TW200804403A - Thiazolyl-dihydro-chinazoline - Google Patents
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Description
200804403 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎通式⑴嘍唑基_二氫_喹唑
R2 、义 (I) 其中基團^/，及妒均具有請求項與本專利說明書中 所予之意義，其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非 對映異構物及混合物，及視情況為其藥理學上可接受之酸 加成鹽、溶劑合物及水合物，以及製備此等嘧唑基_二氫_ 喹唑啉之方法，及其作為醫藥組合物之用途。 【先前技術】 磷脂醯肌醇斗激酶（PB-激酶）為脂質激酶之亞族群，其會 催化磷酸根基團之轉移至磷酸肌醇之肌醇環之弘位置。 其在許多細胞過程中具有一項角色，譬如細胞生長與分 化過程、細胞骨骼改變之控制及胞内輸送過程之調節 (Vanhaesebroeck 等人，Annu Rev Biochem· 2001 ; 70 : 535-602)。 PI3-激酶可在許多腫瘤中，譬如乳癌、印巢或胰癌瘤，在 腫瘤型式中，譬如結腸、乳房或肺臟之癌瘤，但特別是在 自身免疫疾病中，譬如克隆氏病或風濕性關節炎，或在心 血管系統中，例如在心臟肥大之發展上，扮演一項角色 (Oudit 專人，循環· 2003 年 1〇 月 28 曰；108(17) : 2147-52)。PI3_ 119103 200804403 激酶調制劑可表示一種消炎治療之可能方法，具有比較上 較少之副作用（Ward 與 Finan，Curr Opin Pharmacol. 2003 年 8 月； 3(4) ·· 426-34) 〇 用於治療炎性疾病之ΡΙ3-激酶抑制劑係為文獻 此，WO 03/072557揭示5-苯基嘧唑衍生物，W0 〇4/〇29〇55揭示 經環結之唑嘧啶類，及WO〇4/〇〇7491揭示唑啶酮_乙烯基連結 之本竹生物再者，兩份專利說明書WO 04/052373與WO 04/056820係揭示苯并嘮畊與苯并噚畊各酮衍生物。 本發明之目的係為提供新穎、化合物，由於其作為pi3-激酶 性疾病。其實例包括炎性與過敏性呼吸道病苦、炎性盥過 敏性皮膚病苦、炎性眼睛疾病、鼻黏膜之疾病、涉及自身 免疫反應之炎性或過敏性疾病或腎臟發炎。 【發明内容】 令人驚訝的是，已發現上述問題係藉由式(ι)化合物解決， 其中A與基團以’把及的句具有後文所予之立義 已特別發現式（1)化合物係充細-激酶之抑㈣卜特別是 作為PI3-激酶y之抑制劑。因此，根據 於例如治療呼吸道病苦。 >月之&“勿可用 因此，本發明係關於通式（1)化合物
R2
H S 119103 (I) 200804403 其中 A 表示N或CH ;
Ra 表示氫或視情況經取代之基團，選自Ci-Q-烷基、C2-C8-細基、C2 -Cg -快基、C3 -Cg -¾ 烧基、C3 -Cg -¾ 卸基、Ci -C6 * 齒烧基、C6-C14-芳基、C6-Ci4-芳基-C1-C5-烧基、C5-C10-雜方基、C3 -Cg -¾烧基-Ci -C4 -烧基、C3 -Cg -環炸基-Ci -C4 -烷基、C5-C1()-雜芳基-CVQ-烷基、螺環、c3-c8-雜環烷 基及c3-c8-雜環烷基-CVCV烷基之中，
Rb 表示氫、OH或NH2 或視情況經取代之基圑，選自Ci-Cs-烷基、C3-C8-環烷 基、C2-Cg-細基、C2-C8-快基、Cs-Cg-環細基、Ci_C6-lfi 烧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烧基、C5-C10-雜芳基、c3-c8-環烷基-cvc4-烷基、c3-c8-環烯基-cvcv 烷基、c5-c1()-雜芳基-q-cv烷基、螺環、c3-c8-雜環烷 基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-雜環烷基-NH-及 O-Ci -C3 -烧基之中， R1 表示氫或視情況經取代之基圑，選自q-Q-烷基、C3-C8-壞烧基、C2 -Cg -細基、C2 -Cg -快基及q -Cj 4_芳基-Ci -C5 -烷基-之中； 或 R2 表不氮或視情況經取代之基團’選自C! -Cg -院基、C3 -Cg -環烷基、c2-c8-烯基、c3-c8-環烯基、（vc6-i烷基、 c6-c14-芳基、c6-c14-芳基-cvc5-烷基、c5-c10-雜芳基、 C3 -Cg -¾ 烧基-Ci -C4 -燒基、C3 -Cg -¾ 細基-Ci -C4 -烧基、 119103 200804403 c5-c1()-雜芳基-cvcv烷基、c9-c13-螺環、c3-c8-雜環烷 基、C3 -Cg -雜壤烧基-Ci -C^ -烧基及C6 -Ci 4 -方基-Ci -〇6 -烧基-之中； 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之五-，六-或七·員環，包 含碳原子與視情況1至2個選自氧、硫及氮中之雜 原子， 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之九-至十三-員螺環狀 環， 或 R2 表示選自通式（Α1)至（Α18)中之基圑
FT
I
(Α1Χ R\X/ (A2) r3/ q (A3) R3〆Q
119103 -10- 200804403 (A13) R3
I
(A14)
，(A15)
X與Y可被連結至G之相同或不同原子，且 (RS)n\v/G *
(A18) Y X ， X表示一個鍵結或視情況經取代之基團，選自Cl-C7_次烧 基、cvcv次烯基及C3_C7_次炔基之中， 或 X與Rl，R3或R4可一起形成Cl 次烷基橋基； γ表不一個鍵結或視情況經取代之q-c4-次烷基； Q表示視情況經取代之基團，選自次烷基、C3_C7_ 次烯基及C3 -次炔基之中，或 Q與R1，r3或R4可一起形成q -C7-次烷基橋基； R3, R4, R5其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團’選自CVCV烧基、C3-C8-環烷基、 烷基、q-cv烷基-C3-C8-環烷基、C3-C8-環烷基 <1<4-烷基、皿7118、1^7118_(：1<^烷基、（：1_(^ 燒氧基、CVCV烷氧基_CVC4-烷基、c6_c14-芳基 及C5-C1〇-雜芳基之中； 119103 -11 - 200804403 或於各情況中，兩個以下取代基 1^3 jD 4 ^ ’ ’ 一起形成視情況經取代之五_，六_或七_員環， 包含碳原子與視情況1-2個選自氧、硫及氮中之 雜原子； 表示飽和、部份飽和或不飽和環系統，包含3-10個C原 子’其中視情況至高6個C原子係被選自氮、氧及硫中 之雜原子置換； R 其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之基團， 選自=〇、CpQ-烧基、C2-C6-烯基、03-(：8_環烷基、C2_C6_ 齒烧基、C6 -Ci 4 -芳基、c5 -Ci 〇 -雜芳基及c3 -C8 -雜環烷基 之中， 或 選自 NR7R8、OR7、-C0_Cl-C3-烧基-NR7R8、_aCi_c「烧基 -NR7R8 、CONR7R8 、NR7COR8 、-CO-Ci-CV 烷基 -NR7(CO)OR8、-0(C0)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、 (CO)OR7、-〇(CO)R7、COR7、（SO)R7、（S02)R7、（S02)NR7R8、 nr7(so2)r8、NR7(S02)NR8R9、CN、-CVC3-烷基-C6-C14- 芳基、-NH-CO-NH-q -C3 -烷基及Ifi素中之基團； n 表示1、2或3， R7, R8, R9其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之基 團，選自CVC8-烷基、C3-C8-環烷基、q-Q-鹵烷基、 Ci -C4 -烧基-C3 -Cg -¾ 烧基、C3 -Cg -環烧基-Ci -C3 -烧 基、c6-c14-芳基、Ci-CV 烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-院基、〔3-(^8-雜壤烧基、C1-C5-烧基 119103 -12- 200804403 -c3-c8-雜環烷基、〇3(8-雜環烷基烷基、 Q -Q -烧基（CO)-及 Cl _c4 _烧基-0(cc^ 之中； 或於各情況中，兩個以下取代基 R7’ R8, R9 一起形成視情況經取代之五-，六-或七-員環，包 含碳原子與視情況丨_2個選自氧、硫及氮中之雜原 子； ’、 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非 對映異構物及混合物，以及視情況為其藥理學上可接 受之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式， 其附帶條件是下列化合物係被排除在外： a) 8-苯基-4,5-二氫塞唑并[4,5-h]喹唑淋_2_基）_脲 b) 1-甲基各(8-苯基-4,5-二氳-禮唑并[4,5七]喹唑啉么基> 脲 土 c) U-二甲基各(8-苯基-4,5-二氫-嘧唑并[4,54l]喹唑啉一2_ 基）-脲 d) 1-(2-一曱胺基-乙基）各(8-苯基_4,5-二氫—塞唑并[4,5七] 喳唑啉-2-基）-脲 e) 4-甲基-六氫吡畊+羧酸（8_苯基二氫·遠唑并 [4,54ι]口奎口坐淋-2-基)-醯胺 f) 六氫吡啶-1-羧酸（8-苯基_4,5_二氫_噻唑并[4,5_h]喹唑啉 -2-基）-隨胺 g) 四氫吡咯-1-羧酸（8-苯基-4,5-二氫4塞唑并[4,5七]喹唑 啉、2-基）-醯胺 h) 1、曱基-3-(8-鄰-甲苯基-4，t二氫4塞唑并[4,5帅奎唑啉_2_ 119103 -13 - 200804403 基）-脲 i) (8-鄰-曱苯基-4,5_二氫-違0伞在「 反 • 从I主开[4,5-h]喹唑啉彳基）_脲 j) 1，1-二甲基-3-(8-鄰«曱裳其“泣、 +丨T本基-4,5-二氫，唑并[4,5七]喳唑 琳-2-基）-膽，及 k) [8-(2-f 基]-脲 及 氧基-苯基）_4,5-二氫-噻唑并[4,54ι]喹唑啉-2- 1)嗎福啉-4-羧酸（8_苯基_4,5_二氫_遠唑并[4,5_冲奎唑啉_2_ 基）_龜胺。 較佳為式（I)化合物，其中 X，Y，Q及G可具有所指定之意義，且 A 表示N， R 表示氫或選自Cl-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、 c3-c8-環烷基、c3-C8-環烯基、Cl_c6-_ 烷基、c6_ci4_ 芳基、C6-C14-芳基-q-CV烧基、c5-C10-雜芳基、c3-c8-環烧基-cvc4-烷基、c3-c8-環烯基-Ci-cv烷基、c5-c10-雜芳基·Α-(ν烷基、螺環、c3-C8_雜環烷基及C3_C8_雜 環烧基-Ci -C：4 -烷基中之基團，其可視情況被一或多個 可為相同或不同之基團取代，取代基選自Cl 烷基、 C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、c2-c6-炔基-NR5R6、c3-c8-環 烷基、q -C6 -由烷基、鹵素、OH、Cl _c4 _烷氧基、CN、 N02、NR10R11、ORio、CORio、C〇〇R1〇、C〇NR1〇R11、 NR10 COR11 、NR10(CO)NRUR12 、〇(CO)NR10RU 、 NR10 (CO)OR11 、S02R10 、SOR10 、SO2NR10Rn 、 U9103 -14- 200804403 NR10SO2NRuR12及 NR10SO2Rn 之中； 或Ra係視情況被通式（B)之基團取代
其中， R 3至圮6其可為相同或不同，表示氫或Ci_c6-焼基， 或兩個以下取代基 R13至R16 —起形成視情況經取代之五_，六_或七項 環，包含碳原子與視情況丨_2個選自氧、硫 及氮中之雜原子；
Rl〇’RU，R12其可為相同或不同，表示氫或選自Cl-C6-烷基、 C2-C6-烯基、c2_c6_块基、c3_c「環烧基及 鹵烷基中之基團； 或 ，包含碳原子與視 之雜原子； 於各情況中，兩個以下基團 R10，RU，R12 一起形成五、六-或七_員環 情況1-2個選自氧、硫及氮中 Rb 表示氫、OH或NH2 攻祝慣況經取代之基團，選自 基、c2-c8-稀基、c2_c8_炔基 8 :2&C3_C8_環烧 烷基、C6-C14_芳基、c^c ^ . C1-C6-鹵 … 6 14'方基义燒基、c 雜芳基、C3-C8-環烷基-C c燒其 5 11 4沉基、環烯基 119103 -15 - 200804403 1 -烧基 基姻、 燒基、C5-C1()-雜芳基、◦ 基、conh2、c6cuJ芳 〇·Ά -C3 -燒基之中， 、螺環、c3-c8-雜環烷 C3-CV雜環烷基-NH-及 其可視情況被一或多個 化可為相同或不同之基團取代， 取代基選自（VC6-烷基、
L2-C6-~ 基、C厂c6-炔基、C3-CV 環烧基C! -C0 -鹵燒基、南 土 國素、OH、OMe、CN、NH2、 NHMe及NMe2之中； R1 R2 表示氫或選自Q i ^ 8坑基、烷基、烯基、 C2-C8-炔基及 C6-Cl4# A p ^ # a ^ i4方暴-Q -烷基中之基團，其可視 情況被一或多個可鼻相η + 為相冋或不同之基團取代，取代基 選自鹵素、CQOH、π η ^ 顺2、ΟΗ、CN、Ci<v烧基、〇Me、 -NH(CO)-烷基及一(C0)a烷基之中， 表不氫或選自CrQ烷基、C3-CV環烷基、C2-C8_稀基、 c3-c8-環烯基、Cl_C6^ 燒基、C6A4-芳基、c6-c^芳 基炎基、c5_cw雜芳基' c3-c8-環烧基-Cl_C4噍 基、c3-c8-環烯基燒基、c5_Ci〇_雜芳基_Ci_C6噍 基、C9-Ci 3 -螺環、c3 -c8_雜環烷基、c3 _c8.環烷基_c厂c「 烧基-及C6 -Ci 4 -芳基A -Q -烧基中之基團，其可視情況 被一或多個可為相同或不同之基圑取代，取代基選自 鹵素、NH2、〇H、CN、q -C6 -炫基、OMe、-NH(CO)-烧 基、=0、COOH及-(CO)O-烷基之中， 或 R1與R2 一起形成五-，六-或七-員環’包含碳原子與視情 況1至2個選自氧、硫及氮中之雜原子，其可視情 119103 -16- 200804403 =二Γ可為相同或不同之基團取代，取代 基遥自鹵素、NH2、OH、CN、Ci_C6__、〇Me、 -NHO^-CVCV烷基及_(c〇)〇_Ci &烧基之中， 或 R1 與 R2 一起形成視情況經取代之九-至十三_員螺環狀 環， 或 R2 表示選自通式（A1)至（A18)中之基團 (Al)， RSc〆* R3〆％〆* (A2) (A3) i3/〇、Q〆*
119103 -17- 200804403
其中 R3，R4，R5 苴 i Λ ”」為相同或不同，表示氫或選自Ci名厂烷基、 C3<V環烧基、CrC6峭烷基、烧基 環烷基、c3-c8-環烷基-CVC4-烷基、NR7R8、 服^^^烧基^心-烧氧基^…-烧氧基 -C1-C4-烷基、C6-Cl4-芳基及c5_Cw雜芳基中之基 團’其可視情況被一或多個可為相同或不同之 基團取代’取代基選自iS素、NH2、OH、CN、 NR9—、_NH(C0>Ci_C4-烷基及隱〇 之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R，R，R 一起形成五-，六_或七-員環，包含碳原子與視 情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子；其可視 情況被一或多個可為相同或不同之基團取代， 取代基選自齒素、NH2、OH、CN、、 -NH(CO)-Ci -C4 -烧基及 MeO 之中， R6其可為相同或不同，表示氫或選自Ci-cv烷基、c2<v 烯基c3-c8-環烷基、c2-c6-鹵烷基、C6-C14-芳基、c5、c 1 0 雜芳基及C3 -Q -雜環烷基中之基團，其可視情況被—或 119103 -18- 200804403 多個可為相同或不同之基團取代，取代基選自nh2、 NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-CrCV烷基-C6-C14-芳 基、-NH-CO-NH-CVCV烷基、q-CV烷基及-(CCOO-Ci-CV 烧基之中， 或 選自=〇、NR7R8、OR7、-CO-CVCV烷基-NR7R8、-0-C厂c3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-CVCV 烷基 -NR7(CO)〇R8、-〇(c〇)NR7R8、NR7(c〇)NR8R9、NR7(C0)0R8、 (CO)OR7、_0(C0)R7、COR7、（SO)R7、（S02)R7、（S02)NR7R8、 NR7(S02)R8、NR7(S02)NR8R9、CN 及鹵素中之基團； π 表不1、2或3， R7, R8, R9 R7, R8, R9 其可為相同或不同，表示氫或選自（^<：8-烧基、 環烷基、c3-c8-環烷基-(V(V烷基、C6-C14-芳基、 q-cv烷基 _C6_Ci4-芳基、c6_Ci4_芳基 烷 基、CS-CV雜環烷基、q-CV烷基-c3-c8-雜環烷 基C3 _c8 -雜環烧基-Ci -C4 -烧基、Ci -c4 -烧基（c〇)_ 及^七4_烧基_0(C0)中之基團，其可視情況被一 或多個可為相同或不同之基團取代，取代基選 自自素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、 C1 <6-烷基及（C0)〇Cl _c6-烷基之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 至起形成五-，六-或七-員環，包含碳原子與視 h况1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子，·其可視 119103 -19- 200804403 情況被一或多個可為相同或不同之基團取代， 取代基選自自素、NH2、〇H、CN、OMe、MHMe、 NMe2、Ci-CV烷基及（c〇)〇Ci_C6烷基之中。 亦較佳為式（I)化合物，其中 A、Ra及R1至R!6可具有所指定之意義，且 Rb表示氫。 亦較佳為式（I)化合物，其中 R1至R16可具有所指定之意義，且 ^ 表示C6 Ά 4 -芳基或Ci -c6 -烧基 其中Ra可視情況被一或多個可為相同或不同之基團取 代，取代基選自CpCV烷基、C2_cv烯基、（：2七6-炔基、 〇3七8-%烧基、Ci-Q-鹵烧基、_素、〇h、烧氧 基、CN、N02 ' NR10Ri、〇Ri〇、c〇Ri〇、c〇〇Rl0、 CONR10 R11 、 NR10 COR11 、NR10 (CC^NR11 Ri 2 、 〇(C〇)NR10RU、NR^COPR11、S02R10、S〇Ri〇、 S〇2NR10Rn、NR10SO2NR11R12&NR10S〇2R11i$; 且 ·
Rb表示氳。 亦較佳為式（I)化合物，其中 A、Ra及Rb可具有所指定之意義，且 R1 本… ^ 表不氫、C1-C5-烷基或c3-c8-環烷基， R2 本-〆 。 衣不虱、CVCV烷基或c3-c8-環烷基、苯基 或 R與R2 一起形成視情況經取代之五-或六-員環，包含碳 ^9103 -20- 200804403 原子與視情況1至2個氮原子， 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之九-至十三項螺環狀 或
Rl，R2 其可為相同或不同，表示選自通式（Al)-A(17)中之 基團， 其中， x 表示一個鍵結或視情況經取代之次·烧基， 或 x 與Rl，r3或R4可一起形成C1-7次烷基橋基； Q 表示視情況經取代之q -C3 -次烷基， Q 與Rl，R3或R4可一起形成Ci-c7-次烷基橋基； R，R4, R5其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團，選自q-cv烷基、（vc4-烷氧基、c3-c6-環 烧基、C3-C8-雜環烷基、-CrCV烷基_C3<V環嫁 基' 苯基及C5-C10-雜芳基之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R ’ R4, R5 —起形成視情況經取代之五-或六項環，包含碳 原子與視情況1-2個選自氧與氮中之雜原子。 特佳為式（I)化合物，其中 A、圯及Rb可具有所指定之意義，且 Rl 表示 Η、Me， ^ 表示氫或通式（A18)之基團， 119103 -21 - 200804403 其中 x 表示一個鍵結或視情況經取代之基團，選自Cl_c7-次烷 基、c3-c7-次烯基及C3-C7_次炔基之中， 或 X 與R1可一起形成-次烷基橋基； Y 表示一個鍵結或亞甲基、次乙基； X與Y可被連結至G之相同或不同原子，且 G 表示飽和、部份飽和或不飽和環系統，包含3-10個C原 子，其中視情況至高6個C原子係被選自氮、氧及硫中 之雜原子置換； R6其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之基團， 選自=0、Q -C4 -烧基、C2 -C6 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C6 4 -芳基、C5-C6-雜環烷基及c5-c6-雜芳基之中， 或 選自 NR7R8、OR7、-O-Ci-CV 烷基-NR7R8、CONR7R8、 CO-q -C3 -烷基-NR7 R8、NR7 COR8、NR7 (CO)OR8、-CO-q -C3 - 烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(C〇)〇R8、 (CO)OR7、COR7、（S02)R7、-Cl<V烷基-C6-Cl4-芳基、 -NH-CO-NH-q -C3 -烷基及CN中之基團， n 表示1或2， R7, R8, R9其可為相同或不同，表示氳或視情況經取代之 基圑’選自Ci -C5 -烧基、Ci -C4 -烧基"Ά4 -芳基、 C3 -C6 -雜壞燒基、Ci -C5 -烧基-C；3 -Cg -雜環烧基及 c3-c6-環烷基之中， 119103 -22- 200804403 或於各情況中，兩個以下取代基 r7，r8，r9 —起形成視情況經取代 彳八-貝％，包含碳 原子與視情況卜2個選自氧Μ中之雜原子。 本發明進-步關於式(1)化合物’作為醫藥組合物使用。 本發明進-步關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療在其病理學中牵連？13_激酶活性:疾 病，其中式（I)化合物之治療上有效劑量可賦予治療利益。 本發明進-步關於式(1)化合物製備醫藥組合物之用途， δ亥組合物係用於治療氣道之炎性與過敏性疾病。 ' 本發明進-步關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療錢，其係選自慢性枝氣管炎、因細 囷或病毒感染或真菌或蠕蟲所造成之枝氣管炎、過敏性枝 氣管炎、毒性枝氣管炎、慢性阻塞枝氣管炎（COPD)、氣喘（内 因性或過敏性）、兒科氣喘、枝氣管擴張、過敏性肺胞炎、 過敏性或非過敏性鼻炎、慢性f炎、膽A纖維變性或_ 性黏液病、如-抗胰蛋白酶缺乏、咳漱、肺氣腫、組織間隙 肺臟疾病、肺胞炎、反應過敏性氣道、鼻息肉、肺水腫， 各種原因之肺炎，譬如輻射所引致或因呼吸或感染所造成 者，成膠質病，譬如紅斑狼瘡、系統硬皮病、肉狀瘤病及 Boeck氏病之中。 本發明進一步關於式①化合物製備醫藥組合物之用途， §亥組合物係用於治療皮膚之炎性與過敏性疾病。 本發明進一步關於式（I)化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療疾病，其係選自牛皮癬、接觸性皮膚 119103 -23 - 200804403 炎、異位性皮膚炎、蔟狀禿髮（環狀毛髮掉落）、多形渗出 性紅斑（Stevens-J〇hnson徵候襄）、疱疹性皮炎、硬皮病、白班 病、皮疹(蓴麻疹）、紅斑狼瘡、毛囊與表面膿皮病、内源 與外源痤瘡、酒渣鼻及其他炎性與過敏性或增生皮膚病苦 之中。 本發明豸纟關於式(1)化合物製備醫藥組合物之用途， 该組合物係用於治療眼睛之發炎。 本舍明it纟關於式（1)化合物製備醫藥組合物之用途， =組合物係用於治療疾病，其係、選自不同種類之結合膜 ^ &如口真菌或細菌感染所造成者、過敏性結合膜炎、 刺激性結合膜炎、闵銥輪％、生+ 因樂物所造成之結合膜炎、角膜炎及葡 萄膜炎之中。 本發明進-步關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用途， 该組合物係用於治療鼻黏膜之疾病。 上本《月$纟關於式⑴化合物製備醫藥組合物之用途， =組合物係用於治療疾病，其係選自過敏性鼻炎、過敏性 竇炎及鼻息肉之中。 醫藥組合物之用途， 應之炎性或過敏性症 本發明進—步關於式（I)化合物製備 該組合物係用於治療涉及自身免疫反 狀0 ，：明進-步關於式(1)化合物製備醫藥組合物之用途， 物係' 用於治療疾病，其係、選自克隆氏病、潰瘍性結 知火、糸統性紅斑狼 ^ ^ I k 肝炎、多發性硬化、風濕性 "…皮癬關節炎、骨關節炎、風濕性脊椎炎之中。 Π9103 -24- 200804403 本發明進-步關於式(1)化合物製傷醫藥組合物之用途’ 該組合物係用於治療腎臟發炎。 本發明進-步關於式(1)化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療疾病，其係選自絲球體性腎炎、組織 間隙腎炎及原發性腎病徵候簇之中。 根據本·明特別重要的是含有式①化合物之醫藥配方。 較佳為含有式(1)化合物之吸入醫藥配方。 亦孝乂 k為S有式（I)化合物之經口投予之醫藥配方。 所使用之術語與定義 所謂烧基以及作為其他基團—部份之燒基係意指分枝狀 與未分枝縣，具有U1G個碳科，較佳為μ6個，特佳 為1-4個碳原子，係意指例如：甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基己基、庚基、辛基、壬基及癸基。除非另有述及， 否則上文術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基及癸基，係包括所有可能之異構形式。例如，丙基一, 係包括兩種異構基目，正-丙基與異丙基，丁基一詞係包括 正叮基、異丁基、第二丁基及第三-丁基，戊基-詞係包括 異戊基、新戊基等。 於上文所提及之烷基中，除非另有指明，否則一或多個 氫原子可被其他基團置換。例如，此等烷基可被由原子氟、 氯、溴或碘取代。取代基氟或氯係為較佳。烷基之所有 1氫 原子亦可能被置換。 工 除非另有述及，否則所謂烧基橋基係意謂分枝狀與未八 枝雙重結合之烷基，具有4至7個碳原子，例如正4 刀 人丁基、 119103 -25 - 200804403 異次丁基、第二次丁基及第三次丁基、次戊基、次異戊基、 次新戊基等橋基。特佳者為正心欠丁基或正_次戊基橋基。於 上文所提及之烷基橋基中，丨至2個c原子可視情況被一或 多個選自氧或硫中之雜原子置換。 所謂”Ch-次烷基，，（包括作為其他基團之一部份者）一詞 係意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基，而所 謂”Ch-次烧基’’-詞係意指具有⑴個碳原子之分枝狀與 未分枝次烷基。較佳為具有丨至4個碳原子之次烷基。實例 包括·亞曱S、次乙基、次丙基、卜曱基次乙基、次丁基、 1_甲基次丙基、U_二甲基次乙&、u二甲基次乙基、次戊 基、U-二甲基次丙基、2,2_二甲基次丙基、^二甲基次丙 基、1>二甲基次丙基或次己基。除非另有述及，否則定義 人丙基-人丁基、次戊基及次己基，係包括討論中具有相 同碳數基團之所有可能異構形式。因Λ，例如丙基亦包括 1-甲基次乙基’而次丁基包括μ甲基次丙基、二甲基次乙 基、1,2-二甲基次乙基。 稀基（包括作為其他基團之一部份者）之實例為分枝狀盘 未分枝稀基，具有2至1G個碳原+，較佳為％個碳原子， 特佳為2·3個碳原子，條件是其具有至少—個雙鍵。實例包 括：乙烯基、丙烯基、丁稀基、戊烯基等。除非另有述及" 否則上文所提及之術語丙烯基、丁浠基等係包括所有可能 之異構形式。例如’次丁基—詞包括正_ 丁烯基 ^基、2-甲基丙浠基、U-二甲基乙稀基、u_二甲基乙縣 119103 -26- 200804403 於上文所提及之烯基中，除非 有述及，否則視情況- 或夕個風原子可視情況被其他基團置換。例如， :被齒原子氟、氯、演或麟取代。取代基氟與氯係為較= 4者為取代基氯。縣之所有氫原子可視情況被置換。 ，謂次浠基|| (包括作為其他基團之—部份者）_、 1意指具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烯基，而所 明C2_4驾基”一詞係意指具有2至4個碳原子之分枝狀盥 未分枝次浠基。較佳為具有2至4個碳原子之次埽基。實例 包括.次乙縣、次丙烯基、^基次乙稀基、次丁稀基、 :甲基次丙婦基、u-二甲基次乙稀基、α二甲基次乙婦 基、次戊烯基、U-二甲基次丙烯基、2,2二甲基次丙烯基、 a-、甲基次丙烯基、u_二甲基次丙稀基或次己烯基。除非 另有述及’否則定義次丙烯基、次丁烯基、次戊稀基及次 己晞基係包括討論t具有相同碳數基圈之所有可能異構形 式。因此，例如丙烯基亦包括卜甲基次乙烯基，而次丁烯 基包括甲基次丙烯基、仏二甲基次乙埽基、 乙烯基。 快基（包括作為其他基團之一部份者）之實例為分枝狀盘 未分枝炔基’具有2至10個碳原子’條件是其具有至少一個 參鍵：例如乙块基、炔丙基、丁块基、戊炔基、己炔基等， 較佳為乙块基或丙炔基。 較佳為具有2至4個碳原子之块基。實例包括：乙快基、 丙炔基' 丁炔基、戍块基或己快基。除非另有述及，否則 定義㈣基、丁块基、戊快基及己块基係包括討論中基團 119103 -27 - 200804403 之所有可此異構形式。因此’例如丙炔基包括】_丙炔基與孓 丙快基，丁炔基包括p 2_及3_丁炔基，Η基小丙快基、 1-甲基-2-丙炔基等。 於上文所提及之快基巾，—或多個氫原子可視情況被其 他基團取代，除非另有述及。例如，此等烧基可被齒原子 氟:氯、漠或破取代。取代基氟與氯係為較佳。炔基之所 有氫原子可視情況被置換。 所謂υ块基”（包括作為其他基團之一部份者卜, 係意指具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝次快基，而所 谓”c2.4-次炔基”―詞係意指具有2至4個碳原子之分枝狀盘 未分枝次快基。較佳為具有2至4個碳原子之次快基。實例 包括：次乙炔基、次丙炔基、μ甲基次乙炔基、次丁块基、 1_甲基次丙炔基、U-二甲基次乙炔基、1，2-二甲基次乙炔 基、次戊炔基、U-二甲基次丙块基、以二甲基次丙炔基： U-一甲基次丙炔基、13_二甲基次丙炔基或次己块基。除非 另有述及，否則定義次丙块基、次丁块基、次戊块基及次 己快基係包括討論中具有相同碳數基團之所有可能異構形 式。因此，例如丙块基亦包Μ甲基次乙炔基，而次丁块 基包括1-甲基次丙炔基、u-二甲基次乙炔基、i 乙炔基。 ，土 -人 /謂環烧基（包括作為其他基團之—部份者W意指飽和 %烷基，具有3-8個碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊美、 環己基、環庚基或環辛基，較伟兔班 苹乂仫為'衣丙基、環戊基或環己 基，同時各上文所述之環烧基可視情況帶有—或多個取代 119103 -28- 200804403 =’或被稠合至苯環。再者，我基可形 團以外之雙環狀、橋接或螺環狀㈣統。了早衣狀基 斤明％烯基（包括作為其他基團之一部份者）係音尸且 5至8’較佳為5或6個碳原子 I I、 鍵。實例包括··環戍稀基、環戍 二稀基、環庚烯基、環庚_烯：；=广埽基、環己 再者，環稀基可形成/7一^^==或環辛二稀基。 或螺環狀環系統。狀基團以外之雙環狀、橋接 斤明衣块基（包括作為其他基團之—$ 匕 :建至8二佳—子之環院基，其含有:::個： ”、霄例包括：環戊块基、環戊二块基、環己炔基、環 其一2基、環庚炔基、環庚H環辛块基或環辛二块 =再者，環块基可形成除了單環狀環系統以外之雙環狀、 橋接或螺環狀環系統。 月自垸基（包括作為其他基團之一部份者）係意指具有 固碳原子之分枝狀與未分枝烧基，其中一或多個氯原 =選自氣、氯或漠中之函原子置換，較佳為氣與氯。 Η·南烧基”-詞係意指具有1至4個碳原子之相應分 、、未刀枝烷基，其中一或多個氫原子係如上述被置 烧基為較佳。其實例包括：啤F、啊、％。 、芳基-詞表示芳族環系統，具有仏…固碳原子，較佳 ： 们奴原子，例如苯基或萘基，較佳為苯基，除非另 有說明’否則其可具有例如一或多個取代基。再者，各上 基系統可視情況被稠合至雜環烧基或環烧基。 119103 - 29- 200804403 實例包括：2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯、苯并[u]:氧伍圜 浠、1，2,3,4-四氫-秦及3,4-一氫_1Η-ρ奎p林_2_酮。 所謂雜環烷基，除非在定義中另有說明，否則係意謂5_ 6 或7-員飽和或不飽和經橋接之單_或雙環狀雜環，其中至言 四個C原子可被-或多個選自氧、氮或硫中之雜原子： 換，例如四氫呋喃、四氫呋喃_、丁内酯、仏哌喃、 哌喃、二氧伍圜、四氫哌喃、二氧陸圜、二氫嘧吩、硫值 園、二硫伍圜、二氫峨咯、四氮峨嘻、二氯ρ比唾 知 W氧Ρ比 唑、二氳咪唑、四氫咪唑、四唑、六氫吡啶、嗒畊、嘧啶、 吡畊、六氫吡。井、三畊、四啡、嗎福啉、硫代嗎福啉广― 氮七圜烷、十井、四氫十井基、異噻唑、四氫吡唾： 為Ρ比口坐基、四梟卜口久Α 丄h Λ π 各基/、虱吡^疋基、六氫吡畊基或四 <言 %畊基 '然而雜環較佳可視情況被氟或甲基取代。此广 經過碳原或若可取用則經過氮原子被連結至分子π 除f另有指出，否則雜環可具有酮基。其實例包括。 〇 〇 ’0
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〇 5’:員雙環狀雜環之實例包括刪"、+朵、叫， 異吲嗓、蚓口坐、過 井、 不$、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、茗、， 喃、苯并哌喃、1 评呋 并心苯并異，⑺及CO。 雜芳基之實例包括5_10_員單-或雙環狀雜芳基環， 、"Ρ至
Ν Ν 119103 -30- 200804403 高三個c原子可被一或多個選自[氮或硫中之雜原子置 換，同時此等可含有許多共扼雙鍵，以致形成芳族系統。 各上文所述之雜環亦可視情況被稠合至苯環。經稠合雜芳 基之較佺貝例為：苯并咪唑、啕哚及嘧啶并嘧啶。再者， 口文所述之雜環可視情況被稠合至雜環烷基或環烷基。 〃非另有U兒明，否則雜芳基環可例如帶有一或多個取代 基’較佳為鹵素或甲基。 2 %可經過碳原子，或若存在時則經過氮原子，被連結 f 〇子N下^系為f -或六-員雜環芳族基團之實例·· 〇、
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G 貝雙環狀雜芳基環之實例包括t各㈣、俩”引 并咳：十朱”?丨哇、嗓吟、如林、異+林、苯并咪唾、苯 响；二！并嗓：、苯跑、苯她、苯并論、 山疋、喋口定、嘧口定并嘧口定。 所a胃雜環族螺環（丨丨螺一十备 視情心有_ f(螺）胃5例螺環狀環，其可 時此—或二個遠自氧、硫及氮中之雜原子，同 長可經由碳原子，或若存在 至分子。除非另有述及，否則螺環==子，被連接 包括： 力长狀％可具有酮基。實例 )- 〇 〇、
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除非另有述及，否貝丨丨^邮 明範圍内係意指上文戶 =之視:況經取-詞如 團取代。被認為是化學 兄被低碳分子基 包含1，個原子之基團此：：之低碳分子基團之實例為 下用例如，此等基團可包括· •直鏈或分枝狀碳鏈，視情況被雜原子插入，視情況被 :[雜原子或其他—般官能基取代。 “破 方私或非方族環系統’包含碳原子與視情況選用之雜原 子，其可依次被官能基取代。 •誇多芳族或非芳族環系統，包含碳原子與視情況選用之 雜原子，其可藉由—或多個碳鏈連結，視情況被雜原子 插入，視情況被雜原子或其他一般官能基取代。 "二〇”表示藉由雙鍵所連結之氧原子。 #素-詞通常表示氟、氯、溴或碘。 根據本發明之化合物可以個㈤光學異構物、個別對掌異 構物之混合物、非對映異構物或外消旋物之形式，以互變 異構物之形式’以及以自由態鹼，或具有藥理學上可接受 酉文頒之相應酸加成鹽-例如具有氫鹵酸類之酸加成鹽，例如 氫氣I或氫溴酸，或有機酸類，例如草酸、反丁烯二酸、 一乙醇酸或甲烷磺酸之形式存在。 其中在一侧上開放之連字號係使用於取代基之結構 119103 -32- 200804403 式中，應明瞭此連字號係為對此分子之其餘部份之連結點。 取代基係置換其相應基團R2、R6等。若沒有在一側上開放 之連子號被使用於取代基之結構式中，則對此分子之其餘 部份之連結點係自結構式本身去除。 取代基Ra可為氩或視情況經取代之基團，選自。心囔 基、c2-c8-稀基、c2-c8-快基、c3-c8-環烷基、〇3<：8_環烯基、 烷基、c6-c14-芳基、c6-Ci4-芳基烧基、 雜芳基、CVQ-環烧基燒基、C3<v環烯基_Ci-Q一烧 基、Q ·Α 0 -雜芳基-cvcv烧基、螺環、q _雜環烷基及CrQ _ 雜每烧基-Ci -C4 -烧基之中，較佳為苯芙， 其中Ra較佳可被一或多個，較佳為一或兩個選自Cl ♦烷 基、c2-c6-烯基、c2-c6i基、〇3<^環烷基、CrC^烷基、 鹵素、OH、CrC4-烷氧基、CN、N〇2、NRl〇Rll、〇Rl0、、 NR10C〇R11、nrig(c〇)nriir12、 COOR10 、CONR10Rn CKCCONRMRn、NRi〇(CO)ORii、 NR1 0 SC^NR11 R1 2 及 NRi 〇 s〇2Ri i 鹵烷基、鹵素及CONRIOR11， CONHCH3。 s〇2R10、SOR10、so2nr10r"、 中之基團取代，較佳為C1_C6-特佳為CF3、F、ci、Br及 特佳係表示苯基，被一或多個選自CF3、F、C CONHCH3中之基團取代。Ra特佳亦表示丁基。 取代基R10，Rn，RU，其可為相同或不同，可表示氣或選 自c「c6-烧基、（vc6-烯基、C2_C6·块基、_環烧基及& % 鹵烷基中之基團； 或 119103 -33 - 200804403 於各情況中，兩個以下基團 R10，R"，R12_起形成五、或七項冑，包含碳原子與視 情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子。 取代基Rb可表示氫、0H或而2 或視情況經取代之基團，選自Ci<v烷基、。-(^環烷基、 c2-c8-烯基、c2_C8-炔基、C3_C8-環烯基、Ci_C6_自烷基、匚6(14_ 芳基、cvc"-芳基-q-cv烷基、C5(1G-雜芳基、環烷 基-Q-CV烷基、C3_C8_環烯基_Ci-c4_烷基、c5_Cw雜芳基 Ά-CV焼基、螺環、C3-C8-雜環烷基、c〇NH2、芳基 -ΝΗ、CpCV雜環烷基-NH-及O-Ci-CV烷基之中，其較佳係為 未經取代或被一或多個可為相同或不同之基團取代，取代 基選自（VC6-焼基、c2-c6-稀基、c2-C6-炔基、c3-c8-環烷基、 C1-C6_鹵烧基、鹵素、〇H、〇Me、CN、順2、 之中。
Rb較佳係表示氫、OH或nh2，或選自q-cv烷基、c2-c8-烯基、C2-C8-炔基、c3-c8-環烷基、C：6-Cl4-芳基、鹵烷基、 Cs -Ci 〇 -雜芳基及c0 4 -芳基-NH中之基圑，其可視情況被一 或多個可為相同或不同之基團取代，取代基選自Ci _C6-烷 基、C2-C6-烯基、c2-c6-炔基、C3-C8_環烷基、Ci__c6_画烷基、 鹵素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe、NMe2 之中。
Rb特佳係表示氫。 取代基R1可表示氫或視情況經取代之基團，選自Ci _C8 _ 烧基 C3 C8-J衣烧基、C2-C8 -細基、C2-Cg -快基及G-Ci 4-芳基 4-C5-烧基之中。Ri較佳係表示氫、Ci_c「烧基或C3_C「環烷 119103 -34- 200804403 基。取代基R1特佳係表示氫或選自甲基、乙基、丙基、環 丙基、環丁基及六氫吡啶中之基團；R1特佳係表示氫或甲 基。 取代基R1較佳可被一或多個可為相$或不同之基團取 代，取代基選自i素、co〇h、nh2、0H、CN、Ci_C6_烧基、 OMe、-NH(CO)烷基及 _(C0)aCi 烷基之中。 取代基R2可表示氫或視情況經取代之基團，選自烷 基、C3-C8_i展烷基、c2_C8-稀基、CrC8_環烯基、Ci_C6_幽烷 基、c6-c14-芳基、c6_Ci4_芳基_Ci<v烧基、c5_c^雜芳基、 c3-c8-環烧基a-cv烧基、（Vk環稀基_Ci-C4_烧基、C5_Cw 雜芳基-CrCV燒基、c9_c13-螺環、雜環烷基、c^ — 雜環烷基-q-cv烷基-及（：6%4_芳基_Ci<v烷基-之中。圮較 佳係表tf氫或選自q-cv烧基、C3_q_環烷基基、 c6-c14-芳基-CVC5-烷基、c3-c8_雜環烷基-Ci_c6_烷基_及 C5-C10-雜芳基KV烧基.中之基團。r2特佳係表示氫或選 自曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、。3七6-環烷基及苯基中 之基團，特佳為氫或甲基。 取代基R車乂仏可被一或多個可為相同或不同之基團取 代’取代基選自=〇、鹵素、顺2、0H、CN、Ci々_烷基、 OMe、-NH(CO)烷基及 _(c〇)aCi 烷基之中。 取代基R1與R2可一起形成視情況經取代之五_，六-或七_ 員環，包含碳原子與視情況1至2個雜原子，選自氧、硫及 氮之中，較佳為氮。基團狐丨圮特佳係表示視情況經取代之 四氮？比17各基或嗎福淋基團。 119103 -35 - 200804403 田 取代基R1與R2所形成 同或不同U ®Ι Η ☆’較佳可被一或多個可為相 土 代’取代基選自雜環烷基、齒素、ΝΗ2、 OH、CN、（^ _CA γ\\α 6_说基、0Me、_nh(co)烷基及-(co)aCl_c4_ 烧基之十。 取代基R1與R2可一起形成視情況經取代之九—至十三-員
螺環狀環，較佳為 、 Η或χ_/ ，其較信 係被選自甲基、乙基、ΟΗ、=〇及苯基中之基團取代。 取代基R2可進一步表示選自通式（Α1)至（Α18)中之基圑 -4 ㈧)RSc
^N、cT
r3/0、cT (A2) (A3)
l19l〇3 -36 - 200804403 〆丫 N、〆 Rly0、，* (A15) Ο ，（A16) 〇 ， R\ 〇铲 \」UN、/* ⑷〆Νΐ Q及_产) 較佳為（Al)、（Α2)、（A3)、（Α6)、（Α8)、（Α10)、（All)、（Α17) 及（A18) 〇 X與Υ可被連結至G之相同或不同原子。 X可表示一個鍵結或視情況經取代之基團，選自Ci-〇7- 次烷基、Q-C厂次烯基及Cs_c厂次炔基之中，較佳為一個鍵 結、亞甲基及次乙基。 X可與R1、R3或R4—起形成Ci-〇7_次烷基橋基，較佳可與 R、R或R形成5-或6-員雜環族基團，特佳可與R3或R4形成 /、氫吡疋酮或四氫吡咯酮環，其可視情況經取代。取代基 R1與X較佳係-起形成四氫吡咯或六氫吡啶基圑。 γ可表示一個鍵結或視情況經取代之Ci_Q_次烷基，較佳 為一個鍵結、亞甲基或次乙基。 Q可表示視情況經取代之基團，選自•次絲、kb 次稀基及c3-(V次炔基之中；較佳為視情況經取代之 次烧基Κ圭為乙基與丙基。 Q與R1、R3或 ^ ^ 可一起形成C1 -次烷基橋基。R1與Q較 佳係形成四氫吡咯或六氫吡啶基圑。 取代基R3，R4 r5， ， /、可為相同或不同，可表示氫或視情 況經取代之基園、西A P ^ 1月 團，k自烷基、c3-c8-環烷基、C2-C6-119103 -37- 200804403 函烧基、Cl-Q-烧基-(VCr環烧基、ter環烧基A%-烧 基、NR¥、NR7R8-Cl-C4-烧基、Ci_C4_貌氧基、Ci_C4烧氧 基-Ci -C4 -烧基、C6 -Cl 4 -芳基及c5 _Ci 〇 _雜芳基之中；較佳為氫 或視情況經取代之基團，選自Cl_C4_烷基、Ci_C4_燒^基^ C3-C6-環烷基之中，特佳為氫、甲基、甲氧基、乙氧基：丙 氧基、丁氧基、環丙基及環戊基。 取代基R3, R4, R5之兩個可一起形成視情況經取代之五_， 六-或七-員環，較佳為5”戈6-員環，包含碳原子與視情況卜2’ 個雜原子，選自氧、硫及氮之中；較佳為氧或氮。基團_R4 較佳係表示四氫吡咯、六氫吡啶或嗎福啉。 取代基R3，R4，R5或由彼等所形成之環較佳可被一或多個 可為相同或不同之基團取代，取代基選自鹵素、NH2、〇H、 CN、NR9Rl0、-顺(COKVCV烧基及 Me0 之中。 A可表示N或CH，較佳為N。 G 了表示飽和、部份飽和或不飽和環系統，包含個c 原子，其中視情況至高4個C原子係被選自氮、氧及硫中之 雜原子置換。G較佳可表示飽和、部份飽和或不飽和環系 統，包含3-8個C原子，特佳為5-6個c原子，其中視情況至 回6個C原子，特佳為至高4個c原子係被選自氮' 氧及硫 中之雜原子置換。〇·較佳係表示包含一或雨個員環之環 系統，特佳為選自呋喃、環己基、環丙基、苯基、四氫吡 各7、氫卩比°疋、四氫卩奎琳、四氫異卩奎琳、K丨嗓、二氫異吲 木/、鼠峨_、吨P各、卩比嗤、p比σ定、四氫味嗤、味α坐、口塞 为ρ塞啥、二口垒、口号口坐、口号二口坐、四口坐、嗎福口林、苯并口米 119103 -38- 200804403 嗤、苯并P比略、苯并二氧伍圜烯及二氫-苯并[1，4]二氧陸圜 烯之中’特佳為呋喃、環己基、環丙基、苯基、四氫吡咯、 六氫峨淀、四氫喹啉、四氫異喹啉、二氳異吲哚、吡咯、 ?比i ?比σ疋、四氣味唾、味吐、p塞吩、。塞σ垒、ΪΤ号哇、p号二 唾、四嗤、嗎福啉、苯并咪唑、苯并二氧伍圜烯及二氫_ 苯并[1，4]二氧陸圜烯。 取代基R6 ’其可為相同或不同，可表示氫或視情況經取 代之基團，選自Ci_C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環烷基、C2-C6-齒烧基、（Vc"-芳基、C5_Ci〇-雜芳基、C3_C8_雜環烷基之中， 較佳為氫或視情況經取代之基團，選自Ci_c4_烷基、C3-C6-環烧基、CVCm-芳基、c5-c6_雜環烷基及C5-C6雀芳基之中， 特佳為氫或視情況經取代之基團，選自Cl-c4-烷基、c3-c6-環烧基、C5-C0-雜環烷基、c5_c6-雜芳基及苯基之中，或 表示選自=0、NR7R8、0R7、_CaCi-C3_烷基-NR7R8、 烷基-NR7(CO)OR8、-〇(C〇)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、 (CO)OR7、-〇(CO)R7、COR7、（SO)R7、（S02)R7、（S02)NR7R8、 NR7(S02)R8、NR7(S02)NR8R9、CN 及鹵素中之基團；
其較佳係表示選自二ο ' NR7R8、OR7、-CO-Ci -C3 -烧基-NR7R8、 CONR7R8 、NR7(CO)OR8 、NR7COR8 、-CO-Ci-CV 烷基 -NR7(CO)〇R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(c〇)〇R8、（c〇)〇R7、c〇r7、 (S〇2 )R7 及 CN 中之基團，特佳為二0、OMe、-NMe-CO-NH-Ci -C3 -烷基、-NH-CCKVC4-烷基、-NH-COO-Ci-Q-烷基、-COO-Ci-CV 烷基及cvc4-烷基。 119103 -39- 200804403 取代基R6特佳可表示氫，或選自=0、OH、CN、CF3、NH2、 OCF3、NHCOMe、NHCO-丁基、NHCO_環戊基、NHCO環丙基、 NHCO-嗎福淋、NHCO-NHMe、NHCO-NH丙基、NHCO-NMeMe、 NHCO-NMe丙基、NHCO丙基、NHCO-四氫 p比略、NHS〇2_Me、 CONH2、CONH、COOH、CONHMe、CONH丙基、CONMe2、 CONMe-丁基、CONMe、CONH-環己基、CONH-環丙基、COO-丁基、S02Me、NHS02-NMeMe、NMe2、NMeCOMe、NMeCOO 丁基、NMeMe、苯基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、 苯基、四氫吟峻、嗎福淋、咪嗤、四氫咪唾、卩比嗤、六氫 外匕_、六氫卩比σ定、σ密咬、四氫卩比洛、四氫卩比略-CO、環丙基、 環戊基及環己基中之基團。 取代基R6較佳可被一或多個可為相同或不同之基團取 代，取代基選自=0、NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、 -CVCV 烷基-C6-C14-芳基、-NH-CONH-CVCV 烷基及 -(CO)O-Ci -C4 -烧基之中。 η 表示1、2或3，較佳為1或2，特佳為1。 取代基R7, R8, R9，其可為相同或不同，可表示氫或視情 況經取代之基團，選自CVQ-烷基、C3-C8-環烷基、（VC6-鹵烧基、Ci -C4 -烧基-C3 -Cg -¾烧基、C3 -Cg -¾烧基-Ci -C3 -烧 基、C6 -Ci 4 -芳基、Ci -C4 -烧基 _C6 -C! 4 -芳基、-Ci 4 -方基-Ci -C4 _ 烧基、C3 -Cg -雜壞烧基、Ci -C5 -烧基-C3 -Cg -雜壞烧基、C3 -Cg -雜環烷基Ά -C4 -烷基、Ci -C4 -烷基（CO)-及Ci -c4 -烷基-o(co)-之中；較佳為Ci -C4 -燒基、Ci -C〗-1¾烧基、Ci -C4 -烧基-C3 -C8 -環烧基、C3 -Cg -¾烧基-Cl -C3 -烧基、苯基、Cl -C4 -烧基-C6 -Cl 4 - 119103 -40- 200804403 ^Lco；, ' Cl'C5-^-c3-8-#i,^ . crc. ^(CO)^C c4-r^.〇(CO) , ^i4Ci_C5_r^ ^ Ci_C4_^ 6-Cl4-方基、C3-C6_雜環烧基及Ci_c5_烧基_c3_c8_雜環嫁 基， 或於各情況中，取代基！^，舻9 ^ ^ . x 、 之兩個一起形成視情況銶 取代之五-，六-或七_員環，包含 ^ 也苁卜 反原子與視情況1-2個選自 中之雜原子；較佳為視情況經取代之五-或六- :，特二:原子與視情㈣個雜原子，選自氧… :::==Γ環系統較佳… 0Η、「… 代，取代基選自函素、顺2、 基之中。Me、職e、職2、Cl A _烧基及（CQ)0Cl -c6 -炫 製備方法 '(=!):合物可根據下文合成圖式(圖m)製成，1中通 式（I)之取代基均具有上文所 /、中通 說明本發明，而非將其限制於其内;“專方法係意欲 119103 200804403
藉由中間化合物（ιν)以適當鹼之去質子化作用，該鹼例 如選自但不限於包括曱醇鈉、乙醇鈉、六甲基矽氮化鋰、 氫化鈉之組群，其係以適當醯化試劑γ)，被·轉化成中間化 合物（VI)。Rb具有前文所予之意義。以為適當脫離基，例 如選自但不限於包括_素、s-烷基、^芳基、〇_烷基磺醯基、 〇-芳基磺醯基、〇-烷基、咪唑、〇_雜芳基、醯基、〇_芳基 之基團’其中α芳基可視情況被適當電子吸引基團（例如硝 基）取代。經由與適當脒（ΥΠ)或其鹽之一反應，係獲得中間 化合物（VIII)。Ra具有前文所予之意義。如此獲得之化合物 係接著被轉化成自由態胺基嘧唑（IX)，其方式是使乙醯基 119103 -42- 200804403 分裂（例如藉由酸性或鹼性皂化作用，或與胼水合物反應 為獲得通式（I)或（la)之脲類之反應，係接著使用下述方法之 -進行：肖適當異氰酸酯卿)之直接反應，係、直接導致式 (la)化合物。與適當試劑（XIV)之反應會導致式①化合物， 其中Rx表示適當脫離基，選自包括例如但不限於鹵素、& 烷基、S-芳基、〇-烷基磺醯基、〇_芳基磺醯基' 〇_烷基、咪 唑、0-雜芳基、〇-醯基、〇芳基之基團，其中〇_芳基可視情 況被適當電子吸引基團（例如硝基）取代。另一種可能性係 為使胺基遠嗤（IX)與通式（X)試劑反應，以獲得經活化之中 間化合物（XI)。RX與Ry為相同或適當脫離基，選自包括例 如但不限於i素、S-烷基、S-芳基、〇-烷基磺醯基、〇_芳基 磺醯基、〇-烷基、咪唑、〇_雜芳基、〇-醯基、〇-芳基之基團， 其中0-芳基可視情況被適當電子吸引基團（例如硝基）取 代。依脫離基之性質與溫度而定，中間化合物（XI)係視情 況與異氰酸酯QQI)呈平衡，其可經由從（XI)脫除脫離基Ry 而形成。中間化合物（ΧΪ)、（XII)或此兩種之混合物與通式 (XV)之適當胺類之進一步反應，會導致所要之通式①化合 物° Rl與R2均具有前文所予之意義。 119103 -43 - 200804403 圖2 :
經由使中間化合物（XI)與通式（XVI)之試劑反應，係獲得 119103 -44- 200804403 中間化合物（XVII)。PG1為適當氮保護基，選自包括例如但 不限於烷羰基-(胺基曱酸酯）、鄰苯二甲醯亞胺類、芊基（視 情況經取代，例如對-甲氧基苄基）之基團。試劑（χνι)可以 兩種可能對掌異構物之一，或以外消旋物使用。在保護基 PG1已被分裂後，獲得中間化合物（xvm)。此中間物化合物 與類型（XIX)、（XX)、（XXI)、（χχΠ)、（XXIII)或（χχιν)之試劑 反應，會導致化合物（lb)、（Ic)、（Id)、（Ie)、（If)或（Ig)。R5 與R6具有前文所述之意義。RX與Rv為適當脫離基，選自包 括例如但不限於鹵素、S_烷基、芳基、〇_烧基磺醯基、〇_ 芳基磺醯基、α烷基、咪唑、〇雜芳基、〇_醯基、α芳基之 基團’其中〇-芳基可視情況被適當電子吸引基團（例如硝 基）取代。或者’通式（ig)化合物亦可以類似圖1中所述之方 法獲得，其方式是使中間化合物（\¥111)與前述式（χ)之試劑 反應及接著使所獲得之中間化合物（XXV)與式（χχν)之適 田胺類反應。此處之R3與R4亦具有前文所述之意義。 圖3 : "
R3 )nh R4 (XXV)
、、：由使中間化合物（XI)與胺基酸（χχνι)反應，可獲得魏酸 119103 -45- 200804403 ( )其在藉文獻上已知之方法進行適當活化作用後， 可/、S文所述之式（xxv)胺類反應。獲得通式（处）化合物。 R3與R4具有前文所述之意義。 圖4 ··
經由使中間化合物（XI)與式（ΧχνΐΠ)之試劑反應，係獲得 通式（XXIX)化合物。PG1為適當氮保護基，選自包括例如但 119103 -46 - 200804403 不限於烧Ik基-(月女基甲酸酯類）、鄰苯二甲酿亞胺類、爷基 (視情況經取代，例如對-甲氧基苄基）之基團。在保護基pG1 已被分裂後，可獲得中間化合物（ΧΧχ)。通式（Ii)與（Ij)化合 物可經由使此中間物化合物（XXX)與前文所述式（χχιπ)或 (XXIV)之試劑反應而獲得。或者，通式⑴）化合物亦可以類 似圖1中所述之方法獲得，其方式是使中間化合物（χχχ)與 前文所述之式（X)試劑反應，及接著使所獲得之中間化合物 (XXXI)與式（XXV)之適當胺類反應。此處之R3與R4亦具有前 文所述之意義。R5與R6均具有前文所述之意義。 圖5 :
經由使中間化合物（XI)與胺基酸（χχχΠ)反應，可獲得羧 酸（XXXIII)，其在適當活化作用後，可藉文獻上已知之方法 與上述之式（XXV)胺類反應。獲得通式（Ik)化合物，以及通 式（XXXIV)之副產物。後者可自所要之產物中，藉由層析方 法分離。R3與R4均具有前文所述之意義。 119103 -47- 200804403 【實施方式】 新穎通式(1)化合物可以類 私、令每加，么立 < 貝列心万式製成。下文 所述之κ例係意欲作為本發 知a <5兄明，而非限制之。 試劑之合成： 2-氯基-3-氟-苯甲脒（vju):
將320毫升（0.32毫莫耳）六甲基二石夕氮化鐘（l_阳在己 烷中之1莫耳濃度溶液置於8〇〇毫升乙醚中，並於環境溫度 下與25·0克（0_⑹毫莫耳）2_氯基_3|苯甲腈合併。將混合物 在裱境溫度下攪拌2小時，並於冷卻至後，將其與28〇毫 升3當量濃度鹽酸合併。將所形成之沉澱物抽氣過濾，以水 洗滌，並乾燥。 產量：16.5克（理論值之49%) 3-異丙基-爷胺鹽酸鹽（χν.1):
(XV.1)
-異丙基-苯與2.69 Π9103 -48- 200804403 克（30.04耄莫耳）氰化鋼在2·5〇毫升吡啶中攪拌24小時。然後 添加15毫升水、15毫升甲苯及15毫升濃氨溶液，接著萃取 此合物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 產里· 5·00克（理論值之100%) 3-異丙基爷胺鹽酸鹽（XV.1): 於壞境溫度及50 psi壓力下，使5 00克（34·43毫莫耳）異丙 基-苯甲腈與5·〇〇克阮尼鎳在5〇〇毫升曱醇性氨溶液中氫化8 J、日守。在觸媒已被濾出後，蒸乾混合物，且殘留物係以其 鹽酸鹽沉殿。 產量·· 2·90克（理論值之45%) 試劑（XV.2)之合成
Η2-氯-乙基）各(3-氰基-苯基）-脲：
使65.00克（550毫莫耳）3-胺基-苯甲腈溶於450毫升二氧陸 圜中，逐滴添加已溶於60毫升二氧陸圜中之56毫升（660毫 莫耳）1-氯基-2-異氰酸基-乙烷。將反應混合物在6〇它下攪拌 3小時’及在環境溫度下16小時。然後，將沉澱物抽氣過濾， 119103 -49- 200804403 以乙醚洗務，並乾燥。
產量：110.00克（理論值之90%) 熔點：138°-139°C 3-(2-酮基•四氫咪唑-1-基）-苯甲月f :
於50C下，使110.00克（490毫莫耳）1-(2氯乙基）_3(3_氰基_ 苯基）-脲溶於2000毫升乙醇中，並在15小時内，添加42〇〇 克（640毫莫耳）氫氧化鉀在39〇毫升乙醇中之溶液。將反應混 合物於環境溫度下攪拌16小時，然後，將所形成之沉澱物 抽氣過濾，以水洗滌，並乾燥。 產量：68.00克（理論值之75%)
熔點：149Q-150°C 1-(3-胺基曱基-苯基）-四氫咪唑士酮鹽酸鹽（χν.2): 使40.00克（2Κ)毫莫耳）3_(2_酮基-四氫咪唑+基）_苯甲腈懸 浮於1500毫升曱醇中，添加53毫升37%鹽酸。於環境溫度及 7巴壓力下，使混合物以4·00克鈀/炭氫化2〇小時。濾出觸 媒，使濾液濃縮，並將所形成之沉澱物抽氣過濾，以丙酉同 洗滌，並乾燥。 產量·· 42·00克（理論值之88%) 熔點：238Q-239°C 試劑（XV.3)之合成 119103 -50- 200804403
(XV.3) (3-胺基-爷基）-胺基甲酸第三_丁酯：
使9.35克（76·49毫莫耳）3_胺基曱基_苯胺溶於2〇〇毫升 氯 甲烷與100毫升四氫呋喃中，逐滴添加17 〇3克（78 〇2毫莫耳） Boo酐在200毫升二氯甲烷中之溶液。將混合物於環境溫度 下擾拌2.5小時’然後蒸乾。殘留物係以其鹽酸鹽沉澱。 產量：17.48克（理論值之88〇/〇) 3-(4-氯-丁醯基胺基苄基]_胺基甲酸第三_丁酯：
1·〇〇克（4.46毫莫耳）（3-胺基-卞基）_胺基甲酸第三_丁酯係以 驗釋出，然後置於40毫升氯仿中，添加12〇毫升（8·66毫莫耳） 三乙胺與0_50毫升（4.46毫莫耳）氯化4_氯基丁酸。將反應混 合物在環境溫度下攪拌16小時，接著以氯仿與水及碳酸納 溶液萃取。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾酒。 產量·· 1.20克（理論值之95%) 119103 -51 - 200804403 [3-(2-酮基-四氫吡咯_1_基）-苄基]-胺基甲酸第三_
於0 C下’將1.20克（3.67宅莫耳）3-(4-氯-丁 基胺基）_爷基]_ 胺基甲酸第三-丁酯與0.950克（8·47毫莫耳）第三叮醇钾置於 40毫升四氫呋喃中，並在環境溫度下攪拌3小時。然後，將 反應混合物添加至水中，並以二氯甲烷萃取。使有機相脫 水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物藉層析純化。 產量：0.500克（理論值之47%) 1-(3-胺基甲基-苯基）-四氫ρ比洛-2-酮鹽酸鹽（χν.3): 將500宅克（1.72毫莫耳）[3-(2-酮基-四氫吡咯小基 >芊基]_胺 基曱酸第三-丁酯置於2毫升二氯甲烷中，添加4〇〇毫升（8毫 莫耳）2莫耳濃度含醚鹽酸。將混合物在環境溫度下搜掉μ 小時’然後蒸乾。使殘留物以丙酮/乙醇及乙醚結晶。 產量：220毫克（理論值之56%) 試劑（XV.4)之合成
(XV.4) [3-(第三-丁氧羰基胺基_甲基）_苯基胺基甲酸2_氯_乙 丫0 酯 ΗΝ
119103 -52- 200804403 900毫克（3·48毫莫耳）3-胺基；基_胺基甲酸第三叮酯係 以鹼釋出，然後置於4〇毫升四氫呋喃中，並添加U毫升（8 毫莫耳）三乙胺與0.75毫升（6.82毫莫耳）氯甲酸2_氯乙酯。將 反應混合物於環境溫度下攪拌16小時，接著以二氯甲烷與 水萃取。使用相分離藥筒分離出有機相，並蒸發至乾2了 產量：1.20克（理論值之ι〇〇〇/0) [3-(2-酮基-四氫嘮唑各基）_芊基]_胺基甲酸第三
-丁酉旨 在叱下，將W克（3·65毫莫耳）[3-(第三-丁氧幾基胺基-甲 基）-苯基]-胺基甲酸2-氯-乙酯與〇.85〇克（7 58亳莫耳）第三-丁 醇鉀置於30毫升四氫呋喃中，並將混合物於環境溫度下攪 拌3小時。然後，將反應混合物添加至水中，並以二氯甲烷 萃取。使有機相脫水乾燥，i蒸發至乾酒。使殘留物藉層 析純化。 產量：0.25〇克（理論值之23%) 3-(3-胺基甲基-苯基）_四氫噚唑：酮鹽酸鹽: 將380毫克（1.30毫莫耳）[3俩基_四氣号唾各基）_爷基]_胺 基甲酸第三-丁自旨置於2毫升二氯甲淀中，添加樓毫升（8毫 莫耳㈣耳濃度含《酸。將混合物在環境溫度下授料 小時’接著蒸乾。使殘留物凍乾。 產量·· 300毫克（理論值之ι〇〇0/〇) 試劑（XV5)之合成 119103 -53 - 200804403 (Χν·5) 3-二甲胺基甲基-苯曱腈：
I N\ 將5.00克（37.37宅莫耳）3-氰基苯甲醛與2〇 〇〇毫升（4〇毫莫 耳）二甲胺（在四氫呋喃中之2莫耳濃度溶液）置於15〇毫升 四氫呋喃中，並冷卻至〇。〇。添加12.40克（81.73毫莫耳）三乙 醯氧基硼氫化鈉，然後，將混合物在下攪拌2小時，並 於環境溫度下2小時。將反應混合物與25毫升15%碳酸鉀溶 液合併，並攪拌0.5小時。於添加醋酸乙酯後，萃取混合物。 將有機相以碳酸鉀溶液洗滌，脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 產量：7·〇〇克（理論值之94%) 3-二甲胺基甲基胺（χν.5): 將7.00克(34.95毫莫耳）3_二甲胺基甲基_苯甲腈置於⑽毫 升甲醇性氨溶液中，並於環境溫度及3巴壓力下，以14〇克 阮尼鎳氫化。將_抽氣過濾、，蒸乾濾、液。使殘留物藉層 析純化。 產量：2.40克（理論值之42%) 試劑（XV.6)之合成 119103
(XV.6) -54- 200804403 7,8-二氫-6H-。米。坐并[^外密口定-5-酮··
使50.00克（450毫莫耳）組織胺溶於15〇〇毫升二曱基甲醯胺 中’添加73.87克（450毫莫耳）羰基二咪唑。將反應混合物於 7〇°C下攪拌5小時，並在環境溫度下16小時。接著，使其蒸 乾，並將殘留物趁熱自乙腈萃取。 產量：53.73克（理論值之87〇/〇) 2-乙基-5-酮基-5,6,7,8_四氫-味唑并[i，5-c]嘧啶-2-溴化鹽：
於80°C下，將1.00克（7毫莫耳）7,8_二氫_6H_咪唑并[丨，^]嘧 啶-5-酮與1.57毫升（21毫莫耳）溴乙烷在12毫升乙腈中攪拌 16小時。於冷卻後，將此懸浮液抽氣過濾，洗滌，並乾燥。 產量：1.40克（理論值之78%) 2-(1-乙基-1H-味嗤-4-基）-乙胺草酸鹽（χν·6): 使1·16克（5宅莫耳）2-乙基-5-1同基-5,6,7,8-四氫-口米嗤并[i，5_c] 嚯啶-2-溴化鹽在7毫升（14毫莫耳）2莫耳濃度鹽酸中回流16 h日守，並攪拌。然後蒸乾混合物，使殘留物自乙腈/乙醇再 結晶。使所獲得之極吸濕性結晶成為中性，並蒸乾。殘留 物係以草酸鹽沉澱，並自乙醇再結晶。 產量：1.00克（理論值之93%) Π9103 -55 - 200804403 試劑（XV.7)之合成
HCI HCI (XV.7)
P 、0
5-酉同基1丙基-5,6,7,8-四氫-咪嗤并嘧啶么漠化鹽： 'NH 人
Br 於下，將2.00克〇5毫莫耳）7,8_二氫4&米唆并[i55#密 唆-5-酮與6.83克（75毫莫耳）演丙烷在2〇毫升乙腈中攪掉乃 小時。於冷卻後，將此懸浮液抽氣過濾，洗滌，並乾燥。 產量：3.48克 2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基）-乙胺（χν·7): 使100耄克（〇_384晕莫耳）5-酮基-2-丙基-5,6,7,8_四氫米唑并 [l，5-c]噹u疋-2-溴化鹽在192微升（1.15毫莫耳）6莫耳濃度鹽酸 中回流16小時，並攪拌。然後，使溶液凍乾。 產量：81.30毫克（理論上之64%) 試劑（XV.8)之合成
(XV.8) 2-(4-乙基-嘧唑-2-基）-乙胺氫溴酸鹽（χν·8) ·· 使2.00克（9.50毫莫耳）Ν_(3_胺基各硫酮基丙基）胺基甲酸第 三-丁酯與1·58克（1〇·45毫莫耳）μ溴基-2-丁酮在40毫升乙醇 119103 -56- 200804403 中回流16小時’並攪拌。蒸乾反應混合物，使殘留物藉層 析純化。 產量：2.00克（理論值之89〇/〇) 試劑（XV.9)之合成
[2-(2-羥基-丁基胺曱醯基）_乙基]•胺基甲酸芊酯：
將23.20克（103.93毫莫耳）3-苄氧羰基胺基-丙酸、R10克 (104.35毫莫耳）1-羥基苯并三唑、18 8〇毫升（135 〇7毫莫耳）三 乙胺及21.00克（135.27毫莫耳）（乙基各(3-二甲胺基）_丙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（EDAC)置於150毫升二氯曱烷中，冷卻至〇°c， 並在此溫度下攪拌〇·75小時。然後添加ι〇·5〇克（114·26毫莫耳） 1-胺基-2-丁醇，將混合物在〇〇yc下攪拌2·5小時。以水與1 莫耳濃度碳酸鈉溶液萃取反應混合物，使有機相脫水乾燥， 並蒸發至乾涸。將殘留物以二氯甲烷與碳酸鈉溶液再萃取 一次。 產量：12·30克（理論值之4〇〇/0) [2-(2-酮基-丁基胺甲醯基）-乙基]-胺基曱酸苄酯··
119103 -57- 200804403 將2.20毫升（26.05毫莫耳）氯化草醯置於1〇毫升二氯甲烷 中，使溶液冷卻至-53°C。慢慢逐滴添加5毫升二氯甲烷中 之2.45毫升（34.49毫莫耳）二甲亞砜，將混合物攪拌〇·25小時， 然後添加6.30克（21.40毫莫耳）[2_(2-羥基_ 丁基胺甲醯基）_乙 基l·胺基甲酸爷酯在30毫升二氯甲烷中之溶液。將混合物於 -60°C下攪拌1.5小時，接著逐滴添加12·6〇毫升三乙胺。將此 懸浮液在-50 C下授拌1小時，然後於16小時内，使其上升 至環境溫度。以二氯甲烷稀釋反應混合物，並以丨莫耳濃度 鹽酸、1莫耳濃度碳酸鈉溶液及水萃取。使有機相脫水乾燥， 並蒸發至乾涸。 產量：5·82克（理論值之93%) [2-(5-乙基-吟唑-2-基）-乙基]-胺基甲酸苄酯：
使23.07克（49.60毫莫耳）Ps-三苯膦懸浮於2〇〇毫升二氯曱 烷中，添加12.65克（49.82毫莫耳）碘。將混合物在環境溫度 下授拌0.1小時，然後逐滴添加13.80毫升（99.28毫莫耳）三乙 胺。添加已溶於150毫升二氣甲烷中之5·8〇克（19 84毫莫耳） [2 (2-g同基-丁基胺曱酸基）_乙基]_胺基曱酸_酉旨。將反應混合 物在環境溫度下攪拌72小時，接著濾出沉澱物。以水萃取 滤液，使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 產量：3.35克（理論值之31%) 119103 -58 - 200804403 2-(5-乙基j号嗤基）_乙胺（χν·9): 將2.86克（10.43毫莫耳）[2_(5_乙基_,号唑么基）_乙基]_胺基曱 酸苄酯置於130毫升甲醇中，添加0·910毫克鈀/炭1〇%，然後， 使混合物在環境溫度及14 psi壓力下氫化5小時。接著，將 觸媒抽氣過濾，且使溶液蒸乾。 產量：1·45克（理論值之99%) 試劑（XV.10)之合成
[3-酮基-3-(Nf-丙醯基-肼基）·丙基]-胺基曱酸第三—丁酯：
於環境溫度下，將25.00克（132毫莫耳）3-第三—丁氧幾基胺 基-丙酸11.45克（130毫莫耳）醋酸醯肼、5〇·91克（159毫莫耳） 四氟硼酸0-(1Η-苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四曱基錁（TBTU)及 50毫升二異丙基乙胺在500毫升四氫呋喃/二氯甲烧中擾掉 24小時。然後’使混合物蒸乾’以醋酸乙酯與碳酸氣 鉀溶液萃取殘留物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾丨固。 使殘留物自異丙基_結晶。 產量：3·2〇克（理論值之9%) [2-(5-乙基-[1，3,4]’二嗤-2-基）-乙基]-胺基甲酸第三_丁酉旨·
119103 -59- 200804403 將11.49克（24.70毫莫耳）Ps_三苯膦置於24〇毫升二氯甲烷 中，添加6.27克（24.70毫莫耳）碘。將混合物在環境溫度下攪 拌〇·1小時，然後逐滴添加7 〇〇毫升（5〇·5〇毫莫耳）三乙胺。添 加已溶於150毫升二氣甲烷中之3 2〇克（12·34毫莫耳）[3_酮基 -3-(NL丙醯基-肼基丙基]_胺基甲酸第三_丁酯。將反應混合 物在裱境溫度下攪拌24小時，接著濾出沉澱物。蒸乾濾液， 並藉層析純化。 產量：2.95克（理論值之99%) 2-(5-乙基-[l，3,4p号二唑-2-基）-乙胺（χν·10): 於環境、溫度下，將2.95克（12.23毫莫耳）[2-(5-乙基-[ι，3,4]ρ号 二唾-2·基）-乙基]-胺基甲酸第三_ 丁酯與1〇毫升三氟醋酸在 1〇〇毫升二氯甲烷中攪拌24小時。然後蒸乾混合物，使殘留 物呈鹼性，並以醋酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥，並蒸 發至乾酒。 產量：0.410克（理論值之24%) 試劑（XV.11)之合成
[2-(2-羥基-3-曱基-丁基胺甲醯基）-乙基]-胺基甲酸苄酯：
將46.00克（2〇6.07毫莫耳）3-苄氧羰基胺基-丙酸、51·37克 119103 -60- 200804403 (267.95耄莫耳）^(3-二甲胺基丙基）各乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽、27.85克（206.07毫莫耳）羥基苯并三唑（H〇Bt)及3714毫升 (267.95耄莫耳）三乙胺置於7〇〇毫升二氯甲烷中，將混合物在 〇°下攪拌0.5小時，然後添加23·7〇克（229·73毫莫耳）胺基 甲基-丁 -2·醇。將反應混合物於環境溫度下攪拌16小時。接 著，將其以碳酸卸溶液與二氯甲烧萃取。以丨莫耳濃度氫氧 化鈉溶液洗滌有機相，脫水乾燥，並蒸發至乾涸。以乙醚 萃取殘留物，然後以乙腈再結晶。 產量：32·40克（理論值之51%) [2-(3-甲基-2-酮基-丁基胺甲醯基）_乙基]_胺基甲酸苄酯：
將10.81毫升（126.08毫莫耳）氯化草醯置於3〇〇毫升二氯甲 烷中，並冷卻至-70°C。慢慢逐滴添加ιι·94毫升（168.11毫莫 耳）一曱亞颯。將混合物攪拌〇1小時，然後添加7〇毫升二 氯甲烷中之32.40克（105.07毫莫耳）[2普羥基斗甲基_丁基胺 甲醯基）-乙基]-胺基甲酸苄酯。將混合物攪拌1小時，接著 逐滴添加62.48毫升（450.72毫莫耳）三乙胺。將反應混合物於 -70°C下攪拌1.5小時，然後，使其慢慢升溫至環境溫度。將 其以二氯曱烧稀釋，並以1莫耳濃度鹽酸、飽和碳酸鈉溶液、 水及飽和氯化鈉溶液洗滌。使有機相脫水乾燥，並蒸發至 乾涸。 產量：3〇.8〇克（理論值之96%) 119103 -61 - 200804403 [2-(5-異丙基_嘮唑_2_基）-乙基;μ胺基甲酸苄酯··
使100.00克（215毫莫耳）PS-三苯膦懸浮於1000毫升二氯甲 烷中，添加59.92克（236.06毫莫耳）碘。將混合物在環境溫度 下攪拌ο·ι小時，然後逐滴添加65 32毫升（47〇·24毫莫耳）三乙 胺。添加已溶於200毫升二氯甲烷中之28·8〇克（94·91毫莫耳） [2-(3-曱基冬酮基-丁基胺甲醯基>乙基胺基甲酸苄酯。將反 應混合物在環境溫度下攪拌16小時。若反應尚未完成，則 進一步添加0.1當量三苯膦與㈦當量碘。將混合物於環境溫 度下攪拌16小時，接著濾出沉澱物。蒸乾濾液，以水及氯 仿萃取殘留物，使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘 留物藉層析純化。 產量：12.5〇克（理論值之46%) 2-(5-異丙基4唑冬基乙胺（XY11): 將6.50克（22.54毫莫耳）[2_(5_異丙基4唑1基）_乙基]-胺基 曱酸苄酯置於130毫升甲醇中，添加3·5〇克1〇%鈀/炭，然後1 使混合物在環境溫度及14 psi壓力下氫化5小時。接著藉抽 氣過濾移除觸媒，並使溶液蒸乾。以二氯曱烷與碳酸鉀溶 液萃取殘留物，使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 產量· 3·20克（理論值之92%) 試劑（XV.12)之合成 119103 -62- 200804403
異丁醯基·胼基）各g同基_丙基胺基甲酸第三_丁酯
於環境溫度下，將25.00克（132毫莫耳）3_第三叮氧羰基胺 基-丙酸、13.50克（132毫莫耳）異丁酸醯肼、5〇·91克（159毫莫 耳）四氟硼酸CK1H-苯并三唑小基甲基錁（TBTU) 及50毫升一異丙基乙胺在5〇〇毫升四氫吱喃/二氯甲烧中授 拌24小時。然後，使混合物蒸乾，以醋酸乙酯與1〇%碳酸 氫鉀溶液萃取殘留物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 使殘留物自甲苯/異丙基醚結晶。 產量：16.55克（理論值之46%) [2_(5_異丙基-[1，3,4]噚二唑-2-基）-乙基]-胺基甲酸第三叮酯：
中，添加10.88克（42.87毫莫耳）碘。將混合物在環境溫度下 攪拌0.1小時，然後逐滴添加12.10毫升（87.29毫莫耳）三乙胺。 添加已〉谷於150宅升》—氣曱烧中之5.83克（21.33毫莫耳）[3_(n，-異丁酸基"肼基）-3-S同基-丙基]-胺基曱酸第三-丁酯。將反應混 119103 -63 - 200804403 合物在環境溫度下攪拌24小時，接著濾出沉澱物。蒸乾濾 液，及藉層析純化。 產量：5.40克（理論值之99%) 2-〇異丙基-[1，3,4]嘮二唑-2-基）-乙胺（XV.12): 於.環境溫度下，將4.00克（15.67毫莫耳）[2-(5-異丙基_[1，3,4] 咢一唑-2-基）-乙基]-胺基甲酸第三_ 丁酯與2〇毫升三氟醋酸 在200笔升一氯甲烷中攪拌24小時。然後蒸乾混合物，使殘 留物呈鹼性，並以醋酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥，並 蒸發至乾涸。 產量：1·44〇克（理論值之π%) 試劑（XV.13)之合成
(XV.13) 3_第三-丁氧羰基胺基-丙酸曱酯：
將9.90克（70.93毫莫耳）尽丙胺酸甲酯鹽酸鹽置於2〇〇 乙腈中， 『2.14毫莫耳）三乙胺。將混合物在環 並首先添加15·48克（7〇.93毫莫耳）Β· 匕莫耳）氯化鍅（IV)。將反應混合物於 ，然後蒸乾。以醋酸乙酯與水萃取殘 y燥’並蒸發至乾涸。 ，添加10毫升（72.14毫莫耳）三乙胺 i兄溫度下攪拌〇·3小時，並首先添加15 48 酐，接著為1.65克（7.09毫莫耳）氯化鍅（IV)。 環境溫度下攪拌2小時，然後蒸乾。以醋 留物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾 產量· 12·50克（理論值之87〇/〇) 119103 -64- 200804403 N-羥基-丙脒：
使8.00克（57.88耄莫耳）碳酸鉀溶於乃毫升水、8〇毫升乙醇 中，添加4.00克（57.56毫莫耳）羥胺與411毫升（57·56毫莫耳） 丙如。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時，然後蒸乾， 亚以甲苯再蒸發。將殘留物與乙醇合併，抽氣過濾，且使 濾液蒸發至乾涸。 產量：3_70克（理論值之73〇/〇) [2-(3-乙基-[1，2,4]吟二唑_5_基）_乙基胺基甲酸第三_丁酯： Η
將2.00克（22.70毫莫耳）Ν_羥基-丙脒置於1〇毫升二甲基甲 醯胺與分子篩中。添加0.999克（24.97毫莫耳）氫化鈉（60%， 在礦油中）。將混合物在5(TC下攪拌㈦小時，然後添加2〇 宅升一甲基甲酸胺中之5.00克（24.60毫莫耳）3-第三-丁氧数 基胺基•丙酸甲酯。將反應混合物在5(rc下攪拌3小時。於 冷卻後，添加15毫升水，並使混合物經過矽藻土抽氣過濾。 分妈隹濾液之2相，並蒸乾有機相。使殘留物藉層析純化。 產量·· 2.05克（理論值之37%) 2-(3-乙基-[1，2,4]噚二唑-5-基）-乙胺鹽酸鹽（χν·13) ·· 將2·05克（8·5〇毫莫耳）ρ-(3-乙基-[1又4]号二唑士基）_乙基> 胺基甲酸第三-丁酯置於20毫升二氯甲烷中，並添加4〇毫升 119103 -65 - 200804403 1莫耳濃度含醚鹽冑。將反應混合物於環境温度下攪拌h 小時’並在4(TC下4小日夺。於進—步添加lG毫升含喊鹽妒6 後’在環境溫度下持續授摔72小時。蒸乾此懸浮液。欠 產量：1·5〇克（理論值之99〇/〇) 試劑（XV.14)之合成
Ν-羥基-異丁脒·· NH2 使6.00克（43.41毫莫耳）碳酸鉀溶於19毫升水、6〇毫升乙醇 中， ^ 添加3.0克（43.17毫莫耳）羥胺與3·95毫升（43·44毫莫耳）異丁 腈。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時，然後蒸乾， 並以甲苯再蒸發。將殘留物與乙醇混合，抽氣過濾，並使 爐、液蒸發至乾酒。 產量·· 3.70克（理論值之84%) [2-(3-異丙基-[1，2,4]噚二唑冬基）_乙基]_胺基甲酸第三_丁酯： Η
將2.20克（21.54毫莫耳）羥基_異丁脒置於1〇毫升二甲基 119103 -66- 200804403 曱驢胺與分子篩中。添加0·948克（23.69毫莫耳）氫化銅 (60%，在礦油中）。將混合物於50°c下攪拌0.1小時，然後添 加20毫升二甲基甲醯胺中之6·2〇克（3〇·51毫莫耳第三_丁 氧羰基胺基-丙酸甲酯。將反應混合物在5(rc下攪拌3小時。 於冷卻後，添加15毫升水，並使混合物經過矽藻土抽氣過 濾。分離濾液之2相，以醋酸乙酯萃取水相，使合併之有機 相蒸乾。使殘留物藉層析純化。 產量：0.900克（理論值之16%) 異丙基-[1，2冲号二唑I基）_乙胺鹽酸鹽（χν.14): 將900毫克（3.53毫莫耳）[2-(3-異丙基-[H4]吟二唑士基）_乙 基]-胺基甲酸第三叮酯置於10毫升二氯甲烷中，添加2〇毫 升1莫耳濃度含醚鹽酸。將反應混合物於環境溫度下攪拌16 小時。在進一步添加1〇毫升含醚鹽酸後，將混合物於環境 溫度下再攪拌72小時，並在4(TC下4小時。蒸乾此懸浮液^ 使殘留物溶於丙酮中，與乙醚混合，並抽氣過淚。 產量·· 530毫克（理論值之78%)
試劑（XV.15)之合成
將5.00克（32.55宅莫耳）石-丙胺酸乙醋鹽酸鹽置於1〇〇毫升 119103 -67- 200804403 乙腈中，添加4.75毫升（34.27毫莫耳）三乙胺。將混合物在環 境溫度下攪拌0.3小時，並首先添加7·3〇克（33·45毫莫耳）b〇c_ 酐，接著為0.759克（3.26毫莫耳）氯化鍅（IV)。將反應混合物 於環境溫度下攪拌2小時，然後蒸乾。以醋酸乙酯與水萃取 殘留物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 產量：7·50克（理論值之1〇〇%) Ν-經基-環丙烧缓甲脒：
使6.00克（43.41毫莫耳）碳酸鉀溶於19毫升水、6〇毫升乙醇 中，添加3.00克（43.17毫莫耳）羥胺與3.25毫升（43.25毫莫耳） 氰化環丙烷。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時，然 後瘵乾，並以曱苯再蒸發。將殘留物與乙醇混合，抽氣過 濾’並使濾液蒸發至乾涸。 產量：3·47克（理論值之8〇%) [2-(3-環丙基-[1，2,4]吟二唑i基）-乙基;]_胺基甲酸第三_丁酯： Η
將3.10克（30.96毫莫耳）沁羥基—環丙烷羧甲脒置於1〇毫升 一曱基甲酸胺與分子篩中。添加132克（34 〇6毫莫耳）氫化鈉 (60% ’在礦油中）。將混合物於5(rc下攪拌〇1小時，然後添 加20毫升二甲基甲醯胺中之7 4〇克（34 〇6毫莫耳）3_第三-丁 119103 -68- 200804403 氧獄基胺基-丙酸乙S旨。將反應混合物在50°C下授拌3小時。 於冷卻後，添加15毫升水，使混合物經過矽藻土抽氣過濾。 分離濾液之2相，以醋酸乙酯萃取水相，蒸乾合併之有機相。 使殘留物藉層析純化。 產量：4.00克（理論值之51%) 2-(3-環丙基-[1，2,4]吟二唑-5-基）-乙胺鹽酸鹽（χν.15): 將4.00克（15.79毫莫耳）[2-(3-環丙基-[1，2,4]噚二唑冬基）一乙 基]-胺基甲酸第三-丁酯置於40毫升二氯甲烷中，添加8〇毫 升1莫耳濃度含鹽酸。將反應混合物在回流溫度下擾掉3 小時’並於環境溫度下72小時，然後蒸乾。使殘留物溶於 丙酮中，與乙醚混合，並抽氣過濾。 產量·· 1.30克（理論值之43%) 中間化合物之合成 中間化合物（IV)之合成
使112克（1.0莫耳）1，3-環己烷二酮懸浮於700毫升冰水中， 並於0°C下，在45分鐘内逐滴添加51.6毫升（1.0莫耳）溴。將 此懸浮液於最高10X：下攪拌3.5小時。然後，將其抽氣過濾， 並將固體在800毫升水中攪拌，抽氣過濾，以3升水洗滌， 及乾燥。使所獲得之固體自乙醇再結晶。 產量：37克（熔點：159-160。〇 於環境溫度下，將15·5克（0.2莫耳）硫脲置於200毫升乙醇 119103 -69- 200804403
產量：22克（熔點：265-268°C ) 將230毫升（2.4莫耳）醋酸酐置於環境溫度下，添加22克 (0.13莫耳）上述之中間物，且使混合物回流3小時，並攪拌。 此懸沣液係部份進入溶液中。在以冰/食鹽浴冷卻後，將固 體抽氣過濾，在150毫升丙酮中濃縮2χ，抽氣過濾，並乾燥。 產畺· 25克（溶點：268-272°C )中間化合物（IV) 中間化合物（VI.1)之合成
使20克（0.37莫耳）甲醇納懸浮於5〇毫升二甲基甲醯胺中， 逐滴添加21克中間化合物（IV)在1〇〇毫升二曱基甲醯胺中之 懸浮液。將混合物再擾拌15分鐘，然後冷卻至。逐滴添 加29.9毫升（0.37莫耳）甲酸乙酯（ya)與6〇毫升苯之混合物，並 將反應混合物以另外1〇〇毫升苯稀釋。逐漸形成沉澱物，並 在〇°C下持續攪拌3·5小時。以370毫升1莫耳濃度鹽酸使此懸 浮液水解，將所沉澱之固體抽氣過濾。分離母液之兩相， 以一氯曱烷萃取水相。使所形成之有機相脫水乾燥，並蒸 發至乾涸。使得自萃取之固體與殘留物自乙腈再結晶。 119103 -70- 200804403 產量：20克中間化合物（VI.l) 中間化合物（VIIL1)之合成
將4·00克（16.79毫莫耳）中間化合物（vu)置於1〇亳升吨咬 中，添加3.95克（20毫莫耳）2-漠-苯甲脒。將反應混合物在16〇 C下擾拌4小時。於冷卻後，以乙醇與水使混合物沉殿。將 所形成之沉澱物抽氣過濾，並乾燥。 產量：3·5〇克（理論值之52%)中間化合物（VIII.1) 中間物（VIII.2)至（VIII.6)亦可以類似方式，經由使中間物
119103 (VL1)與適當脒類（VII.2-VII.6)反應而獲得。
71 200804403
(IX.1) 使3.50克（9耄莫耳）中間化合物在1〇毫升濃鹽酸與 10耄升水中回流2小時，並擾拌。然後，將所形成之沉澱物 抽氣過濾，並乾燥。 產量：2.4〇克（理論值之77%)中間化合物（JXJ) 中間物（IX.2)至（ΐχ·6)亦可以類似方式，經由中間物（YIII.2) 至（VIII.6)之皂化作用而製成。
119103 -72 200804403
中間化合物（XI.1)之合成
於60°c下，將2.40克（7毫莫耳）中間化合物（DU)與〇·73毫升 (6.72毫莫耳）氯基硫醇曱酸乙酯在2毫升吡啶中攪拌4小時。 然後，將反應混合物以水與二氯甲烧萃取，以活性炭處理 有機相，脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物藉層析純化。 產量：ι_5〇克（％理論值之5〇)中間化合物（XL1) 中間物（XI.2)至（χΐ·6)亦可以類似方式，經由使中間物 (ΙΧ.2)至（ΐχ·6)與氣基硫醇甲酸乙酯以…反應而製成。
(XI.4)，
叉以：
119103 -73 - 200804403
(XVII.l) 於8〇°C下，將2·42克（6毫莫耳）中間化合物（XL2)、112克（6 晕莫耳）（3S)-(+)-3-(第三·丁氧羰基胺基）四氫吡咯、2 〇5毫升 (12宅莫耳）二異丙基乙胺及1〇微升三乙胺在3〇毫升乙醇中 攪拌3小牯。然後，將混合物與二氯甲烷、水及碳酸鈉一起 攪拌，使用相分離藥筒分離出有機相，並蒸發至乾涸。將 殘留物與乙醚一起攪拌，並抽氣過攄。 、 產量：2.54克（理論值之80%)中間化合物（XVIL1) 中間化合物（XVII.2)亦可以類似方式獲得。
(XVII.2) 中間化合物（XVIII.1)之合成 119103 -74- 200804403
(XVIII.l) 於環境溫度下，將2.60克（4·92毫莫耳）中間化合物（XVIL1) 在30毫升2莫耳濃度含醚鹽酸中攪拌3小時。使反應混合物 蒸發至乾涸。 產$ · 2.60克（理論值之1〇〇%)中間化合物（xvHi.i) 中間化合物（XVIII.2)亦可以類似方式獲得。
(XVIII.2) 中間化合物（XXVII.1)之合成
(ΧΧΥΙΙ.1) 於80°C下，將3.00克（7.45毫莫耳）中間化合物（ΧΙ·2)、1.41 克（7.50耄莫耳）3-胺基甲基-苯曱酸鹽酸鹽及5_丨3毫升（30毫 莫耳）三乙胺在25毫升四氫吱喃中攪拌7小時。將所形成之 懸浮液與乙醚混合，將所形成之沉澱物抽氣過渡。將其與 稀碳酸氫鈉溶液一起攪拌，並抽氣過渡。 119103 -75- 200804403 產量·· 3.30克（理論值之90%)中間化合物（XXVIl.l) 中間化合物（XXV.1)之合成
(XXV.1) 於60°C下，將800毫克（1.73毫莫耳）中間化合物（χνιιι.ΐ)與 195.49微升（1.8〇毫莫耳）氯基硫醇甲酸乙酯在5毫升吡啶中 攪拌48小時。然後，使反應混合物蒸乾，以水與二氯甲烷 萃取殘留物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使產物 以乙趟結晶。 產量：510毫克（理論值之57%)中間化合物（XXV：1) HPLC-MS :方法 A，RT = 2.82 分鐘，MH+ = 515/517 中間化合物（XXIX.1)之合成
(XXIX.X) 於80 c下’將2.25克（5.79毫莫耳丨中間化合物以]^)、]^% 克（6.75 4•莫耳）（3-胺基甲基-苯基）__胺基甲酸第三_丁酯及3 74 毫升（27毫莫耳）三乙胺在20毫升乙醇中攪拌％小時。然 後，使反應混合物蒸乾，以水與二氣甲烷萃取殘留物。使 有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物自乙醇與乙醚 119103 -76- 200804403 產量· 2.63克（理論值之81%)中間化合物（χπχ·^) 中間化合物（ΧΧΧ·1)之合成=實例5
(ΧΧΧ.1)=實例 5 使2.63克（4·67毫莫耳）中間化合物（XXIXJ)懸浮於2〇毫升 含醚鹽酸中，然後於環境溫度下攪拌16小時。接著，將沉 澱物抽氣過濾，並乾燥。 產量·· 2.50克（理論值之i〇〇〇/0)中間化合物（xxx#1) 中間化合物（XXXIIU)之合成
於80°C下，將2·00克（5.14毫莫耳）中間化合物（XI.2)、600毫 克（6.74毫莫耳）/3-丙胺酸及〇.8〇毫升（5·77毫莫耳）三乙胺在 10毫升乙醇中攪拌16小時。將所形成之沉澱物抽氣過濾， 蒸乾母液。使殘留物以二甲基甲醯胺、水及三氟醋酸結晶。 產量：1.00克（理論值之45%)中間化合物（ΧΧΧΪΠ.1) 中間化合物（ΧΧΧΙ.1)之合成 、 119103 -77- 200804403
於環境溫度下，將600毫克（1.20毫莫耳）中間化合物 (XXX.1)與135.76微升（1·25毫莫耳）氣基硫醇曱酸乙酯在12毫 升吡啶中攪拌16小時。當反應仍未完成時，進一步添加0.2 當量氯基硫醇曱酸乙酯，並將混合物於60°C下攪拌3小時。 然後以水與二氣甲烧萃取反應混合物。使有機相脫水乾 燥，並蒸發至乾涸。使殘留物以乙醚結晶。 產量：540毫克（理論值之82%)中間化合物（XXXI.1) 式（I)化合物之合成 方法A與B :
Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700 自動取樣器， Waters 996/2996二極體陣列偵測器（波長範圍210-400毫微米）。 固定相（柱溫：固定於25°C下）：
方法A :管柱XTerra®，MS q 82.5微米，4.6毫米X 30毫米。 方法 B :管柱 Merck ChromolithTMSpeedROD RP-18e，4.6 毫米 X 50毫米。 流動相：L1 :具有0·10% TFA之水；L2 :具有0_10% TFA之 乙腈 流率： 方法A : 1.00毫升/分鐘 方法B : 2.00毫升/分鐘 119103 -78- 200804403 時間（分鐘） %L1 %L2 0.0 95 5 0.1 95 5 3.1 2 98 4.5 2 98 5.0 95 5 方法C與D :
Waters ZMD ’ Alliance 2790/2795 HPLC，Waters 2700 自動取樣界
Waters 996/2996二極體陣列偵測器（波長範圍21〇_5〇〇亳微米）。 固定相（柱溫：固定於4〇°C下）： 管柱 X-Terra MS C18 4·6 X 50 毫米，3.5 微米。 流動相：L1:具有0.10%TFA之水；L2:具有0.10%TFA之 乙腈 流率：1.00毫升/分鐘 時間（分鐘） %L1 %L2 0.0 95 5 0.1 95 .5 5.1 2 98 6.5 2 98 7.0 95 5 於表A中，在取代基之結構式中所使用之符號X，應明瞭 係為對分子其餘部份之連結點。取代基係根據攔位之排列， 置換基團Ra與Rb。 實例 實例17之合成： 丄於_ T，將70毫克（0.156毫莫耳）中間化合物即）、4〇 82 晕克（0.172毫#耳）2_(4_乙基_喧唾_2_基)_乙胺_氣漠酸鹽及請 119103 -79- 200804403 毫升（0.721毫莫耳）三乙胺在！毫升乙醇中攪拌16小時。蒸乾 反應混合物，使殘留物藉層析純化。使相應之溶離份凍乾。 產量：73.7毫克（理論值之87〇/0) 實例1、6-16、18-153及264亦可以類似方式，經由使適當 中間產物（ΧΙ·1)-(ΧΙ·6)，於各情況中，與適當胺類（無論是文 獻上已知或在’’試劑之合成，，中所述）反應而獲得。 實例154之合成： 將20.15毫克（0.050毫莫耳）中間化合物（XL2)與22·77毫克 (0.225毫莫耳）二乙胺置於1毫升乙醇中，添加1毫升乙醇中 之9·62耄克（0.075耄莫耳）（ι_曱基-六氫说咬冰基）_曱胺。將反 應混合物在7(TC下攪拌16小時。然後，使其蒸乾，使殘留 物藉層析純化（LCMS)。使相應之溶離份凍乾。 產量：24.80毫克（理論值之85%) 實例155-223亦可以類似方式，經由使通當中間產物 (XI.1HXL6)與適當胺類（無論是文獻上已知或在”試劑之合 成π中所述）反應而獲得。 實例225之合成： 將60毫克（0.129毫莫耳）中間化合物（XVIIL1)與1〇〇微升 (0.573毫莫耳）二異丙基乙胺置於1毫升二曱基曱醯胺中，添 加22.96微升（0.200毫莫耳）4-嗎福啉基-氣化碳醯。將混合物 於環境溫度下攪拌16小時，然後藉層析（HPLC)純化。使相 應之溶離份凍乾。 產量：47毫克（理論值之67%) 實例224與226-237亦可以類似方式，經由使中間產物 119103 -80- 200804403 (XVIII.1)與個別適當羧酸氯化物、磺酸氯化物、胺甲醯基氯 化物、胺績酸基氯化物或氯基甲酸酯反應而獲得。再者， 貫例279與280可以類似方式，自中間化合物（XXX.1)開始而 製成。 實例238之合成： 將19.62微升（0·180毫莫耳）異戊酸置於$毫升二氯曱烷中， 添加1〇〇微升（0.585毫莫耳）二異丙基乙胺與64 87毫克（〇 2〇〇 笔莫耳）四氟删酸0-(1Η-苯并三唑小基）_N，N，N，，NL四曱基錁 (TBTU)。將混合物於環境溫度下攪拌〇 5小時，然後添加8〇 笔克（〇·173耄莫耳）中間化合物（XVIII.1)。將反應混合物於環 境溫度下攪拌16小時，接著與二氯曱烷、水及碳酸鉀一起 攪拌。使用相分離藥筒分離出有機相，並蒸發至乾涸。使 殘留物以乙醚錶晶。 產量：51毫克（理論值之58%) 貝例239亦可以類似方式，經由使中間產物（xvnLi)與適 當緩酸反應而製成。 實例241之合成： 將80笔克（0.173耄莫耳）中間化合物（xvnL2)與15〇微升 (0.860笔莫耳）二異丙基乙胺置於15〇毫升二曱基曱醯胺中， 添加26.19微升（0.200毫莫耳）氣化異丁醯，同時冷卻。將混 合物於環境溫度下攪拌16小時，然後藉層析（HpLc)純化。 使相應之溶離份凍乾。 產量：58毫克（理論值之68%) 實例240與242_249亦可以類似方式，經由使中間化合物 119103 -81 ^ 200804403 (XVIII.2)與個別適當羧酸氯化物、磺酸氯化物、胺甲醯基氯 化物、胺磺隨基氯化物或氯基曱酸酯反應而獲得。 實例250之合成·· 將19.62微升（〇·180毫莫耳）異戊酸置於5毫升二氯曱烷中， 添加100微升（〇·585毫莫耳）二異丙基乙胺與64·87毫克（〇2〇〇 毫莫耳）四氟硼酸〇-(1Η-苯并三唑小基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基錁 (TBTU)。將混合物於環境溫度下攪拌〇·5小時，然後添加8〇 毫克（0.173毫莫耳）中間化合物。將反應混合物在環 境溫度下擾拌16小時，接著與二氯甲烷、水及碳酸鉀一起 擾拌。使用相分離藥筒分離出有機相，並蒸發至乾涸。使 殘留物以乙醚結晶。 產量·· 62毫克（理論值之7〇〇/0)
熔點：203° -204°C 貫例251亦可以類似方式，經由使中間化合物（χνιιι·2)與 適當羧酸反應而製成。 實例252之合成： 將1〇〇耄克（0.203毫莫耳）中間化合物（XXVIU)置於4毫升 二氯曱烷中，添加100微升（0.585毫莫耳）二異丙基乙胺與乃 晕克（0.231毫莫耳）四氟硼酸α(1Η_苯并三唑小基>n，n，n，，n，, 曱基錁（TBTU)。將混合物於環境溫度下攪拌〇5小時，然後 添加24.84微升（0·250毫莫耳）異丁基胺。將反應混合物2環 境溫度下攪拌小時，接著與二氯甲烷、水及碳酸鉀一起 攪拌。使用相分離藥筒分離出有機才目，並蒸發至乾涸。將 殘留物藉層析純化（HPLC)，使相應之溶離份凍乾。 119103 ，82- 200804403 產量·· 53毫克（理論值之48%) 見例253-259亦可以類似方式，經由使中間化合物（XXVIL1) 與適當胺類反應而獲得。 實例260之合成·· 於80 C下，將75宅克（〇」46毫莫耳）中間化合物、3〇 笔升（0.350耄莫耳）異丙胺、51·29微升价3〇〇毫莫耳）二異丙基 乙胺及10微升二乙胺在丨毫升乙醇中攪拌3小時。然後，將 ，應混合物與二氯甲烷及水一起攪拌，使用相分離藥筒分 離出有機相，並蒸乾。使殘留物以乙醚結晶。 產夏：53毫克（理論值之7丨％)
熔點：198-199°C HPLC-MS ·•方法 A，RT = 2 54 分鐘，MH+ = 5i2 實例261-263與265亦可以類似方式，經由使中間化合物 (XXV.1)與適當胺類反應而獲得。 實例266之合成·· 將10毫克（0.100耄莫耳）環丙基醋酸置於1毫升二甲基甲 -μ胺中外、加37笔克（tun毫莫耳）四氟硼酸〇_(1H_苯并三唑 -1-基）-N，N，N’，N，-四甲基錁（TBTU)與9〇毫升（〇.516毫莫耳）二異 丙基乙胺。將混合物於環境溫度下授拌0.5小時，’然後與60 毫克（o.m毫莫耳）中間化合物α概υ合併。將反應混合物 在環境溫度下授拌24小時，接著以碳酸卸溶液與二氣甲烧 萃取。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾酒。將殘留物藉層 析純化（HPLC)。使相應之溶離份凍乾。 產夏：35·5毫克（理論值之70%) 119103 -83 - 200804403 HPLC-MS :方法 A，RT = 2.65 分鐘，MH+ = 509 實例267-273亦可以類似方式，經由使中間化合物（XVIII.l) 之中間產物與個別適當羧酸類反應而獲得。 實例274之合成： 將14.43毫克（0.240毫莫耳）醋酸、92.59毫克（0.288毫莫耳） 四氟硼酸0-(1Η-苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基錁（TBTU)及 213.90微升（1.25毫莫耳）二異丙基乙胺置於2毫升二甲基甲 醯胺中，並將混合物於環境溫度下攪拌0.5小時。添加120 毫克（0.240毫莫耳）中間化合物（XXX.1)，並將混合物在環境 溫度下攪拌16小時。然後，使反應混合物藉層析（HPLC)純 化。使相應之溶離份〉東乾。 產量：77毫克（理論值之63%) 實例275-278亦可以類似方式，經由使中間化合物（XXX.1) 與個別適當羧酸類反應而獲得。 實例281之合成： 使70毫克（0·163毫莫耳）中間化合物（XXXIII.1)、62.74毫克 (0.195毫莫耳）四氟硼酸0-(1Η-苯并三唑小基）-Ν，Ν，Ν’，Ν-四曱基 錄（TBTU)及144.96微升二異丙基乙胺懸浮於2毫升二甲基甲 醯胺中，並將混合物於環境溫度下攪拌0.5小時。添加10.59 毫克（0.179毫莫耳）異丙胺，並將混合物在環境溫度下攪拌 16小時。然後，使反應混合物藉層析（HPLC)純化。使相應 之溶離份凍乾。 產量·· 22毫克（理論值之29%) 實例282-293亦可以類似方式，經由使中間化合物 119103 -84- 200804403 (XXXIII.1)與適當胺類反應而獲得。 實例294之合成·· 於80 C下，將80毫克（0·145毫莫耳）中間化合物（XXXL1)與 200楗升（0.400耄莫耳）四氫呋喃中之2莫耳濃度二甲胺溶液 幻毫升乙醇中授拌3小時。然後，使混合物蒸乾，以水與 二氯甲烧萃取殘留物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾酒。 使產物以乙醚結晶。 產量·· 50毫克（理論值之64%) 實例295_299亦可η箱々，士· 一， 颂U方式，經由使中間化合物（XXXU) 與適當胺類反應而獲得。 實例3之合成 並乾燥 於被境溫度下，將20毫克（〇〇32毫莫耳）實例化合物说在 2〇料含物"授拌16小時。然後，將沉澱物抽氣過濾， 畺· 10耄克（理論值之56%)
炼點·· 240°C :?與4可以類似方式’個別得自實例化合物132與135 列化合物係以類似方式製成： 119103 -85- 200804403
表A
實例 編號 Vc0 R2 N-X Rc = H Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 1 Η I 丫 0 ；X) B 1,83 2 ：X) 149 3 H H ：X) 4 k^NH ；X) 240 119103 -86- 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc = H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 5 X X X、N 人 h h y nh2 ：X) 210- 250 6 X X X、N 人 cr 0 B 2.26 7 H H y 。心 ；X) A 2.81 8 、人 ί〇ς) 0^Nj r xV 240- 241 9 、人Op 。心 Η」 X、 B「〆 0 119103 -87- 200804403
119103 88- 200804403
119103 -89- 200804403 實例 編號 RM〇 R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT f分鐘1 20 〇 X、 0 21 〇 xV 22 X、 Br〆 0 23 ；X) 24 〇. x、 0 A 2,68 119103 -90- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT 【分鐘] 25 X \\ N-N 〇 ：)〇 26 xx \\ N-N 〇 27 X ^ N-N 〇 :；〇 28 X \\ N-N 〇 FX) 29 〇 xr) 119103 -91 - 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 30 31 X，1 N-N BrX) 32 X，1 N-N A 2,90 33 \\ N-N xr) 119103 92- 200804403
119103 -93 - 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc= H Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 39 ΒΧ) 40 气 ：Χ) 41 X』丫 l^/γθ 乂 0 0 / xV 42 Η χ"Νγ° νη2 xV 43 Η Η 丫 Ν\ 〇 xV 331- 333 119103 -94- 200804403 實例 編號 v<〇 R2 N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 44 Η 1 X，N 丫 N\ 0 xV 45 Η H χ/ΝγΝ、 〇 :：9 A 2,73 46 x-TV 〇 F 135 A 3,04 47 x又/八 Η H F 218 A 2,90 48 F 139 A 3,19 49 Η H χ^ΝγΝ^/ 0 F 138 119103 -95- 200804403 實例 編號 V Rc，Η-X Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 50 Η χ"Νγ° νη2 F 153- 155 A 2,64 51 F A 2,72 52 F A 2.84 53 F B 1.83 54 〇 〇/ ：X) 119103 96- 200804403
119103 97- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 60 Η ΒΧ) A 2.71 61 χ、ΛίΓ^>^ \\ Η Ν-Ν ΒΧ) B 2.02 62 A 2,72 63 Η χ/Ν 丫0 νη2 64 Η Η χ/Ν 丫 Ν\ 〇 Fv〇 119103 98- 200804403 實例 編號 RW〇 R2 N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 65 H 1 χ-ΝγΝ^ 0 Fv〇 66 fj Η N-N B 1.81 67 〇 x、n 人 H H u ：X) 68 X、N 人 H H y 69 x X x、n 人 H H V 〆〇 ：X) 119103 -99- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 70 X、N 人 H H Λ3 Λ° ：Χ) 71 η h r F— F 〕 —F 〇Χ) 72 X、N 人 Η Η Γ I I 〕 I Μ ：Χ) 73 :Ό 194- 196 119103 -100- 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc = H Ra 熔點 rc】 HPLC 方法 RT [分鐘】 74 Χνί cr 0 203- 205 A 2.98 75 /° ；XJ 125- 127 76 0 I H H y /° ：X) 129- 131 77 X、N 人 H H^〇V /0 x\ cr 0 206- 207 78 X、N 人 N-"V^V〇、 H η、ΛΧ K cr 0 126- 129 119103 101 - 200804403 實例 編號 V R N-X Rc = Η Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 79 χ χ Χ、Ν 人 Η Η y 〇=S=〇 I ：X) A 2.76 80 0夂 NH / X ：X) B 2.00 81 °X X 271- 273 B 1.73 82 x^kO ；X) A 2,81 83 χ、ΛίΤ^>^ \\ Η N-N ：X) A 2,54 119103 102- 200804403 實例 編號 V R2 N-X Rc = Η Ra 熔點 rc] HPLC 方法 RT [分鐘] 84 ΧνΊ cr 0 A 2,91 85 ：Χ) A 3,01 86 、、N ΧνΊ cr 0 A 1,97 87 p| h n-n、 cr 0 A 2,37 88 Η χ"Νγ° νη2 χ、 cr 0 89 Η Η Χ，Ν 丫 Ν、 χ、 α」 0 119103 -103 - 200804403 實例 編號 V R N—X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 90 H I χ-Ν 丫 N\ 0 ：Χ) 91 Η Η /ΝΙ、/ X 丫 γ ，>300 92 丫 95-96 93 Η Η χ-ΝγΝ-^ Ο 〇Χ) A 2,69 94 χ-ΤΥ ：Χ) 119103 -104- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 95 χ、人力 Η Η ：Χ) 230 96 Η Η ；Χ) 99 97 Χ、Ν人Ν八丫〜1 Η Η ΧΛ :：〇 185 98 Μ Η义 ο ：Χ) 184 99 〇 ；Χ) 135 119103 105- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 100 χΎ又， 0 丨 ：Χ) >300 101 ΝΗ X ：Χ) 102 χ.ΝγΗ^Λ〇/ ；Χ) 232 103 丫 ：Χ) 102 104 χ』丫^^0人 ：Χ) 142 105 ：Χ) 106 X〆 Ν'γχ ；Χ) 119103 -106- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 107 X、N 人 Η Η U〇 ；Χ) 108 108 Η Η 109 〇 〇/ ；Χ) 110 Ο 0 ；Χ) 111 Ο 0 ：Χ) 112 〇 0 Η Η Ο〇 ：Χ) 269 119103 107- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 、熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 113 χ、Λ” 0 ：X) 285 114 χ χ Χ、Ν 人 Η Η y 0 ΧνΊ cr 0 186 115 Η Η 0 0 Χχι cr 0 116 Χ、Ν 人 Η Η y 入 ：X) A 2,36 117 X’丫 x、 Cl〆 0 A 3,16 119103 108- 200804403 實例 編號 V r2/ n-x Rc= Η Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 118 Χνί cr 0 A 3,12 119 /° A 3,14 120 /° ：Χ) A 2,99 121 Χ、ιΛνΑ^Ο^。〕 Η Η ：Χ) A 3,09 122 ΗΝ ΗΝ^° \ X A 3,11 123 Η I I χ、 C〆 0 119103 109- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 124 H On. ；X) 125 〇 k^o :：〇 在230 下分解 126 ：X) 在195 下分解 127 Η H aX3 在182 下分解 128 X \\ 〇 210 129 Η H x 州丫 xr) 119103 110- 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 130 cr 0 131 x’nt\ Χχι cr 0 132 ：X) 133 cr 0 134 0 y〇x〇 ：X) 119103 -Ill - 200804403
119103 112- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc = Η Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 141 、人Op 0丫Ν、 Χ\ α〆 0 A 2,68 142 Η \ Χνί cr 0 A 2.67 143 1々、Ν Η Χχι cr 0 B 1.61 144 ：Χ) A 2.82 145 Η Ν~Νν_ ：Χ) B 1.82 146 χ、νΙΝ^Υ"> Η Η Κ-Ν cr 0 B 1.65 119103 113 - 200804403 實例 編號 V R2 N-X Rc = Η Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘I 147 B 1.74 148 X、 Cl〆 0 A 2.72 149 H ，丫0 nh2 X、 F〆 〇 347- 349 150 Η H 0 x\ 0 340- 343 151 Η I χ，ΝγΝ、 〇 X\ 0 152 x、l^!〇C( X' 0 A 1,66 119103 114- 200804403
119103 115 - 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= Η Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 158 H ：Χ) c 3.38 159 hV ：Χ) c 3,73 160 ηΝΛ ΧνΊ cr 0 c 4.31 161 χ Μ」 Χνί cr 0 c 3.95 162 、人ΟΟ χ、 C〆 0 c 3.88 119103 -116- 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc= H Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 163 X、 cr 0 c 4.41 164 "〇 χ/ ΟλΧ) Η ：X) c 3.62 165 V< ；X) c 4.54 166 χ、人， x、 cK 0 c 4.58 167 x、 Cl〆 0 c 4.59 119103 -117- 200804403 實例 編號 V<0 R2 N-X Rc = H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 168 cr 0 c 4.61 169 ：X) c 4.63 170 hn^nC〇CO X ；X) c 4.28 171 HO χ、Λ名 c 4.34 172 /νΛ ：X) c 4.58 173 H ' ^/ cr 0 c 3.38 119103 118- 200804403
119103 119- 200804403 實例 編號
Rc V7"〆ίΓχ
Ra 嫁點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] X、 179 又 Η Η
Η X Cl
c 4.58 180 χ、Λ
y〇x〇 c 4.69 181 ΗΝ \〇
：Χ) c 4.7 X、 182
C 3.64 〇 Η
183
X
X CI
C 5.14 119103 -120- 200804403
119103 -121 - 200804403 實例 編號 V R N-X Ro= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 189 κ χ Ν、 〇«) Η :¾ C 4.16 190 χ、 / D 4.07 191 χ、人，0 \ Η ：Χ) C 4.41 192 χ、人 χΟ* 0 ：Χ) D 3.79 193 Χ、Ν 人 Η Η y ο 人 νη2 ο,^Ο C 3.71 119103 -122- 200804403 實例 編號 V Rc=R2/ S-X Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 194 X j 、M 人 N人N ；X) C 3.72 195 x"m cr 0 c 3.81 196 〇心 r ；X) c 4.05 197 x 士 1 H \ ΧνΊ cr 0 c 3.68 198 hN h x"i cr 0 c 3.24 119103 123 - 200804403 實例 編號 V Rc=R «-X Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 199 f/f c 4.04 200 x、 [N\ ΧνΊ cr 0 c 3.72 201 、又 i〇3 aX H ；O c 4.54 202 ：X) D 2.99 203 x <X^O 0 cr 0 C 4.38 119103 124- 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 204 x x X、N 人 Vi? 1 cr 0 c 4.82 205 o〜N NH 〆 X cr 0 c 4.33 206 。 x"i cr 0 D 3.24 207 x N、 1 ：X) C 4.83 119103 -125 - 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 208 Η H 人〇 U H ：X) c 3.92 209 H H :：〇 c 4.63 210 LI U ，nyV^ 0 、人。 H ：X) c 3.45 211 X、N人N丄广^ H H y >°tnh \〇 :；〇 c 4.76 212 々％axV ；X) c 4.55 119103 126- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= Η Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 213 cr 0 c 3.64 214 χ、 ：X) c 3.58 215 CO ί ° Χ"Ί cr 0 c 3.56 216 0 N^J c 3.23 217 Η Η X 川丫 ° 〜Ν夕 ：X) c 3.23 218 χ，ΝγΝν^"γ^Ιΐ 〇 cr 0 c 3.24 119103 -127 - 200804403 實例 編號 R\ /- Rc = ίΓχ Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 219 cr 0 c 4.43 220 Χ、ΛΤ 0 ’ Χχι cr 0 c 4.63 221 :：〇 c 3.62 222 ^=Ν χ' cK 0 c 3.46 χΛ ΧνΊ 223 ΪΗ cr 0 c 4.44 σ 119103 128- 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc = H Ra 熔點 rc] HPLC 方法 RT [分鐘] 224 K 又〇 cr 0 A 2.76 225 x 又 〇 ：X) 226 x H :)〇 227 \\χ^ A 2,84 228 MXVv cr 0 A 2,67 119103 129- 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc = H Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 229 X、〜 ：X) 230 V x vC ：X) 231 hA〇 v x H ：X) 232 χ、^ο 0 H ：X) 233 H^O \ x H :：〇 119103 130- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= Η Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 234 ηΛ〇 Λ χ Η :：〇 235 χ Η Χχι cr 0 236 χ 士Q π 0 cr 0 237 Άο。 Μ \ \\ η π 0 cr 0 I 238 ηΛο ^ χ η χ\ cr 0 207- 209 119103 131 - 200804403 實例 編號 RM° R N—X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 239 H '〇 x、 ci」 0 240 ：X) 241 ΧνΊ cr 0 242 ：X) 243 x}q 0 ηΝΛ ΧνΊ cr 0 244 X 0 ~〇、 cr 0 119103 132- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 245 } Q、。 x «Λ :：〇 246 Η〇 ：X) 247 ：X) 248 X、h’Q / ηιλ π 0 ；X) 249 n 0 ；X) 119103 133 - 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 250 Η Χ 〇 203- 204 251 ηΝΛ X、 c〆 0 204- 205 252 Χ、Ν 人 Η Η y 丫^人〇 ΧνΊ cr 0 253 Χ、Ν 人 η η y \|^^人〇 ΧχΊ cr 0 217- 218 254 ζ) 〇ΝΧ Χ"Ί cr 0 178- 182 119103 -134- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 255 X、N 人， H H y G人 cr 0 256 x、人八 h h y A丄。 ；Χ) 257 Ar° χ\ cr 0 225- 226 258 X Χ"Ί cr 0 140- 148 259 X、N人N八 Η Η U /ο ：Χ) 204- 206 119103 -135 - 200804403
119103 136- 200804403 實例 編號 Rc = r2/ Β-χ Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 265 ηΛν〇 t \ \~ί Ν— χ ’Ή cr 0 B 1,73 266 "ν-Λ Η 〇 A 2,65 267 ηΛ〇 < χ Η A 2,46 268 Η ΧνΊ cr 0 A 2,58 269 Η^Ο 〇) Χ U ：Χ) A 2,48 119103 137- 200804403 實例 編號 V R2 N-X Rc= Η Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 270 h^O ) χ κ ：Χ) B 1.67 271 ηΛ〇 γ{ χ ：Χ) B » 1.54 272 ηΛνΟ Vf χ ：Χ) B 1.74 273 Η Μ >F «Λ ：Χ) B 1.86 274 χ、ν1^Α Η Η y ：Χ) 119103 -138- 200804403
IH
實例 編號 一 X
276 277 279
Ra 熔點 [°C] HPLC RT 方法[分鐘】 ：X) X、 X、 X、 278 X、
A 2,96 A 3,03 A 2,82 119103 -139- 200804403 實例 編號 V R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 280 X、N人 N 产 H H Jv Vnh cr 0 281 Η Η H O 0 I cr 0 282 Η Η H y x，VN^YN 久 〇 0 / ：X) 283 X 1 〇 x"i cr 0 284 Η Η H cr 0 285 Η Η H I 々Ν^γΝ认 0 0 x\ cK 0 119103 -140- 200804403 實例 編號 V R N-X Rg= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 286 丫1^ 0 0 ：Χ) A 2,90 287 0 0 Η H Lj ：Χ) 288 X、广 K ：Χ) A 2,58 289 Η Η Η \/ X 川 〇 〇 :Ό A 2,80 290 Η Η Η Λ χ，ΝγΝ^γΝ^^ 0 0 ：Χ) A 2,57 291 Η Η Η Ο 〇 ：Χ) A 2,42 292 Η Η Η 0 0 ：Χ) 119103 141 - 200804403 實例 編號 RH° R N-X Rc= H Ra 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 293 Η Η H x〆 ΝγR 0 0 1 ：Ό A 2,77 294 X、N 人 H HTv /ΝγΝΗ cr 0 295 X、N 人 H H?v ,ΝγΝΗ 〇 x\ Cl〆 0 296 x、n 人 Η Η 1 Η V \/N 丫 NH Χ"Ί cr 0 297 X、N 人 H HVv -yN 丫 NH 丨0 ΧνΊ cr 0 119103 -142- 200804403
以實例丨式指出之式（1)化合物，係藉由對pi3-激酶之親和 力，意即，在此項試驗中，藉由低於8〇〇毫微莫耳/升之 值作為其特徵。 為測定化合物對於Π3Κγ之抑制活性，係使用活體外激 酉學檢測。來自Sf9-細胞（草地黏蟲（Sp〇d〇ptera frUgiperda) 9)之 G A TVHis與plOl-GST/pllO τ之表現與純化已被描述（Maier等 人，J· Biol. Chem· 1999 (274) 29311-29317)。或者，使用下述方法 以測定活性： 將10微升欲被測試之化合物放置在96井PVDF濾板（0.45 // M)上，並以含有1-3毫微克PI3Kr與20-60亳微克G执TVHis 之30微升脂質泡囊（PIp2 (0.7微克/井）、磷脂醯乙醇胺（7.5微 克/井）、磷脂醯絲胺酸（7.5微克/井）、神經鞘磷脂（0.7微克/ 119103 -143 - 200804403 井）及磷脂醯膽鹼（3.2微克/井））培養20分鐘。反應係藉由添 加 10 微升反應缓衝劑（40 mM Hepes，pH 7.5, 100 mM NaCl，1 mM EGTA，1 mM 尽甘油磷酸酯，1 mM DTT，7 mM MgCl2 及 〇.i〇/0 BSA ; 1 //M ATP與0·2 //Ci |>33Ρ]-ΑΤΡ)開始，並於環境溫度下 培養12〇分鐘。反應溶液係藉由施加真空而被吸入經過遽 器，並以200微升PBS洗滌。在板已於50°C下乾燥後，留在 板中之放射活性係於添加50微升閃爍液體後，使用頂部計 數度量裝置測得。 適應徵之範圍 已發現式（I)化合物之特徵為在治療領域上之多種可能應 用。應特別指出的是，較佳地使用根據本發明式⑴化合物 之應用，係由於其作為阳_激酶調制劑之醫藥活性。 般而言，此等係為於其病理學中牽連^、激酶之疾病 特別是炎性與過敏性疾病。應 。應特別指出者為炎性輿禍姑从
致降低 左马慢性及/或阻塞呼吸道病 ’由於其藥理學性質，故可導 過敏性 組織傷害 氣道之發炎 枝氣管反應 119103 -144- 200804403 •由於發炎所造成肺臟改造之過程 •疾病之惡化（進展）。 根據本發明之化合物特佳係用於製備藥劑，以治療慢性 枝乳官炎、急性枝氣管炎、因細菌或病毒感染或真菌或蠕 蟲所造成之枝氣管炎、過敏性枝氣管炎 '毒性枝氣管炎、 慢性阻塞肺病（COPD)、氣喘（内因性或過敏性）、兒科氣喘、 枝氣管擴張、過敏性肺胞炎、過敏性或非過敏性鼻炎、慢 性竇炎、膽囊纖維變性或膠稠性黏液病、α小抗胰蛋白酶缺 乏、咳嗽、肺氣腫，組織間隙肺臟疾病，譬如肺纖維變性、 石綿沉著病與矽土沉著病及肺胞炎；反應過敏性氣道、鼻 息肉，肺水腫，譬如毒性肺水腫與ARDS/IRDS，不同起源之 肺炎’例如輻射所引致或因呼吸所造成者，或感染性肺炎， 成膠貝病，譬如紅斑狼瘡、系統硬皮病、肉狀瘤病或B〇eck 氏病。 式（I)化合物亦適合用於治療皮膚之疾病，譬如牛皮癬、 接觸性皮膚炎 '異位性皮炎、簇狀禿髮（環狀毛髮掉落）、 多形滲出性紅斑（Stevens-Johnson徵候簇）、疱疹性皮炎、硬皮 病、白斑病、皮療（蓴麻疹）、紅斑狼瘡、毛囊與表面膿皮 病、内源與外源痤瘡、酒渣鼻及其他炎性或過敏性或增生 皮膚病。 再者’式（I)化合物在涉及自身免疫反應之炎性或過敏性 病苦之情況中，係適合治療用途，譬如炎性腸疾病，例如 克隆氏病或潰瘍性結腸炎；關節炎類型之疾病，譬如風濕 性或牛皮癬關節炎、骨關節炎、風濕性脊椎炎及其他關節 119103 -145- 200804403 炎症狀或多發性硬化。 下列一般炎性或過敏性疾病亦可被指出，其可以含有式 (I)化合物之藥劑治療： 艮月之鲞灾’譬如不同種類之結合膜炎，例如因被真 菌或細菌感染所造成者、過敏性結合膜炎、刺激性結 合膜炎、藥物所引致之結合膜炎、角膜炎、葡萄膜炎 •鼻黏膜之疾病，譬如過敏性鼻炎/竇炎或鼻息肉 •炎性或過敏性症狀，譬如系統性紅斑狼瘡、慢性肝炎， 腎臟發炎，譬如絲球體性腎炎、組織間隙腎炎或原發 性腎病徵候簇。 可以含有式（I)化合物之藥物，以其藥理學活性為基礎治 療之其他疾病’包括毒性或敗血性休克徵候藻、動脈粥瘤 硬化、中耳感染（中耳炎）、心臟肥大、心臟機能不全、中 風、絕血性再灌注損傷，或神經變性疾病，譬如巴金生氏 病或阿耳滋海默氏病。 組合 式（I)化合物可獨自使用或併用式（1)之其他活性物質。若 需要則式(I)化合物亦可與砰合併使用’其中w表示具藥理 學活性之物質’且(例如)係選自飾物、抗膽鹼能藥、 ^ f 11 ® PDE4-# f,j #J . LTD4.# #] ^ egfr_# ^ ^ ^ 多巴胺催動劑、Hl_抗組織胺類、pAF_拮抗劑及孤激酶: 劑之中，肖佳㈣h激酶抑制劑。再者，〜之雙重或 組合可與式（1)化合物併用。评之組合可為例如：； 表丁 /5擬似物’與選自抗膽鹼能藥、皮質類固醇、咖4_ 119103 ·· 146 - 200804403 抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中之活性物質合併， -W表示抗膽鹼能藥，與選自/5擬似物、皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中之活性物質合併， -W表示皮質類固醇，與選自PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑 及LTD4-拮抗劑中之活性物質合併， -W表示PDE4-抑制劑，與選自EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑 中之活性物質合併， -W表示EGFR-抑制劑，與LTD4-指抗劑合併。 作為点擬似物使用之化合物較佳係為選自以下之中之化 合物，舒喘寧（albuterol)、阿弗莫特醇（arformoterol)、巴布特醇 (bambuterol)、必托特醇（bitolterol)、布沙特醇（broxaterol)、脉喘 寧、胺哮素（clenbuterol)、芬式醇、弗莫特醇（formoterol)、己雙 腎上腺素、異丁特醇（ibuterol)、新異丙腎上腺素、異丙腎上 腺素、左旋經甲第三丁腎上腺素（levosalbutamol)、馬丁特醇 (mabuterol)、美路阿林（meluadrine)、間丙特瑞醇（metaproterenol)、 間經異丙腎上腺素、p比丁特醇（pirbuterol)、普魯卡特羅 (procaterol)、瑞丙特醇（reproterol)、經旅甲苯二盼、利托得林 (ritodrine)、沙美發莫（salmefamol)、沙美特醇（salmeterol)、經甲 石黃胺心定、沙風特醇（sulphonterol)、間經第三丁腎上腺素 (terbutaline)、提芳酸胺（tiaramide)、甲苯 丁特醇（tolubuterol)、金 特羅（zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248 及 -3-(4-{6-[2-經基-2-(4-¾基-3-¾曱基-苯基）-乙胺基]-己氧基}_ 丁基）-卞基績酿胺 -5-[2-(5·6-二乙基-氮印-2-基胺基）-1-沒基-乙基]-8-¾基-1H-峻 119103 -147- 200804403 p林-2-酉同 -4_羥基冬[2-{[2-{[3-(2_苯基乙氧基）丙基]績醯基}乙基]一胺 基}乙基]-2(3H)-苯并嘧唾_ -1-(2-氟基-4-羥苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）-2_甲基丁基胺 基]乙醇 -1_[3-(4-曱氧基苄基-胺基）冰羥苯基]-2-[4_屮苯并咪唑基 曱基-2-丁基胺基]乙醇 H2H-5-羥基-3-酮基-4H-1，4-笨并呤畊各基]-2_[3_(4-N，N_二甲 胺基苯基）-2-曱基-2-丙胺基]乙醇 -l-[2H-5-經基-3-酮基-4H-1，4-苯并噚啡各基]_2-[3_(4_甲氧苯 基）-2-曱基-2-丙胺基]乙醇 -H2H-5-羥基各酮基-4H-M-苯并唠畊各基]-2_[3普正叮基氧 基本基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇 -H2H-5-經基-3-氧基-4Η-1，4_苯并噚畊基峰{4-[3-(4_曱氧苯 基）-1，2,4-三唾-3-基]-2-甲基-2_丁基胺基}乙醇 -5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基卜班」，‘苯并噚啩 -3-(4H)-酮 -H4·胺基各氯基冬三氟甲基苯基）_2-第三_丁基胺基）乙醇 -6-羥基羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基>u-二甲基_乙胺基]_ 乙基卜4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮 -6-¾基各{1-經基-2_[2-(4-苯氧基-醋酸乙g旨χΐ-二甲基-乙胺 基]-乙基HH-苯并[1，4]呤畊-3-酮 -6-羥基各{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-醋酸二曱基-乙胺基]_ 乙基}-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮 119103 -148- 200804403 -842-[1，1-二甲基-2-(2.4.6-三曱基苯基）_乙胺基]小羥基-乙 基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮 -6-經基-8-(1-¾基-2-[2-(4-經基-苯基一^曱基·乙胺基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]崎畊各酮 -6·羥基-8-{l-羥基_2-[2-(4-異丙基-苯基）-1·1二甲基-乙胺基]-乙基卜4Η-苯并[1，4]呤畊-3-酮 -8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1-經基-乙基}-6-經 基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮 -8-{2-[2-(4-乙氧基苯基）-1，1_二曱基-乙胺基]-1-羥基_乙基}一孓 羥基-4Η-苯并[1，4]嘮畊各酮 -4-(4-{2_[2-羥基-2-(6_羥基各氧基，g同基_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4] ，畊各基）-乙胺基]-2-曱基-丙基}_苯氧基）_丁酸 _ 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-:1^二甲基_乙胺基]小經基_乙基卜6_ 羥基-4H-苯并[1，4]呤啡-3-酮 • 1-(4-乙氧基羰基胺基各氰基-5_氟苯基>2_(第三-丁基胺基） 乙醇 視情況呈其外消旋物、對f異構物、非對映異構物形式， -視I*月况呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 物幵/式根據本發明，点擬似物之酸加成鹽較佳係選自 其鹽酸鹽、笱、;參酿醆、@ ^ N 虱碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、 氫甲燒石黃酸鹽、氳石肖酸gg 月夂盤虱順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、 氫檸檬酸鹽、氳反丁锍— 坤一自文鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、 氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸趨β斤 早皿 τ 風及虱·對-甲苯磺酸鹽之中。 所使用之抗膽驗能藥 . y、旱仏為遥自k歐多平（tiotropium) 119103 -149- 200804403 鹽’較佳為溴化物鹽，奥克西多平（〇xitr〇pkjm)鹽，較佳為溴 化物鹽，$多平__職)鹽，較佳為溴化物鹽，依普拉多 平（ipratr〇plum)鹽’較佳為溴化物鹽，糖吡鑌（吻⑺ |較优為溴化物鹽，搓斯平（tr〇spium)鹽，較佳為氣化物鹽， 托帖洛定（tolterodine)中之化合物。於上文所提及之鹽中，陽 離子為具藥理學活性之成份。作為陰離子者，上文所提及 之鹽較佳可含有氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲 烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、醋酸根、檸檬酸根、 反丁烯_酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根 或對-甲苯磺酸根，而氯根、溴根、碘根、硫酸根、甲烷磺 酸根或對-甲苯磺酸根係較佳作為抗衡離子。在所有此等鹽 中，氯化物、溴化物、破化物及甲烷磺酸鹽為特佳。 其他所指定之化合物為： -2,2-二苯基丙酸水解顛茄醇酯溴化曱烧 -2,2-二苯基丙酸東莨菪醇酯溴化甲烧 - 氟基-2,2-二苯基醋酸東貧菪醇|旨漠化曱烧 -2-氟基-2,2-二苯基醋酸水解顛茄醇酯溴化曱烧 -3,3’，4,4’-四氟基二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯演化甲烧 - 3,3’，4桊四氟基二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烧 -4,4L二氟二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯溴化甲烧 -4,4’-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化曱烧 -3,3 -一鼠一本基乙S手酸水解類恭醇醋漠化甲烧 -3’3 -—亂一本基乙解酸東良宏酵g旨漠化甲烧 -9-羥基-苐冬羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烧 119103 -150- 200804403 -9-氟-苐-9-魏酸水解顛蘇醇I旨溴化甲烧 -9-羥基-苐冬羧酸東莨菪醇酯溴化甲烧 -9-氟-第冬羧酸東莨菪醇酯溴化甲燒 -9-曱基-苐冬羧酸水解顛茄醇酯溴化曱烧 -9-甲基-苐冬羧酸東莨菪醇酯溴化甲烧 -一本基乙醇酸ί衣丙基顛篇紛酉旨漠化曱燒 -2,2- —本基丙酸環丙基顛祐紛臭化甲燒 -9-羥基-黃嘌呤素冬羧酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷 -9_甲基-苐冬羧酸環丙基顛茄酚酯溴化甲燒 _ 9-甲基-黃嘌呤素冬羧酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷 -9-羥基-苐冬羧酸環丙基顛茄酚酯溴化甲燒 -曱基4,4’-二氟二苯基乙醇酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷 -9-羥基-黃嘌呤素；羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 -9-餐基-育嗓呤素-9-魏酸東莨菪醇酯溴化甲燒 -9-甲基-黃嘌呤素；羧酸水解顛茄醇酯_溴化甲烧 9-甲基-貫嘌呤素-9-魏酸東莨菪醇酯_溴化甲烧 -9-乙基-黃嘌呤素冬羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烧 -9-二氟甲基-黃嘌呤素冬羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 -9-羥甲基-黃嘌呤素冬羧酸東莨菪醇酯溴化曱烷 作為皮質類固醇，較佳係使用以下化合物，選自氫化潑 尼松、潑尼松、丁氧可體丙酸鹽（butix〇c〇rt pr〇pi〇nate)、氟尼 梭來、貝可美塞松（beclomethasone)、氟羥脫氫皮質甾醇、布 蝶松化物、福路替卡松（fluticasone)、莫美塔松（mometasone)、 西列松奈得（cidesonide)、若弗澎奈得（tOfleponide)、地塞米松、 119103 -151 - 200804403 疹美塞松、地弗雜可（deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26 及 -(S)-6,9--一氣-17-[(2-吹喃基緣基）氧基]-11-經基-16-甲基-3-酉同 基-雄甾-1，4-二烯-17-碳硫代酸氟甲酯， -(S)-6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3_酮基-17-丙醯氧基-雄甾·1，4--^細-17-石反硫代酸（2-S同基-四鼠-卩夫喃-3S-基）S旨’ -本潑尼醇-二氯醋酸鹽 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 及視情況呈其鹽與衍生物，其溶劑合物及/或水合物形式。 任何對類固醇之指稱係包括指稱任何其可存在之鹽或衍生 物、水合物或溶劑合物。類固醇之可能鹽與衍生物之實例 可為：鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，磺酸基苯曱酸鹽、磷酸 鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫磷酸鹽、棕櫊酸 鹽、三甲基醋酸鹽或呋喃曱酸鹽。 可使用之PDE4-抑制劑較佳為以下化合物，選自安丙非林 (enprofyllin)、茶驗、洛弗拉斯特（rofhimilast)、阿利弗洛（ariflo)(西 若米拉斯特（cilomilast))、托非米拉斯特（tofimilast)、撲馬吩林 (pumafentrin)、利里米拉特（lirimilast)、阿洛非林（arofyllin)、阿 提左蘭（atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、 D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、 CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、 CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370 及 -N-(3,5-二氣-1-嗣基-峨咬-4-基）-4-二氣曱乳基-3-¾丙基曱氧 基苯甲醯胺 119103 -152- 200804403 "㈠對-[(4aR*，l〇bS*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&101>六氫冬曱氧基_2_«甲 基笨并[s][l，6]喑啶-6-基]-Ν，Ν-二異丙基苯甲醯胺 -(幻-(+)小(4-溴基苄基）-4-[(3-環戊氧基）本甲氧苯基]_2-四氫 叶匕11 各酉同 -3_(環戊氧基冰曱氧苯基）-1-(4-Ν4Ν-2-氰基各曱基-異硫脲 基]节基）-2-四氫p比洛酮 -順式[4-鼠基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）環己烧小叛酸] -2-曱氧魏基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯 基）環己-1-酮 -順式[4-氰基·4-(3-環丙基甲氧基冰二氟甲氧苯基）環己小 醇] -(RH+H4-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基）亞四氫吡略基]醋酸乙酯 -(S)-(-H4-(3-環戊氧基斗甲氧苯基）亞四氫吡咯含基]醋酸乙酯 9-環戊基-5,6-一氫-7-乙基-3-(2-p塞吩基）-9Η-ρ比嗤并[3,4-c]_ 1，2,4-三嗤并[4.3-a]p比口定 -9_環戊基_5,6_二氫；乙基斗(第三_丁基）-9Η_吡唑并卩，4_c]_ 1，2,4-三嗤并[4.3-a]p比口定 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/ 或水合物形式。根據本發明1擬似物之酸加成鹽較佳係 遠自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸 鹽、氮甲烧績酸鹽、氫确酸鹽、氯順丁稀二酸鹽、氮酷酸 風氫#彳豕i鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸 鹽、氳琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫-對-曱苯磺酸鹽之中。 119103 -153 - 200804403 所使用之LTD4-拮抗劑較佳為以下化合物，選自蒙帖路卡 斯特（montelukast)、普朗路卡斯特（pranlukast)、雜吱路卡斯特 (zafirlukast)、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、 VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及 -l-(((RM3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫基）曱基環丙烷-醋酸 -1-(((1 (R)-3 (3-(2-(2,3-二氯嘧吩并[3,2七]吡啶-5-基 HE)-乙烯基） 苯基）-3-(2-(1-¾基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫基）甲基）¾丙 烷醋酸 - [2-[[2-(4-第三-丁基-2-嘧唑基）-5-苯并呋喃基]氧基曱基]苯 基]醋酸 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ 或水合物形式。根據本發明，/3擬似物之酸加成鹽較佳係 選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸 鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸 鹽、氫擰檬酸鹽、氳反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸 鹽、氫琥珀酸鹽、氫苯曱酸鹽及氫-對-曱苯磺酸鹽之中。所 謂LTD-4拮抗劑可視情況能夠形成之鹽或衍生物，係意謂例 如：鹼金屬鹽，例如納或If鹽，驗土金屬鹽、續酸基苯曱 酸鹽、麟酸鹽、異於驗酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫鱗酸 鹽、棕櫊酸鹽、三曱基醋酸鹽或呋喃曱酸鹽。 可使用之EGFR-抑制劑較佳為以下化合物，選自些圖西馬 伯（cetuximab)、搓史圖諸馬伯（trastuzumab)、ABX-EGF、MabICR-62 119103 -154 - 200804403 及 -4-[(3-氯基4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(嗎福啉-4-基）小酮基-2-丁 烯-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基^奎唑啉 -4_[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二乙胺基）小酮基-2-丁 烯小基]胺基}-7-環丙基曱氧基-喹唑啉 -4_[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基）小酮基1丁 烯-1-基]胺基}_7_環丙基曱氧基峻唑啉 -4-[(R)_(l-苯基-乙基）胺基]_6-{[4-(嗎福琳冬基）小酮基-2-丁烯 -1-基]胺基}-7-環戊氧基-π奎唾p林 -‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-曱基-2-酮基-嗎福啉 -4-基）-l-S同基-2-丁炸-1-基]胺基}-7-環丙基曱氧基奎嗤p林 -4~[(3-氯基冬氟苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-S同基-嗎福琳 -4-基）-1-酮基-2-丁稀-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫咬喃-3-基）氧 基]^奎H坐p林 -4-[(3_氣基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基各酮基_ 嗎福啉-4-基）小酮基-2-丁烯小基]胺基卜7-環丙基甲氧基…奎 口坐p 林 -4-[(3-氯基I氟苯基）胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-酮基-嗎福啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喳唑啉 -4_[(3-氣基冰氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基曱基-胺基]小酮基-2-丁浠-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基—奎嗤琳 - ‘[Ο氯基-4-氟苯基）胺基]各{[4-(N，N-二甲胺基）]_酮基-2—丁 烯-1-基]胺基卜7-環戊氧基-喹唑啉 -4_[⑻-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基y胺 119103 -155 - 200804403 基）-1，基-2-丁烯小基]胺基}-7-環丙基甲氧基峙唑琳 -4_[(RMi-笨基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2_甲氧基_乙基）谷乙基_ 胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環丙基曱氧基…奎唑啉 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]冬({4也_(2_甲氧基-乙基）_N_曱基一 胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環丙基甲氧基…奎唑啉 -4-[〇ΕΙ)-(1_苯基-乙基）胺基]·6-({4-[Ν-〇氫哌喃-4-基）-N-甲基- 胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環丙基甲氧基^奎唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，Nc曱胺基）-1,基丁 烯-1-基]胺基}-7-((R)，氫呋喃-3-基氧基）-喳唑啉 -4_[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）]_酮基丁 烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氳嗅喃-3-基氧基）-喹唾淋 4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N-曱基_ 胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環戊氧基唑啉 "4-[(3-氯基-4-象苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基）_1_ 酉同基-2-丁稀-1-基]胺基}-7-環戍氧基-峻唾p林 • 4_[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基）-l-g同基丁 稀-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氳咬喃-2-基）曱氧基]-P奎唾淋 ' 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基）小_基-2-丁 ~ -1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫吱喃-2-基）甲氧基]-p奎唾p休 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑琳 -4-[(3-鼠基-4-鼠本基）胺基]-7-[3-(嗎福淋-4-基）-丙氧基]-6-[(乙 烯基-幾基）胺基卜奎嗤琳 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]各(4-羥基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧。定 119103 -156- 200804403 -3-氰基-4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6_{[4_(N，Nc甲胺基）]_酉同 基-2-丁烯-1-基]胺基}_7-乙氧基P奎琳 -4-{[3-氯基-4-(3-氟-爷氧基）-苯基]胺基卜6-(5-{[(2-甲燒石黃酷基 -乙基）胺基]甲基}-吱喃-2-基 >奎嗤淋 ， -4_[⑻介苯基-乙基）胺基]-6-{[4-((R)-6-曱基-2-酮基-嗎福啉冬 基>1，基-2-丁烯小基]胺基}_7_甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣基-4-氣本基）胺基]-6-{[4-(嗎福ρ林-4-基）-1-綱基《2-丁 稀-1-基]-胺基}-7-[(四氮咬喃-2-基）甲氧基]-p奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基«乙基）_胺 基酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-[(四氳呋喃-2-基）甲氧基]_ ρ奎嗤淋 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]各{[4-(5.5-二曱基-2-酮基-嗎福啉冬 基）-U同基-2-丁細* -1-基]胺基卜p奎σ坐p林 -冬[(3-氯基—4-氟苯基）胺基]-6-[2-(2·2-二甲基-6-酮基-嗎福啉—4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氣基冬氟苯基）胺基]各[2-(2.2-二甲基-6-酮基-嗎福啉冰 基）-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃_2_基）曱氧基]-喹唑啉 "4-[(3-鼠基-4-氟本基）胺基]-7-[2-(2.2-二甲基-6-g同基-嗎福p林冰 基）-乙軋基]-6-[(S)-(四氫吱喃-2-基）甲氧基]-峻嗤琳 -4-[(3-鼠基-4-氟本基）胺基]-6-{2-[4-(2-S同基-嗎福淋-4-基）-六 氫吡啶小基]-乙氧基卜7-甲氧基-峻唑啉 -鼠基冬氟本基）胺基]-6-[1-(第三-丁氧幾基）-六氫？比。定 -4-基氧基]-7-甲氧基-峻唑啉 - 4~[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-(反式冰胺基_環己-1-基氧基）一7- 119103 -157- 200804403 甲氧基-峻σ坐琳 -4-[(3_氯基冰氟苯基）胺基]冬(反式_4_甲烷磺醯基胺基-環己 小基氧基）-7-甲氧基·喹唑啉 _ 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]冬(四氫哌喃各基氧基）尽甲氧基 奎σ坐琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(1-甲基_六氫吡啶冰基氧基）_7_ 曱氧基-峻吐淋 -冬[(3-氣基-4-氟苯基）胺基][(嗎福啉+基燦基p六氫吡 σ定-4-基氧基}-7-甲氧基-峻ϋ坐p林 _ 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各{1_[(甲氧基甲基凍基卜六氳吡 啶斗基氧基卜7-曱氧基奎唑啉 -4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]_6_(六氫吡啶基氧基）_7_曱氧基 -口奎°坐琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各⑴仏乙醯胺基-乙基）_六氫吡 啶-4-基氧基>7-曱氧基奎唑啉 _ 4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_6_(四氫哌喃 <基氧基）_7_乙氧基 pr奎嗤Ρ林 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_6_((s)_四氫呋喃_3_基氧基）_7_羥 基-峻嗤P林 -44(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(四氫哌喃+基氧基甲氧 基-乙氧基）-唆σ坐琳 -4-[(3-氣基·4-氟苯基）胺基]_Η反式_4似甲胺基)石黃醯基胺 基]-環己小基氧基卜7_甲氧基^奎唑啉 -4_[(3_氯基I敗苯基）胺基]_6_{反式_4_[(嗎福琳冰基德基胺 119103 -158- 200804403 基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基^奎唑啉 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-{反式·4-[(嗎福啉基）磺醯基 胺基]-環己-1_基氧基}-7-甲氧基-峻唑ρ林 -‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]冬(四氳♦喃+基氧基）-7-(2-乙醯 胺基-乙氧基）-P奎唾P林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(四氫喊喃-4-基氧基）_7_(2_甲烧 石頁S篮基胺基-乙氧基）-ϊ2奎17坐淋 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(六氫吡啶+基）幾基]-六氫 吡啶-4-基氧基}-7_甲氧基_峻唑啉 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-(1-胺基羰基曱基-六氫吡啶冬 基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉 -‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(順式-4-{Ν-[〇氫哌喃-4-基）魏 基]-Ν-甲基-胺基卜環己基氧基）尽甲氧基…奎唑啉 -‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(順式-4-{Ν-[(嗎福啉-4-基）叛 基]-Ν-甲基-胺基}-環己小基氧基）-7-甲氧基·峻唑啉 - 4_[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]冬(順式_4_{Ν-[(嗎福啉冰基）石黃醯 基]-Ν-甲基-胺基卜環己小基氧基甲氧基^奎唑啉 -4-[(3-氣基斗氟苯基）胺基]冬(反式_4-乙烷磺醯基胺基_環己 -1-基氧基）-7-甲氧基-峻嗤琳 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]冬〇曱烷磺醯基-六氫吡啶基 氧基）-7-乙氧基p奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]«I-甲烷磺醯基_六氫吡啶冬基 氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）-峻σ坐琳 -4-[(3-氣基-4-氟笨基）胺基]n(2-曱氧基_乙龜基六氳口比 119103 -159- 200804403 唆-4-基氧基]-7-(2-甲氧基·乙氧基p奎唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(順式冰乙醯胺基-環己小基氧 基）-7-甲氧基-p查唾淋 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]仰-(第三_丁氧幾基六氫心定斗 基氧基]-7-甲氧基-p奎唾琳 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃冰基氧基甲氧基_ 口奎口坐口林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]順式冬{Ν_[(六氫吡啶小基谏 基]-Ν-曱基-胺基}-環己-1-基氧基）_7_甲氧基 -Ρ奎口坐口林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(順式冰{Ν_[⑷甲基_六氫吡畊 -1-基）獄基]-Ν-甲基-胺基}_環己+基氧基）尽甲氧基-峻唑 琳 _ 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]士{順式-七嗎福啉+基）幾基胺 基]-環己小基氧基}-7-甲氧基查唑淋 -4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]冬{1-[2-(2，基四氫吡咯_丨_基）乙 基]-六氫被啶-4-基氧基}-7-甲氧基^奎唑琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6屮_[(嗎福淋冰基滕基]_六氫吡 °定-4-基氧基卜7-(2-甲氧基-乙氧基奎唑琳 _ 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]各(1_乙醯基_六氫吡啶冰基氧 基）-7-甲氧基-喳唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基甲基_六氫吡啶_4_基氧基）_7_ 曱氧基^奎唾p林 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_六氫吡啶冰基氧 基）-7-甲氧基-p奎峻琳 119103 -160- 200804403 4 [(3-氯基-4-氟苯基）胺基]·6-(1-甲基-六氫峨σ定冬基氧 基）_7-(2-甲氧基_乙氧基）_喹唾啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基;]異丙氧羰基_六氫吡啶基 氧基）_7_甲氧基-ρ奎^坐琳 β 4·[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(順式冰甲胺基-環己小基氧 基）-7-甲氧基-p奎嗤p林 -‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙醯 基）甲基-胺基]-環己小基氧基卜7_甲氧基嘁唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]各(六氫峨唆斗基氧基）_?_甲氧基_ P奎口坐p 林 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]甲氧基_乙醯基）_六氫吡啶 -4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4_[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎福琳-4_基）幾基]-六氫吡 啶斗基氧基}-7-甲氧基-p奎唑啉 ' 4-[(3-氯基冰敗苯基）胺基]-6-{1-[(順式-2,6-二曱基-嗎福p林-4- 基）隸基]-六氫吡啶-4-基氧基}-7-曱氧基-峻唑啉 -HO氯基冰氟苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲基-嗎福啉冰基）幾基]-六鼠π比σ定-4-基氧基}-7-曱氧基奎唾琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{l-[(S，SH2-氧-5-氮-雙環并P，2，l] 庚-5-基）_厌基]-六鼠？比咬-4-基氧基}-7-甲氧基奎。坐琳 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_6-{Η(Ν-甲基-Ν-2-曱氧基乙基-胺 基）幾基]-六氫σ定-4-基氧基}-7-曱氧基-ρ奎嗤p林 -4-[(3-氣基冰氟苯基）胺基]各(1-乙基·六氫吡唆冬基氧基）-7-甲氧基奎嗤淋 119103 -161 - 200804403 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲氧基乙基）羰基]_六氫 叶匕唆-4-基氧基}-7-甲氧基-p奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(3呷氧基丙基-胺基)禮基]_ 六氫峨唆-4-基氧基}-7-甲氧基奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]冬[順式-4-(N-甲烷磺醯基-N-曱基 -胺基）-環己小基氧基]-7-甲氧基…奎唑啉 -4·[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-[順式_4-(N-乙醯基-N-甲基-胺 基）-環己-1·基氧基]-7-甲氧基^奎唑啉 -‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(反式斗甲胺基-環己-μ基氧 基）-7-甲氧基查σ坐琳 "4-[(3-氯基4-氟苯基）胺基]-6-[反式-4-(N-甲烧石黃醯基-N-甲基 -胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基^奎唑啉 • 4-[(3-氯基-4_氟苯基）胺基]-6-(反式-4-二甲胺基-環己小基氧 基K7-甲氧基-喹唑啉 4-[(3_氣基-4-氟苯基）胺基]_6_(反式_4-{N-[(嗎福淋-4-基）罗炭 基]-Ν-甲基胺基環己+基氧基）_7-甲氧基_p奎唑啉 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(2.2_二甲基-6-酮基-嗎福4 -4- 基）-乙氧基]-7-[(SH四氳呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉 • ‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶冬基 氧基）-7-曱氧基-峻唾p林 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(1-氰基-六氫p比咬-4-基氧基）-7- 曱氧基-喳唑啉 視情況呈其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式， 及視U况呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 119103 -162- 200804403 合物形式。根據本發明’ /3擬似物之較佳酸加成鹽係選自 其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、 氫曱烷磺酸鹽、氫硝酸鹽 '氫順丁烯二酸鹽、氫酷酸鹽、 氫檸檬酸鹽、氫反丁嫦二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、 氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫-對-甲苯磺酸鹽之中。 所使用之多巴胺催動劑較佳為以下化合物，選自、漠可利 普汀（bromocriptin)、卡伯哥林（cabergoline)、α-二氫麥角卡里 驗、利蘇來得（lisuride)、伯郭内酯（pergolide)、普杈米佩索 (pramipexol)、洛克辛哚（roxindol)、洛品尼羅（r〇pinir〇i)、拔利培 索（talipexol)、特古利得（tergurid)及維歐簡（viozan)，視情況呈 其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，及視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。 根據本發明，沒擬似物之較佳酸加成鹽係選自其鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、氣甲烧罐酸 鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫檸檬酸鹽、 氫反丁稀二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥轴酸鹽、 氫苯曱酸鹽及氫-對-甲苯磺酸鹽之中。 可使用之H1-抗組織胺類較佳為以下化合物，選自衣平那 斯汀（epinastine)、西替利畊（cetirizine)、阿皆拉斯汀（azeiastine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、羅 拉他汀（loratadin)、米嗤拉斯汀（mizolastine)、酮替吩（ketotifen)、 也美達斯、;丁（emedastine)、代美汀定（dimetindene)、克列馬斯、;丁 (clemastine)、巴米平（bamipine)、色氯吩胺（cexchlorpheniramine)、 苯p比胺（pheniramine)、苯p比拉明（doxylamine)、氣吩氧胺 119103 -163 - 200804403 (chlotOphenoxamine)、乘暈寧（dimenhydrinate)、苯海拉明 (diphenhydramine)、異丙畊（promethazine)、也巴斯汀（ebastine)、 地斯若拉提定（desloratidine)及美可洛畊（medozine)，視情況呈 其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。 根據本發明，万擬似物之較佳酸加成鹽係選自其鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、氳甲烷磺酸 鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫檸檬酸鹽、 氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、 氫苯曱酸鹽及氫-對-曱苯磺酸鹽之中。 所使用之PAF-拮抗劑較佳為以下化合物，選自 -4-(2-氯苯基）冬甲基i[3 (4_嗎福啉基）各丙酮小基]-犯-嘧吩 并-[3,2-fKl，2,4]三唾并[4,3_][；1，4]二氮七圜烯 _ 6-(2-氯苯基X9-二氫+甲基各[(‘嗎福啉基）羰基]_4Η，艰-環 、备[4,5減吩并似都圳王唑并明⑽工氮七圜烯 視情況呈其外消旋物、對f異構物、非對映異構物形式， 及視U況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 合物形式。根據本發明，趣以物之較佳酸加成鹽係選自 ^ ^ ^"氫/臭酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、 氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、 氳檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、 氫_ s夂鹽、t苯甲酸鹽及氫务甲苯績酸鹽之中。 所使用之PI3-激酶冰抑制劑較佳為選自以下中之化人 物：IC87114、2-(6-脸 I » a 口 (月女基嘌呤-9-基甲基）-3-(2-氣苯基）-6.7_二甲氧 119103 -164- 200804403 基-3Hw奎唑琳-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-〇基甲基）-6-溴基-3-(2-氯苯 基）-3H-喹唑琳冰酮；2-(6-胺基嘌呤-0-基甲基）-3-(2-氯苯基）-7-氟基-3H-p奎啥琳-4-酮；2·(6-胺基嘌呤-9_基曱基）-6-氯基-3-(2-氣 苯基）-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基）各(2-氯苯基）-5-氟基-3HW奎唾琳-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-0-基甲基）-5-氯基-3-(2-氯 苯基）-3H-喹唑啉_4-酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）-3-(2-氯苯基）-5-甲基-3H-喹唑啉斗酮；2-(6-胺基嘌呤-9_基曱基）-8-氯基-3-(2-氯 苯基）-3Η·喹唑啉-4-酮；2_(6_胺基嘌呤-9-基甲基）各聯苯-2-基-5-氯基-3H-峻唑琳-4-酮；5-氯基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）各鄰-甲苯基-3H-喳唑啉斗酮；5-氯基-3-(2-氟苯基）-2-(9H-嘌呤-6-基_ 硫基甲基）-3H-峻唾p林-4-酮；2-(6-胺基嘌呤冬基曱基）-5-氯基 -3-(2-氟苯基）-3Hw奎嗤琳-4-酮；3-聯苯-2-基-5-氯基-2-(9H-嗓呤-6-基琉基曱基）-3H-p奎吐琳-4-酮；5-氯基-3-(2-甲氧苯基）-2-(9H-°票 呤-6-基-硫基甲基）-3H-喳唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基）-5-氟基-2-(9Η-ϋ票呤-6-基-硫基甲基）-3Η-ρ奎唾琳-4_酮；3-(2-氯苯基）-6.7-二曱氧 基-2-(9H-嗓吟-6-基-硫基甲基）-3H-p查嗤琳-4-酮；6-漠基-3-(2-氯 本基）-2-(9Η-σ票吟-6-基-硫基曱基）-3Η-ρ奎嗤淋-4-嗣；3-(2-氯苯 基）-8-三氟甲基-2-(9H-嘌呤各基硫基曱基）-3H-喹唑啉-4-酮； 3-(2-氣苯基）—2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3H-苯并[g]喹唑啉_ζμ 酮；6-氣基-3-0氣苯基）-2-(9Η-嘌呤-6-基-硫基曱基pH-喹唑啉 -4-酮，8-氯基-3-0氯苯基）-2-(9Η-嘌呤-6-基-硫基甲基）_3Hw奎唾 啉冰酮；3-(2-氯苯基）-7-敦基-2-(9Η-嘌呤各基-硫基曱基>3Η-4 唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基）-7-硝基-2-(9Η-嘌呤各基-硫基曱基）_3Η_ 喹唑啉斗酮；3-(2-氯苯基>6-羥基-2-(9Η-嘌呤各基-硫基甲 119103 -165 - 200804403 基）_3H-喹唑啉-4-酮；5-氯基各(2_氯苯基）_2-(9H-嘌呤各基-硫基 曱基奎。坐琳-4-晒，3-(2-氣本基）-5 -曱基_2_(9Η-ϋ票吟_6_基_硫 基曱基）-3Η-峻唾琳-4-酮；3-(2-氯苯基）-6·7-二氟-2-(9Η-嗓呤-6-基-硫基曱基）-3Η-峻嗤琳-4-酮；3-(2-氯苯基）-6-氟基-2-(9Η-嗓呤 -6-基-硫基甲基）-3Η-ρ奎峻琳-4-酮；2-(6-胺基嗓呤_9_基曱基）-3-(2_ 異丙基苯基）-5-曱基-3H-喳唑啉4-酮；2-(6-胺基嗓吟斗基甲 基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-p奎吐淋-4_酿J ; 3-(2-敦苯基）_5·曱基 -2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基）-3H-p奎唑淋冰酮；2-(6-胺基嗓呤斗 基甲基）-5-氣基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑琳斗酮；2-(6-胺基嗓呤-9-基甲基）-5-氣基-3-(2-曱氧基-苯基）-3Η-ρ查嗤琳冰酮；2-(2·胺基 -9Η-嗓呤-6-基硫基甲基）-3-環丙基-5_曱基-3Η-ρ奎唾淋-4-酮；3-環丙基甲基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）__3H_喹唑琳一4_ 酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）-3-環丙基曱基-5-甲基-3H-喳唑琳 冰酮；2-(2•胺基-9H-嘌呤各基硫基甲基）各環丙基甲基彳曱基 -3H-喹嗤啉-4-酮；5-曱基各苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲 基）-3H-喹唑啉斗酮；2-(2-胺基-9H-嘌呤各基硫基甲基）_5_甲基 -3-苯乙基-3H-喳嗤啉-4-酮；3-環戊基_5·•甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫 基甲基）-3H-p奎吐琳-4-酮；2-(6-胺基嗓吟_9-基曱基）-3-環戊基-5·« 曱基-3H-p奎。坐4 -4-酮；3-(2,氣基p比咬-3-基）-5-甲基-2-(9H-嗓呤七 基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-胺基嘌呤；基甲基）各(2_ 氯基外b啶-3-基）-5-甲基-3H-喹唑啉+酮；3-甲基-4-0曱基-4-酉同 基-2-(9H-嘌呤-6-基梳基甲基）-4H-喹唑琳_3~基]-苯甲酸；3-環丙 基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3乩喹唑啉斗酮；2_(6_胺 基σ票呤-9-基甲基）-3-環丙基-5-甲基-3Η-ρ奎π坐琳冰酮；5-甲基 119103 -166- 200804403 -3-(4-硝基芊基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3H-p奎唾琳-4-酮；3-環己基-5-甲基-2-(9H-嗓呤_6-基硫基甲基）-3H-p奎唾淋-4-酮； 2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）-3_環己基_5_甲基-3H-喹唑淋-4-酮； 2-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基硫基曱基）各環-己基-5-甲基-3H-喳唑啉 -4-酮；5-甲基-3-(E-2-苯基環丙基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲 基）_3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基>5-氟基-2-[(9H-嘌呤-6-基胺基） 甲基]-3H-喳唑啉-4-S同；2-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基）曱基]-3-(2-氯苯基）-5-氟基-3H-喳唑啉_4_酮；5-曱基-2-[(9H-嘌呤-6-基胺基） 甲基]-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺 基）甲基]-5-曱基-3-鄰-曱苯基_3H-喳唑啉-4-酮；2-[(2-氟基-9H-嘌呤-6-基胺基）甲基]-5-甲基各鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；（2-氯苯基）-二曱胺基-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3H-喹唑啉-4-酮； 5-(2-苄氧基乙氧基）各(2-氯苯基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲 基）-3H-喳唑啉-4_酮；曱基6-胺基嘌呤冬羧酸3-(2-氯苯基）-5-氟 基冬酮基-3,4-二氫-喹唑啉·2-基酯；N-[3-(2-氯苯基）-5-氟基-4-酮基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基甲基]-2-(9H-嘌呤各基硫基）-乙醯 胺；2-[1-(2-氟基-9H-嘌呤-6-基胺基）乙基]-5-曱基-3-鄰-甲苯基 -3H-喳唑啉斗酮；5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）乙基]_3_鄰-甲 苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-二甲胺基嘌呤冬基曱基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5_曱基-2-(2-曱基-6-酮基-1.6-二氫-嘌呤-7-基曱基）-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(2-甲基 -6-酮基-1.6-二氫-嘌呤斗基甲基）各鄰-甲苯基-3H-哇唑啉冬 酮；2-(胺基-二曱胺基嘌呤冬基曱基）冬甲基斗鄰-甲苯基-3H_ 喹嗤啉-4-酮；2-(2-胺基-9Η-嘌呤各基硫基甲基）-5-甲基；鄰- 119103 -167- 200804403 甲苯基-3H-喳唑啉斗酮；2_(4_胺基丄3,5_三畊冬基硫基甲基)_5_ 甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5_甲基-2-(7-甲基-7H-嘌呤 -6-基疏基曱基）-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-酮基 -1，2-二氫’咬-4-基硫基曱基）·3_鄰-甲苯基-311^奎唑啉斗酮；5_ 甲基-2-嘌呤-7-基甲基各鄰·甲苯基-3Κμ喹唑啉冰酮；5_曱基 嗓呤-9-基甲基各鄰-甲苯基-3Η-ρ奎唾淋-4-ig ; 5-甲基-2-(9-甲基 -9H-嗓呤-6-基硫基甲基）_3_鄰-甲苯基奎唑啉冰酮；孓(2,6-二胺基-哺啶-4-基硫基曱基）-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(5-甲基-[1，2,4]三唑并[1·5十密啶-7-基硫基甲基）各 鄰-曱苯基-3Ηϋ啉-4-酮；5-甲基-2-(2-曱基硫基-9Η-嘌呤-6-基硫基甲基）-3-鄰-甲苯基-3H-p奎唾琳-4-酮；2-(2-羥基-9H-嗓呤 -6-基硫基甲基）-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H^奎嗤琳-4-酮；5-曱基 -2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基）各鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-鄰-甲苯基-2-(Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基甲基）-3H-喳 唑琳-4-酮；2-(2-胺基-6-氯-嗓呤-9_基甲基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基 -3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-7-基甲基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基 一3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-胺基-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基-曱 基）-5-甲基斗鄰-甲苯基-3H-喳唑啉斗酮；2-(7-胺基-1，2,3_三唑并 [4,5-d]嘧啶-1-基-甲基）-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3Il·喹唑啉-4-酮； 2-(6-月女基-9Η-ϋ票σ令-2-基硫基甲基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-p奎嗤 啉-4-酮；2-(2-胺基-6-乙胺基-嘧啶-4-基硫基甲基）-5-甲基各鄰-甲苯基-3H-峻唾4 -4-酮；2-(3-胺基-5-甲基硫基-1，2,4-三唑-1-基-曱基>5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(5-胺基-3-甲基硫 基-1，2,4-三哇-1-基甲基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基-311-峻σ坐琳-4-酮； 119103 -168 - 200804403 5-曱基-2-(6-甲胺基嘌呤-9-基甲基）各鄰-甲苯基-3H-喹唑啉斗 酮；2-(6-苄胺基嘌呤冬基甲基）-5•曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉 -4-酉同；2-(2,6-二胺基嗓吟-9-基甲基）-5•甲基-3-鄰-甲苯基-犯^奎 。坐p林冬酮；5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）各鄰-甲苯基-3H-喹唑啉斗酮；3_異丁基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基）-3H-p奎嗤。林-4-明，N-{2-[5-甲基-4-S同基σ令-6-基硫基甲 基）-4Η-峻嗤琳-3-基]-苯基}-乙酸胺；5-曱基-3-(Ε-2-甲基-環己 基）-2-(9H-嗓吟-6-基硫基甲基）-3H-p查唾淋-4-嗣；2-[5-曱基-4-0同 基-2-(9Η-σ票吟-6·基硫基曱基）-4H-峻°坐琳-3-基]-苯甲酸；3-{2-[(2_ 二甲胺基乙基）曱胺基]苯基}-5-甲基-2-(9Η-嘌呤各基硫基甲 基）-3Η^奎唑琳-4-酮；3-(2-氯苯基）-5-曱氧基-2-(9Η-嘌呤-6-基硫 基曱基）-3H-喳唑啉斗酮；3-(2-氯苯基）-5-(2-嗎福啉-4-基-乙胺 基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基）-3H-喳唑啉4-酮；3-爷基-5-甲氧 基-2-(9Η-σ票呤-6-基硫基曱基）-3H^奎唾淋-4-酮；2-(6-胺基σ票呤 -9-基甲基）-3-(2-爷氧基苯基）-5-甲基-3Η-ρ奎唾ρ林-4-酮；2-(6-胺基 嘌呤-9-基甲基）-3-(2-經苯基）-5-曱基-3H-p奎啥p林冰酮；2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基）乙基）-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑淋 -4-g同；5-甲基-2-[1-(9Η-嗓呤各基胺基）丙基]_3-鄰_曱苯基_3H-峻 唾淋-4-酮；2-(1-(2-氟基-9H-嘌呤-6-基胺基）丙基）_5_甲基各鄰-甲苯基-3H-喹唑啉冰酮；2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤_6_基胺基）丙 基）-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-全嗤p林-4-g同；2-(2-爷氧基-l-(9H-嗓 呤-6-基胺基）乙基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-p奎哇琳_4_酮；2-(6_ 月女基σ票呤-9-基甲基）-5-甲基-3-{2-(2-(l-曱基四氫p比洛—2-基）-乙 氧基）-本基}-3Η-ρ奎°坐p林-4-g同；2-(6-胺基σ票呤-9-基曱基）-3-(2-(3- 119103 -169- 200804403 一甲胺基-丙氧基）_苯基）_5_甲基·3H_喹唑啉斗酮；2_(6_胺基嘌 7 9基甲基）-5-甲基_3-(2_丙-2-炔基氧基苯基）_3H-喳唑啉-4-酉同，2-(2-(1-(6-胺基嗓呤·9_基甲基）_5_甲基斗酮基_411_喹唑啉各 基]_苯氧基}-乙酿胺；5-氯基各(3,5-二氟-苯基）-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺 基）-丙基]-3Η-Ρ奎嗤啉； 5-氟基_3_苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺 基）-丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；3-(2,6-二氟-苯基）-5-甲基-2-[1-(9Η-σ票吟-6-基胺基 > 丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；6_氟基-3-苯基-2-[1-(9Η-σ票吟-6-基胺基）-乙基]-3H#奎唑琳_4-酮；3-(3,5-二氟-苯基）-5-甲 基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）_乙基]-3沁喹唑啉冰酮；5-氟基-3-苯 基-2-〇(9H-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3H-喳唑啉_4_酮；3-(2·3-二氟-本基）-5-曱基票吟-6-基胺基）_乙基]-3H-p奎°坐p林-4-自同； 5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基）-5-甲基-2-[1-(9Η-σ票呤-6-基胺基）-乙基]-3H-p奎嗤 琳-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[(9Η-σ票呤-6-基胺基）-曱基]-3Η-ρ奎嗤ρ林 冬酮；2-[(2-胺基-9Η-嘌呤-6-基胺基>·曱基]各(3,5-二氟-苯基）-5-曱基-3H-喳唑啉-4-酮；3-{2-[(2-二乙胺基-乙基）-曱基-胺基]-苯 基）-5-甲基-2-[(9H-^ σ令-6-基胺基）-甲基]-3H-p奎吐淋-4-嗣；5-氯 基-3-(2-氟苯基）-2-[(9Η-嘌呤-6-基胺基）-甲基]-3Η-哇唑啉-4-酮； 5-氯基-2-[(9Η-嘌呤-6-基胺基）-甲基]-3-鄰-曱苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；5-氯基-3-(2-氯苯基）-2-[(9Η-嘌呤-6-基胺基）-曱基]-3Η-喳唑 啉-4-酮；6-氟基-3-(3-氟苯基）-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3Η-p奎嗤琳-4-g同；2-[1-(2-胺基-9Η-σ票吟-6-基胺基）-乙基]-5-氯基-3-(3-氟苯基）-3H-喳唑啉-4-酮；及其藥學上可接受之鹽與溶劑合 119103 -170- 200804403 物。 配方 根據本發明之化合物可藉由口腔、經皮、吸入、非經腸 或舌下途徑投予。根據本發明之化合物係作為活性成份存 在於習用製劑巾，例如在基本上包含惰性醫藥載劑與有效 劑1之活性物質之組合物十，例如片劑、塗層片劑、膠囊、 錠劑、粉末、溶液、懸浮液、乳化液、糖漿、栓劑/經皮 系統等。根據本發明化合物之有效劑量係在〇1與5〇〇〇之間， 較佳係在1與500之間，更佳係在5_3〇〇毫克/劑量之間，供口 服投藥，而在0.001與50之間，較佳係在〇1與1〇毫克/劑量 之間，供靜脈内、皮下或肌内投藥。可吸入配方之實例包 括可吸入粉末、含推進劑之經計量劑量之氣溶膠或不含推 進劑之可吸入溶液。在本發明之範圍内，不含推進劑之可 吸入溶液一同亦包括濃縮液或無菌立即可用之可吸入溶 液。關於藉吸入之用途，較佳係使用粉末、含乙醇或含水 溶液。對於吸入而言，根據本發明，含有〇.〇1至1()，較佳 為0.1至0.5%活性物質之溶液係為適當。亦可使用根據本發 明之化合物，作為供灌注之溶液，較佳係在生理食鹽水或 營養物鹽水溶液中。 根據本發明之化合物可獨自使用或搭配其他根據本發明 之活性物質’視情況亦搭配其他具藥理學活性之物質。適 當配方包括例如片劑、膠囊、栓劑、溶液、糖漿、乳化液 或可分散粉末。相應之片劑可經由例如將活性物質與已知 赋形劑混合而獲得，該賦形劑例如惰性稀釋劑，譬如碳酸 119103 -171 - 200804403 約、磷酸鈣或乳糖，崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸，黏 合劑，譬如澱粉或白明膠，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或滑石， 及/或用於延遲釋出之作用劑，譬如羧甲基纖維素、纖維素 醋酸酉太酸酉旨或聚酷酸乙稀酉旨。片劑亦可包含數層。 塗層片劑可因此藉由以常用於片劑塗層之物質塗覆類似 片』所製成之核心而製成，該物質例如可力酉同或蟲膠、阿 拉:膠/月石、一氧化鈦或糖。為達成延遲释出或防止不 相容性，核心亦可包含許多層。同樣地，片劑塗層可包含 以達成延遲釋出，可使用上文關於片劑所提及 形劑。 、，含有根據本發明活性物質或其組合之糖漿，可另外人右 增甜劑，譬如糖精、 ^ 辦強判⑴基作文鹽、甘油或糖，與橋味 曰強μ，例如矯味劑，譬如香草醛或 有懸浮佐劑或掸稠南丨„, 一卒液。八亦可含 如脂肪醇類盥璜s …、j ’例 〜甘乳乙烷之縮合產物，或防腐劑，避4 經基苯甲酸酯類。 s如對_ 注射用溶液係以常用方式製備，例 譬如對-經美笼 猎由外、加防腐劑， 金和且被鐘 或安定劑，譬如乙二胺四醋酸^ 且被轉移至注射小玻瓶或安飯瓶中。欠之驗 " 或多種活性物質或活併 如將活性物質啟惰 貝、且口之膠囊可羥由例 植* ^载劑譬如乳糖或花楸醇、、日人 真充至明卿囊中而製成。 ’教將其 適當栓劍可經由例如與針對此 而製成，譬如中性脂肪類或聚乙二=提：之载心^ 駟或其衍生物。 119103 ' 172- 200804403 可根據本發明使用之可吸人粉末可含有根據本發明之活 物質，無論是獨自或與適當生理學上可接受之賦形劑屍 若根據本發明之活性物質係盥A 、 刃貝係與生理學上可接受之賦形南j 混合而存在，則下述生理學卜 ^ 予上可接受之賦形劑可用以掣備 根據本發明之可吸入粉末:單醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、 雙酿(例如乳糖、薦糖、麥芽糖)、寡與多醣(例如右旋膽 軒)、多元醇⑽花楸醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氣 化鈉、碳酸別，或此等賦形劑之混合物。較佳情況是，單 或雙醣係被使用，而較佳係使用乳糖或㈣糖，特別是， 但並非排外地，呈其水合物形式。對本發明之目的而言， 礼糖為特佳賦形劑，而乳糖單水合物為最特佳。 在根據本發明可吸入耠古 平均粒子大小為至高： 口 巧问250彳政未，杈佳係在10與150微米之間， :=15與8°微米之間。在-些情況中，似乎可適當地 均粒子A小為1至9微米之較微細賦形劑部份 ^上文所述之賦形劑中。此f較微細賦形劑 列：可能賦形劑之組群。最後，為製備根據本發明之可吸 入杨末，係將根據本發明之微粉化活性物 均粒子大小為0.5至1〇n半敉仫，、有千 劑混-物中們為至5微米’添加至賦形 :。關於經由研磨與微粉化’及最後將諸成份一 ^以製造根據本發明可吸人粉末之方法，係得知自先 根據本發明> 了吸入粉末可使用得知自先前技藝之吸入 119103 173 - 200804403 器投予。 根據本發明含有推進劑氣體之吸入氣溶膠可含有已溶於 推進劑氣體中或呈分散形式之根據本發明活性物質。可用 以衣備吸入氣溶膠之推進劑氣體係得知自先前技藝。適當 推進劑氣體係選自烴類 與鹵基烴類，譬如甲餘 煙類，譬如正-丙烷、正_丁烷或異丁烷， 甲烧、乙烧、丙烧、丁烧、環丙烧或環 丁烷之氟化衍生物。上文所提及之推進劑氣體可獨自或呈 互此物使用。特佳推進劑氣體為鹵化烧衍生物，選自如 與TG227，及其混合物。 亦推進劑驅動之吸入氣溶膠亦可含有其他成份，譬如共溶 〆女疋刎界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH值調節 劑。所有此等成份均為此項技藝中已知。 使用此項技藝中已知之吸 入器）。 文所私出根據本發明之推進劑驅動之吸入氣溶膠，可
119103 -174- 200804403 &L、頌酸、硫酸及/或麟酸。特別適合有機酸類之實例包括 抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀 酸、反丁烯二酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸類 為鹽酸與硫酸。亦可使用已與活性物質之一形成酸加成鹽 之酸類。於有機酸類之中，抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬 酉文為較佳。若需要，可使用上述酸類之混合物，特別是在 酸類具有其酸化品質以外之其他性質之情況中，例如作為 矯味劑、抗氧化劑或錯合劑，譬如檸檬酸或抗壞血酸。根 據本發明’特佳係使用鹽酸以調整pH。 可在此等配方中視情況省略添加作為安定劑或錯合劑之 乙底酸(EDTA)或其已知鹽之—，乙底酸鈉。其他具體實施 例可含有此化合物或此等化合物。於一項較佳具體實施例 中’以乙底酸納為基礎之含量係低於1〇〇毫克/1〇〇毫升，較 佳係低於50毫克靡毫升，更佳係低於2〇毫克_毫升。一 般而言，以乙底酸納之含量為〇至1〇毫克·毫升之可吸 入溶液係為較佳。 可將共溶劑及/或其他賦形劑添加至不含推進劑之可吸 入溶液中。較佳共溶劑為含_基或其他極性基團者，例 如醇類-特別是異丙醇，二醇類_特別是丙二醇、$乙二醇、 聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氣 一 _子、 來虱化乙烯醇類及聚氧化乙橋 月曰肪酸S旨類。就此而論，賦形杳丨鱼 .. 心剎與添加劑術語係表示任柯 樂理學上可接受之物質，其並非活#你餅 仃 、儿非活性物質，但其可與一 夕種活性物質一起調配在藥理學 ^ 予上週爵之溶劑中，以 活性物質配方之定性性質。此笼 艮 此專物質較佳係未具有藥理學 119103 -175- 200804403 作用’或關於所要之療法，沒有少許或至少沒有不想要之 藥理學作用。賦形劑與添加劑包括例如界面活性劑，譬如 大显卵磷脂、油酸，花楸聚糖酯類，譬如聚花楸酸酯，聚 乙烯基四氫吡咯酮，其他安定劑、錯合劑、抗氧化劑及/ 或防腐劑，其係保註或延長最後完成之醫藥配方之存放 期，矯味劑、維生素及/或其他此項技藝中已知添加劑。添 加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，譬如氯化鈉，作為等滲 劑0 較佳賦形劑包括抗氧化劑，譬 —饥艰皿岐，仵是其•口j 未被使用以調整pH值，維生素A、維生素e、母育盼，及 存在於人類身體中之類似維生素與維生素原。 防腐劑可用以保護配方免於被病原污染。適當防腐劑係 為此項技藝中已知，特別是氯化録蝶基p比錠、氯化爷烧氧 銨或苯甲酸或苯甲酸gg，凝 曲 T夂里言如本甲酸鈉，以先前技藝已知 之濃度。上文所述之防腐劑較佳係以至高50毫克/觸毫升 之濃度存在，更佳係在5與20毫克觸毫升之間。 較佳配方，除了溶劑水與根據本發明之活性物質以外， 烧氧錄與乙底酸納。在另-項較佳具體實施 例中/又有乙底酸納存在。 治療上有效日服劍景，立 母一成人係在1與2000毫克之門 較佳為10-500毫克。 毛兄之間， 下述實例係說明本發明而非限制其範圍： 119103 -176- 200804403 醫藥配方之實例 A)片齊1 每片劑 活性物質 100毫克 乳糖 140亳秀 玉米澱粉 240毫克 聚乙烯基四氫吡咯@同 15真古 硬脂酸鎂 5%^ 500毫克 將微細研磨過之活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混备在 -起。將混合物篩濾，然後以聚乙烯基四氫吡咯酮在水中 之溶液濕潤，捏合’趁潮濕造粒，及乾燥。將此顆粒、其 餘玉米澱粉及硬脂酸鎂篩濾，並混合在一起。將混合物壓 縮以形成適當形狀與大小之片劑。 每片劑 8〇毫克 190毫克 55毫克 35毫克 15毫克 23毫克 毫克 B) 片劑 活性物質 玉米澱粉 乳糖 微晶性纖維素 聚乙細基四氫卩比略酮 魏甲基殿粉鈉 硬脂酸鎂 將微細研磨過之活性物皙 ... 物貝一些玉米澱粉、乳糖、微晶 性纖維素及聚乙烯基四氫 4 π谷酮此合在一起，將混合物 濾’並與其餘玉米殿余、在ρ 、声 口 ^水一起作業以形成顆粒，使其乾 燥與師濾。添加竣甲其 、曰人此r 夂m如鈉與硬脂酸鎂，並混合，及將 此合物壓縮以形成適當大小之片劑。 119103 -177- 200804403 c) 塗層片劑 每塗層片劑 活性物質 5毫克 玉米澱粉 41_5毫克 乳糖 毫克 聚乙烯基四氳峨洛酮 3毫克 硬脂酸鎮 〇·5亳夯f 80毫克 將活性物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯基四氫吡略酮充 分混合，並以水濕潤。將潮濕團塊推送經過具有1毫米網目 大小之篩網，於約45 C下乾燥，然後使顆粒通過相同篩網。 在硬脂酸鎂已被混合於其中之後，將具有直徑為6毫米之凸 片劑核芯在製錠機中壓縮。將經如此製成之片劑核芯以已 知方式，使用基本上包含糖與滑石之覆蓋物塗覆。最後完 成之塗層片劑係以蠟拋光。 每膠囊 50毫克 268.5毫克 J.5 毫（ D) 膠囊 活性物質 玉米澱粉 硬脂酸鎂 320毫克 將物質與玉米澱粉混合，並以水濕潤。將潮濕團塊篩濾， 並乾煉。將無水顆粒篩濾，並與硬脂酸鎂混合。將最後完 成之混合物裝填至1號硬明膠膠囊令。 E) 安瓿瓶溶液 5〇毫克 50毫克 5毫升 活性物質 氯化納 注射用水 119103 -178 - 200804403 使活性物質溶於水中，在苴自古 ，、自有之PH下，或視情況在PH 5.5至6.5下，並添加氯仙，使其成為#滲性。將所獲得之 溶液過濾、除去熱原’並將遽液在無g條件下轉移至安钱 中，然後將其殺菌及藉由炫融密封。此等安瓶瓶含有5毫 25宅克及宅克活性物質。 克 F) 栓劑 活性物質 固體脂肪 5〇毫克 1650 1700毫克 使硬質脂肪炼解。於4(rcT，使經磨碎之活性物質均句 地为散。使其冷卻至耽，並倒入稍微經冷卻之检劑模且 t ° G) 口服懸浮液 活性物質 羥乙基纖維素 花楸酸 花楸醇（70%) 甘油 墙味劑 水至 50毫克 5〇毫克 5毫克 6〇〇毫克 2〇〇毫克 15毫克 5毫升 a ^、、锩水加熱至70°C。使羥乙基纖維素溶解於其中，並 攪拌於添加花楸醇溶液與甘油之後，使混合物冷卻至環 境溫度。於環境溫度下，添力口花楸西曼 欠 自…予液排除空氣，將其抽氣並攪拌 H)=量之劑量氣溶膠（懸浮液） 沽性物皙 _ 0 3曹署％ 二油酸花楸醇酯 0.6重量％ 橋味劑及物質。為 119103 -179- 200804403 HFA134A ： HFA227 2 ： 1 99·1 重量 ％ 將此懸浮液轉移至具有計量閥之習用氣溶膠容器中。較 佳係為每次喷霧傳輸50微升懸浮液。若需要，活性物質亦 可以較高劑量作計量。 I) 經計量之劑量氣溶膠（溶液） 活性物質 無水乙醇 HC1水溶液0.01莫耳/升 HFA134A 0.3重量％.% 20重量％ 2.0重量％ 77.7重量％ 溶液係以常用方式，經由將個別成份混合在一起而製成。 J) 可吸入粉末 活性物質 80微克 乳糖單水合物 至10毫克 供吸入之粉末係以常用方式，經由將個別成份混合在一 起而製成。 119103 180-
Claims (1)
- 200804403Ru 、申請專利範圍： 一種通式（I)化合物 ^4 Ο H s^r T (I) 其中 A 表示N或CH ; Ra 表示氫或視情況經取代之基團，選自Ci、c 8、現基、 C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、c3-c8^烷基、c3% 、 长締基、 Ci-CV 鹵烷基、C6-C14—芳基、C6-Ci4-芳基 戈基、 Rb c5-c10-雜芳基、c3-cv環烷基_Ci_c4-烧基、如 基-C「C4 -烧基、c5 -Cl 〇.芳基4 -c4 -烧基、螺環、8 % 雜壞烷基及cvcv雜環烷基心七^烷基之中， 表示氫、OH或N% 烯 環烷 或視情況經取代之基團，選自Ci_c8·烷基、 基、C2-C8-烯基、c c 其、 土 d 2 8炔基C3<V環烯基、 鹵烷基、C6-C14—芳基、c 1 6 — 6匕14方基烷基、c c _ 雜芳基、c3-cv環烷基七广基 0 ^ 3 匕8 -¾ 烯基-C! - 烷基、C5-C1()-雜芳基 1、rrwR、P 螺绾、C3-C8-雜環烷 ^ 2 C6-C14-芳基-NH、c c 〇Cl-C3-烧基之中， 3^雜環烷基-NH-及 R1 表示氳或視情況經取代之基團’ WCl-C8-烧基、 119103 200804403 c3-c8-環烷基、c2-c8-烯基、c2-c8-炔基及c6-c14-芳基 -Cl -C5 -烧基-之中； 或 R2 表示氫或視情況經取代之基團，選自Ci-C8-烷基、 C3 -Cg -¾烧基、c] -Cg -炸基、C3 -Cg -環稀基、c! "Ά -鹵烧 基、c6-c14-芳基、c6-c14-芳基-cvcv烷基、c5-c1()-雜 芳基、C3-C8-環烷基-Ci-CV烷基、C3-C8-環烯基-Ci-CV 烧基、C5 -Cl Q -雜方基-Cl -C6 -烧基、C9 -Cl 3 -螺壞、C3 -Cg -雜環烷基、C3-C8-雜環烷基-(VC6-烷基-及c6-c14-芳基 -Cl -C6 -烧基-之中， 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之五-，六-或七-員環，包 含碳原子與視情況1至2個選自氧、硫及氮中之 雜原子， 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之九-至十三-員螺環狀 環， 或 R2 表示選自通式（A1)至（A18)中之基圑 ：A1)? R3\ ίΑ2) R 丨3〆 FT I N、 Q 3/〇、/* m、R Q OHC (A4 R X* 5) (A OHSMO I RIN 4 、 RIN To Q 119103 -2- 200804403ο(Α13) ^ R4 I T、Q. (R6)n\y/Gxr (Α15) (Α18) 其中 X與γ可被連結至G之相同或不同原子，且 X表不一個鍵結或視情況經取代之基團，選自次 烧基、C3<^次烯基及c3-c7-次炔基之中， 或 X與R，R3或R4可一起形成cKc7-次烷基橋基； Y表不一個鍵結或視情況經取代之Ci -C4-次烷基； Q表不視情況經取代之基團，選自Ci<v次烧基、一 次婦基及次炔基之中，或 Q與11，R3或R4可一起形成Ci_c7-次烷基橋基； R3 R4 J^5 丑 ’ ’ /、可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 119103 200804403 基團，選自烷基、c3-C8-環烧基、c2-C6-鹵炫基、Ci -Q -烧基-C3 -Q -環烧基、c3 -C8 -環烷 基-Ci-CV烷基、nr7R8、Nj^j^CrCf 烷基、C1_C4_ 烷氧基、（VC4-烷氧基-Cl<v烧基、c6_Ci4_芳基 及C5 -Ci ο -雜芳基之中； 或於各情況中，兩個以下取代基 R3，R4，R5 —起形成視情況經取代之五六-或七-員 環，包含碳原子與視情況1-2個選自氧、硫及氮 中之雜原子； G 表示飽和、部份飽和或不飽和環系統，包含3-1〇個c 原子，其中視情況至高6個C原子係被選自氮、氧及 硫中之雜原子置換； R6 其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之基團， 選自=0、Ci-C8 烧基、c2-CV烯基、C3-C8 -環烷基、c2-c6-鹵烷基、c6-c14-芳基、c5-c10-雜芳基及c3-c8-雜環烷 基之中， 或 選自 NR7R8、OR7、-co-cvcv烷基-NR7R8、-O-Ci-Cr烧 基-nr7r8、conr7r8、nr7cor8、-co-eve^ 烷基 -NR7 (CO)OR8 、 -0(C0)NR7R8 、 NR7(CO)NR8R9 、 NR7(CO)OR8、（CO)OR7、-〇(CO)R7、COR7、（SO)R7、（S02)r7、 (S02)NR7R8 > NR7(S02)R8 ^ NR7(S02)NR8R9 ^ CN > 烷基-c0 -Ci 4 -芳基、-NH-CO-NH-Ci -C3 -烷基及鹵素中之基 團； 119103 200804403 η 表示1、2或3， R7, R8, R9其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團，選自Ci-Q-烷基、c3-C8-環烷基、q-Q-鹵烧基、Ci-C4_烧基-C3-C8-環烧基、C3_C8-環烷 基-Cl-C3-烧基' c6-c14-芳基、cvq-烷基-c6_Cl4-芳基、c6-c14-芳基-CrCV烷基、C3-C8-雜環烷 基、q-Cy烷基-c3_c8_雜環烷基、C3-C8_雜環烷 基-CrC4-烧基、Ci_c4-烷基烷基 -O(CO)-之中； 或於各情況中，兩個以下取代基 R7，R8，r9 —起形成視情況經取代之五_，六-或七-員 環，包含碳原子與視情況1-2個選自氧、硫及氮 中之雜原子； 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非 對映異構物及混合物，以及視情況為其藥理學上可接 受之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式， 其附帶條件是下列化合物係被排除在外： a) 苯基-4,5-二氫塞ϋ坐并[4,5-岭奎。坐琳冬基）攝 b) 1-甲基各(8_苯基-4,5_二氫4塞唑并[4,5七]喹唑啉_2_基 脲 c) 1，1-二甲基-3-(8-苯基_4,5-二氳4塞唑并[4,5七]喹唑啉-2-基)-脲 d) 1-(2-一甲月女基-乙基）-3-(8-苯基-4,5~二氫-違σ坐并[4,5-h] 峻嗤P林-2-基）-脲 119103 200804403 e) 4-甲基-六氫吡畊小羧酸（8-苯基_4,5_ 喹唑啉-2-基）-醯胺 f)六氫毗啶小羧酸（8-苯基-4,5-二氫〜塞唑并[4,5七]喹唑 啉-2-基）-醯胺 S)四氫吡咯-!-羧酸（8-苯基_4,5_二氫_嘧唑并[4,5_h]喹唑 啉-2-基）-醯胺 h) i-甲基各(8-鄰-甲苯基_4,5_二氫峙唾并[4,5_吵奎唆啉冬 基)-脲 i) Μ _甲苯基_4’5_二氫并[4,5姻料_2_基㈣ J) U-二甲基各(8务甲苯基#二氫_口塞。坐并[4,5姻哇 4 -2-基）_脲，及 k) 0(2-甲氧基-苯基）-4 5 筒 4 土 ,， 虱-嚜唑开[4,5七]喳唑啉-2- 基]、月尿 及 i) 嗎福卩林-4-敌酸（8-策某-4 S ^ 其、六 （本暴4,5_一虱嚤唑并[4,5-h]喹唑啉-2- I )、酸胺。 2.如請求項1之化合物， 其中 X’Y，MG可具有所指定之意義，且 A 表示Ν'， Ra =氫或選自以烧基' c削基、c2-c8-炔基、 芳3::%貌基、C3-C8_環稀基、q-c“烧基、C6-Cl4-環^ 7必4-芳基_Cl_CV烧基、c5-c1〇-雜芳基、c3-c8-^兀基-Cl〜c4-院基、C3-CV環缔基_Ci_C4_烧基、c5_Ci〇_ 119103 200804403 雜芳基-cvcv烷基、螺環、q-cv雜環烷基及C3_C8-雜 環烧基-Cl -C4 -烧基中之基團， 其可視情況被一或多個可為相同或不同之基團取 代’取代基選自Q-Q-烧基、C2-C6-稀基、（]2-(]6-炔基、 C2 -C6 -炔基-NR5 R6、C3 -C8 -環烧基、q -C6 *鹵烧基、鹵素、 OH、q -C4-烷氧基、CN、N02、NR1 OR11、OR1 G、COR1 0、 COOR1 0、CONR1 0 R11、NR1 〇 COR11、NR1 〇 (CO)NR11 R1 2、 O(CO)NR10Rn、NR10(C〇)〇Rn、S02R1()、SOR10、 SO2NR10Rn、NR10SO2NR11R12&NR10SO2R112$; 或Ra係視情況被通式（B)之基團取代其中， R13至R16其可為相同或不同，表示氫或Ci-C6-烷基， 或兩個以下取代基 R13至R16 —起形成視情況經取代之五_，六-或七項 環，包含碳原子與視情況1-2個選自氧、硫 及氮中之雜原子； R1G，R11，R12其可為相同或不同，表示氫或選自C「C6-烧 基、C2-C6-烯基、C2_C6-炔基、C3-C8-環烷基及 ci -A自烷基中之基團； 119103 200804403 於各情況中，兩個以下基團 R ，R，R —起形成五-，六-或七-員環’包含礙原子與 視情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子； Rb 表示氳、OH或NH2 或視情況經取代之基團，選自烷基、C3-C8-環烷 基、c2-c8-烯基、c2-C8-炔基、C3-C8-環烯基、Ci-CV 鹵烷基、c6_c14_芳基、c6-c14-芳基烧基、c5-c10-雜芳基、c3-c8-環烷基烧基、c3-c8_環烯基-q-cv 烷基、C5-C1()-雜芳基-q-CV烷基、螺環、C3-C8-雜環烷 基、C〇NH2、c6-c14-芳基-NH、C3-C8-雜環烷基-NH-及 O-Ci -C3 -烧基之中， 其可視情況被一或多個可為相同或不同之基團取 代，取代基選自q-CV烷基、c2-c6-烯基、c2-c6-炔基、 c3-C8-環烧基、C!-C6 -鹵烧基、鹵素、OH、OMe、CN、 NH2、NHMe 及 NMe2 之中； Rl表示氫或選自CpCV烷基、c3-c8-環烷基、c2-c8-烯基、 (VQ-炔基及CVC14-芳基-CVC5-烷基中之基團，其可視 情況被一或多個可為相同或不同之基團取代，取代基 選自鹵素、COOH、NH2、〇H、CN、CrC6_烷基 ' 〇Me、 -NH(CO)-烧基及-(C〇)〇-烧基之中， R2表不氫或選自ci_Cs烷基、C3-Cs-環烷基、c2_c8_烯基、 c3-c8-環稀基、（vcj 烷基、c6_Ci4_芳基、C6_CH_芳 基_Cl_C5_烧基' C5-Ci〇-雜芳基、c3-c8-環烷基-Cl-C4-烧 基、c3-c8-環烯基_Cl_c4_燒基、c5_Ci〇_雜芳基_C「C6_烧 119103 200804403 基、C9 "Ά 3 "*螺壞、C，ΙΛ- *1=1· ^ y 18-雜裱烷基、c3_c8-雜環烷基 -CVQ-烧基-及C6-Cl4_芳基_Ci_Q_烧基中之基團，其可 視情況被-或多個可為相同或不同之基團取代，取代 基選自i素、NH2、0H、CN、Ci _Q _烧基、嶋、頌c〇)· 烷基、=0、COOH及_(CO)〇_烷基之中， 或 與R 一起形成五-，六_或七-員環，包含碳原子與視情 況1至2個選自氧、硫及氮中之雜原子，其可視 情況被一或多個可為相同或不同之基團取代，取 代基選自lS素、丽2、OH、CN、q-C6-烧基、0Me、 •NHCCOKi -C4 -烧基及-(cop-q -C4 -烧基之中， 或 R與R2 —起形成視情況經取代之九-至十三-員螺環狀 環， 或 表示選自通式（A1)至（A18)中之基團 (A1)， (A2)(A3)R4 O I II N-S. R4 ϋ x(A7) (Α8) R3—P、 II o(A9) 119103 200804403具甲 R，R，R 其可為相同或不同’表不氯或選自CpC火 基、C3 -C8 -¾ 炫》基、C2 <6 - ή 烧基、q -烧 β. -C3-C8-環烧基、C3-C8-環烧基-CfCc烧基 nr7r8、NW-q-cv燒基、Cl-C4-烧氧基、c「c 烷氧基-cvcv烷基、C6-Ci4_芳基及CyCiG-雜^ 基中之基團，其可視情況被一或多個可為相fi 或不同之基團取代，取代基選自_素、NH2 , OH、CN、NR9 Ri 0、r r1 h 奸 '順(⑴)-Ci -c4 -烷基及Me彳 之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R3, R4, R5 —起形成五-，六_或七項環，包含碳原子與才 情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子，·其可系 , 情況被一或多個可為相同或不同之基圑耳 119103 -10- 200804403 代，取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、NR9R1 〇、 -NHCCCO-Ci -C4 -烷基及 MeO 之中， R6 其可為相同或不同，表示氫或選自q-Q-烷基、C2-C6-烯基、c3-c8-環烷基、c2-c6-鹵烷基、c6-c14-芳基、 Ά 〇 -雜芳基及C3 -C：8 -雜環烧基中之基團，其可視情 況被一或多個可為相同或不同之基團取代，取代基選 自 NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-Ci -C3 -烷基-Q-Cj 4-芳基、-NH-CO-NH-q -C3 -烧基、q -C6 -烧基及-(CCOO-q -C6 - 烧基之中， 或 選自=〇、NR7R8、OR7、-CO-q -C3 -烷基-NR7R8、-O-q -c3 -烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-(VC3-烷基 -NR7(CO)〇R8 、 -〇(CO)NR7R8 、 NR7(CO)NR8R9 、 NR7 (CO)OR8、（CO)OR7、-0((30)117、COR7、（SO)R7、（S02)R7、 (S〇2)NR7R8、nr7(so2)r8、NR7(S02)NR8R9、CN 及鹵素 中之基團； n 表示1、2或3， R7, R8, R9其可為相同或不同，表示氫或選自Cl-C8-烷 基、C3-C8-環烷基、C2-C6-i烷基、CVC4-烷基 -C3 -Cs -ί衣烧基、C3 -Cg -Ϊ哀烧基-Cl -C3 -烧基、C6 、 芳基、CpCV烷基-c6-c14-芳基、c6-c14-芳基 雜烧基、C3 -Cg -雜壞烧基-Cl -C4 *烧基、（^1-(^4-烷基（CO)-及c! -C4-烷基-O(CO)中之基圑，其可視 119103 -11- 200804403 情況被一或多個可為相同或不同之基團取代， 取代基選自鹵素、_、0H、CN、0Me、NHMe、 NMe2、C1 -Cr燒基及（CC^OCi -c6 -烧基之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R，R8, R9 一起形成五_，六_或七-員環，包含碳原子與視 情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子；其可視 情況被一或多個可為相同或不同之基團取 代’取代基選自鹵素、NH2、〇H、CN、〇Me、 NHMe ' NMe2、CKC6-烧基及（copCi -C6-烧基之 中 ο 3. 如請求項1或2之化合物， 其中 A、Ra及R1至R16可具有所指定之意義，且 Rb表示氳。 4. 如請求項1或2之化合物， 其中 A、R1至圮6可具有所指定之意義， Ra表示Q -Ci4 -芳基或q -c6 -烧基，其中Ra可視情況被一 或多個可為相同或不同之基團取代，取代基選自 Ci-CV烧基、c2-c6-烯基、c2-C6-炔基、c3-c8-環烧基、 Ci -C6 -鹵烧基、鹵素、QJJ、Ci —c4 -炫氧基、CN、N02、 NR10Rn，〇R10、COR10、COOR10、CONr1〇rU、 NR1 0 COR11 、NR1 0 (CO)NR11R12 、OC^NR1 0 R11 、 NR10(CO)ORU > S02R10 ^ SOR10 ' SO2NR10Rn > 119103 -12- 200804403 1^108〇一11111112及：^11108〇21111之中；且 Rb表示氫。 5·如請求項1或2之化合物， 其中 A、把及Rb可具有所指定之意義，且 R 表示氫、ci_C5-烷基或c3-C8-環烷基， R 表示氫、C1-C5-烧基或C3-C8-環烷基、苯基， 或 一起形成視情況經取代之五-或六-員環，包含碳 原子與視情況1至2個氮原子， 或 R1 與 R2 一起形成視情況經取代之九-至十三項螺環狀 環， 或 Ri，R2 1 —p >t , /、"J馮相同或不同，表示選自通式（A1)-A(17)中之 基團， 其中 表不一個鍵結或視情況經取代之Ci -c3 -次烷基， 或 “R’R或R4可一起形成5-或6_員雜環族基團； Q表不視情況經取代之Ci_C3_次烷基， Q3與111，113或R4可一起形成CVCV次烧基橋基； R3，R4 RS 1 /、為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團，選自c^cv烷基、Cl-cv烷氧基、C3-C6_ 119103 -13 - 200804403 哀烧基 C3-C8-雜環烧基、-C〗-C3-烧基-C3-C6-環 烧基、苯基及c5-c10-雜芳基之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R，R，R5 —起形成視情況經取代之五-或六_員環，包含 破原子與視情況1-2個選自氧與氮中之雜原子。 6.如請求項1或2之化合物， 其中 A、圯及妒可具有所指定之意義，且 Rl 表示 Η、Me， R2表示氫或通式（A18)之基團， 其中 X 表不一個鍵結或視情況經取代之基圑，選自Ci七厂次 垸基、Q-cv次烯基&c3_C7-次炔基之中， 或 X 與R1可一起形成C1-7次烷基橋基， γ 表示一個鍵結或亞甲基、次乙基； X與Υ可被連結至G之相同或不同原子，且 G 表示飽和、部份飽和或不飽和環系統，包含3-10個c 原子，其中視情況至高6個C原子係被選自氮、氧及 硫中之雜原子置換； R6其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之基團， 選自 Κ)、Q-c4-烷基、c2_c6-烯基、c3_C6_環烷基、C6_Ci4_ 方基、CI5 -雜壞烧基及C5 -C6 -雜芳基之中， 或 119103 -14- 200804403 選自 NR7R8、OR7、-04-(:3-烷基-nr7r8、conr7r8、 CO-q -C3 _烷基-NR7R8、nr7c〇R8、概7(c〇)〇R8、-CaCi-C3- 烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、 (CO)OR7、COR7、（S02)R7、-q-CV烷基-C6-C14-芳基、 -NH-CO-NH-Ci -C3 -烧基及CN中之基團， η 表示1或2， R ’ R，R9其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團，選自CVC5-烷基、q-Q-烷基-C6-C14-芳 基、C3-C6-雜環烷基、烷基-C3-C8-雜環烷 基-及C3 -C6 _環烧基之中， r7，r8, 或於各情況中，兩個以下取代基 一起形成視情況經取代之五-或六-員環，包含 碳原子與視情況1-2個選自氧與氮中之雜原子。 /如明求項1或2之化合物，其係作為醫藥組合物使用。 8.-種如請求項1至6其中一項之化合物製備醫藥組合物之 用4 °亥組合物係用於治療其病理學涉及PI3-激酶活性之 疾病，其中治療上有效劑量之式①化合物可提供治療利 ,1^7, ° I 項8之用途，其特徵在於其係為氣道之炎性與過敏 項8或9之用途，其特徵在於疾病係選自以下之中， 以！爾、急性枝氣管炎、因細菌或病毒感染或直菌 :而^造成之枝氣管炎、過敏性枝氣管炎、毒性枝氣技 阻塞枝氣管炎（c〇pd)、氣喘（内因性或過敏性）: 丨191〇3 -15 - 200804403 兒科氣喘、枝氣管擴張、過敏性肺胞炎、過敏性或非過敏 性鼻炎、慢性竇炎、膽囊纖維變性或膠稠性黏液病、α-1一 抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、組織間隙肺臟疾病、肺 胞炎、反應過敏性氣道、鼻息肉、肺水腫，不同起源之肺 炎，例如輻射所引致或因呼吸所造成者，或感染性肺炎， 成膠質病，譬如紅斑狼瘡、系統硬皮病、肉狀瘤病及B〇eck 氏病。 11.如明求項8之用途，其特徵在於其係關於皮膚之炎性與過 敏性疾病。 12·如請求項8或n之用途，其特徵在於其係關於以下疾病， 遥自牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮炎、簇狀禿髮（環 狀毛邊掉落）、多形滲出性紅斑⑼徵候簇）、疱 疹性皮炎、硬皮病、白斑病、皮疹（蓴麻疹）、紅斑狼瘡、 毛嚴與表面膿皮病、内源與外源痤瘡、酒渣鼻，及其他炎 性與過敏性或增生皮膚病之中。 ϋ月求項8之用途，其特徵在於其係關於眼睛之發炎。 14.如請求項8或13之用途，其特徵在於其係關於以中之疾 病適自不同種類之結合膜發炎（結合膜炎），譬如因被真 f或細菌感染所造成者、過敏性結合膜炎、刺激性結合膜 炎^藥物所引致之結合膜炎、角膜炎及葡萄膜炎。口、 |5.如請求項8之用途，#特徵在於其係關於#_之疾病。 _ =求項8或15之用途，其特徵在於其係關於選自過敏性 冗火、過敏性竇炎及鼻息肉中之疾病。 ’ I月求項8之用途，其特徵在於其係關於涉及自身免疫反 119103 -16 - 200804403 % 應之炎性或過敏性症狀。 18=請=項8或Π之用途，其特徵在於其係關於選自克隆氏 丙視瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、慢性肝炎、多發性 =化、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、風濕性 脊椎炎中之疾病。 月求項8之用途’其特徵在於其係關於腎臟發炎。 肌如=求項8或19之用途，其特徵在於其係關於選自絲球體 性腎炎、組織間隙腎炎及原發性腎病徵候簇中之疾病。 21· 一種醫藥配方，其含有如請求項…其中—項之式①化 合物。 22·如請求項21之醫藥配方，其含有如請求項i至$其中一項 之式（I)化合物，供吸入投藥用。 23·如請求項21之醫藥配方，其含有如請求項i至 < 其中一項 之式（I)化合物，供口服投藥用。 24. —種藥劑組合，其除了一或多種如請求項【至6其中一項 之式（I)化合物以外，含有一或多種化合物作為其他活性物 質，選自/3擬似物、抗膽鹼能藥、皮質類固醇、其他pDE4_ 抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺催動劑、 抗組織胺類、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑之種類，或其雔 重或參重組合。 119103 -17 - 200804403 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：T 119103
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