WO2007115932A1 - Thiazolyl-dihydro-chinazoline - Google Patents

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WO2007115932A1
WO2007115932A1 PCT/EP2007/052915 EP2007052915W WO2007115932A1 WO 2007115932 A1 WO2007115932 A1 WO 2007115932A1 EP 2007052915 W EP2007052915 W EP 2007052915W WO 2007115932 A1 WO2007115932 A1 WO 2007115932A1
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alkyl
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cycloalkyl
aryl
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PCT/EP2007/052915
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Trixi Brandl
Udo Maier
Christoph Hoenke
Anne T. Joergensen
Alexander Pautsch
Steffen Breitfelder
Matthias Grauert
Matthias Hoffmann
Stefan Scheuerer
Klaus Erb
Michael Pieper
Ingo Pragst
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • R 13 to R 16 are identical or different, hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, or two of the substituents
  • Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, OMe, CN, NH 2, NHMe and NMe 2, may be substituted;
  • R 2 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 haloalkyl, C 6 - Ci 4 -aryl,
  • OMe, -NH (CO) alkyl, 0, COOH and - (CO) O-alkyl may be substituted.
  • R 1 and R 2 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, optionally with one or more of the radicals, the same or different selected from the group consisting of halogen, NH 2, OH, CN, d-Ce-alkyl, OMe, -NH (CO) - C r C 4 alkyl, and - (CO) O-CrC 4 -
  • R 3 , R 4 , R 5 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; which may optionally be substituted by one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, NR 9 R 10 , -NH (CO) -dC 4 -alkyl and MeO,
  • R 7, R 8, R 9 are identical or different, hydrogen or a radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, d- C4 alkyl -C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl alkyl-C 3, C 6 -C 4 aryl, Ci-C 4 - alkyl-C 6 -C 4 aryl, C 6 -C 4 aryl-Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C r C 5 - alkyl-CrC ⁇ -heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-Ci-C 4 alkyl -, C r C 4 -
  • R 7 , R 8 , R 9 together form a five, six or seven membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; optionally with one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, NH 2 , OH, CN, OMe, NHMe, NMe 2 C r C 6 alkyl and (CO) OC r C 6 alkyl , may be substituted.
  • R a and R 1 to R 16 may have the meaning given, and
  • R b is hydrogen
  • R 1 to R 16 may have the meaning given and R a C 6 -C 4 -aryl or C r C 6 -alkyl wherein R a is optionally substituted by one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of d-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halogen, OH, Ci-C 4 alkoxy, CN, NO 2 , NR 10 R 11 , OR 10 , COR 10 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , NR 10 COR 11 , NR 10 (CO) NR 11 R 12 , O (CO) NR 10 R 11 , NR 10 (CO ) OR 11 , SO 2 R 10 , SOR 10 , SO 2 NR 10 R 11 , NR 10 SO 2 NR 11 R 12 and NR 10 SO 2 R 11
  • R 1 is hydrogen, C r C 5 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl
  • R 2 is hydrogen, C r C 5 alkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl or
  • X can form a bond or an optionally substituted C 1 -C 3 -alkylene, or X together with R 1 , R 3 or R 4 can form a C 1 -C 7 -alkylene bridge;
  • Q is an optionally substituted C 1 -C 3 -alkylene,
  • R 3 , R 4 , R 5 together form an optionally substituted five- or six-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen; mean.
  • R 2 is hydrogen or a radical of the general formulas (A18), where
  • X is a bond or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene, or X together with R 1 denotes a C 1 -C 7 -alkylene Bridge can form;
  • Y is a bond or methylene, ethylene
  • X and Y may be linked to the same or different atoms of G, and G is a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 6 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;
  • R 7 , R 8 , R 9 are identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 6 -C 4 -aryl, C 3 -C 6 - Heterocycloalkyl, C 1 -C 5 -alkyl-C 3 -C 8 -heterocycloalkyl- and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of chronic bronchitis, acute bronchitis, bronchitis due to bacterial or viral infection or fungi or helminths, allergic bronchitis, toxic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma (intrinsic or allergic), pediatric asthma, bronchiectasis, allergic alveolitis, allergic or non-allergic rhinitis, chronic sinusitis, cystic fibrosis or cystic fibrosis, alpha-1-antitrypsin Deficiency, cough, pulmonary emphysema, interstitial lung disease, alveolitis, hyperreactive airways, nasal polyps, pulmonary edema, pneumonitis due to differential causes such as radiation-induced or by aspiration or infectious, collagenoses such as lupus erythematosus
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and allergic diseases of the skin.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areata (circular hair loss), erythema exudative multiforme (Stevens-Johnson syndrome), dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hives (urticaria), lupus erythematosus, follicular and areal pyoderma, endogenous and exogenous acne, acne rosacea, and other inflammatory and allergic or proliferative skin diseases.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation of the eye.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease which is selected from the group consisting of conjunctivitis of various species such as fungal or bacterial infections, allergic conjunctivitis, irritable conjunctivitis, drug-induced conjunctivitis, keratitis and uveitis.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the nasal mucosa.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of allergic rhinitis, allergic sinusitis and nasal polyps.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or allergic disease states, in which autoimmune reactions are involved.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of renal inflammation.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of glomerulonephritis, interstitial nephritis and idiopathic nephrotic syndrome.
  • an orally administrable pharmaceutical formulation comprising a compound of the formula (I).
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl. Unless otherwise stated, of the above designations, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms.
  • propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert. Butyl, called pentyl, iso-pentyl, neopentyl, etc.
  • one or more hydrogen atoms in the abovementioned alkyl groups may optionally be replaced by other radicals.
  • these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine.
  • all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced.
  • the alkyl bridge used is branched and unbranched 2-membered alkyl groups having 4 to 7 carbon atoms, for example, n-butylene, isobutylene, sec. Butylene and tert-butylene, pentylene, isopentylene, neopentylene, etc Designates bridges. Particularly preferred are n-butylene or n-pentylene bridges. In the abovementioned alkyl bridges, optionally 1 to 2 C atoms may be replaced by one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen or sulfur.
  • C 1-6 -alkylene (including those which are part of other radicals) are to be understood as meaning branched and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkylene groups having 1 to 10 by the term “C 1-4 -alkylene” 4 carbon atoms understood.
  • alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms For example: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene, pentylene, 1, 1-dimethylpropylene, 2,2, -dimethylpropylene, 1, 2-dimethylpropylene, 1, 3
  • propylene, butylene, pentylene and hexylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propyl also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • Alkenyl groups are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms. considered lenstoffatomen, more preferably 2-3 carbon atoms, as far as they have at least one double bond. Examples which may be mentioned are: ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, etc. Unless stated otherwise, all the possible isomeric forms are included in the abovementioned designations propenyl, butenyl, etc.
  • the term butylene includes n-butenyl, 1-methylpropenyl, 2-methylpropenyl, 1,1-dimethylethenyl, 1,2-dimethylethenyl, etc.
  • one or more hydrogen atoms in the abovementioned alkenyl groups may optionally be replaced by other radicals.
  • these alkenyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are fluorine and chlorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
  • C 2 - 6 alkenylene (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkenylene groups with 2 to 6 carbon atoms understood and the term “C 2-4 alkenylene” refers to branched and unbranched alkylene understood len phenomenon having 2 to 4 carbon atoms. Alkenylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples include: ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene, butenylene, 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene, pentenylene, 1, 1-dimethylpropenylene, 2,2-dimethylpropenylene, 1, 2-dimethylpropenylene, 1, 3-dimethylpropenylene or hexenylene.
  • propenylene, butenylene, pentenylene and hexenylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of equal carbon number.
  • propenyl also includes 1-methylethenylene and butenylene includes 1-methylpropenylene, 1, 1-dimethylethenylene, 1, 2-dimethylethenylene.
  • Alkynyl groups are branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, provided they have at least one triple bond, for example ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl etc., preferably ethynyl or propynyl.
  • alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl.
  • propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
  • butynyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • one or more hydrogen atoms in the abovementioned alkynyl groups may optionally be replaced by other radicals.
  • these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are fluorine and chlorine.
  • all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
  • C 2 - 6 alkynylene (including those which are part of other groups) advertising the branched and unbranched alkynylene groups with 2 to 6 carbon atoms and by the term “C 2-4 alkynylene” are meant branched and unbranched Alkylengrup- understood pen with 2 to 4 carbon atoms. Alkynylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples include: ethynylene, propynylene, 1-methylethynylene, butynylene, 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene, pentynylene, 1, 1-dimethylpropynylene, 2,2-dimethylpropynylene, 1, 2 Dimethylpropynylene, 1, 3-dimethylpropynylene or hexynylene.
  • the definitions propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propynyl also includes 1-methylethynylene and butynylene includes 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene.
  • Cycloalkyl radicals are saturated cycloalkyl radicals having 3-8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where each the cycloalkyl radicals mentioned above may optionally bear one or more substituents or may be fused to a benzene ring.
  • the cycloalkyl radicals can form, in addition to monocyclic, bicyclic, bridged or spirocyclic ring systems.
  • Cycloalkenyl are cyclic alkyl groups having 5 to 8, preferably 5 or 6, carbon atoms which contain one or two double bonds.
  • the cycloalkenyl radicals can form, in addition to monocyclic radicals, bicyclic, bridged or spirocyclic ring systems.
  • cycloalkynyl (including those which are part of other radicals) are meant cyclic alkyl groups having 5 to 8, preferably 5 or 6, carbon atoms which contain one or two triple bonds. Examples include: cyclopentynyl, cyclopentadinyl, cyclohexynyl, cyclohexadinyl, cycloheptinyl, cycloheptadiynyl, cyclooctynyl or cyclooctadinyl.
  • the cycloalkynyl radicals can also form bicyclic, bridged or spirocyclic ring systems in addition to monocyclic compounds.
  • haloalkyl including those which are part of other radicals
  • haloalkyl are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms by a halogen atom selected from the group fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine and chlorine, are exchanged.
  • C 1-4 -haloalkyl means correspondingly branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms have been exchanged analogously as described above.
  • Ci is preferred -4 -haloalkyl. For example: CH 2 F, CHF 2 , CF 3 .
  • aryl represents an aromatic ring system having 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, for example phenyl or naphthyl, preferably phenyl, which, unless otherwise specified, may carry, for example, one or more substituents. Further, any of the above-mentioned aryl systems may be optionally fused to a heterocycloalkyl group or a cycloalkyl group. Examples are: 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin, benzo [1,3] dioxole, 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene and 3,4-dihydro-1H-quinoline. 2-one.
  • heterocycloalkyl radicals are, unless otherwise described in the definitions, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated, mono- or bicyclic heterocycles in which up to four carbon atoms by one or more hetero atoms selected from the group oxygen .
  • Nitrogen or sulfur may be substituted, for example tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butylrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyrazolidine, Imidazoline, imidazolidine, tetrazole, piperidine, pyridazine, pyrimidine, razin, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane
  • a heterocyclic ring may be provided with a keto group. As an example for this are called.
  • heteroaryl rings may, for example, carry one or more substituents, preferably halogen or methyl.
  • the ring may be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom.
  • substituents preferably halogen or methyl.
  • the ring may be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom.
  • five- or six-membered heterocyclic aromatic compounds there are mentioned:
  • Examples of 5-10 membered bicyclic heteroaryl rings include pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine.
  • the term "optionally substituted” in the context of the invention means the named group which is optionally substituted by a lower-molecular radical.
  • Low-molecular radicals are understood to be chemically meaningful groups consisting of 1-200 atoms. Preferably, such groups have no negative effect on the pharmacological activity of the compounds.
  • the groups may include:
  • Aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which in turn may be substituted with functional groups.
  • a plurality of aromatic or nonaromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which may be linked by one or more carbon chains, optionally interrupted by heteroatoms, optionally substituted by heteroatoms or other common functional groups.
  • the halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the compounds according to the invention may be in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - for example acid addition salts with hydrohalic acids, for example or hydrobromic acid, or organic acids such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
  • the substituent R a may be hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, C 3 -C C 8 -C 10 -cycloalkenyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 6 -C 4 -ar / C 1 -C 6 -acyl-C 1 -C 6 -alkyl-, C 5 -C 10 -heteroaryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 - alkyl-, C 3 -C 8 alkyl cycloalkenyl-Ci-C 4, C 5 -C 0 - alkyl- heteroaryl Ci-C 4, spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl and C 3 -C 8 Heterocyclo
  • R a represents phenyl substituted by one or more of the radicals selected from the group consisting of CF 3 , F, Cl, Br and CONHCH 3 . Also particularly preferably, R a is butyl.
  • the substituents R 10 , R 11 , R 12, identical or different, may be hydrogen or a radical selected from the group consisting of the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl , C 3 -C 8 cycloalkyl and C r C 6 haloalkyl; or in each case two of the radicals
  • R 10 , R 11 , R 12 together form a five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the substituent R b may be hydrogen, OH or NH 2, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of Ci-C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 - haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 6 -C 4 aryl-Ci-C 5 alkyl, C 5 -C 0 -heteroaryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C r C 4 -alkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkenyl-C r C 4 -alkyl-, C 5 -C 10 -heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl-, spiro, C 3 -C 8 - Heterocycloalkyl, CONH 2, C
  • R b is hydrogen OH or NH 2 or a radical selected from the group consisting of C r C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 4 -aryl, haloalkyl, C 5 -C 10 -heteroaryl and C 6 -C 4 -aryl-NH- which is optionally substituted by one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of d-ce Alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, halo, OH, OMe, CN, NH 2 , NHMe, NMe 2 can.
  • R b is hydrogen.
  • the substituent R 1 may represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 - alkynyl, and C ⁇ -C M -Aryl-Ci-Cs-alkyl- mean.
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 5 -alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl.
  • the substituent R 1 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl and piperidine, particularly preferably R 1 is hydrogen or methyl.
  • the substituent R 1 may preferably be substituted by one or more of the radicals, identically or differently, selected from the group consisting of halogen, COOH, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 6 -alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and (CO) OC r C 4 alkyl substituted.
  • the substituent R 2 may represent hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl, C r C 6 - haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, Ce-Cu-aryl-Ci-Cs-alkyl, C 5 -C 0 - alkyl heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C r C 4, C 3 - C 8 cycloalkenyl-C r C 4 alkyl, C 5 -C 0 - heteroaryl-Ci-C 6 alkyl, C 3 -C 9 spiro, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-d- C 6 alkyl and C Ce-M aryl-Ci-C ⁇
  • R 2 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of C 1 -C 5 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 5 -alkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl-Ci-C 6 alkyl and C 5 -C 0 - heteroaryl-CrC 6 alkyl.
  • the substituents R 1 and R 2 may together form an optionally substituted, five-, six- or seven-membered ring consisting of carbon atoms and optionally 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, preferably nitrogen.
  • the group NR 1 R 2 particularly preferably represents an optionally substituted pyrrolidinyl or morpholine radical.
  • the ring formed from the substituents R 1 and R 2 may preferably with one or more of the radicals, the same or different, selected from the group consisting of heterocycloalkyl, halogen, NH 2, OH, CN, C r C 6 alkyl, OMe, -NH (CO) alkyl and - (CO) O-C 1 -C 4 -alkyl.
  • the substituents R 1 and R 2 may together form an optionally substituted nine- to thirteen-membered spirocyclic ring, preferably
  • the substituent R may further be a group selected from the group consisting of the general formulas (A1) to (A18)
  • X and Y may be linked to the same or different G atoms.
  • X can be a bond or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 -alkynylene, preferably a bond, methylene and ethylene radical.
  • X may together with R 1 , R 3 or R 4 form a C 1 -C 7 -alkylene bridge, preferably a 5- or ⁇ -membered heterocycle with R 1 , R 3 or R 4 , more preferably a piperidinone or pyrrolidines - Ring with R 3 or R 4 may optionally be substituted.
  • the substituent R1 and X together preferably form a pyrrolidine or piperidine radical.
  • Y may be a bond or optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene, preferably a bond, methylene or ethylene.
  • Q is an optionally substituted radical selected from the group consisting of -C 7 -alkylene, C 3 -C 7 -alkenylene and C 3 -C 7 alkynylene; preferably optionally substituted CrC 3 alkylene, particularly preferably ethyl and propyl mean.
  • Q may together with R 1 , R 3 or R 4 form a C 1 -C 7 -alkylene bridge.
  • R1 and Q preferably form a pyrrolidine or piperidine radical.
  • the substituents R 3 , R 4 , R 5 may be identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of Ci-C ⁇ -alkyl, C 3 - Cs-cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, Ci C 4 alkyl C 3 C 8 cycloalkyl, C 3 C 8 cycloalkyl C r C 4 alkyl, NR 7 R 8 , NR 7 R 8 C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkoxy-C r C 4 alkyl, C 6 -C 4 aryl and C 5 -Cio-heteroaryl; preferably hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of dC 4 alkyl, dC 4 alkoxy and C 3 -C 6 - cycloalkyl, more preferably hydrogen, methyl, methoxy, ethoxy, propyloxy, butylene l
  • substituents R 3 , R 4 , R 5 may together form an optionally substituted five-, six- or seven-membered ring, preferably 5- or 6-membered ring, consisting of carbon atoms and optionally 1-2 heteroatoms, selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; preferably from oxygen or nitrogen.
  • the radical NR 3 R 4 preferably denotes pyrrolidine, piperidine or morpholine.
  • the substituents R 3 , R 4 , R 5 or the ring formed therefrom can preferably be reacted with one or more of the radicals, identical or different, selected from the group be standing of halogen, NH 2, OH, CN, NR 9 R 10, -NH (CO) -C r C 4 alkyl and MeO.
  • A may be N or CH, preferably N.
  • G may be a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-10 C atoms, wherein optionally up to 4 C atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; mean.
  • G may preferably be a saturated, partially saturated or unsaturated ring system of 3-8 C atoms, more preferably of 5-6 C atoms, wherein optionally up to 6 C atoms, more preferably up to 4 C atoms are selected by heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, mean.
  • G is preferably a ring system consisting of one or two 5-6 membered rings, more preferably selected from the group consisting of furan, cyclohexyl, cyclopropyl, phenyl, pyrrolidine, piperidine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, indole, dihydroisoindole, piperazine, pyrrole , Pyrazole, pyridine, imidazolidine, imidazole, thiophene, thiazole, triazole, oxazole, oxadiazole, tetrazole, morpholine, benzimidazole, benzopyrrole, benzodioxole, and dihydrobenzo [1, 4] dioxines, particularly preferably furan, cyclohexyl, Cyclopropyl, phenyl, pyrrolidine, piperidine, tetrahydroquinoline, tetrahydro
  • the substituent R 6 may be the same or different, is hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of, -C 8 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 5 -C 0 heteroaryl, C 3 -C 8 -
  • Heterocycloalkyl preferably hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of dC 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 4 aryl, C 5 - C 6 heterocycloalkyl, and C 5 -C 6 heteroaryl, more preferably hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of CrC 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 6 heterocycloalkyl, C 5 -C 6 heteroaryl and phenyl.
  • the substituent R 6 can preferably have one or more of the radicals, identical or different, selected from the group consisting of 0O, NH 2 , NHMe, NMe 2 OH, OMe, CN, -Ci-C 3 -alkyl-C 6 -C 4 -aryl, -NH-CO-N HC r C 3 alkyl and - (CO) OC r C 4 alkyl substituted.
  • n is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, more preferably 1.
  • the substituents R 7 , R 8 , R 9 may be identical or different, hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C r C 6 haloalkyl, Ci-C 4 alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl-C r C 3 - alkyl, C 6 -C 4 aryl, Ci-C 4 alkyl C 6 -C 4 -aryl, C 6 -C 4 -aryl-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 1 -C 5 -alkyl-C 3 -C 8 -heterocycloalkyl, C 3 - C 8 heterocycloalkyl-CrC 4 alkyl, C r C 4 alkyl (CO) - and C r
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared by the following synthesis schemes (Schemes 1-5), where the substituents of the general formula (I) have the abovementioned meanings. These methods are to be understood as an explanation of the invention without limiting the same to their subject matter.
  • Rz is a suitable leaving group selected, for example, but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, O-alkylsulfonyl, O-arylsulfonyl, O-alkyl, imizazole, O-hetaryl, O-acyl, O-aryl where O-aryl may optionally be substituted by suitable electron-withdrawing groups (eg nitro).
  • a suitable amidine (VII) or one of its salts the intermediate (VIII) is obtained.
  • Ra has the meanings given above.
  • Rx and Ry are the same or suitable leaving groups selected, for example, but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, O-alkylsulfonyl, O-arylsulfonyl, O-alkyl, imizazole, O-hetaryl, O-acyl , O-aryl, where O-aryl may optionally be substituted by suitable electron-withdrawing groups (eg nitro).
  • the intermediate (XI) may be in equilibrium with the isocyanate (XII) which may be formed by elimination of the leaving group Ry (XI).
  • the further reaction of the intermediate compound (XI), (XII) or a mixture of both with suitable amines of the general formula (XV) leads to the desired compounds of the general formula (I).
  • R 1 and R 2 have the meanings given above.
  • Rx and Rv are suitable leaving groups selected, for example, but not limited to the group halogen, S-alkyl, S-aryl, O-alkylsulfonyl, O-arylsulfonyl, O-alkyl, imizazole, O-hetaryl, O-acyl, O- Aryl, where O-aryl may optionally be substituted by suitable electron-withdrawing groups (eg nitro).
  • the compounds of general formula (Ig) can be prepared analogously to the procedure described in Scheme 1 by reacting intermediate compound (XVIII) with the previously described, reagent of formula (X) and subsequent reaction of the resulting intermediate (XXV) with suitable amines of the formula (XXV).
  • R 3 and R 4 also have the meanings described above.
  • PG1 is a suitable nitrogen protecting group selected, for example, but not limited to the group alkylcarbonyl (carbamates), phthalic acid, benzyl (optionally substituted eg p-). Methoxybenzyl).
  • the intermediate compound (XXX) can be obtained.
  • Compounds of the general formula (Ii) and (Ij) can be obtained by reacting the intermediate compound (XXX) with the previously described reagents of the formula (XXIII) or (XXIV).
  • the compounds of the general formula (Ij) can also be reacted analogously to the procedure described in Scheme 1 by reacting the intermediate compound (XXX) with the previously described reagent of the formula (X) and then reacting the resulting intermediate compound (XXXI) suitable amines of the formula (XXV).
  • R 3 and R 4 also have the meanings described above.
  • R 5 and R 6 have the meanings described above.
  • reaction mixture is stirred for 1, 5 hours at -70 ° C, then allowed to come slowly to room temperature. It is diluted with dichloromethane and washed with 1 molar hydrochloric acid, sat. Sodium carbonate solution, water and sat. Washed sodium chloride solution. The organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 30.80 g (96% of theory)
  • the intermediates (IX.2) to (IX.6) can be obtained by saponification of the intermediates (VIII.2) to (VIII.6).
  • Examples 155-223 can also be obtained by reacting the appropriate intermediates (XM) - (Xl.6) with the appropriate amines (either known from the literature or described under "Synthesis of the Reagents").
  • Example 239 can be obtained by reacting the intermediate (XVIII.1) with the appropriate carboxylic acid.
  • Examples 240 and 242-249 can likewise be obtained by reacting the intermediate compound (XVIII.2) with the respectively suitable carboxylic acid chlorides, sulfonyl chlorides, carbamoyl chlorides, sulfamoyl chlorides or chloroformates. Synthesis of Example 250:
  • Example 251 can be obtained by reacting the intermediate compound (XVIII.2) with the appropriate carboxylic acid.
  • Examples 253-259 can be obtained by reacting the intermediate compound (XXVII.1) with the appropriate amines.
  • Examples 261-263 and 265 can also be obtained by reacting the intermediate compound (XXV.1) with the appropriate amines.
  • the examples 267-273 can be obtained by reacting the intermediate of the intermediate (XVIII.1) with the respectively suitable carboxylic acids.
  • the examples 275-278 can be obtained by reacting the intermediate compound (XXX.1) with the respectively suitable carboxylic acids.
  • Examples 295-299 can also be obtained by reacting the intermediate compound (XXXI.1) with the appropriate amines. Synthesis of Example 3
  • example compound 133 20 mg (0.032 mmol) of example compound 133 are stirred for 16 hours at room temperature in 20 ml of ethereal hydrochloric acid. The precipitate is then filtered off with suction and dried.
  • lipid vesicles PIP 2 (0.7 ⁇ g / well), phosphatidylethanolamine (7.5 ⁇ g / well), phosphatidylserine (7.5 ⁇ g / well ), Sphingomyelin (0.7 ⁇ g / well) and phosphatidylcholine (3.2 ⁇ g / well)
  • PIP 2 lipid vesicles
  • phosphatidylethanolamine 7.5 ⁇ g / well
  • phosphatidylserine 7.5 ⁇ g / well
  • Sphingomyelin 0.7 ⁇ g / well
  • phosphatidylcholine 3.2 ⁇ g / well
  • the compounds of formula (I) are characterized by a variety of therapeutic applications. Particularly noteworthy are those applications for which the compounds of the formula (I) according to the invention can preferably be used as PI3-kinase modulator due to their pharmaceutical activity.
  • Preferred respiratory diseases mentioned here would be chronic and / or obstructive respiratory diseases.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can, on the basis of their pharmacological properties, a reduction in the
  • the compounds of formula (I) are useful for therapeutic use in inflammatory or allergic conditions involving autoimmune reactions, e.g. inflammatory bowel disease, e.g. Crohn's disease or ulcerative colitis; Diseases of the arthritis type, such as rheumatoid or psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis and other arthritic conditions or multiple sclerosis.
  • autoimmune reactions e.g. inflammatory bowel disease, e.g. Crohn's disease or ulcerative colitis
  • Diseases of the arthritis type such as rheumatoid or psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis and other arthritic conditions or multiple sclerosis.
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolertrol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine , Metaproterenol, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrine, salmefamol, salmetrol, soterenol, sulphonterol, terbutaline, tiaramide, toluubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and (4- ⁇ 6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -eth
  • corticosteroids are compounds which are selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, cronoside, rofleponide, dexamethasone, betamethasone, deflazacort, RPR -106541, NS-126, ST-26 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Examples of salts or derivatives which the LTD4-antagonists are capable of forming include: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isocyanate, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or also FUROATE.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozane, optionally in the form of their racemates, enantiomers , Diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • H1 -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine , Chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofluorate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p - Toluenesulfonate.
  • PAF antagonists are compounds which are selected from the group consisting of: 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- [3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl] -6H-thieno [3,2-f] -
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • PI3-kinase- ⁇ -inhibitors preferably compounds are used, which are selected from the group consisting of:
  • the compounds according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation, parenterally or sublingually.
  • the compounds of the invention are present as active ingredients in conventional dosage forms, for example in compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions , Emulsions, syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • An effective dose of the compounds of the invention is from 0.1 to 5000, preferably from 1 to 500, more preferably from 5 to 300 mg / dose when administered orally, intravenously, subcutaneously or intramuscularly Application between 0.001 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / dose.
  • Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers or propellant-free inhalable solutions.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • suitable solutions for inhalation are those which contain from 0.01 to 1.0, preferably from 0.1 to 0.5% of active ingredient. It is likewise possible to use the compounds according to the invention as infusion solution, preferably in a physiological saline solution or nutrient salt solution.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets may, for example, be prepared by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of
  • Coated tablets can accordingly be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example, koillite or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are prepared in the usual manner, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid prepared and filled into injection bottles or ampoules.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid prepared and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention may contain the active substance according to the invention either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable excipients. If the active compounds according to the invention are mixed with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligosaccharides and polysaccharides ( eg dextranes), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligosaccharides and polysaccharides eg dextranes
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients.
  • micronized active compounds according to the invention preferably having an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, more preferably from 1 to 5 .mu.m, mixed with the excipient mixture.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention can dissolve active compounds according to the invention in propellant gas or contain them in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols may also contain other ingredients such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume and more preferably up to 30% by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions or suspensions containing the active compound according to the invention are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids. To adjust this pH, acids selected from inorganic or organic acids can be used. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid,
  • Bromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use the acids already with one of the Active ingredients form an acid addition salt.
  • ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as stabilizer or complexing agent may optionally be dispensed with.
  • Other embodiments include this compound (s).
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml.
  • those inhalation solutions are preferred in which the content of sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml.
  • Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives is meant in this context any pharmacologically acceptable substance which is not an active ingredient but which can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation.
  • These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the auxiliaries and additives include, for example, surfactants such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that ensure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used to adjust the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art. The abovementioned preservatives are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations contain water and the active ingredient according to the invention only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 2000 mg, preferably 10-500 mg per adult
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is forced through a sieve of 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C. and then the granules are passed through the same sieve.
  • curved tablet cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine.
  • the coated dragee cores are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc. The finished dragees are polished with wax.
  • Substance and cornstarch are mixed and moistened with water.
  • the wet mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into hard gelatine capsules size 1.
  • the active ingredient is dissolved at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water and treated with sodium chloride as isotonic.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the ground active substance is dispersed homogeneously. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds G) oral suspension
  • Distilled water is heated to 70 ° C. Herein dissolved hydroxyethyl-cellulose with stirring. After addition of sorbitol solution and glycerol is cooled to room temperature. At room temperature, sorbic acid, flavor and substance are added. To vent the suspension is evacuated with stirring. and 50 mg of active ingredient.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste A, R1, R2, Ra und Rb die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, ihre Tautomere, Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihre Gemische, sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Thiazolyl- dihydro-chinazoline und deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

THIAZOLYL-DIHYDRO-CHINAZOLINE
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolyl-dihydro-chinazoline der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
wobei die Reste A, R1, R2, Ra und Rb die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, ihre Tautomere, Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihre Gemische, sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Thiazolyl- dihydro-chinazoline und deren Verwendung als Arzneimittel.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3-Kinasen) sind ein Subfamilie der Lipidkinasen, die die Übertragung eines Phosphatrestes auf die 3'-Position des Inositolrings von Phosphoinosi- tiden katalysieren.
Sie sind bei zahlreichen zellulären Vorgängen wie z.B. Zellwachstums- und Differenzierungsvorgängen, der Steuerung von cytoskelettalen Veränderungen und der Regulation intrazellulärer Transportvorgänge (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001 ;70:535-602) beteiligt. PI3-Kinasen können bei vielen Tumoren, wie z.B. Brustkrebs, Ovar- oder auch Pankreaskarziom, bei Tumorarten, wie Kolon-, Mamma- oder Lungenkarzinomen, aber auch vor allem bei Autoimmunerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn oder rheumatoide Arthritis, oder im kardiovaskulären System wie beispielsweise bei der Entstehung der kardialen Hypertrophie (Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28;108(17):2147-52), eine Rolle spielen. PI3-Kinase Modulatoren können eine Möglichkeit zur anti-inflammatorischen Therapie mit vergleichsweise geringen Nebenwirkungen darstellen (Ward and Finan, Curr Opin Phar- macol. 2003 Aug;3(4):426-34).
PI3-Kinase Inhibitoren zur Behandlung entzündlicher Krankheiten sind in der Literatur bekannt. So offenbart die WO 03/072557 5-Phenylthiazolderivate, WO 04/029055 zeigt an- nelierte Azolpyrimidine und WO 04/007491 Azolidinone-vinyl verknüpfte Benzolderivate. Weiterhin werden durch die beiden Schriften WO 04/052373 und WO 04/056820 Benzo- xazin- und Benzoxazin-3-onderivate offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen bereitzustellen, die aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator zur Anwendung auf therapeutischem Gebiet zur Behandlung von entzündlichen oder allergischen Erkrankungen gelangen können. Beispielhaft seien hier entzündliche und allergische Atemwegser- krankungen, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, entzündliche Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche oder allergische Krankheits- zustände, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen genannt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch Verbindungen der Formel (I), worin A und die Reste R1, R2, Ra und Rb die nachstehend genannten Bedeutungen haben, gelöst wird.
Es wurde insbesondere gefunden, dass Verbindungen der Formel (I) als Inhibitoren von PI3-Kinase, insbesondere als inhibitoren der PI3-Kinase gamma wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von Atemwegserkran- kungen verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000004_0001
worin
A N oder CH;
Ra Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, QrCβ-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Ar/!, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-C4-alkyl-, Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl- d-C4-alkyl-,
Rb Wasserstoff, OH oder NH2 oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Cβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-
Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-C4-alkyl-, Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, Cs-Cs-Heterocycloalkyl-NH- und O-CrC3-Alkyl, R1 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, QrCβ-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl und Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-; oder
R2 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8- Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, C3-C8-
Heterocycloalkyl-CrC6-alkyl- und Ce-CM-Aryl-Ci-Cβ-alkyl-;
oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff.
oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,
oder
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen
Formeln (A1 ) bis (A18)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
wobei X und Y mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein können, und X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, oder
X gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;
Y eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkylen;
Q ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, oder Q gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine CrC7-Alkylen-Brücke bilden kann;
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter
Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-
CrC4-alkyl-, NR7R8, NR7R8-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4- alkyl-, C6-Ci4-Aryl und C5-Ci0-Heteroaryl;
oder jeweils zwei der Substituenten
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind;
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, CrC8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl und C3-C8- Heterocycloalkyl, oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NR7R8, OR7, -CO-CrC3- alkyl-NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl- NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, -CrC3- alkyl-C6-Ci4-Aryl , -N H-CO-N H-CrC3-Alkyl und Halogen;
n 1 , 2 oder 3
R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-C8-Alkyl, C3-C8-
Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- CrC3-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-C4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl, Ci-C5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, C3-C8- Heterocycloalkyl-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-O(CO)-;
oder jeweils zwei der Substituenten
R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauer- stoff, Schwefel und Stickstoff;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, bedeuten, mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgenommen sind: a) 8-Phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea b) 1-Methyl-3-(8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea c) 1 ,1-Dimethyl-3-(8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea d) 1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-3-(8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-
2-yl)-urea e) 4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid (8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5- h]quinazolin-2-yl)-amide f) Piperidine-1-carboxylic acid (8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin- 2-yl)-amide g) Pyrrolidine-1-carboxylic acid (8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin- 2-yl)-amide h) 1 -Methyl-3-(8-o-tolyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea i) (8-o-Tolyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea j) 1 ,1-Dimethyl-3-(8-o-tolyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea und k) [8-(2-Methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl]-urea und I) Morpholine-4-carboxylic acid (8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin- 2-yl)-amide
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
X, Y, Q und G die angegebene Bedeutung haben können und
A N, Ra Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6- Haloalkyl, C6-Ci4-Ar/!, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-Ci-C4- alkyl-, Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl-CrC4-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkinyl-NR5R6, C3-C8-Cycloalkyl, d-Ce-Haloalkyl, Halogen, OH, CrC4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, substituiert sein kann; oder Ra ist gegebenenfalls substituiert mit einem Rest der allgemeinen Formel (B)
Figure imgf000009_0001
worin,
R13 bis R16 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder CrC6-Alkyl, bedeuten, oder zwei der Substituenten
R13 bis R16 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
R10, R11, R12 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl und CrC6
Haloalkyl; oder jeweils zwei der Reste R10, R11, R12 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
Rb Wasserstoff, OH oder NH2 oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8- Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-C4-alkyl-, Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, QrCβ-Heterocycloalkyl-NH- und O-CrC3-Alkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe und NMe2, substituiert sein kann;
R1 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl und C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, aus- gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, COOH, NH2, OH, CN, C1-C6- Alkyl, OMe, -NH(CO)-Alkyl und -(CO)O-Alkyl substituiert sein kann,
R2 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8 Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl,
Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8- Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8- Heterocycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl-CrC6-Alkyl- und Ce-Cu-Aryl-CrCe-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, Ci-Cβ-Alkyl,
OMe, -NH(CO)-Alkyl, =0, COOH und -(CO)O-Alkyl substituiert sein kann.
oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, d-Ce-Alkyl, OMe, -NH(CO)- CrC4-Alkyl, und -(CO)O-CrC4-
Alkyl substituiert sein kann.
oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,
oder
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen
Formeln (A1 ) bis (A18)
Figure imgf000012_0001
wobei R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, d- C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, NR7R8, NR7R8-Cr C4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl-, C6-Ci4-Aryl und C5-Ci0-
Heteroaryl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-CrC4-Alkyl und MeO substituiert sein kann,
oder jeweils zwei der Substituenten
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-d-C4-Alkyl und MeO substituiert sein kann,
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, CrC8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6- Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl und C3-C8-Heterocycloalkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, NH2, NHMe, NMe2 OH, OMe, CN, -CrC3-alkyl-C6-Ci4-Aryl, -NH-CO-NH-Ci-Cs-Alkyl, CrC6-Alkyl und -(CO)O-CrC6-Alkyl substituiert sein kann oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NR7R8, OR7, -CO-CrC3- alkyl-NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl- NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN und Halogen;
n 1 , 2 oder 3 R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, d- C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C3-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-C4- Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl, CrC5- Alkyl-CrCβ-heterocycloalkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, CrC4-
Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-O(CO)-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 d-C6-Alkyl und (CO)O Ci-C6-Alkyl, substituiert sein kann
oder jeweils zwei der Substituenten
R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 CrC6-Alkyl und (CO)O CrC6-Alkyl, substituiert sein kann.
bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
A, Ra und R1 bis R16 die angegebene Bedeutung haben können und
Rb Wasserstoff bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel(l), worin
R1 bis R16 die angegebene Bedeutung haben können und Ra C6-Ci4-Aryl oder CrC6-Alkyl wobei Ra gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, Ci-C4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, substituiert sein kann; und
Rb Wasserstoff
bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin A, Ra und Rb die angegebene Bedeutung haben können und
R1 Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl,
R2 Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Stickstoffatomen, oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,
oder
R1, R2 gleich oder verschieden, ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln Formeln (A1 )-A(17), wobei
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen, oder X gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann; Q ein gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen,
Q gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl, -CrC3-alkyl- C3-C6- Cycloalkyl, Phenyl und C5-Ci0-Heteroaryl
oder jeweils zwei der Substituenten
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenen- falls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff; bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin A, Ra und Rb die angegebene Bedeutung haben können und
R1 H, Me
R2 Wasserstoff oder ein Rest der allgemeinen Formeln (A18), wobei
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, oder X gemeinsam mit R1 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;
Y eine Bindung oder Methylen, Ethylen;
X und Y mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein können, und G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind;
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, CrC4-AIkVl, C2-C6-Alkenyl, C3-Ce- Cycloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5-C6-Heterocycloalkyl, und C5-C6-Heteroaryl oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NR7R8, OR7, -O-CrC3-alkyl- NR7R8, CONR7R8, CO-CrC3-alkyl-NR7R8 NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-CrC3- alkyl-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 , -d- C3-alkyl-C6-Ci4-Aryl , -NH-CO-NH-d-Cs-Alkyl und CN,
n 1 oder 2
R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC5-Alkyl, d-C4-Alkyl- C6-Ci4-aryl-, C3-C6-Heterocycloalkyl, CrC5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl- und C3-C6-Cycloalkyl,
oder jeweils zwei der Substituenten
R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, oder sechs- gliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff;
bedeuten,
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, in denen therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der Formel (I) einen therapeutischen Nutzen entfalten können. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Atemwege. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergi- scher oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen, Alveolitis, hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose und M. Boeck.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher und allergischer Erkrankungen der Haut. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens- Johnson-Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exo- gene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche und allergische oder proliferative Hauterkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen am Auge Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis und Uveitis. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten der Nasenschleimhaut. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus allergischer Rhinitis, allergischer Sinusitis und Nasenpolypen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder allergischer Krankheitszustände handelt, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, systemische Lupus erythematodes, chronische Hepatitis, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, psoriatri- sehe Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nierenentzündungen handelt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis und idiopathisches nephrotisches Syndrom.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist eine pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I). Bevorzugt ist eine Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I).
Weiterhin bevorzugt ist eine oral applizierbare pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I).
Verwendete Begriffe und Definitionen
Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 6, besonders bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, beispielsweise werden ge- nannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n- Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc.
In den vorstehend genannten Alkylgruppen können, sofern nicht anders definiert, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.
Als Alkylbrücke werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte 2- bindige Alkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise, n-Butylen, iso- Butylen, sec. Butylen und tert.-Butylen, Pentylen, iso-Pentylen, Neopentylen, etc. Brücken bezeichnet. Besonders bevorzugt sind n-Butylen- oder n-Pentylen-Brücken. In den genannten Alkylbrücken können gegebenenfalls 1 bis 2 C-Atome durch ein oder mehrere Hetaroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein.
Unter dem Begriff "C1-6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1- Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen, Pen- tylen, 1 ,1-Dimethylpropylen, 2,2,-Dimethylpropylen, 1 ,2-Dimethylpropylen, 1 ,3-
Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1- Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2- Dimethylethylen.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 - 6 Koh- lenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 - 3 Kohlenstoffatomen betrachtet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Prope- nyl, Butenyl, Pentenyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl etc. sämtliche der möglichen isomeren Formen um- faßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butylen n-Butenyl, 1-Methylpropenyl, 2- Methylpropenyl, 1.1-Dimethylethenyl, 1.2-Dimethylethenyl etc.
In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor und Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ver- standen und unter dem Begriff "C2-4-Alkenylen" verzweigte und unverzweigte Alky- lengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkenylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenylen, Propeny- len, 1-Methylethenylen, Butenylen, 1-Methylpropenylen, 1 ,1-Dimethylethenylen, 1 ,2- Dimethylethenylen, Pentenylen, 1 ,1-Dimethylpropenylen, 2,2,-Dimethylpropenylen, 1 ,2- Dimethylpropenylen, 1 ,3-Dimethylpropenylen oder Hexenylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenylen, Butenylen, Pentenylen und Hexenylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So um- fasst beispielsweise Propenyl auch 1-Methylethenylen und Butenylen umfasst 1- Methylpropenylen, 1 ,1-Dimethylethenylen, 1 ,2-Dimethylethenylen.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl etc., vorzugsweise Ethinyl oder Propinyl. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1-propinyl, 1 -Methyl-2- propinyl etc.
In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor und Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkinylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) wer- den verzweigte und unverzweigte Alkinylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C2-4-Alkinylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengrup- pen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkinylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoff atome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinylen, Propinylen, 1- Methylethinylen, Butinylen, 1-Methylpropinylen, 1 ,1-Dimethylethinylen, 1 ,2- Dimethylethinylen, Pentinylen, 1 ,1-Dimethylpropinylen, 2,2,-Dimethylpropinylen, 1 ,2- Dimethylpropinylen, 1 ,3-Dimethylpropinylen oder Hexinylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinylen, Butinylen, Pentinylen und Hexinylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propinyl auch 1-Methylethinylen und Butinylen umfasst 1- Methylpropinylen, 1 ,1-Dimethylethinylen, 1 ,2-Dimethylethinylen.
Als Cycloalkylreste (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden gesättigte Cycloalkylreste mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyc- lopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugs- weise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann. Ferner können die Cycloalkylreste neben mono- cyclischen auch bicyclische, überbrückte oder spirocyclische Ringsysteme bilden.
Als Cycloalkenyl (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder zwei Doppelbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctenyl oder Cyclooctadienyl. Ferner können die Cycloalkenylreste neben monocyc- lischen auch bicyclische, überbrückte oder spirocyclische Ringsysteme bilden.
Als Cycloalkinyl (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Al- kylgruppen mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclo- pentinyl, Cyclopentadiinyl, Cyclohexinyl, Cyclohexadiinyl, Cycloheptinyl, Cycloheptadiinyl, Cyclooctinyl oder Cyclooctadiinyl. Ferner können die Cycloalkinylreste neben monocycli- schen auch bicyclische, überbrückte oder spirocyclische Ringsysteme bilden.
Als Haloalkyl (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor und Chlor, ausgetauscht sind. Unter dem Begriff "C1-4-Haloalkyl" werden entsprechend verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, bei denen analog oben beschrieben ein oder mehrere Wasserstoffatome ausgetauscht sind. Bevorzugt ist Ci-4-Haloalkyl. Beispielsweise werden hierfür genannt: CH2F, CHF2, CF3.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl oder Naphtyl, bevorzugt Phenyl, das, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Weiterhin kann jedes der vorstehend genannten Arylsysteme kann gegebenenfalls an einen Hetreocycloalkylrest oder einen Cycloalkylrest anneliert sein. Als Beispiele werden genannt: 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin, Benzo[1 ,3]dioxol, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-naphthalen und 3,4-Dihydro-1 H-quinolin-2-on.
Als Heterocycloalkylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische Heterocyclen, in denen bis zu vier C-Atome durch ein oder meherere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können bezeichnet, beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetra hydropy ran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyra- zolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Py- razin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetra- hydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin genannt, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Pipe- ridinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, genannt, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls, vorzugsweise durch Fluor oder Methyl, substituiert sein kann. Dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein.
Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
Figure imgf000024_0001
Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Heteroringe werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzo- pyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopy- rimidin,
Figure imgf000024_0002
Als Heteroaryl werden 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe, in denen bis zu drei C-Atome durch ein oder meherere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können bezeichnet, wobei diese so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Jeder der vorstehend genannten Heterocyclen kann gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein. Als bevorzugte Beispiele für annelierte Heteroarylreste werden genannt: Benzimidazol, Indol und Pyrimidopyrimidin. Weiterhin kann jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls an einen Hetreocycloalkylrest oder einen Cycloalkylrest anneliert sein.
Die Heteroarylringe können, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise Halogen oder Methyl, tragen. Der Ring kann über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
Figure imgf000025_0001
Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Heteroarylringe werden genannt Pyrrolizin, In- dol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyri- midopyrimidin.
Unter dem Begriff heterocyclische Spiroringe ("Spiro") werden 5-10 gliedrige, spirocycli- sche Ringe verstanden die gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Soweit nicht anders erwähnt, kann ein spirocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiele hierfür werden genannt:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Unter dem Begriff "gegebenenfalls substituiert" wird, soweit nicht anders angegeben, im Rahmen der Erfindung die genannte Gruppe verstanden, die gegebenenfalls mit einem niedermolekularen Rest substituiert ist. Als niedermolekulare Reste werden als chemisch sinnvoll anzusehende Gruppen verstanden, bestehende aus 1-200 Atomen. Bevorzugt haben solche Gruppen keinen negativen Effekt auf die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen. Beispielsweise können die Gruppen umfassen:
• Gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten, gegebenenfalls unterbrochen durch Hete- roatome, gegebenenfalls substituiert mit Ringen, Heteroatomen oder anderen gängi- gen funktionellen Gruppen.
• Aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die wiederum substituiert sein können mit funktionellen Gruppen.
• Mehrere aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlen- stoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die durch eine oder mehrere Kohlenstoffketten, gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome, gegebenenfalls substituiert mit Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen verknüpft sein können.
"=O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isome- ren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfon- säure, vorliegen.
Sofern in der Strukturformel eines Substituenten ein einseitig offener Bindestrich "-" verwendet wird, ist dieser Bindestrich als Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls zu verstehen. Der Substituent tritt an die Stelle der entsprechenden Reste R2, R6, etc.. Sofern in der Strukturformel eines Substituenten kein einseitig offener Bindestrich verwendet wird, ergibt sich der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls eindeutig aus der Strukturformel selbst.
Der Substituent Ra kann Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Ar/!, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5- Cio-Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-C4-alkyl-, Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl-CrC4- alkyl-, vorzugsweise Phenyl, bedeuten, wobei Ra vorzugsweise durch einen oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei, Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3- Cβ-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, CrC4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, bevorzugt d-C6-Haloalkyl, Halogen und CONR10R11, insbesondere bevorzugt CF3, F, Cl, Br und CONHCH3, substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt bedeutet Ra Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere der Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF3, F, Cl, Br und CONHCH3. Ebenfalls besonders bevorzugt bedeutet Ra Butyl.
Die Substituenten R10, R11, R12 gleich oder verschieden, können Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl und CrC6 Haloalkyl; oder jeweils zwei der Reste
R10, R11, R12 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff.
Der Substituent Rb kann Wasserstoff, OH oder NH2 oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6- Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-CrC4- alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-CrC4-alkyl-, Spiro, C3-C8- Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, d-Cβ-Heterocycloalkyl-NH- und O-CrC3-Alkyl bedeuten, der vorzugsweise unsubstituiert oder mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe und NMe2 substituiert sein kann.
Bevorzugt bedeutet Rb Wasserstoff OH oder NH2 oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-Ci4- Aryl, Haloalkyl, C5-Cio-Heteroaryl und C6-Ci4-Aryl-NH-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe, NMe2 substituiert sein kann. Besonders bevorzugt bedeutet Rb Wasserstoff.
Der Substituent R1 kann Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8- Alkinyl und Cβ-CM-Aryl-Ci-Cs-alkyl- bedeuten. Vorzugsweise bedeutet R1 Wasserstoff, d- C5-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl. Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent R1 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Piperidin, insbesondere bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff oder Methyl. Der Substituent R1 kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, COOH, NH2, OH, CN, d-Ce-Alkyl, OMe, -NH(CO)Alkyl und -(CO)O-CrC4-Alkyl substituiert sein.
Der Substituent R2 kann Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8 Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, Ce-Cu-Aryl-Ci-Cs-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-C6-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl-d- C6-alkyl- und Ce-CM-Aryl-Ci-Cβ-alkyl-; bedeuten. Vorzugsweise bedeutet R2 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C5-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl- d-C4-alkyl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl-Ci-C6-alkyl- und C5-Ci0- Heteroaryl-CrC6-alkyl-. Besonders bevorzugt bedeutet R2 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, C3-Ce- Cycloalkyl und Phenyl, insbesondere bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. Der Substituent R2 kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0 Halogen, NH2, OH, CN, d- Ce-Alkyl, OMe, -NH(CO)Alkyl und -(CO)O-CrC4-Alkyl substituiert sein.
Die Substituenten R1 und R2 können gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff , vorzugsweise Stickstoff, bilden. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe NR1R2 einen gegebenenfalls substituierten Pyrrolidinyl - oder Morpholin-Rest. Der aus den Substituenten R1 und R2 gebildete Ring kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterocycloalkyl, Halogen, NH2, OH, CN, CrC6-Alkyl, OMe, -NH(CO)Alkyl und -(CO)O- CrC4-Alkyl substituiert sein.
Die Substituenten R1 und R2 können gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn-gliedrigen spirocyclischen Ring bilden., vorzugsweise
Figure imgf000029_0001
, der bevorzugt substituiert ist durch einen
Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, OH, =0 und Phenyl.
Der Substituent R kann darüber hinaus, ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A18)
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
vorzugsweise (A1 ), (A2), (A3), (A6), (A8), (A10), (A1 1 ), (A17) und (A18), bedeuten.
X und Y können mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein.
X kann eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, vorzugsweise eine Bindung, Methylen und Ethylen, bedeuten. X kann gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke, vorzugsweise dabei einen 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus mit R1, R3 oder R4 bilden, besonders bevorzugt einen Piperidinon- oder Pyrrolidinen - Ring mit R3 oder R4 bildender gegebenenfalls substituiert sein kann. Der Substituent R1 und X bilden gemeinsam bevorzugt einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Rest.
Y kann eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkylen, vorzugsweise eine Bindung, Methylen oder Ethylen bedeuten.
Q kann ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen; vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen, besonders bevorzugt Ethyl und Propyl, bedeuten. Q kann gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden. R1 und Q bilden bevorzugt einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Rest.
Die Substituenten R3, R4, R5 können gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-i-Cβ-Alkyl, C3- Cs-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-CrC4- alkyl-, NR7R8, NR7R8-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl-, C6-Ci4-Aryl und C5-Cio-Heteroaryl; vorzugsweise Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy und C3-C6- Cycloalkyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Buty- loxy, Cyclopropyl und Cyclopentyl bedeuten.
Jeweils zwei der Substituenten R3, R4, R5 können gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, vorzugsweise 5- oder 6- gliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroato- men, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; vor- zugsweise aus Sauerstoff oder Stickstoff. Bevorzugt bedeutet der Rest NR3R4 Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin.
Die Substituenten R3, R4, R5 oder der daraus gebildete Ring können vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe be- stehend aus Halogen, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-CrC4-Alkyl und MeO substituiert sein.
A kann N oder CH, vorzugsweise N bedeuten.
G kann ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 4 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind; bedeuten. Vorzugsweise kann G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-8 C-Atomen, besonders bevorzugt aus 5-6 C-Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C- Atome, besonders bevorzugt bis zu 4 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind, bedeuten. Bevorzugt bedeutet G ein Ringsystem bestehend aus ein oder zwei 5-6-gliedrigen Ringen, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furan, Cyclohexyl, Cyc- lopropyl, Phenyl, Pyrrolidin, Piperidin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Indol, Dihydroisoindol, Piperazin, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Imidazolidin, Imidazol, Thiophen, Thi- azol, Triazol, Oxazol, Oxadiazol, Tetrazol.Morpholin, Benzimidazol, Benzopyrrol, Benzo- dioxol, und Dihydro-benzo[1 ,4]dioxine, insbesondere bevorzugt Furan, Cyclohexyl, Cyc- lopropyl, Phenyl, Pyrrolidin, Piperidin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Dihydroi- soindol, Pyrrol, Pyrazol, Pyridin, Imidazolidin, Imidazol, Thiophen, Thiazol, Oxazol, Oxadiazol, Tetrazol.Morpholin, Benzimidazol, Benzodioxol, und Dihydro-benzo[1 ,4]dioxine.
Der Substituent R6, kann gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, CrC8-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-
Heterocycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5- C6-Heterocycloalkyl, und C5-C6-Heteroaryl, besonders bevorzugt Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C5-C6-Heterocycloalkyl, C5-C6-Heteroaryl und Phenyl. oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NR7R8, OR7, -CO-CrC3-alkyl- NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8,-CO-CrC3-alkyl- NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN und Halogen; vorzugsweise ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NR7R8, OR7, -CO- CrC3-alkyl-NR7R8 CONR7R8, N R7(CO)OR8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9 NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7und CN, besonders bevorzugt =0, OMe, -NMe-CO-NH-d-Cs-Alkyl, -NH-CO-CrC4-Alkyl, -NH-COO-CrC4-Alkyl, -COO- CrC4-Alkyl und CrC4-Alkyl bedeuten.
Insbesondere bevorzugt kann der Substituent R6 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, OH, CN, CF3, NH2 OCF3 NHCOMe, NHCO-Butyl, NHCO-Cyclopentyl, NHCOCyclopropyl, NHCO-Morpholin, NHCO-NHMe, NHCO- NHPropyl, NHCO-NMeMe, NHCO-NMePropyl, NHCOPropyl, NHCO-Pyrrolidin, NHSO2- Me, CONH2 CONH, COOH, CONHMe, CONHPropyl, CONMe2 CONMe-Butyl, CONMe, CONH-Cyclohexyl, CONH-Cyclopropyl, COO-Butyl, SO2Me, NHSO2-NMeMe, NMe2, NMeCOMe, NMeCOOButyl, NMeMe, Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Phenyl, Oxazolidin, Morpholin, Imidazol, Imidazolidin, Pyrazol, Piperazin, Piperidin, Pyri- midin, Pyrrolidin, Pyrrolidin-CO-, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, bedeuten.
Der Substituent R6 kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NH2, NHMe, NMe2 OH, OMe, CN, , -Ci-C3-alkyl-C6-Ci4-Aryl , -N H-CO-N H-CrC3-Alkyl und -(CO)O-CrC4-Alkyl substituiert sein.
n 1 , 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt 1.
Die Substituenten R7, R8, R9 können gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gege- benenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-C8-Alkyl, C3- Cβ-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-CrC3- alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-C4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8- Heterocycloalkyl, CrC5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-O(CO)-; vorzugsweise CrC4-Alkyl, CrC2-Haloalkyl, Cr C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-CrC3-alkyl-, Phenyl , Ci-C4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C3-C8-Heterocycloalkyl, CrC5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, CrC4-Alkyl(CO)- und CrC4- Alkyl-O(CO)-, insbesondere bevorzugt CrC5-Alkyl, Ci-C4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C3-C6- Heterocycloalkyl und CrC5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, bedeuten, oder jeweils zwei der Substituenten R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff; insbesondere bevorzugt Stickstoff, Die Substituenten R7, R8, R9 oder das daraus gebildete Ringsystem kann vorzugsweise mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 d-Ce-Alkyl und (CO)O CrC6-Alkyl, substituiert sein.
HERSTELLUNGSVERFAHREN
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgenden Syntheseschemata (Schemata 1-5) hergestellt werden, wobei die Substituenten der allgemeinen Formel (I) die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
Schema 1 :
Figure imgf000035_0001
Durch Deprotonierung der Zwischenverbindung (IV) mit einer geeigneten Base ausgewählt z.B. aus, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Natriummethylat, Natriumethylat, Lithiumhexametylsilazid Natriumhydrid mit einem geeigneten Acylierungsreagenz (V) in die Zwischenverbindung (VI) überführt werden. Rb hat dabei die zuvor angegebenen Bedeutungen. Rz ist eine geeignete Abgangsgruppe ausgewählt z.B. aus, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Halogen, S-Alkyl, S-Aryl ,O-Alkylsulfonyl, O-Arylsulfonyl, O-Alkyl, Imizazol, O-Hetaryl, O-Acyl, O-Aryl, wobei O-Aryl gegebenenfalls durch geeignete elektronenziehende Gruppen substituiert sein kann (z.B Nitro). Durch Umsetzung mit einem geeigneten Amidin (VII) oder einem seiner Salze wird die Zwischenverbindung (VIII) erhalten. Ra hat dabei die zuvor angegebenen Bedeutungen. Die so erhaltene Verbindung wird anschließend durch Abspaltung der Acetylgruppe (z.B. durch saure oder basische Verseifung oder Umsetzung mit Hydrazinhydrat) in das freie Aminothiazol (IX) überführt. Die Umsetzung zu den Harnstoffen der allgemeinem Formel (I) bzw. (Ia) erfolgt dann mit einer der folgenden Methoden: Direkte Umsetzung mit einem geeigneten Isocyanat (XIII) führt direkt zu Verbindungen der Formel (Ia). Umsetzung mit einem geeigneten Reagenz (XIV) führt zu Verbindungen der Formel (I), wobei Rx eine geeignete Abgangsgruppe ausgewählt z.B. aus, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Halogen, S-Alkyl, S-Aryl ,0- Alkylsulfonyl, O-Arylsulfonyl, O-Alkyl, Imizazol, O-Hetaryl, O-Acyl, O-Aryl, wobei O-Aryl gegebenenfalls durch geeignete elektronenziehende Gruppen substituiert sein kann (z.B Nitro). Eine weitere Möglichkeit besteht in der Umsetzung des Aminothiazols (IX) mit ei- nem Reagenz der allgemeinen Formel (X) zu einer aktivierten Zwischenverbindung (Xl). Rx und Ry sind dabei gleich oder geeignete Abgangsgruppe ausgewählt z.B. aus, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Halogen, S-Alkyl, S-Aryl ,O-Alkylsulfonyl, O-Arylsulfonyl, O-Alkyl, Imizazol, O-Hetaryl, O-Acyl, O-Aryl, wobei O-Aryl gegebenenfalls durch geeignete elektronenziehende Gruppen substituiert sein kann (z.B Nitro). In Abhängigkeit von der Natur der Abgangsgruppe und der Temperatur steht die Zwischenverbindung (Xl) gegebenenfalls im Gleichgewicht mit dem Isocyanat (XII), das durch Eliminierung der Abgangsgruppe Ry aus (Xl) entstehen kann. Die weitere Umsetzung der Zwischenverbindung (Xl), (XII) oder einem Gemisch aus beiden mit geeigneten Aminen der allgemeinen Formel (XV) führt zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I). R1 und R2 haben dabei die zuvor angegebenen Bedeutungen.
Schema 2:
Figure imgf000037_0001
Durch Umsetzung der Zwischenverbindung (Xl) mit einem Reagenz der allgemeinen Formel (XVI) wird die Zwischenverbindung (XVII) erhalten. PG1 ist dabei eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ausgewählt z.B. aus, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Alkyl- carbonyl- (Carbamate), Phthalsäureimide, Benzyl- (ggf. substituiert z.B. p- Methoxybenzyl). Das Reagenz (XVI) kann als eines der beiden möglichen Enantiomere oder als Racemat eingesetzt werden. Nach Abspaltung der Schutzgruppe PG1 lässt sich die Zwischenverbindung (XVIII) erhalten. Umsetzung dieser Zwischenverbindung mit Reagentien des Typs (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) oder (XXIV) führt zu den Verbindungen (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) bzw. (Ig). R5 und R6 haben dabei die zuvor beschriebenen Bedeutungen. Rx und Rv sind geeignete Abgangsgruppe ausgewählt z.B. aus, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Halogen, S-Alkyl, S-Aryl ,O-Alkylsulfonyl, O-Arylsulfonyl, O- Alkyl, Imizazol, O-Hetaryl, O-Acyl, O-Aryl, wobei O-Aryl gegebenenfalls durch geeignete elektronenziehende Gruppen substituiert sein kann (z.B Nitro).AIternativ lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig) auch, analog der in Schema 1 beschriebenen Vorgehensweise, durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XVIII) mit dem, zuvor beschriebenen, Reagenz der Formel (X) und anschließender Umsetzung der erhaltenen Zwischenverbindung (XXV) mit geeigneten Aminen der Formel (XXV) erhalten. R3 und R4 haben auch hier die zuvor beschriebenen Bedeutungen.
Schema 3:
Figure imgf000039_0001
Durch Umsetzung der Zwischenverbindung (Xl) mit der Aminosäure (XXVI) lässt sich die Carbonsäure (XXVII) erhalten, die nach geeigneter Aktivierung durch literaturbekannte Methoden mit Aminen der zuvor beschriebenen Formel (XXV) zur Reaktion gebracht werden kann. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ih) erhalten. R3 und R4 haben die zuvor beschriebenen Bedeutungen.
Schema 4:
Figure imgf000040_0001
Durch Umsetzung der Zwischenverbindung (Xl) mit einem Reagenz der Formel (XXVIII) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIX) erhalten. PG1 ist dabei eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ausgewählt z.B. aus, aber nicht beschränkt auf die Gruppe Alkylcarbonyl- (Carbamate), Phthalsäureimide, Benzyl- (ggf. substituiert z.B. p- Methoxybenzyl). Nach Abspaltung der Schutzgruppe PG1 lässt sich die Zwischenverbindung (XXX) erhalten. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii) und (Ij) lassen sich durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XXX) mit den, zuvor beschriebenen, Reagenzien der Formel (XXIII) bzw. (XXIV) erhalten. Alternativ lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij) auch, analog der in Schema 1 beschriebenen Vorgehensweise, durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XXX) mit dem, zuvor beschriebenen, Reagenz der Formel (X) und anschließender Umsetzung der erhaltenen Zwischenverbindung (XXXI) mit geeigneten Aminen der Formel (XXV) erhalten. R3 und R4 haben auch hier die zuvor beschriebenen Bedeutungen. R5 und R6 haben die zuvor beschriebenen Bedeutungen.
Schema 5:
Figure imgf000041_0001
Durch Umsetzung der Zwischenverbindung (Xl) mit der Aminosäure (XXXII) lässt sich die Carbonsäure (XXXIII) erhalten, die nach geeigneter Aktivierung durch literaturbekannte Methoden mit Aminen der zuvor beschriebenen Formel (XXV) zur Reaktion gebracht wer- den kann. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ik), sowie Nebenprodukte der allgemeinen Formel (XXXIV) erhalten. Letztere lassen sich durch chromatographische Methoden von den gewünschten Produkten trennen. R3 und R4 haben die zuvor beschriebenen Bedeutungen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie der nachfolgenden Beispiele dargestellt werden. Die nachstehend beschriebenen Beispiele sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne diese jedoch einzuschränken.
Synthese der Reagenzien:
2-Chloro-3-fluoro-benzamidin (VII.1):
Figure imgf000042_0001
320 ml (0,32 mmol) einer 1 molaren Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS) in Hexan werden in 800 ml Diethylether vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 25,0 g (0,161 ) 2-Chloro-3-fluoro-benzonitril versetzt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und nach Abkühlen auf 0°C mit 280 ml 3 normaler Salzsäure versetzt. Der ausgefallenen Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 16,5 g (49% der Theorie).
3-lsopropyl-benzylamin hydrochlorid (XV.1):
Figure imgf000042_0002
3-lsopropyl-benzonitril:
Figure imgf000043_0001
5,15 g (25,87 mmol) m-Brom-isopropyl-benzol und 2,69 g (30,04 mmol) Kupfercyanid werden in 2,50 ml Pyridin 24 Stunden bei 180° C gerührt. Anschließend werden 15 ml Wasser, 15 ml Toluol und 15 ml konz. Ammoniaklösung zugegeben, dann extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 5,00 g (100% d. Th.)
3-lsopropyl-benzylamin hydrochlorid (XV.1):
5,00 g (34,43 mmol) 3-lsopropyl-benzonitrile und 5,00 g Raney-Nickel werden in 500 ml methynolische Ammoniaklösung 8 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 psi hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingedampft, der Rückstand als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 2,90 g (45% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.2)
Figure imgf000043_0002
1-(2-Chloro-ethyl)-3-(3-cyano-phenyl)-harnstoff:
Figure imgf000044_0001
65,00 g (550 mmol) 3-Amino-benzonitril werden in 450 ml Dioxan gelöst, 56 ml (660 mmol) 1-Chloro-2-isocyanato-ethan gelöst in 60 ml Dioxan werden zugetropft. Das Reak- tionsgemisch wird 3 Stunden bei 60° C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 110,00 g (90% d. Th.) mp: 138°-139° C
3-(2-Oxo-imidazolidin-1 -yl)-benzonitril:
Figure imgf000044_0002
1 10,00 g (490 mmol) 1-(2-Chloro-ethyl)-3-(3-cyano-phenyl)-harnstoff werden in 2000 ml Ethanol bei 50° C gelöst und eine Lösung aus 42,00 g (640 mmol) Kaliumhydroxid in 390 ml Ethanol zugegeben innerhalb 1 ,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann ausgefallener Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 68,00 g (75% d. Th.) mp: 149°-150° C
1-(3-Aιminomethyl-phenyl)-imidazolidin-2-on hydrochlorid (XV.2): 40,00 g (210 mmol) 3-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-benzonitril werden in 1500 ml Methanol suspendiert, 53 ml 37%ige Salzsäure zugegeben. Es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 7 bar mit 4,00 g Palladium/Kohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat konzentriert und dabei ausfallender Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 42,00 g (88% d. Th.) mp: 238°-239° C
Synthese des Reagenzes (XV.3)
Figure imgf000045_0001
(3-Amino-benzyl)-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000045_0002
9,35 g (76,49 mmol) 3-Aιminomethyl-phenylamin werden in 200 ml Dichlormethan und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, eine Lösung aus 17,03 g (78,02 mmol) Boc-anhydrid in 200 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 17,48 g (88% d. Th.)
3-(4-Chloro-butyrylamino)-benzyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000046_0001
1 ,00 g (4,46 mmol) (3-Amino-benzyl)-carbaminsäure tert-butyl ester werden als Base freigesetzt, dann in 40 ml Chloroform vorgelegt, 1 ,20 ml (8,66 mmol) Triethylamin und 0,50 ml (4,46 mmol) 4-Chlorbutyrylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Chloroform und Wasser und Natriumcarbonatlö- sung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1 ,20 g (95% d. Th.)
[3-(2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl)-benzyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000046_0002
1 ,20 g (3,67 mmol) 3-(4-Chloro-butyrylamino)-benzyl]-carbaminsäure tert-butyl ester und 0,950 g (8,47 mmol) Kaliumtert.-butylat werden bei 0° C in 40 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,500 g (47% d. Th.)
1-(3-Aminomethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on hydrochlorid (XV.3):
500 mg (1 ,72 mmol) [3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, 4,00 ml (8 mmol) 2molare etherische Salzsäure zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton/Ethanol und Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 220 mg (56% d. Th)
Synthese des Reagenzes (XV.4)
Figure imgf000047_0001
[3-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-carbaminsäure 2-chloro-ethyl ester:
Figure imgf000047_0002
900 mg g (3,48 mmol) 3-Amino-benzyl)-carbaminsäure tert-butyl ester werden als Base freigesetzt, dann in 40 ml Tetra h yd rofu ran vorgelegt, 1 ,1 1 ml (8 mmol) Triethylamin und 0,75 ml (6,82 mmol) 2-Chloroethylchloroformiat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Phasentrennkartusche abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1 ,20 g (100% d. Th.)
[3-(2-Oxo-oxazolidin-3-yl)-benzyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000048_0001
1 ,20 g (3,65 mmol) [3-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-carbaminsäure 2-chloro- ethyl ester und 0,850 g (7,58 mmol) Kaliumtert.-butylat werden bei 0° C in 30 ml Tetrahy- drofuran vorgelegt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,250 g (23% d. Th.)
3-(3-Aminomethyl-phenyl)-oxazolidin-2-on hydrochlorid (XV.4):
380 mg (1 ,30 mmol) [3-(2-Oxo-oxazolidin-3-yl)-benzyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, 4,00 ml (8 mmol) 2molare etherische Salzsäure zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird lyophilisiert. Ausbeute: 300 mg (100% d. Th)
Synthese des Reagenzes (XV.5)
Figure imgf000048_0002
3-Dimethylaminomethyl-benzonitril:
Figure imgf000049_0001
5,00 g (37,37 mmol) 3-Cyanbenzaldehyd und 20,00 ml (40 mmol) Dimethylamin (2molare Lösung in Tetrahydrofuran) werden in 150 ml Tetra hydrofu ran vorgelegt und auf 0° C ab- gekühlt. 12,40 g (81 ,73 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden zugegeben, dann 2 Stunden bei 0° C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml 15% iger Kaliumcarbonatlösung versetzt und 0,5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wird extrahiert. Die organische Phase wird mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 7,00 g (94% d. Th.)
3-Dimethylaminomethyl-benzylamin (XV.5):
7,00 g (34,95 mmol) 3-Dimethylaminomethyl-benzonitril werden in 100 ml methanolischer Ammoniaklösung vorgelegt, mit 1 ,40 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und einem Druck von 3 bar hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2,40 g (42% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.6)
Figure imgf000049_0002
7,8-Dihydro-6H-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-5-on:
Figure imgf000050_0001
50,00 g (450 mmol) Histamin werden in 1500 ml Dimethylformamid gelöst, 73,87 g (450 mmol) Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 70° C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand aus Acetonitril heiß ausgerührt. Ausbeute: 53,73 g (87% d. Th.)
2-Ethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid:
Figure imgf000050_0002
1 ,00 g (7 mmol) 7,8-Dihydro-6H-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-5-on und 1 ,57 ml (21 mmol) E- thylbromid werden in 12 ml Acetonitril 16 Stunden bei 80° C gerührt. Nach Abkühlen wird die Suspension abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1 ,40 g (78% d. Th.)
2-(1-Ethyl-1 H-imidazol-4-yl)-ethylamin oxalat (XV.6):
1 ,16 g (5 mmol) 2-Ethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid werden in 7 ml (14 mmol) 2molarer Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand aus Acetonitril /Ethanol umkristallisiert. Die erhaltenen sehr hygroskopischen Kristalle werden neutral gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird als Oxalat gefällt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 1 ,00 g (93% d. Th.) Synthese des Reagenzes (XV.7)
Figure imgf000051_0001
5-Oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid:
Figure imgf000051_0002
2,00 g (15 mmol) 7,8-Dihydro-6H-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-5-on und 6,83 mmol) (75 mmol) Propylbromid werden in 20 ml Acetonitril 72 Stunden bei 85° C gerührt. Nach Abkühlen wird die Suspension abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,48 g
2-(1-Propyl-1 H-imidazol-4-yl)-ethylamin (XV.7):
100 mg (0,384 mmol) 5-Oxo-2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1 ,5-c]pyrimidin-2-ium; bromid werden in 192 μl (1 ,15 mmol) θmolarer Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird die Lösung lyophilisiert. Ausbeute: 81 ,30 mg (64% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.8)
Figure imgf000052_0001
2-(4-Ethyl-thiazol-2-yl)-ethylamin hydrobromid (XV.8):
2,00 g (9,50 mmol) tert. Butyl N(3-amino-3-thioxopropyl)carbamat und 1 ,58 g (10,45 mmol) 1-Brom-2-butanon werden in 40 ml Ethanol 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2,00 g (89% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.9)
Figure imgf000052_0002
[2-(2-Hydroxy-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester:
Figure imgf000052_0003
23,20 g (103,93 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-propionsäure, 14,10 g (104,35 mmol) 1 -Hydroxybenzotriazol, 18,80 ml (135,07 mmol) Triethylamin und 21 ,00 g (135,27 mmol) (Ethyl-3-(3-dimethylamino)-propylcarbondiimid hydrochlorid (EDAC) werden in 150 ml Di- chlormethan vorgelegt, auf 0° C abgekühlt und 0,75 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 10,50 g (114,26 mmol) 1-Amino-2-butanol zugegeben, 2,5 Stunden bei 0°-5° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und 1 molarer Nati- rumcarbonatlösung extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene einge- dampft. Der Rückstand wird nochmals mit Dichlormethan und Natriumcarbonatlösung extrahiert. Ausbeute: 12,30 g (40% d. Th.)
[2-(2-Oxo-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzylester:
Figure imgf000053_0001
2,20 ml (26,05 mmol) Oxalylchlorid werden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, die Lösung auf -53° C abgekühlt. Langsam werden 2,45 ml (34,49 mmol) Dimethylsulfoxid in 5 ml Dichlormethan zugetropft, 0,25 Stunden gerührt, dann eine Lösung aus 6,30 g (21 ,40 mmol) [2-(2-Hydroxy-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester in 30 ml Dichlormethan zugegeben. Es wird 1 ,5 Stunden bei -60° C gerührt, dann 12,60 ml Triethylamin zugetropft. Die Suspension wird 1 Stunde bei -50° C gerührt, dann innerhalb 16 Stunden auf Raumtemperatur kommen lassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure, 1 molarer Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 5,82 g (93% d. Th.)
[2-(5-Ethyl-oxazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester:
Figure imgf000053_0002
23,07 g (49,60 mmol) PS-Triphenylphosphin werden in 200 ml Dichlormethan suspen- diert, 12,65 g (49,82 mmol) lod zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 13,80 ml (99,28 mmol) Triethylamin zugetropft. 5,80 g (19,84 mmol) [2-(2-Oxo- butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzylester werden in 150 ml Diclormethan gelöst zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,35 g (31 % d. Th.)
2-(5-Ethyl-oxazol-2-yl)-ethylamin (XV.9):
2,86 g (10,43 mmol) [2-(5-Ethyl-oxazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester werden in 130 ml Methanol vorgelegt, 0,910 mg Palladium/Kohle 10% zugegeben, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 14 psi hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, die Lösung eingedampft. Ausbeute: 1 ,45 g (99% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.10)
Figure imgf000054_0001
[3-Oxo-3-(N'-propionyl-hydrazino)-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000054_0002
25,00 g (132 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylamino-propionsäure, 1 1 ,45 g (130 mmol) Ethansäurehydrazid, 50,91 g (159 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 50 ml Diisopropylethylamin werden in 500 ml Tetrahydrofuran/Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Ethylacetat und 10%iger Kaliumhydrogencar- bonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropylether kristallisiert. Ausbeute: 3,20 g (9% d. Th.)
[2-(5-Ethyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000055_0001
11 ,49 g (24,70 mmol) PS-Triphenylphosphin werden in 240 ml Dichlormethan vorgelegt, 6,27g (24,70 mmol) lod zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 7,00 ml (50,50 mmol) Triethylamin zugetropft. 3,20 g (12,34 mmol) [3-Oxo-3-(N'- propionyl-hydrazino)-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 150 ml Dichlormethan gelöst zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat eingedampft und chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 2,95 g (99% d. Th.)
2-(5-Ethyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethylamin (XV.10):
2,95 g (12,23 mmol) [2-(5-Ethyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester und 10 ml Trifluoressigsäure werden in 100 ml Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0,410 g (24% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.11)
Figure imgf000056_0001
[2-(2-Hydroxy-3-methyl-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester:
Figure imgf000056_0002
46,00 g (206,07 mmol) 3-Benzyloxycarbonylamino-propionsäure, 51 ,37 g (267,95 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid hydrochlorid, 27,85 g (206,07 mmol) Hy- droxybenzotriazol (HOBT) und 37,14 ml (267,95 mmol) Triethylamin werden in 700 ml Di- chlormethan vorgelegt, Es wird 0,5 Stunden bei 0° gerührt, dann 23,70 g (229,73 mmol) 1-Amino-3-methyl-butan-2-ol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Kaliumcarbonatlösung und Dichlor- methan extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Natronlauge gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt, dann mit Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 32,40 g (51 % d. Th.)
[2-(3-Methyl-2-oxo-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester:
Figure imgf000056_0003
10,81 ml (126,08 mmol) Oxalylchlorid werden in 300 ml Dichlormethan vorgelegt, auf -70° C abgekühlt. 11 ,94 ml (168,1 1 mmol) Dimethylsulfoxid werden langsam zugetropft. Es wird 0,1 Stunden gerührt, dann 32,40 g (105,07 mmol) [2-(2-Hydroxy-3-methyl- butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester in 70 ml Dichlormethan zugegeben. Es wird 1 Stunde gerührt, dann 62,48 ml (450,72 mmol) Triethylamin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden bei -70°C gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur kommen lassen. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 molarer Salzsäure, ges. Natriumcarbonatlösung, Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 30,80 g (96% d. Th.)
[2-(5-lsopropyl-oxazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester:
Figure imgf000057_0001
100,00 g (215 mmol) PS-Triphenylphosphin werden in 1000 ml Dichlormethan suspen- diert, 59,92 g (236,06 mmol) lod zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 65,32 ml (470,24 mmol) Triethylamin zugetropft. 28,80 g (94,91 mmol) [2- (3-Methyl-2-oxo-butylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester werden in 200 ml Dichlormethan gelöst zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Falls noch keine vollständige Umsetzung erreicht ist, werden noch 0,1 eq Triphenylphosphin und 0,1 eq lod zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 12,50 g (46% d. Th.)
2-(5-lsopropyl-oxazol-2-yl)-ethylamin (XV.11):
6,50 g (22,54 mmol) [2-(5-lsopropyl-oxazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester werden in 130 ml Methanol vorgelegt, 3,50 g Palladium/Kohle 10% zugegeben, dann 5 Stun- den bei Raumtemperatur und einem Druck von 14 psi hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Kaliumcarbonatlösung extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,20 g (92% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.12)
Figure imgf000058_0001
[3-(N'-lsobutyryl-hydrazino)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000058_0002
25,00 g (132 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylamino-propionsäure, 13,50 g (132 mmol) Isobut- tersäurehydrazid, 50,91 g (159 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 50 ml Diisopropylethylamin werden in 500 ml Tetrahydrofuran/Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Ethylacetat und 10%iger Kaliumhydrogencar- bonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol/Isopropylether kristallisiert. Ausbeute: 16,55 g (46% d. Th.)
[2-(5-lsopropyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000059_0001
20,00 g (43,00 mmol) PS-Triphenylphosphin werden in 240 ml Dichlormethan vorgelegt, 10,88g (42,87 mmol) lod zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann, 12,10 ml (87,29 mmol) Triethylamin zugetropft. 5,83 g (21 ,33 mmol) [3-(N'- lsobutyryl-hydrazino)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 150 ml Dichlormethan gelöst zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 5,40 g (99% d. Th.)
2-(5-lsopropyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethylamin (XV.12):
4,00 g (15,67 mmol) [2-(5-lsopropyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester und 20 ml Trifluoressigsäure werden in 200 ml Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1 ,440 g (59% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.13)
Figure imgf000059_0002
3-tert-Butoxycarbonylamino-propionsäure methyl ester:
Figure imgf000060_0001
9,90 g (70,93 mmol) ß-Alaninmethylester hydrochlorid werden in 200 ml Acetonitril vorgelegt, 10 ml (72,14 mmol) Triethylamin zugegeben. Es wird 0,3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erst 15,48 g (70,93 mmol) Boc-Anhydrid, dann 1 ,65 g (7,09 mmol) Zir- kon(IV)chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser ext- rahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 12,50 g (87% d. Th.)
N-Hydroxy-propionamidin:
Figure imgf000060_0002
8,00 g (57,88mmol) Kaliumcarbonat werden in 25ml Wasser gelöst, 80 ml Ethanol, 4,00 g (57,56 mmol) Hydroxylamin und 4,11 ml (57,56 mmol) Propionitril werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft, mit Toluol nachdedampft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,70 g (73% d. Th.)
[2-(3-Ethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000061_0001
2,00 g (22,70 mmol) N-Hydroxy-propionamidin werden in 10 ml Dimethylformamid und Molekularsieb vorgelegt. 0,999 g (24,97 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) werden zugegeben Es wird 0,1 Stunden bei 50° c gerührt, dann 5,00 g (24,60 mmol) 3-tert- Butoxycarbonylamino-propionsäure-methylester in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50° C gerührt. Nach Abkühlen werden 15 ml Wasser zugegeben, über CeNt abgesaugt. Die 2 Phasen des Filtrats werden getrennt, die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2,05 g (37% d. Th.)
2-(3-Ethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethylamin hydrochlorid (XV.13):
2,05 g (8,50 mmol) [2-(3-Ethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt, 40 ml 1 molare etherische Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 40c C gerührt. Nach weiterer Zugabe von 10 ml etherischer Salzsäure werden noch 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird eingedampft. Ausbeute: 1 ,50 g (99% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.14)
Figure imgf000061_0002
N-Hydroxy-isobutyramidin:
Figure imgf000062_0001
6,00 g (43,41 mmol) Kaliumcarbonat werden in 19 ml Wasser gelöst, 60 ml Ethanol, 3,00 g (43,17 mmol) Hydroxylamin und 3,95 ml (43,44 mmol) Isobuttersäurenitril werden zuge- geben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft, mit Toluol nachdedampft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,70 g (84% d. Th.)
[2-(3-lsopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000062_0002
2,20 g (21 ,54 mmol) N-Hydroxy-isobutyramidin werden in 10 ml Dimethylformamid und Molekularsieb vorgelegt. 0,948 g (23,69 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) werden zugegeben Es wird 0,1 Stunden bei 50° C gerührt, dann 6,20 g (30,51 mmol) 3-tert-
Butoxycarbonylamino-propionsäure-methylester in 20 ml Dimethylformamid zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50° C gerührt. Nach Abkühlen werden 15 ml
Wasser zugegeben, über CeNt abgesaugt. Die 2 Phasen des Filtrats werden getrennt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organische Phase eingedampft.
Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 0,900 g (16% d. Th.)
2-(3-lsopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethylamin hydrochlorid (XV.14):
900 mg (3,53 mmol) [2-(3-lsopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester werden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, 20 ml 1 molare etherische Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weiterer Zugabe von 10 ml etherischer Salzsäure werden noch 72 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 40° C gerührt. Die Suspension wird eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Diethylether versetzt und abgesaugt. Ausbeute: 530 mg (78% d. Th.)
Synthese des Reagenzes (XV.15)
Figure imgf000063_0001
3-tert-Butoxycarbonylamino-propionisäure ethyl ester:
Figure imgf000063_0002
5,00 g (32,55 mmol) ß-Alaninethylester hydrochlorid werden in 100 ml Acetonitril vorgelegt, 4,75 ml (34,27 mmol) Triethylamin zugegeben. Es wird 0,3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erst 7,30 g (33,45 mmol) Boc-Anhydrid, dann 0,759 g (3,26 mmol) Zir- kon(IV)chlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser ext- rahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 7,50 g (100% d. Th.) N-Hydroxy-cyclopropancarboxamidin:
Figure imgf000064_0001
6,00 g (43,41 mmol) Kaliumcarbonat werden in 19 ml Wasser gelöst, 60 ml Ethanol, 3,00 g (43,17 mmol) Hydroxylamin und 3,25 ml (43,25 mmol) Cyclopropylcyanid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft, mit Toluol nachdedampft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,47 g (80% d. Th.)
[2-(3-Cyclopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert-butyl ester:
Figure imgf000064_0002
3,10 g (30,96 mmol) N-Hydroxy-cyclopropancarboxamidin werden in 10 ml Dimethylfor- mamid und Molekularsieb vorgelegt. 1 ,32 g (34,06 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) werden zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei 50° C gerührt, dann 7,40 g (34,06 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylamino-propionisäure-ethylester in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50° C gerührt. Nach Abkühlen werden 15 ml Wasser zugegeben, über CeNt abgesaugt. Die 2 Phasen des Filtrats werden getrennt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 4,00g (51 % d. Th.)
2-(3-Cyclopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethylamin hydrochlorid (XV.15): 4,00 g (15,79 mmol) [2-(3-Cyclopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure tert- butyl ester werden in 40 ml Dichlormethan vorgelegt, 80 ml 1 molare etherische Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Diethylether versetzt und abgesaugt. Ausbeute: 1 ,30 g (43% d. Th.)
SYNTHESE DER ZWISCHENVERBINDUNGEN
Synthese der Zwischenverbindung (IV)
Figure imgf000065_0001
1 12 g (1.0 mol) 1 ,3-Cyclohexandion werden in 700 ml_ Eiswasser suspendiert und 51.6 ml_ (1.0 mol) Brom bei 0 °C innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Die Suspension wird 3.5 Stunden bei max. 10 °C nachgerührt. Anschließend wird abgesaugt und der Feststoff in 800 ml_ Wasser ausgerührt, abgesaugt, mit 3 L Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 37 g (Smp.: 159 - 160 °C)
15.5 g (0.2 mol) Thioharnstoff werden bei Raumtemperatur in 200 ml_ Ethanol vorgelegt. Zu dieser Suspension werden 37.1 g (0.2 mol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe portionsweise gegeben, dann wird mit 60 ml_ Ethanol nachgespült. Die allmählich entste- hende Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Diethylether extrahiert, die Wasserphase mit Natri- umcarbonatlösung basisch gestellt. Der hierbei entstandene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann mit Methanol ausgerührt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 22 g (Smp.: 265 - 268 °C) 230 ml_ (2.4 mol) Essigsäureanhydrid werden bei Raumtemperatur vorgelegt, 22 g (0.13 mol) der zuvor beschriebenen Zwischenstufe zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Suspension geht dabei teilweise in Lösung. Nach dem Abkühlen mittels Eis/Kochsalzbad wird der Feststoff abgesaugt, 2x in je 150 mL Aceton aufgekocht, abge- saugt und getrocknet. Ausbeute: 25 g (Smp.: 268 - 272 °C) der Zwischenverbindung (IV)
Synthese der Zwischenverbindung (VI.1)
Figure imgf000066_0001
20 g (0.37 mol) Natriummethylat werden in 50 mL Dimethylformamid suspendiert, eine Suspension aus 21 g der Zwischenverbindung (IV) in 100 mL Dimethylformamid zugetropft. Es wird 15 Minuten nachgerührt, dann auf 0 °C gekühlt. Ein Gemisch aus 29.9 mL (0.37 mol) Ameisensäureethylester (Va) und 60 mL Benzol wird zugetropft und die Reak- tionsmischung mit weiteren 100 mL Benzol verdünnt. Allmählich fällt ein Niederschlag aus und es wird bei 0 °C 3.5 Stunden weitergerührt. Die Suspension wird mit 370 mL 1 molarer Salzsäure hydrolysiert, der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Die zwei Phasen der Mutterlauge werden getrennt, die Wasserphase mit Dichlormethan extrahiert. Die daraus resultierende organische Phase wird getrocknet und zur Trockene einge- dampft. Der Feststoff und der Rückstand aus der Extraktion werden aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 20 g der Zwischenverbindung (VI.1)
Synthese der Zwischenverbindung (VIII.1)
Figure imgf000067_0001
4,00 g (16,79 mmol) der Zwischenverbindung (VI.1) werden in 10 ml Pyridin vorgelegt, 3,95 g (20 mmol) 2-Brom-benzamidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 160° C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Ethanol und Wasser ausgefällt. Ausgefallener Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3,50 g (52% d. Th.) der Zwischenverbindung (VIII.1)
Analog können auch die Zwischenstufen (VIII.2) bis (VIII.6) durch Umsetzung der Zwischenstufe (VI.1) mit den geeigneten Amidinen (VII.2 - VII.6) erhalten werden.
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Synthese der Zwischenverbindung (IX.1)
Figure imgf000068_0002
3,50 g (9 mmol) der Zwischenverbindung (VIII.1) werden in 10 ml konz. Salzsäure und 10 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird ausgefallener Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2,40 g (77% d. Th.) der Zwischenverbindung (IX.1)
Analog können auch die Zwischenstufen (IX.2) bis (IX.6) durch Verseifen der Zwischenstufen (VIII.2) bis (VIII.6) erhalten werden.
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000069_0001
Synthese der Zwischenverbindung (Xl.1)
Figure imgf000069_0002
2,40 g (7 mmol) der Zwischenverbindung (IX.1) und 0,73 ml (6,72 mmol) Ethylchlorothiol- format werden in 2 ml Pyridin 4 Stunden bei 60° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1 ,50 g (50% d. Th.) der Zwischenverbindung (Xl.1) Analog können auch die Zwischenstufen (XI.2) bis (Xl.6) durch Umsetzung der Zwischenstufen (IX.2) bis (IX.6) mit Ethylchlorothiolformiat (X.1) erhalten werden.
Figure imgf000070_0001
Synthese der Zwischenverbindung (XVII.1)
Figure imgf000071_0001
2,42 g (6 mmol der Zwischenverbindung (XI.2), 1 ,12 g (6 mmol) (3S)-(+)-3- (tert.butoxycarbonylamino)pyrrolidin, 2,05 ml (12 mmol) Diisopropylethylamin und 10 μl Triethylamin werden in 30 ml Ethanol 3 Stunden bei 80° C gerührt. Anschließend wird mit Dichlormethan, Wasser und Natriumcarbonat verrührt, die organische Phase über Pha- sentrennkartusche abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 2,54 g (80% d. Th.) der Zwischenverbindung (XVII.1)
Analog kann auch die Zwischenverbindung (XVII.2) erhalten werden.
Figure imgf000071_0002
Synthese der Zwischenverbindung (XVIII.1)
Figure imgf000072_0001
2,60 g (4,92 mmol) der Zwischenverbindung (XVII.1) werden in 30 ml 2molarer etherischer Salzsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,60 g (100% d. Th.) der Zwischenverbindung (XVIII.1)
Analog kann auch die Zwischenverbindung (XVIII.2) erhalten werden.
Figure imgf000072_0002
Synthese der Zwischenverbindung (XXVII.1)
Figure imgf000072_0003
3,00 g (7,45 mmol der Zwischenverbindung (XI.2), 1 ,41 g (7,50 mmol) 3-Aminomethyl- benzoesäure hydrochlorid und 5,13 ml (30 mmol) Triethylamin werden in 25 ml Tetra- hydrofuran 7 Stunden bei 80° C gerührt. Die entstandene Suspension wird mit Diethy- lether versetzt, ausgefallener Niederschlag abgesaugt. Dieser wird mit verdünnter Natri- umhydrogencarbonatlösung verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 3,30 g (90% d. Th.) der Zwischenverbindung (XXVII.1)
Synthese der Zwischenverbindung (XXV.1)
Figure imgf000073_0001
)
800 mg (1 ,73 mmol) der Zwischenverbindung (XVIII.1) und 195,49 μl (1 ,80 mmol) Ethylch- lorothiolformat werden in 5 ml Pyridin 48 Stunden bei 60° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird mit Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 510 mg (57% d. Th.) der Zwischenverbindung (XXV.1) HPLC-MS: Methode A, RT = 2.82 min, MH+ = 515/517
Synthese der Zwischenverbindung (XXIX.1)
Figure imgf000074_0001
2,25 g (5,79 mmol) der Zwischenverbindung (XI.2) , 1 ,50 g (6,75 mmol) (3-Aminomethyl- phenyl)-carbaminsäure-te/t-butylester und 3,74 ml (27 mmol) Triethylamin werden in 20 ml Ethanol 16 Stunden bei 80° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol und Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 2,63 g (81 % d. Th.) der Zwischenverbindung (XXIX.1)
Synthese der Zwischenverbindung (XXX.1) = Beispiel 5
Figure imgf000074_0002
2,63 g (4,67 mmol) der Zwischenverbindung (XXIX.1) werden in 20 ml etherischer Salzsäure suspendiert, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2,50 g (100% d. Th.) der Zwischenverbindung (XXX.1) Synthese der Zwischenverbindung (XXXIII.1)
Figure imgf000075_0001
2,00 g (5,14 mmol) der Zwischenverbindung (XI.2), 600 mg (6,74 mmol) ß-Alanin und 0,80 ml (5,77 mmol) Triethylamin werden in 10 ml Ethanol 16 Stunden bei 80°C gerührt. Ausgefallener Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird mit Dimethylformamid, Wasser und Trifluoressigsäure kristallisiert. Ausbeute: 1 ,00 g (45% d. Th.) der Zwischenverbindung (XXXIII.1)
Synthese der Zwischenverbindung (XXXI.1)
Figure imgf000076_0001
600 mg (1 ,20 mmol) der Zwischenverbindung (XXX.1) und 135,76 μl (1 ,25 mmol) Ethylch- lorothiolformat werden in 12 ml Pyridin 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da noch keine vollständige Umsetzung, werden noch 0,2 eq Ethylchlorothiolformat zugegeben, 3 Stunden bei 60° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 540 mg (82% d. Th.) der Zwischenverbindung (XXXI.1)
SYNTHESE DER VERBINDUNGEN DER FORMEL (I)
Methoden A und B:
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996/2996 Di- odenarraydetektor (Wellenlängenbereich 210-400 nm). Stationäre Phase (Säulentemperatur: konstant bei 25°C):
Methode A: Säule XTerra®, MS Ci8 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm.
Methode B: Säule Merck Chromolith™ SpeedROD RP-18e, 4.6 mm x 50 mm.
Mobile Phase: L1 : Wasser mit 0.10% TFA; L2: Acetonitril mit 0.10% TFA
Flussraten: Methode A: 1 ,00 mLI/min
Methode B: 2,00 mL/imin Zeit (min) %L1 %L2
0.0 95 5
0.1 95 5
3.1 2 98
4.5 2 98
5.0 95 5
Methoden C und D:
Waters ZMD, Alliance 2790/2795 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996/2996 Di- odenarraydetektor (Wellenlängenbereich 210-500 nm).
Stationäre Phase (Säulentemperatur: konstant bei 40°C):
Säule X-Terra MS C18 4.6x50mm, 3.5μm.
Mobile Phase: L1 : Wasser mit 0.10% TFA; L2: Acetonitril mit 0.10% TFA Flussraten: 1 ,00 mL/min
Zeit (min) %L1 %L2
0.0 95 5
0.1 95 5
5.1 2 98
6.5 2 98
7.0 95 5
Das in Tabelle A verwendete Symbol X in der Strukturformel des Substituenten ist als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls zu verstehen. Der Substituent tritt entsprechend der Spalteneinordnung an die Stelle der Reste Ra und Rb.
Beispiele
Synthese von Beispiel 17: 70 mg (0,156 mmol der Zwischenverbindung (Xl.1), 40,82 mg (0,172 mmol) 2-(4-Ethyl- thiazol-2-yl)-ethylamin-hydrobromid und 0,10 ml (0,721 mmol) Triethylamin werden in 1 ml Ethanol 16 Stunden bei 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden lyophilisiert. Ausbeute: 73,7 mg (87% d. Th.)
Analog können auch die Beispiele 1 , 6 - 16, 18 - 153 und 264 durch Umsetzung der jeweils geeigneten Zwischenprodukte (XM) - (XI-6) mit den jeweils geeigneten Aminen (entweder Literaturbekannt oder unter „Synthese der Reagenzien" beschrieben) erhalten werden.
Synthese von Beispiel 154:
20,15 mg (0,050 mmol) der Zwischenverbindung (XI.2) und 22,77 mg (0,225 mmol) Triethylamin werden in 1 ml Ethanol vorgelegt, 9,62 mg (0,075 mmol) (1-Methyl-piperidin- 4-yl)-methylamin in 1 ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 70° C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand chromatographisch (LCMS) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden lyophilisiert. Ausbeute: 24,80 mg (85% d. Th.)
Analog können auch die Beispiele 155 - 223 durch Umsetzung der jeweils geeigneten Zwischenprodukte (XM) - (Xl.6) mit den jeweils geeigneten Aminen (entweder Literaturbekannt oder unter „Synthese der Reagenzien" beschrieben) erhalten werden.
Synthese von Beispiel 225:
60 mg (0,129 mmol) der Zwischenverbindung (XVIIM) und 100 μl (0,573 mmol) Diiisopro- pylethylamin werden in 1 ml Dimethylformamid vorgelegt, 22,96 μl (0,200 mmol) 4- Morpholin-carbonylchlorid zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann chromatographisch (HPLC) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden lyophylis- iert. Ausbeute: 47 mg (67% d. Th.) Analog können auch die Beispiele 224, und 226 - 237 durch Umsetzung des Zwischenprodukts (XVIII.1) mit den jeweils geeigneten Carbonsäurechloriden, Sulfonsäurechlori- den, Carbamoylchloriden, Sulfamoylchloriden oder Chloroformiaten erhalten werden. Weiterhin können analog die Beispiele 279 und 280 ausgehend von Zwischenverbindung (XXX.1).
Synthese von Beispiel 238:
19,62 μl (0,180 mmol) Isovaleriansäure werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, 100 μl (0,585 mmol) Diisopropylethylamin und 64,87 mg (0,200 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) zugegeben. Es wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 80 mg (0,173 mmol) der Zwischenverbindung (XVIII.1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan, Wasser und Kaliumcarbonat verrührt. Die organische Phase wird über Phasentrennkartusche abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 51 mg (58% d. Th.)
Analog kann auch Beispiel 239 durch Umsetzung des Zwischenprodukte (XVIII.1) mit der geeigneten Carbonsäure erhalten werden.
Synthese von Beispiel 241 :
80 mg (0,173mmol) der Zwischenverbindung (XVIII.2) und 150 μl (0,860 mmol) Diisopropylethylamin werden in 1 ,50 ml Dimethylformamid vorgelegt, 26,19 μl (0,200 mmol) Isobu- tyrylchlorid unter Kühlung zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann chromatographisch (HPLC) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden lyophylis- iert. Ausbeute: 58 mg (68% d. Th.)
Analog können auch die Beispiele 240 und 242 - 249 durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XVIII.2) mit den jeweils geeigneten Carbonsäurechloriden, Sulfonsäurechlori- den, Carbamoylchloriden, Sulfamoylchloriden oder Chloroformiaten erhalten werden. Synthese von Beispiel 250:
19,62 μl (0,180 mmol) Isovaleriansäure werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, 100 μl (0,585 mmol) Diisopropylethylamin und 64,87 mg (0,200 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) zugegeben. Es wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 80 mg (0,173 mmol) der Zwischenverbindung (XVIII.2) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan, Wasser und Kaliumcarbonat verrührt. Die organische Phase wird über Phasentrennkartusche abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 62 mg (70% d. Th.) mp: 203°-204° C
Analog kann auch Beispiel 251 durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XVIII.2) mit der geeigneten Carbonsäure erhalten werden.
Synthese von Beispiel 252:
100 mg (0,203 mmol) der Zwischenverbindung (XXVII.1) werden in 4 ml Dichlormethan vorgelegt, 100 μl (0,585 mmol) Diisopropylethylamin und 75 mg (0,231 mmol) 0-(1 H- Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) zugegeben. Es wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 24,84 μl (0,250 mmol) Isobutylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan, Wasser und Kaliumcarbonat verrührt. Die organische Phase wird über Phasentrennkartusche abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (HPLC) gereinigt, entsprechende Fraktionen lyophilisiert. Ausbeute: 53 mg (48% d. Th.)
Analog können auch die Beispiele 253- 259 durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XXVII.1) mit den jeweils geeigneten Aminen erhalten werden.
Synthese von Beispiel 260: 75 mg (0,146 mmol) der Zwischenverbindung (XXV.1), 30 ml (0,350 mmol) Isopropylamin, 51 ,29 μl (0,300 mmol) Diisopropylethylamin und 10 μl Triethylamin werden in 1 ml Ethanol 3 Stunden bei 80° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und Wasser verrührt, die organische Phase über Phasentrennkartusche abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 53 mg (71 % d. Th.) mp: 198-199° C HPLC-MS: Methode A, RT = 2.54 min, MH+ = 512
Analog können auch die Beispiele 261 - 263 und 265 durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XXV.1) mit den jeweils geeigneten Aminen erhalten werden.
Synthese von Beispiel 266:
10 mg (0,100 mmol) Cyclopropylessigsäure werden in 1 ml Dimethylformamid vorgelegt, 37 mg (0,113 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 90 ml (0,516 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Es wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 60 mg (0,141 mmol) der Zwischenverbindung (XVI- 11.1) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Kaliumcarbonatlösung und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (HPLC) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden lyophilisiert. Ausbeute: 35,5 mg (70% d. Th.) HPLC-MS: Methode A, RT = 2.65 min, MH+ = 509
Analog können auch die Beispiele 267- 273 durch Umsetzung des Zwischenprodukte der Zwischenverbindung (XVIII.1) mit den jeweils geeigneten Carbonsäuren erhalten werden.
Synthese von Beispiel 274:
14,43 mg (0,240 mmol) Essigsäure, 92,59 mg (0,288 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 213, 90 μl (1 ,25 mmol) Diisopropylethylamin werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt, 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 120 mg (0,240 mmol) der Zwischenverbindung (XXX.1) werden zugegeben, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch chromatographisch (HPLC) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden lyophilisiert. Ausbeute: 77 mg (63% d. Th.)
Analog können auch die Beispiele 275- 278 durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XXX.1) mit den jeweils geeigneten Carbonsäuren erhalten werden.
Synthese von Beispiel 281 :
70 mg (0,163 mmol) der Zwischenverbindung (XXXIII.1), 62,74 mg (0,195 mmol) O-(1 H- Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 144,96 μl Diisopropylethylamin werden in 2 ml Dimethylformamid suspendiert, 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10,59 mg (0,179 mmol) Isopropylamin werden zugegeben, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch chromatographisch (HPLC) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden lyophilisiert. Ausbeute: 22 mg (29% d. Th.)
Analog können auch die Beispiele 282- 293 durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XXXIII.1) mit den jeweils geeigneten Aminen erhalten werden.
Synthese von Beispiel 294:
80 mg (0,145 mmol) der Zwischenverbindung (XXXI.1) und 200 μl (0,400 mmol) 2molare Dimethylaminlösung in Tetrahydrofuran werden in 1 ml Ethanol 3 Stunden bei 80° C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird mit Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 50 mg (64% d. Th.)
Analog können auch die Beispiele 295- 299 durch Umsetzung der Zwischenverbindung (XXXI.1) mit den jeweils geeigneten Aminen erhalten werden. Synthese von Beispiel 3
20 mg (0,032 mmol) der Beispielverbindung 133 werden in 20 ml etherischer Salzsäure 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 10 mg (56% d. Th.) MP: 240° C
Auf analoge Weise können die Beispiele 2 und 4 aus den Beispielverbindungen 132 bzw. 135 erhalten werden.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Tabelle A
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Biologischer Test
Die beispielhaft genannten Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch eine Affinität zur PI3-Kinase, d.h. im Test durch einen IC50-Wert von unter 800 nmol/Liter aus.
Um die inhibitorische Aktivität der Verbindungen auf die PI3Kγ ermitteln zu können, wurde ein in-vitro Kinase Assay angewandt. Die Expression und Reinigung von Gp1Y2-HiS und p101-GST/p1 10γ aus Sf9-Zellen (spodoptera frugiperda 9) wurde schon früher beschrieben (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317). Alternativ wurde folgendes Verfahren zur Aktivitätsbestimmung angewandt:
10 μl der zu testenden Verbindung wurden auf 96 well PVDF-Filterplatten (0.45 μM) vorgelegt und für 20 min mit 30 μl Lipidvesikeln (PIP2 (0.7 μg/well), Phosphatidylethanolamin (7.5 μg/well), Phosphatidylserin (7.5 μg/well), Sphingomyelin (0.7 μg/well) and Phosphati- dylcholin (3.2 μg/well)) inkubiert, die 1-3 ng PI3Kγ und 20-60 ng Gp1Y2-HiS enthielten. Durch Zugabe von 10 μl Reaktionspuffer (40 mM Hepes, pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM EGTA, 1 mM ß-Glycerophosphate, 1 mM DTT, 7 mM MgCI2 and 0.1 % BSA; 1 μM ATP und 0.2 μCi [γ-33P]-ATP) wurde die Reaktion gestartet und für 120 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktionslösung wurde durch Anlegen eines Vakuums durch die Filter gesaugt und mit 200 μl PBS nachgewaschen. Nach dem Trocknen der Platten bei 50°C wurde die in den Platten verbliebene Radioaktivität nach Zugabe von 50 μl Scintillati- onsflüssigkeit mit Hilfe eines Top-Count Messgeräts bestimmt.
INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Allgemein ausgedrückt sind dies Erkrankungen, bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, insbesondere entzündliche und allergische Erkrankungen. Insbesondere seien entzündliche und allergische Atemwegserkrankungen, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm Traktes, entzündliche Erkrankungen des Bewegungsappa- rates, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, entzündliche Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche oder allergische Krankheitszustände, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen genannt. Die Behandlung kann dabei symptomatisch, adaptiv, kurativ oder präventiv erfolgen.
Bevorzugt genannte Atemwegserkrankungen wären hierbei chronische und/oder obstruktive Atemwegserkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können dabei, auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eine Reduzierung der
• Gewebezerstörung
• der Entzündung der Atemwege • der bronchialen Hyperreaktivität
• des Umbauprozesses der Lunge infolge der Entzündung
• der Verschlechterung der Krankheit (Progression) bewirken. Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen wie z.B. Lungenfibrose, Asbestose und Silikose und Alveolitis; hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen wie z.B. toxischem Lungenödem und ARDS / IRDS, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus erythe- matodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose oder M. Boeck.
Ebenfalls geeignet sind die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen der Haut, wie z.B. Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia area- ta (kreisrunder Haarausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson- Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche oder allergische oder proliferative Hauterkrankungen.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I) zum therapeutischen Einsatz geeignet bei entzündlichen oder allergischen Krankheitszuständen, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind, wie z.B. entzündliche Darmerkrankungen, z.B. Morbus Crohn oder Colitis ulzerosa; Krankheiten aus dem Formenkreis der Arthritis, wie z.B. rheumatoide oder pso- riatrische Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis und andere arthritische Zustän- de oder Multiple Sklerose.
Ferner seien folgende allgemeine entzündliche oder allergische Erkrankungen genannt, die sich durch Medikamente beinhaltend Verbindungen der Formel (I) behandeln lassen:
• Entzündungen am Auge, wie z.B. Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis,
Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis
• Krankheiten der Naseschleimhaut, wie z.B. allergische Rhinitis/Sinusitis oder Nasenpolypen • Entzündliche oder allergische Krankheitszustände, wie z.B. systemische Lupus e- rythematodes, chronische Hepatitis, Nierenentzündungen, wie Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis oder idiopathisches nephrotisches Syndrom.
Als weitere Krankheiten, die auf Grund der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) mit einem Medikament selbige beinhaltend behandelt werden können, seien toxische oder septische Schocksyndrome, Atherosklerose, Mittelohrentzündung, (Otitis media), Hypertrophie des Herzens, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Ischämie- Reperfusionsschäden oder neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson'sche Krank- heit oder Alzheimer genannt.
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen der Formel (I) zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel (I) auch in Kombination mit W eingesetzt werden, worin W einen pharmakologisch, aktiven Wirkstoff darstellt und beispielsweise ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF-
Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren, vorzugsweise PI3-δ-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W mit den Verbindungen der Formel (I) kombiniert werden. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:
W stellt ein Betamimetikum dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR-
Hemmern und LTD4-Antagonisten,
- W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern und LTD4-Antagonisten, - W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4- Antagonisten
W stellt einen PDE4-Inhibitor dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten - W stellt einen EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolte- rol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Or- ciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmete- rol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 und - 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on
- 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon - 1 -(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol
- 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol - 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol
5-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on 1-(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
- 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
- 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
- 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 1 -(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromid- salz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bro- midsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodid und Methansulfonat besonders bevorzugt. Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid
2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid - 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid
2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid - θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester -Methobromid
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolesterMethobromid
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinesterMethobromid
Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid - 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinesterMethobromid - 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid
9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid
9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropi- onat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Cicle- sonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort, RPR-106541 , NS-126, ST-26 und
6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4- dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
6,9-Difluoro-11 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, - Etiprednol-dichloroacetat gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, SuI- fobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmi- tate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, A- riflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und - N-(3,5-Dichloro-1 -oxo-pyridin^-yl^-difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamid - (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin - 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und
- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isoni- cotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Fu- roate. Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-i-y^aminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo^-buten-i-y^aminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten- i-yOaminoJ^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-
7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i -yljamino^-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo-2-buten-
1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-
7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin - 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-7-ethoxy-chinolin
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-
[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1 -oxo-2 - buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- [(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-
7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxyJ-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-i-yloxyJ-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-1 -yloxyJ-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-
(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1- yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als H1 -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofena- din, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophos- phat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofu- marat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus - 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1 -yl]-6H-thieno-[3,2-f]-
[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin - 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als PI3-Kinase-δ -Inhibitoren gelangen vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethoxy-3H-quinazolin- 4- one; 2-(6-aminopurin-o-ylmethyl)-6-bromo-3-(2-chlorophenyl )-3H-quinazolin-4-one; 2-(6- aminopurin-o-ylmethyl)-3-(2-chlorophenyl )-7-fluoro-3H-quinazol in-4-one; 2-(6- aminopurin-9-ylmethyl)-6-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin- 9-ylmethyl)-3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-o-ylmethyl)- 5-chloro-3-(2-chloro-phenyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2- chlorophenyl)-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-8-chloro-3-(2- chlorophenyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-biphenyl-2-yl-5-chloro- 3H-quinazolin-4-one;5-chloro-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4- one; 2- (6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-3 H-quinazolin-4-one; 3-biphenyl-2- yl-5-chloro-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2- methoxyphenyl)-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)- 5-fluoro-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6,7- dimethoxy-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 6-bromo-3-(2- chlorophenyl)-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-8- trifluoromethyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-2- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-benzo[g]quinazolin-4-one; 6-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2- (9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 8-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2-(9H- purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-7-fluoro-2-(9H-purin-6- yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-7-nitro-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6-hydroxy-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4- one; 3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6,7-difluoro-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-isopropylphenyl)-5- methyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-2-(9H-puπn-6-yl-sulfanylmethyl)-3H- quinazolin-4- one;2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-chloro-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopuπn-9-ylmethyl)-5-chloro-3-(2-methoxy-phenyl)-3H-quinazolin-4- one; 2-(2- amino-ΘH-puπn-θ-ylsulfanylmethylJ-S-cyclopropyl-S-methyl-SH- quinazolin-4-one; 3- cyclopropylmethyl-5-methyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin- 4-one; 2-(6- aminopuπn-θ-ylmethylJ-S-cyclopropylmethyl-S-methyl-SH-quinazolin^- one; 2-(2-amino- 9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3-cyclopropylmethyl-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 5- methyl-3-phenethyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-amino-9H- puπn-6-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-phenethyl-3H-quinazolin- 4-one; 3-cyclopentyl-5- methyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one;2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)- S-cyclopentyl-δ-methyl-SH-quinazolin^-one; 3-(2-chloropyridin-3-yl)-5-methyl-2-(9H-purin- 6-ylsulfanylmethyl)-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-chloropyridin- 3-yl)-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 3-methyl-4-[5-methyl-4-oxo-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-4H-quinazolin-3-yl]-benzoic acid; 3-cyclopropyl-5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-cyclopropyl-5- methyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-(4-nitrobenzyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)- 3H-quinazolin-4-one; 3-cyclohexyl-5-methyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-cyclohexyl-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-amino-9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3-cyclo-hexyl-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-3-(E-2-phenylcyclopropyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl)-5-fluoro-2-[(9H-puπn-6-ylamino)methyl]-3H-quinazolin-4-one; 2-[(2- amino-9H-puπn-6-ylamino)methyl]-3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-2-[(9H-purin-6-ylamino)methyl]-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-[(2-amino-9H- purin-6-ylamino)methyl]-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-[(2-fluoro-9H-purin-6- ylamino)methyl]-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; (2-chlorophenyl)-dimethylamino- (9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 5-(2-benzyloxyethoxy)-3-(2- chlorophenyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 6-aminopurine-9- carboxylic acid 3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-ylmethyl ester; N-[3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-ylmethyl]-2-(9H-purin-6- ylsulfanyl)-acetamide; 2-[1-(2-fluoro-9H-puπn-6-ylamino)ethyl]-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4- one; 5-methyl-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)ethyl]-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-dimethylaminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-puπn-7-ylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-purin-9-ylmethyl)-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(amino- dimethylaminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-(2-amino-9H- puπn-6-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(4-amino-1 ,3,5-triazin- 2-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin- 4-one; 5-methyl-2-(7-methyl-7H- puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-(2-oxo-1 ,2-dihydro- pyπmidin-4-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-purin-7-ylmethyl-3- o-tolyl-3H-quinazolin-4-one;5-methyl-2-puπn-9-ylmethyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-2-(9-methyl-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2,6- diamino-pyπmidin-4-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (5-methyl-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanylmethyl)-3-0- tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-(2-methylsulfanyl-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-hydroxy-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-3-0-tolyl-2-( H-[1 ,2,4]triazol-3-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-amino-6- chloro-purin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-7- ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(7-amino-1 ,2,3-triazolo[4,5- d]pyrimidin-3-yl-methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(7-amino-1 ,2,3- triazolo[4, 5-d]pyrimidin-1-yl-methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-amino- 9H-puπn-2-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-(2-amino-6- ethylamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(3- amino-5-methylsulfanyl-1 ,2,4-triazol-1 -yl-methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3Hquinazolin-4-one; 2- (5-amino-3-methylsulfanyl-1 ,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4- one; 5-methyl-2-(6-methylaminopurin-9-ylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6- benzylaminopurin-9-yl methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3 H-quinazol in-4-one; 2-(2,6- diaminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 3-isobutyl-5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; N-{2-[5-Methyl-4-oxo-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-4H-quinazolin-3-yl]- phenylj-acetamide; 5-methyl-3-(E-2-methyl- cyclohexyl)-2-(9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-[5-methyl-4-oxo-2-(9H- purin-6-ylsulfanylmethyl)-4H-quinazolin-3-yl]-benzoic acid; 3-{2-[(2- dimethylaminoethyl)methylamino]phenyl}-5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3H- quin-azolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-5-methoxy-2-(9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3H- quinazolin- 4-one; 3-(2-chlorophenyl)-5-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-2-(9H-purin-6- ylsul- fanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-benzyl-5-methoxy-2-(9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)- 3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopuπn-9-ylmethyl)-3-(2-benzyloxyphenyl)-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(1-(2-amino-9H-puπn-6-ylamino)ethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 5-methyl-2-[1-(9H-puπn-6-ylamino)propyl]-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(1-(2-fluoro-9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-(1-(2- amino-9H-puπn-6-ylamino)propyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-benzyloxy- 1 -(9H-puπn-6-ylamino)ethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin- 4-one; 2-(6-aminopurin-9- ylmethyl)-5-methyl-3-{2-(2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethoxy)-phenyl}-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl)-5- methyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-(2-prop-2-ynyloxyphenyl)-3H- quinazolin-4-one; 2-(2-(1 -(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-4-oxo-4H-quinazol in-3-yl]- phenoxy}-acetamide; 5-chloro-3-(3,5-d ifluoro-phenyl)-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)-propyl]- 3H- quinazolin-4-one; 3-phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-propyl]-3H-quinazolin-4-one; 5- fluoro-3-phenyl-2-[1-(9 H-pu ri n-6-ylami no)-propyl]-3 H-quinazolin-4-one; 3-(2,6-difluoro- phenyl)-5-methyl-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)-propyl]-3H-quinazolin-4-one; 6-fluoro-3- phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 3-(3,5-difluoro-phenyl)-5- methyl-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-fluoro-3-phenyl-2-[1 -(9H- purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 3-(2,3-difluoro-phenyl)-5-methyl-2-[1-(9H- purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)- ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 3-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]- 3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-phenyl-2-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-3H-quinazolin-4- one; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ylamino)-methyl]-3-(3,5-difluoro-phenyl)-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 3-{2-[(2]-diethylamino-ethyl)-methyl-amino]-phenyl)-5-methyl-2-[(9H- purin-6- ylamino)-methyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2-fluoro-phenyl)-2-[(9H-purin- 6-ylamino)-methyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-2-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-3-o- tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2-chloro-phenyl)-2-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]- 3H-quinazolin-4- one; 6-fluoro-3-(3-fluoro-phenyl)-2-[1-(9H-pu rin-6-ylamino)-ethyl]-3H- quinazolin-4-one; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-5-chloro-3-(3-fluoro-phenyl)- 3H-quinazolin-4-one; and, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
FORMULIERUNGEN
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, transdermal, inhalativ, parenteral o- der sublingual verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kap- sein, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 0.1 und 5000, vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5-300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis.. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern, ethanolischen oder wässrigen Lösungen bevor- zugt. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1 ,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen o- der dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Car- boxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise KoIIi- don oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamin- tetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können den erfindungsgemäßen Wirkstoff entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstof- fen enthalten. Sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maxi- male mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden. Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosol- ventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwen- düng finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure,
Brom wasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbin- säure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder As- corbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbild- ner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt. Den treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykol- ether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zu- mindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Po- lysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, To- copherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provi- tamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Kon- zentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem erfindungsgemäßen Wirkstoff nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 2000 mg, bevorzugt 10- 500 mg pro Erwachsener
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mq
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst. B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41 ,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm- Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch das- selbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichsten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert. D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mas- se wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnsi- umstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen G) orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethyl-cellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. und 50 mg Wirkstoff.
H) Dosieraerosol (Suspension)
Wirkstoff 0.3 Gew.%
Sorbitantrioleat 0.6 Gew. % HFAl 34A:HFA227 2:1 99.1 Gew.%
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann ge- wünschtenfalls auch höher dosiert werden
I) Dosieraerosol (Lösung)
Wirkstoff 0.3 Gew.%
Ethanol abs. 20 Gew.% wässrige HCl 0.01 mo 1/1 2.0 Gew.% HFA134A 77.7 Gew.%
Die Herstellung der Lösung erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile. J) Inhalationspulver
Wirkstoff 80 μg
Lactose Monohydrat ad 10 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000170_0001
worin A N oder CH,
Ra Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-Cβ-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, Ce-C^-Aryl-Ci-Cs-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-
Heteroaryl-CrC4-alkyl-, Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl- CrC4-alkyl-,
Rb Wasserstoff, OH oder NH2 oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Cβ-Alkyl, C3-Cβ-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cr Ce-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-CrC4- alkyl-, Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, C3-C8-
Heterocycloalkyl-NH- und O-CrC3-Alkyl R1 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, QrCβ-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl und Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-; oder
R2 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8- Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, C3-C8-
Heterocycloalkyl-CrC6-alkyl- und Ce-CM-Aryl-Ci-Cβ-alkyl-;
oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff.
oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,
oder
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen
Formeln (A1 ) bis (A18)
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000173_0001
wobei
X und Y mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein können, und
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, oder X gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;
Y eine Bindung oder gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkylen;
Q ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen; Q gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine CrC7-Alkylen-Brücke bilden kann;
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- CrC4-alkyl-, NR7R8, NR7R8-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4- alkyl-, C6-Ci4-Aryl und C5-Ci0-Heteroaryl;
oder jeweils zwei der Substituenten
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gege- benenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind;
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, C-ι-C8-Alkyl, , C2-C6-Alkenyl C3-C8- Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-Heterocycloalkyl, oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NR7R8, OR7, -CO-CrC3- alkyl-NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl-
NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, -CrC3- alkyl-C6-Ci4-Aryl , -N H-CO-N H-CrC3-Alkyl und Halogen;
n 1 , 2 oder 3
R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8- Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Ci-C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl- d-C3-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-C4-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-,
C3-C8-Heterocycloalkyl, Ci-C5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl-, C3-C8- Heterocycloalkyl-CrC4-alkyl-, CrC4-Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-O(CO)-;
oder jeweils zwei der Substituenten R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, bedeuten, mit der Maßgabe, dass folgende Verbindungen ausgenommen sind: a) 8-Phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea b) 1-Methyl-3-(8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea c) 1 ,1-Dimethyl-3-(8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea d) 1-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-(8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin- 2-yl)-urea e) 4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid (8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5- h]quinazolin-2-yl)-amide f) Piperidine-1-carboxylic acid (8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin- 2-yl)-amide g) Pyrrolidine-1-carboxylic acid (8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-
2-yl)-amide h) 1-Methyl-3-(8-o-tolyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea i) (8-o-Tolyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea j) 1 ,1-Dimethyl-3-(8-o-tolyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl)-urea und k) [8-(2-Methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin-2-yl]-urea und
I) Morpholine-4-carboxylic acid (8-phenyl-4,5-dihydro-thiazolo[4,5-h]quinazolin- 2-yl)-amide
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
A, X, Y, Q und G die angegebene Bedeutung haben können und
A N,
Ra Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6- Haloalkyl, C6-Ci4-Ar/!, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-Ci-C4- alkyl-, Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl-CrC4-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkinyl-NR5R6, C3-C8-Cycloalkyl, d-Ce-Haloalkyl, Halogen, OH, CrC4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11 R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, substituiert sein kann; oder Ra ist gegebenenfalls substituiert mit einem Rest der allgemeinen Formel (B)
Figure imgf000176_0001
worin,
R13 bis R16 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder CrC6-Alkyl, bedeuten, oder zwei der Substituenten
R13 bis R16 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
R10, R11, R12 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl und CrC6 Haloalkyl; oder jeweils zwei der Reste
R10, R11, R12 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
Rb Wasserstoff, OH oder NH2 oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cr Ce-Haloalkyl, C6-Ci4-Ar/!, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl-d-d-alkyl-, C3-C8-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-CrC4- alkyl-, Spiro, C3-C8-Heterocycloalkyl, CONH2, C6-Ci4-Aryl-NH-, C3-C8- Heterocycloalkyl-NH- und O-CrC3-Alkyl der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, Halogen, OH, OMe, CN, NH2, NHMe, NMe2, substituiert sein kann;
R1 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl und C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, COOH, NH2, OH, CN, C1-C6- Alkyl, OMe, -NH(CO)-Alkyl und -(CO)O-Alkyl substituiert sein kann,
R2 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8 Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C8-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkenyl, CrC6-Haloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-C5-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl-CrC4-alkyl-, C3-C8- Cycloalkenyl-CrC4-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci-Cβ-alkyl-, C9-Ci3-Spiro, C3-C8- Heterocycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl-CrC6-Alkyl- und C6-Ci4-Aryl-Ci-C6-alkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, d-Cβ-Alky!, OMe, -NH(CO)-Alkyl, =0, COOH und -(CO)O-Alkyl substituiert sein kann.
oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
NH2, OH, CN, d-Ce-Alkyl, OMe, -NH(CO)- CrC4-Alkyl, und -(CO)O-CrC4- Alkyl substituiert sein kann. oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,
oder
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen
Formeln (A1 ) bis (A18)
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
wobei
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, d- C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, NR7R8, NR7R8-Cr C4-alkyl-, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl-, C6-Ci4-Aryl und C5-Ci0- Heteroaryl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-CrC4-Alkyl und MeO substituiert sein kann,
oder jeweils zwei der Substituenten
R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2,
OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-d-C4-Alkyl und MeO substituiert sein kann, R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, C6- Ci4-Aryl, C5-Ci0-Heteroaryl und C3-C8-Heterocycloalkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, NH2, NHMe, NMe2 OH, OMe, CN, -CrCs-alkyl-Ce-Cu-Aryl,
-NH-CO-NH-d-Cs-Alkyl, CrC6-Alkyl und -(CO)O-CrC6-Alkyl substituiert sein kann oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, NR7R8, OR7, -CO-CrC3- alkyl-NR7R8 -O-Ci-C3-alkyl-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-CrC3-alkyl- NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -0(CO)R7,
COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN und Halogen;
n 1 , 2 oder 3
R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Haloalkyl, Cr C4-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C3-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, CrC4- Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-C4-alkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl, CrC5- Alkyl-QrCβ-heterocycloalkyl-, C3-C8-Heterocycloalkyl-Ci-C4-alkyl-, CrC4-
Alkyl(CO)- und CrC4-Alkyl-0(C0)-, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 CrC6-Alkyl und (CO)O Ci-C6-Alkyl, substituiert sein kann
oder jeweils zwei der Substituenten
R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; der gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2 CrC6-Alkyl und (CO)O CrC6-Alkyl, substituiert sein kann, bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
A, Ra und R1 bis R16 die angegebene Bedeutung haben können und
Rb Wasserstoff bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin
A, R1 bis R16 die angegebene Bedeutung haben können,
Ra C6-Ci4-Aryl oder CrC6-Alkyl wobei Ra gegebenenfalls mit einem oder mehreren der Reste, gleich oder verschieden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, CrC6-Haloalkyl, HaIo- gen, OH, CrC4-Alkoxy, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11,
NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, 0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 und NR10SO2R11, substituiert sein kann; und
Rb Wasserstoff
bedeuten.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
A, Ra und Rb die angegebene Bedeutung haben können und
R1 Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, R2 Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1 bis 2 Stickstoffatomen, oder
R1 und R2 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten neun- bis dreizehn- gliedrigen spirocyclischen Ring,
oder
R1, R2 gleich oder verschieden, ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln Formeln (A1 )-A(17), wobei
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen, oder
X gemeinsam mit R1, R3 oder R4 einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden kann;
Q ein gegebenenfalls substituiertes CrC3-Alkylen, Q gemeinsam mit R1, R3 oder R4 eine Ci-C7-Alkylen-Brücke bilden kann;
R3, R4, R5 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter
Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl, -d-C3-alkyl- C3-C6-
Cycloalkyl, Phenyl und C5-Cio-Heteroaryl
oder jeweils zwei der Substituenten R3, R4, R5 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechs- gliedrigen Ring bilden, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff; bedeuten.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
A, Ra und Rb die angegebene Bedeutung haben können und
R1 H, Me
R2 Wasserstoff oder ein Rest der allgemeinen Formeln (A18), wobei
X eine Bindung oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC7-Alkylen, C3-C7-Alkenylen und C3-C7-Alkinylen, oder X gemeinsam mit R1 eine CrC7-Alkylen-Brücke bilden kann
Y eine Bindung oder Methylen, Ethylen;
X und Y mit demselben oder mit verschiedenen Atomen von G verknüpft sein können, und
G ein gesättigtes, partiell gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem aus 3-10 C- Atomen, worin gegebenenfalls bis zu 6 C-Atome durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind;
R6 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus =0, CrC4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-
Cycloalkyl, C6-Ci4-Aryl, C5-C6-Heterocycloalkyl, und C5-C6-Heteroaryl oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NR7R8, OR7, -O-CrC3-alkyl- NR7R8, CONR7R8, CO-CrC3-alkyl-NR7R8 NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-CrC3- alkyl-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 , -d- C3-alkyl-C6-Ci4-Aryl , -NH-CO-NH-Ci-Cs-Alkyl und CN
n 1 oder 2
R7, R8, R9 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC5-Alkyl, CrC4-Alkyl- C6-Ci4-aryl-, C3-C6-Heterocycloalkyl, Ci-C5-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl- und C3-C6-Cycloalkyl,
oder jeweils zwei der Substituenten
R7, R8, R9 bilden gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten fünf-, oder sechs- gliedrigen Ring, bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff;
bedeuten,
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimit- tel.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, in denen therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der Formel (I) einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche und allergische Erkrankungen der Atemwege handelt.
10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pe- diatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen, Alveolitis, hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungen- Ödemen, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose und M. Boeck.
1 1. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ent- zündliche und allergische Erkrankungen der Haut handelt.
12. Verwendung nach Anspruch 8 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata (kreisrunder Haar- ausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche und allergische oder proliferative Hauterkrankungen.
13. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Entzündungen am Auge handelt.
14. Verwendung nach Anspruch 8 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis und Uveitis.
15. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Krankheiten der Nasenschleimhaut handelt.
16. Verwendung nach Anspruch 8 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus allergischer Rhinitis, allergischer Sinusitis und Nasenpolypen.
17. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche oder allergische Krankheitszustände handelt, bei denen Autoimmun- Reaktionen beteiligt sind.
18. Verwendung nach Anspruch 8 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, systemische Lupus erythematodes, chronische Hepatitis, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, psoriatrische Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis.
19. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Nierenentzündungen handelt.
20. Verwendung nach Anspruch 8 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus GIo- merulonephritis, interstitielle Nephritis und idiopathisches nephrotisches Syndrom.
21. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
22. Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 21 enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem Ansprüche 1 bis 6.
23. Oral applizierbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 21 enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem Ansprüche 1 bis 6.
24. Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als weiteren Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weitere PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3— Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon.
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