TWI380984B - 用於治療炎性疾病之新穎化合物 - Google Patents

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TWI380984B
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Birgit Jung
Domnic Martyres
Peter Nickolaus
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Description

用於治療炎性疾病之新穎化合物
本發明有關一種新穎之式1二氫噻吩並嘧啶類及其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物 其適用於治療呼吸或腸胃症狀或疾病、關節、皮膚或眼睛之炎性疾病、末稍或中樞神經系統之疾病或癌症，及含有此等化合物之醫藥組合物。
US 3,318,881及BE 663693揭示具有心血管及鎮靜性質之二氫噻吩並[3,2-d]嘧啶類之製備。
現在令人驚奇地發現式1之二氫噻吩並嘧啶類適用於治療炎性疾病。本發明因此有關式1之化合物， 其中X 表示O、S、SO或SO2；R 1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基或C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基； R 2 表示H或選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、視情況單-或多-橋聯之單或雙環C3-10-環烷基、C6-10-芳基、芳族或非芳族、雜環性C3-10環、雙環性環及稠合於C3-10雜環之C6-10-芳基的視情況單或多取代之基團；或NR 1 R 2 一起表示雜環性環，其視情況經一或多個選自C1-4-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、直鏈或分支鏈C1-6-烷醇及酮基之基團所取代；R 3 表示選自下列者之單-或多取代基團：雜環性C6-10環、C3-7-環烷基、C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基、可視情況含有1至4個獨立選自N、O、S之雜原子的稠合雙環性環，或R 3 表示視情況經取代之苯基；或R 3 表示基團COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8或SO2R3.8；其中R3.7 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C6-10-芳基；R3.8 表示C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環烷基或選自C6-10-芳基、雜環性C3-10環及雙環之基團，其視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及雜環性C3-10環之基團所取代；其中R3.8.1表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R3.8.2表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； R 4 表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基或酮基；R 5 表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基；R 6 表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基；R 7 表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C6-10-芳基或OH；R 8 表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C6-10-芳基或OH；或R 7 及R 8 一起形成酮基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
較佳之前式1化合物係為其中X 表示O、S、SO或SO2；R 1 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基，R 2 表示H或C1-6-烷基，其可視情況經一或多個選自下列之基團所取代：C1-6-鹵烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1、CONR2.1R2.2、視情況經C1-4-烷基或酮基所取代之C3-7-環烷基、視情況經C1-4-烷基、酮基、OH或鹵素所取代之芳族或非芳族雜環、視情況經C1-4-烷基或酮基所取代之C6-10-芳基及稠合於C5-6雜環之C6-10-芳基，此稠合環系統可視情況經C1-4-烷基或酮基所取代，其中R2.1 表示H或視情況經C3-7-環烷基、C3-10雜環或C6-10-芳基所取代之C1-6-烷基，其各視情況經取代， R2.2 表示H或C1-6-烷基；或R 2 表示選自視情況單-或多橋聯C3-10-環烷基或C3-10-環烷基之基團，其可視情況稠合於C6-10-芳基環，此環視情況經一或多個選自C1-6-烷基、OH、CH2OR2.3、COOR2.3、COR2.3、CONR2.3R2.4、O-C1-6-烷基、O-C7-11-芳烷基、NR2.3R2.4及NHCOR2.5之基團所取代，其中R2.3 係為H或雜環或C1-6-烷基，其可視情況經選自C3-7-環烷基、C3-10雜環及C6-10-芳基之基團所取代，而此基團可視情況各經一或多個選自C1-6-烷基、鹵素、OH及O-C1-6-烷基之基團所取代；而R2.4 表示H或C1-6-烷基；R2.5 表示選自C3-7-環烷基、雜環性C3-10環及C1-6-烷基之基團，其可視情況經OH所取代；或R2表示式1a之基團，
Y 表示C1-6-伸烷基，視情況經一或二個R2.7所取代，其中R2.7各係獨立選自C1-6-烷基、COOH、CONH2、OR2.1及COOR2.1；或R2.7與Y之一或二個碳原子一起形成具有3個碳原子之碳環，或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個獨立選自 C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NHCOMe、CONR2.3R2.4、經NR2.1R2.2所取代之C1-4伸烷基或NR2.1R2.2之基團所取代，或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個獨立選自C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-4-伸烷基、C6-10-芳基及雜環性C3-10環之基團所取代，而此等基團各可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOR2.8、酮基、C3-10雜環、C3-7-環烷基-C1-4伸烷基、C5-10雜環-C1-4-伸烷基及NR2.1R2.2-C1-4伸烷基之基團所取代，其中R2.8 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、NR2.1R2.2-C1-4伸烷基；R2.10 表示NHR2.10.1或雜環性C3-10環，其可視情況經C1-4-烷基所取代；R2.10.1 表示H、C3-7-環烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷基或C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，或R 2 表示C6-10-芳基，其稠合有芳族或非芳族C3-10雜環；或R 2 表示芳族或非芳族雜環性C3-10環，其可視情況經一或多個選自鹵素、OH、酮基、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基、COR2.11、C3-7-環烷基-C1-4-伸烷基及C3-10雜環-C1-4- 伸烷基之基團所取代；其中R2.11 表示選自C3-10雜環-C1-4-伸烷基、C3-7-環烷基及雜環芳族或非芳族C3-10環之基團，其可視情況經C1-6-烷基所取代，其又可視情況經OH、CH2OH、OMe、NH2、C3-10雜環或NHCOO-tBu所取代；或R 2 表示選自C2-6-烯基或雙環性環之基團，其可視情況經甲基取代所取代；或NR 1 R 2 表示雜環性環，其可視情況經一或多個選自C1-4-烷基、OH及C1-4-烷醇之基團所取代；R 3 表示選自雜環性C3-10環、C3-7-環烷基、雙環、稠合芳族或非芳族環系統之基團，其視情況含有1至4個選自S、N、O之雜原子，或其係表示C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基及CH2-苯並[1,3]二噁茂基，其可視情況經一或多個選自OH、鹵素、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基及CO-R3.1之基團所取代；或R 3 表示苯基，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、C1-6-伸烷基-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、CF3、OR3.1、鹵素、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2及C1-6-伸烷基-NHCOR3.1之基團所取代；其中R3.1 表示H、C1-6-烷基；其視情況橋連之C2-6-烯基或 C2-6-炔基、或-或雙環C3-10雜環或C3-10雜環-C1-4-伸烷基；R3.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；或R 3 表示式1b之基團 其中R3.3 表示選自雜環性C3-10環之基團，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、酮基、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-伸烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯啶及雜環性C3-10環之基團所取代，其中視情況含於該雜環性環中之硫原子可視情況為氧化物或二氧化物形式；其中R3.3.1 表示C1-6-烷基；R3.3.2 表示NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2；或R3.3表示雙環性環或雜環性螺環；或R 3 表示式1c之基團 其中A 可為鍵結或C1-6-烷基，其可視情況經酮基或NMe2所取代；R3.4 表示H或C1-6-烷基； R3.5 表示選自下列者之基團C1-6-烷基，其可視情況經一或多個選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及C3-10雜環之基團所取代，而此基團亦可視情況各經選自OH、酮基、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基及C1-6-鹵烷基之基團所取代，或選自雜環性C3-10環及雙環性環之基團，其係視情況經一或多個獨立選自酮基、C1-6-烷基、OH、C6-10-芳基、雜環性C3-10環、C1-6-伸烷基-R3.5.1、O-C1-6-伸烷基-R3.5.1及NH-C1-6-伸烷基-R3.5.1之基團所取代，R3.5.1 表示選自C6-10-芳基及雜環性C3-10環之基團，其可視情況經C1-6-烷基所取代；或R 3 表示式1d之基團 其中D 表示C2-4-炔基；視情況橋聯、雙環C3-10-環烷基，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、鹵素、OH、C1-6-鹵烷基及O-C1-6-烷基之基團所取代，R3.6 表示吡啶基；或R 3 表示選自COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8及稠合於C6-10-芳基之雜環性基團的基團，其可視情況經甲基所取代， 或R 3 表示式1e之基團 R3.7 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基；R3.8 表示選自C1-6-烷基、C3-7-環烷基之基團或選自C6-10-芳基、雜環性C3-10環及雙環性環之基團，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及雜環性C3-10環之基團所取代；R3.8.1表示H或C1-6-烷基；R3.8.2表示H或C1-6-烷基；R 4 表示H、C1-4-烷基或酮基；R 5 表示H或C1-4-烷基；R 6 表示H或C1-4-烷基；R 7 表示H、C1-4-烷基、C6-10-芳基或OH；R 8 表示H、C1-4-烷基、C6-10-芳基或OH；或R 7 及R 8 一起形成酮基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
較佳之前式1化合物係其中X 表示O、S、SO或SO2；較佳為S、SO或SO2；R 1 表示H、C1-4-烷基；R 2 表示H或C1-6-烷基，視情況經選自C1-4-鹵烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2之基團所取 代，或視情況經選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及雜環性之基團所取代，芳族C5-10環，其視情況經甲基或酮基所取代；R2.1 表示H或C1-4-烷基；R2.2 表示H或C1-4-烷基；或R 2 表示C3-7-環烷基，視情況經選自C1-4-烷基、CH2OR2.3、COOR2.3、CONR2.3R2.4、O-苄基、NR2.3R2.4或NHCOR2.5之基團所取代；R2.3 表示H或C1-4-烷基；R2.4 表示H或C1-4-烷基；R2.5 表示C3-7-環烷基、雜環性、芳族C5-10環或C1-6-烷基，視情況經OH所取代；或R 2 表示式1a之基團，
Y 表示C1-4-伸烷基，視情況經一或二個R2.7所取代m 表示0、1、2；R2.7 各係獨立地表示C1-4-烷基、COOH、CONH2；或與Y之一或二個碳原子一起形成具有3個碳原子之碳環性環；或R 2 表示C6-10-芳基，視情況經一或多個選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe之基團所取代；R2.8 表示C1-4-烷基或C6-10-芳基； R2.10 表示NHR2.10.1或雜環性非芳族C3-10環，視情況經C1-4-烷基所取代；較佳為雜環性、非芳族C3-10環，其可含有一、二或三個選自氧及氮之雜原子；R2.10.1 表示H、環丙基或C1-6-烷基，視情況經O-C1-4-烷基所取代；或R 2 表示C6-10-芳基，視情況經選自苯基及雜環性C3-10環之基團所取代，視情況經C1-4-烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8及NHCOMe、酮基之基團所取代；或R 2 表示雜環性、非芳族C5-10環，視情況經選自苄基、COR2.11之基團所取代；R2.11 表示選自C3-7-環烷基及雜環性芳族或非芳族C5-10環之基團，視情況經一或多個C1-4-烷基所取代，視情況經OH、OMe、NH2或NHCOO-tBu所取代；或R 2 表示選自C2-6-烯基、氫茚基、1,2,3,4-四氫-萘基或8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷之基團；或NR 1 R 2 一起表示視情況經甲基取代之雜環性、非芳族C3-10環；R 3 表示選自雜環性、芳族C5-10環、C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基及CH2-苯並[1,3]二噁茂之基團；或R 3 表示苯基，視情況經一或多個選自C1-4-烷基、C1-4-伸烷基-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、CF3、OR3.1、鹵素、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2、C1-4-伸烷基-NHCOR3.1之基團所取代； R3.1 表示H或C1-4-烷基；R3.2 表示H或C1-4-烷基；或R 3 表示式1b之基團 其中R3.3 表示選自雜環性、非芳族C3-10環之基團，視情況經一或多個選自C1-4-烷基、酮基、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-4-伸烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯啶、雜環性C3-10環之基團所取代，該視情況含於雜環性C3-10環中之硫原子可視情況為氧化物或二氧化物形式；R33.1 表示C1-4-烷基；R3.3.2 表示NH2、NH(C1-4-烷基)或N(C1-4-烷基)2；或R3.3表示稠合、雙環性雜環或雜環性螺環；或R 3 表示式1c之基團 其中A 表示鍵結或C1-4-烷基，視情況經酮基或NMe2所取代基；R3.4 表示H或C1-4-烷基；R3.5 表示選自雜環性C3-10環或雙環性環之基團， 視情況經一或多個獨立選自酮基、C1-4-烷基、OH、C6-10-芳基、雜環性芳族C5-10環、C1-4-伸烷基-R3.5.1、O-C1-4-伸烷基-R3.5.1、NH-C1-4-伸烷基-R3.5.1之基團所取代；R3.5.1 表示選自C6-10-芳基、雜環性C3-10環之基團，視情況經C1-4-烷基所取代；或R 3 表示式1d之基團 其中D 表示C2-4-炔基；R3.6 表示吡啶基；或R 3 表示基團COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8或式1e之基團；；較佳R3.7 表示H、C1-4-烷基、C6-10-芳基；R3.8 表示C1-4-烷基、C3-7-環烷基或選自C6-10-芳基、雜環性C5-10環及雙環性環之基團，視情況經一或多個選自C1-4-烷基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及雜環性非芳族C3-10環之基團所取代；R3.8.1 表示H或C1-4-烷基；R3.8.2 表示H或C1-4-烷基； R 4 表示H、甲基或酮基；R 5 表示H或甲基；R 6 表示H或甲基；R 7 表示H、甲基、苯基或OH；R 8 表示H、甲基、苯基或OH；或R 7 及R 8 一起形成酮基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
3.較佳之式1化合物係其中X 表示O、S、SO或SO2；較佳為S、SO或SO2；R 1 表示H、甲基、乙基或丙基；較佳為H及丙基R 2 表示H或C1-6-烷基，其可視情況經一或多個選自CF3、CN、OH、NMe2、OMe、COOH及CONMe2之基團所取代，或R 2 表示C1-6-烷基，其可視情況經一或多個選自環丙基、環戊基、環己基、苯基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑基、咪唑基及吡啶基之基團所取代，其可視情況經甲基或酮基所取代；或R 2 表示C3-7-環烷基，其可視情況經選自甲基、OR2.3,CH2OR2.3、COOH、CONR2.3R2.4、CONH-tBu、O-苄基、NR2.3R2.4及NHCOR2.5之基團所取代，其中 R2.3 表示H、甲基或 R2.4 表示H或甲基；R2.5 表示CH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2(CH2OH)、環戊基、四氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或異噁唑基；或R 2 表示式1a之基團，
Y 表示C1-4-伸烷基，視情況經一或二個R2.7所取代；R2.7 各獨立地表示C1-4-烷基、COOH、CONH2；或R2.7與Y之一或二個碳原子一起形成具有3個碳原子之碳環性環；或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個獨立選自甲基、第三丁基、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-苯基、COOH、COOMe、COR2.10、NHCOMe及嗎啉基-C1-4-伸烷基之基團所取代，其中R2.10 表示NH2、NHMe、NH-iPr、NH-環丙基、NHCH2CH2OMe或雜環性非芳族C3-10環，其可含有一、二或三個選自氧及氮之雜原子；較佳為NH2、NHMe、NH-iPr、NH-環丙基、NHCH2CH2OMe、嗎啉基或甲基-六氫吡基；或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經選自苯基及雜環性C3-10環之基團所取代，其可視情況經一或多個選自甲 基、第三丁基、COOH、COOMe、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt及NHCOMe、酮基之基團所取代；較佳為苯基、咪唑啶基，視情況經甲基或酮基所取代；或R 2 表示雜環性非芳族性C3-10環，其可視情況經選自苄基及COR2.11之基團所取代；其中R2.11. 表示選自環戊基、四氫呋喃基、呋喃、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基之基團，其可視情況經一或二個甲基、或一或多個選自CH2C(CH3)3、C(CH3)2(CH2OH)、CH2OMe、C(CH3)2NH2及C(CH3)2NHCOO-tBu之基團所取代；或R 2 表示選自C2-6-烯基、氫茚基、1,2,3,4-四氫-萘基及8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷之基團；或NR 1 R 2 表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎啉基之基團，其可視情況經甲基所取代；R 3 表示H或選自吡啶基、嘧啶基、苄基、及CH2-苯並[1,3]二噁茂基之基團；或R 3 表示苯基，其可視情況經一、二或三個選自甲基、CH2NH2、CN、COOH、CONH2、CF3、OH、F、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NR3.1COR3.2、CONR3.1R3.2、NO2、SONMe2及CH2NHCOMe之基團所取代；其中R3.1 表示H、C1-6-烷基或視情況橋聯、單-或雙環C3-10雜環， R3.2 表示H或C1-6-烷基；或R 3 表示式1b之基團；較佳為
其中R3.3 表示選自六氫吡啶基、六氫吡基、氮基之基團，其可視情況經一或多個獨立選自甲基、酮基、COCH3、CONH2、CH2NEt2、CH2CH2NMe2、CH2CO-吡咯啶、吡啶基、異噻唑烷基-1,1-二氧化物及噻唑烷基-1,1-二噁唑之基團所取代；或R3.3表示下式之基團 或R 3 表示式1c之基團；；較佳為
其中A 表示鍵結或C1-4-烷基，其可視情況經酮基或NMe2所取代，R3.4 表示H或甲基；R3.5 表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、 嗎啉基、環己基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、苯並咪唑基、咪唑啶-2-酮、吡咯啶-2-酮、吡咯啶-3-酮、四氫噻吩-1,1-二氧化物及1-氮雜-雙環[2,2,2]辛烷之基團，其可視情況經一或多個獨立選自甲基、乙基、OH、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯啶基、(CH2)o-R3.5.1、O-(CH2)o-R3.5.1及NH-(CH2)o-R3.5.1之基團所取代；其中o 表示0、1或2 R3.5.1 表示選自苯基、吡咯啶基、六氫吡啶基及咪唑啶-2-酮之基團，其可視情況經甲基所取代；或R 3 表示式1d之基團；較佳為
其中D 表示C2-4-炔基；R3.6 表示吡啶基；或R 3 表示基團COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8或式1e之基團；較佳為
其中R3.7 表示H、甲基或苯基；R3.8 表示選自異-丙基、環丙基、環戊基、環己基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮、呋喃基及氮雜雙環[2,2,2]辛烷基之基團或選自六氫吡啶基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、吡啶基、苯基、苄基之基團，其可視情況經一或多個選自甲基、氯、NH2、NMe2、苯基及嗎啉基之基團所取代；R 4 表示H、甲基或酮基；R 5 表示H或甲基；R 6 表示H或甲基；R 7 表示H、甲基或OH；較佳為H或甲基；R 8 表示H、甲基或OH；較佳為H或甲基；或R 7 及R 8 一起形成酮基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
較佳前式1化合物係其中X 表示S、SO或SO2；R 1 表示H、甲基或乙基；R 2 表示選自下列者之基團：H、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正-己基、 或NR 1 R 2 表示選自下列之基團 R 3 表示選自下列之基團 R 4 表示H、甲基或酮基；R 5 表示H或甲基；R 6 表示H或甲基；R 7 表示H或甲基； R 8 表示H或甲基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中X、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且R1 係表示H；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且X 係表示SO；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中R1、R2、R3、R4及X係如前定義且R5、R6、R7及R8 係表示H；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中R1、R2、R3、R5、R6、R7及R8及X如前定義且R4 係表示H；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及X如前定義且其中R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個獨立選自C1-6-烷基、C1-4-鹵烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8及SO2NR2.8R2.9之基團所取代，或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個選自C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基、C6-10-芳基及雜環性C3-10環之基團所取代，其可視情況經選自C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOR2.8、酮基、C3-7-環烷基-C1-4伸烷基、雜環-C1-4伸烷基及NR2.1R2.2-C1-4-伸烷基之基團所取代，其中R2.8 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、NR2.1R2.2-C1-4-伸烷基或C6-10-芳基；R2.9 表示H，C1-6-烷基，C2-6-烯基或C2-6-炔基；R2.10 表示NHR2.10.1,C1-6-伸烷基-O-C1-4-烷基，或雜環性C3-10環，其可視情況經C1-4-烷基所取代；R2.10.1 表示H，C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基或C3-7-環烷基；或R 2 表示C6-10-芳基，其稠合有芳族或非芳族C3-10雜環；或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經選自C6-10-芳基及雜環性C3-10環之基團所取代，其係視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、CN、 鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8、SO2NR2.8R2.9及酮基之基團所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前定義且R 2 表示C6-10-芳基，視情況經一或多個獨立選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8及SO2NR2.8R2.9之基團所取代，R2.8 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C6-10-芳基；R2.9 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R2.10 表示NHR2.10.1 C1-6-伸烷基-O-C1-4-烷基或雜環性C3-10環，視情況經C1-4-烷基所取代；R2.10.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C3-7-環烷基；或R 2 表示C6-10-芳基，視情況經選自C6-10-芳基及雜環性C3-10環之基團所取代，視情況經C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8、SO2NR2.8R2.9及酮基所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、 消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前定義且R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe之基團所取代，其中R2.8 表示C1-4-烷基或C6-10-芳基；R2.10 表示NHR2.10.1、嗎啉基、甲基-六氫吡基；R2.10.1 表示H、環丙基或C1-4-烷基，其可視情況經一或多個選自O-C1-4-烷基、OH或C6-10-芳基之基團所取代；或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經選自苯基及雜環性C3-10環之基團所取代，其可視情況經C1-4-烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOMe及酮基所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前定義且其中R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個獨立選自甲基、第三-丁基、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-苯基、COOH、COOMe、COR2.10及NHCOMe之基團所所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、 消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前定義且R 2 表示 及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前定義且 R 2 表示H；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳前式1化合物係為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前定義且其中R 2 表示選自C1-6-烷基、C2-6-烯基及C2-6-炔基之基團；較佳為C1-6-烷基；特佳為丙基，其可視情況經選自C1-6-鹵烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1、NHCOR2.1、SR2.1、SOR2.1、SO2R2.1、及CONR2.1R2.2之基團所取代，較佳為經選自C1-4-鹵烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.及CONR2.1R2.2之基團所取代，或可視情況經選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及雜環性、芳族C3-10環之基團所取代，其又可視情況經C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或酮基所取代；較佳為經甲基或酮基所取代；其中R2.1 表示H或係選自C1-4-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，較佳為H或C1-4-烷基；R2.2 表示H或係選自C1-4-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，較佳為H或C1-4-烷基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且R 2 表示選自C1-6-烷基、C2-6-烯基及C2-6-炔基之基團；較 佳為C1-6-烷基；特佳為丙基，視情況經選自C1-6-鹵烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、NHCOR2.1、SR2.1、SOR2.1、SO2R2.1、SO2NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2之基團所取代或視情況經選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及雜環性C3-10環之基團所取代，視情況經C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或酮基所取代；R2.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R2.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且R 2 表示C1-6-烷基，其可視情況經選自C1-4-鹵烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2之基團所取代或其可視情況經選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及雜環性、芳族C3-10環之基團所取代，其又可視情況經甲基或酮基所取代；其中R2.1 表示H或C1-4-烷基；R2.2 表示H或C1-4-烷基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且 R 2 表示C1-6-烷基，較佳為丙基；尤其是正-丙基，視情況經選自CF3、CN、OH、NMe2、OMe、COOH及CONMe2之基團所取代或視情況經選自環丙基、環戊基、環己基、苯基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑基、咪唑基及吡啶基之基團所取代，視情況經甲基或酮基所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且其中R 2 表示選自乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基、 之基團；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且其中 R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況於間位經一或多個獨立選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe之基團所取代，其中R2.8 表示C1-4-烷基或C6-10-芳基；R2.10 表示NHR2.10.1、嗎啉基、甲基-六氫吡基；R2.10.1 表示H、環丙基或C1-4-烷基，其中該C1-4-烷基可視情況經一或多個選自O-C1-4-烷基、OH及C6-10-芳基之基團所取代；或R 2 表示NH(R2.10.1)、環己基，或NR 1 R 2 表示選自吡咯啶及六氫吡之雜環性C5-6環，其可視情況經一或多個選自C1-4-烷基、OH及C1-4-烷醇之基團所取代，及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且其中R 3 表示苯基，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、C1-6-伸烷基-NR3.1R3.2、CN、鹵素、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R32、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及C1-6-伸烷基-NHCOR3.1之基團所取代；其中R3.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； R3.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且其中R 3 表示苯基，其可視情況於對位經選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、C1-6-伸烷基-NR3.1R3.2、CN、鹵素、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及C1-6-伸烷基-NHCOR3.1之基團所取代，其中R3.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R3.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且其中R 3 表示苯基，其可視情況經一或多個選自C1-4-烷基、C1-4-伸烷基-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、CF3、OR3.1、鹵素、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2及C1-4-伸烷基-NHCOR3.1之基團所取代；其中R3.1 表示H或C1-4-烷基；R3.2 表示H或C1-4-烷基； 及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且其中R 3 表示苯基，其可視情況經一、二或三個選自甲基、CH2NH2、CN、COOH、CONH2、CF3、OH、F、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NO2、SONMe2及CH2NHCOMe之基團所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且R 3 表示式1b之基團；較佳為其中R3.3 表示雜環性C3-10環，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、酮基、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-伸烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯啶及雜環性C3-10環之基團所取代，其中包含於該雜環性C3-10環中之硫原子亦可視情況存在為氧化物或二氧化物形式；其中R3.3.1 表示C1-6-烷基；R3.3.2 表示NH2、NH(C1-6-烷基)或N(C1-6-烷基)2； 或R3.3表示雙環性環或雜環性螺環；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且R 3 表示式1b之基團；較佳為其中R3.3 表示選自六氫吡啶基、六氫吡基及氮基之基團，其可視情況經一或多個選自甲基、酮基、COCH3、CONH2、CH2NEt2、CH2CH2NMe2、CH2CO-吡咯啶、吡啶基、異噻唑烷基-1,1-二氧化物及噻唑烷基-1,1-二氧化物之基團所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且R 3 表示式1c之基團；較佳為其中A 表示鍵結或C1-6-烷基，其可視情況經酮基或NMe2所取代；R3.4 表示H或C1-6-烷基； R3.5 表示選自下列者之基團C1-6-烷基，其可視情況經選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及C5-10雜環之基團所取代，其亦可視情況各經一或多個選自鹵素、OH、酮基、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、雜環性C3-10環及雙環性環之基團所取代，而此等基團亦各可經一或多個選自酮基、C1-6-烷基、OH、C6-10-芳基、雜環性環、C1-6-伸烷基-R3.5.1、O-C1-6-伸烷基-R3.5.1及NH-C1-6-伸烷基-R3.5.1之基團取代，或R3.5表示選自雜環性或或雙環性環之基團，視情況經一或多個獨立選自酮基、C1-6-烷基、OH、芳基、雜環性環、C1-6-伸烷基-R3.5.1、O-C1-6-伸烷基-R3.5.1、NH-C1-6-伸烷基-R3.5.1之基團所取代；其中R3.5.1 表示選自C6-10-芳基及雜環性C3-10環之基團，其可視情況經C1-6-烷基所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且R 3 表示式1c之基團；較佳為其中A 表示鍵結或C1-4-烷基，視情況經酮基或NMe2所取代； R3.4 表示H或甲基；R3.5 表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、環己基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、苯並咪唑基、咪唑啶-2-酮、吡咯啶-2-酮、吡咯啶-3-酮、1-氮雜-雙環[2,2,2]辛烷之基團，視情況經一或多個獨立選自甲基、乙基、OH、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯啶基、(CH2)o-R3.5.1、O-(CH2)o-R3.5.1、NH-(CH2)o-R3.5.1之基團所取代；o 表示0、1或2
R3.5.1 表示選自苯基、吡咯啶基、六氫吡啶基及咪唑啶-2-酮之基團，視情況經甲基所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8係如前定義且R 3 表示式1d之基團；較佳為其中D 表示C2-4-炔基；R3.6 表示吡啶基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
特佳係前述式1化合物，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、 R7及R8係如前定義且R 3 表示式1e之基團；較佳為其中R3.7 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基；C2-6-炔基或C1-6-鹵烷基；R3.8 表示H或選自C1-6-烷基、C2-6-烯基；C2-6-炔基、C1-6-鹵烷基、O-C1-6-烷基、C6-10-芳基、雜環性C3-10環及雙環(其視情況經一或多個選自鹵素、C1-6-烷基、OH、C1-6-鹵烷基及O-C1-6-烷基所取代)之基團，及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
本發明亦有關用以合成本發明化合物之下列中間產物：
-流程圖1之製備方法B中之式VIII之化合物
-流程圖1製備方法A中之式IV及V之化合物
-流程圖1中之式I化合物
-流程圖2中之式IV、VI、VII及VIII化合物
-流程圖3中之式V、VII及VIII化合物
-流程圖4中之式V、VII及IX化合物
-流程圖5中之式V、VI、VII、VIII及IX化合物
-流程圖6中之式V、VII、VIII及IX化合物
-流程圖7中之式V、VII、VIII、XI及XII化合物
-流程圖8中之式I及II化合物
-流程圖9中之式II及III化合物
-流程圖10中之式V、VI、VIII及X化合物
-流程圖11中之式III及V化合物
-流程圖12中之式III及V化合物
-流程圖13中之式II、III、IV及V化合物
-流程圖14中之式IV、V、VII、VIII、IX及X化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及X具有前文定義之意義且其中R9、R10、R11、R12各係獨立表示選自H、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C6-10-芳基、C3-7-環烷基、芳族或非芳族C3-10雜環、C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C3-7-環烷基-C1-6-伸烷基及C3-10雜環-C1-6-伸烷基之基團，其可視情況經一或多個選自OH、酮基、C1-6-烷基、苯基C3-7-環烷基、C3-7雜環及鹵素之基團所取代，且其中R13係選自OH、鹵素、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、苯基及C3-7-環烷基及C3-7雜環。
較佳之本發明目的係用於合成本發明化合物之下列中間產物：
-流程圖1中之式I化合物
-流程圖2中之式VI、VII及VIII化合物
-流程圖3中之式VII及VIII化合物
-流程圖4中之式VII及IX化合物
-流程圖5中之式VI、VII、VIII及IX化合物
-流程圖6中之式VII、VIII及IX化合物
-流程圖7中之式VII、VIII、XI及XII化合物
-流程圖8中之式I及II化合物
-流程圖9中之式II及III化合物
-流程圖10中之式X化合物
-流程圖11中之式III及V化合物
-流程圖12中之式III及V化合物
-流程圖13中之式II、III、IV及V化合物
-流程圖14中之式VII、VIII、IX及X化合物
術語及所使用之定義
除非另有陳述，否則所有取代基皆彼此獨立。若例如在單一基團中存有複數個C1-6-烷基，在三個取代基C1-6-烷基之情況下，一可表示甲基，一為正-丙基且一為第三丁基。
在本發明範圍內，可能取代基之定義中，此等亦可表示為結構式形式。取代基結構式中之星號(*)已知係為對分子其餘部分之連接點。而且，取代基連接點之原子係稱為位置編號1之原子。因此，基團N-六氫吡啶基(I)、4-六氫吡啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)係表示如下：
若取代基結構式中無星號(*)，則可自取代基移除各氫原子且因而釋出之價數可作為對分子其餘部分之鍵結部位。因此，例如VI可表與2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。
術語「C1-6-烷基」(包含為其他基團之一部分者)係表示具 有1至6個碳原子之分支鏈及未分支鏈烷基，術語「C1-4-烷基」係表示具有1至4個碳原子之分支鏈及未分支鏈烷基。具有1至4個碳原子之烷基較佳。實例包含：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。下列縮寫亦可視情況使用於前文提及之基團：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有陳述，否則定義丙基、丁基、戊基及己基係包含所研究基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙基係包含正丙基及異丙基，丁基係包含異丁基、第二丁基及第三丁基等。
術語「C1-6-伸烷基」(包含為其他基團之一部分者)係表示具有1至6個碳原子之分支鏈及未分支鏈伸烷基，術語「C1-4-伸烷基」係表示具有1至4個碳原子之分支鏈及未分支鏈伸烷基。較佳係具有1至4個碳原子之伸烷基。實例包含：亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基或伸己基。除非另有陳述，否則定義伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基係包含所研究基團具有相同數目之碳的所有可能異構形式。因此，例如，丙基亦包含1-甲基伸乙基，且伸丁基係包含1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基。
若該碳鏈被一基團取代，而該基團與該伸烷鏈之一或兩個碳原子一起形成具有3、5或6個碳原子之碳環性環，則亦 包含下列環實例： 術語「C2-6-烯基」(包含係為其他基團之一部分者)係表示具有2至6個碳原子之分支鏈及未分支鏈烯基，術語「C2-4-烯基」係表示具有2至4個碳原子之分支鏈及未分支鏈烯基，其限制條件為其具有至少一個雙鍵。具有2至4個碳原子之烯基較佳。實例包含：乙烯基(乙烯基)或乙烯基(乙烯基)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有陳述，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基係包含所研究基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙烯基係包含1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基係包含1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
術語「C2-6-伸烯基」(包含係為其他基團之一部分者)係表示具有2至6個碳原子之分支鏈及未分支鏈伸烯基，術語「C2-4-伸烯基」係表示具有2至4個碳原子之分支鏈及未分支鏈伸烯基。具有2至4個碳原子之伸烯基較佳。實例包含：伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基或伸己烯基。除非另有陳述，否則定義伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基係包含所研究基團具有相同碳數之所有可能異構形式。因此，例如，丙烯基亦包含1-甲基伸乙烯基且伸丁烯 基係包含1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基。
術語「C2-6-炔基」(包含係為其他基團之一部分者)係表示具有2至6個碳原子之分支鏈及未分支鏈炔基，術語「C2-4-炔基」係表示具有2至4個碳原子之分支鏈及未分支鏈炔基，其限制條件為其具有至少一個參鍵。具有2至4個碳原子之炔基較佳。實例包含：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有陳述，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基係包含所研究基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙炔基係包含1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基係包含1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
術語「C2-6-伸炔基」(包含係為其他基團之一部分者)係表示具有2至6個碳原子之分支鏈及未分支鏈伸炔基，術語「C2-4-伸炔基」係表示具有2至4個碳原子之分支鏈及未分支鏈伸炔基。具有2至4個碳原子之伸炔基較佳。實例包含：伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基或伸己炔基。除非另有陳述，否則定義伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基係包含所研究基團具有相同碳數之所有可能異構形式。因此，例如，丙炔基亦包含1-甲基伸乙炔基且伸丁炔基係包含1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲 基伸乙炔基。
術語「芳基」(包含為其他基團之一部分者)係表示具有6或10個碳原子之芳族環系統。實例包含：苯基或萘基，較佳芳基係為苯基。除非另有陳述，否則芳族基團可經一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘之基團所取代。
術語「芳基-C1-6-伸烷基」(包含為其他基團之一部分者)係表示具有1至6個碳原子之分支鏈及未分支鏈伸烷基，其經具有6至10個碳原子之芳族環系統所取代。實例包含：苄基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另有陳述，否則芳族基團可經一或多個選自甲基、乙基、異-丙基、第三-丁基、羥基、氟、氯、溴及碘之基團所取代。
術語「雜芳基-C1-6-伸烷基」(包含為其他基團之一部分者)係表示-即使已包含於「芳基-C1-6-伸烷基」-具有1至6個碳原子之分支鏈及未分支鏈伸烷基，其經雜芳基所取代。
此類雜芳基係包含五員或六員雜環性芳族基團或5至10員雙環雜芳基環，其可含有一、二或三個選自氧、硫及氮之雜原子，且含有形成芳族系統之數目的共軛雙鍵。下列係為五員或六員雜環性芳族基團之實例：
除非另有陳述，否則此等雜芳基可經一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘之 基團所取代。
下列係為雜芳基-C1-6-伸烷基之實例：
術語「C1-6-鹵烷基」(包含為其他基團之一部分者)係表示有1至6個碳原子之分支鏈及未分支鏈烷基，其係經一或多個鹵原子所取代。術語「C1-4-鹵烷基」係表示有1至4個碳原子之分支鏈及未分支鏈烷基，其經一或多個鹵原子所取代。具有1至4個碳原子之烷基較佳。實例包含：CF3,CHF2,CH2F,CH2CF3。
術語「C3-7-環烷基」(包含係為其他基團之一部分者)係表示具有3至7個碳原子之環烷基。實例包含：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另有陳述，否則環烷基可經一或多個選自甲基、乙基、異-丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘之基團所取代。
術語「雜環性環」或「雜環」係表示五員、六員或七員飽和或不飽和雜環性環，其可含有一、二或三個選自氧、硫及氮之雜原子，而該環可經由碳原子或經由氮原子(若存在)連接於該分子。雖包含於術語「雜環性環」或「雜環」，唯術語「雜環性非芳族環」係表示五員、六員或七員不飽和環。實例包含：
雖然包含於術語「雜環性環」或「雜環」，唯術語「雜環性芳族環」或「雜芳基」係表示五或六員雜環性芳族基團或5至10員雙環雜芳基環，其可含一、二或三個選自氧、硫及氮之雜原子，且含有形成芳族系統之數量的共軛雙鍵。五或六員雜環性芳族基團之實例係包含：
除非另有陳述，否則雜環性環(或「雜環」)可具有酮基。實例包含：
術語「雙環性環」係表示八、九或十員雙環，其可視情況含一或多個選自氧、硫及氮之雜原子。該環可經由該環之碳原子或經由該環之氮原子(若存在)連接於該分子。實例包含
雖然包含於術語「雙環性環」，唯術語「稠合雙環性環」係表示其中分隔該等環之橋鏈係表示直接單鏈之雙環性環。下列係為稠合雙環性環之實例：
雖包含於術語「雙環性環」，唯術語「稠合雙環性雜環」係表示含有一、二或三個選自氧、硫及氮之雜原子且其中分隔該等環之橋鍵係直接單鍵的雙環性5至10員雜環。實例係包含吡咯、吲哚、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯並咪唑、苯並呋喃、苯並哌喃、苯並噻唑、苯並異噻唑、吡啶並嘧啶、喋啶、嘧啶並嘧啶、
術語「雜環性螺環」(螺狀)係表示可視情況含有一、二或三個選自氧、硫及氮之雜原子的5至10員螺環性環，而該環可經由碳原子或經由氮原子(若存在)連接於該分子。除非另有陳述，否則螺環性環可具有酮基、甲基或乙基。實例包含：
本發明範圍內之「鹵素」係表示氟、氯、溴或碘。除非有相反陳述，否則氟、氯及溴視為較佳鹵素。
通式1化合物可具有酸基，主要為羧基，及/或鹼性基團，諸如例如胺基官能基。通式1之化合物因此可存在為內鹽，與醫藥上可使用之無機酸(諸如例如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有機酸(諸如例如順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、 酒石酸或乙酸)之鹽或與醫藥上可使用之鹼(尤其是諸如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽、鋅或銨氫氧化物或有機胺諸如例如二乙基胺、三乙基胺或三乙醇胺)的鹽。
如前文所述，式1化合物可轉化成其鹽，尤其在用於醫藥用途時，轉化成生理上及醫藥上可接受之鹽。此等鹽類一方面可為式1化合物與無機或有機酸之生理上且醫藥上可接受之酸加成鹽形式。另一方面，若R係為氫，式1化合物亦可藉著與無機鹼反應，轉化成含鹼金屬或鹼土金屬陽離子為對應離子之生理上且醫藥上可接受之鹽。該酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸製備。亦可使用前述酸之混合物。式I化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽較佳係使用鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物及其氫化物製備，其後鹼土金屬之氫氧化物及氫化物(尤其是鈉及鉀)較佳，鈉及鉀氫氧化物特佳。
若需要，則通式(1)化合物可轉化成其鹽，尤其在醫藥用途時以無機或有機酸轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。適當之酸包含例如琥珀酸、氫溴酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。亦可使用前述酸之混合物。
本發明有關視情況為個別光學異構物、個別鏡像異構物之混合物或消旋物形式、互變異構物形式及游離鹼或與醫藥上可接受之酸的對應酸加成鹽-諸如例如與氫鹵酸-例如鹽酸或氫溴酸-或有機酸-諸如例如草酸、反丁烯二酸、二甘 醇酸或甲磺酸-之酸加成鹽。
本發明化合物可視情況為消旋物，但其亦可為純鏡像異構物形式，即(R)或(S)形式。較佳化合物係為消旋物形式或(S)形式者。
本發明有關視情況為個別光學異構物、個別鏡像異構物之混合物或消旋物形式、互變異構物形式及游離鹼或與醫藥上可接受之酸的對應酸加成鹽-諸如例如與氫鹵酸-例如鹽酸或氫溴酸-或有機酸-諸如例如草酸、反丁烯二酸、二甘醇酸或甲磺酸-之酸加成鹽。
合成方法： 實施例
[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺藉由合成方法A(I)之合成(流程圖1)
2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-酚(IV)：6.4克(39毫莫耳)N-苯基六氫吡(III)置入2.2 毫升冰乙酸中，加熱至125℃，之後添加3.2克(15毫莫耳)2-乙基硫烷基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-酚(II)，混合物加熱至175℃。在1.5小時後，形成之固體以水攪拌，抽氣過濾，以乙醇洗滌並乾燥。得到4.3克(91%)粉狀產物。
4-氯-2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(V)：4.3克(13.7毫莫耳)2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-酚(IV)及25毫升磷醯氯結合且於120℃攪拌5小時。蒸發濃縮過量磷醯氯，殘留物與冰水及二氯甲烷結合。分離有機相且蒸發乾燥。殘留物以水濕磨，抽氣過濾並乾燥。得到5.6克粉狀產物(100%)。
[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(I)(實施例27)：0.83克(2.5毫莫耳)4-氯-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(V)與8.3毫升正丙基胺結合，於130℃下在微波中反應0.2小時。之後將反應混合物添加於水且以二氯甲烷萃取。蒸發濃縮有機相，將殘留物結晶。水相以乙酸乙酯萃取，有機相蒸乾。結合固體，以甲醇攪拌。得到0.68克粉狀產物(76%)。
[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]丙基-胺藉由合成方法B之合成(流程圖1)
6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(VI)：3.5克(16.33毫莫耳)2-乙基硫烷基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-醇(II)置入70毫升1N鹽酸中，於150℃在微波中反應0.75小時(各為14x0.250克於5毫升鹽酸中)。反應混合物於環境溫度下放置7小時。抽氣過濾，以水洗滌並乾燥。得到2.6克產 物VI之粉末(95%)。
2,4-二氯-噻吩並[3,2-d]嘧啶(VII)：2.4克(14.1毫莫耳)6,7-二氫噻吩基並[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(VI)懸浮於14毫升磷醯氯中，結合以4.5毫升(28.2毫莫耳)二乙基苯胺且於80℃攪拌22小時。冷卻至環境溫度後，反應混合物添加於冰水，抽氣過濾形成之沉澱物並以水洗滌。沉澱物溶解於二氯甲烷中，使用相分離器分離任何存在之水。將有機相蒸乾。得到2.5克產物VII(85%)。
(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3-2d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VIII)：10.4克(50.2毫莫耳)2,4-二氯噻吩並[3,2-d]嘧啶(VII)、8.2毫升(100毫莫耳)N-丙基胺及17.5毫升(100毫莫耳)N-乙基二異丙基胺置入100毫升四氫呋喃中並於環境溫度攪拌20小時。過濾懸浮液，濾液以蒸發濃縮。殘留物與100毫升水結合並於超音波浴中處理。抽氣過濾固體物質，乾燥並以50毫升石油醚攪拌。得到10.0克產物VIII(86%)粉末。
[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(實施例27)(I)：9.7克(42.3毫莫耳)(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3-2d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VIII)及25.7毫升(169.2毫莫耳)1-苯基六氫吡(III)置入200毫升二噁烷中(分10批進行)，之後於160℃在微波中反應1小時。反應混合物藉蒸發濃縮，殘留物結合以250毫升水。隨後抽氣過濾該混合物，以水洗滌並乾燥。殘留物以乙腈攪拌，隨後自異丙醇再結晶。得到8.3克產物(I)(55%)之粉末(熔點121℃)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.22(2H,t)；6.97(2H,d)；6.79(1H,t)；6.43(2H,t)；3.81-3.69(4H,m)；3.37-3.19(4H,m)；3.19-3.09(4H,m)；2.99(2H,t)；1.62-1.47(2H,m)；0.87(3H,t)。
以下實施例係藉前述合成方法A(流程圖1)製備(各僅描述最後步驟，即V與胺形成產物I之反應)： 環己基-[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例16)(I)：0.300克(0.90毫莫耳)4-氯-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(V)置入4毫升環己胺中，隨後於130℃在微波中反應0.1小時。反應混合物藉蒸發濃縮，殘留物以水攪拌並抽氣過濾。得到0.120克產物I(34%)之粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.22(2H,t)；6.97(2H,d)；6.79(1H,t)；6.08(1H,d)；3.93-3.81(1H,m)；3.80-3.69(4H,m)；3.22(2H,t)；3.18-3.11(4H,m)；2.98(2H,t)；1.92-1.79(2H,m)；1.79-1.66(2H,m)；1.66-1.55(1H,m)；1.37-1.21(4H,m)；1.18-1.04(1H,m)。
(3-氯-苯基)-[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例10)(I)：0.320克(0.96毫莫耳)4-氯-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(V)1.0毫升(9.5毫莫耳)3-氯-苯胺及0.33毫升(1.92毫莫耳)二異丙基乙胺結合且反應於130℃在微波中反應0.5小時。反應混合物與乙酸乙酯結合並酸性萃取。將有機相乾燥並蒸乾。殘留物與乙腈、水及三氟乙酸結合。含產物I之相藉 由層析經RP管柱以HPLC純化(管柱：Microsorb，RP-C18，300 Å，10微米，21.4*250毫米，溶離劑：乙腈+0.1%甲酸(A)，水+0.13%甲酸(B))
結合對應之溶離份並冷凍乾燥。得到0.101克產物之粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：8.63(1H,s)；7.87(1H,t)；7.60(1H,dd)；7.31(1H,t)；7.26-7.20(2H,m)；7.05-7.01(1H,m)；6.99(2H,d)；7.80(1H；t)；3.81-3.76(4H,m)；3.22-3.15(4H,m)；3.10(2H,t)。
(3-甲氧-苯基)-[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例11)(I)：結合0.320克(0.96毫莫耳)4-氯-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(V),1.5毫升(13.1毫莫耳)3-甲氧-苯胺及0.33毫升(1.92毫莫耳)二異丙基乙胺且於130℃在微波中反應0.5小時。之後反應混合物藉層析使用HPLC經由RP管柱純化(管柱：Microsorb，RP-C18，300 Å，10微米，21.4*250毫米，溶離劑：乙腈+0.1%甲酸(A)，水+0.13%甲酸(B))
得到0.095克產物(23%)之粉末(熔點133-135℃)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：8.37(1H,s)；7.36(1H,t)；7.26-7.14(4H,m)；6.98(2H,d)；6.80(1H,t)；6.57(1H,dd)；3.82-3.76(4H,m)；3.75(3H,s)；3.32-3.24(2H,m)；3.21-3.15(4H,m)；3.09(2H,t)。
苯基-[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例18)(I)：結合0.300克(0.90毫莫耳)4-氯-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(V)及3毫升苯胺，之後於130℃在微波中反應0.3小時。隨後反應混合物與水結合並以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥並蒸乾。殘留物以二乙醚濕磨並抽氣過濾。得到0.18克產物I(51%)(熔點174-175℃)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO)：8.59(1H,s)；7.63(2H,d)；7.31(2H,t)；7.22(2H,t)；7.03(1H,t)；6.99(2H,d)；6.80(1H,t)；3.83-3.73(4H,m)；3.31(2H,t)；3.23(4H,m)；3.12(2H,t)。
以下實施例係如前述以合成方法B(流程圖1)製備(各僅描述合成之最後步驟(VIII與III反應製得產物I))： {2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(I)(實施例37)：0.250克(1.1毫莫耳)2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基胺(VIII)、0.700克(3.6毫莫耳)1-(4-氯苯基)-六氫吡(III)及0.400毫升(2.3毫莫耳)二異丙基乙胺置入4毫升二噁烷中，之後於160℃在微波中反應1.5小時。反應混合物於冰冷卻下與水結合且於超音波浴中處理。抽氣過濾所形成之沉澱物，以水及石油醚洗滌並乾燥。得到0.300克產物I(72%)之粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.24(2H,d)；6.98(2H,d)；6.42(1H,t)；3.79-3.70(4H,m)；3.23(2H,t)；3.19-3.11(4H,m)；2.98(2H,t)；1.61-1.47(2H,m)；0.87(4,3H)。
{2-[4-(4-羥基-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(I)(實施例39)：0.400克(1.7毫莫耳)2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基胺(VIII)、1.55克(8.7毫莫耳)1-(4-羥基苯基)-六氫吡(III)及0.610毫升(3.5毫莫耳)二異丙基乙胺置入4毫升二甲基甲醯胺中且在160℃於微波中反應2小時。隨後反應混合物與水結合且以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥並蒸乾。殘留物經由10克矽膠柱匣使用石油醚/乙酸乙酯1：1藉層析純化。得到0.370克產物I(57%)之粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：8.80(1H,s)；6.82(2H,d)；6.66(2H,d)；6.39(1H,t)；3.76-3.69(4H,m)；3.23(2H,t)；3.02-2.92(6H,m)；1.60-1.48(2H,m)；0.86(3H,t)。
((1R.2R)-2-苄氧-環戊基)-[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(對掌性)(實施例112)(I)：0.450克(1.2毫莫耳)((1R.2R)-2-苄氧-環戊基)-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺(對掌性)(VIII)及0.760毫升(5.0毫莫耳)1-苯基-六氫吡(III)置入5毫升二噁烷中，隨後於160℃在微波中反應1小時。反應混合物以蒸發濃縮，殘留物與水結合且以二氯甲烷萃取。使用相分離器分離有機相並蒸乾。粗產物I係以層析經100克矽膠柱匣以石油醚/乙酸乙酯8/2溶劑混合物純化。得到0.540克產物(89%)(熔點100-105℃)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.36-7.18(7H,m)；6.91(2H,d)；6.79(1H,t)；6.39(1H,d)；4.59-4.40(3H,m)；3.95-3.89(1H,m)；3.79-3.69(4H,m)；3.23(2H,t)；3.11-3.03(4H,m)；2.99(2H,t)；2.11-2.00(1H,m)；1.93-1.79(1H,m)；1.77-1.50(4H,m)。
4-[4-(4-環己胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-2-基]-苄酸之合成(依流程圖2)
4-[4-(4-環己胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -2-基]-苄酸乙酯(VI)：2.1克(7.8毫莫耳)(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-環己基-胺(IV)、3.1克(13.2毫莫耳)4-六氫吡-2-基-苄酸乙酯(V)及2.9毫升(16.5毫莫耳)二異丙基乙胺置入20毫升二噁烷中，之後混合物於160℃在微波中反應4小時。抽氣過濾沉澱之物質，母液藉蒸發濃縮。殘留物以水及乙酸乙酯萃取，將結合之有機相乾燥並蒸乾。粗產物VI自石油醚/乙酸乙酯9：1結晶。得到2.3克產物(62%)。
4-[4-(4-環己胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -2-基]-苄酸(VII)(實施例106)：2.3克(4.8毫莫耳)4-[4-(4-環己胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-2-基]-苄酸乙酯(VI)及26毫升(26毫莫耳)氫氧化鈉置入15毫升四氫呋喃及15毫升甲醇中且攪拌回流2小時。反應混合物藉蒸發濃縮，殘留物以2N鹽酸加以酸化。抽氣過濾形成之沉澱物，以水洗滌並乾燥。得到2.1克產物VII(100%)之粉末。
合成醯胺之標準方法：0.01毫莫耳酸(VII)於500微升二甲基甲醯胺中之溶液與1.388微升(0.01毫莫耳)三乙胺及3.21毫克(0.01毫莫耳)四氟硼酸O-(1H-苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓[TBTU]結合並於環境溫度下搖動15分鐘。於此反應混合物中添加0.01毫莫耳該胺(胺A)於500微升二甲基甲醯胺中之溶液且混合物於環境溫度下搖動12小時。隨後蒸乾反應混合物並藉製備HPLC純化(此產生產物VIII)。
下列實施例可如同前述合成方法般製備(依流程圖2)(各僅描述酸VII與胺A產生產物VIII之反應)：4-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -2-基]-N-(4-吡咯啶-1-基甲基-苄基)-苯醯胺(VIII)(實施例90)：0.350克(0.9毫莫耳)4-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-2-基]-苄酸(VII)置入8毫升二甲基亞碸中，添加0.15毫升(0.9毫莫耳)二異丙基乙胺及0.340克(0.9毫莫耳)六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基-)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)。混合物於環境溫度下攪拌0.1小時，之後添加0.170克(0.9毫莫耳)4-吡咯啶-1-基甲基-苄基胺(胺A)及另外0.9毫莫耳之二異丙基乙胺。反應混合物於環境溫度攪拌3小時，之後經Alox抽氣過濾並以二甲基亞碸洗滌。母液藉蒸發濃縮，殘留物於冰浴中冷卻並與水結合。抽氣過濾任何所形成之沉澱物並乾燥。之後於超音波浴中以約50毫升石油醚處理，之後抽氣過濾沉澱物。得到0.374克產物VIII(75%)。(熔點157-158℃)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：8.71(1H,t)；7.79(2H,d)；7.23(4H,s)；6.99(2H,d)；6.43(1H,t)；4.43(2H,d)；3.79-3.71(4H,m)；3.52(2H,s)；3.23(2H,t)；2.99(2H,t)；2.44-2.34(4H,m)；1.72-1.63(4H,m)；1.61-1.48(2H,m)；0.87(3H,t)。
N-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-4-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -2-基]-苯醯胺(VIII)(實施例87)：0.500克(1.3毫莫耳)4-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-2-基]-苄酸(VII)置入12毫升二甲基亞碸中，添加於6毫升二甲基亞碸中之0.716克(1.9毫莫耳)六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基-)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)。反應於環境溫度下攪拌1小時。之後添加於6毫升二甲基亞碸中之0.143克(1.3毫莫耳)1-甲基-六氫吡啶-4-基胺(胺A)，之後添加另外2.5毫莫耳二異丙基乙胺。反應混合物於環境溫度下攪拌16小時，之後以Alox抽氣過濾。該Alox以二甲基亞碸洗滌。蒸乾母液。殘留物以水攪拌，抽氣過濾並乾燥。得到0.470克產物VIII(76%)之粉末(熔點229-233℃)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.90(1H,d)；7.75(2H,d)；6.97(2H,d)；6.43(1H,d)；3.82-3.66(5H,m)；3.23(2H,t)；2.99(2H,t)；2.80-2.70(2H,m)；2.15(3H,s)；1.92(2H,t)；1.77-1.68(2H,m)；1.64-1.49(4H,m)；0.87(3H,t)。
3-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-2-基]-苄酸之合成(流程圖3)(各僅描述V與VI反應且與胺反應以產生產物VIII之反應)：3-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -2-基]-苄酸(VIII)(實施例66)0.900克(3.9毫莫耳)(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)及1.5克(4.7毫莫耳)3-六氫吡-2-基-苄酸-三氟甲磺酸鹽(VI)置入20毫升二噁烷中，添加5毫升(36.7毫莫耳)二異丙基乙胺(胺A)。懸浮液於加壓玻璃容器中於180℃攪拌24小時，之後藉蒸發濃縮。殘留物溶解乙腈及水中，隨後藉HPLC經由RP管柱(管柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，溶離劑：水+0.1%三氟乙酸(A)，乙腈+0.1%三氟乙酸(B))
結合對應之溶離份且冷凍乾燥，得到0.43克產物VIII(27%)。
4-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-2-基]-苄腈(IX)之合成(流程圖4)(僅描述V與VI產生VII及VII與VIII產生IX之反應)：(2-六氫吡 -2-基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VII)：1.0克(4.4毫莫耳)(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)及1.9克(21.8毫莫耳)六氫吡(VI)置 入10毫升二噁烷中，隨後於150℃在微波中反應0.7小時。之後以水及乙酸乙酯萃取該反應混合物，將有機相乾燥並蒸乾。殘留物以石油醚濕磨並抽氣過濾。得到0.97克產物VII(80%)之粉末。
4-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -2-基]-苄腈(IX)(實施例76)：0.150克(0.5毫莫耳)(2-六氫吡-2-基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VII)、0.082克(0.45毫莫耳)4-溴-苄腈(VIII)、0.011克(0.05毫莫耳)乙酸鈀、0.041克(0.07毫莫耳)Xantphos及0.204克(0.6毫莫耳)碳酸銫置入1毫升甲苯中，之後於80℃攪拌24小時。之後反應混合物與水結合並以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌，乾燥並蒸乾。殘留物藉層析經由RP管柱使用HPLC純化(管柱：Microsorb，RP-C18，300 Å，10微米，21.4*250毫米，溶離劑：乙腈+0.1%甲酸(A)，水+0.13%甲酸(B)
結合對應之溶離份並冷凍乾燥。得到0.08克產物IX(47%) 之粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.59(2H,d)；7.04(2H,d)；6.44(1H,t)；3.78-3.71(4H,m)；3.43-3.36(4H,m)；3.23(2H,t)；2.99(2H,t)；1.60-1.49(2H,m)；0.86(3H,t)。
{2-[4-(4-硝基-苯基)-六氫吡 -2-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(IX)(實施例71)：0.100克(0.358毫莫耳)(2-六氫吡-2-基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VII)(參考前文所說明方法)、0.038毫升(0.358毫莫耳)1-氟-4-硝基-苯(VIII)及0.148克(1.07毫莫耳)碳酸鉀置入4毫升之四氫呋喃中，之後於環境溫度攪拌16小時且於65℃ 8小時並於環境溫度下放置另外16小時。之後該溶液與水結合並以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥並蒸乾。殘留物與水及乙腈結合，此時形成沉澱物。將此抽氣過濾，洗滌並乾燥。得到0.023克產物IX(16%)之粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：8.07(2H,d)；7.04(2H,d)；6.49-6.43(1H,m)；3.81-3.73(4H,m)；3.58-3.50(4H,m)；3.24(2H,t)；2.99(2H,t)；1.61-1.49(2H,m)；0.87(3H,t)。
自(2-六氫吡-1-基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基胺合成醯胺、脲及磺醯胺之標準方法(流程圖5)
合成醯胺(VIII)之標準方法：參照前文
合成磺醯胺(IX)之標準方法：0.063毫莫耳胺(VI)於1毫升二氯甲烷中之溶液與30微升二異丙基胺及0.065毫莫耳磺醯氯結合，溶解於1毫升二氯甲烷中並於環境溫度下攪拌1小時。隨後將反應混合物蒸乾並以製備HPLC純化。
合成脲(VII)之標準方法：0.063毫莫耳胺(VI)於1毫升四氫呋喃中之溶液與30微升二異丙基胺及0.065毫莫耳異氰 酸酯結合，溶解於1毫升四氫呋喃中，並於環境溫度下攪拌1小時。隨後將反應混合物蒸乾並以製備HPLC純化。
製備HPLC純化所用之標準條件：管柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，溶離劑：水+0.1%三氟乙酸(A)，乙腈+0.1%三氟乙酸(B)
結合對應之溶離份並冷凍乾燥。下列實施例係依流程圖5藉相同合成方法製備：4-(4-環己胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -1-甲酸-苯基醯胺(VII)(實施例102)：0.330克(1.0毫莫耳)環己基-(2-六氫吡-1-基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-胺(VI)及0.115毫升(1.0毫莫耳)異氰酸苯酯置入12.5毫升四氫呋喃中，之後於環境溫度下攪拌1小時。隨後藉蒸發濃縮反應混合物。殘留物以水攪拌，抽氣過濾，以水及石油醚洗滌，之後乾燥。粗產物經25克矽膠柱匣以石油醚/乙酸乙酯1/1之溶劑混合物層析純化。得到0.240克產物VII(53%)的粉末(熔點207-210℃)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：8.51(1H,s)；7.47(2H,d)；7.23(2H,t)；6.92(1H,t)；6.11(1H,d)；3.91-3.78(1H,m)； 3.69-3.59(4H,m)；3.53-3.44(4H,m)；3.22(2H,t)；2.98(2H,t)；1.92-1.78(2H,m)；1.79-1.67(2H,m)；1.65-1.56(1H,m)；1.37-1.21(4H,m)；1.18-1.04(1H,m)。
N-{4-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基]-苯基}-異菸醯胺(IX)之合成(依流程圖6)
{2-[4-(4-溴-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)：1.0克(4.4毫莫耳)(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)、4.2克(17.4毫莫耳)1-(4-溴-苯基)-六氫吡(VI)及2.0毫升(11.5毫莫耳)二異丙基乙胺置入12毫升二噁烷且在160℃於微波中反 應2.5小時。隨後反應混合物與水及二氯甲烷結合並萃取。有機相以水洗滌，乾燥並蒸乾。殘留物經矽膠以石油醚/乙酸乙酯(8/2)過濾。蒸發濃縮對應之溶離份。得到1.9克之產物VII(100%)。
{2-[4-(4-碘-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)：取出1.55克(3.6毫莫耳){2-[4-(4-溴-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)、1.1克(7.2毫莫耳)碘化鈉及0.036克(0.19毫莫耳)碘化銅，且在氬氛圍下添加0.060毫升(0.38毫莫耳)反-N,N-二甲基-1.2-環己二胺及7毫升無水且經脫氣之二噁烷。反應混合物於140℃在微波中加熱1.5小時，隨後以二噁烷稀釋並經Alox抽氣過濾。藉蒸發濃縮該二噁烷。得到1.70克產物VIII(81%)的粉末。
N-{4-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -1-基]-苯基}-異菸醯胺(IX)(實施例237)：取出0.170克(0.4毫莫耳){2-[4-(4-碘-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)、0.054克(0.4毫莫耳)異菸醯胺、0.100克(0.7毫莫耳)碳酸鉀及0.004克(0.02毫莫耳)碘化銅，且在氬氛圍下添加1毫升之無水/經脫氣二噁烷及0.006毫升(0.04毫莫耳)反-N,N-二甲基-1,2-環己二胺。反應混合物於140℃在微波中反應2小時，隨後經矽膠以石油醚/乙酸乙酯(1/1)及後續乙酸乙酯/甲醇(8/2)過濾並藉蒸發濃縮。殘留物以層析純化(管柱：Microsorb，RP-C18，300 Å，10微米，21.4*250毫米，溶離劑：乙腈+0.1%甲酸 (A)，水+0.13%甲酸(B))
得到0.08克產物IX(50%)的粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：10.29(1H,s)；8.77(2H,d)；7.85(2H,d)；7.64(2H,d)；7.01(2H,d)；3.86-3.75(4H,m)；3.23-3.07(6H,m)；1.64-1.50(2H,m)；0.88(3H,t)。
流程圖7
異噁唑-5-甲酸-{(1S.2S)-2-[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]-環戊基}-醯胺三氟甲磺酸鹽(XI)(對掌性)之合成(依流程圖7)
[(1S,2S)-2-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-環戊基]-胺基甲酸第三丁酯(V)(對掌性)：0.600克(2.9毫莫耳)2,4-二氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(III)、0.580 克(2.9毫莫耳)(2-胺基-環戊基)-胺基甲酸第三丁酯(IV)及2.5毫升(14.5毫莫耳)二異丙基乙胺置入30毫升四氫呋喃中，混合物於環境溫度攪拌2小時且於80℃ 72小時。反應混合物藉蒸發濃縮及於粗製狀態下進一步反應。
{(1S,2S)-2-[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]-環戊基}-胺基甲酸第三丁酯(VII)(對掌性)：1.08克(2.9毫莫耳)[(1S,.2S)-2-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-環戊基]-胺基甲酸第三丁酯(V)(對掌性)及9.9毫莫耳1-苯基-六氫吡(VI)置入14毫升二噁烷中，隨後加熱至160℃歷經2.3小時。反應混合物藉蒸發濃縮，殘留物經RP管柱藉HPLC純化(管柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米
溶離劑：水+0.1%三氟乙酸(A)，乙腈+0.1%三氟乙酸(B))
結合對應之溶離份並冷凍乾燥。得到0.97克之產物VII(67%)。
(1S,2S)-N-[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-環戊烷-1,2-二胺二(三氟甲磺酸)鹽(VIII)(對掌性)：0.960克(1.9毫莫耳){(1S,2S)-2-[2-(4-苯基- 六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]-環戊基}-胺基甲酸第三丁酯(VII)(對掌性)溶解於40毫升於二氯甲烷中之25%三氟乙酸中，混合物於環境溫度下攪拌1小時。之後反應混合物藉蒸發濃縮，殘留物與乙腈及水結合並冷凍乾燥。得到1.2克之產物VIII(100%)的粉末。
異噁唑-5-甲酸-{(1S,2S)-2-[2-(4-苯基-六氫吡 -1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]-環戊基}-醯胺三氟甲磺酸鹽(對掌性)(XI)(實施例277)：0.004克(0.03毫莫耳)異噁唑-5-甲酸(IX)、0.012克(0.03毫莫耳)六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)及0.017毫升(0.10毫莫耳)二異丙基乙胺置入1毫升之二甲基甲醯胺中，於環境溫度下攪拌0.1小時。之後添加於1毫升之二甲基甲醯胺中之0.020克(0.03毫莫耳)N-[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-環戊烷-1,2-二胺二(三氟甲磺酸)鹽(VIII)(對掌性)。混合物於環境溫度搖動1小時。之後反應混合物直接經RP管柱藉HPLC純化(管柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，溶離劑：水+0.1%三氟乙酸(A)，乙腈+0.1%三氟乙酸(B))
結合對應之溶離份並冷凍乾燥。得到0.003克之產物XI(18%)。
(1S,2S)-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-N'-[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-環戊烷-1,2-二胺三氟甲磺酸鹽(對掌性)(實施例310)(XII)之合成(依流程圖7)
0.015克(0.02毫莫耳)N-[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-環戊烷-1,2-二胺二(三氟甲磺酸)鹽(VIII)(對掌性)、0.015毫升(0.14毫莫耳)1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(X)、0.005毫升(0.09毫莫耳)冰乙酸及分子篩置入2毫升之二甲基甲醯胺中，且混合物於環境溫度攪拌0.5小時。之後首先添加0.070克(0.23毫莫耳)聚胺樹脂，之後，在另外0.5小時後，添加0.030克(0.14毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。反應混合物於環境溫度搖動16小時，過濾並經RP-管柱以HPLC純化(管柱：XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，溶離劑：水+0.1%三氟乙酸(A)，乙腈+0.1%三氟乙酸(B))。結合對應之溶離份並冷凍乾燥。得到0.009克之產物XII(59%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.28-7.21(2H,m)；7.00-6.95(2H,m)；6.85-6.78(2H,m)；6.21-6.18(1H,m)；6.01-5.98(1H,m)；4.74-4.67(1H,m)；4.19-4.12(2H,m)；3.81-3.74(4H,m)；3.74-3.64(IH,m)；3.59(3H,t)；3.20-3.13(4H,m)；3.11-3.03(3H,m)；2.19-2.03(3H,m)；1.78-1.70(4H,m)；1.67-1.54(1H,m)。
環己基-[5-酮基-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-5 4-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例297)(II)之合成(依流程圖8)
0.120克(0.3毫莫耳)環己基-[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(I)溶解於4毫升乙酸並添加0.27毫升之35%過氧化氫溶液。反應於環境溫度攪拌16小時，之後添加水。反應混合物調成鹼性並以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥並蒸乾。殘留物以層析純化，產物以二乙醚濕磨並抽氣過濾。得到0.060克之產物II(48%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.40(1H,d)；7.23(2H,t)；6.98(2H,d)；6.80(1H,t)；4.01-3.86(5H,m)；3.48-3.37(1H,m)；3.28-3.13(5H,m)；3.00-2.82(2H,m)；1.92-1.81(2H,m)；1.80-1.69(2H,m)；1.67-1.57(1H,m)；1.43-1.21(4H,m)；1.20-1.05(1H,m)。
藉分析對掌性HPLC分離鏡像異構物(管柱：對掌性pak Diacel AD-H，5 μM，250*4.6毫米，流速：1.0毫升/分鐘，溶離劑：己烷/iPrOH(90/10))：Rt=14.6分鐘：鏡像異構物1(實施例367)[α]D 20+183(CH2Cl2)；Rt=16.4分鐘：鏡像異 構物2(實施例368),[α]D 20-189(CH2Cl2)。
[5-酮基-2-(4-苯基-六氫吡-1-基-6,7-二氫-5H-5 4-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(實施例298)(II)之合成(依流程圖8)
0.240克(0.68毫莫耳)[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-丙基胺(I)溶解於5毫升乙酸中，於冷卻下添加0.60毫升35%過氧化氫溶液。混合物於環境溫度攪拌16小時，之後添加水。反應混合物調成鹼性及以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥並蒸乾。殘留物以層析純化，產物以二乙醚濕磨並抽氣過濾。得到0.130克之產物II(52%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.69(1H,t)；7.23(2H,t)；6.98(2H,d)；6.80(1H,t)；3.95-3.87(4H,m)；3.49-3.19(4H,m)；3.22-3.13(4H,m)；3.01-2.82(2H,m)；1.64-1.52(2H,m)；0.88(3H,t)。
[5-酮基-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-5 4-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-苯基胺(II)(實施例299)之合成(依流程圖8)
0.190克(0.49毫莫耳)苯基-[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(I)溶解於5毫升乙酸中，於冷卻下添加0.43毫升之35%過氧化氫溶液。混合物於環境溫度下攪拌16小時，之後添加水。反應混合物調成鹼性並以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥並蒸乾。殘留物以層析純化，產物以二乙醚濕磨並抽氣過濾。
得到0.100克之產物II(51%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：9.54(1H,s)；7.66(2H,d)；7.35(2H,t)；7.23(2H,t)；7.09(1H,t)；6.98(2H,d)；6.80(1H,t)；3.96-3.85(4H,m)；3.60-3.47(1H,m)；3.32-3.15(4H,m)；3.12-3.02(1H,m)；3.01-2.92(1H,m)。
以下實施例係如前述依流程圖8製備：(3-甲氧-苯基)-[5-酮基-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-5 4-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例302)(II依流程圖8)
得到0.072克之產物II(17%)的粉末(熔點217°-220℃)。
(3-氯-苯基)-[5-酮基-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-5λ4-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例300)(II依流程圖8)
得到4.50克之產物II(73%)的粉末(熔點230°-231℃)。
鏡像異構物係藉半製備對掌性HPLC分離(管柱：對掌性pak Diacel IA，5 μM，200*25毫米，流速：12毫升/分鐘，溶離劑：TBME/EtOH(75/25))：Rt=16分鐘：鏡像異構物1(實施例370),[α]D 20+221.3(c 2.06,CH2Cl2)；Rt=19分鐘：鏡像異構物2(實施例371),[α]D 20-207.9(c 2.24,CH2Cl2)。
{2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-5,5-二酮基-6,7-二氫-5H-5λ6-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(實施例377)之合成(III依流程圖9)
(2-氯-5,5-二酮基-6,7-二氫-5H-5λ 6 -噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(II)：0.805克(3.50毫莫耳)(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(I)(參見流程圖1，製備方法B)於環境溫度下置入14毫升三氟乙酸中，之後與0.82毫升(8.40毫莫耳)過氧化氫(於水中35%)結合。反應混合物於環境溫度下攪拌16小時且於45℃ 2小時。添加0.5當量過氧化氫後，混合物於45℃另外攪拌0.5小時，之後攪入冰水中並以氨溶液調鹼。抽氣過濾所形成之所有沉澱物，洗滌並乾燥。得到0.720克之產物II(79%)的粉末。
{2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-5,5-二酮基-6,7-二氫-5H-5λ 6 -噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(III)：0.262克(1.00毫莫耳)(2-氯-5,5-二酮基-6,7-二氫-5H-5λ6-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(II)及0.433克(2.20毫莫耳)1-(4-氯-苯基)-六氫吡置入4.50毫升二噁烷中，之後在微波中加熱至150℃歷經0.75小時。隨後反應混合物藉蒸發濃縮，殘留物以水處理。抽氣過濾，以水洗滌並乾燥。尚未潔淨之產物以層析純化(管柱：10克Chromabond SiOH柱匣，溶劑：石油醚/乙醚1：1)。結合對應之溶離份並藉蒸發濃縮。得到0.295克產物III(70%)的粉末(熔點243°-245℃)。
以下實施例係如前所述依流程圖9製備：(3-氯-苯基)-[5,5-二酮基-2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-5H-5λ6-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺(實施例375)(III 依流程圖9)
得到0.163克產物III(36%)的粉末(熔點234℃)。
(3-氯-苯基)-{2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-5,5-二酮基-6,7-二氫-5H-5λ6-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺(實施例376)(III依流程圖9)
得到0.173克之產物III(35%)的粉末(熔點246℃)。
(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-{3-[2-(4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]-六氫吡啶-1-基}-甲酮之合成(X依流程圖10)
3-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(V)：2.07克(10.0毫莫耳)2,4-二氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(III)、2.0克(10.0毫莫耳)3-胺基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(IV)及3.4毫升(19.3毫莫耳)二異丙基乙胺置入40毫升之四氫呋喃中，隨後於環境溫度攪拌40小時。隨後將反應混合物抽氣過濾且母液藉蒸發濃縮。殘留物與水結合並以二氯甲烷萃取。使用相分離器分離有機相並蒸發至乾。粗產物經Biotage矽膠柱匣40M以石油醚/乙酸乙酯9：1層析純化。
得到1.77克之產物V(48%)。
(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-六氫吡啶-3-基-胺鹽酸鹽(VI)：1.77克(4.8毫莫耳)3-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(V)置入21.5毫升之4%鹽酸於二噁烷中之溶液中，並添加甲醇。溶液於環境溫度攪拌0.5小時，此時形成沉澱物。抽氣過濾，以二乙醚洗滌並乾燥。得到1.33克之產物(VI)(91%)。
(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[3-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-六氫吡啶-1-基]-甲酮(VIII)：0.462克(3.7毫莫耳)1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(VII)、1.4克(9.7毫莫耳)六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基-)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)及0.640毫升(3.7毫莫耳)二異丙基乙胺置入10毫 升二甲基亞碸中，之後於環境溫度下攪拌0.1小時。添加0.814克(3.0毫莫耳)(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-六氫吡啶-3-基-胺鹽酸鹽(VI)及3.7毫莫耳二異丙基乙胺，之後混合物於環境溫度攪拌16小時。隨後經Alox將反應混合物抽氣過濾，且母液藉蒸發濃縮。殘留物與1N氫氧化鈉溶液結合並以二氯甲烷萃取。使用相分離器分離有機相並蒸發至乾。粗產物經Biotage矽膠柱匣40s以石油醚/乙酸乙酯1：1藉層析純化。得到0.970克之產物VIII(85%)。
(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-{3-[2-(4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基]-六氫吡啶-1-基}-甲酮(X依流程圖10)(實施例230)：0.250克(0.7毫莫耳)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[3-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-六氫吡啶-1-基]-甲酮(VIII)、0.503克(1.9毫莫耳)1-(4-氯-苯基)-六氫吡二鹽酸鹽(IX)及0.430毫升(2.5毫莫耳)二異丙基乙胺置入3.5毫升二噁烷中，之後在160℃於微波中反應2.25小時。之後反應混合物與水結合。抽氣過濾所形成之所有沉澱物，以水洗滌並乾燥。得到0.167克之產物X(47%)米黃色粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.25(2H,d)；6.97(2H,d)；6.84(1H,t)；6.34-6.31(1H,m),5.96(1H,m)；4.46-4.34(1H,m)；4.22-4.12(1H,m)；4.04-4.92(1H,m)；3.73-3.64(4H,m)；3.67(3H,s)；3.24(2H,t)；3.16-3.09(4H,m)；3.05-2.84(4H,m)；1.97-1.88(1H,m)；1.82-1.65(2H,m)；1.55-1.43(1H,m)。
(3-{2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}-六氫吡啶-1-基)-嗎啉-4-基-甲酮三氟甲磺酸鹽(實施例357)之合成(III依流程圖11)：0.135克(0.31毫莫耳){2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-六氫吡啶-3-基-胺(I)(參見流程圖1)、0.037毫升(0.31毫莫耳)嗎啉-4-羰基氯(II)、0.119克(0.31毫莫耳)六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基-)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)及0.218毫升(1.25毫莫耳)二異丙基乙胺於6毫升之二甲基甲醯胺中在環境溫度下攪拌18小時。反應混合物藉蒸發濃縮，殘留物以層析純化 (RP-HPLC)。冷凍乾燥後得到0.040克之產物III(19%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.26(2H,d)；7.00(2H,d)；4.13-3.95(m)；3.87-3.76(m)；3.68-3.60(m)；3.59-3.43(m)；3.43-3.34(m)；3.31-3.09(m)；2.88-2.77(m)；1.95-1.83(1H,m)；1.78-1.60(2H,m)；1.57-1.40(m)。
[2-(4-苯基-六氫吡-1-基)-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1-吡啶-3-基甲基-六氫吡啶-3-基)-胺二(三氟甲磺酸)鹽(實施例363)(V依流程圖11)
0.015克(0.024毫莫耳){2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-六氫吡啶-3-基-胺(I)(參見流程圖1)、0.015毫升(0.158毫莫耳)吡啶-3-醛(IV)及0.005毫升(0.087毫莫耳)冰乙酸於環境溫度下經由分子篩攪拌至2毫升DMF內歷經0.5小時。添加0.026毫克(0.123毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉且反應混合物於環境溫度攪拌另外12小時。反應混合物藉層析純化(RP-HPLC)。在冷凍乾燥後得到0.009克之產物V(50%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：8.76-8.70(1H,m)；8.65-8.58(1H,m)；8.02-7.94(1H,m)；7.56-7.49(1H,m)；7.33-7.21(3H,m)；7.04-6.97(2H,m)；6.89-6.81(1H,m)；4.57-3.78(m)；3.75-3.40(m)；3.37-3.28(2H,m)；3.20-3.03(m)；2.99-2.79(1H,m)；2.78-2.59(1H,m)；2.07-1.71(3H,m)；1.69-1.52(1H,m)。
(4-甲基-六氫吡-1-基)-(3-{2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲酮之合成(V依流程圖12)
3-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-苄酸(I)：0.200克(0.93毫莫耳)2,4-二氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶、0.127克(0.93毫莫耳)3-胺基-苄酸及0.323毫升(1.85毫莫耳)二異丙基乙胺置入4毫升之四氫呋喃中，於環境溫度攪拌48小時且於70℃下48小時。隨後反應混合物與水結合且以1N鹽酸加以酸化。抽氣過濾所形成之沉澱物並乾燥。得到0.110克之產物I(39%)。
(4-甲基-六氫吡 -1-基)-[3-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲酮(III)：0.600克(1.95毫莫耳)3-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-苄酸(I)、0.741克(1.95毫莫耳)六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基-)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)及0.680毫升(3.90毫莫耳)二異丙基乙胺置入10毫升二甲基亞碸中，之後於環境溫度下攪拌0.5小時。添加0.220毫升(1.95毫莫耳)甲基六氫吡(II)，混合物於環境溫度下攪拌3小時。之後反應混合物 藉蒸發濃縮且殘留物與水結合。抽氣過濾所形成之所有沉澱物並乾燥。粗產物經50克二氧化矽柱匣以乙酸乙酯/甲醇8：2藉層析純化。得到0.250克之產物III(33%)。
(4-甲基-六氫吡 -1-基)-(3-{2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲酮(V)(實施例236)：0.100克(0.26毫莫耳)(4-甲基-六氫吡-1-基)-[3-(2-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲酮(III)、0.207克(0.77毫莫耳)1-(4-氯-苯基)-六氫吡(IV)及0.180毫升(1.02毫莫耳)二異丙基乙胺置入3.5毫升二噁烷中，之後於160℃在微波中反應共2小時。之後反應混合物與水結合且以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥並蒸乾。殘留物使用HPLC經RP管柱以層析純化(管柱：Microsorb，RP-C18，300 Å，10微米，21.4*250毫米，溶離劑：乙腈+0.1%甲酸(A)，水+0.13%甲酸(B))
結合對應之溶離份並冷凍乾燥。得到0.014克之產物V(10%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：8.60(1H,s)；7.76-7.70(2H,m)；7.37(1H,t)；7.25(2H,d)；7.03(1H,d)；6.98(2H,d)；3.81-3.72(5H,m)；3.72-3.37(3H,m)；3.21-3.14(4H,m)；3.10(3H,t)；2.97-2.62(4H,m)。
4-[4-(4-胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基]-酚之合成(V依流程圖13)
2-[4-(4-羥基-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-醇(II)：1.70克(9.54毫莫耳)4-六氫吡-1-基-酚置入0.55毫升(9.62毫莫耳)冰乙酸並於加熱區加熱至180℃。添加0.800克(3.73毫莫耳)2-乙基硫烷基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-醇(I)，之後混合物於180℃放置1.5小時。之後反應混合物與水結合且於超音波浴中處理。抽氣過濾沉澱物，洗滌並乾燥。得到1.1克產物II的粉末。
4-[4-(4-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -1-基]-酚(III)：1.11克(3.36毫莫耳)2-[4-(4-羥基-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-醇(II)置入5毫升磷醯氯中，之後於120℃攪拌4小時。餾除過量磷醯氯且殘留物與水結合。抽氣過濾所形成之沉澱物，以大量水洗滌並乾燥。得到1.18克產物III的粉末。
4-[4-(4-疊氮基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -1-基]-酚(IV)：1.18克(2.75毫莫耳)4-[4-(4-氯-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基]-酚(III)置入25毫升之二甲基甲醯胺中，添加1.20克(18.46毫莫耳)疊氮化鈉。反應混合物於100℃攪拌4.5小時。之後藉蒸發濃縮，殘留物於冰浴中冷卻且與水結合。抽氣過濾所形成之沉澱物，洗滌並乾燥。得到0.800克之產物IV且以粗產物形式進一步使用。
4-[4-(4-胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡 -1-基]-酚(V)(實施例218)：0.800.克(1.80毫莫耳)4-[4-(4-疊氮基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基]-酚(IV)置入10毫升四氫呋喃中且添加0.500克分子篩。緩緩逐滴添加3.80毫升(3.80毫莫耳)氫化鋰鋁(於四氫呋喃中之1M溶液)。反應混合物於環境溫度攪拌3小時。之後添加0.55毫升1N氫氧化鈉溶液及0.50毫升之水，混合物沸煮0.3小時，之後再次冷卻。過濾，將濾液乾燥並蒸乾。殘留物以乙酸乙酯及1N鹽酸萃取，水相調成鹼性並以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌，乾燥並蒸乾。得到0.280克之產物V 的淡棕色發泡物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：8.80(1H,s)；6.82(2H,d)；6.66(2H,d)；6.26(2H,s)；3.77-3.66(4H,m)；3.21(2H,t)；2.98(2H,t)；2.98-2.90(4H,m)。
2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺之合成(V依流程圖13)
2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-醇(II)：1.9克(9.66毫莫耳)1-(4-氯苯基)六氫吡置入0.55毫升(9.62毫莫耳)冰乙酸中並於加熱區加熱至180℃。添加0.800克(3.73毫莫耳)2-乙基硫烷基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-醇(I)，之後混合物於180℃放置1.5小時並於環境溫度16小時。之後反應混合物與水結合且於超音波浴中處理。抽氣過濾沉澱物，洗滌並乾燥。得到1.25克2個產物II及於粗製狀態下進一步使用。
4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(III)：1.25克(3.05毫莫耳)2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-醇(II)置入4.50毫升磷醯氯中，之後於120℃攪拌4小時。之後餾除過量磷醯氯，殘留物與水結合。抽氣過濾所形成之沉澱物，以大量水洗滌並乾燥，之後以甲醇攪拌。得到0.960克之產物III(85%)。
4-疊氮基-2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(IV)：0.950克(2.59毫莫耳)4-氯-2-[4-(4- 氯-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(III)置入20毫升之二甲基甲醯胺中並添加0.900克(13.84毫莫耳)疊氮化鈉。反應混合物於100℃攪拌4小時。之後藉蒸發濃縮，殘留物於冰浴中冷卻且與水結合。抽氣過濾所形成之沉澱物，洗滌並乾燥。得到0.920克之產物IV(76%)且於粗製狀態下進一步使用。
2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基胺(實施例219)(V)：0.820克(1.76毫莫耳)4-疊氮基-2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶(IV)置入10毫升四氫呋喃中且緩緩逐滴添加3.80毫升(3.80毫莫耳)氫化鋰鋁(於四氫呋喃中之1克分子濃度)。反應混合物於環境溫度攪拌4小時。之後添加0.55毫升1N氫氧化鈉溶液及0.50毫升之水，混合物沸煮0.3小時，之後再次冷卻。過濾，將濾液乾燥並蒸乾。殘留物以乙酸乙酯及1N鹽酸萃取。沉澱析出產物，抽氣過濾，隨後以乙酸乙酯及1 N氫氧化鈉溶液萃取。有機相以水洗滌，乾燥並蒸乾。殘留物以石油醚攪拌。得到0.513克之產物V(84%)的固體(熔點176-178℃)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.24(2H,d)；6.98(2H,d)；6.30(2H,s)；3.77-3.68(4H,m)；3.22(2H,t)；3.17-3.09(4H,m)；2.99(2H,t)。
單-{4-[4-(4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)-六氫吡-1-基]-苯基}硫酸酯之合成(V依流程圖13)(實施例291)
0.100克(0.269毫莫耳){2-[4-(4-羥基-苯基)-六氫吡-1-基]-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺於環境溫度溶解於3毫升吡啶中且添加0.009克(0.0540毫莫耳)碘化鉀。之後於冰冷卻下逐滴添加0.089毫升(1.34毫莫耳)氯磺酸。添加之後，反應混合物為固體，並添加3毫升四氫呋喃。之後與水及二氯甲烷結合，抽氣過濾所形成之沉澱物並乾燥。得到0.049克產物(33%)的粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO+DCl)：9.01-8.92(1H,m)；8.21-8.10(1H,m)；7.90-7.80(1H,m)；7.79-7.70(1H,m)；7.40-7.31(1H,m)；7.02-6.92(1H,m)；4.49-4.27(4H,m)；3.82-3.64(4H,m)；3.57-3.30(6H,m)；1.65-1.50(2H,m)；0.96-0.77(3H,m)。
2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-D]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸鹽之合成((實施例378)(X依流程圖14)
噻吩並[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(II)：10.0克(64.0毫莫耳)3-胺基噻吩-2-甲酸甲酯(I)及19.0克(31.60毫莫耳)脲係混合且於200℃下熔融2小時。冷卻後，反應混合物溶解於1克分子濃度之氫氧化鈉溶液中並以活性碳脫色。過濾，將濾液冷卻並以4克分子濃度之鹽酸加以酸化。抽氣過濾所形成之沉澱物並乾燥。得到8.03克之產物II(75%)的粉末。
2,4-二氯-噻吩並[3,2-d]嘧啶(III)：7.97克(47.0毫莫耳)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(II)置入50毫升(54.5毫莫耳)磷醯氯中，之後於攪拌下回流14小時。混合物藉蒸發濃縮，殘留物與冰水結合。抽氣過濾所形成之沉澱物並乾燥。得到9.00克產物III(93%)的粉末。
(2-氯-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(IV)：3.95克(19.26毫莫耳)2,4-二氯-噻吩並[3,2-d]嘧啶(III)、1.90毫升(23.11毫莫耳)丙基胺及6.71毫升(38.52毫莫耳)二異丙基乙胺於40毫升四氫呋喃中在環境溫度下攪拌16小時。之後反應混合物藉蒸發濃縮，殘留物與水結合。抽氣過濾所形成之沉澱物並乾燥。得到4.03克產物IV(92%)的粉末。
(7-溴-2-氯-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)：8.34克(36.63毫莫耳)(2-氯-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(IV)溶解於60毫升乙腈中且添加7.89克(44.32毫莫耳)N-溴琥珀醯亞胺。反應混合物於環境溫度攪拌16小時且於50℃攪拌 6小時。之後藉蒸發濃縮且殘留物與水結合。抽氣過濾所形成之沉澱物，洗滌並乾燥。得到7.25克產物V(61%)的粉末。
{7-溴-2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)：2.00克(6.20毫莫耳)(7-溴-2-氯-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)、4.64克(23.59毫莫耳)1-(4-氯-苯基)-六氫吡(VI)及2.13毫升(12.39毫莫耳)二異丙基乙胺置入15毫升二噁烷中並在微波中加熱至100℃歷經0.75小時。因為僅有50%反應，故反應混合物在微波中加熱至160℃歷經另外1.5小時。之後抽氣過濾所形成之沉澱物，以水洗滌且以石油醚攪拌。再次抽氣過濾之後，得到3.19克之產物VII(100%)。
{2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-7-甲氧-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)：2.00克(4.28毫莫耳){7-溴-2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)置入15毫升之甲醇中並冷卻至某一程度。先添加0.995克(18.42毫莫耳)甲醇鈉，之後0.187克(2.36毫莫耳)氧化銅(II)及0.040克(0.27毫莫耳)碘化鈉。反應混合物在微波中加熱至160℃歷經0.75小時。之後經矽膠抽氣過濾且母液藉蒸發濃縮。將殘留物溶解，且抽氣過濾移除所有不溶物。藉製備HPLC進行進一步純化。得到0.23克之產物VIII(20%)。
2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-4-丙胺基-噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸鹽(IX)：0.430克(1.03毫莫耳) {2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-7-甲氧-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)溶解於4毫升二氯甲烷中且稍加冷卻。在氮氛圍下逐滴添加1.13毫升(1.13毫莫耳)三溴化硼溶液(於庚烷中1克分子濃度)。反應混合物於環境溫度攪拌48小時。添加0.50毫升三溴化硼溶液之後，混合物於環境溫度另外攪拌24小時。之後添加飽和碳酸鉀溶液且混合物攪拌0.4小時。添加二氯甲烷後，經相分離器分離有機相並蒸發至乾。殘留物以層析純化(HPLC)，將對應之溶離份冷凍乾燥。得到0.150克之產物IX(28%)。
2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡 -1-基]-4-丙胺基-6,7-二氫-噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸鹽(X)：0.050克(0.12毫莫耳)2-[4-(4-氯-苯基)-六氫吡-1-基]-4-丙胺基-噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸鹽(IX)溶解於1毫升甲醇中並添加0.020克(0.53毫莫耳)硼氫化鈉。反應混合物於環境溫度攪拌16小時，之後藉蒸發濃縮。殘留物使用HPLC經RP管柱以層析純化(管柱：Microsorb，RP-C18)。結合對應之溶離份並冷凍乾燥。得到0.013克產物X(20%)的粉末。
1H NMR(400 MHz,DMSO)：7.26(2H,d)；7.00(2H,d)；5.15-5.09(1H,m)；3.86-3.79(4H,m),3.63-3.55(2H,m)；3.42-3.33(2H,m)；3.28-3.22(4H,m)；3.18-3.11(1H,m)；1.63-1.52(2H,m)；0.88(3H,t)。
以下實施例係依前述流程圖1至14所說明之合成方法製備(如所出示者)。該等化合物適於作為PDE4-抑制劑且具有小於或等於1微莫耳之IC50值。
(其中R4=H)
(其中R4=H)
(其中R4=H)
其他實施例包含：
實施例A1
，其中R4=H
實施例B1
，其中R4=H
實施例C1
，其中R4=H， 其他實施例包含：
實施例D1：
適應症
已發現式1化合物之特徵為在治療領域中之廣泛應用。應 特別提及之應用為因為式1之本發明化合物作為PDE4抑制劑的醫學功效而較適用之應用。實例包含呼吸或腸胃疾病或症狀、關節、皮膚或眼睛之炎性疾病、癌症以及末稍或中樞神經系統之疾病。
應特別提及預防及治療伴隨有黏液產生增多之氣管及肺部疾病、氣管及發炎及/或阻塞性疾病。實例包含急性、過敏性或慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、咳嗽、肺氣腫、過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、慢性鼻炎或鼻竇炎、氣喘、肺泡炎、農民症(Farmer’s disease)、過敏性氣管、感染性支氣管炎或肺炎、哮喘、支氣管擴張、肺纖維化、ARDS(急性成人呼吸窘迫徵候群)、支氣管水腫、肺水腫、支氣管炎、由各種因素(諸如抽吸、吸入毒氣或支氣管炎)所引發之肺炎或間質性肺炎、因為心衰竭、輻射、化學療法、胰囊性纖維變性或囊性纖維化所致之肺炎或間質性肺炎或α 1-抗胰蛋白酵素缺乏症。
亦特別提及腸胃道之炎性疾病的治療。實例包含下列疾病中之急性或慢性炎性變化：膽囊發炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、炎性假性息肉、幼年性息肉、深部囊性結腸炎、腸壁囊樣積氣症、膽管及膽囊疾病(例如膽結石及堆集物)、用於治療關節之炎性疾病(諸如風濕性關節炎)或皮膚及眼睛之炎性疾病。
亦應優先提及癌症之治療。實例包含所有急性及慢性白血症諸如急性淋巴性及急性骨髓性白血症、慢性淋巴性及慢性骨髓性白血症，及骨腫瘤諸如惡性骨肉瘤及所有類型 之神經膠質瘤諸如少枝膠質細胞瘤及神經膠質母細胞瘤。
亦應優先提及末稍或中樞神經系統之疾病的預防及治療。其實例包含憂鬱、雙極性情感障礙或躁鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼症及因為中風、缺氧或顱腦創傷所致之腦部損傷。
本發明特佳係有關式1化合物用於製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物係用於治療上呼吸道或下呼吸道(包含肺)之炎性或阻塞性疾病，諸如例如過敏性鼻炎、慢性鼻炎、支氣管擴張、囊腫性纖維化、原發性肺纖維化、纖維化肺泡炎、COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、氣喘、克隆氏症、潰瘍性結腸炎，尤其是COPD、慢性支氣管炎及氣喘。
最佳係使用式1化合物來治療炎性及阻塞性疾病，諸如COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、氣喘、克隆氏症、潰瘍性結腸炎，尤其是COPD、慢性支氣管炎及氣喘。
亦佳係使用式1化合物來治療末稍或中樞神經系統之疾病，諸如憂鬱、雙極性情感障礙或躁鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼症及因為中風、缺氧或顱腦創傷所致之腦部損傷。
本發明之一優異態樣係副作用之特性低。此表示可在本發明範圍內投予一劑量之醫藥組合物，而不會引發患者嘔 吐，較佳係不引發噁心且最佳係不引發虛弱。特佳係可在疾病之每一階段投予治療有效量之物質，而不引發嘔吐。
組合
式1化合物可自身使用或與其他本發明式1活性物質結合使用。若期望，則式1化合物亦可與其他醫藥活性物質結合使用。此目的較佳係使用選自例如β-模擬劑、抗膽鹼能劑、腎上腺皮質類固醇、其他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺促效劑、H1-抗組織胺、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑或其雙重或三重組合，諸如例如下列者之組合
- β-模擬劑與腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，
- 抗膽鹼能劑與β-模擬劑、腎上腺皮質類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，
- 腎上腺皮質類固醇與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑
- PDE4-抑制劑與EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑
- EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑
- MRP4-抑制劑。
本發明亦涵蓋三種活性物質之組合，該活性物質各選自前述類型化合物中之一。
所使用之適當β-模擬劑較佳係為選自下列者之化合物：舒喘寧(albuterol)、班布特羅(bambuterol)、雙甲苯苄醇(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、脲喘寧(carbuterol)、雙 氯醇胺(clenbuterol)、酚丙喘寧(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、艾福莫特羅(arformoterol)、苄甲磺喘寧(zinterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、新異丙腎上腺素(isoetharine)、異丙去甲腎上腺素(isoprenaline)、列唯沙布特莫(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧群(meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙美特羅(salmeterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇(soterenol)、沙風特羅(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林(terbutaline)、托魯特羅(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺醯胺、5-[2-(5.6-二乙基-氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧)丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧苄基-胺基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1.4-苯並噁-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基)-2-甲基-2-丙 基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基)-2H-1,4-苯並噁-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-第三-丁基胺基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-酮基-3.4-二氫-2H-苯並[1,4]噁-8-基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮及1-(4-乙氧-羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(第三丁基胺基)乙醇，視情況為消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
較佳β-模擬劑選自班布特羅(bambuterol)、雙甲苯苄醇(bitolterol)、脲喘寧(carbuterol)、雙氯醇胺(clenbuterol)、酚丙喘寧(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、沙美特羅(salmeterol)、沙風特羅(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、托魯特羅(tolubuterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧)丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧苄基-胺基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基)-2H-1,4-苯並噁-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-第三-丁基胺基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、 6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁-8-基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮及1-(4-乙氧羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(第三-丁基胺基)乙醇，視情況為消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
特佳之β-模擬劑係選自酚丙喘寧(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧苄基-胺基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮 基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁-8-基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮及1-[2H-5-羥基-3-酮基-4H-1,4-苯並噁-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇，視情況為消旋物、鏡像異 構物、非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
此等β-模擬劑中，本發明特佳者係為福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧-乙酸)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1.1二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁-8-基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噁-3-酮及5-[2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，視情況為消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物形式且視情況 為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
根據本發明，β-模擬劑之酸加成鹽較佳係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苄酸氫鹽及對-甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。前述酸加成鹽中，鹽酸、甲磺酸、苄酸及乙酸之鹽對本發明特佳。
所使用之抗膽鹼能劑較佳為選自下列者之化合物：噻托銨鹽(tiotropium salts)、氧托銨鹽(oxitropium salts)、氟托銨鹽(flutropium salts)、異丙托銨鹽(ipratropium salts)、格隆銨鹽(glycopyrronium salts)、曲司銨鹽(trospium salts)、脫品醇(tropenol)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、司克品(scopine)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、司克品(scopine)2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、司克品(scopine)3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)4,4'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、司克品(scopine)4,4'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)3,3'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、司克品(scopine)3,3'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)9-羥基-茀-9-甲酸酯-甲溴化物、脫品醇(tropenol)9-氟-茀-9-甲酸酯-甲溴化物、司克品(scopine)9-羥基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、司克品(scopine)9- 氟-茀-9-甲酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、司克品(scopine)9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、環丙基托品醇(cyclopropyltropine)二苯基乙醇酸酯甲溴化物、環丙基托品醇2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、環丙基托品醇9-羥基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、環丙基托品醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、環丙基托品醇9-甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、環丙基托品醇9-羥基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、甲基環丙基托品醇4,4'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)9-羥基-呫噸-9-甲酸酯-甲溴化物、司克品(scopine)9-羥基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)9-甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、司克品(scopine)9-甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)9-乙基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、脫品醇(tropenol)9-二氟甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、司克品(scopine)9-羥甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物，視情況為其溶劑合物或水合物形式。
前述鹽類中，陽離子噻托銨(tiotropium)、氧托銨(oxitropium)、氟托銨(flutropium)、異丙托銨(ipratropium)、格隆銨(glycopyrronium)及曲司銨(trospium)係為醫藥活性成份。作為陰離子，前述鹽類較佳可含有氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸鹽、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苄酸根或對-甲苯磺酸根，而氯、溴、碘、硫酸根、甲磺酸根或對-甲苯磺酸根係為較佳相對離子。所有鹽類中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸鹽特佳。
特別重要的是噻托溴銨(tiotropium bromide)。若為噻托溴銨(tiotropium bromide)，則本發明醫藥組合較佳含有自WO 02/30928得知之結晶噻托溴銨單水合物形式。若本發明醫藥組合中使用無水形式之噻托溴銨，則較佳係使用自WO 03/000265得知之無水結晶噻托溴銨。
此處所使用之腎上腺皮質類固醇較佳係選自下列者之化合物：培尼皮質醇(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、氟尼縮松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、地夫可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-酮基-雄-1,4-二烯-17-硫甲酸(S)-氟甲酯及6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-酮基-17-丙醯氧-雄-1,4-二烯-17-硫甲酸(S)-(2-酮基-四氫-呋喃-3S-基)酯，視情況為其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式且視情況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
特佳係選自下列者之類固醇：氟尼縮松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、地塞米松(dexamethasone)、NS-126、6,9-二 氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-酮基-雄-1,4-二烯-17-硫甲酸(S)-氟甲酯及6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-酮基-17-丙醯氧-雄-1,4-二烯-17-硫甲酸(S)-(2-酮基-四氫-呋喃-3S-基)酯，視情況為其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式且視情況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
特佳係選自下列之類固醇：布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)及6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-酮基-雄-1,4-二烯-17-硫甲酸(S)-氟甲酯，視情況為其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式且視情況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
所有提及類固醇皆包含其可能存在之任何鹽類或衍生物、水合物或溶劑合物。該等類固醇之可能鹽類及衍生物的實例可為：其鹼金屬鹽諸如例如鈉或鉀鹽、磺基苄酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
可使用之其他PDE4抑制劑較佳為選自下列之化合物：因普啡林(enprofyllin)、茶鹼、羅氟司特(roflumilast)、ariflo(西洛司特(cilomilast))、托非米司特(tofimilast)、普嗎吩亭(pumafentrin)、利瑞米司特(lirimilast)、艾若啡林(arofyllin)、艾提若恩(atizoram)、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、CI-1018、CDC-801、 CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-1-酮基-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧-3-環丙基甲氧苯醯胺、(-)對-[(4aR*.10bS*)-9-乙氧-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧-2-甲基-苯並[s][1.6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯醯胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-環戊基氧)-4-甲氧苯基]-2-吡咯啶酮、3-(環戊基氧-4-甲氧苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苄基)-2-吡咯啶酮、順[4-氰基-4-(3-環戊基氧-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧-4-二氟甲氧苯基)環己烷-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇]、(R)-(+)-乙基[4-(3-環戊基氧-4-甲氧苯基)亞吡咯啶-2-基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-環戊基氧-4-甲氧苯基)亞吡咯啶-2-基]乙酸酯、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑並[3,4-c]-1,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三-丁基)-9H-吡唑並[3,4-c]-1,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶，視情況為消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
特佳係PDE4-抑制劑選自因普啡林(enprofyllin)、羅氟司特(roflumilast)、ariflo(西洛司特(cilomilast))、艾若啡林(arofyllin)、艾提若恩(atizoram)、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、CI-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-1-酮基-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧-3-環丙基甲氧苯醯胺、順[4-氰基-4-(3-環戊基氧-4-甲氧苯基)環己烷-1-甲 酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧-4-二氟甲氧苯基)環己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇]、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑並[3,4-c]-1,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基)-9H-吡唑並[3,4-c]-1,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶，視情況為消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
特佳係PDE4-抑制劑選自羅氟司特(roflumilast)、ariflo(西洛司特(cilomilast))、艾若啡林(arofyllin)、AWD-12-281(GW-842470)、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧-4-二氟甲氧苯基)環己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧-4-二氟甲氧苯基)環己-1-醇]、艾提若恩(atizoram)、Z-15370、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑並[3,4-c]-1,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三-丁基)-9H-吡唑並[3,4-c]-1,2,4-三唑並[4,3-a]吡啶，視情況為消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式且視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
前述PDE4-抑制劑可與醫藥上可接受之酸形成之酸加成鹽係表示例如選自下列之鹽類：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苄酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苄酸氫鹽及對-甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。
可使用之LTD4-拮抗劑較佳係為選自下列者之化合物：孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-二氯噻吩並[3,2-b]吡啶-5-yI)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-第三-丁基-2-噻唑基)-5-苯並呋喃基]氧甲基]苯基]乙酸，視情況為消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式，視情況為醫藥上可接受之酸加成鹽形式且視情況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
較佳LTD4-拮抗劑係選自孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及L-733321、視情況為消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式，視情況為醫藥上可接受之酸加成鹽形式且視情況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
特佳LTD4-拮抗劑係選自孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、扎魯司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及MEN-91507(LM-1507)，視情況為消 旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式，視情況為醫藥上可接受之酸加成鹽形式且視情況為其鹽類及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
LTD4-拮抗劑可與醫藥上可接受之酸形成之酸加成鹽係表示例如選自下列者之鹽類：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苄酸氫鹽，檸檬酸氫鹽，反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苄酸氫鹽及對-甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽蔽甲磺酸氫鹽。LTD4-拮抗劑可形成之鹽類或衍生物係表示例如：鹼金屬鹽，諸如例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽，磺基苄酸鹽，磷酸鹽，異菸鹼酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，磷酸二氫鹽，棕櫚酸鹽，特戊酸鹽或糠酸鹽。
所使用之EGFR-抑制劑較佳係選自下列者之化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(N,N-雙-(2-甲氧-乙基)-胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-乙基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基- 胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6,7-雙-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧-喹啉，4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲磺醯基-乙基)胺基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-雙-(2-甲氧-乙基)-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-酮基- 嗎啉-4-基)-乙氧]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-酮基-嗎啉-4-基)-六氫吡啶-1-基]-乙氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(第三-丁氧羰基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲磺醯基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(甲氧甲基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(六氫吡啶-3-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙醯胺基-乙基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧)-7-乙氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧)-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基)磺醯基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧)-7-(2-乙醯胺基- 乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧)-7-(2-甲磺醯基胺基-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(六氫吡啶-1-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫哌喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-乙磺醯基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-乙氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧-乙醯基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-乙醯胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(第三-丁氧羰基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(六氫吡啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-六氫吡-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順 -4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-酮基吡咯啶-1-基)乙基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-異丙基氧基羰基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧-乙醯基)-N-甲基-胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧-乙醯基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2,1]庚-5-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺 基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧乙基-胺基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧丙基-胺基)-羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、ABX-EGF及Mab ICR-62，視情況為其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式，視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。
較佳EGFR-抑制劑係選自4-[(3-氯-4-氟苯基)胺 基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(N,N-雙-(2-甲氧-乙基)-胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-乙基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙 基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6,7-雙-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲磺醯基-乙基)胺基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯 -1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-雙-(2-甲氧-乙基)-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-酮基-嗎啉-4-基)-六氫吡啶-1-基]-乙氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(第三-丁氧羰基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲磺醯基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(甲氧甲基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(六氫吡啶-3-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙醯胺基-乙基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺 基]-6-(四氫哌喃-4-基氧)-7-乙氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧)-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基)磺醯基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧)-7-(2-乙醯胺基-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧)-7-(2-甲磺醯基胺基-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(六氫吡啶-1-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫哌喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-乙磺醯基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-乙氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧-乙醯基)- 六氫吡啶-4-基氧]-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-乙醯胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(第三-丁氧羰基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(六氫吡啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-六氫吡-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-酮基吡咯啶-1-基)乙基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-異丙基氧基羰基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧-乙醯基)-N-甲基-胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(六氫吡啶-4-基氧)-7- 甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧-乙醯基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2,1]庚-5-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧乙基-胺基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧丙基-胺基)-羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3- 氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉及西妥昔單抗(cetuximab)，視情況為其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式，視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。
在本發明範圍內特佳係使用選自下列之EGFR-抑制劑：4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環戊基氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6,7-雙-(2-甲氧-乙 氧)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧-喹啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-酮基-嗎啉-4-基)-六氫吡啶-1-基]-乙氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲磺醯基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(六氫吡啶-3-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙醯胺基-乙基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧)-7-乙氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(六氫吡啶-1-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲 氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-乙磺醯基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧-乙醯基)-六氫吡啶-4-基氧]-7-(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(六氫吡啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-酮基吡咯啶-1-基)乙基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7(2-甲氧-乙氧)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧乙基-胺基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟 -苯基)胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、and 4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉，視情況為其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式，視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。
本發明特佳EGFR-抑制劑係選自下列之化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧-乙基)-N-甲基-胺基]-1-酮基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6,7-雙-(2-甲氧 -乙氧)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-酮基-嗎啉-4-基)-1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲磺醯基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-酮基吡咯啶-1-基)乙基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羰基]-六氫吡啶-4-基氧}-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧]-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺 基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧)-7-甲氧-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-酮基-嗎啉-4-基)-乙氧]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-六氫吡啶-4-基氧)-7-甲氧-喹唑啉，視情況為其消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物形式，視情況為其醫藥上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。
EGFR-抑制劑與醫藥上可接受之酸可形成之酸加成鹽係表示例如選自下列之鹽類：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苄酸氫鹽，檸檬酸氫鹽，反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苄酸氫鹽及對-甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。
可使用之多巴胺促效劑實例較佳係包含選自下列之化合物：溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)，α-二氫麥角環肽、麥角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉比索(pramipexol)、洛克星多(roxindol)、力必平(ropinirol)、塔利比索(talipexol)、特麥角脲(terguride)及維歐札(viozan)。在本發明範圍內任何提及前述多巴胺促效劑皆包含可能存在之任何醫藥上可接受之酸加成鹽及視情況其水合物。前述多巴胺促效劑可形成之生理上可接受之酸加成鹽係表示例如選自下列之鹽的醫藥上可接受之鹽：鹽 酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及順丁烯二酸。
H1-抗組織胺之實例較佳係包含選自下列之化合物：依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮草卓斯汀(azelastine)、非索那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、甲哌噻庚酮(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、扑爾敏(dimetinden)、氯馬斯汀(clemastine)、巴密平(bamipin)、西氯非尼拉敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯吩沙胺(chlorophenoxamine)、暈海寧(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、普魯米嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地氯雷他定(desloratidine)及美可洛嗪(meclozine)。在本發明範圍內任何提及H1-抗組織胺皆包含可能存在之任何醫藥上可接受之酸加成鹽。
PAF-拮抗劑之實例較佳係包含選自下列之化合物：4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基-6H-噻吩並-[3,2-f]-[1,2,4]三唑並[4,3-a][1,4]二氮呯、6-(2-氯苯基)-8,9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H,7H-環-戊-[4,5]噻吩並-[3,2-f][1,2,4]三唑並[4,3-a][1,4]二氮呯。
所使用之MRP4-抑制劑較佳係選自下列之化合物：N-乙醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、雙氯芬酸(diclofenac)、脫氫表雄甾醇3-葡萄糖醛酸苷、脫氫表雄甾醇3-硫酸酯、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-s-穀胱甘肽、雌 二醇17--葡萄糖醛酸苷、雌二醇3,17-二硫酸酯、雌二醇3-葡萄糖醛酸苷、雌二醇3-硫酸酯、雌素酮(estrone)3-硫酸酯、氟比洛芬(flurbiprofen)、葉酸、N5-甲醯基-四氫葉酸、甘胺膽酸鹽、克膽石酸硫酸酯(clycolithocholic acid sulphate)、異丁苯乙酸(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛吩(indoprofen)、酮洛吩(ketoprofen)、膽石酸硫酸酯(lithocholic acid sulphate)、甲胺喋呤(methotrexate)、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基胺基)-3-酮基丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡萄糖醛酸苷、硝基苄基氫硫基嘌呤核糖苷、西磺舒(probenecid)、PSC833、威而剛(sildenafil)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、牛磺鵝脫氫膽酸鹽、牛膽酸鹽、牛脫氧膽酸鹽、牛膽石酸鹽、牛膽石酸硫酸酯(taurolithocholic acid sulphate)、喜樹鹼、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、雙密達莫(dipyridamole)，視情況為其消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及醫藥上可接受之酸加成鹽及水合物形式。
本發明較佳係有關MRP4-抑制劑用於製備供治療呼吸症狀使用之醫藥組合物的用途，該組合物含有PDE4B-抑制劑及MRP4-抑制劑，該MRP4-抑制劑較佳係選自N-乙醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、脫氫表雄甾醇3-硫酸酯、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-S-穀胱甘肽、雌二醇3,17-二硫酸酯、氟比洛芬(flurbiprofen)、甘胺膽酸鹽、甘胺膽石酸硫酸酯(glycolithocholic acid sulphate)、異丁苯乙酸(ibuprofen)、 吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛吩(indoprofen)、膽石酸硫酸酯(lithocholic acid sulphate)、MK571、PSC833、威而剛(sildenafil)、牛磺鵝脫氫膽酸鹽、牛膽酸鹽、牛膽石酸鹽、牛膽石酸硫酸酯(taurolithocholic acid sulphate)、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、雙密達莫(dipyridamole)，視情況為其消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及醫藥上可接受之酸加成鹽及水合物形式。
本發明更佳係有關MRP4-抑制劑用於製備供治療呼吸症狀使用之醫藥組合物的用途，該組合物含有本發明PDE4B-抑制劑及MRP4-抑制劑，該MRP4-抑制劑較佳係選自脫氫表雄甾醇3-硫酸酯、雌二醇3,17-二硫酸酯、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛吩(indoprofen)、MK571、牛膽酸鹽，視情況為其消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及醫藥上可接受之酸加成鹽及水合物形式。自消旋物分離鏡像異構物可使用技術界已知之方法(例如於對掌性相上層析等)進行。
與醫藥上可接受之酸的酸加成鹽係表示例如選自下列之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苄酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苄酸氫鹽及對-甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。
本發明另外有關含有PDE4B-抑制劑、MRP4-抑制劑及其 他本發明活性物質諸如例如抗膽鹼能劑、類固醇、LTD4-拮抗劑或β-模擬劑之三重組合的醫藥製劑及其製備與其用於治療呼吸症狀之用途。
調配物
適於投藥之形式有例如錠劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液或吸入式粉末或氣溶膠。該醫藥有效化合物(等)於各情況下之含量應為整體組合物之0.1至90重量%範圍內，較佳為0.5至50重量%，即足以達到下文所詳述之劑量範圍的量。
該製劑可於下列形式經口投藥：錠劑、粉末、在膠囊中之粉末(例如硬質明膠膠囊)、溶液或懸浮液。當藉吸入投藥時，活性物質組合可於粉末、水溶液或含水乙醇溶液或使用推進氣體調配物投藥。
因此，較佳醫藥調配物之特徵為含有一或多種前述較佳具體實施態樣之式1化合物。
特佳係式1化合物係經口投藥，亦特佳情況係其每日投藥一或兩次。適當之錠劑可例如藉由混合活性物質(等)與已知賦形劑而製得，該賦形劑係例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑諸如玉米粉或藻酸，黏合劑諸如澱粉或明膠，潤滑劑諸如硬脂酸鎂或滑石及/或延遲釋放劑，諸如羧甲基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。該錠劑亦可包含數層。
塗錠因而可藉由以一般使用於錠劑塗層之物質塗覆如同錠劑般製得之核心而製備，該物質係例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達成延遲釋放或防止 不相容性，該核心亦可由數層構成。相同地，錠劑塗層可由數層構成，以達到延遲釋放，可使用前述用於錠劑之賦形劑。
含本發明活性物質或其組合之糖漿可另外含有甜味劑，諸如糖精、環己基胺基磺酸鹽、甘油或糖及風味增進劑，例如調味劑諸如香草醛或柳橙萃取物。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑諸如羧甲基纖維素鈉，潤濕劑諸如例如脂肪醇與氧化乙烯之縮合產物或防腐劑諸如對-羥基苄酸酯。
含有本發明活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉著混合活性物質與惰性載體諸如乳糖或山梨糖醇且將其裝填於明膠膠囊內而製備。適當之栓劑可例如藉由與使用於此目的之載體(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而製得。
可使用之賦形劑係包含例如水、醫藥上可接受之有機溶劑諸如石蠟(例如石油餾份)、植物油(例如花生或芝麻油)、單-或多官能性醇(例如乙醇或甘油)、載體諸如例如天然礦物粉(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉(例如高度分散之矽酸及矽酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯基吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂醯硫酸鈉)。
經口投藥時，該錠劑除前述載體外當然可含有添加劑，諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣，與各種添加劑，諸如澱粉，較佳為馬鈴薯粉、明膠及其類者。而且，潤滑劑諸 如硬脂酸鎂、月桂醯硫酸鈉及滑石可同時使用於造錠。若為水性懸浮液，則除前述賦形劑外，該活性物質另可與各種風味增進劑或著色劑結合使用。
式1化合物藉吸入投藥亦佳，特佳係每日投藥一或兩次。就此而言，式1化合物須製成適於吸入之形式。吸入式製劑包含可吸入粉末、含推進劑而計量劑量之氣溶膠或不含推進劑之可吸入溶液，其係視情況摻合習用生理上可接受之賦形劑。
在本發明範圍內，術語不含推進劑之可吸入溶液亦包含濃縮物或無菌即可使用之可吸入溶液。可根據本發明使用之製劑係詳述於本發明說明之後續部分。
吸入式粉末
若式1活性物質係與生理上可接受之賦形劑摻合，則可使用下列生理上可接受之賦形劑來製備本發明吸入式粉末：單醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡醣及多醣(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)或此等賦形劑彼此之混合物。較佳係使用單醣或雙醣，而使用乳糖或葡萄糖較佳，尤其(但非必要)是其水合物形式。就本發明目的而言，乳糖係較佳賦形劑，而乳糖單水合物最佳。藉由碾磨並微粉化且最後混合該等組份來製備本發明吸入式粉末之方法係先前技術已知。
含推進劑之吸入式氣溶膠
可根據本發明使用之含推進劑的吸入式氣溶膠可含有溶 解於推進劑氣體中或分散形式之1。可用於製備本發明吸入式氣溶膠之推進劑氣體係先前技術已知。適當之推進劑氣體係選自烴類，諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷及鹵化烴類，諸如較佳為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生物。前文提及之推進劑氣體可自身或於其混合物形式使用。特佳推進劑氣體係選自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物的氟化烷衍生物。本發明範圍內使用之由推進劑驅動之吸入式氣溶膠亦可含有其他成份，諸如輔溶劑、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH調節劑。所有此等成份皆係技術界已知。
不含推進劑之吸入式溶液
本發明式1化合物較佳係用於製備不含推進劑之吸入式溶液及吸入式懸浮液。使用於此目的之溶劑係包含水性或醇性，較佳為乙醇溶液。該溶劑可為水本身或水與乙醇之混合物。該溶液或懸浮液係使用適當之酸調至pH2至7，較佳為2至5。該pH可使用選自無機或有機酸之酸來調整。特別適當之無機酸的實例係包含鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適當之有機酸的實例係包含抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸有鹽酸及硫酸。亦可使用已與一種活性物質形成酸加成鹽之酸。在有機酸中，抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸較佳。若需要，則亦可使用前述酸之混合物，尤其是除了酸化性質外另具有其 他性質之酸，例如作為調味劑、抗氧化劑或錯合劑，諸如例如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特佳係使用鹽酸來調整pH。
可添加輔溶劑及/或其他賦形劑於針對本發明目的所使用的不含推劑劑之吸入式溶液中。較佳輔溶劑係為含有羥基或其他極性基團者，例如醇類-尤其是異丙醇，二醇類-尤其是丙二醇，聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚環氧乙烷醇及聚環氧乙烷脂肪酸酯。術語賦形劑及添加劑在本發明中係表示非活性物質但可與該活性物質或物質等在醫藥適當之溶劑中調配，以改善活性物質調配物之品質的任何醫藥上可接受之物質。此等物質較佳係不具有醫藥效果，或就所需之治療而言，沒有明顯或至少沒有不期望之醫藥效果。該賦形劑及添加劑係包含例如界面活性劑，諸如大豆卵磷脂，油酸，山梨聚糖酯諸如聚山梨醇酯，聚乙烯基吡咯啶酮，其他安定劑，錯合劑，確保或延長成品藥劑調配物之適用期的抗氧化劑及/或防腐劑，調味劑，維生素及/或技術界已知之其他添加劑。該添加劑亦包含醫藥上可接受之鹽類，諸如氯化鈉，以作為等張劑。較佳賦形劑係包含抗氧化劑，諸如例如抗壞血酸(其限制條件為其未使用於調整pH)、維生素A、維生素E、生育酚及存在於人體中之類似維生素或維生素原。
防腐劑可用於保護調配物防止病原污染。適當之防腐劑係技術界已知者，尤其是先前技術已知濃度之氯化十六烷吡啶、氯化苯二甲羥銨或苄酸或苄酸鹽諸如苄酸鈉。
前述治療形式中，提供用於治療呼吸症狀之即可使用醫包，含有包含例如呼吸疾病、COPD或氣喘文字之密封說明、喋啶及一或多種選自前述者之組合配合物。

Claims (29)

  1. 一種式1之化合物， 其中X 表示S、SO或SO2；R 1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基或C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基；R 2 表示H或視情況單-或多取代之基團，選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、視情況單-或多-橋聯之單-或雙環C3-10-環烷基、C6-10-芳基、芳族或非芳族、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環、雙環性環及稠合於含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環之C6-10-芳基；或NR 1 R 2 一起表示含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環，其視情況經一或多個選自C1-4-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、直鏈或分支鏈C1-6-烷醇及酮基之基團所取代；R 3 表示經單-或多取代之基團，選自含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C6-10環、C3-7-環烷基、C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基、稠合之雙 環性環，其可視情況含有1至4個獨立選自N、O、S之雜原子，或R 3 表示視情況經取代之苯基；或R 3 表示基團COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8或SO2R3.8；其中R3.7 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C6-10-芳基；R3.8 表示C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環烷基或選自C6-10-芳基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環及雙環性環之基團，其視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代；其中R3.8.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R3.8.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R 4 表示H、C1-4-烷基或酮基；R 5 表示H或C1-4-烷基；R 6 表示H或C1-4-烷基；R 7 表示H、C1-4-烷基或OH；R 8 表示H、C1-4-烷基或OH；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、 消旋物、水合物或溶劑合物。
  2. 如請求項1之式1化合物，其中X 表示S、SO或SO2；R 1 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基；R 2 表示H或C1-6-烷基，其可視情況經一或多個選自下列者之基團所取代：C1-6-鹵烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1、CONR2.1R2.2、視情況經C1-4-烷基或酮基所取代之C3-7-環烷基、視情況經C1-4-烷基、酮基、OH或鹵素所取代之芳族或含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之非芳族雜環、視情況經C1-4-烷基或酮基所取代之C6-10-芳基及稠合於含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-6雜環之C6-10-芳基，而此稠合環系統可視情況經C1-4-烷基或酮基所取代其中R2.1 表示H或C1-6-烷基，其視情況經C3-7-環烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環或C6-10-芳基所取代，各基團係視情況經取代，R2.2 表示H或C1-6-烷基；或R 2 表示選自單-或多-橋聯C3-10-環烷基或C3-10-環烷基之基團，其可視情況稠合於C6-10-芳基環，此環係視情況經一或多個選自C1-6-烷基、OH、CH2OR2.3、COOR2.3、COR2.3、CONR2.3R2.4、O-C1-6-烷基、O-C7-11- 芳烷基、NR2.3R2.4及NHCOR2.5之基團所取代，其中R2.3 is H或含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環或C1-6-烷基，其可視情況經選自C3-7-環烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環及C6-10-芳基之基團所取代，而此基團可視情況各經一或多個選自C1-6-烷基、鹵素、OH及O-C1-6-烷基之基團所取代；其中R2.4 表示H或C1-6-烷基；R2.5 表示選自C3-7-環烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環及C1-6-烷基之基團，其可視情況經OH所取代；或R2表示式1a之基團， Y 表示C1-6-伸烷基，視情況經一或二個R2.7所取代其中R2.7各係獨立選自C1-6-烷基、COOH、CONH2、OR2.1及COOR2.1；或R2.7與Y之一或二個碳原子一起形成具有3個碳原子之碳環性環或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個獨立選自C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NHCOMe、CONR2.3R2.4、經NR2.1R2.2取代之C1-4伸烷基或 NR2.1R2.2之基團所取代，或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個獨立選自C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基、C3-7-環烷基、C3-7-環烷基-C1-4-伸烷基、C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代，而此等基團各可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOR2.8、酮基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環、C3-7-環烷基-C1-4伸烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-10雜環-C1-4-伸烷基及NR2.1R2.2-C1-4伸烷基之基團所取代，其中R2.8 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、a NR2.1R2.2-C1-4伸烷基；R2.10 表示NHR2.10.1或雜環性C3-10環，其可視情況經C1-4-烷基所取代；R2.10.1 表示H、C3-7-環烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基，C1-6-烷基或C1-6-烷基-O-C1-4-烷基；或R 2 表示C6-10-芳基，其稠合有芳族或含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之非芳族C3-10雜環；或R 2 表示芳族或含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之非芳族雜環性C3-10環，其可視情況經一或多個選自鹵素、OH、酮基、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C6-10- 芳基-C1-6-伸烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基、COR2.11、C3-7-環烷基-C1-4-伸烷基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環-C1-4-伸烷基之基團所取代；其中R2.11 表示選自含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環-C1-4-伸烷基、C3-7-環烷基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性芳族或非芳族C3-10環之基團，其可視情況經C1-6-烷基所取代，此基團又可視情況經OH、CH2OH、OMe、NH2、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環或NHCOO-tBu所取代；或R 2 表示選自C2-6-烯基或雙環性環之基團，其可視情況經甲基所取代；或NR 1 R 2 表示雜環性環，其可視情況經一或多個選自C1-4-烷基、OH及C1-4-烷醇之基團所取代；R 3 表示選自下列之基團：含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環、C3-7-環烷基、雙環、稠合芳族或非芳族環系統，其可視情況含有1至4個選自S、N、O之雜原子，或其係表示C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基及CH2-苯並[1,3]二噁茂基，其可視情況經一或多個選自OH、鹵素、C1-6-烷基、O-C1-6- 烷基、C1-6-鹵烷基及CO-R3.1之基團所取代，或R 3 表示苯基，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、C1-6-伸烷基-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、CF3、OR3.1、鹵素、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2及C1-6-伸烷基-NHCOR3.1之基團所取代；其中R3.1 表示H，C1-6-烷基；C2-6-烯基或C2-6-炔基、視情況橋聯、單-或雙環含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環或含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環-C1-4-伸烷基；R3.2 表示H、C1-6-烷基，、C2-6-烯基或C2-6-炔基；或R 3 表示式1b之基團， 其中R3.3 表示選自含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、酮基、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-伸烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯啶基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代，其中視情況含於該雜環性環中之硫原子可視情況為氧化物或二氧化物形式； 其中R3.3.1 表示C1-6-烷基；R3.3.2 表示NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2；或R3.3表示雙環性環或雜環性螺環；或R 3 表示式1c之基團， 其中A 可為鍵結或C1-6-烷基，其可視情況經酮基或NMe2所取代；R3.4 表示H或C1-6-烷基；R3.5 表示選自下列之基團C1-6-烷基，其可視情況經一或多個選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環之基團所取代，而此基團亦可視情況各經選自OH、酮基、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基及C1-6-鹵烷基之基團所取代，或選自含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環及雙環性環之基團，其係視情況經一或多個獨立選自酮基、C1-6-烷基、OH、C6-10-芳基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環、C1-6-伸烷基-R3.5.1、O-C1-6-伸烷基-R3.5.1及NH-C1-6-伸烷基-R3.5.1之基團所取代， R3.5.1 表示選自C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團，其可視情況經C1-6-烷基所取代；或R 3 表示式1d之基團， 其中D 表示C2-4-炔基；視情況經橋聯之雙環性C3-10-環烷基，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、鹵素、OH、C1-6-鹵烷基及O-C1-6-烷基之基團所取代，R3.6 表示吡啶基；或R 3 表示選自COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8及稠合於C6-10-芳基之含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性基團的基團，其可視情況經甲基所取代，或R 3 表示式1e之基團， R3.7 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基；R3.8 表示選自C1-6-烷基、C3-7-環烷基之基團或選自C6-10-芳基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環及雙環性環之基團，其可視 情況經一或多個選自C1-6-烷基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代；R3.8.1 表示H或C1-6-烷基；R3.8.2 表示H或C1-6-烷基；R 4 表示H、C1-4-烷基或酮基；R 5 表示H或C1-4-烷基；R 6 表示H或C1-4-烷基；R 7 表示H、C1-4-烷基或OH；R 8 表示H、C1-4-烷基或OH；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  3. 如請求項1或2之式1化合物，其中X 表示S、SO或SO2；R 1 表示H、甲基、乙基或丙基；R 2 表示H或C1-6-烷基，其可視情況經一或多個選自CF3、CN、OH、NMe2、OMe、COOH及CONMe2之基團所取代，或R 2 表示C1-6-烷基，其可視情況經一或多個選自環丙基、環戊基、環己基、苯基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑基、咪唑基及吡啶基之基團所取代，其可視情況經甲基或酮基所取代；或R 2 表示C3-7-環烷基，其可視情況經選自甲基、OR2.3、 CH2OR2.3、COOH、CONR2.3R2.4、CONH-tBu、O-苄基、NR2.3R2.4及NHCOR2.5之丙基所取代，其中R2.3 表示H、甲基或R2.4 表示H或甲基；R2.5 表示CH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2(CH2OH)、環戊基、四氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或異噁唑基；或R 2 表示式1a之基團， Y 表示C1-4-伸烷基，視情況經一或二個R2.7所取代R2.7 各係獨立表示C1-4-烷基、COOH、CONH2；或R2.7與Y之一或二個碳原子一起形成具有3個碳原子之碳環性環或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個獨立選自甲基、第三丁基、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-苯基、COOH、COOMe、COR2.10、NHCOMe及經嗎啉取代之C1-4-伸烷基之基團所取代，其中R2.10 表示NH2、NHMe、NH-iPr、NH-環丙基、NHCH2CH2OMe或雜環性、非芳族C3-10環，其可含有一、二或三個選自氧及氮之雜原子； 或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經選自苯基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代，其可視情況經一或多個選自甲基、第三-丁基、COOH、COOMe、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt及NHCOMe、酮基之基團所取代；或R 2 表示含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性非芳族C3-10環，其可視情況經選自苄基及COR2.11之基團所取代；其中R2.11 表示選自環戊基、四氫呋喃基、呋喃、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基之基團，其可視情況經一或二個甲基所取代或經一或多個選自CH2C(CH3)3、C(CH3)2(CH2OH)、CH2OMe、C(CH3)2NH2及C(CH3)2NHCOO-tBu之基團所取代；或R 2 表示選自C2-6-烯基、氫茚基、1,2,3,4-四氫-萘基及8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷之基團；或NR 1 R 2 表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎啉基之基團，其可視情況經甲基所取代；R 3 表示選自吡啶基、嘧啶、苄基、及CH2-苯並[1,3]二噁茂基之基團；或R 3 表示苯基，其可視情況經一、二或三個選自甲基、CH2NH2、CN、COOH、CONH2、CF3、OH、F、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NR3.1COR3.2、CONR3.1R3.2、NO2、SONMe2及CH2NHCOMe之基團所取代； 其中R3.1 表示H、C1-6-烷基或視情況橋聯之單-或雙環含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環；R3.2 表示H或C1-6-烷基；或R 3 表示式1b之基團， 其中R3.3 表示選自六氫吡啶基、六氫吡基、氮基之基團，其可視情況經一或多個獨立選自甲基、酮基、COCH3、CONH2、CH2NEt2、CH2CH2NMe2、CH2CO-吡咯啶基、吡啶基、異噻唑烷基-1,1-二氧化物及噻唑烷基-1,1-二氧化物之基團所取代；或R3.3表示下式之基團， 或R 3 表示式1c之基團， 其中A 表示鍵結或C1-4-烷基，其可視情況經酮基或 NMe2所取代，R3.4 表示H或甲基；R3.5 表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、環己基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、苯並咪唑基、咪唑啶-2-酮、吡咯啶-2-酮、吡咯啶-3-酮、四氫-噻吩-1,1-二氧化物及1-氮雜-雙環[2,2,2]辛烷之基團，其可視情況經一或多個獨立選自甲基、乙基、OH、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯啶基、(CH2)o-R3.5.1、O-(CH2)o-R3.5.1及NH-(CH2)o-R3.5.1之基團所取代；其中o 表示0、1或2；R3.5.1 表示選自苯基、吡咯啶基、六氫吡啶基及咪唑啶-2-酮之基團，其可視情況經甲基所取代；或R 3 表示式1d之基團， 其中D 表示C2-4-炔基；R3.6 表示吡啶基；或R 3 表示基團COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8或式1e之基團， 其中R3.7 表示H、甲基、苯基；R3.8 表示選自異-丙基、環丙基、環戊基、環己基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮、呋喃基及氮雜雙環[2,2,2]辛基之基團或選自六氫吡啶基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、吡啶基、苯基、苄基之基團，其可視情況經一或多個選自甲基、氯、NH2、NMe2、苯基及嗎啉基之基團所取代；R 4 表示H、甲基或酮基；R 5 表示H或甲基；R 6 表示H或甲基；R 7 表示H、甲基或OH；R 8 表示H、甲基或OH；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  4. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 1 表示H；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  5. 如請求項1或2之式1化合物，其中X 表示SO；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、 消旋物、水合物或溶劑合物。
  6. 如請求項1或2之式1化合物，其中R5、R6、R7、R8 係表示H；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  7. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 4 表示H；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  8. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個獨立選自C1-6-烷基、C1-4-鹵烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8及SO2NR2.8R2.9之基團所取代或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個選自C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-10-雜芳基-C1-6-伸烷基、C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代，其可視情況經選自C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOR2.8、酮基、C3-7-環烷基-C1-4伸烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環-C1-4伸烷基及NR2.1R2.2-C1-4-伸烷基之基團所取代， 其中R2.8 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、NR2.1R2.2-C1-4-伸烷基或C6-10-芳基；R2.9 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R2.10 表示NHR2.10.1、C1-6-伸烷基-O-C1-4-烷基、或含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環，其可視情況經C1-4-烷基所取代；R2.10.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C3-7-環烷基；或R 2 表示C6-10-芳基，稠合有芳族或含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之非芳族C3-10雜環；或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經選自C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代，其視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8、SO2NR2.8R2.9及酮基之基團所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  9. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經一或多個選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe之基團所取代 R2.8 表示C1-4-烷基或C6-10-芳基；R2.10 表示NHR2.10.1、嗎啉基、甲基-六氫吡基；R2.10.1 表示H、環丙基或C1-4-烷基，其可視情況經一或多個選自O-C1-4-烷基、OH或C6-10-芳基之基團所取代；或R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況經選自苯基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代，其可視情況經C1-4-烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOMe及酮基所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  10. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 2 表示選自C1-6-烷基、C2-6-烯基及C2-6-炔基之基團，其可視情況經選自C1-6-鹵烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、NHCOR2.1、SR2.1、SOR2.1、SO2R2.1、SO2NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2之基團所取代，其可視情況經選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代，其又可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或酮基之基團所取代；其中R2.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R2.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、 消旋物、水合物或溶劑合物。
  11. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 2 表示C1-6-烷基，其可視情況經選自C1-4-鹵烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2之基團所取代或其可視情況經選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性、芳族C3-10環之基團所取代，其又可視情況經甲基或酮基所取代；其中R2.1 表示H或C1-4-烷基；R2.2 表示H或C1-4-烷基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  12. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 2 表示C6-10-芳基，其可視情況於間位經一或多個獨立選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe之基團所取代，其中R2.8 表示C1-4-烷基或C6-10-芳基；R2.10 表示NHR2.10.1、嗎啉基、甲基-六氫吡基；R2.10.1 表示H、環丙基或C1-4-烷基、其中該C1-4-烷基可視情況經一或多個選自O-C1-4-烷基、OH及C6-10-芳基之基團所取代；或R 2 表示NH(R2.10.1)、環己基； 或NR 1 R 2 表示雜環性C5-6環，選自吡咯啶基及六氫吡，其可視情況經一或多個選自C1-4-烷基、OH及C1-4-烷醇之基團所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  13. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 3 表示苯基，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、C1-6-伸烷基-NR3.1R3.2、CN、鹵素、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及C1-6-伸烷基-NHCOR3.1之基團所取代；其中R3.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R3.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  14. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 3 表示苯基，其可視情況於對位經選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵烷基、C1-6-伸烷基-NR3.1R3.2、CN、鹵素、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及C1-6-伸烷基-NHCOR3.1之基團所取代， 其中R3.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；R3.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  15. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 3 表示式1b之基團， 其中R3.3 表示雜環性C3-10環，其可視情況經一或多個選自C1-6-烷基、酮基、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-伸烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯啶基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團所取代，其中視情況含於含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環中之硫原子亦可視情況存在為氧化物或二氧化物形式；其中R3.3.1 表示C1-6-烷基；R3.3.2 表示NH2、NH(C1-6-烷基)或N(C1-6-烷基)2；或R3.3表示雙環性環或含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性螺環；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  16. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 3 表示式1c之基團， 其中A 表示鍵結或C1-6-烷基，其可視情況經酮基或NMe2所取代；R3.4 表示H或C1-6-烷基；R3.5 表示選自下列之基團C1-6-烷基，其可視情況經選自C3-7-環烷基、C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C5-10雜環之基團所取代，其亦可視情況各經一或多個選自鹵素、OH、酮基、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環及雙環性環之基團所取代，而此等基團各可視情況經一或多個選自酮基、C1-6-烷基、OH、C6-10-芳基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性環、C1-6-伸烷基-R3.5.1、O-C1-6-伸烷基-R3.5.1及NH-C1-6-伸烷基-R3.5.1之基團所取代，其中R3.5.1 表示選自C6-10-芳基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環之基團，其可視情況經C1-6-烷基所取代；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、 消旋物、水合物或溶劑合物。
  17. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 3 表示式1d之基團， 其中D 表示C2-4-炔基；R3.6 表示吡啶基；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、消旋物、水合物或溶劑合物。
  18. 如請求項1或2之式1化合物，其中R 3 表示式1e之基團， 其中R3.7 表示H、鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基；C2-6-炔基或C1-6-鹵烷基；R3.8 表示H、OH、鹵素或選自C1-6-烷基、C2-6-烯基；C2-6-炔基、C1-6-鹵烷基、O-C1-6-烷基、C6-10-芳基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之雜環性C3-10環及雙環性環其可視情況經一或多個選自鹵素、C1-6-烷基、OH、C1-6-鹵烷基及O-C1-6-烷基之基團；及其醫藥上可接受之鹽類、非鏡像異構物、鏡像異構物、 消旋物、水合物或溶劑合物。
  19. 如請求項1或2之化合物，其係作為醫藥組合物。
  20. 一種選自下列之中間產物：-如式VIII.1之化合物 -如式IV.1及V.1之化合物 -如式I.1之化合物 -如IV.2、VI.2、VII.2及VIII.2之化合物 -如式V.3、VII.3及VIII.3之化合物 -如式V.4、VII.4及IX.4之化合物 -如V.5、VI.5、VII.5、VIII.5及IX.5之化合物 -如式V.6、VII.6、VIII.6及IX.6之化合物 -如式V.7、VII.7、VIII.7、XI.7及XII.7之化合物 -如式I.8及II.8之化合物 -如式II.9及III.9之化合物 -如式V.10、VI.10、VIII.10及X.10之化合物 -如式III.11及V.11之化合物 -如式III.12及V.12之化合物 -如式II.13、III.13、IV.13及V.13之化合物 -如式VII.14、VIII.14、IX.14及X.14之化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及X具有如請求項1至18所定義之意義，且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及X具有前文定義之意義且其中R9、R10、R11、R12各係獨立表示選自H、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C6-10-芳基、C3-7-環烷基、芳族或含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之非芳族 C3-10雜環、C6-10-芳基-C1-6-伸烷基、C3-7-環烷基-C1-6-伸烷基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-10雜環-C1-6-伸烷基之基團，其可視情況經一或多個選自OH、酮基、C1-6-烷基、苯基C3-7-環烷基、含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-7雜環及鹵素之基團所取代，且其中R13係選自OH、鹵素、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、苯基及C3-7-環烷基及含一、二或三個選自O、S及N之雜原子之C3-7雜環。
  21. 如請求項20之中間產物，其係選自：-如式I.1之化合物 -如式VI.2、VII.2及VIII.2之化合物 -如式VII.3及VIII.3之化合物 -如式VII.4及IX.4之化合物 -如式VI.5、VII.5、VIII.5及IX.5之化合物 -如式VII.6、VIII.6及IX.6之化合物 -如式VII.7、VIII.7、XI.7及XII.7之化合物 -如式I.8及II.8之化合物 -如式II.9及III.9之化合物 -如式X.10之化合物 -如式III.11及V.11之化合物 -如式III.12及V.12之化合物 -如式II.13、III.13、IV.13及V.13之化合物 -如式VII.14、VIII.14、IX.14及X.14之化合物
  22. 一種如請求項1至18之化合物的用途，用於製備供治療可 藉由抑制PDE4酶而加以治療之疾病使用的藥劑。
  23. 一種如請求項1至18之化合物的用途，用於製備供治療呼吸或腸胃症狀或疾病及關節、皮膚或眼睛之炎性疾病、癌症及末稍或中樞神經系統之疾病使用的藥劑。
  24. 一種如請求項1至18之化合物的用途，用於製備供預防及治療伴隨有黏液產生增多之呼吸或肺部疾病、氣管發炎及/或阻塞性疾病使用的藥劑。
  25. 一種如請求項1至18之化合物的用途，用於製備供治療選自COPD、慢性鼻竇炎、氣喘、克隆氏症及潰瘍性結腸炎之炎性及阻塞性疾病之藥劑。
  26. 一種如請求項1至18之化合物的用途，用於製備供治療腸胃道之炎性疾病使用的藥劑。
  27. 一種如請求項1至18之化合物的用途，用於製備供預防及治療選自憂鬱、雙極性情感障礙或躁鬱症、急性及慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、急性及慢性多發性硬化或急性及慢性疼症及因為中風、缺氧或顱腦創傷所致之腦部損傷之末稍或中樞神經系統疾病的藥劑。
  28. 一種醫藥調配物，其特徵為其含有一或多種如請求項1至18中之一項的式1化合物。
  29. 一種適於吸入投藥的醫藥調配物，其特徵為其含有如請求項1至18中之一項的式1化合物。
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