JP2009532417A - チアゾリルジヒドロインダゾール - Google Patents
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Abstract
Description
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)はリン酸基の、ホスホイノシチドのイノシトール環の3'-位への転移を触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
PI3-キナーゼは、例えば細胞の成長及び分割プロセス、細胞骨格変化の制御及び細胞内輸送プロセスの調節等の多くの細胞プロセスで役割がある(Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602)。
PI3-キナーゼは、例えば乳癌、卵巣癌又は膵癌等の多くの腫瘍、結腸、乳房又は肺の癌腫等の多くの腫瘍タイプで役割を果たしうるが、特に例えばクローン病又はリウマチ性関節炎等の自己免疫性疾患において、或いは心臓血管系、例えば心臓肥大の発症において役割を果たしうる(Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28;108(17):2147-52)。PI3-キナーゼモジュレーターは比較的副作用が少ない抗炎症療法の可能な方法を代表しうる(Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug;3(4):426-34)。
炎症性疾患を治療するためのPI3-キナーゼインヒビターは文献公知である。そして、WO 03/072557は5-フェニルチアゾール誘導体を開示し、WO 04/029055は環付加したアゾールピリミジンを開示し、かつWO 04/007491はアゾリジノン-ビニル結合ベンゼン誘導体を開示している。さらに、2つの明細書WO 04/052373及びWO 04/056820は、ベンゾオキサジン及びベンゾオキサジン-3-オン誘導体を開示している。
驚くべきことに、式(I)の化合物(式中、R1〜R3は後述する意味を有する)を利用して、上記問題が解決されることが分かった。
特に、式(I)の化合物がPI3-キナーゼのインヒビターとして、特にPI3-キナーゼγのインヒビターとして作用することが分かった。従って、本発明の化合物を例えば呼吸器愁訴の治療のために使用できる。
従って、本発明は、下記一般式(I)の化合物に関し、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい。
R1は、水素、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2又はCO-NHR4を表し;
R2は、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基(任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい)を表し;
R3は、C6-C14-アリール、C1-6-アルキル-C6-C14-アリール、C2-6-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-6-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基(任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい);
又は任意に置換されていてもよい下記基
n、mは相互独立に1又は2を表す)
を表し;
R4は、C1-4-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル-及びハロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し;
R5は、CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9及び-C1-4-アルキル-CONR8R9を表し;
R6は、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2、
又はO-C1-3-アルキル、O-C3-4-アルケニル、O-C3-4-アルキニル、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-3-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C2-4-アルケニル、C6-C14-アリール-C2-4-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルケニル-及びC5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R7は、水素、COR9、CONR8R9、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-10-アルキル-C6-C14-アリール、C2-10-アルケニル-C6-C14-アリール-、C2-10-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール-及びC3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリールの中から選択される基(任意に基R14及び基R13で置換されていてもよい)を表し;
R8は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C3-10-アルケニル-及びC6-C14-アリール-C3-10-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキニル、C1-4-アルキル-O-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C4-6-アルケニル-及びC1-4-アルキル-O-C4-6-アルキニル-の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し;
R9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール-C3-12-アルケニル、C6-C14-アリール-C3-12-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、NR11R12-C3-8-シクロアルキル、NR11R12-C5-8-シクロアルケニル-及びNR11R12-C5-8-シクロアルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基(該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む)を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す);
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基(任意に、さらにN原子を含んでよく、かつ任意にR10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい)、又は
下記基
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す)
を表し;
R10は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-及びC3-6-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
R11とR12が一緒に4員〜7員アルキル鎖(任意にへテロ原子を含んでよい)を形成し;
R13は、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2又はC1-4-アルキル-Oを表し、
R14は、NR11R12、又は任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基(該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む)を表し、或いは
R13とR14が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成している。)
R1及びR3〜R14が前記意味を有し、かつ
R2が、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキルの中から選択される基(任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい)を表す、
式(I)の化合物である。
また、式中、
R1、R2及びR4〜R14が前記意味を有し、かつ
R3が、フェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基(任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい)、
又は任意に置換されていてもよい下記基
n、mは、相互独立に1又は2を表す)
を表す、式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R1〜R7及びR10〜R14が前記意味を有し、かつ
R8が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C2-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R9が、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q-(該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む)を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す);
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基(任意にさらにN原子を含んでよく、かつ任意に、R10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい)、又は
下記基
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す)
を表す、式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R1〜R7及びR10〜R14が前記意味を有し、かつ
R8が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R9が、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は下記一般式(A1)〜(A12)
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す);
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す)
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す、式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R1〜R8及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R7がCOR9又はCONR8R9を表す、
式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R1〜R5及びR7〜R14が前記意味を有し、かつ
R6が同一又は異なってよく、F、Cl、CF3、又は
任意に置換されていてもよい基O-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルを表す、
式(I)の化合物も好ましい。
また、式中、
R4〜R6及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R1がCO-CH3、CO-CH2-R4を表し、
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよいシクロプロピルを表し、
R3が、任意に置換されていてもよい下記式
n、mは、相互独立に1又は2を表す)
の基を表し、
R7が水素、COR9、又はCONR8R9を表し、
R8が水素又はC1-10-アルキルを表し、
R9が水素、又は
C3-8-シクロアルキル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は下記一般式(A1)〜(A12)
或いは
NR8R9が、1〜3個のN原子を含有する5員〜6員ヘテロ環式基(任意にR10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい)を表す、
式(I)の化合物も好ましい。
R4〜R6及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R1が、CO-CH3、CO-CH2-R4を表し;
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキルを表し;
R3が、フェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基(任意にR5及び3個までのR6で置換されていてもよい)を表し;
R5が、NR8R9、CONR8R9、NR8COR9又は-C1-4-アルキル-CONR8R9を表し、
R6が、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、CF3、又はO-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル及びC6-C14-アリール-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R8が、水素、又は
任意に置換されていてもよいC1-10-アルキルを表し、
R9が水素、又は
C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
下記一般式(A1)〜(A12)
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは相互独立に0、1又は2を表す);
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
z、q、g、dは相互独立に1、2又は3を表す)
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R10が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す、式(I)の化合物である。
本発明は、さらに、その病理がPI3-キナーゼの活性に関係する疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関し、このとき、治療的に有効な量の式(I)の化合物は、治療的利益を与えうる。
本発明は、さらに、気道の炎症性及びアレルギー性疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、慢性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、種々の原因の間質性肺炎(例えば放射線誘発又は吸引若しくは感染起因)、膠原病(例えばエリテマトーデス)、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、皮膚の炎症性及びアレルギー性疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形滲出性紅斑(スティーヴェンズ-ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症(sclerodermy)、白斑、発疹(じんま疹)、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、酒さ性ざ瘡及び他の炎症性及びアレルギー性又は増殖性皮膚愁訴の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、例えば真菌又は細菌感染に起因する等の種々の結膜炎、アレルギー性結膜炎、過敏性結膜炎、薬物に起因する結膜炎、角膜炎及びブドウ膜炎の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに鼻粘膜の疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎及び鼻ポリープの中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、自己免疫反応に関係する炎症性又はアレルギー性状態の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、クローン病、潰瘍性結腸炎、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、腎臓の炎症の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、糸球体腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群の中から選択される疾患の治療用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明の特に重要なものは、式(I)の化合物を含有する医薬製剤である。
式(I)の化合物を含有する吸入型医薬製剤が好ましい。
式(I)の化合物を含有する医薬製剤を経口投与することも好ましい。
かつ
R3'は、任意に置換されていてもよい基4-PhCOOMe、4-PhNO2及び4-ピペリジル、シス/トランス-4-アルコキシカルボニルシクロヘキシル、4-メトキシカルボニル-メチル-フェニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す。)
本発明は、さらに下記一般式(IX)の化合物に関し、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい。
本発明は、さらに下記一般式(VII)の化合物に関し、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい。
アルキル基及び他の基の一部であるアルキル基は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6、特に好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルである。特に断らない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語プロピルは2つの異性基n-プロピル及びイソ-プロピルを包含し、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを包含し、用語ペンチルはイソペンチル、ネオペンチル等を包含する。
上記アルキル基において、特に断らない限り、1個以上の水素原子は、他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらのアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。アルキル基のすべての水素原子が置き換わることも可能である。
特に断らない限り、アルキルブリッジは、4〜7個の炭素原子の分岐及び不分岐の二重結合したアルキル基、例えば、n-ブチレン、イソ-ブチレン、sec.ブチレン及びtert.-ブチレン、ペンチレン、イソ-ペンチレン、ネオペンチレンブリッジ等を意味する。n-ブチレン又はn-ペンチレンブリッジが特に好ましい。上記アルキルブリッジにおいて、1〜2個のC原子は、任意に、酸素又はイオウの中から選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。
アルケニル基(他の基の一部であるものを含む)の例は、少なくとも1個の二重結合を有するという条件で、2〜10個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、特に好ましくは2〜3個の炭素原子の分岐及び不分岐アルケニル基である。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。特に断らない限り、上記用語プロペニル、ブテニル等は、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語ブチレンはn-ブテニル、1-メチルプロペニル、2-メチルプロペニル、1,1-ジメチルエテニル、1,2-ジメチルエテニル等を包含する。
上記アルケニル基において、特に断らない限り、任意に1個以上の水素原子は、他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらのアルケニル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素及び塩素が好ましい。任意に、アルケニル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
2〜4個の炭素原子のアルキニル基が好ましい。この例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは、問題の基の可能なすべての異性形を包含する。従って、例えばプロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを包含し、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を包含する。
上記アルキニル基において、1個以上の水素原子は、任意に他の基で置換されていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素及び塩素が好ましい。任意に、アルキニル基のすべての水素原子が置き換わっていてもよい。
シクロアルケニル(他の基の一部であるものを含む)は、1又は2個の二重結合を含有する、5〜8個、好ましくは5又は6個の炭素原子の環式アルキル基を意味する。この例として、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル又はシクロオクタジエニルが挙げられる。さらに、シクロアルケニル基は、単環式基以外に、二環式、架橋又はスピロ環式環系を形成しうる。
シクロアルキニル(他の基の一部であるものを含む)は、1又は2個の三重結合を含有する、5〜8個、好ましくは5又は6個の炭素原子の環式アルキル基を意味する。この例として、シクロペンチニル、シクロペンタジイニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジイニル、シクロヘプチニル、シクロヘプタジイニル、シクロオクチニル又はシクロオクタジイニルが挙げられる。さらに、シクロアルキニル基は、単環式環系以外に、二環式、架橋又はスピロ環式環系を形成しうる。
用語アリールは、6〜14個の炭素原子、好ましくは6又は10個の炭素原子の芳香環系、例えばフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを意味し、特に断らない限り、例えば1個以上の置換基を有しうる。
ヘテロシクロアルキル基は、その定義において特に断らない限り、5員、6員又は7員の飽和若しくは不飽和の単環式又は二環式ヘテロ環(4個までのC原子が、酸素、窒素又はイオウから選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わりうる)を意味し、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、 ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルを意味し、さらに該ヘテロ環式基は任意に置換されていてもよい。環は、炭素原子を介して該分子に結合していてよく、或いは利用できる場合は窒素原子を介して該分子に結合していてもよい。
特に断らない限り、ヘテロ環式環はケト基を備えうる。この例として以下のものが挙げられる。
環は、炭素原子を介して該分子に結合していてよく、或いは存在する場合、窒素原子を介して結合していてもよい。下記基は、5員又は6員ヘテロ環式芳香族基の例である。
用語ヘテロ環式スピロ環(「スピロ」)は、5〜10員のスピロ環式環(任意に酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有し、さらに該環は炭素原子を介して該分子に結合していてよく、或いは存在する場合、窒素原子を介して結合していてよい)を意味する。特に断らない限り、スピロ環式環はケト基を備えうる。例として以下のものが挙げられる。
例えば、該基は以下を含みうる:
・任意にヘテロ原子で中断されていてよく、任意に環、ヘテロ原子又は他の通例の官能基で置換されていてもよい直鎖又は分岐炭素鎖。
・炭素原子から成り、任意にヘテロ原子を含んでよく、順次官能基で置換されていてもよい芳香族又は非芳香族環系。
・炭素原子から成り、任意にヘテロ原子を含んでよい、いくつかの芳香族又は非芳香族環系(任意にヘテロ原子で中断されていてよく、任意にヘテロ原子又は他の通例の官能基で置換されていてもよい1個以上の炭素鎖で連結していてよい)。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態、並びに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態で存在しうる。
置換基の構造式で片側に開かれたハイフン「-」が使用される場合、このハイフンは、該分子の残部への連結点と解釈すべきである。該置換基が、対応するR2、R6などと置き換わる。置換基の構造式で片側に開かれたハイフンが使用されない場合、該分子の残部への連結点は構造式自体から明白である。
置換基R2は、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニル-;好ましくはC3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル-;特に好ましくはC3-6-シクロアルキルの中から選択される基、特に好ましくはシクロプロピルを表し、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい。
置換基R3は、C6-C14-アリール、C1-6-アルキル-C6-C14-アリール、C2-6-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-6-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニル、好ましくはC6-C14-アリール及びC3-6-シクロアルキル、好ましくはフェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基、特に好ましくはフェニルを表し、任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい。
R3は、好ましくは任意に置換されていてもよい下記基を意味しうる。
置換基R4は、C1-4-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル-及びハロアルキル、好ましくはC1-3-アルキル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル-及びハロアルキル中から選択される任意に置換されていてもよい基、特に好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、フェニル、-CH2-cプロピル、-CH2-フェニル及びCF3を表しうる。
置換基R5はCONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9及び-C1-4-アルキル-CONR8R9;好ましくはCONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9及び-CH2-CONR8R9の中から選択される基を表しうる。
置換基R6は、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2の中から選択される基、又はO-C1-3-アルキル、O-C3-4-アルケニル、O-C3-4-アルキニル、C1-3-アルキル、C2-6 -アルケニル及びC2-3-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10 -アルケニル、C3-6-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C2-4-アルケニル、C6-C14-アリール-C2-4-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルケニル-及びC5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
好ましくはF、Cl、Br、C1-3-アルキル、OH、CN、-O-C1-3-アルキル、C2-3-アルケニル、C2-3-アルキニル、CF3及びCHF2、特に好ましくはF、Cl、Br及びCF3、又はO-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、特に好ましくはF、Cl、CF3、又は任意に置換されていてもよいO-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルを表しうる。
置換基R7は、水素、COR9及びCONR8R9の中から選択される基、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-10-アルキル-C6-C14-アリール、C2-10-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-10-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール-及びC3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリールの中から選択される基(任意に基R14及び基R13で置換されていてもよい)を意味しうる。好ましくは、R7は、同一又は異なってよく、水素、COR9又はCONR8R9、特に好ましくはCOR9又はCONR8R9を表しうる。
置換基R8は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C3-10-アルケニル-及びC6-C14-アリール-C3-10-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキニル、C1-4-アルキル-O-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C4-6-アルケニル-及びC1-4-アルキル-O-C4-6-アルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を意味しうる。
好ましくはR8は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C2-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、特に好ましくは水素又はC1-10-アルキルを表しうる。
置換基R9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール-C3-12-アルケニル、C6-C14-アリール-C3-12-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12 -アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、NR11R12-C3-8-シクロアルキル、NR11R12-C4-8-シクロアルケニル-及びNR11R12-C5-8-シクロアルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、又は任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基(該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含有する)を意味しうる。
好ましくはR9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q-(該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含有する)を意味しうる。
特に好ましくはR9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキル、特に好ましくはC1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル及び及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
下記一般式(A1)〜(A12)
置換基R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは相互独立に0、1又は2を表す)、
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基(任意にさらにN原子を含んでよく、任意にR10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい)、又は
下記基
z、q、g、dは相互独立に1、2又は3を表す)
を表す。
好ましくはR8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子及びS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは相互独立に0、1又は2を表す);
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
z、q、g、dは相互独立に1、2又は3を表す)
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す。
置換基R10は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表しうる。
好ましくは、R10は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表しうる。
置換基R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル及びC3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-及びC3-6-シクロアルキルの中から、好ましくはC1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル- 及びC5-6-シクロアルキルから選択される任意に置換されていてもよい基を意味し、或いは
R11とR12が一緒に、任意にヘテロ原子を含んでよい4員〜7員、好ましくは5員〜6員アルキル鎖を表しうる。
置換基R13は、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2又はC1-4-アルキル-O-を意味しうる。
置換基R14はNR11R12、又は任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基(該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む)、
好ましくは下記一般式(A1)〜(A12)
置換基R13とR14が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ、好ましくは5員〜6員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよく、このときpは0、1又は2;好ましくは0又は2を表す)を形成しうる。
以下の合成計画(ダイアグラム1〜4)に従って一般式(I)の化合物を調製しうる。ここで、一般式(I)の置換基は上記意味を有する。これらの方法は、本発明をその内容に限定することなく本発明の例示とする。
ダイアグラム1:
R3'は、4-PhCOOMe、4-PhNO2及び4-ピペリジル、シス/トランス-4-アルコキシカルボニルシクロヘキシル及び4-メトキシカルボニル-メチル-フェニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を意味しうる。
YはC1-C4-アルキル又は-S- C1-C4-アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表しうる。
ダイアグラム1に従って、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて式IVの化合物を得る。次に、式IVの化合物が式Vの化合物と反応し、かつ環化して式VI又はIaの化合物を形成する。
ダイアグラム2aに従って、式VIaの化合物をアルカリ金属水酸化物、好ましくはLiOHと反応させて式VIIの化合物を得る。次に、式VIIの化合物を式VIIIの化合物と反応させて式Ibの化合物を得る。
ダイアグラム3に従い、式VIbの化合物をニトロ基のところでH2/PdCにて還元してで式IXの化合物を得る。次に、式IXの化合物を式VIIIの化合物と反応させて式Ic又はIdの化合物を得る。
ダイアグラム4に従い、式VIcの化合物を反応させて式Ie、If又はIgの化合物を得る。
以下の実施例と同様に一般式(I)の新規化合物を調製することができる。以下に述べる実施例は、本発明を制限することなく本発明の例示のつもりである。
1)式IIIの化合物
1.1)イミダゾール-1-イル-シクロプロピル-メタノン(III.1)
1.2)シクロペンチル-イミダゾール-1-イル-メタノン(III.2)
同様に下記化合物を調製する。
1.3)イミダゾール-1-イル-(1-メチル-シクロプロピル)-メタノン(III.3)
1.4)シクロブチル-イミダゾール-1-イル-メタノン(III.4)
2)式Vの化合物
2.1)3-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸メチル(V.1)
同様に下記化合物を調製する。
2.2)(3-クロロ-4-ヒドラジノ-フェニル)-酢酸メチル(V.2)
2.3)2-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸メチル(V.3)
2.4)4-ヒドラジノ-2-メトキシ-安息香酸メチル(V.4)
2.5)2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-ヒドラジン塩酸塩(V.5)
2.6)
2.6.1)4-(tert-ブトキシカルボニル-ヒドラゾノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2.6.2)ピペリジン-4-イル-ヒドラジン(V.6)
2.7)
2.7.1)シス/トランス-4-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-シクロヘキサンカルボン酸エチル
2.7.2)シス-4-ヒドラジノ-シクロヘキサンカルボン酸エチル(V.7)
2.8)トランス-4-ヒドラジノ-シクロヘキサンカルボン酸エチル(V.8)
3)式VIIIの化合物
3.1)シス-(4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸ert-ブチル
同様に下記化合物を調製する。
3.2)
3.2.1)シス-(4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
同様に下記化合物を調製する。
3.2.2)シス-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルアミン二塩酸塩
3.3)
3.3.1)メチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチル
3.3.2)メチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミン
3.4)シス-(4-シクロプロピルメチル-メチルアミノ-シクロヘキサ-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチル
3.5)
3.5.1)エチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3.5.2)エチル-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミンジクロリド
4.)
式(If)の化合物を得るための式(VIc)の化合物の反応として下記化合物を調製しうる。
4.1)
4.1.1)1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボン酸エチル
4.1.2)1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩
4.2)
4.2.1)1-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸エチル
4.2.2)1-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸
式(Id)の化合物を得るための式(IX)の化合物の反応として下記化合物を調製しうる。
4.3)1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボニルクロリド
同様に以下の化合物を調製する。
4.4)1-プロピル-ピペリジン-4-カルボニルクロリド
5)式IVの化合物
5.1)N-(6-シクロプロピルカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド(IV.1)
5.2)N-(6-シクロブタンカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド(IV.2)
同様に以下の化合物を調製する。
5.3)N-[6-(1-メチル-シクロプロパンカルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-アセトアミド(IV.3)
5.4)N-(6-シクロペンタンカルボニル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド (IV.4)
6)式VIaの化合物
6.1)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸メチル(VIa.1)
同様に以下の化合物を調製する。
6.2)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-クロロ-安息香酸メチル(VIa.2)
6.3)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-メトキシ-安息香酸メチル(VIa.3)
6.4)4-[7-アセチルアミノ-3-(1-メチル-シクロプロピル)-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル]-3-クロロ-安息香酸メチル(VIa.4)
収量:1.50g(16%)、HPLC-MS:方法A、RT=3.22分、MH+=457/459。
6.5)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロブチル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸メチル(VIa.5)
収量:7.00g(51%)、HPLC-MS:方法B、RT=2.15分、MH+=457。
7)式VIbの化合物
7.1)N-[1-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド(VIb.1)
収量:10.24g(74%)。HPLC-MS:RT=3.09分、MH+=429/431。
8)式VIIの化合物
8.1)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸
同様に以下の化合物を調製する。
8.2)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-クロロ-安息香酸
8.3)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-2-メトキシ-安息香酸
収量:4.38g(96%)。
8.4)4-[7-アセチルアミノ-3-(1-メチル-シクロプロピル)-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル]-3-クロロ-安息香酸
収量:1.45g(100%)、HPLC-MS:方法B、RT=1.93分、MH+=443/45
8.5)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロブチル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-安息香酸
収量:5.80g(89%)、HPLC-MS:方法A、RT=3.0分、MH+=443。
9)式VIcの化合物
9.1)N-(3-シクロプロピル-1-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド(VIc.1)
9.2)N-{3-シクロプロピル-1-[1-(ピペリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル}-アセトアミド(VIc.2)
収量:0.800g(97%)。
10)他の中間化合物の合成
10.1)[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-酢酸メチル
10.2) 4-[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
10.3)[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-酢酸
10.4)シス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸
10.5)トランス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸
10.6)4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル-ホウ酸
収量:192.6mg(46%)。
10.7)シス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル
収量:0.317g(7%)、HPLC-MS:方法A、RT=3.06分、MH+=429。
10.8)トランス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ジラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸エチル
下記HPLC-MS法を用いて式(I)の化合物を特徴づけた:
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC,Waters 2700オートサンプラー,Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器(波長範囲210〜400nm)。
固定相(カラム温度:25℃で一定):
方法A:カラムXTerra(登録商標), MS C18 2.5μm, 4.6mm×30mm。
方法B:カラムMerck ChromolithTM SpeedROD RP-18e, 4.6mm×50mm。
方法C:Waters ZQ2000, Gilson 215オートサンプラー, HP1100 HPLC+ダイオードアレイ検出器(波長範囲210〜500nm);カラムXTerra(登録商標), MS C18 3.5μm, 4.6mm×50mm。
移動相:
L1:水と0.10%のTFA;L2:アセトニトリルと0.10%のTFA
流速:
方法A:1.00mL/分
方法B:2.00mL/分
方法C:1.00mL/分
時間(分) %A %B
0.0 95 5
0.1 95 5
3.1 2 98
4.5 2 98
5.0 95 5
置換基の構造式の表A〜Gで使用する記号X2、X6等は、該分子の残部への結合点であると解釈する。置換基が、対応する基R2、R6等に取って代わる。
N-[1-(2-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
同様に以下の化合物を調製する。
〔表A〕
N-[1-(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
生成物をクロマトグラフィーで精製する。
収量:6.07g(64%)、HPLC-MS:方法A、RT=2.54分、MH+=399。
同様に以下の化合物を調製する。
実施例3:
N-[1-(4-アミノ-3-クロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
3.92g(9.1mmol)のN-[1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミドと4.50g(80.5mmol)の鉄粉を使用する。収量:3.6g(100%)、HPLC-MS:方法A、RT=3.99分、MH+=399。
実施例4:
N-[1-(2-クロロ-4-メチルアミノ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
収量:160mg(26%)、HPLC-MS:方法A、RT=2.73分、MH+=414/16。
実施例5:
4-{[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
同様に以下の化合物を調製する。
実施例6:
4-{[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニルアミノ]-メチル}-シクロヘキサン
収量:93.3mg(50%); HPLC-MS:方法C、RT=3.20分、MH+=565。
実施例7:
N-(1-{2-クロロ-4-[(ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド塩酸塩
収量:236mg(94%). HPLC-MS:方法C、RT=3.18分、MH+=497。
実施例8:
N-(1-{2-クロロ-4-[(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド トリフルオロアセテート
収量:40.10mg(25%)。HPLC-MS:方法C、RT=3.39分、MH+=565。
同様に以下の化合物を調製する。
実施例9:
N-(1-{2-クロロ-4-[(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミド トリフルオロアセテート
収量:204mg(92%); HPLC-MS:方法C、RT=3.22分、MH+=511。
実施例10:
N-(1-{2-クロロ-4-[(1-プロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)-アセトアミドトリフルオロアセテート:
収量:103mg(44%); HPLC-MS:方法C、RT=3.32分、MH+=539。
実施例11:
1-シクロペンチル-ピペリジン-4-カルボン酸[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-アミド
実施例12:
1-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-メチル-アミド
収量:25mg(36%)、HPLC-MS:方法A、RT=2.51分、MH+ 567/69。
同様に以下の化合物を調製する。
〔表B〕
4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-N-メチル-N-(シス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ベンズアミド
同様に以下の化合物を調製する。
〔表C〕
2-[4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-フェニル]-アセトアミド
同様に以下の化合物を調製する。
〔表D〕
N-[1-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセトアミド
収量:134.7mg(75%)。HPLC-MS:方法C、RT=3.58分、MH+=401。
実施例16:
トランス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-アミド
収量:56mg(81%)。HPLC-MS:方法A、RT=2.40分、MH+=551。
実施例17:
シス-4-(7-アセチルアミノ-3-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-アミド
同様に以下の化合物を調製する。
〔表E〕
N-{3-シクロプロピル-1-[1-(1-プロピル-ピペリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル}-アセトアミド
収量:43mg(39%)。HPLC-MS:方法A、RT=2.34分、MH+=511/569。
同様に以下の化合物を調製する。
〔表F〕
N-{3-シクロプロピル-1-[1-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル}-アセトアミド
同様に以下の化合物を調製する。
〔表G〕
例として述べた式(I)の化合物は、PI3-キナーゼに対する親和性、すなわち試験における600nmol/リットル未満のIC50値によって特徴づけられる。
PI3Kγに対する化合物の阻害活性を決定するため、in vitroキナーゼアッセイを使用した。Sf9-細胞(ヨウトガ(Spodoptera frugiperda)9)由来のGβ1γ2-Hisとp101-GST/p110γの発現及び精製については既に記載されている(Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317)。或いは、以下の方法を用いて該活性を決定した。
10μlの被験化合物を96ウェルPVDFフィルタープレート(0.45μM)上に置き、30μlの脂質ベシクル(PIP2(0.7μg/ウェル)、ホスファチジルエタノールアミン(7.5μg/ウェル)、ホスファチジルセリン(7.5μg/ウェル)、スフィンゴミエリン(0.7μg/ウェル)及びホスファチジルコリン(3.2μg/ウェル))(1〜3ngのPI3Kγと20〜60ngのGβ1γ2-Hisを含有する)と20分間インキュベートした。10μlの反応緩衝液(40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM β-グリセロホスフェート, 1mM DTT, 7mM MgCl2及び0.1% BSA; 1μM ATP及び0.2μCi[γ-33P]-ATP)の添加によって反応を開始し、周囲温度で120分インキュベートした。真空を利用してフィルターを通して反応溶液を吸引して200μlのPBSで洗浄した。50℃でプレートを乾燥させた後、50μlのシンチレーション液の添加後、Top-Count測定装置を用いてプレート内に残存する放射能を決定した。
式(I)の化合物は、治療分野で可能な種々の用途によって特徴づけられることが分かった。特に、PI3-キナーゼモジュレーターとしてのその医薬活性のため本発明の式(I)の化合物が好ましく使用される当該用途について言及すべきである。
一般的に言えば、その病理がPI3-キナーゼが関与する疾患、特に炎症性及びアレルギー性疾患に適用される。特に炎症性及びアレルギー性呼吸器愁訴、胃腸管の炎症性疾患、運動器官の炎症性疾患、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、炎症性眼病、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応又は腎臓の炎症に関与する炎症性又はアレルギー性の病気が挙げられる。治療は、対症的、順応的、治癒的又は予防的でよい。
特に言及するのに値する呼吸器愁訴は、慢性及び/又は閉塞性呼吸器愁訴である。本発明の式(I)の化合物は、その薬理学的特性のため、下記状態の軽減をもたらす。
・組織損傷
・気道の炎症
・気管支の反応性亢進
・炎症の結果としての肺の再構成プロセス
・疾患の悪化(進行)。
本発明の化合物は、特に慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α-1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、例えば肺線維症、アスベスト症及び珪肺及び肺胞炎;反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、例えば毒性肺水腫及びARDS/IRDS、種々の原因の間質性肺炎、例えば放射線誘発又は吸引起因又は感染性間質性肺炎、膠原病、例えばエリテマトーデス、全身性強皮症、サルコイドーシス又はベック病の治療用医薬を調製するために好ましい。
式(I)の化合物は、皮膚の疾患、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形滲出性紅斑(スティーヴェンズ-ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、発疹(じんま疹)、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、酒さ性ざ瘡及び他の炎症性又はアレルギー性又は増殖性皮膚疾患の治療にも好適である。
さらに、式(I)の化合物は、自己免疫反応に関係する炎症性又はアレルギー性愁訴の場合、例えば炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性結腸炎;関節炎タイプの疾患、例えばリウマチ性又は乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎及び他の関節炎状態又は多発性硬化症の治療用途に好適である。
・眼の炎症、例えば種々の結膜炎、例えば真菌又は細菌による感染に起因する結膜炎、アレルギー性結膜炎、過敏性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎、ブドウ膜炎
・鼻粘膜の疾患、例えばアレルギー性鼻炎/副鼻腔炎又は鼻ポリープ
・炎症性又はアレルギー性状態、例えば全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、腎臓の炎症、例えば糸球体腎炎、間質性腎炎又は特発性ネフローゼ症候群。
式(I)の化合物を含有する薬物によってその薬理活性に基づいて治療しうる他の疾患として、毒性又は敗血性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、中耳炎、心肥大、心不全、脳卒中、虚血性再潅流傷害又は神経変性疾患、例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病が挙げられる。
単独で又は式(I)の他の活性物質と組み合わせて式(I)の化合物を使用しうる。所望により、式(I)の化合物をWと併用することもできる。ここで、Wは薬理学的に活性な物質であり、(例えば)ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビター、好ましくはPI3-δ-キナーゼインヒビターの中から選択される。さらに、式(I)の化合物を二種又は三種のWと併用しうる。Wの併用は、例えば以下でよい:
−Wは抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用されるベータミメティックを表し、−Wはベータミメティック、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用される抗コリン薬を表し、
−WはPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用されるコルチコステロイドを表し、
−WはEGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選択される活性物質と併用されるをPDE4-インヒビターを表し、
−WはLTD4-アンタゴニストと併用されるEGFR-インヒビターを表す。
3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、
5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、
5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、
8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及び任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
-トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド
-スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド
-スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド
-トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド
-トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド
-スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド
-トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド
-スコピン 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド
-トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド
-スコピン 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド
-トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン ベンジレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド
-シクロプロピルトロピン メチル 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド
-トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド
-スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド
-トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド
-スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド。
(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
エチプレドノル(etiprednol)-ジクロロアセテート
の中から選択される化合物を使用することが好ましく、任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態でよく、その塩及び誘導体の形態、その溶媒和物及び/又は水和物でよい。ステロイドに対するいずれの言及も存在しうるそのいずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物に対する言及をも包含する。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート及びフロエートでよい。
N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、
シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、
2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、
シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン、
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態でよく、任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、
[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態でよく、任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。LTD4-アンタゴニストが任意に形成しうる塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート及びフロエートを意味する。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ- キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及び任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
使用しうるH1-抗ヒスタミン薬は、好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン,エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキシクロロフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)及びメクロジン(meclozine)の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及び任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルフォリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、
6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
の中から選択される化合物であり、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態でよく、及び任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態でよい。本発明によれば、該ベータミメティックの好ましい酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選択される。
IC87114、2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-6.7-ジメトキシ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル )-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-7-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-8-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-ビフェニル-2-イル-5-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3 H-キナゾリン-4-オン; 3-ビフェニル-2-イル-5-クロロ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6.7-ジメトキシ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-8-トリフルオロメチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-ベンゾ[g]キナゾリン-4-オン; 6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 8-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-7-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-7-ニトロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6.7-ジフルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-メトキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロプロピル-5-メチル-3H- キナゾリン-4-オン; 3-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン- 4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロプロピルメチル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロプロピルメチル-5-メチル-3H- キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェネチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン- 4-オン; 3-シクロペンチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロペンチル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-メチル-4-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]-安息香酸; 3-シクロプロピル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロプロピル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-シクロヘキシル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロヘキシル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロ-ヘキシル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-(E-2-フェニルシクロプロピル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; (2-クロロフェニル)-ジメチルアミノ-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル 6-アミノプリン-9-カルボキシレート; N-[3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル]-2-(9H-プリン-6-イルスルファニル)-アセトアミド; 2-[1-(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-ジメチルアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチル-6-オキソ-1.6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチル-6-オキソ-1.6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル)-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(アミノ-ジメチルアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン- 4-オン; 5-メチル-2-(7-メチル-7H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-プリン-7-イルメチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-2-プリン-9-イルメチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(9-メチル-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2,6-ジアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1.5-a]ピリミジン-7-イルスルファニルメチル)-3-0-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチルスルファニル-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-ヒドロキシ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(1-メチル-1 H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-0-トリル-2-( H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-7-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(7-アミノ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(7-アミノ-1,2,3-トリアゾロ[4, 5-d]ピリミジン-1-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノ-9H-プリン-2-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-6-エチルアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(3-アミノ-5-メチルスルファニル-1,2,4-トリアゾール-1-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3Hキナゾリン-4-オン; 2-(5-アミノ-3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(6-メチルアミノプリン-9-イルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-ベンジルアミノプリン-9-イル メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2,6-ジアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-isoブチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; N-{2-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]- フェニル}-アセトアミド; 5-メチル-3-(E-2-メチル-シクロヘキシル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]-安息香酸; 3-{2-[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]フェニル}-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン- 4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-ベンジル-5-メトキシ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-ベンジルオキシフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-ベンジルオキシ-1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン- 4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-{2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-エトキシ)-フェニル}-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル)-5- メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-(2-プロパ-2-イニルオキシフェニル)-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(2-(1-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル]-フェノキシ}-アセトアミド; 5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ
)-プロピル]-3H- キナゾリン-4-オン; 3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9 H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3 H-キナゾリン-4-オン; 3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3H-キナゾリン-4-オン; 6-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2.3-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェニル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-{2-[(2]-ジエチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル)-5-メチル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-フルオロ-フェニル)-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 6-フルオロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-5-クロロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オンの中から選択される化合物並びにその薬理学的に許容しうる塩及び溶媒和物である。
本発明の化合物を経口、経皮、吸入、腸管外又は舌下経路で投与することができる。本発明の化合物は、通常の製剤、例えば基本的に不活性な医薬担体と有効用量の活性物質とから成る組成物、例えば錠剤、コーティング錠、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ剤、座剤、経皮システム等の活性成分として存在する。本発明の化合物の有効用量は、経口投与では0.1〜5000、好ましくは1〜500、さらに好ましくは5〜300mg/用量であり、静脈内、皮下又は筋肉内投与では0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/用量である。吸入用製剤の例として、吸入用散剤、噴霧剤含有計量エアゾル剤又は噴霧剤フリー吸入溶液が挙げられる。本発明の範囲内では、用語噴霧剤フリー吸入溶液は、濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入溶液をも包含する。吸入用途では、散剤、エタノール溶液又は水溶液の使用が好ましい。吸入のため、本発明によれば、0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5%の活性物質を含有する溶液が好適である。本発明の化合物を注射用溶液として、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩水で使用することもできる。
本発明の化合物を単独で使用又は本発明の他の活性物質と併用してよく、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、シロップ剤、エマルション又は散剤が挙げられる。例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等の不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプン若しくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニル等の徐放用薬剤と混合することによって、対応する錠剤を得ることができる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製できる。徐放を達成するか又は非適合を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成り、おそらく錠剤について述べた上記賦形剤を用いて徐放を達成することができる。
常法により、例えばp-ヒドロキシベンゾエート等の保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して注射用溶液を調製して、注射バイアル又はアンプルに移す。
例えば、活性物質又は活性物質の組合せをラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、混合物をゼラチンカプセルに詰めることによって、1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤を調製することができる。
例えば、座剤の目的で提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって、適切な座剤を調製することができる。
本発明の活性物質が生理学的に許容しうる賦形剤との混合物中に存在する場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を用いて本発明のこれらの吸入用散剤を調製しうる:単糖類(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖類(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖類(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は多糖類を使用するが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排他的ではないが、その水和物の形態で使用する。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入用散剤の範囲内では、賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大平均粒径を有する。ある場合には、1〜9μmまでの平均粒径を有する微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に加えるのが適しているようである。これらの微細な賦形剤も前述した可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明の吸入用散剤を調製するため、好ましくは平均粒径が0.5〜10μm、さらに好ましくは1〜5μmの本発明の微粉化活性物質を前記賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化して最後に成分を一緒に混合することによって本発明の吸入用散剤を製造する方法は、先行技術から既知である。
先行技術から既知の吸入器を用いて本発明の吸入用散剤を投与することができる。
本発明の、噴霧ガスを含有する吸入エアゾル剤は、噴霧ガスに溶かした或いは分散形態の本発明の活性物質を含有しうる。吸入エアゾル剤を調製するために使用しうる噴霧ガスは先行技術から既知である。適切な噴霧ガスは、炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体の中から選択される。上記噴霧ガスをそれ単独又は混合物で使用しうる。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a及びTG227並びにその混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴霧剤駆動型吸入エアゾル剤は、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤を含んでもよい。すべてのこれらの成分は技術上周知である。
上述した本発明の噴霧剤駆動型吸入エアゾル剤は、技術上周知の吸入器(MDI=計量吸入器)を用いて投与される。
さらに、噴霧剤フリー吸入溶液及び懸濁液の形態で本発明の活性物質を投与しうる。使用する溶媒は、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液でよい。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物でよい。水に対するエタノールの比率は、限定するものではないが、最大、好ましくは70容量パーセントまで、さらに好ましくは60容量パーセントまで、最も好ましくは30容量パーセントまでである。残りの体積は水で構成される。本発明の活性物質を含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いて好ましくは2〜7、好ましくは2〜5のpHに調整される。無機又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の1つと既に酸付加塩を形成した酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に酸がその酸性にする性質とは別に他の特性を有する場合、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸など、調味料、抗酸化剤又は錯化剤として、上記酸の混合物を使用してよい。本発明では、塩酸を用いてpHを調整することが特に好ましい。
これらの製剤では、安定剤又は錯化剤としてのエデト酸(EDTA)又はその既知塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加を任意に省いてよい。他の実施形態は、この化合物又はこれらの化合物を含有しうる。好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlの吸入溶液が好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤を噴霧フリー吸入溶液に加えてよい。好ましい共溶媒はヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えばアルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈の用語賦形剤及び添加剤は、活性物質ではないが、活性物質の製剤の質的特性を向上させるため、薬理学的に適切な溶媒中で活性物質と配合しうるいずれの薬理学的に許容しうる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用を持たないか、或いは所望の療法との関係で、明らかな薬理作用を持たないか又は少なくとも望ましくない薬理作用を有さない。賦形剤及び添加剤として、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成医薬製剤の有効期限を保証又は延長する保存剤、調味料、ビタミン及び/又は技術上周知の他の添加剤が挙げられる。添加剤は、等張剤として塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容しうる塩をも包含する。
好ましい賦形剤として、例えば、アスコルビン酸(pHを調整するために既に使用されていないことを条件として)、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン並びに人体内に存在するプロビタミン等の抗酸化剤が挙げられる
保存剤を用いて病原の混入から製剤を保護することができる。適切な保存剤は、技術上周知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば先行技術から分かる濃度の安息香酸ナトリウムである。上述した保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、さらに好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と本発明の活性物質に加え、塩化ベンザルコニウムとエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムがない。
治療的に有効な1日の用量は、成人について1〜2000mg、好ましくは10〜500mgである。
〔医薬製剤の例〕
A) 錠剤 1錠当たり
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチ(トウモロコシデンプン)を一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩って一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
B) 錠剤 1錠当たり
活性物質 80mg
コーンスターチ 190mg
ラクトース 55mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させて篩う。ナトリウム-カルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
C) コーティング錠 1錠当たり
活性物質 5mg
コーンスターチ 41.5mg
ラクトース 30mg
ポリビニルピロリドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
80mg
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを徹底的に混合して水で湿らせる。この湿潤塊を1mmのメッシュサイズの篩いに押し通し、約45℃で乾燥させてから該顆粒を同じ篩いに通す。ステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れた後、錠剤製造機で直径6mmの凸面錠剤コアを打錠する。このようにして作製した錠剤コアを、基本的に糖とタルクから成る被覆剤でコーティングする。完成コーティング錠をワックスで磨く。
D) カプセル剤 1カプセル当たり
活性物質 50mg
コーンスターチ 268.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
320mg
活性物質とコーンスターチを混合して水で湿らせる。この湿潤塊を篩って乾燥させる。乾燥顆粒を篩ってステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
E) アンプル溶液
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意にpH5.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから殺菌して融合によって密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
F) 座剤
活性物質 50mg
固形脂肪 1650mg
1700mg
硬い脂肪を融かす。40℃にて、粉砕活性物質を均一に分散させる。これを38℃に冷ましてわずかに冷却した座剤型に注ぐ。
G) 経口懸濁液
活性物質 50mg
ヒドロキシエチルセルロース 50mg
ソルビン酸 5mg
ソルビトール(70%) 600mg
グリセロール 200mg
調味料 15mg
水を加えて 5mlへ
蒸留水を70℃に加熱する。その中に撹拌しながらヒドロキシエチル-セルロースを溶かす。ソルビトール溶液とグリセロールを添加後、混合物を周囲温度に冷ます。周囲温度で、ソルビン酸、調味料及び50mgの活性物質を加える。懸濁液から空気を除去するため、懸濁液を撹拌して排気する。
H) 計量エアゾル剤(懸濁液)
活性物質 0.3wt.%
ソルビトラントリオレエート(sorbitolan trioleate) 0.6wt.%
HFA134A:HFA227 2:1 99.1wt.%
計量バルブを備えた通常のエアゾル容器に懸濁液を移す。好ましくは、1スプレーで50μlの懸濁液を送達する。所望により、より高用量で活性物質を計量してもよい。
I) 計量エアゾル剤(溶液)
活性物質 0.3wt.%
無水エタノール 20wt.%
HCl水溶液(0.01mol/l) 2.0wt.%
HFA134A 77.7wt.%
個々の成分を一緒に混合することによって、常法で溶液を作製する。
J) 吸入用散剤
活性物質 80μg
ラクトース一水和物を加えて 10mgへ
個々の成分を一緒に混合することによって、常法で吸入用散剤を作製する。
Claims (34)
- 下記一般式(I):
R1は、水素、CO-CH3、CO-CH2-R4、CO-CHMe-R4、CO-OR4、CO-SR4、CO-NH2又はCO-NHR4を表し;
R2は、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基(任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい)を表し;
R3は、C6-C14-アリール、C1-6-アルキル-C6-C14-アリール、C2-6-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-6-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルケニル、C2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルキニル、C1-6-アルキル-C5-6-シクロアルキニル、C2-4-アルケニル-C5-6-シクロアルキニル-及びC2-4-アルキニル-C5-6-シクロアルキニルの中から選択される基(任意に基R5及び3個までの基R6で置換されていてもよい);
又は任意に置換されていてもよい下記基
n、mは相互独立に1又は2を表す)
を表し;
R4は、C1-4-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル-及びハロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し;
R5は、CONR8R9、NR8COR9、NR8R9、OR9及び-C1-4-アルキル-CONR8R9を表し;
R6は、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2、
又はO-C1-3-アルキル、O-C3-4-アルケニル、O-C3-4-アルキニル、C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-3-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C2-4-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C2-4-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C2-4-アルケニル、C6-C14-アリール-C2-4-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルケニル-及びC5-C10-ヘテロアリール-C2-4-アルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R7は、水素、COR9、CONR8R9、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-10-アルキル-C6-C14-アリール、C2-10-アルケニル-C6-C14-アリール-、C2-10-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C1-12-アルキル-C5-C10-ヘテロアリール、C3-12-アルケニル-C5-C10-ヘテロアリール-及びC3-12-アルキニル-C5-C10-ヘテロアリールの中から選択される基(任意に基R14及び基R13で置換されていてもよい)を表し;
R8は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-4-アルキル、C6-C14-アリール-C3-10-アルケニル-及びC6-C14-アリール-C3-10-アルキニル、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-4-アルキニル、C1-4-アルキル-O-C2-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C4-6-アルケニル-及びC1-4-アルキル-O-C4-6-アルキニル-の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し;
R9は、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルケニル、C3-6-シクロアルキル-C3-12-アルキニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C3-10-アルキニル、C6-C14-アリール-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール-C3-12-アルケニル、C6-C14-アリール-C3-12-アルキニル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、NR11R12-C3-8-シクロアルキル、NR11R12-C5-8-シクロアルケニル-及びNR11R12-C5-8-シクロアルキニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基(該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む)を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す);
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基(任意に、さらにN原子を含んでよく、かつ任意にR10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい)、又は
下記基
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す)
を表し;
R10は、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C3-10-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルケニル-C3-7-シクロアルキル、C2-4-アルキニル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R11、R12は、同一又は異なってよく、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-及びC3-6-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
或いは
R11とR12が一緒に4員〜7員アルキル鎖(任意にへテロ原子を含んでよい)を形成し;
R13は、F、Cl、Br、OH、CN、CF3、CHF2又はC1-4-アルキル-Oを表し、
R14は、NR11R12、又は任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q基(該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む)を表し、或いは
R13とR14が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成している)
の化合物であって、任意にその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、並びに任意にその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び水和物でよい、前記化合物。 - 式中、
R1及びR3〜R14が前記意味を有し、かつ
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよい、C3-6-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-6-シクロアルキル-及びC2-4-アルケニル-C3-6-シクロアルキルの中から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。 - 式中、
R1〜R7及びR10〜R14が前記意味を有し、かつ
R8が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C2-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し;
R9が、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
任意に置換されていてもよいC3-8-ヘテロシクロアルキル-(CH2)q-(該3員〜8員ヘテロ環式基中に少なくとも1個のNR10基を含む)を表し、
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す);
或いは
NR8R9が、5員〜6員ヘテロ環式基(任意にさらにN原子を含んでよく、かつ任意に、R10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい)、又は
下記基
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す)
を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R1〜R7及びR10〜R14が前記意味を有し、かつ
R8が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-10-アルケニル、C3-10-アルキニル及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R9が、水素、又は
C1-12-アルキル、C3-12-アルケニル、C3-12-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C2-12-アルケニル-C6-C14-アリール、C2-12-アルキニル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルケニル、C5-C10-ヘテロアリール-C3-12-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は下記一般式(A1)〜(A12)
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは、相互独立に0、1又は2を表す);
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
z、q、g、dは、相互独立に1、2又は3を表す)
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R1〜R8及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R7がCOR9又はCONR8R9を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R1〜R5及びR7〜R14が前記意味を有し、かつ
R6が、同一又は異なってよく、F、Cl、CF3、又は
任意に置換されていてもよい基O-C1-3-アルキル若しくはC1-3-アルキルを表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R4〜R6及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R1がCO-CH3、CO-CH2-R4を表し、
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよいシクロプロピルを表し、
R3が、任意に置換されていてもよい下記式
n、mは、相互独立に1又は2を表す)
の基を表し、
R7が水素、COR9、又はCONR8R9を表し、
R8が水素又はC1-10-アルキルを表し、
R9が水素、又は
C3-8-シクロアルキル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は下記一般式(A1)〜(A12)
或いは
NR8R9が、1〜3個のN原子を含有する5員〜6員ヘテロ環式基(任意に、R10、NR11R12及びNR11R12C1-4-アルキルの中から選択される基で置換されていてもよい)を表す、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、
R4〜R6及びR10〜R12が前記意味を有し、かつ
R1が、CO-CH3、CO-CH2-R4を表し;
R2が、任意に1若しくは2個の基CH3、F、OCH3、OH又はNH2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキルを表し;
R3が、フェニル及びC5-6-シクロアルキルの中から選択される基(任意にR5及び3個までのR6で置換されていてもよい)を表し;
R5が、NR8R9、CONR8R9、NR8COR9又は-C1-4-アルキル-CONR8R9を表し;
R6が、同一又は異なってよく、F、Cl、Br、CF3、又はO-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル及びC6-C14-アリール-C1-4-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し;
R8が、水素、又は
任意に置換されていてもよいC1-10-アルキルを表し;
R9が水素、又は
C1-12-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-12-アルキル、C6-C14-アリール、C1-12-アルキル-C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C5-C10-ヘテロアリール-C1-12-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル及びNR11R12-C3-8-シクロアルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基、
又は
下記一般式(A1)〜(A12)
或いは
R8とR9が一緒に飽和若しくは不飽和の4員〜7員アルキルブリッジ(任意にO原子又はS(O)p基を含んでよい)を形成し(ここで、p、qは相互独立に0、1又は2を表す);
或いは
NR8R9が、下記一般式(B1)〜(B8)
z、q、g、dは相互独立に1、2又は3を表す)
の中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
R10が、水素、又は
C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C1-6-アルキル-C3-7-シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及び(NR4)2CH-C1-10-アルキルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表す、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 医薬組成物として使うための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- その病理がPI3-キナーゼの活性に関係する疾患の治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、治療的に有効な用量の式(I)の化合物が治療的利益を与えうる、前記使用。
- 前記疾患が、気道の炎症性及びアレルギー性疾患であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 前記疾患が、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α-1-抗トリプシン欠損症、咳嗽、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、種々の原因の間質性肺炎(例えば放射線誘発若しくは吸引起因又は感染性間質性肺炎)、膠原病(例えばエリテマトーデス)、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選択されることを特徴とする請求項11又は12に記載の使用。
- 前記疾患が、皮膚の炎症性及びアレルギー性疾患に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 前記疾患が、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症(円形毛髪損失)、多形滲出性紅斑(スティーヴェンズ-ジョンソン症候群)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、発疹(じんま疹)、エリテマトーデス、濾胞性及び表面膿皮症、内因性及び外因性ざ瘡、酒さ性ざ瘡並びに他の炎症性及びアレルギー性又は増殖性皮膚疾患の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は14に記載の使用。
- 前記疾患が、眼の炎症に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 前記疾患が、例えば真菌又は細菌感染に起因する等の種々の結膜の炎症(結膜炎)、アレルギー性結膜炎、過敏性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎及びブドウ膜炎の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は16に記載の使用。
- 前記疾患が、鼻粘膜の疾患に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 前記疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎及び鼻ポリープの中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は18に記載の使用。
- 前記疾患が、自己免疫反応に関係する炎症性又はアレルギー性状態に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 前記疾患が、クローン病、潰瘍性結腸炎、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は20に記載の使用。
- 前記疾患が、腎臓の炎症に関することを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 前記疾患が、糸球体腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群の中から選択される疾患に関することを特徴とする請求項11又は22に記載の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する医薬製剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する請求項24に記載の吸入によって投与される医薬製剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する請求項24に記載の経口投与される医薬製剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の1つ以上の化合物に加え、さらなる活性物質として、ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、他のPDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビターの分類から選択される1つ以上の化合物又はその二種若しくは三種の組合せを含有する組み合せ薬物。
- 下記一般式(I)
基R2は前記意味を有し、
R3'は、4-PhCOOMe、4-PhNO2、4-ピペリジル、シス/トランス-4-アルコキシカルボニルシクロヘキシル及び4-メトキシカルボニル-メチル-フェニルの中から選択される任意に置換されていてもよい基を表し、
かつ
Y=C1-C4-アルキル又は-S-C1-C4-アルキル)
の化合物の調製方法であって、
(a)下記式(II)
の化合物と反応させること、
及び
(b)工程(a)の結果生じる下記式(IV)
R3'は前記意味を有する)
の化合物と反応させ、かつ環化させて式(VI)の化合物を得ること
を特徴とする前記方法。
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