JP2013545789A - 医薬としての二環系置換アミド官能化フェノール - Google Patents
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Abstract
Description
・ WO0164208は、インターロイキン−8受容体アンタゴニストとしての使用のための非環式及び単環式アミド官能化したフェノールスクアレートを開示している。
・ US20040097547は、CXC−ケモカイン受容体リガンドとしての使用のための非環式及び単環式アミド官能化したフェノールスクアレートを開示している。
細胞運動(cellular movement)及び配置は、免疫系の細胞の基本的特性を表している。これによって、病原体攻撃の部位へのこれらの動員及び拡大が可能となる。細胞運動(cell movement)はまた、免疫応答を統合するための複雑なT細胞、B細胞及び樹枝状細胞の相互作用に不可欠である。細胞遊走に関しては、7回膜貫通型Gタンパク質共役型受容体を介して情報伝達する化学誘引物質が主に重要である。
白血球遊走の一番重要な促進物質は、Gタンパク質共役型受容体の大きなサブファミリーを結び付ける化学誘引物質サイトカイン(ケモカイン)である。
T及びBリンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、好酸球、好塩基球、樹枝状細胞(DC)及び非白血球細胞、例えば内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞などを含めたほぼすべての細胞型は、走化性刺激に反応することができる。
多くの動物モデルにおいて、CXCR2の機能的遮断は、炎症過程の勢いを弱めることが示されてきた。
インビトロ走化性アッセイは一般にインビボの炎症反応を反映し、したがって細胞免疫と相互関連しているとみなされる。したがって、CXCR2依存走化性に特に効果的なCXCR2アンタゴニストを設計することが望ましい。
R1は、ハロゲン又はC1-6−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)から選択される1〜4つの残基で置換されていてもよい、5〜10員の芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族環式又はヘテロ環式の、単一もしくは縮合多環系であり、
X1は存在しないか、又はC1-5−アルキル(前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)、C1-4−アルキル−O−、CN又はC3-8−シクロアルキルで置換されていてもよいメチレンであり、1個の炭素原子は、Oで置き換えられていてもよく、
R2はHであり、
X2は、
R3は、H、ハロゲン、CN、C1-6−アルキル、(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくはH又はClであり、好ましくはHであり、
Aは、N連結されている7〜13員の非芳香族二環式系であり、この2つの環は、互いに縮合しているか、又はスピロ系で結合し、存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられてもよく、前記系の1、2、3又は4つのCH2基は、NH、CO、O、S、SO、SO2で置き換えられていてもよく、前記環系上の1、2、3又は4つの位置は、1個又は複数のF原子、C1-6−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)、C1-6−アルキル−OC(O)−、HO−C1-6−アルキル−又はC1-6−アルキル−O−C1-6−アルキル−で置換されていてもよく、これらの置換基のうちの2つは結合して別の環を形成してもよい)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
本明細書中で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して当業者により与えられるような意味が与えられるべきである。しかし本明細書で使用される場合、その反対であると特定されない限り、以下の用語は、指摘された意味を有し、以下の慣例に従う。
以下に定義された基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合基に先行して特定され、例えば、C1-6−アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。
一般に、OH、NH2、SO、SO2、CN(シアノ)、COOH、CF3などの単一の基において、当業者であれば、基それ自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点(複数可)を予想することができる。2個以上のサブグループを含む組み合わせた基については、最後に指名されたサブグループがラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−C1-3−アルキル−」は、C1-3−アルキル−基に結び付いたアリール基を意味し、その置換基が結合されるコア部又は基にはC1-3−アルキル−基が結び付く。
例えば、「3−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基
を表す。
アスタリスクは、定義された通りにコア分子に接続されている結合を示すために下位の式において使用することができる。
以下の用語の多くは、式又は基の定義において繰り返し使用することができ、いずれの場合も、互いに独立して、上記に与えられた意味のうちの1つを有する。
具体的に指摘されていない限り、明細書及び付随する特許請求の範囲全体に渡り、与えられた化学式又は名称は、互変異性体及びすべての立体、光学及び幾何異性体(例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体など)ならびにそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体が異なる割合で含まれる混合物、ジアステレオマー混合物、又はこのような異性体及び鏡像異性体が存在する、前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩及びその溶媒和物を含めた塩、例えば、遊離化合物の溶媒和物を含めた水和物又は化合物の塩の溶媒和物などを包含するものとする。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書中で利用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、ならびに妥当な損益比の釣り合いがとれているような化合物、物質、組成物、及び/又は剤形を指す。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を一般的に意味する。
したがって、「ヘテロシクリル」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む:
・ 存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、C1-6−アルキル−CH−、(C1-6−アルキル)2−C−、C1-6−アルキル−OC(O)CH−、CO、O、NH、(C1-6−アルキル)N−、SO2で置き換えられていてもよく、C1-6−アルキル基はOHで置換されていてもよい、
上述の式1の化合物である。
好ましいのは、Aが、以下の式
・ 存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基は、C1-6−アルキル−CH−、(C1-6−アルキル)2−C−、C1-6−アルキル−OC(O)CH−、CO、O、NH、(C1-6−アルキル)N−、SO2で置き換えられていてもよく、C1-6−アルキル基はOHで置換されていてもよい)
の二環式のヘテロ環式系である、上述の式1の化合物である。
R1が、フェニル、フラニル(ハロゲン又はC1-6−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)から選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が存在しないか、又はC1-6−アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、
R2がHであり、
X2が、
R3がH、ハロゲン、CN、C1-6−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくはH又はClであり、好ましくはHであり、
Aが、N連結されている4、5又は6員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の4、5又は6員環と二環式のヘテロ環式環系を形成し、
・ 存在する場合、1つのCH基が、Nで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、C1-6−アルキル−CH−、(C1-6−アルキル)2−C−、C1-6−アルキル−OC(O)CH−、CO、O、NH、(C1-6−アルキル)N−、SO2で置き換えられていてもよく、C1-6−アルキル基が、OHで置換されていてもよい、
上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
R1が、フェニル、フラニル(ハロゲン又はC1-4−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)から選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキルであり、前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、
R2が、Hであり、
X2が、
R3がH、ハロゲン、CN、C1-4−アルキル(Fで置換されていてもよい)であり、好ましくはH又はClであり、好ましくはHであり、
Aが、N連結されている4、5又は6員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の4、5又は6員環と二環式のヘテロ環式環系を形成し、
・ 存在する場合、1つのCH基が、Nで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、C1-6−アルキル−CH−、(C1-6−アルキル)2−C−、C1-6−アルキル−OC(O)CH−、CO、O、NH、(C1-6−アルキル)N−、SO2で置き換えられていてもよく、C1-6−アルキル基がOHで置換されていてもよい、
上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
R1が、フェニル、フラニル(ハロゲン又はC1-4−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)から選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、
R2がHであり、
X2が、
・ 存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、C1-6−アルキル−CH−、(C1-6−アルキル)2−C−、C1-6−アルキル−OC(O)CH−、CO、O、NH、(C1-6−アルキル)N−、SO2で置き換えられていてもよく、C1-6−アルキル基がOHで置換されていてもよい)の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキル(前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくは存在しないか、又はCH(CH2CH3)であり、
R2がHであり、
X2が、
・ 存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基は、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMe、SO2で置き換えられていてもよい)の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキル(前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくは存在しないか、又はCH(CH2CH3)であり、
R2がHであり、
X2が、
R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキル(前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくは存在しないか、又はCH(CH2CH3)であり、
R2がHであり、
X2が、
・ 存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよい)の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキル(前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくは存在しないか、又はCH(CH2CH3)であり、
R2がHであり、
X2が、
R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキル(前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくは存在しないか、又はCH(CH2CH3)であり、
R2がHであり、
X2が
1つのCH基が、Nで置き換えられていてもよく、
1又は2つのCH2基が、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよい)の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキル(前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくは存在しないか、又はCH(CH2CH3)であり、
R2がHであり、
X2が、
上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
好ましいのは、
R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキル(前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくは存在しないか、又はCH(CH2CH3)であり、
R2がHであり、
X2が、
・ 1つのCH基は、Nで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基は、CHMe、CMe2、CO、O、NH、NMe、好ましくはCO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよい)の二環式のヘテロ環式系である、
上述の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキル(前記アルキルは、1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、好ましくは存在しないか、又はCH(CH2CH3)であり、
R2がHであり、
X2が、
ACN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化法(MSにおいて)
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
br ブロード(NMR)
Ctrl 対照
DAD ダイオードアレイ検出器
DCM ジクロロメタン
d 二重線(NMR)
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI 電子衝撃(MSにおいて)
ES エレクトロスプレー(MSにおいて)
GC/MS 質量分析検出を用いたガスクロマトグラフィー
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC/MS 結合高速液体クロマトグラフィー質量分析法
m 多重線(NMR)
min 分
MS 質量分析法
NMP N−メチル−2−ピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Rt 保持時間(HPLCにおいて)
s 一重線(NMR)
SCX 強陽イオン交換
sec 秒
t 三重線(NMR)
TBTU O−(1H−ベンゾ−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
tert 第3級
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線吸収
装置:LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD、SQDシングル四重極型
カラム:HSS C18 1.8μm 2.1×50mm、温度35℃
移動相:A=H2O 90%+10% CH3CN+CF3COOH 0.1%
B=CH3CN 90%+H2O 10%
時間(単位:分) %A %B 流速(単位:ml/分)
0.00 100 0 0.70
1.20 0 100 0.70
1.45 0 100 0.70
1.55 100 0 0.70
1.75 100 0 0.70
検出:UV254nm
検出:SQD、シングル四重極型
イオン源:ES+/ES−
スキャン範囲:90〜900amu
装置:LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD、SQDシングル四重極型
カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃
移動相:A=H2O 90%+10% CH3CN+NH4COOH 5mM
B=CH3CN 90%+H2O 10%
時間(単位:分) %A %B 流速(単位:ml/分)
0.00 100 0 0.70
1.20 0 100 0.70
1.45 0 100 0.70
1.55 100 0 0.70
1.75 100 0 0.70
検出:UV254nm
検出:SQD、シングル四重極型
イオン源:ES+/ES−
スキャン範囲:90〜900amu
装置:LC/MS Waters. HPLC Alliance 2695DAD、ZQ Quadrupole
カラム:Zorbax Eclipse Plus C18、3.5μm、4.6×50mm
移動相:A=H2O 90%+NH4COOH 5mM+10%ACN
B=ACN
流速:1300μL/分
勾配:A/B(90:10)から、3.50分で次いでA/B(10:90)へ、それから1分間
検出:UV@254nm
検出:Waters ZQ、Quadrupole
イオン源:ES
スキャン範囲:120〜900
装置:LC/MS Waters.HPLC Alliance 2695 DAD、ZQ Quadrupole
カラム:Gemini C18、3μm、4.6×50mm
移動相:A=H2O 90%+0.1% TFA+10% ACN
B=ACN
流速:1300μL/分
勾配:A/B(70:30)から、3.50分で次いでA/B(10:90)へ、それから1分間
検出:UV@254nm
検出:Waters ZQ、Quadrupole
イオン源:ES
スキャン範囲:120〜900
装置:LC/MS Thermo Finnigan HPLC Surveyor DAD、MSQ シングル四重極型
カラム:Synergy Hydro RP80A、4μm、4.6×100mm
移動相:A=H2O 90%+10% ACN+NH4COOH 10mM
B=ACN 90%+H2O 10%+NH4COOH 10mM
時間(単位:分): %A %B 流速(単位:ml/分)
0.00 100 0 1.2
1.50 100 0 1.2
11.5 0 100 1.2
13 0 100 1.2
13.5 100 0 1.2
15 100 0 1.2
検出:UV254nm
検出:Finnigan MSQ、シングル四重極型
イオン源:APCI+/APCI−
スキャン範囲:100〜900amu
装置:LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、LCQDuo Ion Trap
カラム:Symmetry Shield RP8、5μm、4.6×150mm
移動相:A=H2O 90%+10% ACN+HCOOH 0.1%
B=ACN 90%+H2O 10%+HCOOH 0.1%
時間(分): %A %B 流速(ml/分)
0.00 95 5 1
1.50 95 5 1
11.5 5 95 1
13 5 95 1
13.3 95 5 1
15 95 5 1
検出:UV254nm
検出:Finnigan LCQDuo、Ion Trap
イオン源:ES+
スキャン範囲:100〜900amu
装置:GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA、DSQ II MS シングル四重極型
カラム:Agilent DB−5MS、25m×0.25mm×0.25μm
担体ガス:ヘリウム、1ml/分の一定流量
オーブンプログラム:50℃から、10℃/分で100℃へ、20℃/分で200℃へ、30℃/分で320℃へ(10分間保持)。
検出:DSQ II MS シングル四重極型
イオン源:EI
スキャン範囲:50〜450amu
NMRは、Varian 400 MHz又はVarian Inova 500MHz装置で記録する。化学シフトは、内標準として溶媒残留物ピークを使用するテトラメチルシランと比較して、百万分率(ppm)で表現される。
使用されるすべての物質は、他に述べられていない限り販売元から購入する。商業的に入手不可能な試薬の合成に関しては言及してある。
FlashVac(IST)、Flashmaster(Argonaut)SP1又はIsolera(Biotage)の手動及び自動の精製装置を使用するバイオタージ製充填シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーを実施する。
SCXカラムをBiotage又はPhenomenexから購入し、使用前にメタノールで洗浄する。
適切な溶媒を使用するTLCにより、及びUV光吸収又は適切な染色試薬による可視化により反応をモニターする。
半分取逆相HPLCを、アセトニトリルの勾配:水中0.5%TFA、1:9から9:1、又はアセトニトリルの勾配:水中0.5%NH4COOH、1:9から9:1を使用してC18カラム上で実施する。自動の画分収集が質量分析法で誘発される。
収量:200mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=320
保持時間:0.69分(UPLC法2)
収量:130mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=290
保持時間:0.65分(UPLC法2)
収量:4mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=487
保持時間:7.53分(HPLC法5)
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 8.82 (1H, br); 8.49 (1H, br); 7.93 (1H, dd); 7.86 (1H, dd); 7.59 (2H, m); 7.33 (1H, m); 6.99 (1H, m); 6.82 (2H, m); 3.88 (2H, br); 3.18 (2H, m); 3.10 (2H, m); 1.99 (2H, t); 1.66 (2H, m); 1.39 (2H, m); 1Hは認められず。
収量:600mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=154
保持時間:0.28分(UPLC法2)
収量:850mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=325
保持時間:1.19分(UPLC法1)
収量:14mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=461
保持時間:9.95分(方法6)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.57 (1H, br); 9.17 (1H, s); 9.08 (1H, s); 7.97 (2H, m); 7.57 (1H, s); 7.31 (1H, m); 7.05 (1H, m); 6.84 (2H, m); 3.91 (1H, br); 3.09 (5H, m); 1.99 (2H, m); 1.67 (2H, m); 1.39 (2H, m).
収量:600mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=292
保持時間:0.64分(UPLC法2)
収量:17mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=459
保持時間:8.83分(HPLC法5)
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.15 (1H, s); 8.8 (1H, s); 7.94 (1H, dd); 7.88 (1H, dd); 7.62 (1H, dd); 7.33 (1H, t); 6.98 (1H, t); 6.84 (1H, t); 6.79 (1H, d); 3-3.94 (3H, m); 2.05 (2H, m); 1.89 (1H, m); 1.72-1.66 (3H, m); 1.28 (2H, m); 3Hは認められず。
収量:2.25g
ES質量スペクトル:[M+H]+=291
保持時間:1.54分(HPLC法3)
収量:1.12g
ES質量スペクトル:[M+H]+=262
保持時間:5.80(HPLC法5)
収量:40mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=459
保持時間:6.58(HPLC法6)
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9,63 (1H, s); 9.12 (1H, s); 8,79 (1H, s); 7,95 (1H, dd); 7.89 (1H, dd); 7.61 (1H, dd); 7.33 (1H, dt); 6.99 (1H, dt); 6.85 (1H, t); 6.80 (1H, dd); 2.97 (4H, m); 2.65 (1H, br); 2.05 (2H, m); 1.89 (1H, m); 1.67 (3H, m); 1.28 (1H, m); 1Hは認められず。
収量:46mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=433
保持時間:9.20(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.63 (1H, br); 9.19 (1H, br); 9.11 (1H, br); 7.98 (1H, d); 7.93 (1H, dd); 7.30 (1H, m); 7.05 (1H, m); 6.89-6.80 (2H, m); 4.20-3.80 (2H, br); 2.99 (3H, m); 2,66 (1H, m); 2.07-2.00 (2H, m); 1.86 (1H, m); 1.70 (3H, m); 1.28 (1H, m); 1Hは認められず。
収量:2.3g
ES質量スペクトル:[M+H]+=291
保持時間:1.52分(HPLC法3)
収量:1.52g
ES質量スペクトル:[M+H]+=262
保持時間:6.02(HPLC法5)
収量:30mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=459
保持時間:6.65(HPLC法6)
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.63 (1H, s); 9.12 (1H, s); 8,79 (1H, s); 7.95 (1H, dd); 7.89 (1H, dd); 7.61 (1H, dd); 7.32 (1H, dt); 6.99 (1H, dt); 6.85 (1H, t); 6.79 (1H, dd); 2.98 (4H, m); 2.65 (1H, br); 2.05 (2H, m); 1.89 (1H, m); 1.68 (3H, m); 1.28 (1H, m); 1Hは認められず。
化合物9−1に関して記載されているのと類似の方法で、化合物10−2を処理する。この生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製する(Silica Gel、勾配:酢酸エチル/メタノール、100:0:0から90:10)ことによって、例11を得る。
収量:40mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=433
保持時間:9.40(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.63 (1H, br); 9.19 (1H, br); 9.10 (1H, br); 7.98 (1H, d); 7.93 (1H, dd); 7.31 (1H, m); 7.03 (1H, m); 6.85 (1H, t); 6.80 (1H, dd); 4.20-3.80 (2H, br); 2.96 (3H, m); 2,67 (1H, m); 2.07-2.00 (2H, m); 1.88 (1H, m); 1.66 (3H, m); 1.25 (1H, m).
収量:900mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=306
保持時間:0.74分(HPLC法4)
収量:700mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=275
保持時間HPLC:0.48分(HPLC法4)
収量:300mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=339
保持時間:5.72分(HPLC法5)
収量:55mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=461
保持時間:1.03分(UPLC法2)
収量:29mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=447
保持時間:7.98分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.64 (1H, br); 9.20 (1H, br); 9.11 (1H, br); 7.98 (1H, d); 7.33 (1H, dt); 7.03 (1H, dt); 6.56 (2H, s, br); 4.51 (1H,br); 3.76 (2H, br); 3.49 (1H, m); 3.00 (1H, br); 2.10-1.85 (3H, br); 1.44 (2H, m); 2Hは認められず。
収量:1.37g
ES質量スペクトル:[M+H]+=363
保持時間:5.30分(HPLC法5)
収量:49.3mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=487、489
保持時間:0.99分(UPLC法2)
収量:16mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=473
保持時間:10.14分(HPLC法6)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.78 (1H, br); 9.13 (1H, br); 8.81 (1H, br); 7.93 (1H, dd); 7.34 (1H, d); 7.01 (1H, dt ); 6.97 (1H, dt); 6.85 (2H; m); 4.80-4,30 (1H, br); 3.95-3.60 (3H, br); 3.44 (1H, m); 3.34 (1H, m); 3.01 (1H, br); 2.05-1.65 (3H, br); 1.40 (1H, m); 1Hは認められず。
収量:5.49g
EI質量スペクトル:[M]+=317
保持時間GC:10.81分(GC/MS法7)
収量:3.3g
EI質量スペクトル:[M]+=217
保持時間GC:8.56分(GC/MS法7)
収量:2.82g
EI質量スペクトル:[M]+=360
保持時間GC:13.06分(GC/MS法7)
収量:2.0g
ES質量スペクトル:[M−OCH2SiMe3]+=157
保持時間:1.24分(HPLC法5)
収量:480mg
EI質量スペクトル:[M]+=156
保持時間GC:9.57分(GC/MS法7)
収量:70mg
EI質量スペクトル:[M]+=142
保持時間GC:6.77分(GC/MS法7)
収量:60mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=463
保持時間HPLC:0.96分(UPLC法1)
収量:10mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=449
保持時間HPLC:8.13分(HPLC法5)。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.25 (1H, br); 9.69 (1H, s); 9.19 (1H, s); 9.10 (1H, s); 7.97 (2H, m); 7.32 (1H, t); 7.06 (1H, t); 6.90 (2H, m); 4.20-2.89 (12H, br).
収量:1.2g
ES質量スペクトル:[M−tBu+H]+=237
保持時間HPLC:0.87分(UPLC法1)。
収量:410mg
EI質量スペクトル:[M]+=256
保持時間GC:11.91分(GC/MS法7)。
収量:300mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=157
保持時間HPLC:0.25分(UPLC法1)。
収量:50mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=477
保持時間HPLC:0.99分(UPLC法2)
収量:4mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=463
保持時間HPLC:9.97分(HPLC法6)。
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.22 (1H, br); 9.12 (1H, br); 7.97 (2H, m); 7.31 (1H, dt); 7.05 (1H, dt); 6.85 (2H, m); 4.38 (1H; m); 4.05 (2H, s); 4.04 (1H, m); 3.63 (2H, m); 3.05-2.92 (3H, m); 2.76 (2H, m); 1Hは認められず。
収量:1.2g
ES質量スペクトル:[M−tBu+H]+=237
保持時間HPLC:0.87分(UPLC法1)。
収量:500mg
EI質量スペクトル:[M]+=256
保持時間GC:11.91分(GC/MS法7)。
収量:370mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=157
保持時間HPLC:0.25分(UPLC法1)。
収量:50mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=477
保持時間HPLC:0.99分(UPLC法2)
収量:5mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=463
保持時間HPLC:9.97分(HPLC法6)。
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.45 (1H, br); 9.21 (1H, br); 9.12 (1H, br); 7.95 (2H, dd); 7.31 (1H, m); 6.88 (1H, dt); 6.85 (2H, m); 4.39 (2H; m); 4.05 (2H, s); 4.02 (1H, m); 3.64-3.51 (3H, br); 3.05-2.75 (3H, m)
収量:98mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=386
保持時間HPLC:0.72分(UPLC法2)
収量:17mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=475
保持時間HPLC:8.18分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 8.92-9.90 (2H, br); 8.68 (1H, d); 7.75 (1H, d); 7.30-7.40 (5H, m); 6.84 (2H, m); 5.10 (1H, m); 3.58-4.22 (3H, br); 2.97 (3H, m); 2.05 (2H, m); 1.91 (3H, m); 1.67 (3H, m); 1.27 (1H, m); 0.87 (3H, t).
例21の合成
収量:4mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=485
保持時間HPLC:7.73分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.08 (3H, br); 7.62 (1H, dd); 7.40 (2H, m); 7.15 (1H, br); 6.89 (2H, br s); 2.98 (4H, m); 2.06 (2H, m); 1.89 (1H, m); 1.68 (4H, m); 1.28 (2H, m).
収量:6mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=511
保持時間HPLC:7.73分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.03 (3H, br); 7.64 (2H, m); 7.47 (1H, d); 7.37 (1H, t); 7.07 (1H, m); 6.88 (2H, br); 2.97 (3H, m); 2.05 (2H, m); 1.86 (1H, m); 1.69 (3H, m); 1.28 (1H, m); 3Hは認められず。
収量:280mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=386
保持時間HPLC:6.27分(HPLC法5)
収量:49mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=475
保持時間HPLC:8.00分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.33 (1H, br); 8.70 (1H, d); 7.75 (1H, d); 7.40-7.27 (5H, m); 6.87 (1H, t); 6.82 (1H, dd); 5.11 (1H,m); 4.30 -3.73 (2H, br); 2.95 (3H, m); 2.66 (1H, br); 2.10-2.05 (3H, m); 1,90 (3H, m); 1.66 (3H, m); 1.23 (1H, m); 0,91 (3H, t)
収量:46mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=475
保持時間HPLC:8.00分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.34 (1H, br); 8.68 (1H, dd); 7.75 (1H, dd); 7.40-7.30 (5H, m); 6.87 (1H, t); 6.82 (1H, dd); 5.11 (1H,m); 4.4 -3.85 (2H, br); 2.95 (3H, m); 2.66 (1H, br); 2.11-2.03 (3H, m); 1.90 (4H, m); 1.66 (3H, m); 1.25 (1H, m); 0.91 (3H, t)
収量:318mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=386
保持時間HPLC:6.15分(HPLC法5)
収量:48mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=475
保持時間HPLC:8.00分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.35 (1H, br); 8.70 (1H, d); 7.75 (1H, d); 7.40-7.27 (5H, m); 6.87 (1H, t); 6.82 (1H, dd); 5.12 (1H,m); 4.20 -3.70 (2H, br); 2.98 (3H, m); 2.66 (1H, br); 2.10-2.05 (3H, m); 1.90 (3H, m); 1.66 (3H, m); 1.24 (1H, m); 0.91 (3H, t)
収量:47mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=475
保持時間HPLC:8.02分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.83 (1H, br); 9.34 (1H, br); 8.69 (1H, d); 7.76(1H, d); 7.45-7.25 (5H, m); 6.87 (1H, t); 6.82 (1H, dd); 5.12 (1H,m); 4.43 -3.67 (2H, br); 2.95 (3H, m); 2.66 (1H, br); 2.11-2.04 (2H, m); 1.90 (3H, m); 1.66 (3H, m); 1.24 (1H, m); 0.91 (3H, t)
収量:30mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=479
保持時間HPLC:8.23分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.33 (1H, br); 8.68 (1H, d); 7.77 (1H, d); 6.87 (1H, t); 6.79 (1H, dd); 6.24 (1H, d); 6.04 (1H, dt); 5,14 (1H,m); 4.70-3.80 (2H, br); 2.97 (3H, m); 2.67 (1H,m); 2.26 (3H, s); 2.10-1.80 (5H, m); 1.67 (1H, m); 1.27 (1H, m); 0,92 (3H, t).
収量:1.88g
ES質量スペクトル:[M+H]+=322
保持時間HPLC:1.63分(UPLC法2)
収量:516mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=280
保持時間HPLC:0.85分(UPLC法1)
収量:530mg
ES質量スペクトル:[M−NH3]+=177
保持時間HPLC:0.73分(UPLC法1)
収量:23mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=533
保持時間HPLC:7.05分(HPLC法6)
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.30(1H,br); 8.72 (1H,br); 7.77 (1H,d); 7.21 (1H,d); 6.84 (2H,m); 6.65 (1H,d); 5.28 (1H,m); 3.60-4.46 (4H,br); 2.97 (3H,m); 1.89-2.04(5H,m); 1.68 (3H,m); 0.94 (3H,t); 1Hは認められず。
収量:7mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=503
保持時間HPLC:7.23分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.53 (1H,br); 8.68 (1H,br); 7.74 (1H,br); 7.57 (1H,s); 7.38 (4H,m); 7.28 (1H,m); 6.83 (2H,br); 5.08 (1H, br m); 3.90 (2H,br); 3.18 (2H,m); 3.08 (2H,m); 1.94 (4H,m); 1.65 (2H,m); 1.39 (2H,m); 0.92 (3H,t).
収量:200mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=400
保持時間HPLC:0.73分(UPLC法1)
収量:22mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=489
保持時間HPLC:6.68分(HPLC法5)
1H NMR (Varian Inova 500MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.85 (1H, s); 9.29 (1H, s); 8.67 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.43-7.33 (4H, m); 7.31 (1H, m); 6.91 (1H, t); 6.86 (1H, dd); 5,12 (1H,m); 4.80-4.20 (1H, br); 3.85 (1H, m); 3.57 (1H, m); 2.79 (2H, m); 2.67 (1H,m); 2,26 (2H, m); 2.07 (1H, m); 1.92(2H, m); 1.55 (1H, m); 0,90 (3H, t).
収量:860mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=292
保持時間HPLC:0.56分(UPLC法2)。
収量:800mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=381
保持時間HPLC:5.45分(HPLC法5)
収量:24mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=503
保持時間HPLC:0.93分(UPLC法2)。
収量:20mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=489
保持時間HPLC:7.07分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.89 (1H, s); 9.28 (1H, s); 8.66 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.42-7.33 (4H, m); 7.31 (1H, m); 6.91 (1H, t); 6.87 (1H, dd); 5,10 (1H, m); 4.80-4.20 (2H, br); 3.73 (2H, m); 3.51 (1H, m); 3.41 (1H, m); 3.04 (1H, m); 2.01-1.85 (4H, m); 1.73 (1H, m); 1.55 (1H, m); 0,91 (3H, t).
収量:10.5g
ES質量スペクトル:[M+H−tBu]+=206
保持時間HPLC:1.76分(UPLC法1)
収量:11.8g
ES質量スペクトル:[M+H−tBu]+=238
保持時間HPLC:1.14分(UPLC法1)
収量:10.13g
ES質量スペクトル:[M+H]+=334
保持時間HPLC:1.25分(UPLC法2)
収量:3.93g
ES質量スペクトル:[M+H]+=336
保持時間HPLC:1.35分(UPLC法2)
収量:126mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=305
保持時間HPLC:6.16分(HPLC法3)
収量:96mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=205
保持時間HPLC:0.28分(UPLC法1)
収量:59mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=567
保持時間HPLC:0.93分(UPLC法2)。
収量:37mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=553
保持時間HPLC:7.27分(HPLC法3)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.57 (1H, br); 9.28 (1H, br); 8.67 (1H, d); 8.60 (1H, br); 7.81 (1H, d); 7.42-7.35 (4H, m) 7.30 (1H, m); 6.89 (2H, s, br); 5.10 (1H,m); 4.94 (1H, br); 3.88 (2H, br); 3.58 (4H, m); 2.67 (1H,m); 2.12 (1H, br); 1.91 (2H, m); 0,91 (3H, t).
収量:53mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=503
保持時間HPLC:0.99分(UPLC法2)。
収量:24mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=489
保持時間HPLC:8.07分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.31 (2H, br); 8.71 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.30-7.40 (5H, m): 6.84 (2H, m); 5.11 (1H, m); 3.93 (1H, br); 3.00 (1H, m br); 2.69 (3H, m); 2.05 (1H, m); 1.92 (3H, m); 1.81 (1H, m); 1.68 (1H, m); 1.56 (1H, m), 1.46 (2H, m); 1.16 (2H, m); 0.91 (3H, t).
収量:41mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=517
保持時間HPLC:0.91分(UPLC法2)。
収量:33mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=503
保持時間HPLC:8.07分(UPLC法5)
1H NMR (Varian 400MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.44 (2H, br); 8.66 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.57 (1H, s); 7.30-7.40 (5H, m); 6.84 (2H, m); 5.09 (1H, m); 3.91 (2H, br); 3.12-3.17 (4H, m); 1.90-1.98 (4H, m); 1.65 (2H, m); 1.39 (2H, m); 0.91 (3H, t).
収量:40mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=505
保持時間HPLC:0.91分(UPLC法1)。
収量:7mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=491
保持時間HPLC:7.22分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.83 (1H, br); 9.29 (1H, br); 8.73 (1H, d); 7.77 (1H, d); 7.45-7.38 (4H, m) 7.36 (1H, m); 6.92 (2H, m); 5.17 (1H,m); 3.79 (1H, d); 3.59 (1H, m); 3.56 (1H, m); 3.13 (2H, m); 2.78-2.67 (2H, m); 2.27-2.15 (3H, m); 1.81 (2H, m); 1.34 (3H, m); 0.97 (3H, t)
収量:570mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=270
保持時間HPLC:0.65分(UPLC法2)
収量:370mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=367
保持時間HPLC:0.81分(UPLC法2)
収量:4mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=448
保持時間HPLC:10.66分(HPLC法6)
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. CD3COCD3; 27℃) 13.4 (1H, br); 8.39 (1H, br); 8.15 (1H, d); 7.99 (1H, d); 7.46 (2H, m); 7.40 (2H, m); 7.31 (1H, m); 7.21 (1H, m); 6.85 (1H, t), 5.20 (1H, m); 4.97 (2H, br); 4.79 (4H, s); 4.45 (2H, br); 2.03 (2H, m); 0.97(3H, t).
収量:90mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=502
保持時間HPLC:3.11分(HPLC法4)。
収量:31mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=488
保持時間HPLC:3.11分(HPLC法5)。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.75 (1H, br); 9.25 (1H, br); 8.67 (1H, d); 7.71 (1H, d); 7.42-7.35 (4H, m) 7.30 (1H, m); 6.87 (1H, t); 6.81 (1H, dd); 5,10 (1H, m); 3.41 (4H, s, br); 1.91(2H, m); 1.58 (4H, m); 1.43 (8H, m); 0.91 (3H, t).
収量:52mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=519
保持時間HPLC:0.93分(UPLC法1)。
収量:10mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=505
保持時間HPLC:3.11分(HPLC法5)。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.30 (1H, br); 8.67 (1H, d); 8.75 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.42-7.35 (4H, m) 7.30 (1H, m); 6.87 (2H, m); 5.12 (1H,m); 4.38 (1H, m); 4.05 (1H, s); 4.04 (1H, m); 3.57 (3H, m); 2.94 (1H, m); 2.66 (1H, m); 1.92 (2H, m); 0.97 (3H, t). 3Hは認められず
収量:8mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=548
保持時間HPLC:11.79分(HPLC法6)。
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 10.40 (1H, br); 9.39 (1H, br); 8.70 (1H, br); 7.48 (1H, m); 7.40-7.25 (5H, m); 7.03-6.68 (2H, m, br ); 5.10 (1H; m); 4.61 (1H, m); 4.55 (1H, m); 3.93-3.42 (4H, m); 3.74 (2H, s); 3.07 (2H, br); 2.18 (1H, m); 1.92 (1H, m); 1.82 (2H, m); 1.25 (3H, s, br); 1.15 (3H, s); 0,91 (3H, t)
収量:60mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=286
保持時間HPLC:1.60分(HPLC法4)。
収量:7mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=520
保持時間HPLC:10.56分(HPLC法6)。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 8.76 (1H, br); 7.78 (1H, br); 7.30-7.42 (5H, m); 6.99 (1H, br); 6.81 (2H, br); 5.35 (1H, br); 5.06 (1H, m); 4.51 (1H, d br); 4.29 (1H, br); 3.5-4.89 (2H, m); 2.90 (1H, m br); 2.09 (1H, m); 1.90 (2H, m); 1.54-1.7 (2H, m); 1.26 (1H, m); 1.18 (3H, s); 1.06 (3H, s); 0.94 (3H, t). 2Hは認められず
収量:9mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=489
保持時間HPLC:7.18分(HPLC法5)。
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 7.97 (1H, br); 7.41 (4H, m); 7.29 (1H, m), 7.17 (1H, br); 6.92 (1H, m); 5.19 (1H, m); 4.60 (1H, m br), 3.68 (2H, m); 3.15 (2H, m); 3.05 (1H, m); 2.29 (3H, m); 2.11 (1H, m); 1.29 (2H, m); 0.98 (3H, t). 3Hは認められず
収量:145mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=577
保持時間HPLC:2.68分(HPLC法4)。
収量:93mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=477
保持時間HPLC:7.42分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.00(1H, s); 9.50 (1H, s); 9.29 (2H, br); 8.85 (1H, d); 7.82 (1H, m); 7.43-7.28 (5H, m); 6.92 (2H, m); 5.10 (1H; m); 3.67-3.93 (4H, m); 3.50 (4H, m); 3.16 (2H, m); 2.97 (1H, m); 1.91 (1H, m); 0.91 (3H, t)
収量:14mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=491
保持時間HPLC:7.98分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.07 (1H, br); 9.37 (1H, br); 8.76 (1H, d); 7.81 (1H, d); 7.43-7.28 (5H, m); 6.89 (2H, m); 5.10 (1H; m); 3.93 (2H, m); 3.66 (2H, m); 3.45 (3H, m); 3.14(3H, m); 2.86 (3H, s); 1.92 (2H, m); 0,91 (3H, t).
収量:7mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=519
保持時間HPLC:9.14分(HPLC法6)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 8.69 (1H, d); 8.33 (1H, s); 7.76 (1H, d); 7.35 (5H, m); 6.84 (2H, m); 5.11 (1H, m); 3.97 (2H, s); 3.65 (2H, s), 3.56 (1H, m), 3.01 (2H, m); 1.90 (2H, m); 1.66 (5H, m); 0.89 (3H, t). 1Hは認められず。
収量:135mg
EI質量スペクトル:[M+H]+=242
保持時間GC−MS:10.28分(GC/MS法7)
収量:83mg
収量:31mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=491
保持時間HPLC:8.05分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.65 (1H, d br); 9.30 (1H, s); 8.65 (1H, t br); 7.83 (1H, d); 7.39 (4H, m); 7.31 (1H, m); 7.04 (1H, m); 6.92 (1H, m); 5.11 (1H, m); 3.74-4.12 (5H, m); 3.47 (4H, m); 2.91 (4H, m br); 1.92 (2H, m); 0.91(3H, t).
収量:40mg
EI質量スペクトル:[M+H]+=142
保持時間HPLC:6.74分(GC/MS法7)
収量:40mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=505
保持時間HPLC:0.92分(UPLC法2)
収量:20mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=491
保持時間HPLC:6.86分(HPLC法6)
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.81 (1H, s); 9.25 (1H, s); 8.65 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.29-7.39 (4H, m); 6.85 (2H, m); 5.11 (1H, m); 3.66 (4H, m); 3.02 (3H, m br); 2.72 (1H, m br); 2.15 (3H, m br); 1.91 (2H, m); 0.91 (3H, t). 2Hは認められず。
収量:100mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=539
保持時間HPLC:0.94分(UPLC法2)
収量:3mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=525
保持時間HPLC:9.99分(HPLC法6)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.56 (2H,br); 8.65 (1H,br); 7.78 (1H,d); 7.30 (5H,m); 6.82 (2H,d); 5.08 (1H,m); 4.23 (4H,br); 2.95 (6H,m br); 2.70 (3H,m); 1.90 (2H,m); 0.88 (3H,t).
収量:36mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=547
保持時間HPLC:10.01分(HPLC法6)
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.57 (2H, br); 8.73 (1H, br); 7.81 (1H, d); 7.21 (1H, d); 6.85 (2H, br); 6.64 (1H, d); 5.28 (1H, m); 4.14-4.90 (2H, br); 3.83 (1H, m), 3.57 (2H, m); 2.80 (2H, m); 2.24 (2H, m); 1.97 (3H, m); 1.55 (1H, m); 0.95 (3H, t).
収量:130mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=518
保持時間HPLC:0.85分(UPLC法2)
収量:11mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=504
保持時間HPLC:8.56分(HPLC法6)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 9.78 (1H, br); 9.24 (1H, br); 8.69 (1H, br); 7.79 (2H, d); 7.31-7.39 (5H, m); 6.83 (2H, m br); 5.1 (1H, m); 4.37-3.64 (2H, br); 3.07 (2H, m); 2.86 (4H, m); 2.32 (2H, m); 2.18 (1H, m); 1.85 (2H, m); 0.87 (3H, t).
収量:210mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=385
保持時間HPLC:0.76分(UPLC法2)
収量:60mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=521
保持時間HPLC:1.36分(HPLC法4)
収量:8mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=529
保持時間HPLC:9.40分(HPLC法6)
1H NMR (Varian Inova 500 MHz. DMSO-d6; 27℃) 9.50 (3H, br); 8.65 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.58 (1H, s); 6.84 (1H, m); 6.24 (1H, m); 6.03 (1H, d); 5.14 (1H, d); 3.9 (2H, br); 3.09-3.19 (3H, m); 2.26 (3H, s); 1.99 (4H, m); 1.86 (1H, m); 1.67 (2H, m); 1.39 (2H, m); 0.92 (3H, t).
収量:550mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=270
保持時間HPLC:1.02分(UPLC法1)
収量:650mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=390
保持時間HPLC:1.63分(HPLC法4)
収量:40mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=513
保持時間HPLC:0.76分(HPLC法4)
収量:6mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=499
保持時間HPLC:8.03分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.05 (2H, s + s); 10.02 (1H, s); 9.50 (1H, s); 7.63 (1H, d); 7.45-7.35 (2H, m); 7.19 (1H, m) 7. 00 (2H, m); 4.55 (2H, br); 3.45 (2H, m); 3.15-2.90 (5H, m); 1.95-1.30 (6H, m)
収量:35mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=527
保持時間HPLC:1.25分(HPLC法4)
収量:8mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=513
保持時間HPLC:6.98分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.10 (1H, br); 10.03 (1H, s); 9.87 (1H, s); 7.58 (2H, m); 7.40 (2H, m); 7.17 (1H, t); 6.92 (2H, d); 3.86 (2H, m br); 3.15 (4H, m); 1.99 (2H, m); 1.68 (2H, m); 1.41 (2H, m).
収量:170mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=377
保持時間HPLC:1.88分(HPLC法4)
収量:14mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=458
保持時間HPLC:10.64分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.1 (3H, br); 7.82 (1H, d); 7.39 (2H, m); 7.22 (1H, m); 7.17 (1H, m); 6.92 (1H, t); 4.78 (2H, br); 4.71 (4H, s); 4.33(2H, br).
収量:20mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=515
保持時間HPLC:3.04分(HPLC法4)
収量:8mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=501
保持時間HPLC:7.02分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 8.22 (1H, s); 7.63 (1H, m); 7.43 (1H, m); 7.32 (1H, m); 7.10 (1H, t); 6.89 (2H; m); 3.72 (2H, m); 3.65 (2H, m); 3.50 (2H, m); 3.07 (2H, m); 2.67 (2H, m); 2.20-2.10 (3H, m). 2Hは認められず。
収量:45mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=513
保持時間HPLC:1.00分(HPLC法4)
収量:8mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=499
保持時間HPLC:6.85分(HPLC法5)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.97 (1H, br); 10.11 (2H, br); 7.70 (2H, br m); 7.41 (2H, m); 7.19 (2H, m); 6.91 (1H, m); 4.44 (1H, br m); 3.48 (1H, br m); 3.10 (2H, m br); 2.87 (1H, m); 2.12 (3H, m); 1.85 (1H, br m); 1.57 (1H, br m).
収量:35mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=513
保持時間HPLC:1.45分(HPLC法4)
収量:8mg
ES質量スペクトル:[M+H]+=499
保持時間HPLC:9.45分(HPLC法6)
1H NMR (Varian 400 MHz. DMSO-d6; 28℃) 10.09 (1H, s); 10.04 (1H, s); 9.98 (1H, s); 7.63 (1H, dd); 7.44-7.38 (2H, m); 7.17 (1H, t); 6.98 (2H, m); 4.54 (1H, br); 3.95-3.60 (3H, br); 3.44 (1H, m); 3.09 (1H, m); 2.99 (1H, br); 2.05-1.65 (3H, br); 1.41 (1H, m).
式1の化合物は、これら自体で、又は本発明による式1の他の活性物質と併用して使用することができる。所望する場合、式1の化合物はまた、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することもできる。この目的のため、例えば、中でも、以下から選択される活性物質を使用するのが好ましい:β2−アドレナリン受容体−アゴニスト(短時間作用型及び長時間作用型β様作動薬)、抗コリン作動性(短時間作用型及び長時間作用型)、抗炎症性ステロイド(経口及び局所的コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイド模倣剤、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE7阻害剤、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害剤、ドーパミンアゴニスト、スタチン、PAFアンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1モジュレーター、LTB4受容体(BLT1、BLT2)アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH1/H3受容体アンタゴニスト、PI3−キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばLYN、LCK、SYK(脾臓チロシンキナーゼ阻害剤)、ZAP−70、FYN、BTK又はITKなど、MAPキナーゼの阻害剤、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPなど、NF−kappaBシグナル伝達経路の阻害剤、例えばIKK2キナーゼ阻害剤など、iNOS阻害剤(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、MRP4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、cPLA2阻害剤、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤又はフラップ阻害剤など、COX−2阻害剤を含めた、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、CRTH2アンタゴニスト、DP1−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR2アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10アンタゴニスト、CCR11アンタゴニスト、CXCR3アンタゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、CXCR5アンタゴニスト、CXCR6アンタゴニスト、CX3CR1アンタゴニスト、ニューロキニン(NK1、NK2)アンタゴニスト、スフィンゴシン1−ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン−1−リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えばA2aアゴニストなど、プリン受容体のモジュレーター、例えばP2X7阻害剤など、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)アクチベーター、ブラジキニン(BK1、BK2)アンタゴニスト、TACE阻害剤、PPARガンマモジュレーター、Rho−キナーゼ阻害剤、インターロイキン1−ベータ変換酵素(ICE)阻害剤、トール様受容体(TLR)モジュレーター、HMG−CoA還元酵素阻害剤、VLA−4アンタゴニスト、ICAM−1阻害剤、SHIPアゴニスト、GABAa受容体アンタゴニスト、ENaC阻害剤、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)モジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、TNFalphaアンタゴニスト、抗TNF抗体、抗GM−CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL−1抗体、抗IL−2抗体、抗IL−4抗体、抗IL−5抗体、抗IL−13抗体、抗IL−4/IL−13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、粘液調節薬、免疫療法薬、気道腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、抗ウイルス薬、オピエート受容体アゴニスト、カンナビノイドアゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、N型カルシウムチャネル遮断剤、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、プロトンポンプ阻害剤、局所麻酔薬、VR1アゴニスト及びアンタゴニスト、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、P2X3受容体アンタゴニスト、NGFアゴニスト及びアンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、GABAモジュレーター、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、抗片頭痛薬。本発明はまた、上述のカテゴリーの化合物のうちの1種からそれぞれ選択される3つの活性物質の組合せを包含する。前記リストは、制限的な性質を有するとはみなされない。
・ 1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−t−ブチルアミノエタノール、
・ (−)−2−[7(S)−[2(R)−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−エチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルオキシ]−N,N−ジメチルアセトアミドヒドロクロリド一水和物、
・ 3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−ベンジル−スルホンアミド
・ 5−[2−(5,6−ジエチル−インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
・ 4−ヒドロキシ−7−[2−{[2−{[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]−アミノ}エチル]−2(3H)−ベンゾチアゾロン
・ 1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(1−ベンゾイミダゾリル)−2−メチル−2−ブチルアミノ]エタノール
・ 1−[3−(4−メトキシベンジル−アミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−[4−(1−ベンゾイミダゾリル)−2−メチル−2−ブチルアミノ]エタノール
・ 1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール
・ 1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール
・ 1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−n−ブチルオキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール
・ 1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−{4−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−2−ブチルアミノ}エタノール
・ 5−ヒドロキシ−8−(1−ヒドロキシ−2−イソプロピルアミノブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−(4H)−オン
・ 1−(4−アミノ−3−クロロ−5−トリフルオルメチルフェニル)−2−tert.−ブチルアミノ)エタノール
・ 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
・ 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−フェノキシ−酢酸エチルエステル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
・ 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−フェノキシ−酢酸)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
・ 8−{2−[1,1−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
・ 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
・ 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
・ 8−{2−[2−(4−エチル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
・ 8−{2−[2−(4−エトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
・ 4−(4−{2−[2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェノキシ)−酪酸
・ 8−{2−[2−(3,4−ジフルオル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
・ 1−(4−エトキシ−カルボニルアミノ−3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−(tert.−ブチルアミノ)エタノール
・ N−[2−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−フェニル]−ホルムアミド
・ 8−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−{2−[4−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−1H−キノリン−2−オン
・ 8−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−(6−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ)−エチル]−1H−キノリン−2−オン
・ 5−[2−(2−{4−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
・ [3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−5−メチル−フェニル]−尿素
・ 4−(2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エトキシ]−ヘキシルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシメチル−フェノール
・ 3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド
・ 3−(3−{7−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘプチルオキシ}−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド
・ 4−(2−{6−[4−(3−シクロペンタンスルホニル−フェニル)−ブトキシ]−ヘキシルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシメチル−フェノール
・ N−アダマンタン−2−イル−2−(3−{2−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド
・ (R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ (R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ (R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ (R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ (R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
・ (R,S)−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ 4−(1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ (R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5I5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
・ (R,S)−[5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
・ (R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ (R,S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]尿素
・ 3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
・ (R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ 5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
・ 4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ (R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ (R,S)−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ (R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
・ 3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−プロピオンアミド
・ N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−3−(2−ナフタレン−1−イル−エトキシ)−プロピオンアミド
・ 7−[2−(2−{3−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロピルスルファニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン及び7−[(1R)−2−(2−{3−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロピルスルファニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
・ 2,2−ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 2,2−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド
・ 2−フルオル−2,2−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド
・ 2−フルオル−2,2−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 3,3’,4,4’−テトラフルオルベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 3,3’,4,4’−テトラフルオルベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド
・ 4,4’−ジフルオルベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 4,4’−ジフルオルベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド
・ 3,3’−ジフルオルベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 3,3’−ジフルオルベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド
・ 9−ヒドロキシ−フルオレン−9−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 9−フルオル−フルオレン−9−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 9−ヒドロキシ−フルオレン−9−炭素酸スコピンエステル−メトブロミド
・ 9−フルオル−フルオレン−9−炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・ 9−メチル−フルオレン−9−炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・ 9−メチル−フルオレン−9−炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・ ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・ 2,2−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・ 9−ヒドロキシ−キサンテン−9−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・ 9−メチル−フルオレン−9−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・ 9−メチル−キサンテン−9−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・ 9−ヒドロキシ−フルオレン−9−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・ 4,4’−ジフルオルベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド
・ 9−ヒドロキシ−キサンテン−9−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 9−ヒドロキシ−キサンテン−9−炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・ 9−メチル−キサンテン−9−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 9−メチル−キサンテン−9−炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・ 9−エチル−キサンテン−9−炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・ 9−ジフルオルメチル−キサンテン−9−炭素酸トロペノールエステル−メトブロミド
・ 9−ヒドロキシメチル−キサンテン−9−炭素酸スコピンエステル−メトブロミド
の中から選択される。
・ {20R−16α,17α−[ブチリデンビス(オキシ)]−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−17β−(メチルチオ)アンドロスタ−4−エン−3−オン}、
・ 9−フルオロ−11ベータ,17,21−トリヒドロキシ−16アルファ−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン21−シクロヘキサンカルボキシレート17−シクロプロパンカルボキシレート、
・ 16,17−ブチリデンジオキシ−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−17−(メチルチオ)アンドロスト−4−エン−3−オン
・ フルニソリド−21−[4’−(ニトロオキシメチル)ベンゾエート]
・ 6,9−ジフルオロ−17−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−チオカルボン酸(S)−フルオロメチルエステル、
・ 6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−チオカルボン酸(S)−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステル、及び
・ 6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸シアノメチルエステル
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましい塩及び誘導体の例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩である。
・ 5−[(N−(2,5−ジクロロ−3−ピリジニル)−カルボキサミド]−8−メトキシ−キノリン
・ 5−[N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニル)−カルボキサミド]−8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−キノリン
・ N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−インドール−3−イル]グリオキシル酸アミド)、9−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−6−アミン4−[(2R)−2−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−フェニルエチル]−ピリジン、
・ N−[(3R)−3,4,6,7−テトラヒドロ−9−メチル−4−オキソ−1−フェニルピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]−4−ピリジンカルボキサミド、
・ 4−[6,7−ジエトキシ−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−ナフタレニル]−1−(2−メトキシエチル)−2(1H)−ピリジノン、
・ 2−[4−[6,7−ジエトキシ−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−ナフタレニル]−2−ピリジニル]−4−(3−ピリジニル)−1(2H)−フタラジノン、
・ (3−(3−シクロペニルオキシ−4−メトキシベンジル)−6−エチルアミノ−8−イソプロピル−3H−プリン、
・ β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド、
・ 9−エチル−2−メトキシ−7−メチル−5−プロピル−イミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン
・ 5−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−3−[(3−メチルフェニル)メチル](3S,5S)−2−ピペリジノン、
・ 4−[1−[3,4−ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(3−メチル−1−オキシド−4−ピリジニル)エチル]−α,α−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタノール
・ N−(3,5−ジクロロ−1−オキソ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロメトキシ−3−シクロプロピルメトキシベンズアミド
・ (−)p−[(4aR*,10bS*)−9−エトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−8−メトキシ−2−メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン−6−イル]−N,N−ジイソプロピルベンズアミド
・ (R)−(+)−1−(4−ブロモベンジル)−4−[(3−シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−ピロリドン
・ 3−(シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−(4−N’−[N−2−シアノ−S−メチル−イソチオウレイド]ベンジル)−2−ピロリドン
・ cis[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−炭素酸]
・ 2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン
・ cis[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール]
・ (R)−(+)−エチル[4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン]アセテート
・ (S)−(−)−エチル[4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン]アセテート
・ 9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(2−チエニル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
・ 9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(tert−ブチル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジエチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
・ 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−エチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(N−シクロプロピル−N−メチル−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6,7−ビス−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−7−[3−(モルホリン−4−イル)−プロピルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン
・ 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
・ 3−シアノ−4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン
・ 4−{[3−クロル−4−(3−フルオル−ベンジルオキシ)−フェニル]アミノ}−6−(5−{[(2−メタンスルホニル−エチル)アミノ]メチル}−フラン−2−イル)キナゾリン
・ 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオルフェニル)アミノ]−6−({4−[N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5,5−ジメチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−7−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{2−[4−(2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−アミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(メトキシメチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−アセチルアミノ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(1−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(テトラヒドロピラン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシキナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)スルホニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
・ 4−[(3−クロル−4−フルオル−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
・ 2−[(2−アミノエチル)アミノ]−4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−5−ピリミジンカルボキサミド;
・ 2−[[7−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]アミノ]−3−ピリジンカルボキサミド;
・ 6−[[5−フルオロ−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−2,2−ジメチル−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン;
・ N−[3−ブロモ−7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ 7−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ N−[7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(2−チエニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−エタンジアミン;
・ N−[7−(4−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(4−メトキシフェニル)−3−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−(7−フェニル−1,6−ナフチリジン−5−イル)−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(3−クロロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(4−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(4−クロロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(4−ブロモフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(4−メチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(メチルチオ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,5−ペンタンジアミン;
・ 3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−1−プロパノール;
・ 4−[5−(4−アミノブトキシ)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンアミン;
・ 4−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−1−ブタノール;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N−メチル−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N’−メチル−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−N,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
・ 1−アミノ−3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(3−ピリジニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ N−[(2−アミノフェニル)メチル]−7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ N−[7−[6−(ジメチルアミノ)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[3−クロロ−4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)−3−メトキシフェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−3−メチル−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−エタンジアミン、
・ N−[7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
・ N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−7−(4−メトキシフェニル)−2,5−ジアミン;
・ N−[7−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニルメトキシ)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,6−ナフチリジン−1,3−プロパンジアミン;
・ N5−(3−アミノプロピル)−7−(4−メトキシフェニル)−N2−(フェニルメチル)−2,5−ジアミン;
・ N−[7−(2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(3,4−ジメチルフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ 1−アミノ−3−[[7−(2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
・ 1−アミノ−3−[[7−(2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
・ 1−アミノ−3−[[7−(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
・ 1−アミノ−3−[[7−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
・ 1−アミノ−3−[[7−(4−ブロモフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
・ N−[7−(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−2,2−ジメチル−1,3−プロパンジアミン;
・ 1−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]−2−プロパノール;
・ 2−[[2−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]エチル]チオ]−エタノール;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−4−ピリミジニル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−シクロヘキサンジアミン;
・ N,N−ジメチル−4−[5−(1−ピペラジニル)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−ベンゼンアミン;
・ 4−[5−(2−メトキシエトキシ)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−ベンゼンアミン;
・ 1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−4−ピペリジノール;
・ 1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−3−ピロリジノール;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フラニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ 1−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
・ 1−[3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]アミノ]プロピル]−2−ピロリジノン;
・ N−[3’−[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−7−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド;
・ N−[7−(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[4’−[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−7−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−アセトアミド;
・ N−[7−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(2−チエニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(3−ピリジニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(6−メトキシ−2−ナフタレニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(4−ピリジニルメチル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ 3−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]メチルアミノ]−プロパンニトリル;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−シクロヘキサンジアミン、
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−シクロヘキサンジアミン,(1R,2S)−rel−.
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,2−ベンゼンジメタンアミン;
・ N−[7−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
・ N−[7−[3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ 4−[[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−1−ブタノール;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
・ 7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
・ N−[7−[3−ブロモ−4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N−[7−[4−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
・ N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
・ N−[7−[4−(ジメチルアミノ)−3−メトキシフェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
・ N−[7−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
・ N−[7−[3−ブロモ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−シクロヘキサンジアミン;
・ 4−[[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−シクロヘキサノール;
・ N−[7−[3−ブロモ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,3−プロパンジアミン;
・ N,N−ジメチル−4−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,6−ナフチリジン−7−イル]−ベンゼンアミン;
・ 4−[[7−[4−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]オキシ]−シクロヘキサノール;
・ N−[7−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−1,6−ナフチリジン−5−イル]−1,4−ブタンジアミン;
・ [3−[[5−[(3−アミノプロピル)アミノ]−7−(4−メトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−2−イル]アミノ]プロピル]−カルバミン酸−1,1−ジメチルエチルエステル
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
・ ベンタマピモド(As−602801)
・ ドラマピモド(BIRB−796)、
・ 5−カルバモイルインドール(SD−169)、
・ 6−[(アミノカルボニル)(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ピリジンカルボキサミド(VX−702)、
・ α−[2−[[2−(3−ピリジニル)エチル]アミノ]−4−ピリミジニル]−2−ベンゾチアゾールアセトニトリル(AS−601245)、
・ 9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−10−カルボン酸(CEP−1347)、
・ 4−[3−(4−クロロフェニル)−5−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン(SC−409)
が挙げられ、これらは、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのラセミの形態、又は薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であってもよい。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、ヒドロシュウ酸塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
本発明は、これらに限定されないが、炎症性疾患の治療及び/又は予防を含めた、CXCR2アンタゴニズムの活性が治療的利点となる疾患及び/又は状態の予防及び/又は治療に有用な一般式1の化合物を対象とする。例として、呼吸器又は消化器の疾患又は愁訴、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん、さらには末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
したがって、本発明は、医薬としての一般式1の化合物に関する。
さらに、本発明は、CXCR2アンタゴニズムの活性が治療的利点となる疾患及び/又は状態の治療及び/又は予防のための一般式1の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、炎症性疾患の治療及び/又は予防のための一般式1の化合物の使用に関する。例として、呼吸器又は消化器の疾患又は愁訴、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、がん、さらには末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
一般式1の化合物の一日当たりの適用可能な用量範囲は、普通0.1mg〜500mgであり、好ましくは1mg〜50mgである。
実際の薬学的有効量又は治療用量は当然、当業者に公知の要素、例えば、患者の年齢及び体重、投与経路ならびに疾患の重症度によって異なる。いずれにせよ、この組合せを、患者独自の状態に基づき、薬学的有効量の送達が可能となるような投与量及び方法で投与する。
調製物は、錠剤の形態で、散剤として、カプセル中の散剤(例えば硬質ゼラチンカプセル剤)として、溶液剤として又は懸濁剤として経口投与することができる。吸入で投与する場合、この活性物質の組合せは、散剤として、水性又は水性エタノール性の溶液剤として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えることができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、これらが上記の好ましい実施形態による式Iの1種又は複数の化合物を含有することを特徴とする。
本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖など、及び香味増強剤、例えば香味剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物などをさらに含有し得る。これらはまた、懸濁剤アジュバント又は増粘剤例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物など、又は保存剤、例えばp−ヒドロキシベンゾエートなどを含有することもできる。
1種もしくは複数の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールなどと混合し、これらをゼラチンカプセル剤に充填することによって、調製することができる。
適切な坐剤は、例えばこの目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体との混合によって作製することができる。
式Iの化合物が吸入により投与される場合もまた好ましく、これらが1日1回又は2回投与されると特に好ましい。この目的のために、式Iの化合物は、吸入に適切な形態で利用可能にする必要がある。吸入可能な調製物として、吸入可能な粉末、噴射剤を含有する定量エアゾール剤又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤が挙げられるが、これらは、従来の生理的に許容される賦形剤との混合物の形で存在してもよい。
本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液剤という用語はまた、濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入可能溶液剤を含む。本発明に従い使用することができる調製物は明細書の次の部分においてさらに詳細に記載されている。
式Iの活性物質が生理的に許容される賦形剤と混合して存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用することによって、本発明による吸入可能な粉末を調製することができる:単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれら賦形剤を互いに混合したもの。好ましくは、単糖又は二糖が使用されるが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、これだけに限らないが、これらの水和物の形態が好ましい。本発明の目的のため、ラクトースは特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が特に最も好ましい。粉砕及び微粉化し、最後に成分を一緒に混合することによる、本発明による吸入可能な粉末を調製する方法は、従来の技術から公知である。
本発明に従い使用することができる、噴射剤を含有する吸入可能なエアゾール剤は、噴射剤ガス中に溶解した形態、又は分散した形態で1を含有することができる。本発明による吸入エアゾール剤を調製するために使用することができる噴射剤ガスは、従来の技術から公知である。適切な噴射剤ガスは、炭化水素、例えばn−プロパン、n−ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体の中から選択される。上述された噴射剤ガスは、これら自体で、又はこれらの混合物として使用することができる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a(1,1,1,2−テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)及びこれらの混合物から選択されるフッ化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲で使用される、噴射剤駆動吸入エアゾール剤はまた、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びpH調整剤などを含有してもよい。これらのすべての成分は当技術分野で公知である。
本発明による式Iの化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能溶液剤及び吸入可能懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性の溶液剤が挙げられる。溶媒は、水単独であっても、又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液剤又は懸濁剤は、適切な酸を使用して、2〜7のpH、好ましくは2〜5のpHに調整される。pHは、無機酸又は有機酸から選択される酸を使用して調整することもできる。特に適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の1つと共に酸付加塩をすでに形成している酸を使用することもできる。有機酸の中でも、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。必要に応じて、特にこれらの酸性化する性質に加えて他の特性を有する酸、例えば香味剤、抗酸化剤又は錯生成剤としての、例えばクエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記酸の混合物も使用することができる。本発明に従い、塩酸を使用してpHを調整するのが特に好ましい。
Claims (14)
- 式1
R1は、ハロゲン又はC1-6−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)から選択される1〜4つの残基で置換されていてもよい、5〜10員の芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族環式又はヘテロ環式の、単一又は縮合多環系であり、
X1は、存在しないか、又はC1-5−アルキル(前記アルキルは、1個もしくは複数のF原子で置換されていてもよい)、C1-4−アルキル−O−、CNもしくはC3-8−シクロアルキルで置換されていてもよいメチレンであり、1個の炭素原子はOで置き換えられていてもよく、
R2はHであり、
X2は、
R3は、H、ハロゲン、CN、C1-6−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、
Aは、N連結されている7〜13員の非芳香族二環系であり、前記2つの環は、互いに縮合しているか、又はスピロ系で結合し、存在する場合、1つのCH基は、Nで置き換えられてもよく、前記系の1、2、3又は4つのCH2基は、NH、CO、O、S、SO、SO2で置き換えられていてもよく、前記環系上の1、2、3又は4つの位置は、1個又は複数のF原子、C1-6−アルキル(1個又は複数のF原子で場合によって置換されていてもよい)、C1-6−アルキル−OC(O)−、HO−C1-6−アルキル−又はC1-6−アルキル−O−C1-6−アルキルで置換されていてもよく、これら置換基のうちの2つは、結合して別の環を形成してもよい)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1が、フェニル、フラニル(ハロゲン又はC1-6−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)から選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が存在しないか、又はC1-6−アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、
R2がHであり、
X2が、
R3がH、ハロゲン、CN、C1-6−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)であり、
Aが、N連結されている4、5又は6員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の4、5又は6員環と、二環式のヘテロ環式環系を形成し、
・ 存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、C1-6−アルキル−CH−、(C1-6−アルキル)2−C−、C1-6−アルキル−OC(O)CH−、CO、O、NH、(C1-6−アルキル)N−、SO2で置き換えられていてもよく、C1-6−アルキル基がOHで置換されていてもよい、
請求項1に記載の式1の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R1が、フェニル、フラニル(ハロゲン又はC1-4−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)から選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキルであり、前記アルキルが、1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、
R2がHであり、
X2が、
R3が、H、ハロゲン、CN、C1-4−アルキル(Fで置換されていてもよい)であり、
Aが、N連結されている4、5又は6員の非芳香族環であり、別の縮合又はスピロ結合の4、5又は6員環と、二環式のヘテロ環式環系を形成し、
・ 存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、C1-6−アルキル−CH−、(C1-6−アルキル)2−C−、C1-6−アルキル−OC(O)CH−、CO、O、NH、(C1-6−アルキル)N−、SO2で置き換えられていてもよく、C1-6−アルキル基がOHで置換されていてもよい、
請求項1又は2に記載の式1の化合物。 - R1が、フェニル、フラニル(ハロゲン又はC1-4−アルキル(1個又は複数のF原子で置換されていてもよい)から選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキルであり、前記アルキルが、1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、
R2がHであり、
X2が、
R3が、H、ハロゲン、CN、C1-4−アルキル(Fで置換されていてもよい)であり、
Aが、式
・ 存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、C1-6−アルキル−CH−、(C1-6−アルキル)2−C−、C1-6−アルキル−OC(O)CH−、CO、O、NH、(C1-6−アルキル)N−、SO2で置き換えられていてもよく、C1-6−アルキル基がOHで置換されていてもよい)
の二環式のヘテロ環式系である、
請求項1から3のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、
R2がHであり、
X2が、
R3がH、Cl、CN、CF3であり、
Aが、式
・ 存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMe、SO2で置き換えられていてもよい)
の二環式のヘテロ環式系である、
請求項1から4のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキルであり、前記アルキルが1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、
R2がHであり、
X2が、
R3がH、Cl、CN、CF3であり、
Aが、式
・ 存在する場合、1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、CHMe、CMe2、CHCH2OH、CHCOOMe、CO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよい)
の二環式のヘテロ環式系である、
請求項1から5のいずれかに記載の式1の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R1が、フェニル、フラニル(Me、CF3、F、Clから選択される1又は2つの残基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
X1が、存在しないか、又は分枝もしくは非分枝のC1-4−アルキルであり、前記アルキルが、1個又は複数のF原子で置換されていてもよく、
R2がHであり、
X2が、
R3が、H、Cl、CN、CF3であり、
Aが、式
・ 1つのCH基がNで置き換えられていてもよく、
・ 1、2又は3つのCH2基が、CHMe、CMe2、CO、O、NH、NMeで置き換えられていてもよい)
の二環式のヘテロ環式系である、
請求項1から5のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 医薬としての使用のための、請求項1から10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 気道の粘液生成の増加、炎症及び/もしくは閉塞性疾患を伴う気道及び肺の疾患;又は消化器の愁訴もしくは疾患、関節、皮膚もしくは眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患又はがんの治療及び/又は予防のための請求項1から10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩、または、これらの化合物を含有する医薬組成物。
- 急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫疾患、過敏性気道、感染性気管支炎、肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ARDS(急性成人呼吸促拍症候群)、気管支水腫、肺水腫、様々な原因(有毒ガスの吸引、吸入など)により誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症もしくは膵臓線維症の結果生じる気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、又はα1−アンチトリプシン欠乏症の治療及び/又は予防のための、請求項1から10のいずれかに記載の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から10のいずれかに記載の少なくとも1種の式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、1種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含有する医薬組成物。
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