EA013108B1 - Дигидротиенопиримидины для лечения воспалительных заболеваний - Google Patents

Дигидротиенопиримидины для лечения воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA013108B1
EA013108B1 EA200702200A EA200702200A EA013108B1 EA 013108 B1 EA013108 B1 EA 013108B1 EA 200702200 A EA200702200 A EA 200702200A EA 200702200 A EA200702200 A EA 200702200A EA 013108 B1 EA013108 B1 EA 013108B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
optionally
substituted
heterocycle
Prior art date
Application number
EA200702200A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702200A1 (ru
Inventor
Паскаль Пузе
Кристоф Хёнке
Домник Мартирес
Петер Николаус
Биргит Юнг
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200702200A1 publication Critical patent/EA200702200A1/ru
Publication of EA013108B1 publication Critical patent/EA013108B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В патенте описаны новые дигидротиенопиримидины формулы (1)а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты, пригодные для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, заболеваний периферической или центральной нервной системы или онкологических заболеваний, и содержащие такие соединения фармацевтические композиции.

Description

Настоящее изобретение относится к новым дигидротиенопиримидинам формулы 1
а также к их фармакологически приемлемым солям, диастереомерам, энантиомерам, рацематам, гидратам или сольватам, пригодным для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, заболеваний периферической или центральной нервной системы или онкологических заболеваний и к содержащим такие соединения фармацевтическим композициям.
Уровень техники
В ϋδ 3318881 и ВЕ 663693 описано получение дигидротиено[3,2-д]пиримидинов, которые обладают свойствами сердечно-сосудистых и седативных средств.
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы 1
в которой
X обозначает δ, δΟ или δΟ2,
В1 обозначает Н,
В2 обозначает Н или необязательно одно- либо многозамещенный остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, необязательно имеющий один или несколько внутренних мостиков моно- либо бициклический С3-С10 циклоалкил, С6-С10 арил, ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, бициклическую систему и сконденсированный с С3-С10 гетероциклом С6-С10 арил, либо ΝΒ В вместе образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими остатками, выбранными из С1-С4 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, линейного или разветвленного С1-С6 алканола и оксогруппы,
В3 обозначает одно- либо многозамещенный остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 гетероцикл, С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен и конденсированную бициклическую систему, которая необязательно может содержать 1-4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из Ν, О и δ, либо В3 обозначает необязательно замещенный фенил, либо В3 обозначает группу СОВ35, СОСН2В3.8, СΟNΗΒ3.8 или δΟ2Β3.8, где
В3.7 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С6-С10 арил, а
В3.8 представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С7 циклоалкил или остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 арил, С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и необязательно замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген,
ΝΒ3·8·^3·8·2, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, где
В3.8.1 обозначает Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
В3.8.2 обозначает Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил,
В4 обозначает Н, В5 обозначает Н, В6 обозначает Н,
В7 обозначает Н или ОН, В обозначает Н или ОН, либо В7 и В8 совместно образуют оксогруппу, где каждый гетероарил, если не определено иначе, представляет собой 5-6-членный моноцикл или 5-10-членный бицикл и может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждый гетероциклил, если не определено иначе, представляет собой 5-, 6-или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо и может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждое бициклическое кольцо, если не определено иначе, представляет собой 8-, 9- или 10членное бициклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждое гетероциклическое спироконденсированное кольцо, если не определено иначе, пред
- 1 013108 ставляет собой 5-10-членное спироциклическое кольцо, которое может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что дигидротиенопиримидины формулы 1 пригодны для лечения воспалительных заболеваний. В перспективе соединения формулы 1 могут представлять собой
в которой
X обозначает О, 8, 80 или 8О2,
К1 обозначает Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С6-С10 арил, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен или С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен,
К2 обозначает Н или необязательно одно- либо многозамещенный остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, необязательно имеющий один или несколько внутренних мостиков моно- либо бициклический С3-С10 диклоалкил, С6-С10 арил, ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, бициклическую систему и сконденсированный с С3-С10 гетероциклом С6-С10 арил, либо
ИК?К2 целиком обозначает гетероцикл, необязательно замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из С1-С4 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, линейного или разветвленного С1-С6 алканола и оксогруппы,
К3 обозначает одно- либо многозамещенный остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 гетероцикл, С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен и конденсированную бициклическую систему, которая необязательно может содержать 1-4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из Ν, О и 8, либо
К3 обозначает необязательно замещенный фенил, либо
К3 обозначает группу СОК3.7, СОСН2К3.8, СОЖНИ37 или 8О2К3.8, где
К3.7 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С6-С10 арил, а
К3.8 представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С7 циклоалкил или остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 арил, С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и необязательно замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген, ИК3.8.1К3.8.2, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, где
К3.8.1 обозначает Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
К3.8.2 обозначает Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил,
К4 обозначает Н, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С2-С4 алкинил или оксогруппу,
К5 обозначает Н, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил или С2-С4 алкинил,
К6 обозначает Н, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил или С2-С4 алкинил,
К7 обозначает Н, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С2-С4 алкинил, С6-С10 арил или ОН,
К8 обозначает Н, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С2-С4 алкинил, С6-С10 арил или ОН либо
К7 и К8 совместно образуют оксогруппу, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Предпочтительны указанные выше соединения формулы 1, в которых X обозначает О, 8, 80 или 8О2, К1 обозначает Н, С1-С6 алкил, С6-С10 арил, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен или С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен,
К2 обозначает Н или С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 галоалкил, СИ, ОК . , ΝΒ . К . , СООК . , 2.1 2.2
СОИК . К . , необязательно замещенный С1-С4 алкилом или оксогруппой С3-С7 циклоалкил, необязательно замещенный С1-С4 алкилом, оксогруппой, ОН или галогеном ароматический или неароматический гетероцикл, необязательно замещенный С1-С4 алкилом или оксогруппой С6-С10 арил и сконденсированный с С5-С6 гетероциклом С6-С10 арил, при этом такая конденсированная кольцевая система необязательно может быть замещена С1-С4 алкилом или оксогруппой, где
К2.1 представляет собой Н или С1-С6 алкил, который необязательно замещен необязательно замещенным С3-С7 циклоалкилом, необязательно замещенным С3-С10 гетероциклом или необязательно замещенным С6-С10 арилом, а
К2.2 представляет собой Н или С1-С6 алкил, либо
К2 обозначает остаток, выбранный из необязательно имеющего один или несколько внутренних мостиков С3-С10 циклоалкила и С3-С10 циклоалкила, который необязательно может быть сконденсирован с С6-С10 арильным кольцом, которое необязательно может быть замещено
- 2 013108 одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, ОН, СН2ОК2’3, СООК2’3, СОК2·3, СОЯК2’3К2’4, О-С1-С6 алкил, О-С7-С11 аралкил, ΝΚ2·3Κ2'4 и ЯНСОК2’5, где
К2’3 представляет собой Н или гетероцикл либо С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из С3-С7 циклоалкила, С3-С10 гетероцикла и С6-С10 арила, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей С1-С6 алкил, галоген, ОН и О-С1-С6 алкил,
К2’4 представляет собой Н или С1-С6 алкил, а
К2’5 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С3-С10 гетероцикл и С1-С6 алкил, каждый из которых необязательно может быть замещен группой ОН, либо К2 обозначает группу формулы 1 а
в которой Υ представляет собой С1-С6 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя остатками К2’7, где
2121 К2’ в каждом случае независимо выбран из С1-С6 алкила, СООН, СОЯН2, ОК ’ и СООК ’ либо
К2’7 образует совместно с одним или двумя атомами углерода группы Υ карбоцикл с 3 атомами углерода, либо К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, СЯ, галоген, ОК2’8, СООК2’8, СОК2’10, ЯНСОМе, СОЯК2’3К2’4, замещенный группой ЯК2’1К2’2 С1-С4 алкилен и ЯК2’1К2’2, либо
К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5С10 гетероарил-С1-С6 алкилен, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 циклоалкил-С1-С4 алкилен, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из С1-С6 алкила, С1-С6 галоалкила, СООК2’8, СЯ, галогена, ОК2’8, ЯНСОК2’8, оксогруппы, С3С10 гетероцикла, С3-С7 циклоалкил-С1-С4 алкилена, С5-С10 гетероцикл-С1-С4 алкилена и ЯК2’1К2’2 -С1-С4 алкилена, где
2’8 2’1 2’2
К ' представляет собой Н, С1-С6 алкил, С6-С10 арил или ЯК ' К ' -С1-С4 алкилен, а
К2’10 представляет собой ЯНК2’10’1 или С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен С1-С4 алкилом, где К2’10’1 представляет собой Н, С3-С7 циклоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1С6 алкил или С1-С6 алкил-О-С1-С4 алкил, либо
К2 обозначает С6-С10 арил, с которым сконденсирован ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, либо
К2 обозначает ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу, СЯ, С1-С6 алкил, С1-С6 алканол, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен, СОК2’11, С3-С7 циклоалкил-С1-С4 алкилен и С3-С10 гетероцикл-С1-С4 алкилен, где
К2’11 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С3-С10 гетероцикл-С1-С4 алкилен, С3-С7 циклоалкил и ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен С1-С6 алкилом, который в свою очередь необязательно может быть замещен группой ОН, группой СН2ОН, группой ОМе, группой ЯН2, С3-С10 гетероциклом или группой ЯНСОО-трет-Ви, либо
К2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С2-С6 алкенил и бициклическую систему, которая необязательно может быть замещена метилом, или
ЯК1К2 обозначает гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, ОН и С1-С4 алканол,
К3 обозначает остаток, который выбран из группы, включающей С3-С10 гетероцикл, С3-С7 циклоалкил, бициклическую, конденсированную ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая необязательно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из 8, Я и О, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен и СН2-бензо[1,3]диоксолил, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из ОН, галогена, С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкила, С1С6 галоалкила и СО-К3’1, либо
К3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4 алоалкил, С1-С6 алкилен-ЯК3’1К3’2, СЯ, СООК3’1, СОЯК3’1К3’2, ЯК3’1К3’2, ЯНСОК3’1, СЕ3, ОК3’1, галоген, ЯНСОК3’1, ЯО2, 8О2ЯК3’1К3’2 и С1-С6 алкилен-ЯНСОК3’1, где
К3’1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, необязательно имеющую внутренний мостик одно- либо двухъядерную С3-С10 гетероциклическую систему или С3-С10 гетероциклС1-С4 алкилен, а
К3’2 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, либо
К3 обозначает группу формулы 1Ь
- 3 013108
в которой
К3'3 представляет собой С3-Сю гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, оксогруппу, СОК3'3'1, СОК3'3'2, С1-С6 алкилен-К3'3'2, СН2СО-пирролидин и С3-С10 гетероцикл, в котором возможно содержащийся в нем атом серы необязательно может быть представлен в виде оксида или диоксида, где
К3'3'1 обозначает С1-С6 алкил, а
К3'3'2 обозначает ΝΗ2, ΝΗ(Οι-Ο6 алкил) или Н(С1-С6 алкил )2, либо
К3'3 обозначает бициклическую систему или гетероциклическую спиросистему, либо К3 обозначает
группу формулы 1 с Р34'
в которой А представляет собой связь или С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен оксогруппой или группой NΜе2,
К3'4 представляет собой Н или С1-С6 алкил, а
К3'5 представляет собой С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из С3-С7 циклоалкила, С6-С10 арила и С3-С10 гетероцикла, каждый из которых необязательно может быть также замещен остатком, выбранным из группы, включающей ОН, оксогруппу, С1-С6 алкил, О-С1-С6 алкил и С1-С6 галоалкил, или представляет собой остаток, который выбран из С3-С10 гетероцикла и бициклической структуры и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксогруппу, С1-С6 алкил, ОН, С6-С10 арил, С3-С10 гетероцикл, С1-С6 алкилен-К3'5'1, О-С1-С6 алкилен-К3'5'1 и ΝΗ-СрСб алкилен-К3'5'1, где
К3'5'1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен С1-С6 алкилом, либо К3 обозначает группу формулы 16
в которой
Ό представляет собой С2-С4 алкинил или необязательно имеющий внутренний мостик бициклический С3-С10 циклоалкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из С1-С6 алкила, галогена, ОН, С1-С6 галоалкила и О-С1-С6 алкила, а К3'6 представляет собой пиридинил, либо
К3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей СОК3'7,
СОСН2К3'8, СОNΗК3'8, 8О2К3'8 и сконденсированный с С6-С10 арилом гетероцикл, который необязательно может быть замещен метилом, либо
К3 обозначает группу формулы 1 е
О где
К3'7 представляет собой Н, С1-С6 алкил или С6-С10 арил, а
К3'8 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6 алкил и С3-С7 циклоалкил, или остаток, который выбран из группы, включающей С6-С10 арил, С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей
С1-С6 алкил, галоген, Ν^'8'1^'8'2, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, где
К3'8'1 обозначает Н или С1-С6 алкил, а
К3'8'2 обозначает Н или С1-С6 алкил,
К4 обозначает Н, С1-С4 алкил или оксогруппу,
К5 обозначает Н или С1-С4 алкил, К6 обозначает Н или С1-С4 алкил,
К7 обозначает Н, С1-С4 алкил, С6-С10 арил или ОН,
К8 обозначает Н, С1-С4 алкил, С6-С10 арил или ОН либо
К7 и К8 совместно образуют оксогруппу, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Предпочтительны далее указанные выше соединения формулы 1, в которых X обозначает О, 8, 8О или 8О2, предпочтительно 8, 8О или 8О2,
- 4 013108
К1 обозначает Н или СГС4 алкил,
К2 обозначает Н или С1-С6 алкил, необязательно замещенный остатком, выбранным из группы, включающей С1-С4 галоалкил, СК, ОК ' , ΝΚ ' К ' , СООК ' и СОКК ' К ' , или необязательно замещенный остатком, выбранным из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил и ароматический С5-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен метилом или оксогруппой, где
К2.1 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а
К2'2 представляет собой Н или С1-С4 алкил, либо
К2 обозначает С3-С7 циклоалкил, необязательно замещенный остатком, выбранным из группы, включающей С1-С4 алкил, СН2ОК2'3, СООК2'3, СОКК2'3К2'4, О-бензил, КК2'3К2'4 и КНСОК2'5, где
К2'3 представляет собой Н или С1-С4 алкил, К2'4 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а
К2'5 представляет собой С3-С7 циклоалкил, ароматический С5-С10 гетероцикл или С1-С6 алкил, каждый из которых необязательно замещен группой ОН, либо
К2 обозначает группу формулы 1а
в которой
Υ представляет собой С1-С4 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя остатками К2'7, а т представляет собой 0, 1 или 2, где
К2'7 в каждом случае независимо обозначает С1-С4 алкил, СООН или СОКН2 либо образует совместно с одним или двумя атомами углерода группы Υ карбоцикл с 3 атомами углерода, либо
К2 обозначает С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, СК, галоген, ОК2'8, СООК2'8, СОК2'10 и КНСОМе, где
К2'8 представляет собой С1-С4 алкил или С6-С10 арил, а
К2'10 представляет собой КНК2'10'1 или неароматический С3-С10 гетероцикл, необязательно замещенный С1-С4 алкилом, предпочтительно неароматический С3-С10 гетероцикл, который может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и азот, где
К2'10'1 обозначает Н, циклопропил или С1-С6 алкил, необязательно замещенный О-С1-С4 алкилом, либо К2 обозначает С6-С10 арил, необязательно замещенный остатком, выбранным из группы, включающей фенил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен С1-С4 алкилом, группой СООК2'8, группой СК, галогеном, группой ОК2'8, группой КНСОМе или оксогруппой, либо
К2 обозначает неароматический С5-С10 гетероцикл, необязательно замещенный остатком, выбранным из группы, включающей бензил и СОК2'11, где
К2'11 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С3-С7 циклоалкил и ароматический или неароматический С5-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими С1-С4 алкильными группами, необязательно замещенными группой ОН, группой ОМе, группой КН2 или группой КНСОО-трет-Ви, либо
К2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С2-С6 алкенил, инданил, 1,2,3,4тетрагидронафталил или 8-метил-8-азабицикло[3'2'1]октан, или КК1К2 целиком обозначает неароматический С3-С10 гетероцикл, который необязательно замещен метилом,
К3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей ароматический С5-С10 гетероцикл, С6С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен и СН2-бензо[1,3]диоксолил, либо
К3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, С1-С4 алкилен-КК3'1К3'2, СК, СООК3'1, СОКК3'1К3'2, СР3, ОК3'1, галоген, КНСОК3'1, КО2, 8О2КК3'1К3'2 и С1-С4 алкилен-КНСОК3'1, где
К3'1 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а
К3'2 представляет собой Н или С1-С4 алкил, либо
К3 обозначает группу формулы 1Ь
в которой
К3'3 представляет собой неароматический С3-С10 гетероцикл, необязательно замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, оксогруппу, СОК3'3'1, СОК3'3'2, С1-С4 алкилен-К3'3'2, СН2СО-пирролидин и С3-С10 гетероцикл, в котором возможно содержащийся в нем атом серы необязательно может быть представлен в виде оксида или диоксида, где
К3'3'1 обозначает С1-С4 алкил, а
К3'3'2 обозначает КН2, КН(С1-С4 алкил) или К(С1-С4 алкил)2, или
К3'3 представляет собой конденсированную двухъядерную гетероциклическую систему или гетероциклическую спиросистему, либо
К3 обозначает группу формулы 1 с
- 5 013108 в которой
А представляет собой связь или С1-С4 алкил, необязательно замещенный оксогруппой или группой ЫМе2, К3'4 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а
К3'5 представляет собой остаток, который выбран из группы, включающей С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и который необязательно замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксогруппу, С1-С4 алкил, ОН,
С6-С10 арил, ароматический С5-С10 гетероцикл, С1-С4 алкилен-К3'5'1,
О-С1-С4 алкилен-К3'5'1 и ЫН-С1-С4 алкилен-К3'5'1 где К3'5'1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен С1-С4 алкилом, либо К3 обозначает группу формулы 16
Ν-ϋ н в которой
Ό представляет собой С2-С4 алкинил, а
К3'6 представляет собой пиридинил, либо
К3 обозначает группу СОК3'7, СОСН2К3'8, СОЫНК3'8, 8О2К3'8 или группу формулы 1е
О
1е, предпочтительно группу формулы где К3'7 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С6-С10 арил, а
К3'8 представляет собой С1-С4 алкил, С3-С7 циклоалкил или остаток, который выбран из группы, включающей С6-С10 арил, С5-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и который необязательно замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, галоген, ЫК3'8'1К3'8'2, С6-С10 арил и неароматический С3-С10 гетероцикл, где
К3'8'1 обозначает Н или С1-С4 алкил, а
К3'8'2 обозначает Н или С1-С4 алкил,
К4 обозначает Н, метил или оксогруппу, К5 обозначает Н или метил, К6 обозначает Н или метил,
К7 обозначает Н, метил, фенил или ОН,
К8 обозначает Н, метил, фенил или ОН либо
К7 и К8 совместно образуют оксогруппу, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Предпочтительны, кроме того, указанные выше соединения формулы 1, в которых
X обозначает О, 8, 8О или 8О2, предпочтительно 8, 8О или 8О2, К1 обозначает Н, метил, этил или пропил, предпочтительно Н или пропил,
К2 обозначает Н или С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей СР3, СЫ, ОН, ЫМе2, ОМе, СООН и СОЫМе2, либо
К2 обозначает С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, пирролидинила, имидазолидинила, пиразолила, имидазолила и пиридинила, каждый из которых необязательно может быть замещен метилом или оксогруппой, либо
К2 обозначает С3-С7 циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей метил, ОК2'3, СН2ОК2'3, СООН, СОЫК2'3К2'4, СОЫН-трет-Ви, О-бензил, ЫК2'3К2'4 и ЫНСОК2'5, где
К2'3 представляет собой Н, метил или группу
СН,
I 3
К2'4 представляет собой Н или метил, а
К2'5 представляет собой СН2С(СН3)3, СН2С(СН3)2(СН2ОН), циклопентил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или изоксазолил, либо
- 6 013108
К2 обозначает группу формулы 1а
в которой Υ представляет собой С1-С4 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя остатками К2'7, где
К2'7 в каждом случае независимо обозначает С1-С4 алкил, СООН или СОКН2 либо
К2'7 образует совместно с одним или двумя атомами углерода группы Υ карбоцикл с 3 атомами углерода, либо
К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, трет-бутил, СК, Г, С1, Вг, ОН, ОМе, ОЕ1, О-фенил, СООН, СООМе, СОК2'10, КНСОМе и морфолинил-С1-С4 алкилен, где
К2'10 представляет собой КН2, КНМе, КН-изопропил, КН-циклопропил, КНСН2СН2ОМе или неароматический С3-С10 гетероцикл, который может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и азот, предпочтительно представляет собой К12, N11Ме, КН-изопропил, КН-циклопропил, КНСН2СН2ОМе, морфолинил или метилпиперазинил, либо
К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей фенил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей метил, трет-бутил, СООН, СООМе, СК, Г, С1, Вг, ОН, ОМе, ОЕ1, КНСОМе и оксогруппу, предпочтительно фенил или имидазолидинил, каждый из которых необязательно замещен метилом или оксогруппой, либо
К2 обозначает неароматический С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей бензил и СОК2'11, где
К2'11 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей циклопентил, тетрагидрофуранил, фуран, пиридил, пирролил, пиразолил и имидазолил, каждый из которых необязательно может быть замещен одной или двумя метальными группами или одним или несколькими остатками из группы, включающей СН2С(СН3)3, С(СН3)2(СН2ОН), СН2ОМе, С(СН3)2КН2 и С(СН3)2КНСОО-трет-Ви, либо
К2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С2-С6 алкенил, инданил, 1,2,3,4тетрагидронафталил и 8-метил-8-азабицикло[3'2Л]октан, или КК?К2 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, каждый из которых необязательно может быть замещен метилом,
К3 обозначает Н или остаток, выбранный из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, бензил и СН2-бензо[1,3]диоксолил, либо
К3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей метил, СН2КН2, СК, СООН, СОКН2, СГ3, ОН, Г, С1, Вг, ОМе, КНСОМе, КК3'1СОК3'2, СОКК3'1К3'2, КО2, 8ОКМе2 и СНКНСОМе, где
К3'1 представляет собой Н, С1-С6 алкил или необязательно имеющую внутренний мостик одно- либо двухъядерную С3-С10 гетероциклическую систему, а
К3'2 представляет собой Н или С1-С6 алкил, либо
где
К3'3 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил и азепанил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, оксогруппу, СОСН3, СОКН2, СН2КЕ12, СН2СН2КМе2, СН2СО-пирролидин, пиридинил, изотиазолидинил-1,1-диоксид и тиазолидинил1,1-диоксид, либо
К3'3 представляет собой остаток формулы
К3 обозначает группу формулы 1с
- 7 013108
предпочтительно группу формулы
3.5 где А представляет собой связь или С1-С4алкил, который необязательно может быть замещен оксогруппой или группой ΝΜθ2, К3·4 представляет собой Н или метил, а К3'5 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, циклогексил, имидазолил, пиразолил, фенил, пиридинил, бензимидазолил, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, пирролидин-3-он, тетрагидротиофен-1,1-диоксид и 1-азабицикло [2.2.2] октан, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, этил, ОН, фенил, пиридинил, пиразолил, пирролидинил, (СН2)О-К3'5'1, О(СН2)о-К3·5·1 и МН-(СН2)о-К3·5·1, где о обозначает 0, 1 или 2, а
К3'5'1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей фенил, пирролидинил, пиперидинил и имидазолидин-2-он, каждый из которых необязательно может быть замещен метилом, либо К3 обозначает группу формулы 1ά предпочтительно группу формулы
где Ό представляет собой С2-С4алкинил, а
К3'6 представляет собой пиридинил, либо К3 обозначает группу СОК3'7, СОСН2К3'8, СОNНК3'8, 8О2К3'8 или группу формулы 1е предпочтительно группу формулы
где
К3'7 представляет собой Н, метил или фенил, а
К3'8 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей изопропил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пирролидин-2-он, фуранил и азабицикло[2'2'2]октанил, или остаток, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, пиридинил, фенил и бензил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, хлор, ΝΗ2, ΝΜθ2, фенил и морфолинил,
К4 обозначает Н, метил или оксогруппу, К5 обозначает Н или метил, К6 обозначает Н или метил,
К7 обозначает Н, метил или ОН, предпочтительно Н или метил,
К8 обозначает Н, метил или ОН, предпочтительно Н или метил, или
К7 и К8 совместно образуют оксогруппу, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Предпочтительны далее указанные выше соединения формулы 1, в которых X обозначает 8, 8О или 8О2,
К1 обозначает Н, метил или этил,
К2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей Н, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил,
- 8 013108
- 9 013108
- 10 013108
- 11 013108
, или
ΝΚ/Κ2 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей
К3 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей
- 12 013108
ζι
- 13 013108
- 14 013108
- 15 013108
ΙΖ
- 16 013108
- 17 013108
К4 обозначает Н, метил или оксогруппу,
К5 обозначает Н или метил, К6 обозначает Н или метил,
К7 обозначает Н или метил,
К8 обозначает Н или метил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Особенно предпочтительны приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К2, К3, К4, К5,
- 18 013108
В6, В7 и В8 имеют указанные выше значения, а В1 обозначает Н, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Особенно предпочтительны далее приведенные выше соединения формулы 1, в которых В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7 и В8 имеют указанные выше значения, а X обозначает δΟ, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Особенно предпочтительны также приведенные выше соединения формулы 1, в которых В1, В2, В3, В4 и X имеют указанные выше значения, а В5, В6 , В7 и В8 обозначают Н, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Особенно предпочтительны, кроме того, приведенные выше соединения формулы 1, в которых В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8 и Х имеют указанные выше значения, а В4 обозначает Н, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Особенно предпочтительны также приведенные выше соединения формулы 1, в которых В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8 и Х имеют указанные выше значения, а
В2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С^С6 алкил, С1-С4 галоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, СИ, галоген, ОВ28, СООВ2'8, СОВ240, ΝΒ28Β2·9, ИНСОВ2'8, δΒ2'8, 8ОВ28, δΟ2Β2·8 и δΟ2NΒ2'8Β2'9, либо
В2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, СООВ2'8, СИ, галоген, ОВ2'8, ΝΗΟΌΒ28. оксогруппу, С3-С7 циклоалкил-С1-С4 алкилен, гетероцикл-С1-С4 алкилен и ΝΒ^Β^-ΟΛ алкилен, где
2122
В ' представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, ΝΒ ' В ' -С1-С4 алкилен или С6-С10 арил,
В2'9 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
В2'10 представляет собой ΝΗΒ2'10'1, С1-С6 алкилен-О-С1-С4 алкил или С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен С1 -С4 алкилом, где
В2'10'1 обозначает Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С7 циклоалкил, либо
В2 обозначает С6-С10 арил, с которым сконденсирован ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, либо
В2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей С1 -С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4 галоалкил, СИ, галоген, ОВ2'8, СООВ2'8, СОВ2'10, ΝΒ2'8Β2'9, ИНСОВ2'8, δΒ2'8, 8ОВ2'8, 8О2В2'8, δΟ2NΒ2'8Β2'9 и оксогруппу, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны далее приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, В1, В3, В4, В5, В6, В7 и В8 имеют указанные выше значения, а
В2 обозначает С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1С4 галоалкил, СИ, галоген, ОВ2'8, СООВ2'8, СОВ2'10 ΝΒ2'8Β2'9, ХНСОВ78, δΒ2'8, δΟΒ2'8, δΟ2Β2'8 и δΟ2NΒ2'8Β2'9, где
В2'8 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С6-С10 арил,
В2'9 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а В2'10 представляет собой ΝΗΒ2'10'1, С1-С6 алкилен-О-С1-С4 алкил или С3-С10 гетероцикл, необязательно замещенный С1-С4 алкилом, где В2'10'1 обозначает Н, С1 -С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С7 циклоалкил, либо
В2 обозначает С6-С10 арил, необязательно замещенный остатком, выбранным из группы, включающей С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен С^С6 алкилом, С2-С6 алкенилом, С2-С6 алкинилом, С1-С4 галоалкилом, группой СК, галогеном, группой ОВ2'8, группой СООВ2'8, группой СОВ2'10, группой ΝΒ2'8Β2'9, группой
ЫНСОВ2'8, группой δΒ2'8, группой δΟΒ2'8, группой δΟ2Β2'8, группой δΟ2NΒ2'8Β2'9 или оксогруппой, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны, кроме того, приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, В1, В3, В4, В5, В6, В7 и В8 имеют указанные выше значения, а
В2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, СИ, галоген, ОВ2'8, СООВ2'8, СОВ2'10 и ИНСОМе, где
В2'8 представляет собой С1-С4 алкил или С6-С10 арил, а
В2'10 представляет собой ИНВ2'10'1, морфолинил или метилпиперазинил, где
- 19 013108
К2'10'1 обозначает Н, циклопропил или С1-С4 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из О-С1-С4 алкила, группы ОН и С6-С10 арила, либо
К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей фенил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен С1-С4 алкилом, группой СООК2'8, группой СК, галогеном, группой ОК2'8, группой \НСОМе или оксогруппой, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны также приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К2 обозначает С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, трет-бутил, СК, Р, С1, Вг, ОН, ОМе, ОЕК О-фенил, СООН, СООМе,
СОК2'10 и \11СО\1е, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны далее приведенные выше соединения формулы
1, в которых X, К1, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К2 обозначает
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Помимо этого особенно предпочтительны приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К2 обозначает Н, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны также приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а
К2 обозначает остаток, который выбран из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил и С2-С6 алкинил, предпочтительно С1-С6 алкил, наиболее предпочтительно пропил, и который необязательно 2'1 2'1 2'2 может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С1-С6 галоалкил, С\, ОК ' , \К ' К ' , СООК2'1, КНСОК2'1, 8К2'1, 8ОК2'1, 8О2К2'1 и СО\К2'1К2'2, предпочтительно остатком, выбранным из группы, включающей С1-С4 галоалкил, С\, ОК2'1, \К2'1К2'2, СООК2 и СО\К2'1К2'2, или который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил и ароматический С3-С10 гетероцикл, каждый из которых, в свою очередь, необязательно может быть замещен С1-С6 алкилом, С2-С6 алкенилом, С2-С6 алкинилом или оксогруппой, предпочтительно метилом или оксогруппой, где
К2'1 представляет собой Н или выбран из группы, включающей С1-С4 алкил, С2-С6 алкенил и С2-С6 алкинил, предпочтительно представляет собой Н или С1-С4 алкил, а
- 20 013108
К2’2 представляет собой Н или выбран из группы, включающей С1-С4 алкил, С2-С6 алкенил и С2-С6 алкинил, предпочтительно представляет собой Н или С1-С4 алкил, а также их фармакологически прием лемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Особенно предпочтительны далее приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а
К2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6 алкил,
С2-С6 алкенил и С2-С6 алкинил, предпочтительно обозначает С1-С6 алкил, наиболее предпочтительно пропил, каждый из которых необязательно замещен остатком, выбранным из группы, включающей С1-С6 галоалкил, СЫ, ОК2’1, ЫК^К2’2, КИСОК1, 8К2’1, 8ОК2’1, 8О2К2’1, 8О2ЫК2’1К2’2, СООК2’1 и СОЫК2ЛК2’2, или необязательно замещен остатком, выбранным из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен С1-С6 алкилом, С2-С6 алкенилом, С2-С6 алкинилом или оксогруппой, где
К2’1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
К2’2 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а также их фармакологи чески приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты’
Особенно предпочтительны, кроме того, приведенные выше соединения формулы 1, в которых
X, К1, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а
К2 обозначает С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С1-С4 галоалкил, СЫ, ОК2’1, ЫК2’1К2’2, СООК2’1 и СОЫК2’1К2’2, или который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил и ароматический С3-С10 гетероцикл, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен метилом или оксогруппой, где
К2’1 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а
К2’2 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты’
Особенно предпочтительны далее приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К2 обозначает С1-С6 алкил, предпочтительно пропил, наиболее предпочтительно н-пропил, необязательно замещенный остатком, выбранным из группы, включающей СЕ3, СЫ, ОН, ЫМе2, ОМе, СООН и СОЫМе2, или необязательно замещенный остатком, выбранным из группы, включающей циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолил, имидазолил и пиридинил, каждый из которых необязательно замещен метилом или оксогруппой, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты’
Особенно предпочтительны также приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил,
а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты’
Особенно предпочтительны, кроме того, приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а
К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен в мета-положении одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, СЫ, галоген, ОК2’8, СООК2’8, СОК2’10 и ЫНСОМе, где
К2’8 представляет собой С1-С4 алкил или С6-С10 арил, а
К2’10 представляет собой ЫНК2’10’1, морфолинил или метилпиперазинил, где К2’10’1 обозначает Н,
- 21 013108 циклопропил или С1-С4 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей О-С1-С4 алкил, ОН и С6-С10 арил, либо К2 обозначает ИН(К2'10Л) или циклогексил или
ИКЗк2 обозначает С5-С6 гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидин и пиперазин, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, ОН и С1-С4 алканол, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Особенно предпочтительны также приведенные выше соединения формулы 1, в которых
X, К1, К2, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а
К3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4 галоалкил, С1-С6 алкилен-ИК3ЛК3'2, СИ, галоген, ОК3'1, СООК3'1, СОИК3ЛК3'2, ИК3ЛК3'2, ИНСОК3'1, ΝΟ2, 8К3,1, 8ОК3'1, 8О2К3'1, 8О2ИК3'1К3'2 и С1-С6 алкилен-ИНСОК3'1, где К3'1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
К3'2 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Помимо этого особенно предпочтительны приведенные выше соединения формулы 1, в которых
X, К1, К2, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен в пара-положении остатком, выбранным из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4 галоалкил, С1-С6 алкилен-ИК3'1К3'2, СИ, галоген, ОК3'1, СООК3'1, СОИК3'1К3'2, ИК3'1К3'2, ИНСОК3'1, ИО2, 8К3'1, 8ОК3'1, 8О2К3'1, 8О2ИК3'1К3'2 и С1-С6 алкиленИНСОК3'1, где
К3'1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
К3'2 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны далее приведенные выше соединения формулы 1, в которых
X, К1, К2, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а
К3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, С1-С4 алкилен-ИК3'1К3'2, СИ, СООК3'1, СОИК3'1К3'2, СР3, ОК3'1, галоген, ИНСОК3'1, ИО2, 8О2ИК3'1К3'2 и С1-С4 алкилен-ИНСОК3'1, где
К3'1 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а
К3'2 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны также приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К2, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей метил, СН2ИН2, СИ, СООН, СОИН2, СР3, ОН, Р, С1, Вг, ОМе, ИНСОМе, ИО2, 8ОИМе2 и ОДИНСОМе, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны, кроме того, приведенные выше соединения формулы 1, в которых К3 обозначает группу формулы 1Ь
где
К3'3 представляет собой С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, оксогруппу, СОК3'3'1, СОК3'3'2, С1-С6 алкилен-К3'3'2, СН2СО-пирролидин и С3-С10 гетероцикл, в котором возможно содержащийся в нем атом серы необязательно может быть представлен в виде оксида или диоксида, где
К3'3'1 обозначает С1-С6 алкил, а
К3'3'2 обозначает ИН2, ИН(С1-С6 алкил) или И(С1-С6 алкил )2, либо
К3'3 представляет собой бициклическую систему или гетероциклическую спиросистему, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны, кроме того, приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К2, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает группу формулы 1Ь
- 22 013108 предпочтительно группу формулы
где
К3'3 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил и азепанил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, оксогруппу, СОСН3, ΟΘΝΗ2, ΟΗ2ΝΕΐ2, СН2СН2ИМе2, СН2СО-пирролидин, пиридинил, изотиазолидинил-1,1-диоксид и тиазолидинил-1,1-диоксид, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны далее приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К2, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает группу формулы 1с
1с.
Ν-Α /
предпочтительно группу формулы .О где
А представляет собой связь или С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен оксогруппой или группой NМе2,
К3'4 представляет собой Н или С1-С6 алкил, а
К3'5 представляет собой С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил и С5-С10 гетероцикл, каждый из которых также необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, которые выбраны из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу, С1-С6 алкил, О-С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и каждый из которых, в свою очередь, необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей оксогруппу, С1-С6 алкил, ОН, С6-С10 арил, гетероцикл, С1-С6 алкилен-К3'5'1, О-С1-С6 алкилен-К3'5'1 и ΝΗ-Οι-Ο6 алкилен-К3'5'1, либо
К3'5 представляет собой остаток, который выбран из группы, включающей гетероцикл или бициклическую систему, и который необязательно замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксогруппу, С1-С6алкил, ОН, арил, гетероцикл, С1-С6 алкилен-К3'5'1, О-С1-С6 алкилен-К3'5'1 и ХН-СГС6 алкилен-К3'5'1, где
К3'5'1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен С1-С6 алкилом, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
Особенно предпочтительны также приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К2, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает группу формулы 1с предпочтительно группу формулы
,0 где А представляет собой связь или С1-С4 алкил, необязательно замещенный оксогруппой или группой NМе2, К3'4 представляет собой Н или метил,
К3'5 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, циклогексил, имидазолил, пиразолил, фенил, пиридинил, бензимидазолил, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, пирролидин-3-он и 1-азабицикло[2'2'2]октан, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, этил, ОН, фенил, пиридинил, пиразолил, пирролидинил, (СН2)О-К3'5'1, О(СН2)О-К3'5'1 и ЫН-(СН2)О-К3'54 где о обозначает 0, 1 или 2, а
К3'5'1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей фенил, пирролидинил, пиперидинил и имидазолидин-2-он, каждый из которых необязательно замещен метилом, а также их фармакологиче
- 23 013108 ски приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Особенно предпочтительны, кроме того, приведенные выше соединения формулы 1, в которых X,
К1, К2, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает группу формулы 1ά
н предпочтительно группу формулы
где
О представляет собой С2-С4 алкинил, а
К3.6 представляет собой пиридинил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Помимо этого особенно предпочтительны приведенные выше соединения формулы 1, в которых X, К1, К2, К4, К5, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает группу формулы 1е
где
К3.7 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С1-С6 галоалкил, а
К3.8 представляет собой Н или остаток, который выбран из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С6 галоалкил, О-С1-С6 алкил, С6-С10 арил, С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, ОН, С1-С6 галоалкил и О-С1-С6 алкил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
Объектами настоящего изобретения являются также следующие промежуточные продукты для синтеза предлагаемых в изобретении соединений:
соединение формулы VIII, приведенное на схеме 1, вариант Б, соединения формул IV и V, приведенные на схеме 1, вариант А, соединение формулы I, приведенное на схеме 1, соединения формул IV, VI, VII и VIII, приведенные на схеме 2, соединения формул V, VII и VIII, приведенные на схеме 3, соединения формул V, VII и IX, приведенные на схеме 4, соединения формул V, VI, VII, VIII и IX, приведенные на схеме 5, соединения формул V, VII, VIII и IX, приведенные на схеме 6, соединения формул V, VII, VIII, XI и XII, приведенные на схеме 7, соединения формул I и II, приведенные на схеме 8, соединения формул II и III, приведенные на схеме 9, соединения формул V, VI, VIII и X, приведенные на схеме 10, соединения формул III и V, приведенные на схеме 11, соединения формул III и V, приведенные на схеме 12, соединения формул II, III, IV и V, приведенные на схеме 13, соединения формул IV, V, VII, VIII, IX и X, приведенные на схеме 14, где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и Х имеют указанные выше значения, К9, К10, К11, К12 в каждом случае независимо обозначают остаток, выбранный из группы, включающей Н, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С6-С10 арил, С3-С7 циклоалкил, ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С3-С7 циклоалкил- С1-С6 алкилен и С3-С10 гетероцикл-С1-С6 алкилен, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, оксогруппу, С1С6 алкил, фенил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 гетероцикл и галоген, а
К13 выбран из группы, включающей ОН, галоген, О-С1-С6 алкил, С1-С6 алкил, фенил, С3-С7 циклоалкил и С3-С7 гетероцикл.
Предпочтительными объектами настоящего изобретения являются следующие промежуточные про
- 24 013108 дукты для синтеза предлагаемых в изобретении соединений: соединение формулы I, приведенное на схеме 1, соединения формул VI, VII и VIII, приведенные на схеме 2, соединения формул VII и VIII, приведенные на схеме 3, соединения формул VII и IX, приведенные на схеме 4, соединения формул VI, VII, VIII и IX, приведенные на схеме 5, соединения формул VII, VIII и IX, приведенные на схеме 6, соединения формул VII, VIII, XI и XII, приведенные на схеме 7, соединения формул I и И, приведенные на схеме 8, соединения формул II и III, приведенные на схеме 9, соединение формулы X, приведенное на схеме 10, соединения формул III и V, приведенные на схеме 11, соединения формул III и V, приведенные на схеме 12, соединения формул II, III, IV и V, приведенные на схеме 13, соединения формул VII, VIII, IX и X, приведенные на схеме 14'
Используемые термины и понятия
Если не указано иное, все заместители не зависят друг от друга' При наличии у одной группы, например, нескольких С1-С6 алкильных групп в качестве заместителей в случае трех заместителей они могут иметь независимые друг от друга значения, тЮ' одним из С1-С6 алкильных заместителей может быть метил, другим - н-пропил, а третьим - трет-бутил'
В настоящем описании и формуле изобретения при указании значений возможных заместителей они могут быть также представлены в виде структурной формулы' При этом звездочка (*) при ее наличии в структурной формуле заместителя обозначает место или положение, в котором такой заместитель присоединен к остальной части молекулы' Помимо этого следующий за местом присоединения атом заместителя принимается за атом в положении номер 1' Так, например, остатки Ν-пиперидинил (I), 4пиперидинил (II), 2-толил (III), 3-толил (IV) и 4-толил (V) представляют в следующем виде:
I II III IV V
Отсутствие звездочки (*) в структурной формуле заместителя означает возможность удаления у него любого атома водорода, а освобождающаяся в результате валентность может служить местом присоединения заместителя к остальной части молекулы' Так, например, соединение VI может иметь значения 2-толила, 3-толила, 4-толила и бензила:
Под термином С1-С6 алкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, а под термином С1-С4 алкил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода' Предпочтительны при этом алкильные группы с 1-4 атомами углерода' В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил' Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Ме, Εΐ, н-Рг, изо-Рг, н-Ви, изо-Ви, трет-Ви или 1Ви и т'д' Если не указано иное, то в понятия пропил, бутил, пентил и гексил включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков' Так, например, в понятие пропил включены н-пропил и изопропил, в понятие бутил включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т,д.
Под термином С1-С6 алкилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, а под термином С1-С4 алкилен подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода' Предпочтительны при этом алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода' В качестве примера таких групп можно назвать метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен или гексилен' Если не указано иное, то в понятия пропилен, бутилен, пентилен и гексилен включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков с таким же числом атомов углерода' Так, например, в понятие пропилен включен также 1-метилэтилен, а в понятие бутилен включены 1-метилпропилен, 1,1диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен'
При замещении углеродной цепи остатком, который совместно с одним или двумя атомами углерода алкиленовой цепи образует карбоцикл с 3, 5 или 6 атомами углерода, под ним подразумеваются, например, следующие кольца:
- 25 013108
Под термином С2-С6 алкенил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкенильные группы с 2-6 атомами углерода, а под термином С2-С4 алкенил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкенильные группы с 2-4 атомами углерода и по меньшей мере с одной двойной связью. Предпочтительны алкенильные группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этенил или винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропенил, бутенил, пентенил и гексенил включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие пропенил включены 1-пропенил и 2-пропенил, в понятие бутенил включены 1-, 2- и 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил и 1-метил-2-пропенил и т. д.
Под термином С2-С6 алкенилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы с 2-6 атомами углерода, а под термином С2-С4 алкенилен подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы с 2-4 атомами углерода. Предпочтительны алкениленовые группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1-диметилпропенилен, 2,2диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен или гексенилен. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропенилен, бутенилен, пентенилен и гексенилен включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие пропенилен включен также 1-метилэтенилен, а понятие бутенилен включены 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен и 1,2-диметилэтенилен.
Под термином С2-С6 алкинил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкинильные группы с 2-6 атомами углерода, а под термином С2-С4 алкинил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкинильные группы с 2-4 атомами углерода и по меньшей мере с одной тройной связью. Предпочтительны алкинильные группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропинил, бутинил, пентинил и гексинил включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие пропинил включены 1-пропинил и 2-пропинил, в понятие бутинил включены 1-, 2- и 3-бутинил, 1-метил-1-пропинил и 1-метил-2-пропинил и т. д.
Под термином С2-С6 алкинилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиниленовые группы с 2-6 атомами углерода, а под термином С2-С4 алкинилен подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиниленовые группы с 2-4 атомами углерода. Предпочтительны алкиниленовые группы с 2-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать этинилен, пропинилен, 1-метилэтинилен, бутинилен, 1метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен, пентинилен, 1,1-диметилпропинилен,
2,2-диметилпропинилен, 1,2-диметилпропинилен, 1,3-диметилпропинилен или гексинилен. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия пропинилен, бутинилен, пентинилен и гексинилен включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие пропинилен включен также 1-метилэтинилен, а в понятие бутинилен включены 1-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен и 1,2-диметилэтинилен.
Под термином арил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются ароматические циклические системы с 6-10 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать фенил или нафтил, а предпочтительным арильным остатком является фенил. Если не указано иное, то такие ароматические системы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод.
Под термином арил-С1-С6 алкилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, замещенные ароматической циклической системой с 6-10 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать бензил, 1- либо 2-фенилэтил или 1- либо 2-нафтилэтил. Если не указано иное, то такие ароматические системы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод.
Под термином гетероарил-С1-С6 алкилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются, хотя они и подпадают под определение уже рассмотренного выше понятия арил-С1-С6 алкилен, разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-6 атомами углерода, замещенные гетероарилом. Подобным понятием гетероарил обозначаются пяти- либо шестичленные гетероциклические ароматические системы (ароматические гетероциклы) или 5-10-членные бициклические гетероарильные системы, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и содержат сопряженные двойные связи в таком количестве,
- 26 013108 при котором образуется ароматическая система' В качестве примера пяти- или шестичленных ароматических гетероциклов можно назвать следующие:
о N. о зС^ Л Ν-Ν 0 ^-Ν 0. <Ч1 Ν—, //1 0. Ο ν Ν
о 0 0 N Ν^Ν /Ν И Ν о'
Если не указано иное, то такие гетероарилы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод'
В качестве примера гетероарил-С1-С6 алкиленов можно назвать следующие:
Под термином С1-С6 галоалкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена' Под термином С1-С4 галоалкил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена' Предпочтительны при этом алкильные группы с 1-4 атомами углерода' В качестве примера таких групп можно назвать СР3, СНР2, СН2Р и СН2СР3'
Под термином С3-С7 циклоалкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются циклические алкильные группы с 3-7 атомами углерода' В качестве примера таких групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил' Если не указано иное, то такие циклические алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод'
Под определением гетероциклический или же термином гетероцикл подразумеваются пяти-, шести- или семичленные, насыщенные или ненасыщенные гетероциклы, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, при этом цикл может быть соединен с молекулой через атом углерода либо - при его наличии - через атом азота' Под термином неароматические гетероциклы подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия гетероциклический или гетероцикл, пяти-, шести- или семичленные ненасыщенные кольца' В качестве примера при этом можно назвать следующие кольца:
9 9 5 9 9 9 9 9 9
Под термином ароматические гетероциклы или гетероарил подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятия гетероциклический или гетероцикл, пяти- или шестичленные ароматические гетероциклы или 5-10-членные, бициклические гетероарильные структуры, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и содержат сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система' В качестве примера пяти- или шестичленных ароматических гетероциклов можно назвать следующие: Λη Π П /:? а Ά Л
Ч-з N..4 'Ν_Ν ν-^ ν
9 9 9 9 9 9
Ν-—.0//1/ 1
X ,Νх „Ν
Если не указано иное, то гетероцикл может содержать кетогруппу' В качестве соответствующих примеров при этом можно назвать следующие:
Под термином бициклические системы и двухъядерные циклические системы подразумеваются восьми-, девяти- или десятичленные бициклические структуры, которые необязательно могут содержать
- 27 013108 один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот' Такая бициклическая структура может быть соединена с молекулой через свой атом углерода либо - при его наличии - через свой атом азота' В качестве примеров бициклических структур можно назвать следующие:
Под термином конденсированные бициклические системы и конденсированные двухъядерные циклические системы подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятий бициклические системы и двухъядерные циклические системы, бициклические структуры, в которых разделяющий кольца мостик представляет собой прямую простую связь' В качестве примера конденсированных бициклических систем можно назвать следующие:
Под термином конденсированные двухъядерные гетероциклические системы подразумеваются, хотя они и подпадают под определение понятий бициклические системы и двухъядерные циклические системы, двухъядерные 5-10-членные гетероциклические структуры, которые содержат один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и в которых разделяющий кольца мостик представляет собой прямую простую связь' В качестве примера при этом можно назвать пирролизин, индол, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензофуран, бензопиран, бензотиазол, бензоизотиазол, пиридопиримидин, птеридин, пиримидопиримидин,
9 9 9 9
Под термином гетероциклические спиросистемы подразумеваются 5-10-членные спироциклические структуры, которые необязательно могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и которые могут быть соединены с молекулой через свой атом углерода либо - при его наличии - через свой атом азота' Если не указано иное, спироциклическая структура может содержать оксогруппу, метильную группу или этильную группу' В качестве примера гетероциклических спиросистем при этом можно назвать следующие:
Под галогеном в контексте настоящего описания подразумевается фтор, хлор, бром или иод' Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами'
Соединения общей формулы 1 могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксильные группы, и/или основные группы, такие, например, как функциональные аминогруппы' С учетом этого соединения общей формулы 1 могут быть представлены в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами, такими, например, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота, или органическими кислотами, такими, например, как малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота, либо в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, гидроксиды цинка или аммония либо органические амины, например, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин и другие'
Соединения формулы 1 можно, как указывалось выше, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли' Такие соли, с одной стороны, могут представлять собой физиологически совместимые и фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы 1 с неорганическими или органическими кислотами' С другой стороны, соединение формулы 1 в том случае, когда К представляет собой водород, можно взаимодействием с неорганическими основаниями переводить также в физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли с катионами щелочных или щелочно-земельных металлов в качестве противоиона' Для получения кислотно-аддитивных солей может использоваться,
- 28 013108 например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота' Помимо этого возможно также использование смесей вышеуказанных кислот Для получения солей соединения формулы 1, в которой К представляет собой водород, с щелочными и щелочно-земельными металлами предпочтительно использовать гидроксиды и гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, особенно предпочтительно гидроксиды и гидриды щелочных металлов, прежде всего натрия и калия, наиболее предпочтительно гидроксид натрия и гидроксид калия'
Соединения общей формулы 1 можно при необходимости переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения - в их фармакологически безвредные кислотно-аддитивные соли с неорганической или органической кислотой' Для получения таких кислотно-аддитивных солей может использоваться, например, янтарная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, соляная кислота, серная кислота, винная кислота или лимонная кислота' Помимо этого возможно также использование смесей вышеуказанных кислот'
Объектом изобретения являются соответствующие предлагаемые в нем соединения необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, таких, в частности, как кислотно-аддитивные соли с галогеноводородными кислотами, например хлористо- либо бромисто-водородной кислотой, или с органическими кислотами, такими, например, как щавелевая, фумаровая, дигликолевая или метансульфоновая кислота'
Предлагаемые в изобретении соединения в некоторых случаях могут быть представлены в виде рацематов, однако их можно получать и в виде чистых энантиомеров, т^ в (К)- или (З)-форме' Предпочтительны соединения, представленные в виде рацематов, соответственно в (З)-форме'
Способы синтеза предлагаемых в изобретении соединений
Примеры
Схема 1
ΗΝΙ31Κ2
Синтез [2-(4-Фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ил]пропиламина (I) по варианту А (схема 1)'
2-(4-Фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ол (IV)' 6,4 г (39 ммолей) К фенилпиперазина (III) добавляют к 2,2 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают до 125°С, после чего добавляют 3,2 г (15 ммолей) 2-этилсульфанил-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ола (II) и нагревают
- 29 013108 до 175°С’ Через 1,5 ч образовавшееся твердое вещество размешивают с водой, отделяют вакуумфильтрацией, промывают этанолом и сушат’ Таким путем получают 4,3 г продукта (91%) в виде порошка’
4-Хлор-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин (V)’ 4,3 г (13,7 ммоля) 2-(4фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ола (IV) смешивают с 25 мл оксихлорида фосфора и перемешивают в течение 5 ч при 120°С’ Затем избыток оксихлорида фосфора выпаривают и остаток смешивают со смесью воды со льдом и дихлорметаном’ Органическую фазу отделяют и упаривают досуха’ Остаток растирают с водой, отделяют вакуум-фильтрацией и сушат’ Таким путем получают 5,6 г продукта (100%) в виде порошка’ [2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]пропиламин (I) (пример 27): 0,83 г (2,5 ммоля) 4-хлор-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидина (V) смешивают с 8,3 мл н-пропиламина и в течение 0,2 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 130°О После этого реакционную смесь сливают в воду и экстрагируют дихлорметаном’ Органическую фазу упаривают, в ходе чего остаток кристаллизуется’ Водную фазу экстрагируют этилацетатом и органическую фазу упаривают досуха’ Твердые вещества объединяют и выделяют путем размешивания с метанолом’ Таким путем получают 0,68 г продукта (76%) в виде порошка’
Синтез [2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]пропиламина по варианту Б (схема 1)’
6,7-Дигидротиено[3,2-6]пиримидин-2,4-диол (VI): 3,5 г (16,33 ммоля) 2-этилсульфанил-6,7дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ола (II) добавляют к 70 мл 1н, соляной кислоты и в течение 0,75 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 150°С (14x0,250 г в каждом случае в 5 мл соляной кислоты)’ После этого реакционную смесь оставляют стоять на 7 ч при комнатной температуре’ Затем твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат’ Таким путем получают 2,6 г продукта
VI (95%) в виде порошка’
2,4-Дихлортиено[3,2-6]пиримидин (VII)’ 2,4 г (14,1 ммоля) 6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-2,4диола (VI) суспендируют в 14 мл оксихлорида фосфора, смешивают с 4,5 мл (28,2 ммоля) диэтиланилина и перемешивают в течение 22 ч при 80°С’ После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сливают в смесь воды со льдом, выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и промывают водой’ Затем осадок растворяют в дихлорметане и присутствующую воду отделяют с помощью сепаратора для разделения фаз’ Органическую фазу упаривают досуха’ Таким путем получают 2,5 г продукта
VII (85%)’ (2-Хлор-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)пропиламин (VIII): 10,4 г (50,2 ммоля) 2,4дихлортиено [3,2-6] пиримидина (VII), 8,2 мл (100 ммолей) Я-пропиламина и 17,5 мл (100 ммолей) Яэтилдиизопропиламина добавляют к 100 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре’ Затем суспензию фильтруют и фильтрат упаривают’ Остаток смешивают с 100 мл воды и обрабатывают в ультразвуковой бане’ Твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, сушат и выделяют путем размешивания с 50 мл петролейного эфира’ Таким путем получают 10,0 г продукта VIII (86%) в виде порошка’ [2-(4-Фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]пропиламин (пример 27) (I)’
9,7 г (42,3 ммоля) (2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)пропиламина (VIII) и 25,7 мл (169,2 ммоля) 1-фенилпиперазина (III) добавляют к 200 мл диоксана (добавление проводят последовательно 10 порциями), после чего в течение 1 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 160°С’ Далее реакционную смесь упаривают и остаток смешивают с 250 мл воды’ После этого твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат’ Остаток выделяют путем размешивания с ацетонитрилом и затем перекристаллизовывают из изопропанола’ Таким путем получают 8,3 г продукта (I) (55%) в виде порошка (I пл 121°С),
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,22 (2Н, I); 6,97 (2Н, 6); 6,79 (1Н, I); 6,43 (2Н, I); 3,81-3,69 (4Н, т); 3,373,19 (4Н, т); 3,19-3,09 (4Н, т); 2,99 (2Н, I); 1,62-1,47 (2Н, т); 0,87 (3Н, I)’
Соединения из следующих примеров получают аналогично рассмотренным выше по варианту А (схема 1) (в каждом из последующих примеров описана только последняя стадия синтеза, т’ е’ взаимодействие соединения V с амином с получением продукта I)’
Циклогексил-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]амин (пример 16) (I): 0,300 г (0,90 ммоля) 4-хлор-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидина (V) добавляют к 4 мл циклогексиламина, после чего в течение 0,1 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 130°С’ Затем реакционную смесь упаривают, остаток размешивают с водой и отделяют вакуумфильтрацией’ Таким путем получают 0,120 г продукта I (34%) в виде порошка’
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,22 (2Н, I); 6,97 (2Н, 6); 6,79 (1Н, I); 6,08 (1Н, 6); 3,93-3,81 (1Н, т); 3,80-3,69 (4Н, т); 3,22 (2Н, I); 3,18-3,11 (4Н, т); 2,98 (2Н, I); 1,92-1,79 (2Н, т); 1,79-1,66 (2Н, т); 1,66-1,55 (1Н, т); 1,37-1,21 (4Н, т); 1,18-1,04 (1Н, т)’ (3-хлорфенил)-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено [3,2-6]пиримидин-4-ил]амин (пример 10) (I): 0,320 г (0,96 ммоля) 4-хлор-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидина (V) смешивают с 1,0 мл (9,5 ммоля) 3-хлорфениламина и 0,33 мл (1,92 ммоля) диизопропилэтиламина и в течение 0,5 ч дают прореагировать в микроволновой печи при
- 30 013108
130 °С. Затем реакционную смесь смешивают с этилацетатом и подвергают кислотной экстракции. Органическую фазу сушат и упаривают досуха. Остаток смешивают с ацетонитрилом, водой и трифторуксусной кислотой. Содержащую продукт I фазу очищают посредством ЖХВД на колонке с обращенной фазой (колонка: МюгозогЬ, КР-С18, 300 А, 10 мкм, 21,4x250 мм, элюент: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты (А), вода + 0,13% муравьиной кислоты (Б)):
Градиент: Минуты % элюента А % элюента Б
0 10 90
4,9 10 90
27 100 0
32 100 0
32,5 10 90
37,5 10 90
Соответствующие фракции объединяют и сушат вымораживанием. Таким путем получают 0,101 г продукта в виде порошка.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,63 (1Н, з); 7,87 (1Н, 1); 7,60 (1Н, άά); 7,31 (1Н, 1); 7,26-7,20 (2Н, т); 7,05-7,01 (1Н, т); 6,99 (2Н, ά); 7,80 (1Н; 1); 3,81-3,76 (4Н, т); 3,22-3,15 (4Н, т); 3,10 (2Н, 1).
(3-метоксифенил)-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-0]пиримидин-4-ил]амин (пример 11) (I): 0,320 г (0,96 ммоля) 4-хлор-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2Щ]пиримидина (V) смешивают с 1,5 мл (13,1 ммоля) 3-метоксифениламина и 0,33 мл (1,92 ммоля) диизопропилэтиламина, после чего в течение 0,5 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 130°С. Затем реакционную смесь очищают посредством ЖХВД на колонке с обращенной фазой (колонка: МктозогЬ, КР-С18, 300А, 10 мкм, 21,4x250 мм, элюент: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты (А), вода + 0,13% муравьиной кислоты (Б)):
Градиент: Минуты % элюента А % элюента Б
0 10 90
4,9 10 90
27 100 0
32 100 0
32,5 10 90
37,5 10 90
Таким путем получают 0,095 г продукта (23%) в виде порошка (1 пл 133-135°С).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,37 (1Н, з); 7,36 (1Н, 1); 7,26-7,14 (4Н, т); 6,98 (2Н, ά); 6,80 (1Н, 1); 6,57 (1Н, άά); 3,82-3,76 (4Н, т); 3,75 (3Н, з); 3,32-3,24 (2Н, т); 3,21-3,15 (4Н, т); 3,09 (2Н, 1).
Фенил-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2Щ]пиримидин-4-ил]амин (пример 18) (I).
0,300 г (0,90 ммоля) 4-хлор-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2Щ]пиримидина (V) смешивают с 3 мл фениламина, после чего в течение 0,3 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 130°С. Затем реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат и упаривают досуха. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и отделяют вакуумфильтрацией. Таким путем получают 0,18 г продукта I (51%) (1 пл 174-175°С).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,59 (1Н, з); 7,63 (2Н, ά); 7,31 (2Н, 1); 7,22 (2Н, 1); 7,03 (1Н, 1); 6,99 (2Н, ά); 6,80 (1Н, 1); 3,83-3,73 (4Н, т); 3,31 (2Н, 1); 3,23 (4Н, т); 3,12 (2Н, 1).
Соединения из следующих примеров получают аналогично рассмотренным выше по варианту Б (схема 1) (в каждом из последующих примеров описана только последняя стадия синтеза, т.е. взаимодействие соединения VIII с соединением III с получением продукта I).
{2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2Щ]пиримидин-4-ил}пропиламин (I) (пример 37):
0,250 г (1,1 ммоля) (2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2Щ]пиримидин-4-ил)пропиламина (VIII), 0,700 г (3,6 ммоля) 1-(4-хлорфенил)пиперазина (III) и 0,400 мл (2,3 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 4 мл диоксана, после чего в течение 1,5 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 160°С. Далее реакционную смесь при охлаждении льдом смешивают с водой и обрабатывают в ультразвуковой бане. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и петролейным эфиром и сушат. Таким путем получают 0,300 г продукта I (72%) в виде порошка.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,24 (2Н, ά); 6,98 (2Н, ά); 6,42 (1Н, 1); 3,79-3,70 (4Н, т); 3,23 (2Н, 1); 3,19-3,11 (4Н, т); 2,98 (2Н, 1); 1,61-1,47 (2Н, т); 0,87 (4, 3Н).
{2-[4-(4-Гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2Щ]пиримидин-4-ил}пропиламин (I) (пример 39).
0,400 г (1,7 ммоля) (2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2Щ]пиримидин-4-ил)пропиламина (VIII), 1,55 г (8,7 ммоля) 1-(4-гидроксифенил)пиперазина (III) и 0,610 мл (3,5 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 4 мл диметилформамида, после чего в течение 2 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 160°С. Затем реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией через патрон с 10 г силикагеля с использованием смеси петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1. Таким путем получают 0,370 г
- 31 013108 продукта I (57%) в виде порошка' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,80 (1Н, 8); 6,82 (2Н, ё); 6,66 (2Н, ё); 6,39 (1Н, ΐ); 3,76-3,69 (4Н, т); 3,23 (2Н, ΐ); 3,02-2,92 (6Н, т); 1,60-1,48 (2Н, т); 0,86 (3Н, ΐ)' ((1К,2К)-2-Бензилоксициклопентил)-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4-ил]амин (хиральное соединение) (пример 112) (I)'
0,450 г (1,2 ммоля) ((1К,2К)-2-бензилоксициклопентил)-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4-ил)амина (хирального) (VIII) и 0,760 мл (5,0 ммоля) 1-фенилпиперазина (III) добавляют к 5 мл диоксана, после чего в течение 1 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 160°С Далее реакционную смесь упаривают, остаток смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном' Органическую фазу отделяют с помощью сепаратора для разделения фаз и упаривают досуха' Сырой продукт I очищают хроматографией через патрон с 100 г силикагеля с использованием в качестве системы растворителей смеси петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2' Таким путем получают 0,540 г продукта (89%) (ΐ пл 100-105°С)' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,36-7,18 (7Н, т); 6,91 (2Н, ё); 6,79 (1Н, ΐ); 6,39 (1Н, ё); 4,59-4,40 (3Н, т); 3,95-3,89 (1Н, т); 3,79-3,69 (4Н, т); 3,23 (2Н, ΐ); 3,11-3,03 (4Н, т); 2,99 (2Н, ΐ); 2,11-2,00 (1Н, т); 1,931,79 (1Н, т); 1,77-1,50 (4Н, т),
Схема 2
VI VII о
Синтез 4-[4-(4-циклогексиламино-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты (в соответствии со схемой 2)'
Этиловый эфир 4-[4-(4-циклогексиламино-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]бензойной кислоты (VI): 2,1 г (7,8 ммоля) (2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4-ил)циклогексиламина (IV), 3,1 г (13,2 ммоля) этилового эфира 4-пиперазин-1-илбензойной кислоты (V) и 2,9 мл (16,5 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 20 мл диоксана, после чего в течение 4 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 160°С' Выпавшее в осадок вещество отделяют вакуум-фильтрацией и упаривают маточный раствор' Остаток экстрагируют водой и этилацетатом, объединенные органические фазы сушат и упаривают досуха' Сырой продукт VI кристаллизуют в смеси петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1' Таким путем получают 2,3 г продукта (62%)'
4-[4-(4-циклогексиламино-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота (VII) (пример 106): 2,3 г (4,8 ммоля) этилового эфира 4-[4-(4-циклогексиламино-6,7-дигидротиено [3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты (VI) и 26 мл (26 ммоля) гидроксида натрия добавляют к 15 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола, после чего в течение 2 ч перемешивают при кипячении с обратным холодильником' Затем реакционную смесь упаривают и остаток подкисляют 2н соляной кислотой' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат' Таким
- 32 013108 путем получают 2,1 г продукта VII (100%) в виде порошка.
Стандартная методика синтеза амидов. Раствор 0,01 ммоля кислоты (VII) в 500 мкл диметилформамида смешивают с 1,388 мкл (0,01 ммоля) триэтиламина и 3,21 мг (0,01 ммоля) тетрафторбората О-(1Нбензотриазол-1-ил)-П,П,П',П'-тетраметилурония (ТБТУ) и встряхивают в течение 15 мин при комнатной температуре. К этой реакционной смеси добавляют раствор 0,01 ммоля амина (амин А) в 500 мкл диметилформамида и встряхивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют досуха и очищают посредством препаративной ЖХВД (при этом получают продукт VIII).
Соединения из следующих примеров можно получать аналогично рассмотренному выше способу синтеза (в соответствии со схемой 2) (в каждом из последующих примеров описаны только взаимодействия кислот VII с амином А с получением продукта VIII).
4-[4-(4-пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-П-(4-пирролидин-1илметилбензил)бензамид (VIII) (пример 90): 0,350 г (0,9 ммоля) 4-[4-(4-пропиламино-6,7-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бензойной кислоты (VII) добавляют к 8 мл диметилсульфоксида и затем добавляют 0,15 мл (0,9 ммоля) диизопропилэтиламина и 0,340 г (0,9 ммоля) гексафторфосфата О(7-азабензотриазол-1-ил-)-П,П,П',П'-тетраметилурония (ГАТУ). Далее перемешивают в течение 0,1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 0,170 г (0,9 ммоля) 4-пирролидин-1-илметилбензиламина (амина А) и еще 0,9 ммоля диизопропилэтиламина. Затем реакционную смесь в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего подвергают вакуум-фильтрации через оксид алюминия и промывают диметилсульфоксидом. Маточный раствор упаривают, остаток охлаждают в ледяной бане и смешивают с водой. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Затем его обрабатывают примерно 50 мл петролейного эфира в ультразвуковой бане, после чего осадок отделяют вакуумфильтрацией. Таким путем получают 0,374 г продукта VIII (75%) (I пл 157-158°С).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,71 (1Н, I); 7,79 (2Н, б); 7,23 (4Н, 8); 6,99 (2Н, б); 6,43 (1Н, I); 4,43 (2Н, б); 3,79-3,71 (4Н, т); 3,52 (2Н, 8); 3,23 (2Н, I); 2,99 (2Н, I); 2,44-2,34 (4Н, т); 1,72-1,63 (4Н, т); 1,61-1,48 (2Н, т); 0,87 (3Н, I).
Ы-(1-Метилпиперидин-4-ил)-4-[4-(4-пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бензамид (VIII) (пример 87).
0,500 г (1,3 ммоля) 4-[4-(4-пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бензойной кислоты (VII) добавляют к 12 мл диметилсульфоксида и затем добавляют 0,716 г (1,9 ммоля) гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-П,П,П',П'-тетраметилурония (ГАТУ) в 6 мл диметилсульфоксида. Далее в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого добавляют 0,143 г (1,3 ммоля) 1-метилпиперидин-4-иламина (амина А) в 6 мл диметилсульфоксида, а затем добавляют еще
2,5 ммоля диизопропилэтиламина. Далее реакционную смесь в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего подвергают вакуум-фильтрации через оксид алюминия. Затем оксид алюминия промывают диметилсульфоксидом. Маточный раствор упаривают досуха. Остаток выделяют путем размешивания с водой, отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают 0,470 г продукта VIII (76%) в виде порошка (I пл 229-233°С).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,90 (1Н, б); 7,75 (2Н, б); 6,97 (2Н, б); 6,43 (1Н, б); 3,82-3,66 (5Н, т); 3,23 (2Н, I); 2,99 (2Н, I); 2,80-2,70 (2Н, т); 2,15 (3Н, 8); 1,92 (2Н, I); 1,77-1,68 (2Н, т); 1,64-1,49 (4Н, т); 0,87 (3Н, I).
Схема 3
Синтез см. и8 3318881
Синтез 3-[4-(4-пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил1бензойной кислоты (схема 3) (в каждом из последующих примеров описаны только взаимодействия соединения V с соединением VI и последующие взаимодействия с амином А с получением продукта VIII).
3-[4-(4-Пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота
- 33 013108 (VIII) (пример 66): 0,900 г (3,9 ммоля) (2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)пропиламина (V) и 1,5 г (4,7 ммоля) трифлата 3-пиперазин-1-илбензойной кислоты (VI) добавляют к 20 мл диоксана и затем добавляют 5 мл (36,7 ммоля) диизопропилэтиламина (амина А). Суспензию в течение 24 ч перемешивают в стеклянном сосуде для проведения реакций под давлением при 180°С и затем упаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле и воде и затем очищают посредством ЖХВД на колонке с обращенной фазой (колонка: XΤе^^а, М8-С18, 5 мкм, 19x100 мм, элюент: вода + 0,1% трифторуксусной кислоты (А), ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты (Б)):
Градиент: Минуты % элюента А % элюента Б
0 90 10
2 90 10
11,5 0 100
13 0 100
13,5 90 10
Соответствующие фракции объединяют и сушат вымораживанием. Таким путем получают 0,43 г продукта VIII (27%).
Схема 4
VIII
VII
IX
Синтез 4-[4-(4-пропиламино-6,7-Дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]бензонитрила (IX) (схема 4) (описаны только взаимодействия соединения V с соединением VI с получением соединения VII и последующие взаимодействия соединения VII с соединением VIII с получением соединения IX).
(2-пиперазин-1-ил-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)пропиламин (VII). 1,0 г (4,4 ммоля) (2хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)пропиламина (V) и 1,9 г (21,8 ммоля) пиперазина (VI) добавляют к 10 мл диоксана, после чего в течение 0,7 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 150°С. Затем реакционную смесь экстрагируют водой и этилацетатом, органическую фазу сушат и упаривают досуха. Остаток растирают с петролейным эфиром и отделяют вакуум-фильтрацией. Такими путем получают 0,97 г продукта VII (80%) в виде порошка.
4-[4-(4-пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] бензонитрил (IX) (пример 76): 0,150 г (0,5 ммоля) (2-пиперазин-1-ил-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)пропиламина (VII), 0,082 г (0,45 ммоля) 4-бромбензонитрила (VIII), 0,011 г (0,05 ммоля) ацетата палладия, 0,041 г (0,07 ммоля) ксантфоса и 0,204 г (0,6 ммоля) карбоната цезия добавляют к 1 мл толуола и затем перемешивают в течение 24 ч при 80°С. Далее реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток очищают посредством ЖХВД на колонке с обращенной фазой (колонка: М1сго8огЪ, КР-С18, 300 А, 10 мкм, 21,4x250 мм, элюент: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты (А), вода + 0,13% муравьиной кислоты (Б)):
Градиент: Минуты % элюента А % элюента Б
0 10 90
4,9 10 90
27 100 0
32 100 0
32,5 10 90
37,5 10 90
Соответствующие фракции объединяют и сушат вымораживанием. Таким путем получают 0,08 г продукта IX (47%) в виде порошка.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,59 (2Н, б); 7,04 (2Н, б); 6,44 (1Н, I); 3,78-3,71 (4Н, т); 3,43-3,36 (4Н, т); 3,23 (2Н, I); 2,99 (2Н, I); 1,60-1,49 (2Н, т); 0,86 (3Н, I).
- 34 013108 {2-[4-(4-Нитрофенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-4-ил}пропиламин (IX) (пример 71)' 0,100 г (0,358 ммоля) (2-пиперазин-1-ил-6,7-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-4-ил)пропиламина (VII) (см' получение соединения из предыдущего примера), 0,038 мл (0,358 ммоля) 1-фтор-4нитробензола (VIII) и 0,148 г (1,07 ммоля) карбоната калия добавляют к 4 мл тетрагидрофурана, после чего перемешивают сначала в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем в течение 8 ч при 65°С и после этого оставляют стоять еще на 16 ч при комнатной температуре' Далее раствор смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом' Органическую фазу сушат и упаривают досуха' Остаток смешивают с водой и ацетонитрилом, что сопровождается выпадением осадка' Его отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат' Таким путем получают 0,023 г продукта IX (16%) в виде порошка' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,07 (2Н, ф; 7,04 (2Н, ф; 6,49-6,43 (1Н, т); 3,81-3,73 (4Н, т); 3,58-3,50 (4Н, т); 3,24 (2Н, (); 2,99 (2Н, I); 1,61-1,49 (2Н, т); 0,87 (3Н, ί).
Стандартные методики синтеза амидов, мочевин и сульфонамидов из (2-пиперазин-1-ил-6,7дигидротиено[3,2-4]пиримидин-4-ил)пропиламина (схема 5)'
Стандартная методика синтеза амидов (VIII): см' выше'
Стандартная методика синтеза сульфонамидов (IX)' Раствор 0,063 ммоля амина (VI) в 1 мл дихлорметана смешивают с 30 мкл диизопропиламина и 0,065 ммоля хлорангидрида сульфоновой кислоты, растворенного в 1 мл дихлорметана, и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре' Затем реакционную смесь концентрируют досуха и очищают посредством препаративной ЖХВД'
Стандартная методика синтеза мочевин (VII)' Раствор 0,063 ммоля амина (VI) в 1 мл тетрагидрофурана смешивают с 30 мкл диизопропиламина и 0,065 ммоля изоцианата, растворенного в 1 мл тетрагидрофурана, и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре' Затем реакционную смесь концентрируют досуха и очищают посредством препаративной ЖХВД'
Стандартные условия очистки посредством препаративной ЖХВД: колонка: XΤе^^а, М8-С18, 5 мкм, 19x100 мм, элюент: вода + 0,1% трифторуксусной кислоты (А), ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты (Б):
Градиент: Минуты % элюента А % элюента Б
0 90 10
2 90 10
11,5 0 100
13 0 100
13,5 90 10
Соответствующие фракции объединяют и сушат вымораживанием' Соединение из следующего примера получают тем же способом синтеза в соответствии со схемой 5'
Фениламид 4-(4-циклогексиламино-6,7-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (VII) (пример 102): 0,330 г (1,0 ммоль) циклогексил-(2-пиперазин-1-ил-6,7-дигидротиено [3,2-4]пиримидин-4-ил)амина (VI) и 0,115 мл (1,0 ммоль) фенилового эфира изоциановой кислоты добавляют к 12,5 мл тетрагидрофурана, после чего перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре' Затем реакционную смесь упаривают' Остаток размешивают с водой, отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и петролейным эфиром и затем сушат' Сырой продукт очищают хроматографией на
- 35 013108
25-граммовой силикагелевой колонке с использованием в качестве системы растворителей смеси петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1’ Таким путем получают 0,240 г продукта VII (53%) в виде порошка (ΐ пл 207-210°С)’ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,51 (1Н, §); 7,47 (2Н, ά); 7,23 (2Н, ΐ); 6,92 (1Н, ΐ); 6,11 (1Н, ά); 3,91-3,78 (1Н, т); 3,69-3,59 (4Н, т); 3,53-3,44 (4Н, т); 3,22 (2Н, ΐ); 2,98 (2Н, ΐ); 1,92-1,78 (2Н, т); 1,79-1,67 (2Н, т); 1,65-1,56 (1Н, т); 1,37-1,21 (4Н, т); 1,18-1,04 (1Н, т)
Схема 6
Синтез Ы-{4-[4-(4-пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил} изоникотинамида (IX) (в соответствии со схемой 6)’ {2-[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-4-ил}пропиламин (VII): 1,0 г (4,4 ммоля) (2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)пропиламина (V), 4,2 г (17,4 ммоля) 1(4-бромфенил)пиперазина (VI) и 2,0 мл (11,5 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 12 мл диоксана, после чего в течение 2,5 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 160°С Затем реакционную смесь смешивают с водой и дихлорметаном и экстрагируют’ Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают досуха’ Остаток фильтруют через силикагель с использованием смеси петролейный эфир/этилацетат (в соотношении 8:2)’ Соответствующие фракции упаривают’ Таким путем получают 1,9 г продукта VII (100%)’ {2-[4-(4-иодфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-4-ил}пропиламин (VIII)’ 1,55 г (3,6 ммоля) {2-[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-4-ил}пропиламина (VII) смешивают с 1,1 г (7,2 ммоля) иодида натрия и 0,036 г (0,19 ммоля) иодида меди и затем в атмосфере аргона добавляют 0,060 мл (0,38 ммоля) транс-Ы,Ы-диметил-1,2-циклогександиамина и 7 мл безводного и дегазированного диоксана’ Далее реакционную смесь выдерживают в течение 1,5 ч в микроволновой печи при 140°С, после чего разбавляют диоксаном и подвергают вакуум-фильтрации через оксид алюминия’ Затем выпаривают дноксаИ’ Таким путем получают 1,70 г продукта VIII (81%) в виде порошка’
Ы-{4-[4-(4-пропнламнио-6,7-днгндротнеио[3,2-ά]пнрнмндни-2-нл)пнперазни-1-нл]феинл}нзоинкотинамид (IX) (пример 237): 0,170 г (0,4 ммоля) {2-[4-(4-нодфеинл)пнперазни-1-нл]-6,7-днгндротнеио[3,2ά]пнрнмндни-4-нл}пропнламниа (VIII) смешивают с 0,054 г (0,4 ммоля) нзоинкотниамнда, 0,100 г (0,7 ммоля) карбоната калия и 0,004 г (0,02 ммоля) иодида меди и затем в атмосфере аргона добавляют 1 мл безводного и дегазированного диоксана и 0,006 мл (0,04 ммоля) транс-Ы,Ы-диметил-1,2-циклогександиамина’ Далее реакционной смеси в течение 2 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 140°С, после чего фильтруют через силикагель с использованием смеси петролейный эфир/этилацетат (в соотношении 1:1), а затем смеси этилацетат/метанол (в соотношении 8:2) и упаривают’ Остаток очищают хроматографией (колонка: МюгозогЪ, КР-С18, 300А, 10 мкм, 21,4x250 мм, элюент: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты (А), вода + 0,13% муравьиной кислоты (Б)):
- 36 013108
Градиент: Минуты % элюента А % элюента Б
1090
4,9 1090
10.5 3070
3070
100О
100О
26.5 1090
31.5 1090
Таким путем получают 0,08 г продукта IX (50%) в виде порошка'
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 10,29 (1Н, 8); 8,77 (2Н, ά); 7,85 (2Н, ά); 7,64 (2Н, ά); 7,01 (2Н, ά); 3,863,75 (4Н, т); 3,23-3,07 (6Н, т); 1,64-1,50 (2Н, т); 0,88 (3Н, 1)'
Схема 7
XII
XI
Синтез трифлата {(18,28)-2-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2^]пиримидин-4иламино]циклопентил} амида изоксазол-5-карбоновой кислоты (XI) (хиральное соединение) (в соответствии со схемой 7)' трет-Бутиловый эфир [(18,28)-2-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2^]пиримидин-4-иламино)циклопентил]карбаминовой кислоты (V) (хиральное соединение): 0,600 г (2,9 ммоля) 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено [3,2^]пиримидина (III), 0,580 г (2,9 ммоля) трет-бутилового эфира (2-аминоциклопентил)карбаминовой кислоты (IV) и 2,5 мл (14,5 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 30 мл тетрагидрофурана, после чего перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем в течение 72 ч при 80°С Далее реакционную смесь упаривают и без очистки используют в последующей реакции' трет-Бутиловый эфир {(18,28)-2-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено [3,2-с.1|пири\1идин-4иламино]циклопентил}карбаминовой кислоты (VII) (хиральное соединение): 1,08 г (2,9 ммоля) третбутилового эфира [(18,28)-2-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2^]пиримидин-4-иламино)циклопентил]карбаминовой кислоты (V) (хиральное соединение) и 9,9 ммоля 1-фенилпиперазина (VI) добавляют к 14 мл диоксана, после чего нагревают до 160°С с выдержкой при этой температуре в течение 2,3 ч' Далее реакционную смесь упаривают и остаток затем очищают посредством ЖХВД на колонке с обращенной фазой (колонка: \Гегга, М8-С18, 5 мкм, 19x100 мм элюент: вода + 0,1% трифторуксусной кислоты (А), ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты (Б))'
- 37 013108
Градиент: Минуты % элюента А % элюента Б
0 90 10
2 90 10
11,5 0 100
13 0 100
13,5 90 10
Соответствующие фракции объединяют и сушат вымораживанием. Таким путем получают 0,97 г продукта VII (67%).
Дитрифлат (18,28)-Ы-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-д]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,2-диамина (VIII) (хиральное соединение).
0,960 г (1,9 ммоля) трет-бутилового эфира {(18,28)-2-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено [3,2-ё]пиримидин-4-иламино]циклопентил}карбаминовой кислоты (VII) (хиральное соединение) растворяют в 40 мл 25%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане, после чего перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают, остаток смешивают с ацетонитрилом и водой и сушат вымораживанием. Таким путем получают 1,2 г продукта VIII (100%) в виде порошка.
Трифлат {(18,28)-2-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4-иламино] циклопентил} амида изоксазол-5-карбоновой кислоты (хиральное соединение) (XI) (пример 277): 0,004 г (0,03 ммоля)изоксазол-5-карбоновой кислоты (IX), 0,012 г (0,03 ммоля) гексафторфосфата О-(7азабензотриазол-1-ил)-К,Ы,К',Ы'-тетраметилурония (ГАТУ) и 0,017 мл (0,10 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 1 мл диметилформамида, после чего перемешивают в течение 0,1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 0,020 г (0,03 ммоля) дитрифлата Ы-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,2-диамина (VIII) (хиральное соединение) в 1 мл диметилформамида. После этого встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь непосредственно очищают посредством ЖХВД на колонке с обращенной фазой (колонка: ХТегга, М8-С18, 5 мкм, 19x100 мм, элюент: вода + 0,1% трифторуксусной кислоты (А), ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты (Б)):
Градиент: Минуты % элюента А % элюента Б
0 90 10
2 90 10
11,5 0 100
13 0 100
13,5 90 10
Соответствующие фракции объединяют и сушат вымораживанием. Таким путем получают 0,003 г продукта XI (18%).
Синтез трифлата (18,28)-Ы-(1-метил-1Н-пиррол-2-илметил)-Ы'-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4-ил]циклопентан-1,2-диамина (хиральное соединение) (пример 310) (XII) (в соответствии со схемой 7).
0,015 г (0,02 ммоля) дитрифлата Ы-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин4-ил]циклопентан-1,2-диамина (VIII) (хиральное соединение), 0,015 мл (0,14 ммоля) 1-метил-1Н-пиррол-
2-карбальдегида (X), 0,005 мл (0,09 ммоля) ледяной уксусной кислоты и молекулярное сито добавляют к 2 мл диметилформамида, после чего перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Далее сначала добавляют 0,070 г (0,23 ммоля) полиамина, а затем через 0,5 ч добавляют 0,030 г (0,14 ммоля) триацетоксиборгидрида натрия. После этого реакционную смесь встряхивают в течение 16 ч при комнатной температуре, фильтруют и очищают посредством ЖХВД на колонке с обращенной фазой (колонка: XТе^^а, М8-С18, 5 мкм, 19x100 мм, элюент: вода + 0,1% трифторуксусной кислоты (А), ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты (Б)). Соответствующие фракции объединяют и лиофилизируют. Таким путем получают 0,009 г продукта XII (59%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,28-7,21 (2Н, т); 7,00-6,95 (2Н, т); 6,85-6,78 (2Н, т); 6,21-6,18 (1Н, т); 6,01-5,98 (1Н, т); 4,74-4,67 (1Н, т); 4,19-4,12 (2Н, т); 3,81-3,74 (4Н, т); 3,74-3,64 (1Н, т); 3,59 (3Н, I); 3,20-3,13 (4Н, т); 3,11-3,03 (3Н, т); 2,19-2,03 (3Н, т); 1,78-1,70 (4Н, т); 1,67-1,54 (1Н, т).
Схема 8
II
Синтез циклогексил-[5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-ё]пиримидин-4-ил]амина (пример 297) (II) (в соответствии со схемой 8).
0,120 г (0,3 ммоля) циклогексил-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4
- 38 013108 ил] амина (I) растворяют в 4 мл уксусной кислоты и добавляют 0,27 мл 35%-ного раствора пероксида водорода' После этого перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и затем добавляют воду' Далее реакционную смесь подщелачивают и экстрагируют этилацетатом' Органическую фазу сушат и упаривают досуха' Остаток очищают хроматографией, продукт растирают с диэтиловым эфиром и твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией' Таким путем получают 0,060 г продукта II (48%)' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,40 (1Н, 6); 7,23 (2Н, ΐ); 6,98 (2Н, 6); 6,80 (1Н, ΐ); 4,01-3,86 (5Н, т); 3,48-3,37 (1Н, т); 3,28-3,13 (5Н, т); 3,00-2,82 (2Н, т); 1,92-1,81 (2Н, т); 1,80-1,69 (2Н, т); 1,67-1,57 (1Н, т); 1,43-1,21 (4Н, т); 1,20-1,05 (1Н, т).
Энантиомеры разделяют посредством аналитической ЖХВД на хиральной фазе (колонка: СЫга1рак О1аее1 ΆΌ-Н, 5 мкм, 250x4,6 мм, скорость потока: 1,0 мл/мин, элюент: гексан/изо-РгОН (в соотношении 90:10)): К1 = 14,6 мин: энантиомер 1 (пример 367) [α]ο 20 +183 (СН2С12); К1 = 16,4 мин: энантиомер 2 (пример 368), [α]ρ20 -189 (СН2С12)'
Синтез [5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]пропиламина (пример 298) (II) (в соответствии со схемой 8)'
0,240 г (0,68 ммоля) [2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]пропиламина (I) растворяют в 5 мл уксусной кислоты и при охлаждении добавляют 0,60 мл 35%-ного раствора пероксида водорода' Затем перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего добавляют воду' Далее реакционную смесь подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном' Органическую фазу сушат и упаривают досуха' Остаток очищают хроматографией, продукт растирают с диэтиловым эфиром и твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией' Таким путем получают 0,130 г продукта II (52%)' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,69 (1Н, ΐ); 7,23 (2Н, ΐ); 6,98 (2Н, 6); 6,80 (1Н, ΐ); 3,95-3,87 (4Н, т); 3,493,19 (4Н, т); 3,22-3,13 (4Н, т); 3,01-2,82 (2Н, т); 1,64-1,52 (2Н, т); 0,88 (3Н, ΐ)'
Синтез [5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил] фениламина (II) (пример 299) (в соответствии со схемой 8)'
0,190 г (0,49 ммоля) фенил-[2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4ил]амина (I) растворяют в 5 мл уксусной кислоты и при охлаждении добавляют 0,43 мл 35%-ного раствора пероксида водорода' Затем перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего добавляют воду' Далее реакционную смесь подщелачивают и экстрагируют дихлорметаном' Органическую фазу сушат и упаривают досуха' Остаток очищают хроматографией, продукт растирают с диэтиловым эфиром и твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией' Таким путем получают 0,100 г продукта II (51%)' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,54 (1Н, 8); 7,66 (2Н, 6); 7,35 (2Н, ΐ); 7,23 (2Н, ΐ); 7,09 (1Н, ΐ); 6,98 (2Н, 6); 6,80 (1Н, ΐ); 3,96-3,85 (4Н, т); 3,60-3,47 (1Н, т); 3,32-3,15 (4Н, т); 3,12-3,02 (1Н, т); 3,01-2,92 (1Н, т)«
Соединения из следующих примеров получают аналогично описанным выше в соответствии со схемой 8' (3-Метоксифенил)-[5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-6]пиримидин4-ил]амин (пример 302) (соединение II, в соответствии со схемой 8)'
Продукт II получают в количестве 0,072 г (17%) в виде порошка (ΐ пл 217-220°С)' (3-хлорфенил)-[5-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-5Х4-тиено[3,2-6]пиримидин-4ил]амин (пример 300) (соединение II, в соответствии со схемой 8)'
Продукт II получают в количестве 4,50 г (73%) в виде порошка (ΐ пл 230-231°С)'
Энантиомеры разделяют посредством полупрепаративной ЖХВД на хиральной фазе (колонка: Сй1га1рак О1аее1 ΣΆ, 5 мкм, 200x25 мм, скорость потока: 12 мл/мин, элюент: ТЕМЭ/ЕЮН (в соотношении 75:25)): К = 16 мин: энантиомер 1 (пример 370), [α]ο 20 +221,3 (с 2,06, СН2С12); К = 19 мин: энантиомер 2 (пример 371), [α]η20 -207,9 (с 2,24, СН2С12)'
Схема 9
1 II III
См. схему 1, вариант Б
Синтез {2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил]пропиламина (пример 377) (соединение III, в соответствии со схемой 9)' (2-Хлор-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)пропиламин (II): 0,805 г (3,50 ммоля)(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ил)пропиламина (I) (см' схему 1, вариант Е) при комнатной температуре добавляют к 14 мл трифторуксусной кислоты, после чего смешивают с 0,82 мл (8,40 ммоля) пероксида водорода (35%-ного в воде)' Далее реакционную смесь перемешивают в течение
- 39 013108 ч при комнатной температуре, а затем в течение 2 ч при 45°С После добавления 0,5 экв пероксида водорода перемешивают еще в течение 0,5 ч при 45°С, а затем примешивают к смеси воды со льдом и подщелачивают раствором аммиака' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат' Таким путем получают 0,720 г продукта II (79%) в виде порошка' {2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-0]пиримидин-4-ил} пропиламин (III): 0,262 г (1,00 ммоля) (2-хлор-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-0]пиримидин-4ил)пропиламина (II) и 0,433 г (2,20 ммоля) 1-(4-хлорфенил)пиперазина добавляют к 4,50 мл диоксана, после чего в течение 0,75 ч выдерживают в микроволновой печи при 150°С' Затем реакционную смесь упаривают и остаток обрабатывают водой' Твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат' Далее еще сырой продукт очищают хроматографией (колонка: патрон с 10 г СБготаЪопд. 81ОН, система растворителей: петролейный эфир/диэтиловый эфир в соотношении 1:1)' Соответствующие фракции объединяют и упаривают' Таким путем получают 0,295 г продукта III (70%) в виде порошка (ΐ пл 243-245°С)'
Соединения из следующих примеров получают аналогично описанным выше в соответствии со схемой 9' (3-Хлорфенил)-[5,5-диоксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-0]пиримидин4-ил]амин (пример 375) (соединение III, в соответствии со схемой 9)'
Продукт III получают в количестве 0,163 г (36%) в виде порошка (ΐ пл 234°С)' (3-Хлорфенил)-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5,5-диоксо-6,7-дигидро-5Н-5Х6-тиено[3,2-0] пиримидин-4-ил)амин (пример 376) (соединение III, в соответствии со схемой 9)' Продукт III получают в количестве 0,173 г (35%) в виде порошка (ΐ пл 246°С)'
Схема 10
Синтез (1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)- {3- [2-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено [3,2-ά] пиримидин-4-иламино]пиперидин-1-ил}метанона (соединение X, в соответствии со схемой 10)' трет-Бутиловый эфир 3-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-0]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1карбоновой кислоты (V): 2,07 г (10,0 ммолей) 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-0]пиримидина (III), 2,0 г (10,0 ммолей) трет-бутилового эфира 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (IV) и 3,4 мл (19,3 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 40 мл тетрагидрофурана, после чего перемешивают в течение 40
- 40 013108 ч при комнатной температуре' Затем реакционную смесь подвергают вакуум-фильтрации и упаривают маточный раствор' Остаток смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном' Органическую фазу отделяют с помощью сепаратора для разделения фаз и упаривают досуха' Сырой продукт очищают хроматографией через патрон с силикагелем Вю1аде 40М с использованием смеси петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1' Таким путем получают 1,77 г продукта V (48%)'
Гидрохлорид (2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-иламина (VI): 1,77 г (4,8 ммоля) трет-бутилового эфира 3-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)пиперидин1-карбоновой кислоты (V) добавляют к 21,5 мл 4%-ного раствора соляной кислоты в диоксане и затем добавляют метанол' Далее раствор перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре, что сопровождается выпадением осадка' Его отделяют вакуум-фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат' Таким путем получают 1,33 г продукта VI (91%)' (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[3-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1ил] метанон (VIII): 0,462 г (3,7 ммоля) 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (VII), 1,4 г (9,7 ммоля) гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилурония (ГАТУ) и 0,640 мл (3,7 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 10 мл диметилсульфоксида, после чего перемешивают в течение 0,1 ч при комнатной температуре' Далее добавляют 0,814 г (3,0 ммоля) гидрохлорида (2-хлор-6,7дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-иламина (VI) и 3,7 ммоля диизопропилэтиламина и перемешивают затем в течение 16 ч при комнатной температуре' После этого реакционную смесь подвергают вакуум-фильтрации через оксид алюминия и упаривают маточный раствор' Остаток смешивают с 1н' раствором едкого натра и экстрагируют дихлорметаном' Органическую фазу отделяют с помощью сепаратора для разделения фаз и упаривают досуха' Сырой продукт очищают хроматографией через патрон с силикагелем Вю1аде 408 с использованием смеси петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1' Таким путем получают 0,970 г продукта VIII (85%)' (1-Метил-1Н-пиррол-2-ил)-{3-[2-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино]пиперидин-1-ил}метанон (соединение X, в соответствии со схемой 10) (пример 230): 0,250 г (0,7 ммоля) (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[3-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино) пиперидин-1-ил] метанона (VIII), 0,503 г (1,9 ммоля) дигидрохлорида 1-(4-хлорфенил)пиперазина (IX) и 0,430 мл (2,5 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 3,5 мл диоксана, после чего в течение 2,25 ч дают прореагировать в микроволновой печи при 160°С' Затем реакционную смесь смешивают с водой' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат' Таким путем получают 0,167 г продукта X (47%) в виде бежевого порошка' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,25 (2Н, б); 6,97 (2Н, б); 6,84 (1Н, 1); 6,34-6,31 (1Н, т), 5,96 (1Н, т); 4,46-4,34 (1Н, т); 4,22-4,12 (1Н, т); 4,04-4,92 (1Н, т); 3,73-3,64 (4Н, т); 3,67 (3Н, 8); 3,24 (2Н, 1); 3,163,09 (4Н, т); 3,05-2,84 (4Н, т); 1,97-1,88 (1Н, т); 1,82-1,65 (2Н, т); 1,55-1,43 (1Н, т),
Схема 11
Синтез трифлата (3- {2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}пиперидин-1-ил)морфолин-4-илметанона (пример 357) (соединение III, в соответствии со схемой 11)'
0,135 г (0,31 ммоля) {2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4
- 41 013108 ил}пиперидин-3-иламина (I) (см' схему 1), 0,037 мл (0,31 ммоля) морфолин-4-карбонилхлорида (II), 0,119 г (0,31 ммоля) гексафторфосфата 0-(7-азабензотриазол-1-ил-)-И,И,И',И'-тетраметилурония (ГАТУ) и 0,218 мл (1,25 ммоля) диизопропилэтиламина в течение 18 ч перемешивают в 6 мл диметилформамида при комнатной температуре' Далее реакционную смесь упаривают и остаток очищают хроматографией (ЖХВД с обращенной фазой)' После сушки вымораживанием получают 0,040 г продукта 111 (19%)' 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,26 (2Н, б); 7,00 (2Н, б); 4,13-3,95 (т); 3,87-3,76 (т); 3,68-3,60 (т); 3,59-3,43 (т); 3,43-3,34 (т); 3,31-3,09 (т); 2,88-2,77 (т); 1,95-1,83 (1Н, т); 1,78-1,60 (2Н, т); 1,57-1,40 (т)'
Дитрифлат [2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидротиено [3,2-б] пиримидин-4-ил 1-(1-пиридин-3илметилпиперидин-3-ил)амина (пример 363) (соединение V, в соответствии со схемой 11)'
0,015 г (0,024 ммоля) {2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-ил} пиперидин-3-иламина (I) (см' схему 1), 0,015 мл (0,158 ммоля) пиридин-3-альдегида (IV) и 0,005 мл (0,087 ммоля) ледяной уксусной кислоты в течение 0,5 ч перемешивают в 2 мл ДМФ при комнатной температуре над молекулярным ситом' Далее добавляют 0,026 мг (0,123 ммоля) триацетоксиборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают еще в течение 12 ч при комнатной температуре' Затем реакционную смесь очищают хроматографией (ЖХВД с обращенной фазой)' После сушки вымораживанием получают 0,009 г продукта V (50%)' 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,76-8,70 (1Н, т); 8,65-8,58 (1Н, т); 8,02-7,94 (1Н, т); 7,56-7,49 (1Н, т); 7,33-7,21 (3Н, т); 7,04-6,97 (2Н, т); 6,89-6,81 (1Н, т); 4,57-3,78 (т); 3,75-3,40 (т); 3,37-3,28 (2Н, т); 3,203,03 (т); 2,99-2,79 (1Н, т); 2,78-2,59 (1Н, т); 2,07-1,71 (3Н, т); 1,69-1,52 (1Н, т).
Схема 12
IV
См. схему 1, III вариант Б
Синтез (4-метилпиперазин-1-ил)-(3-{2- [4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено [3,2-б] пиримидин-4-иламино}фенил)метанона (соединение V, в соответствии со схемой 12)'
3-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)бензойная кислота (I): 0,200 г (0,93 ммоля) 2,4-дихлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидина, 0,127 г (0,93 ммоля) 3-аминобензойной кислоты и 0,323 мл (1,85 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 4 мл тетрагидрофурана, после чего перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, а затем в течение 48 ч при 70°С Далее реакционную смесь смешивают с водой и подкисляют Щ соляной кислотой' Выпавший осадок отделяют вакуумфильтрацией и сушат' Таким путем получают 0,110 г продукта I (39%)' (4-метилпиперазин-1 -ил)-[3-(2-хлор-6,7-дигидротиено [3,2-б] пиримидин-4-иламино)фенил] метанон (III): 0,600 г (1,95 ммоля) 3-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (I), 0,741 г (1,95 ммоля) гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил-)-И,И,И',И'-тетраметилурония (ГАТУ) и 0,680 мл (3,90 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 10 мл диметилсульфоксида, после чего перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре' Далее добавляют 0,220 мл (1,95 ммоля) метилпиперазина (II) и перемешивают затем в течение 3 ч при комнатной температуре' После этого реакционную смесь упаривают и остаток смешивают с водой' Выпавший осадок отделяют вакуумфильтрацией и сушат' Сырой продукт очищают хроматографией через патрон с 50 г силикагеля с использованием смеси этилацетат/метанол в соотношении 8:2' Таким путем получают 0,250 г продукта III (33%)' (4-Метилпиперазин-1-ил)-(3-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4-иламино}фенил)метанон (V) (пример 236)'
0,100 г (0,26 ммоля) (4-метилпиперазин-1-ил)-[3-(2-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-4иламино)фенил] метанона (III), 0,207 г (0,77 ммоля) 1-(4-хлорфенил)пиперазина (IV) и 0,180 мл (1,02 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 3,5 мл диоксана, после чего дают прореагировать в микроволновой печи при 160°С в общей сложности в течение 2 ч' Затем реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом' Органическую фазу сушат и упаривают досуха' Остаток очищают посредством ЖХВД на колонке с обращенной фазой (колонка: М1сго8ОгЬ, КР-С18, 300А, 10 мкм, 21,4x250 мм, элюент: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты (А), вода + 0,13% муравьиной кислоты (Б)):
- 42 013108
Градиент: Минуты % элюента А % элюента Б
0 10 90
4,9 10 90
27 100 0
32 100 0
32,5 10 90
37,5 10 90
Соответствующие фракции объединяют и сушат вымораживанием' Таким путем получают 0,014 г продукта V (10%)' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (1Н, 8); 7,76-7,70 (2Н, т); 7,37 (1Н, ΐ); 7,25 (2Н, ё); 7,03 (1Н, ё); 6,98 (2Н, ё); 3,81-3,72 (5Н, т); 3,72-3,37 (3Н, т); 3,21-3,14 (4Н, т); 3,10 (3Н, ΐ); 2,97-2,62 (4Н, т)
Схема 13
ОН и С1
Синтез 4-[4-(4-амино-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенол (V в соответствии со схемой 13)'
2-[4-(4-Гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4-ол (II)'
1,70 г (9,54 ммоля) 4-пиперазин-1-илфенола добавляют к 0,55 мл (9,62 ммоля) ледяной уксусной кислоты и нагревают в нагревательном блоке до 180°С' Далее добавляют 0,800 г (3,73 ммоля) 2этилсульфанил-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4-ола (I), после чего оставляют стоять на 1,5 ч при 180°С, а затем на 16 ч при комнатной температуре' После этого реакционную смесь смешивают с водой и обрабатывают в ультразвуковой бане' Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат' Таким путем получают 1,1 г продукта II в виде порошка'
4- [4-(4-Хлор-6,7-дигидротиено [3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил] фенол (III)'
1,11 г (3,36 ммоля) 2-[4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-4ола (II) добавляют к 5 мл оксихлорида фосфора, после чего перемешивают в течение 4 ч при 120°С' Затем отгоняют избыток оксихлорида фосфора и остаток смешивают с водой' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают большим количеством воды и сушат' Таким путем получают 1,18 г продукта III в виде коричневого порошка'
4-[4-(4-Азидо-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенол (IV)'
1,18 г (2,75 ммоля) 4-[4-(4-хлор-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенола (III) добавляют к 25 мл диметилформамида и затем добавляют 1,20 г (18,46 ммоля) азида натрия' Далее реакционную смесь перемешивают в течение 4,5 ч при 100°С' После этого реакционную смесь упаривают, остаток охлаждают в ледяной бане и смешивают с водой' Выпавший осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают и сушат' Таким путем получают 0,800 г продукта IV и в сыром виде используют в последующей реакции'
4-[4-(4-Амино-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенол (V) (пример 218)'
0,800 г (1,80 ммоля) 4-[4-(4-азидо-6,7-дигидротиено[3,2-ё]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенола (IV) добавляют к 10 мл тетрагидрофурана и затем добавляют 0,500 г молекулярного сита' Далее медленно по каплям добавляют 3,80 мл (3,80 ммоля) алюмогидрида лития (в виде 1-молярного раствора в тетрагидрофуране)' Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре' После этого добавляют 0,55 мл 1н' раствора едкого натра и 0,50 мл воды, кипятят в течение 0,3 ч и затем вновь охлаждают' После этого смесь фильтруют, фильтрат сушат и упаривают досуха' Остаток экстрагируют этилацетатом и 1н' соляной кислотой, водную фазу подщелачивают и экстрагируют этилацетатом' Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают досуха' Таким путем получают 0,280 г продукта V в виде светло-коричневой пены' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,80 (1Н, 8); 6,82 (2Н, ё); 6,66 (2Н, ё); 6,26 (2Н, 8); 3,77-3,66 (4Н, т); 3,21 (2Н, ΐ); 2,98 (2Н, ΐ); 2,98-2,90 (4Н, т)'
- 43 013108
Синтез 2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-иламина (соединение V, в соответствии со схемой 13)
2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено [3,2-6] пиримидин-4-ол (II)
1,9 г (9,66 ммоля) 1-(4-хлорфенил)пиперазина добавляют к 0,55 мл (9,62 ммоля) ледяной уксусной кислоты и нагревают в нагревательном блоке до 180°С Далее добавляют 0,800 г (3,73 ммоля) 2этилсульфанил-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ола (I), после чего оставляют стоять на 1,5 ч при 180°С, а затем на 16 ч при комнатной температуре' После этого реакционную смесь смешивают с водой и обрабатывают в ультразвуковой бане'
Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат' Таким путем получают 1,25 г продукта II, который в сыром виде используют в последующей реакции'
4-Хлор-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-6,7-дигидротиено [3,2-6]пиримидин (III)'
1,25 г (3,05 ммоля) 2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-ола (II) добавляют к 4,50 мл оксихлорида фосфора, после чего перемешивают в течение 4 ч при 120°С Затем отгоняют избыток оксихлорида фосфора и остаток смешивают с водой' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают большим количеством воды и сушат, после чего выделяют путем размешивания с метанолом' Таким путем получают 0,960 г продукта III (85%)
4-Азидо-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -ил]-6,7-дигидротиено [3,2-6]пиримидин (IV)'
0,950 г (2,59 ммоля) 4-хлор-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидина (III) добавляют к 20 мл диметилформамида и затем добавляют 0,900 г (13,84 ммоля) азида натрия' Далее реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 100°С' После этого смесь упаривают, остаток охлаждают в ледяной бане и смешивают с водой' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат. Таким путем получают 0,920 г продукта IV (76%), который в сыром виде используют в последующей реакции'
2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-4-иламин (пример 219) (V)'
0,820 г (1,76 ммоля) 4-азидо-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-6] пиримидина (IV) добавляют к 10 мл тетрагидрофурана и затем медленно по каплям добавляют 3,80 мл (3,80 ммоля) алюмогидрида лития (в виде 1-молярного раствора в тетрагидрофуране)' Далее реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре' После этого добавляют 0,55 мл 1н' раствора едкого натра и 0,50 мл воды, кипятят в течение 0,3 ч и затем вновь охлаждают' Затем смесь фильтруют, фильтрат сушат и упаривают досуха' Остаток экстрагируют этилацетатом и 1н' соляной кислотой' Выпавший при этом в осадок продукт отделяют вакуум-фильтрацией и затем экстрагируют этилацетатом и 1н' раствором едкого натра' Органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают досуха' Остаток выделяют путем размешивания с петролейным эфиром' Таким путем получают 0,513 г продукта V (84%) в виде твердого вещества (1 пл 176-178°С),
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,24 (2Н, 6); 6,98 (2Н, 6); 6,30 (2Н, 8); 3,77-3,68 (4Н, т); 3,22 (2Н, 1); 3,17-3,09 (4Н, т); 2,99 (2Н, 1)'
Синтез моно-{4-Г4-(4-пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]фенилового}эфира серной кислоты (соединение V, в соответствии со схемой 13) (пример 291)'
0,100 г (0,269 ммоля) {2-[4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидротиено[3,2-6]пиримидин4-ил}пропиламина при комнатной температуре растворяют в 3 мл пиридина и добавляют 0,009 г (0,0540 ммоля) иодида калия' Затем при охлаждении льдом по каплям добавляют 0,089 мл (1,34 ммоля) хлорсульфоновой кислоты' По завершении этой процедуры добавления реакционная смесь становится твердой, и к ней добавляют 3 мл тетрагидрофурана' После этого смешивают с водой и дихлорметаном, выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Таким путем получают 0,049 г продукта (33%) в виде порошка'
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО+БСЩ 9,01-8,92 (1Н, т); 8,21-8,10 (1Н, т); 7,90-7,80 (1Н, т); 7,79-7,70 (1Н, т); 7,40-7,31 (1Н, т); 7,02-6,92 (1Н, т); 4,49-4,27 (4Н, т); 3,82-3,64 (4Н, т); 3,57-3,30 (6Н, т); 1,651,50 (2Н, т); 0,96-0,77 (3Н, т)
- 44 013108
Синтез трифлата 2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-д]пиримидин-7-ола (пример 378) (соединение X, в соответствии со схемой 14)'
Тиено[3,2-й]пиримидин-2,4-диол (II)'
10,0 г (64,0 ммоля) метилового эфира 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты (I) смешивают с 19,0 г (31,60 ммоля) мочевины и плавят в течение 2 ч при 200°С После охлаждения реакционную смесь растворяют в 1-молярном растворе едкого натра и обесцвечивают активированным углем' После этого смесь фильтруют, фильтрат охлаждают и подкисляют 4-молярной соляной кислотой' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат' Таким путем получают 8,03 г продукта II (75%) в виде порошка'
2,4-дихлортиено[3,2-й]пиримидин (III)'
7,97 г (47,0 ммоля) тиено[3,2-й]пиримидин-2,4-диола (II) добавляют к 50 мл (54,5 ммоля) оксихлорида фосфора, после чего в течение 14 ч перемешивают при кипячении с обратным холодильником' Затем смесь упаривают и остаток смешивают со смесью воды со льдом' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат' Таким путем получают 9,00 г продукта III (93%) в виде порошка' (2-хлортиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)пропиламин (IV)'
3,95 г (19,26 ммоля) 2,4-дихлортиено[3,2-й]пиримидина (III), 1,90 мл (23,11 ммоля) пропиламина и 6,71 мл (38,52 ммоля) диизопропилэтиламина в течение 16 ч перемешивают в 40 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре' Затем реакционную смесь упаривают и остаток смешивают с водой' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат' Таким путем получают 4,03 г продукта IV (92%) в виде порошка' (7-бром-2-хлортиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)пропиламин (V)'
8,34 г (36,63 ммоля) (2-хлортиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)пропиламина (IV) растворяют в 60 мл ацетонитрила и добавляют 7,89 г (44,32 ммоля) \-бромсукцинимида' Далее реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем в течение 6 ч при 50°С После этого смесь упаривают и остаток смешивают с водой' Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают и сушат' Таким путем получают 7,25 г продукта V (61%) в виде порошка' {7-бром-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил}пропиламин (VII)'
2,00 г (6,20 ммоля) (7-бром-2-хлортиено[3,2-й]пиримидин-4-ил)пропиламина (V), 4,64 г (23,59 ммоля) 1-(4-хлорфенил)пиперазина (VI) и 2,13 мл (12,39 ммоля) диизопропилэтиламина добавляют к 15 мл диоксана, после чего в течение 0,75 ч выдерживают в микроволновой печи при 100°С' Поскольку после этого степень превращения составила только 50%, реакционную смесь еще в течение 1,5 ч выдерживают в микроволновой печи при 160°С' Затем выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и размешивают с петролейным эфиром' После повторной вакуум-фильтрации получают 3,19 г продукта VII (100%)' {2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-7-метокситиено[3,2-й]пиримидин-4-ил}пропиламин (VIII)'
2,00 г (4,28 ммоля) {7-бром-2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]тиено[3,2-й]пиримидин-4-ил}пропиламина (VII) добавляют к 15 мл метанола и слегка охлаждают' После этого добавляют сначала 0,995 г (18,42 ммоля) метоксида натрия, а затем 0,187 г (2,36 ммоля) оксида меди(П) и 0,040 г (0,27 ммоля) иодида натрия' Далее реакционную смесь в течение 0,75 ч выдерживают в микроволновой печи при 160°С' Затем смесь подвергают вакуум-фильтрации через силикагель и упаривают маточный раствор' Остаток растворяют и нерастворившееся вещество отделяют вакуум-фильтрацией' Далее проводят очистку по
- 45 013108 средством препаративной ЖХВД' При этом получают 0,23 г продукта VIII (20%)'
Трифлат 2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-пропиламинотиено[3,2-4]пиримидин-7-ола (IX)'
0,430 г (1,03 ммоля) {2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-7-метокситиено[3,2-4]пиримидин-4-ил} пропиламина (VIII) растворяют в 4 мл дихлорметана и слегка охлаждают' После этого в атмосфере азота по каплям добавляют 1,13 мл (1,13 ммоля) раствора трибромида бора (1-молярного в гептане)' Далее реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре' После добавления 0,50 мл раствора трибромида бора смесь перемешивают еще в течение 24 ч при комнатной температуре' Затем добавляют насыщенный раствор карбоната калия и перемешивают в течение 0,4 М' После добавления дихлорметана органическую фазу отделяют с помощью сепаратора для разделения фаз и упаривают досуха' Остаток очищают хроматографией (ЖХВД) и соответствующие фракции лиофилизируют' Таким путем получают 0,150 г продукта IX (28%)'
Трифлат 2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-пропиламино-6,7-дигидротиено[3,2-4]пиримидин-7ола (X)'
0,050 г (0,12 ммоля) трифлата 2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-пропиламинотиено[3,2-4]пиримидин-7-ола (IX) растворяют в 1 мл метанола и добавляют 0,020 г (0,53 ммоля) боргидрида натрия' Далее реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и затем упаривают' Остаток очищают посредством ЖХВД на колонке с обращенной фазой (колонка: МюгозогЬ, КР-С18)' Соответствующие фракции объединяют и лиофилизируют' Таким путем получают 0,013 г продукта X (20%) в виде порошка' 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,26 (2Н, 4); 7,00 (2Н, 4); 5,15-5,09 (1Н, т); 3,86-3,79 (4Н, т); 3,63-3,55 (2Н, т); 3,42-3,33 (2Н, т); 3,28-3,22 (4Н, т); 3,18-3,11 (1Н, т); 1,63-1,52 (2Н, т); 0,88 (3Н, ΐ)'
Соединения в последующих примерах можно получать аналогично описанным выше методам синтеза в соответствии со схемами 1-14 (в зависимости от ссылки на соответствующую схему)' Предлагаемые в изобретении соединения пригодны для применения в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) и имеют значения ТС50 не более 1 мкмоля'
(где К4 обозначает Н)
- 46 013108
- 47 013108
- 48 013108
- 49 013108
- 50 013108
- 51 013108
- 52 013108
- 53 013108
- 54 013108
- 55 013108
- 56 013108
- 57 013108
- 58 013108
- 59 013108
- 60 013108
- 61 013108
- 62 013108
- 63 013108
- 64 013108
167
168
169
170
171
172
Схема 2
Схема 2
Схема 2
Схема 2
Схема 2
Схема 2
- 65 013108
- 66 013108
- 67 013108
- 68 013108
- 69 013108
- 70 013108
- 71 013108
- 72 013108
- 73 013108
233
237
238
239
240
241
234
235
236
Н *
242
*
Схема 4 *
Схема 5
Схема 5
Схема 12
Схема 4
Схема 4
Схема 4
- 74 013108
- 75 013108
- 76 013108
- 77 013108
- 78 013108
- 79 013108
- 80 013108
В качестве примера других возможных соединений можно назвать следующие:
- 81 013108
Схема 7
Схема 12
Схема 1
Схема 1
Схема 1
Схема 1
Схема 1
- 82 013108
Схема 12
Схема 1
Схема 2
Схема 1
Схема 1
Схема 1
Схема
Схема
Схема
Схема 1
- 83 013108
328 Η
329 Η
330 Η
331 Η
332 Η
333 Η
334 Η
335 Η
336 Η
Схема 1
Схема
Схема
Схема
Схема
Схема
Схема
Схема 1
Схема 1
- 84 013108
- 85 013108
Схема 1
- 86 013108
- 87 013108
Схема 1
Энантиомер 2 рацемата из примера 297
Схема 1
368Η
369Η
370Η
371Η
372Η
Схема 1
Энантиомер 1 рацемата из примера 300
Схема 1
Энантиомер 2 рацемата из примера 300
Схема 1
В качестве примера других возможных соединений можно назвать следующие'
- 88 013108
Показания к применению предлагаемых в изобретении соединений
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы 1 обладают, как было установлено, разнообразными возможностями их применения в терапии.
Особо следует при этом отметить предпочтительную возможность применения предлагаемых в изобретении соединений общей формулы 1 с учетом их фармацевтической эффективности в качестве ингибиторов ФДЭ4. В качестве примера заболеваний, при которых могут использоваться предлагаемые в изобретении соединения, можно назвать заболевания дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта либо недомогания, обусловленные нарушением функции дыхательных путей или желудочнокишечного тракта, воспалительные заболевания суставов, кожи или глаз, онкологические заболевания, а также заболевания периферической или центральной нервной системы.
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно использовать для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей или легких, связанных с повышенным слизеобразованием, воспалениями и/или обструктивными заболеваниями дыхательных путей. В качестве примера подобных заболеваний можно назвать острый, аллергический или хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит (хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ)), кашель, эмфизему легких, аллергический или неаллергический ринит или синусит, хронический ринит или синусит, астму, альвеолит, аллергический экзогенный альвеолит (легкие фермера), повышенную реактивность дыхательных путей, инфекционный бронхит или пневмонит, детскую астму, различные формы бронхоэктаза, фиброз легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), отек бронхов, отек легких, а также бронхит, пневмонию или интерстициальную пневмонию, обусловленные различными причинами, такими как аспирация и вдыхание токсических газов, либо бронхит, пневмонию или интерстициальную пневмонию, обусловленные сердечной недостаточностью, облучением, химиотерапией, кистозным фиброзом или муко
- 89 013108 висцидозом, и дефицит а1-антитрипсина.
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно также использовать для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. В качестве примера таких заболеваний можно назвать острые или хронические воспалительные изменения при холецистите, болезни Крона, язвенном колите, воспалительных псевдополипах, юношеских полипах, кистозном колите (ί,'οΐίΐίδ сукйса ргоГипба). кистозном пневматозе кишечника, заболеваниях желчных протоков и желчного пузыря, например, при желчных камнях и конгломератах. Предлагаемые в изобретении соединения можно также использовать для лечения воспалительных заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, или воспалительных заболеваний кожи и глаз.
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно далее использовать для лечения онкологических заболеваний. В качестве примера таких заболеваний можно назвать все формы острых и хронических лейкозов, таких как острый лимфолейкоз и острый миелолейкоз, хронический лимфолейкоз и хронический миелолейкоз, костные опухоли, такие как остеосаркома, а также все разновидности глиом, такие как олигодендроглиома и глиобластома.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно использовать для предупреждения и лечения заболеваний периферической или центральной нервной системы. В качестве примера подобных заболеваний можно назвать депрессию, биполярную или маниакальную депрессию, острые и хронические состояния страха, шизофрению, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический множественный склероз или острые и хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы.
В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, включая легкие, таких, например, как аллергический ринит, хронический ринит, бронхоэктаз, кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, фиброзирующий альвеолит, ХОЗЛ, хронический бронхит, хронический синусит, астма, болезнь Крона и язвенный колит, прежде всего ХОЗЛ, хронического бронхита и астмы.
Наиболее предпочтительно применение соединений формулы 1 для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний, таких как ХОЗЛ, хронический бронхит, хронический синусит, астма, болезнь Крона и язвенный колит, прежде всего ХОЗЛ, хронического бронхита и астмы.
Равным образом предпочтительно применение соединений формулы 1 для лечения заболеваний периферической и центральной нервной системы, таких как депрессия, биполярная или маниакальная депрессия, острые и хронические состояния страха, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический множественный склероз или острые и хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы.
Важная особенность предлагаемых в настоящем изобретении соединений заключается в том, что они обладают меньшими побочными действиями. Сказанное согласно изобретению означает возможность применения предлагаемых в изобретении соединений в составе фармацевтической композиции в дозе, не вызывающей у пациента рвоты, предпочтительно тошноты, наиболее предпочтительно недомогания. Особое преимущество предлагаемых в изобретении соединений состоит в возможности их применения в терапевтически эффективных количествах на любой стадии заболевания без возникновения рвоты или тошноты.
Комбинации
Соединения формулы 1 можно использовать индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами формулы 1. При необходимости соединения формулы 1 можно также использовать в комбинации с фармакологически активными действующими веществами других классов. Предпочтительно при этом использовать действующие вещества, выбранные, например, из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, другие ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), антагонисты ЬТО4, ингибиторы БОРК, агонисты допамина, Н1антигистаминные средства, антагонисты фактора активации тромбоцитов (РАР) и ингибиторы РИкиназы, либо их двух- или трехкомпонентые комбинации, такие, например, как комбинации из бетамиметиков с кортикостероидами, ингибиторами ФДЭ4, ингибиторами ЕОРК или антагонистами ΕΤΌ4, антихолинергических средств с бетамиметиками, кортикостероидами, ингибиторами ФДЭ4, ингибиторами ЕОРК или антагонистами ΕΤΏ4, кортикостероидов с ингибиторами ФДЭ4, ингибиторами ЕОРК или антагонистами ЬТО4, ингибиторов ФДЭ4 с ингибиторами ЕОРК или антагонистами ΕΤΏ4, ингибиторов ЕОРК с антагонистами ΕΤΌ4, ингибиторов МКР4.
В объем изобретения включены также комбинации трех действующих веществ, по одному из каждого указанного выше класса соединений.
В качестве бетамиметиков в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпоч- 90 013108 тительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, арформотерол, зинтерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, СНР-1035, НОКИ-81, КИЬ-1248, 3-(4-{6-[2гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензол-сульфонамид, 5-[2(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2[4-( 1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1 -[3 -(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2[4-( 1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1 -[2Н-5-гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8ил]-2-[3-(4-^№диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-
1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3- оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино} этанол, 5-гидрокси-8-( 1 -гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1 -(4-амино-3 хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{ 1-гидрокси-2-[2-(этил-4феноксиацетам)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он, 6гидрокси-8-{ 1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4]оксазин-3он, 6-гидрокси-8-{1 -гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4] оксазин-3-он, 4-(4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропил}фенокси)масляную кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1гидроксиэтил }-6-гидрокси-4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он и 1 -(4-этоксикарбониламино -3 -циано-5 -фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов'
К предпочтительным относятся бетамиметики, выбранные из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензол-сульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси) пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1 -[2Н-5-гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил] -2-[3 -(4^№диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-( 1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3 -(4Н)-он, 1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет -бутиламиноэтанол, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетам)1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[ 1,1 -диметил-2-(2,4,6триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8{1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2(4-этоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [1,4]оксазин-3 -он, 4-(4{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропил}фенокси)масляную кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он и 1 -(4-этоксикарбониламино-3 -циано-5-фторфенил)-2-(третбутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов'
К особенно предпочтительным относятся бетамиметики, выбранные из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино] гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси1Н-хинолин-2-он, 1 -[3 -(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-( 1 -бензимидазолил)-2-метил-2бутиламино] этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-Ч№диметиламинофе- 91 013108 нил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-нбутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетам)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино] этил }-4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он, 8-{2-[1,1 -диметил-2(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8{1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он, 8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин3-он, 4-(4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2метилпропил}фенокси)масляную кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [1,4]оксазин-3 -он и 1 -[2Н-5-гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов.
Среди указанных к наиболее предпочтительным согласно изобретению бетамиметикам относятся формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{ 1-гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетам)-1,1 -диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]- 1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [1,4]оксазин-3 -он, 6-гидрокси-8-{ 1 -гидрокси-2-[2(4-гидроксифенил)-1,1 -диметилэтиламино] этил }-4Н-бензо [1,4] оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{ 1-гидрокси2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1 -диметилэтиламино] -1 -гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [1,4]оксазин-3 -он, 8-(2-[2-(4-этоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино] - 1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо [1,4]оксазин-3 -он, 4-(4-{2-[2гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропил}фенокси)масляная кислота, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6гидрокси-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси1Н-хинолин-2-он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов.
К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Среди перечисленных выше кислотно-аддитивных солей особенно предпочтительны согласно изобретению соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты.
В качестве антихолинергических средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'тетрафторторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кисло
- 92 013108 ты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты, необязательно в виде их сольватов или гидратов.
В указанных выше солях катионы тиотропий, окситропий, флутропий, ипратропий, гликопирроний и троспий являются фармакологически активными компонентами. В качестве анионов указанные выше соли предпочтительно могут содержать хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или п-толуолсульфонат, а наиболее предпочтительны в качестве противоионов хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и птолуолсульфонат. Среди всех этих солей наиболее предпочтительны хлорид, бромид, иодид и метансульфонат.
Особое значение имеет тиотропийбромид. В случае тиотропийбромида предлагаемые в изобретении лекарственные комбинации предпочтительно содержат его в виде его кристаллического моногидрата, известного из АО 02/30928. При использовании тиотропийбромида в предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях в безводной форме предпочтительно применять безводный кристаллический тиотропийбромид, который известен из АО 03/000265.
В качестве кортикостероидов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, дексаметазон, бетаметазон, дефлазакорт, ВРЯ-106541, N8-126, (8)фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-
1,4-диен-17-карботионовой кислоты и (8)-(2-оксотетрагидрофуран-38-иловый) эфир 6,9-дифтор-11гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
Более предпочтительно выбирать стероид из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, дексаметазон, N8-126, (8)фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-
1,4-диен-17-карботионовой кислоты и (8)-(2-оксотетрагидрофуран-38-иловый эфир 6,9-дифтор-11гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
Наиболее предпочтительно выбирать стероид из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и (8)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
В качестве ингибиторов ФДЭ4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, арофиллин, атизорам, Ό4396 (8сй-351591), ΆΑΌ-12-281 (СА-842470), N08-613, СВР-840, Ό-4418, ΡΌ-168787, Т-440, Т-2585, V11294А, С1-1018, СВС-801, СВС-3052, Ό-22888, ΥΜ-58997, Ζ-15370, ^(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)и-[(4аК*,10Ь8*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидро-8-метокси-2-метилбензо [§][1,6]нафтиридин-6-ил] -Ν,Ν-диизопропилбензамид, (В)-(+)-1 -(4бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-№-[№2-циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (В)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден] ацетат, (8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.
Более предпочтительно выбирать ингибитор ФДЭ4 из группы, включающей энпрофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), арофиллин, атизорам, ААЭ-12-281 (СА-842470), Т-440, Т-2585, ΡΌ
- 93 013108
168787, ^11294Л, С1-1018, СПС-801, Ό-22888, УМ-58997, Ζ-15370, Ы-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил) циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циаио-4-(3 -циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексаи-1-он, цис-[4-циаио-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3 -(трет-бутил)-9Н-пиразоло [3,4-с]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов’
Наиболее предпочтительно выбирать ингибитор ФДЭ4 из группы, включающей рофлумиласт, арифло (циломиласт), арофиллин, АГСЬ-12-281 (СГС-842470), 2-карбометокси-4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], атизорам, Ζ-15370, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(третбутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов’
Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами, которые (соли) в некоторых случаях способны образовывать указанные выше ингибиторы ФДЭ4, подразумеваются, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-птолуолсульфонат, предпочтительно из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат’
В качестве антагонистов ЬТП4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523), МЫ-001, МЕЫ-91507 (ЬМ-1507), 1УиР-5078, 1УиР-К-8707, Ь-733321, 1((К)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1 -(((1 (К)-3 -(3 -(2-(2,3 -дихлортиено [3,2-Ь]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропаиуксусную кислоту и [2-[[2-(4-третбутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов’
Более предпочтительно выбирать антагонист ЬТП4 из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523), МЫ-001, МЕЫ-91507 (ЬМ-1507), 1УиР-5078, ЫТ-К-ОП и Ь733321, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов’
Наиболее предпочтительно выбирать антагонист ЬТЛ4 из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ΖΌ-3523), МЫ-001 и МЕЫ-91507 (ЬМ-1507), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов’
Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами, которые (соли) в некоторых случаях способны образовывать антагонисты ЬТП4, подразумеваются, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат’ Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты ЫЛ4, подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочно-земельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты’
В качестве ингибиторов ЕСРК в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетра- 94 013108 гидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино ]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино ]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{ [4-(Ы,Ы-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино }-7циклопентилоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил) амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[Ы-(тетрагидропиран-4-ил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-((К)-тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино }-7-((8)-тетрагидрофуран-3 илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино ]-6-{[4-(Ы-циклопропил-Ы-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино] -6-{ [4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси] хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси) хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино] хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин, 3-циано-4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Ы-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-этоксихинолин, 4-{[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2ил)хиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил] амино }-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы,Ыбис(2-метоксиэтил)амино]- 1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4ил)этокси]-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил] этокси}-7-метоксихиназолин, 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4метансульфониламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил] пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1 -илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2метансульфониламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1 ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-{Ы[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-{Ы-[(морфолин-4-ил)сульфонил]Ы-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(бис-4-ацетиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6-[1-(третбутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагид- 95 013108 ропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-Щ-[(пиперидин-1ил)карбонил Ι-Ν-метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-Щ-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-№метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6-(1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-{бис-4-[№(2-метоксиацетил)-№метиламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил) амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил амино]-6-{1-[(бис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(§,§)-(2-окса-5-азабицикло[2·2·1]гепт-5-ил) карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[Щ-метил-№ 2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-( 1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-[бис-4-(Ц-метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-[бис-4-Щ-ацетил-№метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(Ц-метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1-илокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-Щ-[(морфолин-4-ил)карбонил]-№ метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, цетуксимаб, трастузумаб,
АВА-ЕСЕ и МаЬ ЮК-62, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов'
Более предпочтительно выбирать ингибиторы ЕСЕК из группы, включающей 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ц,№диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ц,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ц,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-Щ,№бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2бутен-1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№этиламино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил }амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1 фенилэтил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[№(тетрагидропиран-4-ил)-№метиламино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ,№ диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-((К)-тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино }-7-((8)-тетрагидрофуран-3 илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[№(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1-оксо-2бутен-1 -ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-Щ-циклопропил-№метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино] -6-{ [4-Щ,№диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]
- 96 013108 хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(И,И-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси) хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино] хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин, 3-циано-4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(И,И-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-этоксихинолин, 4-{[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил) хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[И,Ибис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил) сульфониламино] циклогексан-1 -илокси}-7-метоксихиназолин, 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси }-7-метоксихиназолин, 4- [(3 -хлор-4-фторфенил) амино]-6-( 1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил) амино]-6-(бис-4-{И-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-И-метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{И-[(морфолин-4-ил)карбонил]-И-метиламино} циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-{И-[(морфолин-4ил)сульфонил]-И-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил) амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6(цис-4-{И-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-И-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-{И-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-И-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{бис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил) амино]-6-( 1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6-(1 -метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1-изопропилоксикарбонилпиперидин-4илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[И-(2-метоксиацетил)-И-метиламино] циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(бис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4- 97 013108 илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил] пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(8,8)-(2-окса-5-азабицикло[2’2’1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-{1-[(Я-метил-Я-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[бис-4-(Я-метансульфонил-Я-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[бис-4-(Я-ацетил-Я-метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(Я-метансульфонил-Я-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{Я-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Я-метиламино }циклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и цетуксимаб, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов’
Особенно предпочтительно использовать согласно настоящему изобретения ингибиторы ЕСЕК, выбранные из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2бутен-1 -ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-(1 -фенилэтил)амино] -6-{ [4-(морфолин-4ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Я-(2-метоксиэтил)-Я-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил} амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(К)-( 1-фенилэтил)амино]-6-({4-[Я-(тетрагидропиран-4-ил)Я-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил) амино]-6-({4-[Я-(2-метоксиэтил)-Я-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Я,Я-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(К)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси) хиназолин, 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин, 3-циано-4-[(3хлор-4-фторфенил)амино] -6-{ [4-(Я,Я-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-этоксихинолин, 4[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{ [4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Я-[(морфолин-4-ил)карбонил]Я-метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-(1метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(бис-4-{Я- [(пиперидин-1 -ил)карбонил]-Я-метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{бис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6(1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(Яметил-Я-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]- 98 013108
6-[бис-4-(К-метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1 -илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4фторфенил)амино]-6-[цис-4-Щ-ацетил-№метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-Щ-метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-Щ-[(морфолин-4-ил)карбонил]-№метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-6-( 1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-
6- (1 -цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, их сольватов и/или гидратов.
Наиболее предпочтительны согласно изобретению в качестве ингибиторов ЕСЕК соединения, выбранные из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил] амино }-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-Щ-(2-метоксиэтил)-№метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис (2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил) метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3 -илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил] пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6-(1 -ацетилпиперидин-4-илокси)-
7- метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4- [(3-этинилфенил)амино]-6-(1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-[бис-4-Щ-метансульфонил-№метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[бис-4-Щ-ацетил-№метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-Щ-метансульфонил-№метиламино) циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-Щ-[(морфолин4-ил)карбонил]-№метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил) амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов'
Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами, которые (соли) в некоторых случаях способны образовывать ингибиторы ЕСЕК, подразумеваются, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат, предпочтительно из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат'
В качестве агонистов допамина в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и БиозаИ' При любом упоминании в настоящем описании указанных выше агонистов допамина подразумеваются также их возможно существующие фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и их возможные гидраты' Под физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями, которые способны образовывать указанные выше агонисты допамина, подразумеваются, например, фармакологически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты'
В качестве Н1-антигистаминных средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цети
- 99 013108 ризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклозин' При любом упоминании в настоящем описании указанных выше Н1-антигистаминных средств подразумеваются также их возможно существующие фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли
В качестве антагонистов РАЕ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2[3-(4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил]-6Н-тиено-[3,2-Е]-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин и 6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Н-циклопента-[4,5]тиено-[3,2-Е][1,2,4]триазоло [4,3-а][1,4] диазепин
В качестве ингибиторов МКР4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей К-ацетилдинитрофенилцистеин, цГМФ, холат, циклофенак, дегидроэпиандростерон-3-глюкоронид, дегидроэпиандростерон-3-сульфат, дилазеп, динитрофенил-8-глутатион, эстрадиол-17З-глюкоронид, эстрадиол-3,17дисульфат, эстрадиол-3-глюкоронид, эстрадиол-3-сульфат, эстрон-3-сульфат, флурбипрофен, фолат, К5формилтетрагидрофолат, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, сульфат литохолевой кислоты, метотрексат, МК571 ((Е)-3-[[[3-[2-(7-хлор-2хинолинил)этенил]фенил]-[[3-диметиламино]-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропановая кислота), αнафтил-З-Э-глюкоронид, нитробензилмеркаптопурина рибозид, пробенецид, Р8С833, силденафил, сульфинпиразон, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауродезоксихолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислоты, топотекан, трехинзин (1гес.|шп81п). запринаст и дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов'
В предпочтительном варианте изобретение относится к применению ингибиторов МКР4 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей и содержащей предлагаемые в изобретении ингибиторы ФДЭ4В и ингибиторы МКР4, которые предпочтительно выбраны из группы, включающей К-ацетилдинитрофенилцистеин, дегидроэпиандростерон-3сульфат, дилазеп, динитрофенил-8-глутатион, эстрадиол-3,17-дисульфат, флурбипрофен, гликохолат, сульфат гликолитохолевой кислоты, ибупрофен, индометацин, индопрофен, сульфат литохолевой кислоты, МК571, Р8С833, силденафил, таурохенодезоксихолат, таурохолат, тауролитохолат, сульфат тауролитохолевой кислоты, трехинзин, запринаст и дипиридамол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов'
В более предпочтительном варианте изобретение относится к применению ингибиторов МКР4 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей и содержащей предлагаемые в изобретении ингибиторы ФДЭ4В и ингибиторы МКР4, которые предпочтительно выбраны из группы, включающей дегидроэпиандростерон-3-сульфат, эстрадиол-3,17дисульфат, флурбипрофен, индометацин, индопрофен, МК571 и таурохолат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов' Разделять рацематы на индивидуальные энантиомеры можно известными из уровня техники методами (например, хроматографией на хиральных фазах и иными методами)'
Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами подразумеваются, например, соли, выбранные из группы, включающей гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрометансульфонаты, гидронитраты, гидромалеаты, гидроацетаты, гидробензоаты, гидроцитраты, гидрофумараты, гидротартраты, гидрооксалаты, гидросукцинаты, гидробензоаты и гидро-п-толуолсульфонаты, предпочтительно из группы, включающей гидрохлориды, гидробромиды, гидросульфаты, гидрофосфаты, гидрофумараты и гидрометансульфонаты'
Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие трехкомпонентные комбинации из одного из предлагаемых в изобретении ингибиторов ФДЭ4В, одного из ингибиторов МКР4 и одного действующего вещества другого типа, такого, например, как антихолинергическое средство, стероид, антагонист ЙТЭ4 или бетамиметик, а также приготовление таких фармацевтических композиций и их применение для лечения заболеваний дыхательных путей'
Лекарственные формы
В качестве примера лекарственных форм, пригодных для введения в организм в их составе предлагаемых в изобретении соединений, можно назвать таблетки, капсулы, растворы, микстуры, эмульсии, ингаляционные порошки и препараты для аэрозольной ингаляции' На долю фармацевтически активного(-ых) соединения(-ий) в каждой из таких лекарственных форм должно приходиться от 0,1 до 90 ма^%, предпочтительно от 0,5 до 50 ма^%, от общей массы препарата, т^ в подобных лекарственных формах фармацевтически активное(-ые) соединение(-ия) должно(-ы) содержаться в количествах, достаточных для его(их) введения в организм в дозировке, соответствующей указанному выше интервалу значений'
Перорально предлагаемые в изобретении соединения можно вводить в организм в составе таблетки, порошка, порошка в капсуле (например, твердожелатиновой капсуле), раствора или суспензии' В качест
- 100 013108 ве примеров лекарственных форм, пригодных для ингаляционного введения в организм в их составе действующего вещества или комбинации действующих веществ, можно назвать порошки, водные или водно-этанольные растворы или препараты с пропеллентом'
С учетом этого предпочтительны фармацевтические композиции (лекарственные препараты), отличающиеся тем, что они содержат одно или несколько соединений формулы 1 в соответствии с рассмотренными выше предпочтительными вариантами'
Соединения формулы 1 особенно предпочтительно вводить в организм перорально, наиболее предпочтительно один или два раза в день'
Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат' Таблетки могут также состоять из нескольких слоев'
Соответствующим образом можно изготавливать драже нанесением на полученные аналогично таблеткам ядра покрытий из обычно применяемых в этих целях материалов, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара' Ядра драже для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости также можно изготавливать многослойными' Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток'
В состав микстур с предлагаемыми в изобретении действующими веществами, соответственно комбинациями действующих веществ дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например, ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт' Помимо этого микстуры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачиватели, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или защитные вещества (консерванты), такие как п-гидроксибензоаты'
Капсулы, содержащие одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинацию действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы'
Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно его производные'
В качестве примера вспомогательных веществ, которые можно использовать при приготовлении лекарственных форм, можно назвать воду, фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла), масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как природная мука горных пород (например, каолин, глиноземы, тальк, мел), синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар), эмульгаторы (например, лигнин, сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и скользящие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия)'
В состав предназначенных для приема внутрь таблеток помимо вышеуказанных носителей можно, как очевидно, включать также такие добавки, как, например, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т'п' Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также скользящие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк' В случае водных суспензий действующие вещества помимо вышеописанных вспомогательных веществ можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями'
Равным образом соединения формулы 1 предпочтительно вводить в организм путем ингаляции, наиболее предпочтительно один или два раза в день' Для этого соединения формулы 1 необходимо перерабатывать в ингалируемые лекарственные формы' В качестве примера ингалируемых лекарственных форм можно назвать ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом или ингаляционные растворы без пропеллента, в которых предлагаемые в изобретении соединения при необходимости используют в смеси с обычными, физиологически совместимыми вспомогательными веществами'
В соответствии с настоящим изобретением под выражением ингаляционные растворы без пропеллента подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению ингаляционные растворы' Подобные используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания'
- 101 013108
Ингаляционные порошки
Если действующие вещества формулы 1 содержатся в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких ингаляционных порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси этих вспомогательных веществ между собой' Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов' Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы' Способы получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники'
Препараты для аэрозольной ингаляции с пропеллентом
В предлагаемых в изобретении препаратах с пропеллентом для аэрозольной ингаляции действующие вещества формулы 1 могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде' Используемые для приготовления препаратов для аэрозольной ингаляции пропелленты известны из уровня техники' Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогенированные углеводороды, предпочтительно такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана' Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей' Наиболее предпочтительными пропеллентами являются фторированные производные алканов, выбранные из группы, включающей ТС134а (1,1,1,2-тетрафторторэтан), ТС227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а также их смеси' В состав применяемых согласно изобретению препаратов с пропеллентом для аэрозольной ингаляции могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиокислители, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения рН' Все такие компоненты известны из уровня техники'
Ингаляционные растворы без пропеллента
Для предлагаемого в изобретении применения соединений формулы 1 на их основе предпочтительно приготавливать беспропеллентные ингаляционные растворы и суспензии' В качестве таких растворов могут использоваться водные или спиртовые, предпочтительно этанольные, растворы' Растворителем при этом может служить только вода либо смесь воды с этанолом' Значение рН растворов или суспензий устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5' Для регулирования значения рН с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот' В качестве примера наиболее пригодных для применения в этих целях неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту' В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты' Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота' Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотно-аддитивную соль' Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота' При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например, могут использоваться в качестве вкусовых веществ, антиокислителей или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота' Для регулирования значения рН согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать соляную кислоту'
К применяемым согласно изобретению беспропеллентным ингаляционным растворам можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества' В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например, спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот' Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является действующим веществом, но которое можно включать в состав препарата совместно с действующим(-и) веществом(-ами) в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такого препарата' Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколько-нибудь значительного или, по меньшей мере, никакого нежелательного фармакологического действия' К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорби
- 102 013108 тановый эфир, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия, в качестве придающих изотоничность агентов. К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиокислители, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины. Консерванты могут использоваться для защиты лекарственного препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях.
Описанные выше формы применения (или лекарственные формы) выпускают в виде готового к применению, расфасованного в соответствующие упаковки медикамента для лечения заболеваний дыхательных путей, снабжаемого соответствующим листком-вкладышем с соответствующим описанием, в котором упоминаются, например, слова заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких или астма, и содержащего одно из описанных выше предлагаемых в изобретении соединений и одно или несколько используемых в комбинации с ним веществ, выбранных из описанной выше группы.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы 1 в которой
    X обозначает 8, 80 или 8О2,
    К1 обозначает Н,
    К2 обозначает Н или необязательно одно- либо многозамещенный остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, необязательно имеющий один или несколько внутренних мостиков моно- либо бициклический С3-С10 циклоалкил, С6-С10 арил, ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, бициклическую систему и сконденсированный с С3-С10 гетероциклом С6-С10 арил, либо ΝΡ'Ρ2 вместе образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими остатками, выбранными из С1-С4 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, линейного или разветвленного С1-С6 алканола и оксогруппы,
    К3 обозначает одно- либо многозамещенный остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 гетероцикл, С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен и конденсированную бициклическую систему, которая необязательно может содержать 1-4 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из Ν, О и 8, либо К3 обозначает необязательно замещенный фенил, либо К3 обозначает группу СОК3.7, СОСН2К3.8, СОИНК18 или 8О2К3.8, где
    К3.7 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С6-С10 арил, а
    К3.8 представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С7 циклоалкил или остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 арил, С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и необязательно замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген, ΝΚ3.8.1Κ3.8.2, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, где
    К3.8.1 обозначает Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
    К3.8.2 обозначает Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил,
    К4 обозначает Н,
    К5 обозначает Н,
    К6 обозначает Н,
    К7 обозначает Н или ОН,
    К8 обозначает Н или ОН, либо К7 и К8 совместно образуют оксогруппу, где каждый гетероарил, если не определено иначе, представляет собой 5-6-членный моноцикл или 5-10-членный бицикл и может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждый гетероциклил, если не определено иначе, представляет собой 5-, 6- или 7-членное на
    - 103 013108 сыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо и может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждое бициклическое кольцо, если не определено иначе, представляет собой 8-, 9- или 10членное бициклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где каждое гетероциклическое спироконденсированное кольцо, если не определено иначе, представляет собой 5-10-членное спироциклическое кольцо, которое может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
  2. 2' Соединения формулы 1 по пД, в которых
    X обозначает 8, 8О или 8О2,
    К1 обозначает Н,
    К2 обозначает Н или С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 галоалкил, С\, ОК2'1, \К2'1К2'2, СООК2'1, СО\К2'1К2'2, необязательно замещенный С1-С4 алкилом или оксогруппой С3-С7 циклоалкил, необязательно замещенный С1-С4 алкилом, оксогруппой, ОН или галогеном ароматический или неароматический гетероцикл, необязательно замещенный С1-С4 алкилом или оксогруппой С6-С10 арил и сконденсированный с С5-С6 гетероциклом С6-С10 арил, при этом такая конденсированная кольцевая система необязательно может быть замещена С1-С4 алкилом или оксогруппой, где
    К2'1 представляет собой Н или С1-С4 алкил, который необязательно замещен необязательно замещенным С3-С7 циклоалкилом, необязательно замещенным С3-С10 гетероциклом или необязательно замещенным С6-С10 арилом, а
    К2'2 представляет собой Н или С1-С6 алкил, либо К2 обозначает остаток, выбранный из необязательно имеющего один или несколько внутренних мостиков С3-С10 циклоалкила и С3-С10 циклоалкила, который необязательно может быть сконденсирован с С6-С10 арильным кольцом, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, ОН, СН2ОК2'3, СООК2'3, СОК2'3, СО\К2'3К2'4, О-С1-С6 алкил, О-С7-С11 аралкил, \К2'3К2'4 и \НСОК2'5, где
    К2'3 представляет собой Н или гетероцикл либо С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из С3-С7 циклоалкила, С3-С10 гетероцикла и С6-С10 арила, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей С1-С6 алкил, галоген, ОН и О-С1-С6 алкил,
    К2'4 представляет собой Н или С1-С6 алкил, а
    К2'5 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С3-С10 гетероцикл и С1-С6 алкил, каждый из которых необязательно может быть замещен группой ОН, либо К2 обозначает группу формулы 1а в которой
    Υ представляет собой С1-С6 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя остатками К2'7, где
    К2'7 в каждом случае независимо выбран из С1-С6 алкила, СООН, СО\Н2, ОК2'1 и СООК2'1 либо К2'7 образует совместно с одним или двумя атомами углерода группы Υ карбоцикл с 3 атомами углерода, либо К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С\, галоген, ОК2'8, сООк2'8, СОК2'10, КНСОМе, СО\К2'3К2'4, замещенного группой \К2'1К2'2 С1-С4 алкилена и \К2'1К2'2, либо К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 циклоалкил-С1-С4 алкилен, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из С1-С6 алкила, С1-С6 галоалкила, СООК2'8, С\, галогена, ОК2'8, \НСОК2'8, оксогруппы, С3-С10 гетероцикла, С3-С7 циклоалкил-С1-С4 алкилена, С5-С10 гетероцикл-С1-С4 алкилена и 2'1 2'2 2'8 2'1 2'2 \К ' К ' -С1-С4 алкилена, где К ' представляет собой Н, С1-С6 алкил, С6-С10 арил или \К ' К ' -С1-С4 алкилен, а К2'10 представляет собой КНК2'10'1 или С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен С1-С4 алкилом, где К2'10'1 представляет собой Н, С3-С7 циклоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С6 алкил или С1-С6 алкил-О-С1-С4 алкил, либо К2 обозначает С6-С10 арил, с которым сконденсирован ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл,
    - 104 013108 либо В2 обозначает ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу, СН С1-С6 алкил, С1-С6 алканол, С6-С40 арил-С4-С6 алкилен, С5-С40 гетероарил-С4-С6 алкилен, СОВ2'11, С3-С7 циклоалкил-СгСд алкилен и С3-С10 гетероцикл-С1-С4 алкилен, где
    В2'11 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С3-С10 гетероцикл-С1-С4 алкилен, С3-С7 циклоалкил и ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен С1-С6 алкилом, который в свою очередь необязательно может быть замещен группой ОН, группой СН2ОН, группой ОМе, группой ΝΙ12, С3-С10 гетероциклом или группой NΗСΟΟ-трет-Ви, либо В2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С2-С6 алкенил и бициклическую систему, которая необязательно может быть замещена метилом, или ΝΒ1Β2 образуют гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, ОН и С1-С4 алканол,
    В3 обозначает остаток, который выбран из группы, включающей С3-С10 гетероцикл, С3-С7 циклоалкил, бициклическую, конденсированную ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая необязательно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из δ, Ν и О, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1-С6 алкилен и СН2-бензо[1,3]диоксолил, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из ОН, галогена, С1-С6 алкила, О-С1-С6 алкила, С1-С6 галоалкила и СО-В3'1, либо В3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4 галоалкил, С1-С6 алкилен-NΒ3'1Β3'2, СЖ СООВ3'1, α3ΝΒ3'1Β3'2, ΝΒ3'1Β3'2, NΗСΟΒ3'1, СР3, ОВ3'1, галоген, Ν^ΌΒ^3'1, ^2, δΟ2NΒ3'1Β3'2 и С1-С6 алкилен-NΗСΟΒ3'1, где
    В3'1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, необязательно имеющую внутренний мостик одно- либо двухъядерную С3-С10 гетероциклическую систему или С3-С10 гетероциклС1-С4 алкилен, а
    В3'2 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, либо В3 обозначает группу формулы 1Ъ в которой
    В3'3 представляет собой С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, оксогруппу, СОВ3'3'1, 3'3'2 3'3'2
    СОВ , С1-С6 алкилен-В ’ , СН2СО-пирролидин и С3-С40 гетероцикл, в котором возможно содержащийся в нем атом серы необязательно может быть представлен в виде оксида или диоксида, где
    В3'3'1 обозначает С1-С6 алкил, а
    В3'3'2 обозначает \Н2, NΗ(С1-С6 алкил) или ^Сд-Сб алкил)2, либо
    В3'3 обозначает бициклическую систему или гетероциклическую спиросистему, либо В3 обозначает группу формулы 1с в которой
    А представляет собой связь или С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен оксогруппой или группой NМе2,
    В3'4 представляет собой Н или С1-С6 алкил, а
    В3'5 представляет собой С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из С3-С7 циклоалкила, С6-С10 арила и С3-С10 гетероцикла, каждый из которых необязательно может быть также замещен остатком, выбранным из группы, включающей ОН, оксогруппу, С1-С6 алкил, О-С1-С6 алкил и С1-С6 галоалкил, или представляет собой остаток, который выбран из С3-С10 гетероцикла и бициклической структуры и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксогруппу, С1-С6 алкил, ОН, С6-С40 арил, С3-С10 гетероцикл, С1-С6 алкилен-В3'5'1, О-С4-С6 алкилен-В3'5'1 и NΗ-С1-С6 алкилен-В3'5'1, где
    В3'5'1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен С1-С6 алкилом, либо В3 обозначает группу формулы 16
    - 105 013108 в которой
    I) представляет собой С2-С4 алкинил или необязательно имеющий внутренний мостик бициклический С3-С1о циклоалкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из С1-С6 алкила, галогена, ОН, С1-С6 галоалкила и О-С1-С6 алкила, а
    К3'6 представляет собой пиридинил, о о ”7 о о о о либо К обозначает остаток, выбранный из группы, включающей СОК ' , СОСН2К ' , СОК НК ' , 8О2К3'8 и сконденсированный с С6-С10 арилом гетероцикл, который необязательно может быть замещен метилом, либо К3 обозначает группу формулы 1е где К3'7 представляет собой Н, С1-С6 алкил или С6-С10 арил, а
    К3'8 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6 алкил и С3-С7 циклоалкил, или остаток, который выбран из группы, включающей С6-С10 арил, С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, вы381 382 бранными из группы, включающей С1-С6 алкил, галоген, КК '' К '' , С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, где К3'8'1 обозначает Н или С1-С6 алкил, а
    К3'8'2 обозначает Н или С1-С6 алкил,
    К4 обозначает Н,
    К5 обозначает Н,
    К6 обозначает Н,
    К7 обозначает Н или ОН,
    К8 обозначает Н или ОН, либо К7 и К8 совместно образуют оксогруппу, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
  3. 3' Соединения формулы 1 по п'1 или 2, в которых
    X обозначает 8, 8О или 8О2,
    К1 обозначает Н,
    К2 обозначает Н или С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей СВ3, СК, ОН, КМе2, ОМе, СООН и СОКМе2, либо К2 обозначает С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, пирролидинила, имидазолидинила, пиразолила, имидазолила и пиридинила, каждый из которых необязательно может быть замещен метилом или оксогруппой, либо К2 обозначает С3-С7 циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей метил, ОК2'3, СН2ОК2'3, СООН, СОКК2'3К2'4, СОКН-трет-Ви, О-бензил, КК2'3К2'4 и КНСОК2'5, где
    К2'3 представляет собой Н, метил или группу
    К2'4 представляет собой Н или метил, а
    К2'5 представляет собой СН2С(СН3)3, СН2С(СН3)2(СН2ОН), циклопентил, тетрагидрофуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или изоксазолил, либо К2 обозначает группу формулы 1а в которой
    Υ представляет собой С1-С4 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя остатками К2'7, где
    К2'7, в каждом случае независимо, обозначает С1-С4 алкил, СООН или СОКН2 либо
    К2'7 образует совместно с одним или двумя атомами углерода группы Υ карбоцикл с 3 атомами уг лерода, либо К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, трет-бутил, СК, В, С1, Вг, ОН, ОМе, ОЕ1, О-фенил, СООН, СООМе, СОК2'10, КНСОМе и замещенный морфолином С1-С4 алкилен, где
    - 106 013108
    К2'10 представляет собой ΝΗ2, ЫНМе, ΝΗ-изопропил, ΝΗ-циклопропил, ЫНСН2СН2ОМе или неароматический С3-С10 гетероцикл, который может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и азот, предпочтительно представляет собой МН2, МНМе, МН-изопропил, NΗ-циклопропил, МНСН2СН2ОМе, морфолинил или метилпиперазинил, либо К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей фенил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей метил, трет-бутил, СООН, СООМе, СМ, Р, С1, Вг, ОН, ОМе, ОЕ1, МНСОМе и оксогруппу, либо К2 обозначает неароматический С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей бензил и СОК2'11, где
    К2'11 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей циклопентил, тетрагидрофуранил, фуран, пиридил, пирролил, пиразолил и имидазолил, каждый из которых необязательно может быть замещен одной или двумя метильными группами или одним или несколькими остатками из группы, включающей СН2С(СН3)3, С(СН3Ь(СН2ОН), ОДОМе, С^Н^НН и С(СН3)2КНСОО-трет-Ви, либо К2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С2-С6 алкенил, инданил, 1,2,3,4тетрагидронафталил и 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, или ΝΕ1Ε2 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, каждый из которых необязательно может быть замещен метилом,
    К3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей пиридинил, пиримидин, бензил и СН2бензо[1,3]диоксолил, либо К3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, включающей метил, СН2МН2, СМ, СООН, СОМН2, СР3, ОН, Р, С1, Вг, ОМе, МНСОМе, КК3ЛСОК3'2, СОКК3ЛК3'2, МО2, 8ОММе2 и СН2МНСОМе, где
    К3'1 представляет собой Н, С1-С6 алкил или необязательно имеющую внутренний мостик одно- либо двухъядерную С3-С10 гетероциклическую систему, а
    К3'2 представляет собой Н или С1-С6 алкил, либо К3 обозначает группу формулы 1Ь где
    К3.3 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил и азепанил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, оксогруппу, СОСН3, СОМН2, СН2№12, СН2СН2ММе2, СН2СО-пирролидин, пиридинил, изотиазолидинил-1,1-диоксид и тиазолидинил1,1-диоксид, либо
    А представляет собой связь или С1-С4 алкил, который необязательно может быть замещен оксогруппой или группой ММе2,
    К3.4 представляет собой Н или метил, а
    К3.5 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, циклогексил, имидазолил, пиразолил, фенил, пиридинил, бензимидазолил, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, пирролидин-3-он, тетрагидротиофен-1,1-диоксид и 1-азабицикло [2.2.2]октан, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, этил, ОН, фенил, пиридинил, пиразолил, пирролидинил, (СН2)о-К3'5.1, О-(СН2)о-К3'5.1 и МН-(СН2)о-К3'5.1, где о обозначает 0, 1 или 2, а
    К3.5.1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей фенил, пирролидинил, пиперидинил и имидазолидин-2-он, каждый из которых необязательно может быть замещен метилом, либо К3 обозначает группу формулы 1б
    - 107 013108 где
    Ώ представляет собой С2-С4 алкинил, а
    К3.6 представляет собой пиридинил, либо К3 обозначает группу СОК3.7, СОСН2К3.8, СОННК3.8, 8О2К3.8 или группу формулы 1е н
    N
    Ж3· о
    1е, где
    К37 представляет собой Н, метил или фенил, а
    К37 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей изопропил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пирролидин-2-он, фуранил и азабицикло [2.2.2] октанил, или остаток, выбранный из группы, включающей пиперидинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, пиридинил, фенил и бензил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, хлор, ΝΗ2, ΝΜο2, фенил и морфолинил,
    К4 обозначает Н,
    К5 обозначает Н,
    К6 обозначает Н,
    К7 обозначает Н или ОН,
    К8 обозначает Н или ОН, или К7 и К8 совместно образуют оксогруппу, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
  4. 4. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-3, в которых X обозначает 80, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
  5. 5. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-4, в которых К7 и К8 обозначают Н, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
  6. 6. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-5, в которых
    К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С1-С4 галоалкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, СН галоген, ОК2.8, СООК2.8, СОК2.10, КК^К2.9, ЯНСОК27, 8К27 8ОК27 8О2К2.8 и 8Ο2NК2.8К2.9, либо К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С5-С10 гетероарил-С1С6 алкилен, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, СООК2.8, С^ галоген, ОК2.8, ИНСОК18, оксогруппу, С3-С7 циклоалкил-С1-С4 алкилен, гетероцикл-С1-С4 алкилен и NК2.1К2.2-С1-С4 алкилен, где
    К2.8 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, Ν^1^2 -С1-С4 алкилен или С6-С10 арил,
    К2.9 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
    К2.10 представляет собой ΝΗ^107, С1-С6 алкилен-О-С1-С4 алкил или С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен С1-С4 алкилом, где
    К2707 обозначает Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С7 циклоалкил, либо К2 обозначает С6-С10 арил, с которым сконденсирован ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, либо К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4 галоалкил, СН галоген, ОК2.8, СООК2.8, СОК270, ΝΕ27^9, МНСОК27, 8К27 8ОК27 8О2К2.8, 8Ο2NК2.8К2.9 и оксогруппу, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты.
  7. 7. Соединения формулы 1 по одному из пп.1-6, в которых
    К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими ос2.8 2.8 2.10 татками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, С^ галоген, ОК ' , СООК ' , СОК ' и ХНСОМе, где
    К2.8 представляет собой С1-С4 алкил или С6-С10 арил, а
    К270 представляет собой ΝΗΒ2707, морфолинил или метилпиперазинил, где
    К2707 обозначает Н, циклопропил или С1-С4 алкил, который необязательно может быть замещен од
    - 108 013108 ним или несколькими остатками, выбранными из О-С1-С4 алкила, группы ОН и С6-С10 арила, либо К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей фенил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен С1-С4 алкилом, группой СООК2'8, группой ΟΝ, галогеном, группой ОК2'8, группой ХНСОМе или оксогруппой, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
  8. 8' Соединения формулы 1 по одному из ппД-5, в которых
    К2 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил и С2-С6 алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С1-Сб галоалкил, ΟΝ, ОК2'1, N1/1/ / NНСОК2'1, 8К2'1, 8ОК2'1, §О2К2'1, 8О^21К2'2, СООК2'1 и СОNК2'1К2'2, каждый из которых необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил и оксогруппу, где
    К2'1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
    К2'2 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил и С2-С6 алкинил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
  9. 9' Соединения формулы 1 по одному из пп'1-5 и 8, в которых
    К2 обозначает С^С6 алкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С1-С4 галоалкил, ΟΝ, ОК2'1, NК2'1К2'2, СООК2'1 и СОNК2'1К2'2, или необязательно может быть замещен остатком, выбранным из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил и аромагический С3-С10 гетероцикл, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен метилом или оксогруппой, где
    К2'1 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а
    К2'2 представляет собой Н или С1-С4 алкил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
  10. 10' Соединения формулы 1 по одному из пп'1-7, в которых
    К2 обозначает С6-С10 арил, который необязательно может быть замещен в мета-положении одним или несколькими остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, ΟΝ, галоген, ОК2'8, СООК2'8, СОК2'10 и 1\НСОМе, где
    К2'8 представляет собой С1-С4 алкил или С6-С10 арил, а
    К2'10 представляет собой NНК2'10'1, морфолинил или метилпиперазинил, где
    К2'10'1 обозначает Н, циклопропил или С1-С4 алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей О-С1-С4 алкил, ОН и С6-С10 арил, либо К2 обозначает ΝΉ^2'10'1) или циклогексил, или Νβ/К2 обозначает С5-С6 гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидин и пиперазин, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4 алкил, ОН и С1-С4 алканол, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
  11. 11' Соединения формулы 1 по одному из ппД-7 и 10, в которых
    К3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен в пара-положении одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4 галоалкил, С1-С6 алкилен^3ЛК3'2, ΟΝ, галоген, ОК3'1, СООК3'1, СО1\1К3'1К3'2, ΝΕ3'^3'2, NНСОК3'1, ΝΟ. 8К3'1, 8ОК3'1, 8О2К3'1, 8О;NΊ/;'|/;; и СрСв алкилен^СОК3'1, где
    К3'1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
    К3'2 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
  12. 12' Соединения формулы 1 по одному из пп'1-7 и 10, 11, в которых
    К3 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен в пара-положении остатком, выбранным из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С4 галоалкил, С1-С6 алкилен^К3ЛК3'2, ΟΝ, галоген, ОК3'1, СООК3'1, СО1\1К3'1К3'2, NК3'1К3'2, NНСОК3'1, ΝΟ. 8К3'1, 8ОК3'1, 8О2К3'1, !>О^1/.3|К3'' и С1-С6 алкилен^СОК3'1, где
    К3'1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а
    К3'2 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты'
  13. 13' Соединения формулы 1 по одному из пп'1-7 и 10-12, в которых К3 обозначает группу формулы
    - 109 013108
    1Ь
    1Ь, где К3’3 представляет собой С3-С10 гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, оксогруппу, СОК3’3’1, СОК3’3’2, С1-С6 алкилен-К3’3’2, СН^О-пирролидин и С3-С10 гетероцикл, в котором возможно содержащийся в нем атом серы необязательно может быть представлен в виде оксида или диоксида, где
    К3’3’1 обозначает С1-С6 алкил, а
    К3’3’2 обозначает ЫН2, ЫН(СГС6 алкил) или Ы(С1-С6 алкил )2, либо
    К3’3 представляет собой бициклическую систему или гетероциклическую спиросистему, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты’
  14. 14’ Соединения формулы 1 по одному из ппЛ-7 и 10-13, в которых К3 обозначает группу формулы
    1с
    Ν-Α /
    где А представляет собой связь или С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен оксогруппой или группой ЫМе2,
    К3’4 представляет собой Н или С1-С6 алкил, а
    К3’5 представляет собой С1-С6 алкил, который необязательно может быть замещен остатком, вы бранным из группы, включающей С3-С7 циклоалкил, С6-С10 арил и С5-С10 гетероцикл, каждый из которых также необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, оксогруппу, С1-С6 алкил, О-С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, каждый из которых в свою очередь необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей оксогруппу, С1-С6 алкил, ОН, С6-С10 арил, гетероцикл, С1-С6 алкилен-К3’5’1, О-СГС6 алкилен-К3’5’1 и ЫН-СГС6 алкилен-К3’5’1, где
    К3’5’1 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С6-С10 арил и С3-С10 гетероцикл, каждый из которых необязательно может быть замещен С1-С6 алкилом, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты’
  15. 15’ Соединения формулы 1 по одному из ппЛ-7 и 10-14, в которых К3 обозначает группу формулы
    1ά
    Ν-ϋ Η где Ώ представляет собой С2-С4 алкинил, а К3’6 представляет собой пиридинил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты’
  16. 16’ Соединения формулы 1 по одному из ппЛ-7 и 10-15, в которых К3 обозначает группу формулы
    1е где К3’7 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С1-С6 галоалкил, а
    К3’8 представляет собой Н, ОН, галоген или остаток, который выбран из группы, включающей С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С1-С6 галоалкил, О-С1-С6 алкил, С6-С10 арил, С3-С10 гетероцикл и бициклическую систему, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6 алкил, ОН, С1-С6 галоалкил и О-С1-С6 алкил, а также их фармакологически приемлемые соли, диастереомеры, энантиомеры, рацематы, гидраты или сольваты’
  17. 17’ Промежуточные продукты, выбранные из группы, включающей соединения формулы I, приведенные на схеме 1, соединения формул VI, VII и VIII, приведенные на схеме 2, соединения формул VII и VIII, приведенные на схеме 3, соединения формул VII и IX, приведенные на схеме 4, соединения формул VI, VII, VIII и IX, приведенные на схеме 5, соединения формул VII, VIII и IX, приведенные на схеме 6, соединения формул VII, VIII, XI и XII, приведенные на схеме 7,
    - 110 013108 соединения формул I и II, приведенные на схеме 8, соединения формул II и III, приведенные на схеме 9, соединения формулы X, приведенные на схеме 10, соединения формул III и V, приведенные на схеме 11, соединения формул III и V, приведенные на схеме 12, соединения формул II, III, IV и V, приведенные на схеме 13, соединения формул VII, VIII, IX и X, приведенные на схеме 14, где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и Х имеют указанные в ппЛ-16 значения и где К9, К10, К11, К12 в каждом случае независимо обозначают остаток, выбранный из группы, включающей Н, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галоалкил, С6-С10 арил, С3-С7 циклоалкил, ароматический или неароматический С3-С10 гетероцикл, С6-С10 арил-С1-С6 алкилен, С3-С7 циклоалкил-С1-С6 алкилен и С3-С10 гетероцикл-С1-С6 алкилен, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей ОН, оксогруппу, С1-С6 алкил, фенил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7 гетероцикл и галоген, а
    К13 выбран из группы, включающей ОН, галоген, О-С1-С6 алкил, С1-С6 алкил, фенил, С3-С7 циклоалкил и С3-С7 гетероцикл'
  18. 18' Применение соединений по одному из ппЛ-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, лечение которых возможно путем ингибирования фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4)'
  19. 19' Применение соединений по одному из пп'1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, либо заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, а также воспалительных заболеваний суставов, кожи или глаз, онкологических заболеваний и заболеваний периферической или центральной нервной системы'
  20. 20' Применение соединений по одному из пп'1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и лечения заболеваний дыхательных путей или легких, связанных с повышенным слизеобразованием, воспалениями и/или обструктивными заболеваниями дыхательных путей'
  21. 21' Применение соединений по одному из пп'1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, хронический синусит, астма, болезнь Крона, язвенный колит;
  22. 22' Применение соединений по одному из пп'1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта'
  23. 23' Применение соединений по одному из пИ'1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и лечения заболеваний периферической или центральной нервной системы, таких как депрессия, биполярная или маниакальная депрессия, острые и хронические состояния страха, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический множественный склероз и острые и хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы'
  24. 24' Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4, отличающиеся тем, что они содержат одно или несколько соединений формулы 1 по одному из пп'1-16'
  25. 25' Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4, пригодные для введения в организм путем ингаляции, отличающиеся тем, что они содержат соединение формулы 1 по одному из пп'1-16'
EA200702200A 2006-04-19 2006-04-19 Дигидротиенопиримидины для лечения воспалительных заболеваний EA013108B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005019201A DE102005019201A1 (de) 2006-04-19 2006-04-19 Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
PCT/EP2006/061680 WO2006111549A1 (de) 2005-04-21 2006-04-19 Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702200A1 EA200702200A1 (ru) 2008-04-28
EA013108B1 true EA013108B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=36678631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702200A EA013108B1 (ru) 2006-04-19 2006-04-19 Дигидротиенопиримидины для лечения воспалительных заболеваний

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7511045B2 (ru)
EP (2) EP2060575A1 (ru)
JP (1) JP5021624B2 (ru)
KR (1) KR101335964B1 (ru)
CN (1) CN101163706A (ru)
AR (1) AR053235A1 (ru)
AT (1) ATE434620T1 (ru)
AU (1) AU2006237354B2 (ru)
BR (1) BRPI0608387A2 (ru)
CA (1) CA2605161A1 (ru)
CY (1) CY1109348T1 (ru)
DE (2) DE102005019201A1 (ru)
DK (1) DK1874781T3 (ru)
EA (1) EA013108B1 (ru)
ES (1) ES2328400T3 (ru)
HR (1) HRP20090395T1 (ru)
IL (1) IL186749A (ru)
MX (1) MX2007012313A (ru)
NO (1) NO20074615L (ru)
NZ (1) NZ563488A (ru)
PL (1) PL1874781T3 (ru)
PT (1) PT1874781E (ru)
RS (1) RS51163B (ru)
SI (1) SI1874781T1 (ru)
TW (1) TWI380984B (ru)
UA (1) UA93872C2 (ru)
WO (1) WO2006111549A1 (ru)
ZA (1) ZA200707591B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
SG171635A1 (en) * 2006-02-28 2011-06-29 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
BRPI0608387A2 (pt) 2006-04-19 2009-12-29 Boehringer Ingelheim Int compostos para o tratamento de doenças inflamatórias
RU2528340C2 (ru) * 2007-10-18 2014-09-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх ПОЛУЧЕНИЕ ДИГИДРОТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНОВ И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ, ПРИМЕНЯЮЩИХСЯ ДЛЯ ИХ СИНТЕЗА
BRPI0817781A2 (pt) * 2007-10-19 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int piperazino-diidroteinopirimidinas substituídas com heterociclo
US20110028441A1 (en) * 2007-10-19 2011-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel phenyl-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines
JP5563466B2 (ja) * 2007-10-19 2014-07-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン誘導体
ES2381452T3 (es) 2007-10-19 2012-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh PIPERIDINO-DIHIDROTIENOPIRIMIDINAS sustituidas
AU2008340421B2 (en) * 2007-12-21 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
US7923450B2 (en) 2008-01-11 2011-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
CN101952275B (zh) 2008-02-22 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
EA019735B1 (ru) * 2008-05-13 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СИНТЕЗ ДИГИДРОТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНДИОЛОВ И СХОДНЫХ ПИРИМИДИНДИОЛОВ
CA2736924C (en) 2008-10-09 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
KR101293421B1 (ko) 2008-11-10 2013-08-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 감마 분비효소 조절제
CN102264705A (zh) 2008-12-24 2011-11-30 辛根塔有限公司 制备芳基酰胺的方法
JP2012519160A (ja) * 2009-02-27 2012-08-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤及びｎｓａｉｄを含有する組み合わせ薬
US8592400B2 (en) 2009-02-27 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing PDE4 inhibitors and NSAIDs
UY32481A (es) * 2009-03-10 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Derivados de benzofurano
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
JP2014519519A (ja) * 2011-06-15 2014-08-14 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物
WO2013019966A1 (en) * 2011-08-04 2013-02-07 Allergan, Inc. Aromatic bycyclic derivatives as cxcr4 receptor modulators
US9206195B2 (en) 2011-08-09 2015-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydrothienopyrimidines
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
GB201203266D0 (en) 2012-02-24 2012-04-11 Randox Lab Ltd Assay for the detection of the phenylpiperazine family
US9499519B2 (en) 2012-12-26 2016-11-22 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
EP2951161A1 (en) 2013-02-04 2015-12-09 Grünenthal GmbH 4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as pde4 inhibitors
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CN108299400B (zh) 2013-03-14 2021-02-19 达特神经科学(开曼)有限公司 作为pde4抑制剂的取代的吡啶和取代的吡嗪化合物
CN104140426B (zh) * 2013-05-07 2017-02-01 上海汇伦生命科技有限公司 嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103893183B (zh) * 2014-03-12 2016-02-10 中山大学 1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪化合物在制备抗HIV-1病毒药物中应用
EP3226867A4 (en) * 2014-12-05 2018-05-09 Subramaniam Ananthan Heterocyclic compounds as biogenic amine transport modulators
CN111587112B (zh) * 2017-09-01 2023-10-10 卡德门企业有限公司 Rho相关含卷曲螺旋蛋白激酶的抑制剂
JP7216719B2 (ja) 2017-09-20 2023-02-01 ユニオン・セラピューティクス・アクティエセルスカブ 置換ジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用
IL273169B2 (en) 2017-10-23 2024-05-01 Boehringer Ingelheim Int A new combination of active substances for the treatment of advanced lymphoid interstitial lung diseases
EP3724196B9 (en) 2017-12-15 2023-03-22 UNION therapeutics A/S Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2968824T3 (es) 2017-12-15 2024-05-14 Union Therapeutics As Tetrahidropirano dihidrotienopirimidinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
EP3724194B1 (en) 2017-12-15 2023-12-27 UNION therapeutics A/S Substituted azetidine dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN113248518B (zh) * 2021-06-21 2022-03-25 山东大学 嘧啶哌嗪类衍生物及其制备方法与应用
MX2024006271A (es) 2021-12-09 2024-06-11 Boehringer Ingelheim Int Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas.
MX2024006270A (es) 2021-12-09 2024-06-11 Boehringer Ingelheim Int Nueva composicion farmaceutica oral y regimen de dosificacion para la terapia de enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes progresivas.
WO2024032673A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 西藏海思科制药有限公司 Pde4b抑制剂及其用途
WO2024068386A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions with a pde4b-inhibitor
WO2024067660A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 氮杂稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1940572A1 (de) * 1969-08-08 1971-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR1603313A (en) * 1964-01-15 1971-04-05 Thieno 3 2-d pyrimidines
DE2032687A1 (en) * 1970-07-02 1972-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cardiovascular 2-aminoalkylamino-thienopyrimidines - and 4-morpholino derivatives from 4-diethanolamino-compounds by intramolecular cyclisa
DE2121950A1 (en) * 1971-05-04 1972-11-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Thieno(3,2-d)pyrimidine derivs - with thrombocyte aggregation inhibiting activity
US4256738A (en) * 1977-11-10 1981-03-17 Boehringer Ingelheim Gmbh 9-(ω-Heteroarylamino-alkylamino)-erythromycins and salts thereof
US5187168A (en) * 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
EP0899263A2 (en) * 1997-08-13 1999-03-03 Fujirebio Inc. Fused pyrimidine derivatives and medicaments thereof for a blood oxygen partial pressure amelioration
WO2003055890A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
WO2003059913A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
WO2005049033A1 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosyne kinases
WO2005082865A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470336A1 (de) * 1962-07-04 1969-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue Dihydrothieno-[3,4-d]-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL122810C (ru) * 1963-06-17
NL123139C (ru) 1965-03-31
BE754606A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication
US3763156A (en) * 1970-01-28 1973-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines
FR2082496A5 (ru) 1970-03-18 1971-12-10 Westinghouse Freins & Signaux
RO62428A (fr) * 1971-05-04 1978-01-15 Thomae Gmbh Dr K Procede pour la preparation des thyeno-(3,2-d)-pyrimidines
US4256737A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues
US4265738A (en) * 1979-10-25 1981-05-05 Goncharov Evgeny S Cleaning and/or grading machine for free-flowing materials
JPH07330777A (ja) * 1994-06-08 1995-12-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
BR0114584A (pt) 2000-10-12 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Monohidrato cristalino, processos para a sua preparação e sua aplicação para a preparação de um medicamento
DE10064994A1 (de) * 2000-12-23 2002-07-04 Merck Patent Gmbh Sulfamidothienopyrimidine
HUP0400333A3 (en) 2001-06-22 2012-10-29 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of pharmaceutical composition
US6587548B2 (en) * 2001-07-17 2003-07-01 Hewlett-Packard Development Co., L.P. Method and system of using a single telephone number for multiple services
OA13050A (en) * 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
BRPI0608387A2 (pt) 2006-04-19 2009-12-29 Boehringer Ingelheim Int compostos para o tratamento de doenças inflamatórias

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1603313A (en) * 1964-01-15 1971-04-05 Thieno 3 2-d pyrimidines
DE1940572A1 (de) * 1969-08-08 1971-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2032687A1 (en) * 1970-07-02 1972-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cardiovascular 2-aminoalkylamino-thienopyrimidines - and 4-morpholino derivatives from 4-diethanolamino-compounds by intramolecular cyclisa
DE2121950A1 (en) * 1971-05-04 1972-11-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Thieno(3,2-d)pyrimidine derivs - with thrombocyte aggregation inhibiting activity
US4256738A (en) * 1977-11-10 1981-03-17 Boehringer Ingelheim Gmbh 9-(ω-Heteroarylamino-alkylamino)-erythromycins and salts thereof
US5187168A (en) * 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
EP0899263A2 (en) * 1997-08-13 1999-03-03 Fujirebio Inc. Fused pyrimidine derivatives and medicaments thereof for a blood oxygen partial pressure amelioration
WO2003055890A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
WO2003059913A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
WO2005049033A1 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosyne kinases
WO2005082865A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHAKRABORTI, ASIT K. ET AL.: "3D-QSAR Studies on thieno[3,2-d]pyrimidines as Phosphodiesterase IV Inhibitors" BIOORGANIC & MEDIClNAL CHEMISTRY LETTERS, 13(8), 1403-1408 CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, 2003, XP002392463 *Molecule 14* abstract; table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1874781E (pt) 2009-07-27
NO20074615L (no) 2007-11-19
NZ563488A (en) 2010-04-30
CA2605161A1 (en) 2006-10-26
BRPI0608387A2 (pt) 2009-12-29
DE502006004066D1 (de) 2009-08-06
SI1874781T1 (sl) 2009-12-31
US20090186875A1 (en) 2009-07-23
UA93872C2 (ru) 2011-03-25
KR101335964B1 (ko) 2013-12-04
RS51163B (sr) 2010-10-31
AU2006237354A1 (en) 2006-10-26
WO2006111549A1 (de) 2006-10-26
ZA200707591B (en) 2009-08-26
HRP20090395T1 (hr) 2009-08-31
JP2008536890A (ja) 2008-09-11
KR20080004621A (ko) 2008-01-09
EP1874781B9 (de) 2010-09-08
IL186749A (en) 2014-08-31
AR053235A1 (es) 2007-04-25
AU2006237354B2 (en) 2012-03-01
EP2060575A1 (de) 2009-05-20
DK1874781T3 (da) 2009-11-02
IL186749A0 (en) 2008-02-09
EA200702200A1 (ru) 2008-04-28
PL1874781T3 (pl) 2009-12-31
US20070259846A1 (en) 2007-11-08
ATE434620T1 (de) 2009-07-15
US20100197656A1 (en) 2010-08-05
MX2007012313A (es) 2007-11-21
US7511045B2 (en) 2009-03-31
TWI380984B (zh) 2013-01-01
EP1874781B1 (de) 2009-06-24
ES2328400T3 (es) 2009-11-12
CN101163706A (zh) 2008-04-16
DE102005019201A1 (de) 2006-11-02
CY1109348T1 (el) 2014-07-02
JP5021624B2 (ja) 2012-09-12
US7723341B2 (en) 2010-05-25
EP1874781A1 (de) 2008-01-09
US8354531B2 (en) 2013-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013108B1 (ru) Дигидротиенопиримидины для лечения воспалительных заболеваний
JP5563466B2 (ja) 新規ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン誘導体
JP5686916B2 (ja) 炎症、喘息及びｃｏｐｄの処置のためのｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−４−カルボキサミド
JP5214588B2 (ja) 炎症性疾患の治療のためのジヒドロチエノピリミジン
JP5603770B2 (ja) Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
EA019480B1 (ru) Замещенные пиперидинодигидротиенопиримидины в качестве ингибиторов pde4
CN112292129B (zh) 用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物
JP2011500621A (ja) 新規フェニル置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
EA013239B1 (ru) Новые соединения для лечения воспалительных заболеваний
WO2021032323A1 (en) Fused pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrotic diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU