MX2007012907A - Nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

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MX2007012907A
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Horst Dollinger
Juergen Mack
Peter Nickolaus
Birgit Jung
Jorg Kley
Rainer Walter
Ralph Anderskewitz
Rolf Goeggel
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La invencion se refiere a nuevos compuestos de la formula (1) (ver formula 1) y sus heteroderivados, asi como sus sales, diastereoisomeros, enantiomeros, racematos, hidratos o solvatos farmacologicamente tolerables, que son apropiados para el tratamiento de trastornos o enfermedades gastrointestinales o de las vias respiratorias, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades del sistema nervioso periferico o central o enfermedades cancerigenas, asi como composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS La invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula 1 y sus heteroderivados, así como sus sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables, que son apropiados para el tratamiento de trastornos o enfermedades gastrointestinales o de las vías respiratorias, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades del sistema nervioso periférico o central o enfermedades cancerígenas, así coiro composiciones farmacéuticas que contienen estos compuest os . Descripción de la invención Sorprendentemente, se pudo hallar ahora que los compuestos de la fórmula 1 son apropiados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Por ello, son objeto de la presente invención compuestos de la fórmula 1, aromático que eventuallmente puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno y que eventua mente puede estar mono- o polisustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo OH, O-alquilo C?_6, O-haloa Lquilo C?_6, halógeno, alquilo C?_6 y haloalquilo C?-6, Bz feni lo o un heteroarilo que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, X O, S, NR5 o CR6R7, N significa 0, 1, 2 ó 3, 1 H, aJ.quilo C?-6, haloalquilo C?_6, COR1-1, COOR1"1 CH2COOR1-1, con preferencia H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, R1-1 H o alquilo C?-6, H, alquilo C?-6 o haloalquilo C?_6, o R1 y forman junto con el nitrógeno un heterociclo no aromático, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, R2, N, A y B1 forman juntos un grupo bicíclico de la en los que significan A CO, C=NH o alquilo d_3 m 1, 2 ó 3, y R3 H o un radical seleccionado del grupo compuesto por OH, haloalquilo C?-6, un arilo C6-?o/ un heteroarilo C5_?0 y un heteroc:.cío C3-?0, en donde el heterociclo C3_?0 y el heteroarilo C5-10 puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-6, arilo Cß-w, cicloalquilo C3_8 eventualmente en puente y haloalquilo C?_6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical del grupo compuesto por alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, OH, halógeno y arilo C6_10, o R3 alquilo C?-6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, CN, CONH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?-6)2, CDOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?_6, CO-arilo Cß-io» O , O-alquilo C1-6, O-haloalquilo C1-6, halógeno, SH, S-alquilo C?-6, S-haloalquilo C?_6, S02-alcanol C?_ß; S02-alquilo C?-6, S0-haloalquilo C?_6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_6 y N (alquilo C?-6)2 , o R3 i.n radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-ß, cicloalquenilo Cs_8, alquilo C?-6 y alcanol C?-6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arrii]l.oe Cß-ior cicloalquilo C3-ß, un heteroarilo C5-10 y un heterocielco C3-?o, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, haloalquilo •l-6 r CNI, CONH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alq ilo C?_6, COH, CO-alqui lo C?_6, CO-arilo C6-?o/ OH, O-alquiljo C?-6, O-haloalquilo C?_6, halógeno , SH , S-alquilo C1-6, S-haloalquilo C?_6, S02-alcanol C?-6, S02-alquilo C?-6, S02-halo alquilo C?_6, S02-NH2 , S02-NH-alquilo C?_6, S02-N ( alquilo C1-6 ) 2 , N02, NH2, NH-alquilo C?_6, N (alquilo C?-6)2,un heteroarilo C5-10 y un heterociclo C3-?0, en donde el heteroarilo C5-10 y el heterociclo C3-?o pueden estar eventuallmente sustituido con un radical seleccionado de oxo, hidroxilo, halógeno, alquilo C?_6 y haloalquilo C?_6, un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo C6-10, un heteroarilo C6-?o y un heterociclo C3-?o, que pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-io, alquilo C?_6,alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_6, CONH2, CONH-aiquilo C?_6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?_6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-arilo C6-?o, OH, O-alquilo C?_6, O-haloa lquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilo C?_6, S-haloa Iquilo C?-6, S02-alquilo C?_6, S02-alcanol C?-6, S024haloalquilo -1-6 / S02-NH2 , S02-NH-alquílo C?-6, S02- N ( alquilo C?_6) 2 , N02 , NH2 , NH-alquilo C?_6, N ( alquilo C?-6)2 y N- ( S02-alqui l C?_4 ) ( R3 - 4 ) , o R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, aril C6-?o~alquileno C?_6, heteroaril Cs-io-alquileno C?-6, cicloalquilo C3-7, arilo Cß-io un heteroarilo C5-10 y un heteroc:.cío C3-?o, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por B, halógeno, OH, alquilo C?-6 y oxo, en donde B es un compuesto de la fórmula 2 en dond Z1 significa H, OH, halógeno, alquilo C?-6, alcanol C1-6, O (alquilo C?_6) , arilo C6-?o/ O-arilo C6-?0, NH2, NH(alquiJlo C?-6) , N (alquilo C?_6)2 o cicloalquilo C3-7 y Z2 significa OH, NH2, NH (alquilo C?_6) , N (alquilo C?_6)2, O (alquilo C?_6) , cicloalquilo C3-7 mono- o bicíclico, heteroc icio C3-?o mono- o bicíclico, heteroarilo C5-10 mono- o bicícli O o arilo C6_?0, o R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo Cß-io y un heteroarilo C5-10, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C1-6, que eventualmente puede estar sustitu.Ldo con un radical seleccionado del grupo compuesto por COO 3-3, NR3-3R3"4, NHCOR3-3, NHCOOR3"3, fenilo, en donde el fenilo puede estar eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, CN, haloalquilo C?-6, CONH2, CONH-alquilo C1-6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alquilo C?_6, COH, C0-alqu:.lo C?-6, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo Ci-6, halógeno, SH, S-alquilo C1-6, S-haloalquilo C?_6, S02-alquilo C1-6, S02-haloalquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_6, S02-N (alquilo C!-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_6 y N (alquilo C?-d)2, un heterociclo C3_?0 y un heteroarilo CS-ÍO, en donde el heterociclo C3_?0 y el heteroarilo C5-10 pueden estar eventualmente sustituidos con un grupo oxo o un grupo metilo, en donde R3-3 H o alquilo C1-6, R 3.4 H, alquilo C?_6, aril C6-?o-alquileno C?-6 o heteroaril C5-?0-alquileno C?-6, o RJ un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo Cß-io y un heteroarilo C5-?0, que puede estar eventualmente eventua Lmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_4, cicloalquilo C3_6 y haloalquilo C?-4, o R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-8 y alquilo C?_6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o variosradicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-io o un heteroarilo C5_ ?0, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, CN,OH, O-alquilo C?_6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, S-alquilo C?-6, S-haloalquilo C?-6, N02, NH2, NH-alquilo C?-6 y N (alquilo C l-ß ) 2 , un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo Cß-io y un anillo aromático heterocíclico, sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C6-?o, alquenilo C2- , alquinilo C2_4, haloalquilo C?-4, CONH2, CONH-alquilo C?-4, CON (alquilo C?-4)2, COOH, COO-alquilo C?_4, COH, CO-alquilo C?-4, CO-arilo C6-?o, OH, O-alquilo C?_4 O-haloalquilo C?_4, halógeno, SH, S-alquilo C?_4, S-haloalquilo C?-4, S02-alquilo C?-4, S02-haloalquilo C?-4, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-4, S02-N (alquilo C?-4)2, N02, NH2, NH-alquilo C?- y N(alquilo C?-1¡)2/ un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo C6-?o/ uifi heteroarilo C5_?o, aril C6-?o_alquileno C?_4 y heteroaril C5-?o-alquileno C?_4, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo Compuesto por COOR3-3, NR - R3-4, NHCOR3-3, NHCOOR3 fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?- , alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, CN, haloalquilo C?-4, CDNH2, CONH-alquilo C?_ , CON (alquilo C?_4)2, COOH, COO-alquilo C?-4, COH, CO-alquilo C?_4, OH, O-alquilo C?-4, O-haloa!.quilo C?_4, halógeno, SH, S-alquilo C?-4, S-haloaá.quilo C?-4, S02-alquilo C?-4, S02-haloalquilo C?_4 S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-4, S02-N (alquilo CX-4)2, N02, NH2, NH-alqu:.lo C?_4 y N (alquilo C?_4)2, y un heterociclo C5-10, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido con un grupo oxo, en donde: significan R 3.3 H O alquilo C?_4, R 3.4 H, alquilo C?-4 , aril C6-?o~alquileno C?-6 o heteroaril C5- ?o-alquiieno C?-6, y o RJ un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo Celio y un heterociclo C5-10, que puede estar sustituído con NR3"^3-2 en donde significan, R3-1 H, alquilo C?_4, cicloalquilo C3_ß, haloalquilo C?-4, COR 3.1.1 COOR3-1-1, CONR3-1-^3-1"2 o S02-R3-1'1; y, R3.1.1 H alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, cicloalquilo C3-6 o arilo C 6-?o* y R 3.1.2 H alquilo C?-4, haloalquilo C?_4, cicloalquilo C3_6 o arilo Cis-io; y R 3.2 H o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-4, cicloalquilo C3_6 y haloalquilo C?_4, que puede estar ¿ventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccibnados del grupo compuesto por NH2, NH (alquilo C?_4) , N (alquilo C?-4)2, oxo y un heterociclo C3_?0, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede estar eventua mente sustituido con alquilo C?-O R >3J árilo Ce-iOf que puede estar sustituido con un hateroarilo C5-?0, puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno y que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-io/ alquilo C?_4, cicloalquilo C3_6, CN, haloalquilo C?-4, CONH2, CONH-alquilo d-4, CON (alquilo C?-4)2, COOH, COO-alqu.ilo Cx_4, COH, CO-alquilo C1-4, OH, O-alquilo C?-4, halógeno, SH, S-alquilo C?_4, NH2, NH-alquilo C?_4 y N (alquilo C?_4)2, O R3 arilo Cd-io/ que puede estar sustituido con un heterocicío C3_?o , que puede contener uno o dos hheetteerrooááttomos, seleccionados del grupo oxígeno, azufre y R2 H, alquilo C?-4 o haloalquilo C?-4, o R y R forman junto con el nitrógeno un heterociclo no aromático, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno; R3 H, OH, haloalquilo C?-6 o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C6-?o, un heteroarilo C5-?0 y un heteroc elo C3-?0, que puede estar eventualmente sustituido con un grupo metilo, oxo u OH, o R3 alquilo C?_6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, CN, CONH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?_6)2/ COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?_6, COarilo, OH, O-alquilo C?_6, O-haloalquilo C?_6, halógeno, SH, S-alquilo C?_6, S-haloalquilo Ci-ß, S02-alcanol C?_6; S02-alquilo C?_6, S02-haloalquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_6 y N (alquilo C?_6)2 o R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalcuilo C_8, un cicloalquilo C3-8 en puente con alquileno Ci- 3, cicloalquenilo C5_8, alquilo C?_6 y alcanol C?-6, que que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-iOf cicloalquilo C3-8, heteroarilo C5_10 y un heterociclo C3-?o/ que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, CN, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?_6, halógeno, S-alquilo C?-6, S-haloalquilo C?-6, N02, NH2, NH-alquilo C?_6, N (alquilo C?-6)2, un heteroarilo C5-?0 y un heterociclo C3_?o, en donde el heteroarilo C5-?0 y el heterociclo C3-?o pueden estar eventualmente sustituidos con un radical seleccionado de oxo, hidroxilo, halógeno, alquilo -1-6 y Haloalquilo C?-6;o R" un radical seleccionado de un grupo compuesto por alquilo Ci-ß, aril C6-?o~alquileno C?_6, heteroaril Cs-io-alquileno C?_6, cicloalquilo C3-7, arilo Cß-io, heteroarilo C5-?0 y un heterociclo C3_?o, que está sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por B, halógenD, OH, alquilo C?_6, oxo, en donde B es un compuesto de la fórmula 2, en los cjjue significan, Z1 H, OH, halógeno, alquilo C?-6, alcanol C?_6, O (alquilo Ci-6) , arilo C6-?o/ O-arilo C6-?o/ NH2, NH (alquilo C?_6) , N (alquilo C?-e)2 o cicloalquilo C3_7; y Z2 ignifica OH, NH2, NH (alquilo C?-6) , N (alquilo C?-6)2, 0 (alqui o C?-6) , cicloalquilo C3-7 mono- o bicíclico, heterocicío C3-?o mono- o bicíclico, heteroarilo C5-10 mono- o bicícliqo o arilo C6-?o/ o R fenilo, que está sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C6-?o/ alquenilo C2-6, alquinilo C2-ß, haloalquilo C?-6, CONH2,C(f)NH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, CO|H, CO-alquilo C?-6, COarilo, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?_4, halógeno, SH, S-alquilo C?_6, S-h loalquilo C?_4, S02-alquilo C?_6, S02-haloalquilo C?_4, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, N02, NH2, NH-alqu Lio C?-6 y N (alquilo C?_6)2, o R3 fenilo, que está sustituido con alquilo C?_4, que puede estar eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por COOR , NR ' R ' , NHCOR 3.3 NHCOOR ,3J.'3J y fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, t-butilo, F,C1, Br, CN, OH, y un heteroc:.cío, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclo puede estar eventualmente sustituido con un grupo oxo o un grupo metilo, en donde; significan R 3. 3 H O alquilo C?-6, R3 - 4 H , alquilo C?-6, aril C6-?o_alquileno C?_6, heteroaril C5-?0-alquileno C?-6 RJ íe;nilo, sustituido con NR3'1R3'2, en dondp significan, R 3.1 H, alquilo C?_ , haloalquilo C?_4, COR3"1-1, COOR3-1-1, CONR 3.1.1 R 3.1.2 o S02-R 3.1.1 R 3.1.1 H, alquilo C?_4 haloalquilo C?-4, cicloalquilo C3_6 o arilo C?-io» y R 3.1.2 H, alquilo C?_4, haloalquilo C?_4 cicloalquilo C3.6 o arilo C lo, y H, alquilo C?_4, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por NH2, NH (alquilo C?-4), N (alquilo C?-4)2, oxo o un heterociclo C3_?o no aromático que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar eventualmente sustituido con un grupo metilo; o RJ arilo 6-?o/ que puede estar sustituido con un heteroafilo C5-10 que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C6-?o, alquilo C?_4, cicloalquilo C3-6, CN, haloalquilo C?-4, CONH2, CONH-alcuilo C?-4, CON (alquilo C?_4)2, COOH, COO-alquilo C1-4, COH, CO-alquilo C?-4, OH, O-alquilo C?-4, halógeno, SH, S-alquil|o C?_4 NH2, NH-alquilo C?-4 y N (alquilo C?_4)2; o RJ arilo C6_?0, que pude estar sustituido con un heteroc:tLclo C3-?o no aromático que puede contener uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heterociclo C3-?0 puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo alquilo C?-4 y oxo, RJ bencimidazolilo, que puede estar eventualmente sustituido con un radical o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, haloalquilo C?-4 y cicloalquilo C3_6; y alquilo C?-4, cicloalquilo C3-6/ haloalquilo C?-4, OR ,"41".11, NR '1R4'2, CN o halógeno; en donde significan, R4'1 H, lquilo C?-6, cicloalquilo C3-8 o haloalquilo C?-6/ R4-2 H, flquilo C?-6, cicloalquilo C3_8 o haloalquilo C?.6; y R5 alqulio C?_6, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C?-6, COR 5.1 CONHR3-1, CON(R ,53.-11)2, S02-alquilo C?-6, S02-haloalquil? C?-6, S02-aril?o C6-?o o un radical seleccionado del grupo compuesto por R 5.2 S02-alquilo C?-6-R5'2 y aril C?-6~R5'2, que puede estar eventual mente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, haloalquilo d-6, C0NH2, CONH-alquilo C?-6, CDN (alquilo Ci-6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, O-cicloalquilo C3_6, O-haloalquilo C?_6, O-alquilo C?_6, halógeno, S02-alquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo R3 H, OH, haloalquilo C?_4, arilo C6-?0, un heteroarilo C5-10, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde al arilo Ce-io y el heteroarilo C5-10 pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, cicloalquilo C3_6 y haloalquilo C?_4, o R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C5_8 y alquilo C?-6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-io o un heteroarilo C5. 10, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo cDmpuesto por alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, CN, OH, O-alquilo C-6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, S-alquilo C_6, S-haloalquilo C?-6, N02, NH2, NH-alquilo C-6 y N (alquilo C?-ß) 2 ;?n radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo C,¡-?o y un anillo aromático heterocíclico, sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arijLo C6-?o/ alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, haloalquilo C?-4, CONH2, CONH-alquilo C?_4, CON (alquilo C?-4)2, COOH, COO-alquilo C?_4, COH, CO-alquilo C?_4, CO-arilo C6-?o, OH, O-alquilo C-4, O-haloalquilo C?-4, halógeno, SH, S-alquilo C1-4, S-haloalquilo C?-4, S02-alquilo C?_4, S02-haloalquilo C?-4, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_4, S02-N (alquilo C?-4)2, N02, NH2, NH-alqu Lio C?-4 y N (alquilo C?_4)2; un radical seleccionado de un grup compuesto por arilo Cß-io un heteroarilo C5-?o, aril C6-?o~alcuileno C1-4 y heteroaril Cs-io-alquileno C?-4, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por COOR 3.3, MNDR3.'3DR3.'4 , NHCOR 3.3 NHCOOR ,3.'3 y fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, CN, haloalquilo C?-4, CONH2, CONH-alquilo C?-4, CON (alquilo C?_4)2, COOH, COO-alquilo C?-4, COH, CO-alquilo C?-4, OH, O-alquilo C?-4, O-haloalquilo C?-4, halógeno, SH, S-alquilo C?-4 S-haloalquilo C?-4, S02-alquilo C?-4, S02-haloalquilo C?.4, S02-NH2, S02-NH-alquilo C_4, S02-N (alquilo C?-4)2, N02, NH2, NH-alquilo C_4 y N (alquilo C- )2, y un heterociclo Cs_?o, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido con un grupo oxo, en donde significan, R3-3 H o alquilo C?_4, R ,J3'.44 H, alquilo C?-4 aril C6-?0-alquileno C?-6 o heteroaril C5_ ?0-alquil|eno C?-6, o R3 un Radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo Cd-io y uln heterociclo C5-?o, que puede estar sustituido con halógeno, SH, S-alquilo C?-4, NH2, NH-alquilo C?_4 y N(alquil|o C?_4)2, O R° alrilo C6-?o que puede estar sustituido con un heterocijclo C3_?o , que puede contener uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno y que puede e star eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo alquilo C1-4 y oxo, O R 3J pencimidazolilo, que puede estar eventualmente sustituído con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-4, haloalquilo C?_4 y cicloalquilo C3_6, y en donde significan, R4 alquilo C?-4, cicloalquilo C3_6, haloalquilo C?-4, OR4'1, NR4-XR 4.2 CN o halógeno, R 4.1 H, a quilo C?_4, cicloalquilo C3-6 o haloalquilo C?-4 R 4.2 H, a Lquilo C?_4, cicloalquilo C3-6 o haloalquilo C?_ y R5 alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C?_4, COR ,5.1, CONHR 5.1 CON(R5-1)2/ S02-alquilo C1-4, S02-haloalquilo C1-4, S02-arilq C6-?o o un radical seleccionado del grupo compuesto por R5-2, S02-alquil C?-4-R5-2 y alquil C?-4-R5-2, en donde este radical puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, CN, haloalquilo C1-4, C0NH2, CONH-alquilo CX-4, CON (alquilo C?-4)2, COOH, COO-alqjuilo C?_4 , COH, CO-alquilo C?-4 , O-cicloalquilo C?_4 , O-haloa lquilo C?_4, O-alquilo C?-4, halógeno, S02-alquilo C?-4, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-4, S02-N (alquilo C?_4)2, N02, NH2, NH-alqu ilo C?_4 y N (alquilo C?_4)2, en donde R 5.1 alquilo C?-4, aril C6-10-alquileno C?-6 o heteroaril CE ?o-alquileño C?-6, R ,5D.'2¿ arijLo C6-?o o un heteroarilo C5-?0, y en donde significan, R6 H, alquilo C?_ o haloalquilo C1-4, R7 H, alquilo C?-4 o haloalquilo C?-4, o R6 y R7 forman juntos un carbociclo de 3-6 miembros, eventuai.mente en forma de sus racematos, enantiómeros, diasterfoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. Se prefieren los compuestos anteriores de fórmula 1, en l s que significan, CO, C=tNH, alquileno C?_6 o cicloalquileno C3_8, B1 feni].o o un anillo aromático o no aromático, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno y que puede estar eventualmente mono- o polisustituido conuno o varios radicales seleccionados del grupo OH, O-alquilo C?-6, 0-haloalquilo C?_ , halógeno, alquilo C?-6 y haloalquilo C-6,' B2 fenil o o piridinilo, X O, S, NR3 o CR6R7, n 0, 1, 2 ó 3, R1 H, alquilo C?-4 o haloalquilo C?_ , R2 H, aljquilo C?-4 o haloalquilo C?_4, o R1 y R forman junto con el nitrógeno un heterociclo no aromático, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno; R3 H, fH, haloalquilo C?_6 o un radical seleccionado del Ce-io/Ci loalquilo C3-8, heteroarilo C5-10 y un heterociclo C3-?o/ q e puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, CN, OH, O-alquilo C-6, O-haloalquilo C?_6, halógeno, S-alquilo C?_6, S-haloalquilo C?_6, N02, NH2, NH-alquilo C?_6, N (alquilo C?_6)2, un heteroarilo C5-?o y un heterociclo C3_?o, en donde el heteroarilo C5_?o y el heterociclo C3_?o pueden estar eventualmente sustituidos con un radical seleccionado de oxo, hidroxilo, halógeno, alquilo C?_6 y haloalquilo C?_6; o R3 u? radical seleccionado de un grupo compuesto por alquilo C?-6, aril C6-?o-alquileno C?_6, heteroaril C5_?o-alquilero C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo Ce-io heteroarilo C5-10 y un heterociclo C3-?o, que está sustituido con uno o varios radicale s del grupo compuesto por B, halógeno, OH, alquilo Ci¬ 6/ oxo, en donde B es un compuesto de la fórmula 2, en los que significan ,?_4, cicloalquilo C3-6, CN , haloalquilo C?_4, CONH2, CONH-alquilo C?-4, CON (alquilo C?-4)2, COOH, COO-alquilo C?- , COH, CO-alquilo C?_4, OH, O-alquilo C?_4, halógeno, SH, S-alquilo C?-4, NH2, NH-alquilo C?_4 y N (alquilo C?-4)2, o R3 ari lo C6-?o/ que pude estar sustituido con un heterociclo C3-?o no aromático que puede contener uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heterociclo C3-?0 puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo aIquilo C?-4 y oxo, o R3 bencimidazolilo, que puede estar eventualmente sustituido con un radical o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, haloalquilo C?_4 y cicloalquilo C3-6; y R4 lqui lo C?-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?_4, OR4'1, NR 4.1 R 4.21 , CN o halógeno, R 4.1 H, alquilo C?-4, cicloalquilo C3_6 o haloalquilo C 1-4/ R H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3_6 o haloalquilo C1-4, y alquilo C1-4, cicloalquilo C3_8, haloalquilo C?_4, COR 5.1 CONHR ,5.1 CON(R ,5.1 ). 2, S02-alquilo C1-4, S02-haloalquil? C?-4, S02-aril o o un radical seleccionado del grupo compuesto por R5-2, S0 -alquil C1-4-R5-2 y alquil C?-4-R5'2, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C1-4, alquenilo C2_4, alquinilb C2-4, CN, haloalquilo C1-4, CONH2, CONH-alquilo C1-4, CON (alquilo C?-4)2, COOH, COO-alquilo C?-4, COH, CO-alquilo -?-4, O-cicloalquilo C1-4, O-haloalquilo C1-4, O-alquilo C1-4, halógeno, S02-alquilo C?-4, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_4, S02-N(al[quilo C?-4)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_4 y N (alquilo C1-4) 2 , en donde significan, R 5.1 alquilo C1-6, heteroaril C5-?0-alquileno Ci- aril -6-10" alquileno C?-6 y, R 5.2 ari o C6-?o o un heteroarilo C5-10, y R6 H, aljquilo C?-6 o haloalquilo C?-6, R7 H, alquilo C?_6 o haloalquilo C?-6, o Rb y R7 forman juntos un carbociclo de 3-6 miembros, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerabljes, así como sus formas deuteradas. Se prefieren los compuestos anteriores de la fórmula 1, en donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 así como A, B1, B2, X y n tienen los significados mencionados con anterioridad y en donde significan, R3 alquilo C?_6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógena , OH, CN , CONH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?-6) 2 / COOH, Cfo-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-arilo C6-i0/ OH, O-alquilo C?_6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilc C?-6, S-haloalquilo C?_6, S02-alcanol C?-6; S02-alquifLo C?-6, S02-haloalquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6/ SOi-N (alquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6 y N (alquile C?_6)2 , o RJ un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3_8, un cicloalquilo C3-8 en puente con alquileno C?-3, cicloalquenilo C5-8, alquilo C?-6 y alcanol C -6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-ioz cicloalquilo C3-8, un heteroarilo C5-?0 y un heterociclo C3-?o, que a su vez puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-6, CN, CONH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?_6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-arilo C6_?0, OH, O-alquilo C?-6/ O-haloalquilo C?_6, halógeno, SH, S-alquilo C?-6, S-haloalquilo C?_6, S02-alcanol C?_6, S02-alquilo C?-6, S02-haloa:.quilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (alquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_6, N (alquilo C?-6)2, heteroarilo C5_?o y un heterociclo C3_?o, que puede estar evemtualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno o alquilo C?-6 y haloalquiLo C?-6 o R3 un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo Ce-io un heteroarilo C5-10 y un heterociclo C3_?o, que pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-io/ alquilo C?-?o/ alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, haloalquilo C?_6, C0NH2, CONH-alquilo Cl-6/ CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alqui lo C1-6, CO-arilo C6-10, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C1-6, halógeno, SH, S-alquilo Cl-6, S-haloalquilo C1-6, S02-alquilo C1-6, S02-alcanol Cl-6, S02-haloalquilo C1-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo Cl-6, S02-N(alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_6, N (alquilo C?_6)2 y N-(S02 -alquil C1-4) (R3-4) , o RJ un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_6, ari 1 C6-?o_alquileno C1-6, heteroaril C5-?o-alquileno C?-6, cicloalcuilo C3-7, arilo C6-?o/ heteroarilo C5-10 y un heteroci cío C3_?o, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por B, halógenc , OH, alquilo C1-6 y oxo, en donde B es un compuesto de la fc rmula 2, en donde! significan, H, j)H, halógeno, alquilo C?_6, alcanol C?-6, O (alquilo Cx- adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. Se prefieren los anteriores compuestos de la fórmula 1, en donde R1, R2, R5, R6, R7 así como A, B1, B2, X y n tienen los significados mencionados con anterioridad y en donde significan R3 alquilo C?-6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, CN, CONH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, C?:-I, CO-alquilo Cx-6, CO-arilo C6-?0, OH, O-alquilo C?_6, S02-alcanol C?_6; S02-alquilo C?-6, S02-haloalquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (alquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6 y N (alquilo C?-6)2 / O R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-8, un cicloalquilo C3-8 en puente con alquilero C?-3 y alquilo C?-6, que pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C6-?o, cicloalquilo C3_8, un heteroarjilo C5_?0 y un heterociclo C3-?o, que a su vez puede estar evjentualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-6, CN, CONH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?_6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-|arilo C6-?o/ OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?-6, halógeno , SH, S-alquilo C?_6, S-haloalquilo C?_6, S02-alcanol C?-6, S02-alquilo C?_6, S02-haloalquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6, Ni alquilo C?-6)2, heteroarilo C5-10 y un heterociclo C3-0, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno o alquilo C1-6 y haloalquilo C?_6, o R3 ur radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo Ce-io/ un heterociclo C3-8 con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S y un heteroarilo C5-?0 con 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, S, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C6-?o, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, C0NH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?_6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-arilo C6-?o/ OK, O-alquilo C?_6, O-haloalquilo C1-6, halógeno, S02-alq ilo C?_6, S02-alcanol C1-6, S02-haloalquilo C1-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6, N (alquilo C?-6)2 y N- (S02-alquil C1-4) (R3'4) , en donde R3 es un heteroaril Cs-io-alquileno C?_6, o RJ un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_6, arj.l C6-?o_alquileno C1-6, heteroaril Cs-io-alquileno C?-6, cicloalcuilo C3-7, arilo Cß-o heterociclo C3-8 con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0, S, y un heteroarilo C5-10 con 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, S, que puede estar e?entualmente sustituido con uno o varios radicales del grijipo compuesto por B, halógeno, OH, alquilo C?-6, oxo, en donde B es un compuesto de la fórmula 2, R1 H, metilo, etilo o propilo, R ,2' H, m.etilo, etilo o propilo, R3 H, OH, haloalquilo C?-6 o arilo Cß-io o un radical seleccionado del grupo compuesto por un heteroarilo C5_?o y un cic oalquilo C3-10, que puede contener uno, dos o tres átomos de nitrógeno y que puede estar eventualmente sustituido con un grupo metilo, o R ,3J un radical seleccionado del grupo compuesto por ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, metilo, etilo, propilo y butilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C6-?o y un heterociclo C5-10 que eventualmente puede estar a su vez sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo de alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, CN, OH, O-alquilo C?-6/ O-haloalquilo C?_6, halógeno, S-alquilo C?-6, S-haloalquilo C?-6, N02, NH2, NH-alquilo C?_6 y N (alquilo o R3 fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C,;-?o, alquenilo C-4, alquinilo C2_4, haloalquilo C1-4, CONH2, CDNH-alquilo C1-4, CON (alquilo C?_4)2, COOH, COO-alquilo C?-4, COH, CO-alquilo C1-4, CO-arilo C6-?o/ OH, O-alquilo C?_4, O-haloalquilo C1-4, halógeno, SH, S-alquilo C1-4, S-haloalquilo C1-4, S02-alquilo C?_4, S02-haloalquilo C?-4, grupo r?etilo, o R3 fenilo, que puede estar sustituido con un heteroarilo C5-10, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroarilo C5-?0 puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-io, alquilo C1-4, haloalquilo C?_4, cicloalquilo C3_6, CN, CONH2, CONH-alquilo C1-4, CON (alquilo C?_4)2, COOH, COO-alquilo C1-4, COH, CO-alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, halógeno, NH2 y N (alquilo C?-4)2, o R3 fenilo, que puede estar sustituido con un heteroarilo C5-10, c[ue puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroarilo C5-10 puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4 y oxo, o R3 bencimidazolilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, CF3, CH2CF3, ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo, R4 alqui ULo C?_ , haloalquilo C?_4 o halógeno, R un rfdical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-4, cidloalquilo C3-6, COR5'1, CONHR5'1, arilo C6-?o, S02-aril C6-?o-alquileno C?-6, S02-arilo Cß-io o aril Cß-io-alquileno C-6 y heteroaril C5-?0-alquileno C?_6, que puede estar eventua..mente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-4, alquenilo C2-4, al<?uinilo C2_4, CN, haloalquilo C?_4, C0NH2, CONH-alquilo C?-4, CON (alquilo C?_4)2, COOH, COO-alquilo C?-4, COH, CO-alquilo C?-4, OH, O-alquilo C?_ , halógeno, S02-alquilo C?- , S02-NH2, S02-NH-alquilo C-4, S02-N (alquilo C-4)2, N02, NH2, NH- alquilo C?-4 y N (alquilo C?- )2 , R5 1 alq?ilo C?_,j o aril C6-?o-alquileno C?_6; eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatosl o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus forreas deuteradas Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula la, en donde A, X, n, R1, R2, R3 y R4 tienen el significado previamente mencionado, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualihente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatcs o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. Se prefieren en especial los compuestos anteriores de la fjórmula 1 o la, en donde R1, R2, R3 , R4 así como A, B1, B¿ y n tienen los significados mencionados con anterioridad y en donde significa, X O; eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. Se prefieren en especial los compuestos anteriores de la fórmula 1 o la, en donde R1, R2, R3 , R4, R5 así como A, B1, B¿ y n tienen los significados mencionados con anterio ridad y en donde significa, X NR ,53, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deutera as . Se prefieren en especial los compuestos anteriores de la f¡órmula 1 o la, en donde R1, R2, R3 , R4, R6 y R7 así como A, B1, B2 y n tienen los significados mencionados con anterioridad y en donde significa, CR6R eventualmente en forma de sus racematos, enantiórjieros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos I farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuterapas . Se prefieren en especial los compuestos anteriores de la fórmula 1 o la, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 así como A, B1, B2 y X tienen los significados mencionados con CONMe2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SH, S02Me, SONH2, SONMe2, N02, NH2, NHMe y NMe2, fenilo, que puede estar sustituido con un radical selecci Dnado del grupo compuesto por metilo y etilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por COOH, COOMe, NH2, NMe2, NHCOMe, NHCOO- erc-butilo, NMe (bencilo) , p-fluorpfenilo, pirolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirolidinilo, imidazolilo y triazolilo, o R fenilo, que está sustituido con NR3-1R3'2, en donde, R 3.1 H, metilo, COH, COMe, COOMe, CONH2, CONMe2, S02Me, S02CF3 o S02-fenilo, y en donde significan, R 3.2 H <b un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, y etilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por NHt, NHMe, NMe2, N-piperidinilo, N-morfolinilo y N-metil-piperazinilo, en donde el N-piperidinilo, N-morfoljinilo y N-metil-piperazinilo pueden estar eventual|mente sustituidos con otro oxo, o RJ feniló, que está sustituido con un heteroarilo C5_?o, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroa¡rilo Cs-xo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por fenilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, NH2, NMe2, NEt2 y NPr2; R3 fenil.o, que está sustituido con un heterociclo C3. 10/ que puede sontener uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo c xígeno y nitrógeno, en donde el heterociclo C3-?o puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo alquilo C?_4 y oxo, O R3 bencimidazolilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionado del grupo compuesto por metilo, propilo, CF3, CH2CF3, ciclopropilo y ciclohejíilo, y en dorlde significan, R4 metil etilo, propilo, butilo, CF3, CH2CF3, F, Cl, o Br; R un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, CH2CF3, COR5'1, CONHR5'1, fenilo, fenilsulfonilo y bencilo, en donde e.'. bencilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, CN, CONH2, C0NMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, eventualmente sustituido con S02-fenilo, R3'2 H o un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo y etilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por NH2, NHMe, NMe2, oxo, N-piperidinilo, N-morfolinilo y N-metil-piperazinilo, o R3 fenilo, que está sustituido con un heteroarilo Cs_?o, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroalilo C5-X0 puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por fenilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, CN, CONH2, C0NMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, S02Me, SONH2, SONMe2, N02, NH2, NMe2, NEt2 y NPr2 , O R3 fenilb, que puede estar sustituido con un heterociclo C3- xo, que puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados del gruifo oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclo C3_?0 , e s s s A CH2J C02, C=NH, CHMe, CMe2, 1, 1 ' -ciclopropileno, 1,1' -ci|clobutilideno, B1 feniio, Bz feniljo, X O o NR5, en donde R met í o, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CONHCH2-fenilo, CH2CF3 o bencilo, eventualmente sustituido con F, n 0 ó 1 R1 H, R2 H, en donde significan, R alqup.lo C?-6, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, CN, C0NH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?_6, COarilo, OH, O-alquilo C?-6, ?|-haloalquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilo C?_6, S-haloalquilo C?_6, S02-alcanol C?-6; S02-alquilo C?_6, S02-halo)alquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_6, S02-N (alquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6 y N (alquilo C?-d) 2 , 0 R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalcuilo C3_8, un cicloalquilo C_8 en puente con alquilero C?_3, cicloalquenilo C5-8 y alquilo C?-6, alcanol C?-6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo -6-10/ icloalquilo C3_8, heteroarilo C5-?0 y heterociclo C3-?o, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6,' haloalquilo C?_6, CN, C0NH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-arilo Ce-xo, OH, O-alquilo C?-6, 0-haloa|lquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilo C?-6, S-haloaLquilo C?_6, S02-alcanol C?-6, S02-alquilo C?-6, S02-haloalquilo d-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6, N (alquilo C?-d)2/ heteroarilo C5-10 y un heterociclo C3_?0, que puede estar ejventualmente sustituido con un radical seleccionado de oxo, hidroxilo, halógeno o alquilo C?_6 y haloalquilo d-6, RJ un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo d-10, héteroarilo d-io y un heterociclo C3_?o, que puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo d-io, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquini..o C2_6, haloalquilo d-6, CONH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alq?ilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C_6, COH, CO-alquilo C1-6, CO -arilo C6_?o, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilo C?-6, S-haloalquilo C?-6, S02-alquilo C1-6, 02-alcanol C?_6, S02-haloalquilo d-6, S02-NH2, S02-NH-ailquilo C?-6, S02-N (alquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C1-6, N ( lquilo C?-6)2 y N- (S02-alquil C?-4)(RJ 3'.q4), en donde R ,3.'4 es un arilo d-io, aril Cß-io-alquileno C1-6 o un preferencia un anillo Cs_6, que puede contener eventualmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente entre sjí, de N, O, S, en donde cada uno de estos radicales puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, CN, CONH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, fenilo, CO-feni..o, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?_6, halógeno, SH, S-alquilo C?-6, S-haloalquilo C?_6, S02-alcanol C?-6, S02-alqu ilo C?-6, NH-alquilo C?-6 y N (alquilo C?-6)2/ un anillo C3-8 aromático o no aromático, preferentemente un anillo C5-7, con malyor preferencia un anillo C5_6, que contiene eventualmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente entre sí, de N, O, S, en donde este anillo C3_8 aromático o no aromático puede estar eventualmente sustituido con un radical seleccionado de oxo, hidroxilo, halógeno o alquilo C?-6 y haloalquilo C?_6, o R3 n radical seleccionado de un grupo compuesto por fenilo y otro anillo C3-8 aromático o no aromático, i preferentemente un anillo C5-7, con mayor preferencia un anillo C5-6, que puede tener eventualmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S y que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por fenilo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, CONH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-fenilo, OH, O-alquilo C?_6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, S02-alquilo C-6, S02-alcanol C?-6 S02-haloalquílo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (alquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6, N (alquilo C?-6)2 y N-(S02 -alquil C?-4) (R3'4) , en donde R3'4 es un heteroaril C5-?o-alquileno C?_6, o RJ un radical seleccionado de un grupo compuesto por alquilo d-6, heteroaril C5-?o-alquileno d_6, aril C6-?o~alquileno C?_6, cicloalquilo C3-7, fenilo y un anillo C3-8 aromático o no aromático, preferentemente un anillo Cs-7, con mayor preferencia un anillo C5-6, que puede contener 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada uno de estos radicales puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por B, halógeno, OH, alquilo C?_6, oxo y en donde B es un compuesto de la fórmula 2 Z1 H, OH, halógeno, alquilo C?_6, alcanol C1-6 u O (alquilo C?_ e) y Z2 3H, NH2, NH (alquilo C?_6) , N (alquilo C?-6)2, O (alquilo C?-6) , Cucloalquilo C3_7 mono- o bicíclico, heterociclco C3-?o mono- o icíclico aromático o no aromático o fenilo, y 25 y en donde R4 es H, F o Cl, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos: o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. Términos; y definiciones utilizados En la medida que no se indique de otro modo, todos los sustituyentes son independientes uno de otro. Si en un grupo debieran estar, p. ej . , varios grupos alquilo C?_6 como sustituyentes, entonces, en el caso de tres sustituyentes, alquilo C?-6 podría significar, independientemente uno de otro, u na vez metilo, una vez n-propilo y una vez terc-butilo En el marco de esta solicitud, en la definición de posibles sustituyentes, éstos también pueden representarse en formla de una fórmula estructural. En este caso, un asterisdo (*) en la fórmula estructural del sustituyente se entiendej como el punto de enlace al radical de la molécula. Además, el siguiente átomo del sustituyente en el punto de unión sel entiende como el átomo con el número de posición 1.
De esta manera, por ejemplo se representan los radicales ramificajdos y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace doble. Se prefieren grupos alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se encionan a modo de ejemplo: etenilo o vinilo, propenilo, butenild, pentenilo o hexenilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propenilo, butenilo, penteniljo y hexenilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propenilo comprende 1-propenilo y 2-pprrooppeenniilljo, butenilo comprende 1-, 2- y 3-butenilo, 1-metil- 1-propen ilo, l-metil-2-propenilo, etc. Por "alquinilo C2-6" (también siempre que sean componer te de otros radicales) se entienden grupos alquinilo ramifica|dos y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquinilo C2-4" se entienden grupos alquinilo ramificajdos y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace triple. Se prefier n grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propinilo, butinild, pentinilo y hexinilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propinilo comprende 1-propinilo y 2-propirjilo, butinilo comprende 1-, 2- y 3-butinilo, 1- metil-1-jpropinilo, l-metil-2-propinilo, etc. Por "alquinileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquinileno C2_4" se entienden grupos alquiniljeno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono Se prefieren los grupos alquinileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1, 1-dimetiletinileno, 1,2-dimetile tinileno, pentinileno, 1, 1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1, 2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno o hexinileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propinileno, butinileno, pentinil eno y hexinileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propinilo también comprende 1-metiletinileno y butinileno comprendle 1-metilpropinileno, 1, 1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno. Por "arilo" (también siempre que sean componente de otrjos radicales) se entienden sistemas cíclicos aromátic.os con 6 ó 10 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: fenilo o naftilo, un radical arilo preferido es el fenilo. Siempre que no se describa de otra manera, los compuestos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo c;ompuesto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxij, flúor, cloro, bromo y yodo. Por "aril-alquileno" o "aril C6-?o_alquileno" (tambiép siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono que están sustituidos con un sistema de anillos aromáticos con 6 ó 10 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: bencilo, 1- o 2-fenil5tilo o 1- o 2-naftiletilo. Siempre que no se describa de otra manera, los compuestos aromáticos pueden estar s.ustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo. Por "heteroaril-alquileno" o "heteroaril C5_10-alquileno" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden -a pesar de que ya está comprendido en "aril-alquileno- grupos alquileno ramificados y no ramificaidos con 1 a 6 átomos de carbono que están sustituidos con un heteroarilo. Un heteroarilo de este tipo comprende compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo cíclicos de 5-10 miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo carbono, que están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno Por "alquilo C?_4" se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están s ustituidos con uno o varios átomos de halógeno. Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3. Por "cicloalquilo C3-8" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 8 átomos de carbono. Por "cicloalquilo C3-d" se entienden correspondientemente grupos alquilo cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. Siempre que no se describa de otra manera, los grupos alquilo cíclicos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo. ! Por "ciclaoalquenilo d-8" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquenilo cíclicos con 5 a 8 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo . Siempre que no se describa de otra manera, los grupos alquenilo cíclicos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del A EJEMPLOS B H H H CH; EJEMPLOS D Otros e jemplos según la invención son los siguientes Ejemplc 101 de los ión de la ear Un objeto de la presente invención son, además, todos los productos intermediarios del procedimiento según el esquema 1, en especial los productos intermediarios según las dos es el de vas con el esquema de síntesis 1 anterior, Ejemplo 40 1.3-{ [4- (1-Amino-ciclopropil) -fenil] - [4- (1-metil-lH-imidazql-4-il) -fenilamino] -metileno} -3H-benzofuran-2-ona (produdto final] 1.1 Ester terc-butilico del ácido 4- (1-amino-ciclopropil) benzoico (intermediario B) Se dispusieron 50 ml de una solución de isopilato de litio 2 M bajo una atmósfera de argón y se añadieron 13.4 g de yoduro de litio anhidro. Al cabo de 15 min se vertieron gota a gota 45 ml de una solución 1 M de isopropóxido de metilo y titanio en THF. Luego se combinó la mezcla con 8,1 g de éster terc-butílico del ácido 4-cianobenzoico y se agitó durante 10 min. Luego se añadieron en un lapso de 60 min 47.3 ml de una solución al 15% de dietilcinc en hexano y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de hidrolizar con 20 ml de agua, se agitó durante otros 30 min, se filtró y se lavó 3 veces con 100 ml de éter por vez Después de la extracción de la fase orgánica con agua se concentró con gel de sílice y la sustancia se cromatografió con diclorometano/metanol 98:2 a 20 ml/min sobre gel de sílice 70. Residuo: 3 g de aceite, 1.2 Ester terc-butilico del ácido 4- (l-aliloxicarbonilamino- ciclopropil) -benzoico (intermediario C) Se dispusieron 3 g de éster terc-butílico del ácido 4- (1-amino-ciclopropil) -benzoico en 30 ml de diclorcjmetano y 1.8 ml de piridina. La solución se enfrió hasta 0 °C y se mezcló a 0-5°C gota a gota con 1.2 ml de éster alílico del ácido clorofórmico (disuelto en 5 ml de diclorcmetano) . Se dejó reaccionar durante 30 min a 0 °C y 2 h a temperatura ambiente. La solución se mezcló con gel de sílice y se concentró en un residuo. Éste se cromatografió con dicclorometano sobre gel de sílice 70. Rendimiento: 1.46 g de aceite. 1.3 Ácido 4- (1-aliloxicarbonilamino-ciclopropil) -benzoico Una solución de 1.46 g de éster terc-butílico del ácido 4- (1-aliloxicarbonilamino-ciclopropil) -benzoico en 10 ml de a.cetonitrilo se mezclaron con 1 g de montmorilonita y se calentaron durante 3 h a reflujo. Luego se añadió nuevamente montmorilonita y se hirvió durante 4 h. La suspension se filtró en caliente, se agitó el material inorgániico 3 veces con acetonitrilo caliente y se filtró, las soluciones de acetonitrilo se combinaron y concentraron. Residuo : 0.8 g de cristales. 1.4 Eíster alilico del ácido (l-{4- [hidroxi- (2-oxo-benzofu |ran-3-iliden) -metil] -fenil} -ciclopropil) -carbámico (intermjediario D) Se disolvieron 0.8 g de ácido 4-(l-aliloxi rarbonilamino-ciclopropil) -benzoico y 0.585 ml de trietil amina en 10 ml de DMF anhidro y se mezclaron con 1.16 g de TBTU, se dejó bajo agitación durante 15 min a temperatura ambiente, luego se mezcló con 0.4 g de cumaranona y se dejó bajo agitación durante otros 10 min. Bajo en friamiento en baño de hielo se añadieron en porciones 0.42 g de NaH como suspensión al 60% en aceite blanco) , se agitó dirante 2 h a temperatura ambiente y una vez terminada la reacción, se diluyó con agua hasta aproximadamente 150 ml de volumen total. Se acidificó con ácido acético 2 N. Los cristal s se filtraron por succión y se lavaron con agua. Rendimi nto: 1.1 g de sustancia sólida con un punto de fusión <Üe 125-126 °C. 1.5 ÉsTE ALÍLICO DEL ÁCIDO (l-{4~ [METQXI- (2-QXO-BENZQFURAN-3-ILIDEN) ~ METIL] -I|?NIL} -CICLOPROPIL) -CARBÁMICO (INTERMEDIARIO E) Se hierven a reflujo 1 g de éster alílico del ácido I (l-{ - [hidroxi- (2-oxo-benzofuran-3-iliden) -metil] -fenil } -jciclopropil) -carbámico, 0.78 g de tetrafluoroborato de tijimetiloxonio (sal de Meer ein) y 1 ml de diisopjJOpiletilamina (base de Hünig) en 20 ml de diclorometano durante 2 h, se vuelven a mezclar con 1 ml de base d= Hünig y 0.5 g de sal de Meerwein y otra vez se calienta a reflujo durante 2 h. Tras enfriar, se extrajo 3 veces con agua, se secó la fase orgánica sobre MgS04 y se concentró hasta formar un residuo. Rendimiento: 1.05 g crudos . 1.6 Éster alilico del ácido (l-{4- [ [4- (1-metil-lH-imidazql-4-il) -fenilamino] - (2-oxo-benzofuran-3-iliden) metil] Afenil} -ciclopropil) -carbámico (intermediario F) Se hicieron reaccionar 1.05 g de éster alílico del ácido (l-{ 4- [metoxi- (2-oxo-benzofuran-3-iliden) -metil] -fenil } j-ciclopropil) -carbámico y 0.47 g de 4- (4-amino-fenil) -1-metil-imidazol en 3 ml de DMPU en el reactor de microondas a 180 C. Tras enfriar, se diluyó con acetato de etilo hasta 150 ml, se extrajo 2 veces con agua, la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró con gel de sílice hasta dar el residuo. La sustancia se cromatografió con diclorometano/metanol 97:3 sobre gel de sílice 70 a una velocidad de flujo de 30 ml/min. Residuo: 0.6 g de aceite color amarillo. 1.7 3-{ [4- (1-Amino-ciclopropil) -fenil] - [4- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -fenilamino] -metileno}-3H-benzofuran-2-ona (producto final) Se disolvieron 0.58 g de éster alílico del ácido (l-{4-[ [4- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -fenilamino] - (2-oxo-benzofu ran-3-iliden) -metil] -fenil } -ciclopropil) -carbámico en 20 ml <i€ diclorometano. Con argón se liberó la solución del oxigene . Luego se añadieron a temperatura ambiente 0.52 ml de diet ilamina y 0.058 g de tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0) . A TA se agitó durante 2 h, la suspensión se concentró con gel de sílice y se cromatografió con diclorometano / metanol 97:3 sobre gel de sílice 70 a una velocidad de flujo de 30 ml/min. Las fracciones limpias se combinaron, se concentraron hasta formar un residuo, se disolvieron en diclorometano, se filtraron y se mezclaron con éter diisopropílico. El diclorometano se destiló, los cristales generados se filtraron por succión y se lavaron con éter diisopropílico. Rendimiento: 0.26 g de cristales de color amarillo con un punto de fusión de 190-191°C como base Valor Rf: 0.51 (diclorometano/metanol 9:1) Análogamente al esquema de síntesis 1 Ej. 40, se prepararroonn lJ Looss ssiguientes compuestos: Ejemplo Forma s ina Punto de fusión (°C) 60 x HCl > 250 61 X HCl 185-187 64 X HCl 261-262 65 * HCl 210-211 67 X HCl 254-255 74 X HCl 290-291 75 X HCl 285-286 77 X HCl 275-276 78 X HCl 214-216 37k X HCl 263-265 37m X HCl > 270 68 X HCl 286-287 desc.
Esquema 2 97 x HCl 234-235 102 Base 196-197 En el esquema 2, está representado el procedíimiento de preparación de la síntesis del compuesto de acuerdo con el Ejemplo 47. Análogamente a este procedimiento de pre aración según el esquema 2, también se pueden preparar la mayoría de los compuestos de acuerdo con la fórmula 1 según la invención (cumaranonas o indolinonas) , en especia1 los compuestos según la invención mencionados en las siguientes páginas. Otro objeto de la presente invención son todos los productos intermediarios del procedimiento según el esquema 2, en especial los productos intermediarios según las fórmulas I, II, III, IV o V en donde G es N02 o NH2 y en donde X y R tienen los significados antes mencionados. A continuación se describen, a modo de ejemplo, algunos compues|tos de ejemplo, que discurren esencialmente como en el esquema de síntesis de 2 Ejemplo 36 2 .3- { (4¡-Aminometil- enil) - [4- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -fenilami.no] -metileno} -1-me til-1 , 3-dihidro-indol-2-ona I A partir de ácido 4-ciano-benzoico, la síntesis se realizcj análogamente al Ejemplo 40. Únicamente la última etapa se diferenció de la siguiente manera. Se disolvieron 6.15 g de 3-{ (4-ciano-fenil) - [4- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -fenilairino] -metileno } -1-metil-l .3-dihidro-indol-2-ona en 200 ml de amoníaco metanólico y tetrahidrofurano y se hidrogenó con 5 c de níquel Raney a temperatura ambiente y una presión de 50 psi. Después de aproximadamente 10 h se filtró el catalizador por succión y el filtrado se filtró nuevamente a través de un filtro de vidrio, se concentró y el residuo cristalino se filtró con diisopropílico por succión. Los cristales se suspendieron en 400 ml de metanol, se regularon en pH 1 con ácido clorhídrico etanólico al 10% y se calentaron hasta temperatura de ebullición. Se filtró, se concentró el filtrado hasta aproximadamente 100 ml de volumen residual y se mezcló con 300 ml de etanol. Después de concentrar nuevamente hasta aproximadamente 100 ml de volumen residual, se recristalizó la sustancia. Tras enfriar r se filtró por succión y se lavó con etanol helado. 31 Base 194-197 32 x HCl 210-212 33 Base 157-159 34 Base 229 35 Base 228 36 Base 214-217 37a Base 204-206 37b Base 214-216 37c Base 186-188 37d Base 227-229 37e Base 263-265 37f Base 198-200 37g x HCl 255-256 37h x HCl 284 37i x HCl 251-252 37j x HCl 226-227 371 Base 172-173 37n x HCl 195-198 37o x HCl 297-298 39 x HCl > 290 41 Base 167-169 42 Base 201-203 43 x HCl 95-97 desc. 44 Base 222-224 45 Base 208-210 46 Base 186-188 47 x HCl 274 48 x HCl 186-188 49 Base 171-173 50 Base 164-166 51 Base 177-179 52 x HCl 232-233 53 x HCl > 285 54 x HCl 245-247 55 Base 149-151 57 Base 161-164 58 Base 168-172 59 Base 153-156 62 x HCl 285-286 63 x HCl 289-290 66 Base 215-217 69 Base 204-205 70 x HCl 285-286 71 x HCl > 290 72 x HCl 289 73 Base 163-166 76 x HCl 288 79 Base 182-184 80 Base 135-137 81 x HCl 294-295 107 0.4 0.10 95 2.00 2.10 2 98 2 . 00 3.00 2 98 2 . 00 3.25 95 5 2 . 00 Como fase estacionaria sirvió una columna Merck Chromolith1 SpeedROD RP-18e, 4, 6 mm x 50 mm (temperatura de la columna: constante a 25°C) . La detección de la disposición de diodos se realizó en el intervalJD de longitudes de onda 210-400 nm. EJEMPLO 14 3.4- [ [4-f (l-Metil-lH-imidazol-4-il) -fenilamino] - (2-oxo-l-fenil-1 j2-dihidro-indol-3-iliden) -metil] -benzamidina A partir de ácido 4-ciano-benzoico, la síntesis se realizó análogamente al Ejemplo 40. Únicamente la última etapa se diferenció de la siguiente manera. Se disolvieron 0.6 g de 3- { ( 4-ciano-fenil) - [4- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) -fenilamilno] -metileno} -1-fenil-l .3-dihidro-indol-2-ona en 20 ml de diclorometano y 30 ml de ácido clorhídrico etanólico 115 0.6 116 0.4 117 0.4 118 0.2 119 0.3 120 0.3 121 0.3 122 1.7 mezclaron gota a gota con 330 ml de una solución de metil-litio 1.5 M en THF/cumeno, en donde la temperatura interna no superó los -50 °C. La suspensión amarilla se agitó durante 30 min y se mezcló a -50 °C con una solución de 34.4 g de 2- (4-cianofenil) - .4-dimetil-4.5-dihidro-oxazol en 50 ml de THF. Después de otras 12 h a -55 °C se añadieron gota a gota 330 ml de solución concentrada de amoníaco, produciéndose un precipitado violeta. Se dejó calentar hasta TA, se filtró y se lavó el residuo con 1 1 de THF. La fase orgánica se concentró. El residuo oleoso de color amarillo se purificó por cromatografía (diclorometano/metanol 9:1, gel de sílice 70, velocidad de flujo 50 ml/min) . Las fracciones limpias dieron como resultado 33.3 g de aceite color amarillo con el valor Rf 0.20 (diclorometano/metanol 7:3) . 4.2 Ester terc-butilico del ácido {1- [4- ( . -dimetil- .5-dihidro -oxazol-2-il) -fenil] -1-metil-etil} -carbámico A una solución de 0.8 g de 1- [4- (4.4-dimetil-4.5-dihidroj-oxazol-2-il) -fenil] -1-metil-etilamina en 15 ml de dioxano se añadió una solución de 0.4 g de carbonato de sodio en 4 ml de agua . Luego se añadió gota a gota en un lapso de 10 min una solución de 0.83 g de anhídrido de Boc en dioHano. La solución de color amarillo se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El dioxano se destiló y el residuo acuoso se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las fases d>rgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtrarbn y se concentraron hasta formar un residuo. Después de la cristalización se obtuvieron 0.87 g de producto de color amarillo blancuzco. 4.3 Acido 4- (1-terc-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -benzoico Una solución de 0.83 g de éster terc-butílico del ácido { 1- [4- (4.4 -dimetil-4.5-dihidro-oxazol-2-il) -fenil] -1-metil-etil } -carbámico y 3.1 ml de metilyoduro en 2 ml de DMF se agitaron en un tubito a presión durante 12 h a 60 °C y después de enfriar, se concentraron hasta forma un residuo. El acei|te se agitó con 15 ml de NaOH 1 M durante 3 h a temperatura ambiente. La suspensión se agitó con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 M a pH 2 y el precipitado formado se tomó en éter. Después de agitar otras 2 veces la fase acuosa con éter, se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró hasta fbrmar un residuo. Rendimiento: 0.4 g de cristales con un valor} Rf de 0.41 (diclorometano/metanol 9:1). De modo análogo a la síntesis antes descrita del Ejemplo 40, se continuó hasta la separación del grupo protector Boc. 4.4 3-{ [4- (1-Amino-l-metil-etil) -fenil] - [4- (1-metil-lH- imidazo|l-4-il) -fenilamino] -metileno} -3H-benzofuran-2-ona Se disolvieron 2.5 g de éster terc-butílico del ácido (l-metil-l-{4- [ [4- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -fenilami Lno] - (2-oxo-benzofuran-3-iliden) -metil] -fenil } etil) -carbámico (derivado N-Boc del Ejemplo 56) en 50 ml de dioxano y se mezclaron con 50 ml de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano. La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en 50 ml de metanol y se concentró con otros 1 50 ml de isopropanol hasta formar casi el residuo y se cris .alizo. Después de diluir con acetona se filtró por succión y se lavó con acetona. Rendimiento: 1.9 g de cristali s de color amarillo con un punto de fusión de >280 °C en forma de hidrocloruro. Valor Rf: 0.18 (diclorcj>metano/metanol 8:2). Las unidades antes mencionadas son conocidas en la bibliogr afía, se pueden obtener en el comercio o se prepara on de la siguiente manera: dibenqilidenacetona) dipaladio (0) y 1.2 g de tri-o-tolilfosfina. Después de agitar durante 72 a 100 °C y enfriar , se diluyó con éter dietílico hasta 2 1, se filtró de la parte insoluble y se concentró hasta formar un residuo. Después de cristalizar en éter diisopropílico, se filtró y el filtrado con gel de sílice se concentró hasta formar un residuo. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (eluyente diclorometano). Rendimiento: 3.75 g de aceite con valor Rf 0.18 (diclorometano) Unidad Se agitaron 100 g de bromuro de p-nitro-fenacilo y 400 ml de formamida durante 2 h a 175 °C. Tras enfriar, la mezcla se alcalinizó con 20 ml de amoníaco, se agitó en 800 ml de agua y el precipitado se filtró por succión. Los cristales se recristalizaron en metanol y se filtraron por succión Rendimiento: 46.5 g con un punto de fusión de 217-219 °C.
Se dispusieron 45 g de 1H-4- (4-Nitro-fenil¡ imidazol en 300 ml de DMSO y se añadieron en porciones bajo enfriamiento con hielo 30 g de tere. -butilato de potasio. La mezcla se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. Luego se añadieron gota a gota 16.5 ml de metilyoduro entre 20-25 °C y se siguió agitando durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se vertió la mezcla en 300 g de hielo, se agitó, el precipitado producido se filtró por succión y se lavó a fondo con agua. Rendimiento: 39.8 g.
Se disolvieron 22 g de l-metil-4- (4-nitro-fenil) -imidazcil en 1.6 1 de metanol y se mezclaron con 4 g de Pd/C (10 %) . La mezcla se hidrogenó a 50 psi y a TA durante aprox. 5 h. A continuación se añadió otro gramo de catalizador y se hidrogenó durante 18 horas, luego con otros 2 g de catalizador durante 12 h. Finalmente, el catalizador se filtró por succión y el filtrado se concentró. Se extrajo el residuo en tolueno y un poco de metanol, se concentró hasta que se produjo un precipitado de color gris oscuro. Éste se filtró por succión, se extrajo en metanol, se mezcló con 4 g de carbón activado y se filtró. El filtrado se mezcló con 100 ml de tolueno, se mezcló por rotación y se cristalizó. Rendimiento: 22 g con valor Rf: 0.34 (diclorometano/metanol 9:1). Unidad 3 Se disolvieron 100 g de 3-nitroanilina en 400 ml de piridina y se añadieron gota a gota bajo ligero enfriamiento con hielo 57 ml de cloruro de ácido metanos alfónico. Al cabo de 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción de color rojo se vertió en 1,2 1 de hielo, se agitó, se filtró por succión, la sustancia sólida se suspendió con mucha agua, se lavó y se secó. Rendimiento: 148 g de sustancia sólida con un punto de fusión de 165-166 °C. Val r Rf: 0.65 (diclorometano/metanol 9:1).
Se dispusieron 50 g de 3-metansulfonilamino-nitrobeifrceno en 200 ml de DMF, se añadieron 31 g de terc-butilatf de potasio y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Tras añadir 28.5 g de 2-cloro-N, N-dimftilacetamida, la mezcla se agitó durante 12 h a 60 'C. Des ués de enfriar hasta TA, se añadió agua y se extrajo 5 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con aguf, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró hasta formar un residuo. El residuo se cristalizó en éter diisopropílico. Rendimiento: 31.5 g.
Se hidrogenaron 31.5 g de 2- (N-metansulfonil-N- ( 3-nitrofehil) -ammo) -N, N-dimetilacetamida con 3 g de Pd/C a temperatura ambiente y 50 psi en metanol amoniacal durante 24 h. Luego se filtro el catalizador por succión en caliente y se lavo varias veces con acetato de etilo. El filtrado se concentro hasta formar un residuo. Rendimiento: 20 g de sustancia solida con un punto de fusión de 143-144 °C. Unidad Se dispusieron 9.25 g (47 mmol) de hidrocloruro de 4-am?nojfen?lp?razol en 150 ml de metanol, se hidrogenaron con 1.00 g de catalizador de Nishimura a temperatura ambiente y una presión de 50 psi. Luego se filtro el catalizador, el filtrado se evaporó. El residuo se cristal Lza en acetonitrilo, los enantiómeros se obtienen por separación cromatografica . Rendimiento: 1.89 g (20%) de compuesto cis lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. El con tetrahidrofurano y se volvió a evaporar. El residuo se purifico por cromatografía, Rendimi ento: 0, 13 g (36%) SECTORES DE INDICACIÓN Como se encontró, los compuestos de la fórmula general 1 se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Deben destacarse según la inve:nción aquellas posibilidades de aplicación para las cuales se pueden aplicar preferentemente los compuestos de la fórmula 1 según la invención en virtud de su eficacia farmacéutica como inhibidor de PDE-4. A modo de ejemplo se mencionan enfermedades o trastornos gastrointestinales o de las vías respiratorias, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades cancerígenas, así como enfermedades del sistema nervioso periférico o central. En este caso se menciona, con preferencia, la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respira orias o pulmonares, que están acompañadas de una incrementada producción de mucosa, inflamaciones y/o enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. A modo de ejemplo se mencionan aquí bronquitis aguda, alérgica o crónica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC) , tos, enfisema pulmonar, rinitis o sinusitis alérgica o no alérgica, rinitis o sinusitis crónica, asma, alveolitis, tratamiento de enfermedades cancerígenas. Como ejemplo se mencionan todas las formas de leucemias agudas y crónicas, leucemi a linfática aguda y mieloide aguda, leucemia linfáti ca crónica y mieloide crónica, así como tumores óseos como cisteosarcoma y todas las formas de gliomas como oligodendroglioma y glioblastoma. Además, se mencionan con preferencia la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periférico o central. Como ejemplos se mencionan depresión, depresión bipolar o maníaca, estados de angustia aguda y crónica, esquizofrenia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis múltiple aguda y crónica o estados de dolor agudo y crónico, así como lesiones del cerebro provocadas por apoplejía, hipoxia o trauma cerebral La presente invención se refiere con preferencia especial al uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de los órganos respiratorios superiores y inferiores, incluyendo los pulmones, como por ejemplo rinitis alérgica, rinitis crónica bronquiectasias, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, alveolitis fibrosante, EPOC, bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma, morbus Crohn, colitis ulcerosa, en especial EPOC, bronquitis crónica y asma. Se prefiere máximamente el uso de los compuestos de la fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas como EPOC, bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma, morbus Crohn, colitis ulcerosa, en especial EPOC, bronquitis crónica y asma. Asimismo se prefiere el uso de los compuestos de la fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periférico o central tales como depresión, depresijón bipolar o maníaca, estados de angustia aguda y cronical, esquizofrenia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis múltiple aguda y crónica o estados de dolor agudo y crónico, así como lesiones del cerebro provocadas por apoplejía, hipoxia o trauma cerebral, Un aspecto destacado de la presente invención es el bajó perfil de efectos colaterales. Aquí se entiende, en el marc:o de la invención, por administrar una dosis de una composición farmacéutica sin provocar en el paciente vómitos, con preferencia náuseas, con preferencia especial malestar. Máxima preferencia tiene la administración de una cantidad de sustancia terapéuticamente activa sin que provoque emesis o náuseas, en cada estadio del curso de la enfermedad. COMBINACIONES Los compuestos de la fórmula 1 pueden aplicarse solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula 1 según la invención. Eventualmente, los compuestos de la fórmula 1 también se pueden aplicar con otros principios farmacológicamente activos. En este caso, se prefieren aquellos principios activos que están seleccionados, por ejemplo, del grupo compuesto por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos Hl, antagonistas de PAF e inhibidores de la PI3-quinasa o dos o tres combinaciones de ellos como, por ejemplo, combinaciones de j • betaijiiméticos con corticosteroides, inhibidores de PDE4, isopropilaminobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino- -cloro-5-trifluorometilfenil) -2-ter . butilamino) etanol, 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (4-metoxifenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil }-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6 -hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (éster del ácido 4-fenoxi-acéticc) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, -hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (ácido 4-fenoxi-acético) -1, 1-di?t.etil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 8-{ 2- [ 1, 1 -dimetil-2- (2,4, 6-trimetilfenil) -etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [ 1, 4 ] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- ( -hidroxi-fenil) -1, 1-dimetiletilamíno] -etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi-2- [2- (4-isopropil-fenil) -1, ldimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona, 8- {2- [2- (4-etil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 8- (2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetiletilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, ácido 4- (4- { 2- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -2-metil-propil } -fenoxi) -butírico, 8- { 2- [2- (3, -difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4 ] oxazin-3-ona y 1- ( 4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- (ter. -butilamino) etanol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatcj>s o hidratos farmacológicamente tolerables. Se prefieren los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbutjerol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3- (4- { 6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi } -butil) -bencensulfonamida, 5- [2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxil-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2- { [2-{ [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil }etil] -amino}etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-meti1-2-butilamino] etanol, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- ( 1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N, N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin- ?—il ] —2— [ 3— (4-metoxifenil) -2-meti1-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butilo X fenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, l-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2-{4-[3-(4-metoxifenil) -1,2, 4-triazol-3-il] -2-metil-2 butilamp.no} etanol, 5-hidroxi-8- ( l-hidroxi-2-isopropjilaminobutil ) -2H-1 , 4 -benzoxazin-3- ( 4H) -ona , l- ( 4 -amino-3|-cloro-5-trif luorometilfenil ) -2-ter . -butilamn.no) etanol , 6-hidroxi-8 - { l-hidroxi-2- [2- ( 4 -metoxi- fenil) - 1, 1-dimetil-etilamino] -etil } - H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (éster de ácido 4-fenoxi-acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, -hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (ácido 4-fenoxi-acético) - 1,1-dípetil-etilamino] -etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 8- (2-[l,l -dimetil-2- (2,4, 6-trimetilfenil) -etilamino] -1-hidroxi -etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi -8-{ 1-hidroxi-2- [2- (4-hidroxi-fenil) -1, 1-dimeti1-etilamino] -etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi -2- [2- (4-isopropil-fenil) -1, ldimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, 8- { 2- [2- (4-etil-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona, 8-{ 2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, ácido 4- (4- { 2- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro 2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -2-meti1-propil } fenoxi) -butírico, 8- {2- [2- (3, 4-difluoro-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1 , 4 ] oxazin-3-ona y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofienil) -2- (ter . -butilamino) etanol, eventualmente en forma cjie sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmenteí en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. Los betamiméticos de especial preferencia están selecci uñados del grupo compuesto por fenoterol, formoterol, salmetejrol, 3- (4-{ 6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi} -butil) -bencensulfonamida, 5- [2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] 2- [4- (1-bencimidazolil) -2-meti1-2-butilamino] etanol, 1- [2H- 5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-pro ilamino] etanol, 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxi-fenil)-1, 1-dimetil-etilamino] -etil } - H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6 hidroxi-8- ( l-hidroxi-2- [2- (éster de ácido 4-fenoxi-acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, Ó-hidroxi-8-{ l-hidroxi-2- [2- (ácido 4-fenoxi-acético) - 1, 1-dimetil-etilamino] -etil }-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 8- (2-[l,l -dimetil-2- (2, 4, 6-trimetilfenil) -etilamino] -1-hidroxi -etil }-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi 3-{ l-hidroxi-2- [2- (4-hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilami no] -etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi 2- [2- (4-isopropil-fenil) -1, ldimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo[l, 4 ] oxazin-3-ona, 8- { 2- [2- (4-etil-fenil) -1,1-dimetil -etilamino] -l-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo [1 , ]oxazin-3-ona, 8- {2- [2- (4 -etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3- ona, ácido 4- (4-{2- [2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidrf-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -2-metil-propil ) -fenoxi) -butírico, 8- {2- [2- (3, 4-difluoro-fenil) -1,1-dimetii-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H- I benzo [ 1, 4 ] oxazin-3-ona y 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzox¿izin-8-il] -2-{ 4- [3- ( -metoxifenil) -l,2,4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino } etanol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventua.lmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De estos betamiméticos se prefieren con preferencia por la invención formoterol, salmeterol, 3- (4-{ 6- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexiloxi } -butil) -bencensulfonamida, 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi-2- [ 2- ( -metoxi-fenil) -1, 1-dimeti1-etilamino] -etil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi-2- [2- (éster de ácido 4-fenoxi-acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (ácido 4-fenox i-acético) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzofl , ] oxazin-3-ona, 8- { 2- [1, l-dimetil-2- (2, 4 , 6-trimetilfenil) -etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi-2- [2- (4-hidroxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, 6-hidroxi-8- { 1-hidroxi-2- [2- (4-isopro il-fenil) -1, ldimetil-etilamino] -etil}-4H- benzo [ '.. , 4] oxazin-3-ona, 8-{ 2- [2- ( 4-etil-fenil) -1, 1-dimetiletilamq.no] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona, {2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona, ácido 4- (4-{2- 2-hidroxi-2- (6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etilamino] -2-metil- propil} -fenoxi) -butíricio, 8- {2- [2- (3, 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetiletilamijno] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona y 5- [2- (5, 6-dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxij-lH-quinolin-2-ona, eventualmente en forma de sus racematlos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forjna de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratas farmacológicamente tolerables. Según la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo sompuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosujlfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosujccinato, hidrobenzoato y hidro-p-toluenosulfonato, con preferencia hidroclorouro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato y hidrometansulfonato . De las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas se prefieren en especial según la invención las sales del ácido clorhídrico, del ácido metansulfónico, del ácido benzoico y del ácijdo acético. Como anticolinérgicos se utilizan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo fompuesto por sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glucopi rronio, sales de trospio, metobromuro de éster tropenólico de ácido 2, 2-difenilpropiónico, metobromuro de éster e scopínico de ácido 2, 2-difenilpropiónico, metobromuro de éster escopínico de ácido 2-fluoro-2, 2-difenilacético, metobrqmuro de éster tropenólico de ácido 2-fluoro-2, 2-difenil acético, metobromuro de éster tropenólico de ácido 3, 3', 4, 4 ' -tetrafluorobencílico, metobromuro de éster escopír ico de ácido 3, 3 ', 4 , ' -tetrafluorobencílico, meitobrcmuro de éster tropenólico de ácido 4,4'-difluorobencílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 4, 4' -di fluorbencílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 3, 3 ' -difluorobencílico, metobromuro de éster escopinico de ácido 3, 3 ' -difluorobencílico, metobromuro de éster ropenólico de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-fluoro-fluoren- 9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9-hidroxi -fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico, metobrolmuro de éster tropenólico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9- metil-J:luoren-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido bencílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 2, 2-difenilpropiónico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-xanten--9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxilico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico de éster metílico de ácido 4 , 4 ' -difluorobencílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico de ácido 9-hidroxi -xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobrqmuro de éster escopínico de ácido 9-metil-xanten-9- I carboxijlico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico de ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de és'ier escopínico de ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratas . En las sales previamente mencionadas, los cationes tiotropjio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glucopirronio y trospio representan los componentes farmacológicamente activos. Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfate, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como contraiones. De todas las sales se prefieren en especial los cloruros, bromuros, yoduro y metansulfonato. Es particularmente importante el bromuro de tiotropio. En el sentido del bromuro de tiotropio, las combinaciones farmacológicas lo contienen preferentemente en forma de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, conocido del documento WO 02/30928. Si se utiliza el bromuro de tiotropio en las combinaciones farmacológicas según la invención de forma anhidra, así se emplea preferentemente el bromuro de tiotropio cristalino anhidro que se conoce del documento WO 03/000265. Como corticosteroides se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por prednisolona, prednisona, butixocDrtpropionato, flunisolida, beclometasona, triamci olona, dudesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazajcort, RPR-106541, NS-126, (S) -fluorometiléster del ácido 6, 9-difluoro-17- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11-hidroxi- 16-meti1-3-oxo-androsta-l, -dien-17-carbotiónico y (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster del ácido 6, 9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-l, 4-dien-17-carbotiónico, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Se prefiere especialmente el esteroide seleccionado del grupo compuesto por flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ' dexametasona, NS-126, (S) -fluDrometiléster del ácido 6, 9-difluoro-17- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17|-carbotiónico y (S) - (2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éstejr del ácido 6, 9-difluoro-ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-prop¡Loniloxi-androsta-l, 4-dien-17-carbotiónico, eventuajLmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Se prefiere especialmente el esteroide seleccionado del grupo compuesto por budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y (S) -fluorometiléster del ácido 6, 9-difluoro-17- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carbotiónico, eventua mente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventua lmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivac.os de los esteroides pueden ser: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propioratos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos . Como otros inhibidores de PDE4 se aplican en este caso, bon preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilijna, atizoram, D-4396 (Sch-351591) , AWD-12-281 (GW- 842470) NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z- 15370, N- (3, 5-dicloro-l-oxo-piridin-4-il) -4-difluorometoxi- 3-ciclopropilmetoxibenzamida, (-)p-[ (4aR*, 10bS*)-9-etoxi- 1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metil-benzo[s] [ 1, 6] naftiridin-6-il] -N, N-diisopropilbenzamida, (R) -(+) -1- (4-bromobencil) -4- [ (3-ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -2-pirrolidon, 3- (ciclopentiloxi- -metoxifenil) -l-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido] bencil) -2-pirrolidona, ácido cis [4-ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxí QLico] , 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi- 4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol] , (R) - (+¡ -etil [4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) pirrolidin-2-iliden : acetato, (S) - (-) -etil [4- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) pirrolidin-2-iliden] acetato, 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- (2-tienil) -9H-pirazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo [ , 3-a] piridina y 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- (terc:-butil) -9H-pirazolo [3, 4-c] -1, 2, 4-triazolo [4 , 3-a] piridina, eventualmente en forma de sus racematos enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables. Se prefiere en especial el inhibidor de PDE4 seleccionado del grupo compuesto por enprofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), arofilina, atizoram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N- (3, 5-dicloro-l-oxo-pi idin-4-il) -4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxi-benzamida, ácido cis [4-ciano-4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxílico] , 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol] , 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- (2-tienil) -9H-pirazolo [3, 4-c] -1,2, 4-triazolo [4, 3-a] piridina y 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil- 3- (terc-butil) -9H-pirazolo [3, 4-c] -1, 2, 4-triazolo [4 , 3- a]piriclina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus salles por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacqlógicamente tolerables. Se prefiere especialmente el inhibidor de PDE4 seleccionado del grupo compuesto por roflumilast, ariflo (Cilomijlast) , arofilina, AWD-12-281 (GW-842470) , 2- carbome¡toxi-4-ciano-4- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluor|ometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol] , atizora , Z-15370, 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- (2-tienil) -9H-pirazólo [3, -c] -1,2, 4 -triazolo [4, 3-a] piridina y 9-ciclopentil-5, 6-dihidro-7-etil-3- (terc-butil) -9H-pirazolp[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3-a] piridina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatojs y/o hidratos farmacológicamente tolerables. Por sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, para cuya formación están eventualmente en condiciones los inhibidores de PDE4 antes mencionados, se mencionan por ejemplo sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidroni?rato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferemcia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofc|>sfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Como antagonistas de LTD4 se tienen en cuenta aquí preferentemente compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, ácido 1- ( ( (R) - (3- (2- ( 6, 7-d?fluoro-2-quinolmil) etenil) fenil) -3- (2- (2- h?drox?-2-propil) fenil) tío) metilciclopropan-acético, acido 1-(((1(R)-3 (3- (2- (2, 3-d?cloroot?eno [3, 2-b] p?r?dm-5-?I) - (E) -etenil) fenil) -3- (2- ( 1-h?drox?-l-met?let?l) fenil) -propil) tío) metil) ciclopropanacético y ácido [2- [ [2- (4-terc-but?l-2-t?azol?l) -5-benzofuranil] oximetil] fenil] acético eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, asi como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Se prefiere el antagonista de LTD4 seleccionado del ?irupo compuesto por montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523) , MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5073, VUF-K-8707 y L-733321, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventué.lmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos . Se prefiere especialmente el antagonista de LTD4 seleccionado del grupo compuesto por montelukast, pranlukíast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 y MEN- 91507 (LM-1507) eventualmente en forma de sus racematos, enantiqmeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus ales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables. Así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos Por sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden por ejemplo sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidroma Leato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden, a modo de ejemplo: sales alcalinjas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidores de EGFR se aplican en este caso los conjipuestos que están seleccionados del grupo compuesto por 4-- [ ( 3-cloro- -fluorofenil) amino] -6- { [4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2 -buten-1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-c loro- -fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2 -buten-1-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1 -il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [4- ( (R) -6-met11-2^0X0-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (S) - i (tetrah.Ldrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- ..enil) amino] -6- { [4- ( (R) -2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazoiina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-C1OJ:O-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-ariino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropiÍmetoxi- quinaz?lina, 4- [ ( 3-cloro-4 -fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (N, -bis- (2-metoxi-etil) -amino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - ( 1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- | N- (2-metoxi-etil) -N-etil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amir o) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - ( 1-feniletil) amino] -6- ( { - [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-1 -il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N- ( tetrahidropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazc lina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- ( (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { - [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N-ciclopr pil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofsnil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-i1) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-c Loro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2- il) -piperidin-1-il] -etoxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (tere. -butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-amino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7- etoxi- quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazclina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (metoximetil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazc lina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-3-iloxij) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [1- (2-acetilamino-etil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(tetrahidropiran-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7-hidroxi-quinazolina, 4- [( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4-[ (3-clo|ro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ trans-4- [ (dimetjilamino) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazofLina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { trans-4-[ (morfotLin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi- quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ trans-4- [ (morfflin-4-il) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi }-7-metoxi-quinaz?lina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-acetilamino-etoxi) -quinazólina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrah idropiran-4-iloxi) -7- (2-metansulfonilamino-etoxi) -quinaZC'lina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (piper idin-1-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi }-7-metoxi-quinazclina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-c loro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (tetrahidropiran-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-(cis-4-{N-[ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino] ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (morfolin-4-il) sulfpnil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazo ¡lina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi- quinazolina, 4- [ ( 3-c loro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidLn-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7- (2-meto:<i-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) ainino] -6- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro- fenil) mino] -6- (cis-4-acetilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7- metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- [1- (tere. - butilo icarbonil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-e:tinil-fenil) amino] -6- ( tetrahidropiran-4-iloxi] -7- metoxi-fquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4 {N- [ (piperidin-1-il) carbonil] -N-metil-amino } - ciclohéxan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4- fluoro fenil) amino] -6-(cis-4-{N-[ ( 4-meti1-piperazin-l- il) cartjonil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi- quinazcjlina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {cis-4- [ (morfalin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- {l-[ 2- (2-oxopirrjolidin-1-il) etil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxiquinazolina, 4- [ ( 3-cloro- -fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7- (2-metoxietoxi) -quinazolina, 4- [ ( 3-etini1-fenil) amino] -6- ( 1-acetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) aniño] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-qu nazolina, 4-[(3-etinil-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidp.n- -iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-- fenil) amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( l-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-c:loro- -fluoro-fenil) amino] -6- { cis-4- [N- (2-metoxi- acetil) -N-metil-amino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi- quinazqlina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (piperidin-4- iloxi) -j7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- [1- (2-metcxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -p?per?ojin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4- fluoro-fenil) amino] -6-{l-[(cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carblonil] -piperidin-4 -iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (2-metil-morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (S, S) - ( 2-oxa-5-aza-biciclq[2.2.1] hept-5-il) carbonil] -piperidin- -iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (N-meti1-N-2-metoxietil-amino) carbonil] -piperidin-4-iloxi }-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-etil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (2-metoxietil) carbonil] -piperid|in-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ ( 3-metoxipropil-amino) -carbonil] -piperida.n-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-penil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) - ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3- cloro- -fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohe:xan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro fenil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-¿ -fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-dimetilamino-ciclohe;xan-1-iloxi) -7 -metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4 -fluoro- fenil) amino] -6- (trans-4-{N-[ (morfolin-4-il) carbonil] -N-meti -amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-clc ro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimeti1-6-oxo-morfoli n-4-il) -etoxi] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazc lina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansu lfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cl ro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-ciano-piperidin-4-iloxi) 7-metoxi-quinazolina, cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62, eventualmente en forma de sus racematos, enanticmeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sa es por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacc lógicamente tolerables. Los inhibidores preferidos de EGFR están seleccionados del grupo compuesto por 4- [ (3-cloro-4-fluoro :enil) amino] -6- { [4-(morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-1-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofí nil) amino] -6-{ [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l- il] amiijio} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-cicl?pentiloxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) fmino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten 1-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro- -fluoro-fenil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfol n-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (S) - (tetra idrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro fenil) amino] -6-{ [4- ( (R) -2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)- -oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinaz lina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil- -oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { - [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-fmino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinaz lina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimeti amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinaz lina, 4-[ (R)- ( 1-fenil-etil) amino] -6- { [4- (N, N-bis- (2-metoxi etil) -amino) -1-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-cielopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - ( 1-fenil-etil) amino] -6-({4- N- (2-metoxi-etil) -N-etil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }ami o) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) apnno] -6- ( { - [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten- -il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) -(1-feni 1-etil) amino] -6- ( {4- [N- (tetrahidropiran-4-il) -N-metil-ámino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi- quinazolina, 4- [ ( 3-cloro- -fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) - l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- ( (R) -tetrahi.drofuran-S-iloxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro::enil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il} amino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 -fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro- -fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6, 7-bis- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoroíenil) amino] -7- [3- (morfolin-4-il) -propiloxi] -6-[ (vinil carbonil) amino] -quinazolina, 4- [ (R) - (1-feniletil) a ino] -6- ( 4-hidroxi-fenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin, 3-cianq-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-etoxi-quinolina, 4-{ [3-cloro-4- (3-fluoro-benziloxi) -fenil] amino} -6- ( 5- { [ (2-metansulfonil-etil) amino] metil } -furan-2-il) quinazolina, 4-[ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il].amino } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3- cloro-'! -fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1 -il] amino} -7- [ (tetrahidrofuran-2-i1) metoxi] -quinazclina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-({4-[N,N-bis- (2-[metoxi-etil) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7- [ (tetráhidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo- 2-butenl -1-il] amino} -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] - 7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -6- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 2- [4- (2-oxo-morfolin-4-il) -pip ridin-1-il] -etoxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (tere. -butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-amino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazojLina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahjLdropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorp-fenil) amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-(3uinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1-[ {morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi- quinazdlina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (metoximetil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-3-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-acetilamino-etil) -piperidin- -iloxi] -7-metoxi-jquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( tetrahiJdropiran-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7-hidroxil-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahjidropiran-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-clcjro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { trans-4- [ (dimetilamino) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ trans-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{trans-4- [ (morfolin-4-il) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi }-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrah|idropiran-4-iloxi) -7- (2-acetilamino-etoxi) -quinazojlina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(tetrah|idropiran-4-iloxi) -7- (2-metansulfonilamino-etoxi) -quinazofLina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (piper[Ldin-1-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazojLina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-aminocai:bonilmetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {cis-4- {N- [ (tetr hidropiran-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan- 1-ilox ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) fmino] -6-(cis-4-{N-[ (morfolin-4-il) carbonil] -N-meti1-amino} ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro- -fluoro-fenil) amino] -6-(cis-4-{N-[ (morfolin-4-il)sul onil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinaz lina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-etansu fonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- loro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperi in-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7- (2-metc xi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) a(mino] -6- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) almino] -6- (cis-4-acetilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-[l-(terc-butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi] -7-metoxi quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(cis-4- N- [ (piperidin-1-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro fenil) amino] -6- (cis-4-{N- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4-[ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi- quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[2-(2-oxopirrolidin-1-il) etil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazcilina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-acetil-piperic in-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-meti1-piperidin-4 -iloxi) -7-metoxi-quinazqlina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-pipericin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -7(2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- (l-isopropiloxicarbonil-piperidin-4 iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro- -fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-metilamino-ciclohexan-l-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4- [N- (2-metoxi-acetil) -N-metil-amino] -ciclohexan-1-iloxi }-7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6- (piperidin- -iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- [1-(2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etini1-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[(cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4 -iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (2-metil-morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3- cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[(S,S)- (2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (N-metil-N-2-metoxietil-amino) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-etil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (2-metoxietil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (3-metoxipropil-amino) -carbonil] -piperidLn-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-meti1-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohe an-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-::enil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4--fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro- enil) amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil--amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolirl-4-il) -etoxi] -7- [ (S) - ( tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazoiina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1- metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-ciano-piperidin-4-iloxi) -j-7-metoxi-quinazolina, y cetuximab, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventuálmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables Con preferencia especial se usan, en el marco de la presente invención, aquellos inhibidores de EGFR que están seleccionados del grupo compuesto por 4- [ (3-cloro-4-fluorofjenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-1-il] amirjo } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (R)-(l-feniletil) airjino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclcjpentiloxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten|-l-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3- il) oxi] quinazollina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil-2 -oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-a ino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazo|lina, 4- [ (R) - ( 1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N- (tetrah|idropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il Jamino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2 -buten-1-il Jamino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (3-cío tro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -1- etil) amino] -6-{ [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo-2- I buten-1-il] amino} -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4- quinazcjilina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ trans-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (piper idin-1-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazc lina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (morfc lin-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) - 7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) a|mino] -6- (trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-l-iloxi) A 7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( 1-metansulfoni1-piperidin-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro- -fluoro-fenil) amino] -6-(cis-4-{N-[ (piperidin-1-il) carbbnil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4- [ (morfo|lin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazoflina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6-{ 1- [2- (2-oxopirrDÜdin-1-il) etil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazofLina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-acetil-piperidfLn-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-meti1-piperidin- -iloxi) -7-metoxi-quinazo Lina, 4-[(3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperid Ln-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4- fluoro-rfenil) amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -7 (2-metoxi-j-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-etini1-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazólina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (N-metil-N-2-metoxietil-amino) carbonil] -piperidin-4 -iloxi }-7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-etil-pij.peridin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-jfenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -jciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-'? -fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -jciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( trans-4-dimetilamino-ciclohe!xan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] - I N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-ciano-piperidin-4-iloxi) - 7-metoxi-quinazolina y 4- [ (3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6-{ 1- [ (2-metoxietil) carbonil] -piperidin-4-iloxi }--7-metoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, sus solvatos y/o hidratos. Según la invención, se prefieren en especial como inhibidores de EGFR aquelos compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -l-oxo- -buten-1-il] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil- -oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il Jamino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazc lina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6, 7-bis- (2-metoxietoxi) -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4-(morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil)amino]-6-{ [4-(5, 5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il) -1-oxo-2-buten-l-il] amino} -quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-l-iloxi) A 7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) mino] -6- (tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxi- quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxiquinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[2-(2-oxopiriolidin-l-il) etil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-acetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-meti1-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-{ 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) ¿.mino] -6- { 1- [ (2-metoxietil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } --7-metoxi-quinazolina, 4-[ ( 3-cloro-4-fluorofenil) a.mino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohe:?an-l-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro- feni,l) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohexan-l-iloxi) - 7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi ] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6- ( trans-4-dimetilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- (trans-4- {N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfol:.n-4-il) -etoxi] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina y 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( l-ciano-piperidin-4-iloxi) --7-metoxi-quinazolina eventualmente en forma de sus racemat.os, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables. Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacc lógicamente tolerables para cuya formación los inhibicores de EGFR están eventualmente en condiciones, se entiencen por ejemplo sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Como agonistas de dopamina se utilizan en este caso, por ejemplo, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano. Una referencia a los agonistas de dopamina antes mencionados incluye en el marco de la presente invención una referencia sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, eventualmente existentes, y eventualmente sus hidrates. Por sales por adición de ácidos fisiológicamente toleratles que pueden formarse de los agonistas de dopamina antes mencionados, se entienden por ejemplo sales farmacéuticamente tolerables que están seleccionadas de las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico. Como antihistamínicos Hl se utilizan en este caso con preferencia compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclor feniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, O deslorajtidina y meclozina. Una referencia a los antihistamínicos Hl antes mencionados incluye en el marco de la presente invención una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, eventualmente existentes . Como antagonistas de PAF se utilizan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por 4- (2-clorofenil) -9-metil-2- [3 (4-morfolinil) -3-propanon-l-il] -6H-tieno- [3, 2-f] - [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4 ] diazepina, 6- (2-clorofenil) -8 , 9-dihidrcj.-l-metil-8- [ (4-morfolinil) carbonil] -4H, 7H-ciclo-penta-||4, 5] tieno- [3, 2-f] [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] [1, 4 ] diazepina Como inhibidores de MRP4 pasan a emplearse en este caso, preferiblemente, compuestos que se eligen del grupo consistiente en N-acetil-dinitrofenil-cisteínas, cGMP, colatos!, diclofenac, dehidroepiandrosterona 3-glucurónido, dehidrcjepiandrosterona 3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-S. glutatión, estradiol 17-ß-glucurónido, estradiol 3,17-disulfato, estradiol 3-glucurónido, estradiol 3-sulfato, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetrahidrofolato, glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, ketoprofeno, sulfato de ácido litocólico, metotrexato, MK571 (ácido (E) -3- [ [ [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] - [ [ 3-dimetilamino] -3-oxopropil] tio]metil] tio] -propanoico) , a-naftil-ß-D-glucurónido, nitrobenci1-mercaptopurina-ribosido, probenecid, PSC833, sildenafil, sulfinpirazona, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecán, trequinsina zaprinast, dipiridamol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente compatibles. Preferiblemente, la invención se refiere al uso de inhibidores de MRP4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias que contienen los inhibidores de PDE4B y los inhibidores de MRP4 de acuerdo con la invención, en donde los inhibidores de MPR4 se seleccionan preferiblemente del grupo consistente en W-acetil-dinitrofenil-cisteínas, dehidrcjepiandrosterona 3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-S. glutatión, estradiol 3.17-disulfato, flurbiprofeno, glicocclato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indomet acina, indoprofeno, sulfato de ácido litocólico, MK571, PSC833, sildenafil, tauroquenodesoxicolato, taurocqlato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, trequinsina y zaprinast, dipiridamol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente compatibles. Más preferiblemente, la invención se refiere al uso de inhibidores de MRP4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias que contienen los inhibidores de PDE4B yl los inhibidores de MRP4 de acuerdo con la invención, en donde los inhibidores de MPR4 se seleccionan preferiblemente del grupo consistente en dehidroepiandrosterona 3-sulfato, estradiol 3.17-disulfato, flurbiprofeno, indometacina, indoprofeno, MK571, taurocolato, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente compatibles. La separación de enatiómeros a partir de los racematos puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos a partir del estado de la técnica (p. ej . , por cromatografía en fases quirales, etc. ) . Por sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente compatibles se quieren dar a entender, p. ej . , sales seleccionadas del grupo consistente en hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, hidrosulfatos, hidrofosfatos, hidrometanosulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroac:etatos, hidrobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartratos, hidrooxalatos, hidrosuiccinatos, hidrobenzoatos e hidro-p-toluenosulfonatos, preferiblemente hidrocloruros, hidrobromuros, hidrosulfatos, hidrofesfatos, hidrofumaratos e hidrometanosulfonatos . Otro objeto de la invención son preparados farmacéuticos que contienen combinaciones triples de los inhibidores de PDE4B de acuerdo con la invención, de inhibidores de MRP4 y de otra sustrancia activa tal como, p. ej . , un anticolinérgico, un esferoide, un antagonista de LTD4 o un betamimético, así como ui preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. FORMAS DE ADMINISTRACIÓN Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, zumos, emulsiones o polvos o aerosoles de inhalación. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0.1 - 90 % en peso, preferentemente 0.5 - 50 % en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación abajo indicado. La administración oral puede efectuarse en forma de un comprimido, en forma de polvo, en forma de polvo en una cápsula (p. ej . cápsula de gelatina dura), en forma de solución o suspensión. En el caso de una administración por inhalac:ión, la combinación de sustancias activas puede efectuarse en forma de polvo, en forma de solución acuosa o acuosa-etanólica o mediante una formulación de gases propuls ores . Por lo tanto, se prefieren formulaciones farmacéuticas caracterizadas por el contenido en uno o varios compuestos de la fórmula 1 conforme a las formas de realizajción preferidas anteriores.
Se prefiere especialmente administrar los compue tos de la fórmula 1 por vía oral, siendo especialmente preferido efectuar la administración una o dos veces al día. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carbox:.metilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageaá por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, ?Oma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcljeo también puede estar compuesto por varias capas. De igual panera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendq utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de: los comprimidos . Zumos de las sustancias activas o combinaciones de sustancjias activas de acuerdo con la invención pueden conten r adicionalmente un agente edulcorante, tal como sacarira, ciclamato, Glicerina o azúcar, así como un agente mej orador del sabor, p. ej . , sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contenqr coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos . Las cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (p. ej . fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej . aceite de cacahuete o de sésamo) , alcoholes mono- o polifuncionales (p. ej . etanol o glicerina), sustancias de soporte, tales como, p. ej . , harinas de piedra naturales (p. ej . caolines, arcillas, talco, greda) , harinas de piedra sintéticas (p. e . acido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (p. ej . azúcar de caña, lactosa y glucosa) , agentes emulsionantes (p. ej . lignina, lejías al sulfito, metilce:lulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (p. ej . estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauriisulfato de sodio) . En el caso de la aplicación oral, los comprimidos tambiér pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con otros agregados tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también lubricantes tales como estearato de magnesio, lauriisulfato sódico y talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes . Se prefiere asimismo administrar los compuestos de la fórr?ula 1 por inhalación, siendo especialmente preferido efectuajr la administración una o dos veces al día. Para ello, los compuestos de la fórmula 1 se ponen a disposición en formas de administración inhalables. Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos de inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propelentes o soluciones de inhalación exentas de gases propelentes, los cuales se presentan eventualmente en mezcla con coadyuvantes habituales, fisiológicamente compatibles. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser usadas. Las formas farmacéuticas que pueden utilizarse en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siquiente parte de la descripción. Polvos para inhalación: Si los compuestos de la fórmula 1 están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiolcgicamente inocuos, para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacárjidos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa) , oligo-y polisacáridos (por ejemplo dextranos) , polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol) , sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato calcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. En especial se utilizan mono-disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, en especia1 pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el ssentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferída la lactosa monohidrato como coadyuvante. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la prepara ión de los polvos para inhalación según la invención por tr turación y micronización, así como por posterior mezcla de los componentes. Aerosolés para inhalación con contenido de gas propelente : Los ae rosóles de inhalación con contenido en gases propele :?tes empleables de acuerdo con la invención pueden contene c 1 disuelto en el gas propelente o en forma dispers da. A partir del estado de la técnica se conocen los gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Gases propulsores adecuados se eligen del grupo consistente en hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogen dos, tales como, preferiblemente, derivados fluoradbs del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobu :ano. Los gases propelentes previamente mencionados pueden ser utilizados aquí solos o en mezclas de ellos, Gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alca no fluorados, seleccionados de TG134a (1, 1, 1, 2-tetra luoroetano), TG227 (1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. Los aerosoles de inhalación con contenido en gases propulsores, empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención, pueden contener, además, otros componentes, tales como co-disolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, agentes lubricantes, así como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica. Soluciones para inhalación sin gas propelente: El uso de acuerdo con la invención de compuestos de la fórmula 1 se efectúa preferentemente para la preparación de soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación exentas de gases propelentes. Para esto se consideran como disolve:ntes disoluciones acuosas o alcohólicas, preferíblemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusi vamente agua o es una mezcla de agua y etanol. Las solucicjnes o suspensiones se ajustan con ácidos adecuados a un val r del pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para ajusfar) este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácijdos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, esteres; de sorbitano, tales como polisorbatos, poliviriilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolon?tan la duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos. Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales c:omo, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. Se pueden emplear sustancias conservantes con el fin de proteger a la formulación frente a una contaminación de gérmenes. Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica. Para las formas de tratamiento antes descritas se preparan envases listos para usar de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, que contienen una descripción adjunta que tiene, a modo de ejemplo, las palabras enfermedad de las vías respiratorias, EPOC c asma, uno de los compuestos según la invención descritos precedentemente y uno o varios pares de combinación seleccionados del grupo antes descrito.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la fórmula 1, en donde significan A CO, C=NH, alquileno C?_6 o cicloalquileno C3_8, B1 fenilo o un anillo aromático o no aromati co, que eventualmente puede contener uno, dos o tres heteroá tomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeño y que puede estar eventualmente mono- o polisus tituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, alquilo C?-6 y haloalquilo C?_6;B2 fenilo o un heteroarilo, que p jede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, X O, S, NR5 o (R6R7, n 0, 1, 2 Ó 3; R^ , alquilo C?_6, haloalquilo 1, COOR1 1 CH2COOR1"1, R1"1 H o alquilo -1-6, R' H, alquilo C?* o haloalquilo C?-6, o R1 y R2 forman junto ¿on el nitrógeno un heterociclo no aromático, que puede contener uno, dos ó tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, o R2, N, A y B1 forman juntos un grupo bicíclico de la fórmula (i) en donde significan, A CO, C=NH o alquilo C?-3,m 1, 2 ó heteroficio C3-?o, puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-6, CN, CONH2, CONH-aiquilo C?-6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, COarilo, OH, O-alquilo C?-6, O-haloa lquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilo C?-6, S-haloa lquilo Ci-6, S02-alcanol C?-6, S02-alquilo C?_6, S02-hal oalquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N(a lquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6, N (alquilo Cl-d) 2 , un heteroarilo C5-10 y un heterociclo C3_10, en donde el heteroarilo C5-10 y el heterociclo C3-?o pueden estar eventualmente sustituidos con un radical seleccionado de oxo, h droxilo, halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, ó R 3J un adical seleccionado de un grupo compuesto por arilo Cd-io, un heteroarilo C6-?o y un heterociclo C3_?o, que puede estar ustituido con uno ó varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-6, CONH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, cq-alquilo Cß-io, OH, O-alquilo C1-6, O-haloalquilo Ci-e, halógeno , SH, S-alquilo C?-6, S-haloalquilo C?_6, S02-alquilo Cl-6, S02-alcanol C^e, S02-haloalquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-« lquilo C?-6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6, N ;alquilo C?-6)2 y N- (S02-alquilo C1-4) (R3'4) , o R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, aril 6-?o-alquileno C?_6, heteroaril C5-?0-alquileno C?-6, cicloalquilo C3_7, arilo C6-?o, un heteroarilo C5_10 y un heteroc icio C3-?o, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por B, halógeno, OH, alquilo C?-6 y oxo, en donde B es un compuesto de la fjórmula 2, en donde Z1 significa H, OH, halógeno, alquilo Ci- 6, alcanol C?-6, O (alquilo C?_6) , arilo C6-?o, O-arilo Cß-io, NH2, NH (alquilo C?_6) , N (alquilo C?_6)2 o cicloalquilo C3- , y Z2 significa OH, NH2, NH (alquilo C?_6) , N (alquilo C?-6)2, O (alquilo Ci-d) , cicloalquilo C3_7 mono- o bicíclico, heterocicio C3-?o mono- o bicíclico, heteroarilo C5-10 mono- o bicíclico, arilo Cß-io, ó R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C6-10 y un heteroarilo C5-10, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C1-6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por COOR3'3, NR3'3R3 <!, NHCORJ-J , NHCOOR3-3, fenilo, en donde el fenilo puede estar eventua Imente sustituido con un radical seleccionado del grupo c:ompuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, haloalquilo C?_6, CONH2, CONH-alquilo C?_6, grupo jcompuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, CN, haloalquilo C?_6, C0NH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alquilo C?_6, COH, CO-alquilo C?-6, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilo Ci-ß, S-haloalquilo C?_6, S02-alquilo C?-6, S02-haloalquílo C?_6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6 y N (alquilo Ci-ß) 2, un heterociclo C3-?o y un heteroarilo C5-10, en donde el heteroficlo C3-?o y el heteroarilo C5-10 pueden estar eventuálmente sustituidos con un grupo oxo o un grupo metilo, en donde R3'3 H o alquilo C?-6, R3'4H, alquilo C1-6 aralquilo C7_n, heteroaril Cs-io-alquileno C_6, ó R un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo Cß-io y un heteroarilo C5-10, que puede estar eventualmente sustituido con en donde R ? 3. 1 H, alquilo Ci- 6, cicloaiquilo C3_6, haloalquilo C?-6, COR3-1-1, COOR 3.1.1 CONR 3.1 ÜR3.1.2 ó S02-RJ- - , y R ,3J.-11.-1iH, alquiloCi-e, haloalquilo C1-6, cfcloalquilo C3-6 ó arilo C6-?o, y R3'1,2H, alquilo C1-6, haloalduilo C?-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-?o, y R3'2 H o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, cicloalquilo C3_6 y haloalquilo C-6, que puede estar eventua mente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por NH2, NH (alquilo C?-ß) , N(alqui|lo C?_6)2, oxo y un heterociclo C3_?o no aromático, que puede estar sustituido con uno ó dos heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el heterociclo C3-?o no aromático puede estar sventualmente sustituido con alquilo C1-4, ó R un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo C6-?o y un heteroarilo C5-10, que está sustituido con un heterociclo C3-?o, c[ue puede estar eventualmente sustituido con uno ó varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-io, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_ß, CN, haloalquilo C1-6, C0NH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alquilo C1-6, CCH, CO-alquilo C?_6, oxo, OH, O-alquilo C1-6, halógeno, SH, S-alquilo C?_6, NH2, NH-alquilo C?_6 y N (alquilo C?_6)2, o R3 benclmidazolilo, que puede estar eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, h4loalquilo C?-6 y cicloalquilo C3-6, y R alquilo C?-6, cicloaljquilo C3_g, haloalquilo C?-6, OR 4.1 NR°R4-2, CN halógen!> . en donde significan R 4.1 H, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_s ó haloalquilo C?-6, R 4.'2 H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-g ó haloalquilo C1-6, y R5 alquilo C1-6, cicloalquilo C3_8, haloalquilo C?_6, COR5"1, CONHR5-1, CON(R5-1)2, S02-alquilo C1-6, S02-haloalquilo C?_6, S02-arilo o un radical seleccionado del grupo compuesto por R5-2, S02-alquil C?-6-R5'2 y alquil C?_6-R5'2, que puede estar eventualmente sustituido con unoi o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-ß, CN, haloalquilo C?-6, CONH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?_6, O-cicloalquilo C3-6, O-haloalquilo C1-6, O-alquilo C1-6, halógeno, S02-alquilo C?-6, S02-NH2, S0-NH-alquilo C?_6, S02-N (alquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6 y N (alquilo C?-6)2, en donde significan R 5.1 alquilo C?-6, heteroaril C5-?o-alquileno Ci-e aril Cd-io-alquileno C?-6 y R ,5.'2 arilo C6-?o o un heteroarilo C5-10, y R6 HJ alquilo C?-6 o haloalquilo C?-6, R7 H, alquilo C?_6 o haloalc;uilo C?-6, ó R6 y R7 forman juntos un carbociclo de 3-6 miembros, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus s les por adición de ácidos, solvatos ó hidratos farmacc lógicamente tolerables, así como sus formas deuteradas . 2.- Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la reivincicación 1, en donde significan A CO, C=NH, alquileno C?-6 o cicloalquileno C3_8, B1 fenilo o un anillo aromático o no aromático, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno y que puede estar eventualmente mono- o polisustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo OH, O-alquilo C?_6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, alquilo C?-6 y haloalquilo C?_ß, B2 fenilo o piridinilo, X 0,S, Ni*5 Ó CR6R7, n 0, 1, 2 ó 3, R1 H, alquilo C1-4 ó haloalquilo C?-4, R2 H, alquilo C?_4 o haloalquilo C?-4, o R1 y " form,an junto con el nitrógeno un heterociclo no aromatico, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno, H, OH, haloalquilo C?_e ó un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C6-?o, un heteroarilo C5-?o y un heteroficio C3_?o, que puede estar eventualmente sustituido con un grupo metilo, oxo u OH; o R3 alquilo C1-6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales selecc: onados del grupo compuesto por halógeno, OH, CN, CONH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?.6)2, COOH, COO-alquilo Cl-6, COH , CO-alquilo C?-6, COarilo, OH, O-alquilo C?-6, 0-halo lquilo C _6, halógeno, SH, S-alquilo C?_6, S-haloa lquilo C?-6, S02-alcanol C _6; S02-alquilo C?_6, S02-haloalquilo C?_6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_6, S02-N ( lquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6 y N (alquilo C?-6) 2 , o R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-8, un cicloalquilo C3-8 en puente con alquile no Ci- 3, cicloalquenilo C _8, alquilo C?-6 y alcanol Cl-6, quie que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C6-?0,CÍcloalquilo C3-8, heteroarilo C5-?0 y un heterociclo C3-?o, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, CN, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?-6, halógeno S-alquilo C?_6, S-haloalquilo C?-6, N02, NH2, NH-alquilo C?-6, N (alquilo C?-6)2, un heteroarilo C5-10 y un heterocicio C3-10, en donde el heteroarilo C5-10 y el heterocicio C3_?o pueden estar eventualmente sustituidos con un radical seleccionado de oxo, hidroxilo, halógeno, alquilo C?-6 y íaloalquilo C?_6; ó R3 un radical seleccionado de un grupo compuesto por alquilo C?_6, aril Cß-io-alquileno C?-6, heteroáril C5-?0-alquileno C?_6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-?o, heter :oarilo C5-?o y un heterociclo C3-?o, que está sustituido con uijio ó varios radicales del grupo compuesto por B, halógejjio, OH, alquilo C?-6, oxo, en donde B es un compuesto de la fórihula 2 en los que donde significan Z1 H, OH, halógeno, alquilo C?_6, alcanol C1-6, O(alquilo , arilo Cd-io, O-arilo C6-?o, NH2, NH (alquilo C?_6) , N (alquilo C?-6)2 o cicloa quilo C3-7, y Z2 significa OH, NH2, NH (alquilo C?-6) , N (alqu lo C?-6)2, O (alquilo C?-6) , cicloalquilo C3-7 mono- o bicícl co, heterociclo C3-10 mono- o bicíclico, heteroarilo C5-10 mono- ó bicíclico ó arilo C6-?o; ó R3 fenilo, que está sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C6-?o, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, h iloalquilo C?-6, CONH2, CONH-alquilo C?.6, CON (alquilo Ci-d ) 2 , COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, COarilo, OH , 0 -alquilo C?-6, O-haloalquilo C?_4, halógeno, SH, S-alqui .lo C1-6, S-haloalquilo C?-4, S02-alquilo C1-6, S02-haloalquilo C?-4, S02-NH2, S02-NH-alquilo C-6, S02-N (alquilo Ci-e) 2, N02, N02, NH2, NH-alquilo C?_6 yN (alquilo C?_6)2; ó R3 fenilo, que está sustituido con alquilo C?_4, que puede estar eventu lmente sustituido con un radicalseleccionado del grupo compuesto por COOR3-3, NR3-3R3-4, NHCOR3 • 3, NHCOOR3,3 y fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, t-butilo, F,C1, Br, CN, OH, y un heterociclo, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclo puede estar ventualmente sustituido con un grupo oxo o un grupo metilo, en donde significan R3'3 H o alquilo C?-6, R3'4 H, alquil C-6, aril C6-?0-alquileno C?-6, heteroaril Cs-io-alquileno C?_6, o R3 fenilo, sustituido con NR3-1R3'2, en donde significan R3'1 H, alquilo C?- , haloalquilo C?_4, COR ,3.1.1 COOR3-1-1, CONR3"1-^3-1-2 o S02-R3-1-1, y R3-1'1 H, alquilo C?-4, hfloalquilo C?-4, cicloalquilo C3_6 o arilo C6-?o, y R ,3.1.2 H, alq U.ilo C?-4, haloalquilo C?_4, cicloalquilo C3-6 o arilo -?o,• y R3'2 H, alquilo C?_4, que puede estar eventualmente sustitüido con uno o varios radicales seleccionados del grupo cj:ompuesto por NH2, NH (alquilo C?-4) , N (alquilo C?_4)2, oxo o un heterociclo C3-?0 no aromático que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar eventualmente sustituido con un grupo metilo, o R3 arilo 6-?o, que puede estar sustituido con un heteroarilo C5-10 que confienle uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno que puede estar eventuailmente sustituido con uno o varios radicales seleccalonados del grupo compuesto por arilo Ce-io, alquilo C?-4, cicloalquilo C3-6, CN, haloalquilo C?_4, C0NH2, CONH-alqiuilo C?-4, CON (alquilo C?_4)2, COOH, COO-alquilo Cl-4, COH, , CO-alquilo C?_4, OH, O-alquilo C?_4, halógeno, SH, S-alqui lo C?-4, NH2, NH-alquilo C?-4 y N (alquilo C?_4)2, ó R3 arilo C 6-?o, que pude estar sustituido con un heterociclo C3-?o no aroflnático que puede contener uno o dos heteroátomos, selecciijonados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heterociclo C3-10 puede estar eventualmente sustituido con uno ó varios radicales seleccionados del grupo alquilo C?- y oxo,0 R3 bencimidazolilo, que puede estar eventualmente sustituido con un radical ó varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?- , haloalquilo C?- y cicloalquilo, C3_6, y R4 alquilo C?-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C?-4, OR4"1, NR^V"2, CN o halógeno, R4'1 H, alquilo C?_4, cicloalquilo C3_6 ó haloalquilo -1-4, R" H, alquilo C?-4, cicloalquilo C3_6 ó haloalquilo Ci 1--4, R5 alquilo C?-4, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C?-4, COR 5.1 CONHR5-1, CON(R5-1)2, S02-alquilo C?-4, S02-haloalquilo C?-4, SO 2-arilo o un radical seleccionado del grupo compuesto por R ,5J." S02-alquil C?-4-R5-2 y alquil C?-4-R5'2, que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2.4, CN, haloalquilo C?-4, C0NH2, CONH-alquilo C1-4, CON (alquilo C_4)2, COOH, COO-alquilo C?_4, COH, CO-alquilo C?-4, O-cicloalquilo C?_4, O-haloalquilo C?-4, O-alquilo C?-4, halógeno, S02-alquilo C?_4, S02-NH2, S02-NH-|alquilo C?_4, S02-N (alquilo C?.4)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-4 y N (alquilo C?_4)2, en donde R5'1 alquilo C?-6, heteroaril Cs-xo-alquileno C?-6 ó aril C6-?o-alquileno C?-6 y R5'2 arilo Cß-io o un heteroarilo C5-?o,y R6 H, alquilo C?-6 o haloalquilo C?-6, R7 H, alquilo C?_6 ó haloalquilo C?_6, ó R6 y R7 forman juntos un carfcociclo de 3-6 miembros, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos ó hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. 3.- Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde significan R3 alquilo C?_6, que puede estar eventualmente sustituido con uno ó varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, CN, C0NH2, CONH-alquilo Ci-e, CON (alquilo C?-6)2, COOH, COO-alquilo C?_6, COH, CO-alquilo C?_6, COarilo, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilo C?-6, S-haloalquilo C?-6, S02-alcanol C?_6; S02-alquilo C?-6, S02-haloalquilo Ci-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (alquilo C?-6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_6 y N (alquilo C?-6) o R un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3. un cicloalquilo C3-8 en puente con alquileho Ci- 3, cicloalquenilo C5-8, alquilo C?-6 y alcanol C?-6, que puede estar eventualmente sustituido con uno ó varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cß-io, cjicloalquilo C3-s, un heteroarilo, C5-10 y un heterociclo C3-10, que a su vez puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por alquilo C?.6, alquenilo C_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-6, CN, CONH2, CONH-alquilo C_6, CON (alquilo C_6)2, COOH, COO-alquilo C1-6, COH, CO-alquilo C?_6, CO-arilo C6-?o, OH, O-alquilo C?_6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilo C?_6, S-haloalquilo C?-6, S02-alcanol C?-6, S02-alquilo C?-6, S02-halDalquilo C_6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (alquilo I C?-e)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6, N (alquilo C?-d)2, heteroarilo Cs-xo y un heterociclo C3-?o, que puede estar eventualmente sustituido con uno ó varios radicales seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno ó alquilo C?-6y haloalquilo C?_6, ó R3 un radical seleccionado de un grupo compuesto por arilo Cß-io, un heteroarilo C5-10 y un heterociclo C3_?o, que pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C 6-10, alquilo C1-10, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-6, CONH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C_6)2, COOH, COO-alquilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-arilo C6-?o, OH, O-alquilo C?-6, O-haloalquilo C?_6, halógeno, SH, S-alquilo C?_6, S-haloalquilo C?-6, S02-alquilo C?-6, S02-alcanol C?-6, S02-haloalquilo C?-6, S02-NH2, S02-NH-alquilo C?-6, S02-N (a Lquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_6, N (alquilo C?-6)2 y N-( S02 -alquil C1-4) (R3'4),o R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, aril Cß-io-alquileno C?-6, heteroa ril Cs-xo-alquileno C?-6, cicloalquilo C3_7, arilo Cß-io, hetero rilo C5-10 y un heterociclo C3_10, que puede estar eventua lmente sustituido con uno o varios radicales del grupo :ompuesto por B, halógeno, OH, alquilo C?-6 y oxo, en donde E es un compuesto de la fórmula 2 en donde significan Z1 H, OH, halógeno, alquilo C?-6, alcanol C?_6, O (alquilo C?-6) , arilo Cß-io, O-arilo Cß-io, NH2, NH (alquilo C?-6) , N (alquilo C?_6)2 o cicloalquilo C3-7 y Z2 OH, NH¿, NH (alquilo C?-6) , N (alquilo C?-6)2, O (alquilo C?-6) , cicloalquilo C3-7, heteroarilo Cs-xo mono- ó bicíclico, heterocjiclo C3-?o mono- ó bicíclico ó arilo Cd-io, eventu lmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente toleratjles, así como sus formas deuteradas. 4.- Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la reivinc-icación 3, en donde significan A CH2, C02, C=NH, CHMe, CMe2, 1 , 1 ' -ciclopropileno ó 1, 1 ' -ciclobutilideno, B1 fenilo, B" feriilo, ó NR5, en donde R5 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CONHCH2-fenilo, CH2CF3 o bencilo, que puede estar eventualmente sustituido con F, y en donde significan, n 0 ó 1, R1 H, R2 H, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventuálmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatcis o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. 5.- Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la reivincjicación 3 ó 4, en donde significan R3 alquilo C?_6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, CN, CONH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alc;uilo C?-6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-arilo C6-?o, OH, O-alquilo Cl-6, S02-alcanol C?_6, S02-alquilo Cl-6, S02-halbalquílo -1-6 , S02-NH2 , S02-NH-alquilo Cl-6, S02-N ( ailquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?-6 y N (alquilo C?-6)2, o R3 un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3_8, un cicloalquilo C3_8 en puente con alquilenoC?-3 y alquilo C?-e, que pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto porarilo C6-?o, cicloalquilo C3-ß, un heteroarilo C5-?0 y un heterociclo C3-?0, que a su vez puede estar eventualmente sustituido con uno ó varios radicales del g::upo compuesto por alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, haloalquilo C?-6, CN, CONH2, CONH-alquilo C?-6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alquilo C?_6, COH, CO-alquilo C?-6, CO-arilo Cß-io, OH, O-alquilo C?_6, O-haloalquilo C?-6, halógeno, SH, S-alquilo C?_6, S-haloalquilo C?_6, S02-alcanol C?-6, S02-alquilo C?-6, S02-haloalquilo C?_6, S02-NH2, S02-NH- ilquilo C?-6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo Ci-e, N( alquilo C?-6)2, heteroarilo C5-?0 y un heterociclo C3-?0, que pu de estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de oxo, hidroxilo, halógeno o alquilo C?_6 y haloalquilo C?_6, ó R3 un radical seleccionado de un g rupo compuesto por arilo Cd-?o, un heterociclo C3_s con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S y un heteroarilo C5_?o con 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, S, que puede estar eventualmente sustituido con uno ó varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo Cd-?o, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, CONH2, CONH-alquilo C?_6, CON (alquilo C?_6)2, COOH, COO-alquilo C?_6, COH, CO-alquilo Cl-6, CO arilo Cd-xo, OH, O-alquilo C?_6, O-haloalquilo C?_6, halógen o, S02-alquilo C?_6, S02-alcanol C?-6, S02-haloalquílo Cl-6, SO2-NH2, S02-NH-alquilo C_6, S02-N (alquilo C?_6)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_6, N (alquilo C?-6)2 y N- (S02-alquil Ci¬ (R3-4) en donde R3'4 es un heteroaril Cs-xo-alquileno C -6," ó R un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?-6, aril C6-?o_alquileno C?_6, heteroaril Cs-xo-alquileno C?_6, cicloalquilo C3_7, arilo Cd-xo, heterociclo C3_s con 1 a 4 heteroá :omos seleccionados de N, O, S, y un heteroarilo C5-10 con 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O, S, que puede estar éventualmente sustituido con uno o varios radicales del gr po compuesto por B, halógeno, OH, alquilo C?-6, oxo, en donde B es un compuesto de la fórmula 2 en donde significan Z1 H, OH, halógeno, alquilo C?-6, aljcanol C?_6 u O (alquilo C?_6) y Z2 OH, NH2, NH (alquilo Ci-ß) , |N (alquilo C?_5)2, O (alquilo C?_6) , cicloalquilo C3_7, heteroalrilo Cs-xo mono- o bicíclico, heterociclo C3_10 mono- o bicíclilco o arilo Cß-io, y en donde R4 es H, F o Cl, eventuálmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diasterleoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adiciónl de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. 6.- Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde significan A CO, C=NH, blquileno C?_4 o cicloalquilo C3_6, alquileno C?_6 o cicloalquileno C3-8, B1 fenilo o piridinilo, B2 fenilo o piridin ilo, X O ó NR5, n 0, 1, 2 ó 3, R1 H, metilo, etilo o propilc , R2 H, metilo, etilo o propilo; R3 H, OH, haloalquilo C?-6 ó arilo C6-?o ó un radical seleccionado del grupo compuesto por un heteroarilo C5-10 y un cicloalquilo C3-?0, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno y que puede estar eventualmente sustituido con un grupo oxo, en donde R3'3 H o alquile ,3.4 -1-4, RJ- H, alquilo C?- , aril C6-?o-alquileno C?_ heteroáril Cs-?0-alquileno C?-6, o fenilo, que puede estar sustitujido con NR3'1R3'2, en donde significan R3'1 H, alquilo C?- , COR3-1-1, COOR3-1-1, CONR3-1"^3-1-2 o SOz-R3"1"1, y R3'1-1 H, alquilo C?- o arilo Cß-io, R3-1'2 H, alquilo C?_4 o arilo C6-?o, R 3.2 H, alquilo C?-4, que puede estar eventualmente sustituido con unq> o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por NH2, NH (alquilo C?-4) , N (alquilo C?-4)2, oxo o un heteroe elo C3-10, que puede contener uno o dos átomos de nitrógemo y que puede estar eventualmente sustituido con un grupo metilo, o R3 fenilo, que puede estar sustituido con un heteroarilo C5-?o, que puede contener uno, dos o tres hetero átomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en dorde el heteroarilo C5-?0 puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por arilo C6-?o, alquilo C?_4, haloalquiloC?-4, cicloa quilo C3-6, CN, CONH2, CONH-alquilo C?-4, CON (alquilo C?-4)2,CfOOH, COO-alquilo C?_4, COH, CO-alquilo C?_4, OH, 0-alqu:.lo C?-4, halógeno, NH2 yN (alquilo C?-4)2,o R3 fenilo, que puiede estar sustituido con un heteroarilo Cs-?o, que puede contener uno, dos o tres heteroátomosseleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroarilo C5-10 pulede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_4 y 0x0,0 R bencimidazolilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, CF3, CH2CF3, cicloprppilo, ciclopentilo y ciciohexilo, y R4 alquilo C?_4, haloalq}juilo C1- o halógeno, y R5 un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C?_4, cicloalquilo C3_6, COR 5.1 CONHR 5.1 arilo Cß-io, S0-aril C6-?o_alquileno C?_6, S02-arilo -6-10 aril C6-?o-alquileno C?_6 y heteroaril Cs_?o-alquileno C?_ 6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C?_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, haloalquilo C1-4, CONH2, CONH-alquilo C?_4, CON (alquilo CX-4)2, COOH, COO-alqjilo C1-4, COH, CO-alquilo C?_4, OH, O-alquilo C?-4, halógeno, S02-alquilo C?-4/ S02-NH2, S02-NH-alquilo C?_4, S02-N (ajquilo C?-4)2, N02, NH2, NH-alquilo C?_4 y N (alquilo C1-4) 2, y R5'1 alquilo C?-4 o aril C6-?o_alquileno C?_6, eventua Lmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerab Les, así como sus formas deuteradas. 7.- Compuestos de la fórmula la, en donde A, X, n, R1, R2, R3 y R4 tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 3, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. 8.- Compuestos de la fórmula 1 o la de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X es O, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. 9.- Compuestos de la fórmula 1 o la de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X es NR5, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. 10.- Compuestos de la fórmula 1 o la de acuerdo con una| de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X es CR6R7, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diasterjeoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente toleraqles, así como sus formas deuteradas. 11. - Compuestos de la fórmula 1 o la de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde significan A CH2, CHMe, CMe2, C=NH, 1, 1 ' -ciclopropileno, 1, 1 ' -ciclobutilideno, B1 fenilo, B2 fenilo, X O o NR5, n 0, 1 ó 2, F1 H, metilo o etilo, R2 H, metilo o etilo, R3 H, ciclopropilo, ciclobutilo, N-metil-piperidinilo, piridinilo, fenilo o 4-fenil-ciclohexano o R3 fenilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por fenilo, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, CONH2, CONHMe, CONMe2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl,Br, SH, S02Me, S0NH2, S0NMe2, N02, NH2, NHMe y NMe2, o R3 fenilo, que puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo y etilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por COOH, COOMe, NH2, NMe2, NHCOMe, NHCOO- erc-butilo, NMe, p-fluorofenilo, pirolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirolidinilo, imidazolilo y triazolilo, o R3 fenilo, que está sustituido con NR3-1R '2, en donde significan R3-1 H, metilo, COH, COMe, COOMe, CONH2, CONMe2, S02Me, S02CF3 o S02-fenilo, y en donde significan R3'2 H o un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, y etilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por NH2, NHMe, NMe2, N-piperidinilo, N-morfolinilo y N-metil-piperazinilo, en (donde el N-piperidinilo, N-morfolinilo y N-metilj-piperazinilo pueden estar eventualmente sustituidos con otlro oxo, o R3 fenilo, que está sustituido con un heteroarilo Cs-?o, que puede contener uno, dos o tres hetero?tomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde el heteroarilo Cs-?o puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por fenilo, metilo, etilo, propilcj, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, NH2, NMe2, NEt2 y NPr2, o R fenilo, que está sustituido con un heterociclo C3-?0, que puede contener uno o dos héteroátomos seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclo C3-?o puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo alquilo C?_4 oxo, bencimidazolilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionado del grupo compuesto por metilo, propilo, CF3, CH2CF3, ciclopropilo y ciciohexilo, y en dcmde significan R4 metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, CH2CF3, F, Cl, ó Br; R5 un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobujtilo, CF3, CH2CF3, COR5"1, CONHR5-1, fenilo, fenilsu lfonilo y bencilo, en donde el bencilo puede estar eventua lmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo, propilc , butilo, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, S02Me, SONH2, SONMe2, N02, NH2, NMe2, NEt2 y NPr2, R5'1 metilo, etilo, propilo , butilo o bencilo, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables, así como sus formas deuteradas. 12.- Compuestos de la fórmula 1 o la de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 ó 11, en donde significan A CH2, CHMe, CMe2, 1, 1 ' -ciclopropileno, l,l'-ciclobutilideno, B1 fenilo, B2 fenilo, X O ó NR5, n 0 ó 1, R1 H H,R H, 4-fenil-ciclohexanilo o R fenilo, que puede e star eventualmente sustituido con NR3'1R3'2, en los que donde significan R3-1H, metilo, S02Me, S02CF3, o S02-fenilo,y .3.2 H o un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo y etilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por NH¡ , NHMe, NMe2, oxo, N-piperidinilo, N-morfolinilo y N-metil -piperazinilo, R3 fenilo, que está sustituido con un heteroarilo Cs-o, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y 14.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de unas inflamatorias y medicamento para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar por inhibición de la enzima PDE4 15.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades gastrointestinales o de las vías respiratorias, como también enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades cancerígenas, así como enfermedades del sistema nervioso periférico o central 16.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades pulmonares o de las vías respiratorias, que están acompañadas de una mayor producción de mucosa, inflamaciones y / o enfermedades obstructivas de las vías respiratorias . 17.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades obstructivas como EPOC, sinusitis crónica, asma, morbus Crohn, colitis ulcerosa . 18.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal. 19.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicaifrento para la prevención y el tratamiento de enferm dades del sistema nervioso periférico o central tales como cjlepresión, depresión bipolar o maníaca, estados de angust a aguda y crónica, esquizofrenia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis múltiple aguda y crónica o estado de dolor agudo y crónico, así como lesiones del cerebro provocadas por apoplejía, hipoxia o trauma cerebral. 20.- Formulaciones farmacéuticas caracterizadas por el contenido de uno o varios compuestos de la fórmula 1 o la de; acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12. 21.- Formulación farmacéutica de aplicación por inhalac ion, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1 o la de acuerdo con una de las reivincjiicaciones 1 a 12. 22.- Combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios compuestos de la fórmula 1 o la de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12 contienen como otro princi io activo uno o varios compuestos que están selecc onados de las clases de los betamiméticos, antico inérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos Hl, antagonistas de PAF e inhibí <$ores de PI3-quinasa o combinaciones de dos o tres de ellos . 23.- Productos intermediarios del procedimiento según él esquema 1 de acuerdo con las fórmulas i, ii o iii \ en donde X, A, R2 y R3 tienen los significados definidos en las reivindicaciones 1 a 12 y en donde PG es hidrógeno o un grupo protector apropiado. 24. -Productos intermediarios de acuerdo con la reivindicación 23, en donde PG es el grupo protector de aliloxicarbonilo o el grupo protector de butiloxicarbonilo terciario y en donde X es 0 o NR , en donde R tiene el significado definido en la reivindicación 1. procedimiento las I, II, III, V, o en don de X y R3 tienen los signif ciones 1 a 12.
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