CN1293064C - 经氘代的3－哌啶子基苯基·乙基酮以及含化合物的药物组合物 - Google Patents

经氘代的3－哌啶子基苯基·乙基酮以及含化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的盐。此外本发明还涉及氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮用于治疗肌肉疾病的应用以及制备用于治疗肌肉疾病的药物的应用。此外本发明还涉及除药物学上相容的助剂和/或添加剂外还包含用于治疗肌肉疾病的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的盐的药物组合物。

Description

经氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮以及 含化合物的药物组合物
本发明涉及经氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮(3-piperidinopropiophenone)和其生理上可相容的盐以及含该化合物的药物组合物。
已知的3-哌啶子基苯基·乙基酮的实例是托哌酮和乙哌立松(US-A 3,995,047、US-A 4,638,009)。这些化合物是作为解痉药和血管舒张药使用的。
本发明的任务是提供3-哌啶子基苯基·乙基酮，其与已知的化合物相比具有改善的药物动力学和/或药效学性能。
现已令人惊奇地发现，本发明经氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮与未经氘代的化合物相比明显具有更好的药物动力学和/或药效学性能。
本发明的任务是通过提供通式I的经氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮以及其生理上相容的盐解决的：
其中
R是未氘代的、一次或多次氘代的或全氘代的具有最多达3个碳原子的烷基，
基团R′在每种情况下所有的均是氢或者所有的一起表示氘，基团R″相互独立地表示氘或氢，并且其中R、R′、R″基团中的至少一个是氘或者含有氘。
下列根据本发明的经氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮是优选的：
4′-氘甲基-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-乙基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-异丙基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-正丙基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-甲基-2-氘甲基-2-氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-甲基-2-氘甲基-2-氘-3，3-二氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮和
4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3，3-二氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮。
优选本发明的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的盐用于治疗肌肉部位具有症状的疾病。
特别优选地，氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的盐用于制备用来治疗肌肉部位具有症状的疾病的药物组合物，特别是解痉药或血管舒张药。
特别优选地药物组合物除药物学上相容的助剂和/或添加剂外还包含本发明的用于治疗肌肉部位具有症状(特别是作为解痉药或血管舒张药)的疾病的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮以及其生理上可相容的盐。
本发明使用的氘代托哌酮的制备方法是本身已知的。作为初始化合物使用的氘代苯基·乙基酮是在使用氘代甲苯衍生物下通过与丙酰氯的弗瑞德-克来福特酰化反应制备的(Organikum，第15版，1977年，第404至405页)。这里使用商业上可获得的甲苯衍生物三氘甲基苯、全氘甲苯和著名的2，3，4，5，6-五氘甲苯(A.Borovik等，Angew.Chem.，Int.Ed.2000，39(22)，4117-4118)。
转化为氘代托哌酮衍生物的反应按照已知的3H-托哌酮的合成反应进行(Dietrich，A.；Fels，G.；J.Labelled Compd.Radiopharm.(1999)，42(12)，1125-1134以及Dietrich，A.Dissertation 1999，Univ.-GH Paderborn)。
A.Dierich在该论文中描述了在3′-位和在3′，5′-位上氚化和氘化的托哌酮衍生物。使用这些物质用于托哌酮的活性和药理学研究。
在2-位和2-甲基位上氘化的托哌酮衍生物是从已知的2，3-二脱氢-托哌酮(Dietrich，A.Dissertation 1999，Univ.-GHPaderborn)出发通过与氘反应制备的。在1-位氘化的化合物是以本身已知的方式在使用氘代的多聚甲醛下通过与相应的苯基·乙基酮衍生物的曼尼希反应下获得的。
通常生理上可相容的无机和有机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。其它可使用的酸例如描述在《药物研究前沿》(Fortschritte der Arzneimittelforschung)，第10卷，第224至225页，Birkhuser Verlag，Basel und Stuttgart，1966，以及《医药科学期刊》(Journal of Pharmaceutical Sciences)，第66卷，第1至5页(1977)。
酸性加成盐一般是以本身已知的方式通过游离碱或其溶液与相应的酸或其溶液在有机溶剂中混合获得的。所述的有机溶剂例如是低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；低级酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-异丁酮；醚例如二乙醚、四氢呋喃或二烷。为了更好地分离晶体，也可以使用上述溶剂的混合物。此外本发明使用的化合物的酸性加成盐的生理上相容的水溶液可以在酸性水溶液中制备。
本发明化合物的酸性加成盐可以本身已知的方式例如通过碱或离子交换剂被转化为游离碱。由所述游离碱通过与无机或有机酸特别是那些适合于形成治疗学上可使用盐的酸反应进一步获得盐。该新化合物的这种或另一种盐，例如苦味酸盐也可通过将游离碱转化为盐，分离该盐并由该盐再次分解为该碱来纯化该游离碱。
本发明的内容还是用于口服、直肠、局部(皮肤、穿过表皮(transdermal)、局部的)、皮下、静脉内、肌肉给药的药物，其除常规的载体和稀释剂外还包含通式I的化合物或其酸性加成盐作为活性成分。
本发明的药物是以本身已知的方式根据所需的具有适合剂量的给药方式由常规的固体或液体载体或稀释剂和常规使用的制药工艺上的助剂制备的。优选的制剂是适合于口服的给药形式。这样的给药形式例如是片剂、覆膜片剂、糖衣药丸、胶囊、药丸、粉剂、溶液或悬浮液或者长效形式(Depotformen)。
局部施用例如可以以膏、霜、凝胶、溶液的形式或通过橡皮膏进行。
当然也可以考虑胃肠外制剂，例如注射液。此外制剂例如还有栓剂。
相应的片剂例如是通过活性成分与已知的助剂例如惰性稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如玉米淀粉或褐藻酸；粘结剂例如淀粉或明胶；润滑剂例如硬脂酸镁或滑石和/或获得长效的助剂例如羧基聚亚甲基、羧基甲基纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素或者聚乙酸乙烯酯混合来获得的。
片剂也可以由多层组成。
相应地，糖衣药丸可以通过给类似于片剂制备的芯包上用常规的用于糖衣药丸涂层的助剂，例如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或蔗糖来制备。这里糖衣层也可以由多层组成，其中可以使用在上述片剂时提及的助剂。
具有本发明所用的活性成分的溶液或悬浮液附加地可以包含例如改善口味的助剂例如糖精、环己基磺酸盐(Cyclamat)或者蔗糖以及例如芳香物质例如香兰素或橙子提取物。此外它们还包含悬浮助剂例如羧基甲基纤维素钠或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。含活性成分的胶囊例如可以通过活性成分与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇混合并包封在明胶胶囊中来制备。
适合的栓剂例如可以通过与预定的载体例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物预混合来制备。
本发明用于局部施用的药物的制备方法是专业人员已知的。在制备本发明的用于穿过皮肤(transdermalen)施用的药物上，使用本身已知的助剂和增强材料。
本发明药物组合物的制备方法是本身已知的，并描述在专业人员已知的手册中，例如Hager′s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，Stuttgart：Wiss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Stuttgart：Thieme 1991；Ullmann′s Enzyklopdie(5.)A 19，241-271；Voigt，Pharmazeutische Technologie，Berlin：Ullstein Mosby 1995。
这样制备的药物可以用于治疗肌肉部位具有症状的疾病。
本发明的化合物与现有技术中已知的不携带氘的化合物相比具有一系列优点。通过氘化一方面改变生物体中的代谢。特别地使苯基上的羟基化变得困难，这导致初次通过效应(First-Pass Effekt)的降低。在这种情况下可以改变剂量并形成长效制剂，其也可以长效制剂的形式改善适用性。
此外，也改变了药物动力学作用，因为氘代化合物完全形成另一水合物膜，以致在生物体中的分布明显不同于未氘代的化合物。
托哌酮和其衍生的物质的代谢主要在肝脏中进行，在这里观察到明显的初次通过效应。在血液中仅仅保留了所供剂量的五分子一未变化。
细胞色素-P450(CYP)酶对药品或异型生物质的肝脏代谢起决定性作用。在肝脏分解代谢时通过芳族环上存在的烷基取代基的羟基化作用和通过芳香族化合物本身的羟基化作用形成初级代谢产物(Miyazaki，Ishibashi，Takayama；4th Symposium on DrugMetabolism and Action，1972，Sendai；Japan：154-164)。
为了获得对托哌酮和所要求的氘代的类似物的肝脏代谢的进一步认识，采用普通技术人员已知的、在肝脏中最常见到的细胞色素P450家族(CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4)进行药物动力学体内研究。
研究结果描述在附图1至3中。
附图1通过细胞色素-氧化酶使托哌酮酶解；
附图2与活性低的细胞色素相比通过CYP2D6和CYP2C19由托哌酮形成羟基-代谢产物和
附图3通过细胞色素-P450酶由化合物I形成羟基-代谢产物。
附图1表示在一段时间内借助于细胞色素-氧化酶通过酶解，托哌酮浓度不同的降低。
因此托哌酮主要是通过CYP2C19和CYP2D6被转化的。其它经研究的细胞色素对托哌酮的生物降解的贡献在任情况下都是无关紧要的。
通过羟基化作用产生的初始代谢产物是通过CYP2C19和CYP2D6在与底物分解以同一尺度形成的(参见附图2)。
令人惊奇地，本发明氘代的化合物通过细胞色素-P450-氧化酶的肝脏代谢明显不同于相应的未氘代的物质的肝脏代谢。
所以，与托哌酮相比，例如通过CYP2C19和CYP2D6的1-[4-(三氘甲基)四氘苯基]-2-甲基-3-哌啶-1-基-1-丙酮(I；具有R＝CD3，R′＝D，R″＝H的式I)的酶解羟基化被有效地延缓至10倍(参见附图3)。
因此可以得出生物效应提高的结果，因为必须以作用时间的延长为出发点。治疗学上的益处在于，与迄今为止使用的未氘代的类似化合物相比，在使用由本发明的氘代苯基·乙基酮制备的药物时剂量降低。
因此可以研制出一种完全新的制剂形式。
下面的实施例进一步说明本发明：
实施例1
4′-三氘甲基苯基·乙基酮的制备
在带有搅拌器、滴液漏斗和回流冷却器(具有氯化钙干燥管)的三颈烧瓶中加入40毫升二氯乙烷和16克无水的细研磨的氯化铝。在冰镇下滴加13.88克丙酰氯。现在以这样的速度加入9.5克三氘甲基苯(甲苯-d3)，即反应混合物的温度恒定地保持在20℃。在滴加结束将混合物搅拌2小时，随后静置过夜。通过将反应混合物小心地倾倒在50毫升冰上来破坏形成的酮-氯化铝复合物。分离有机相，并用二氯乙烷将水相萃取3次。将合并的有机提取物用水、用2％苛性钠溶液和随后再用水洗涤，然后经碳酸钾干燥。
除去溶剂，并将残余物在真空中蒸馏。
产率：10.2克(68％)4′-三氘甲基苯基·乙基酮，其是无色液体。
C10H9D3O：151.223
计算值：C 79.43    H 9.99
实测值：C 79.41    H 10.01
1H-NMR：与未氘代的4′-甲基苯基·乙基酮的1H-NMR谱相比，该产物的1H-NMR谱中，在其它相比一致的情况下，发现存在芳族化合物-CH3-基团的共振信号。
实施例2
4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮的制备
类似于实施例1，在冰冷却下，在16克于40毫升二氯乙烷中的无水细研磨的氯化铝中加入13.88克丙酰氯，并加入10.02克三氘甲基-2，3，4，5，6-四氘苯(甲苯-d8)进行反应。
然而这里不同的是通过倾倒在冰冷的D2O中来破坏酮-氯化铝复合物。类似于实施例1进一步加工。
产率：10.24克(66％)4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·苄基酮，其是无色液体。
C10H5D7O：
计算值：C 77.37    H 12.33
实测值：C 77.40    H 12.31
1H-NMR：与未氘代的4′-甲基苯基·乙基酮的1H-NMR谱相比，该产物的1H-NMR谱中，在其它相比一致的情况下，发现存在芳族化合物-CH3-基团以及芳族化合物质子(Aromatenprotonen)的共振信号。
实施例3：
4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮的制备
类似于实施例2，在冰冷却下，在16克于40毫升二氯乙烷中的无水细研磨的氯化铝中加入13.88克丙酰氯，并加入9.72克2，3，4，5，6-五氘甲苯(甲苯-d5)进行反应。类似于实施例1进行加工。
产率：9.59克(63％)4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮，其是无色液体。
C10H8D4O：
计算值：C 78.9    H 10.59
实测值：C 79.3    H 10.53
1H-NMR：与未氘代的4′-甲基苯基·乙基酮的1H-NMR谱相比，该产物的1H-NMR谱中，在其它相比一致的情况下，发现存在芳族化合物质子的共振信号。
实施例4
4′-三氘甲基-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮的制备
将1.15克4′-三氘甲基苯基·乙基酮溶解在5毫升甲醇中，随后在搅拌下加入0.3克多聚甲醛和1.1克盐酸化哌啶。将该反应混合物在回流下加热至反应终点(反应混合物硬化)。随后加入10毫升氯仿，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将获得的固体细粉碎，并用丙酮洗涤。将获得的1.5克结晶的粗产物转化为盐酸化物，该盐酸化物从甲醇中结晶出来。
产率：1.45克(73％)，其是针状物。
熔点：167-169℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1,18(d，3H，CH3)，1,25-1,68(m，6H，3x CH2)，2,18-2,45(m，4H，2x CH2)，2,35和2,65(d和AB-谱，J＝7,1Hz，JA，B＝12,4Hz，2H，CH2)，3,69(m，1H，CH)，7,78(s，4H，Ar-H).
13C-NMR (50MHz，CDCl3)：δ＝18,00(Ar-CD3)，20,01(CH3)，22,15(CH2)，23,15(CH2)，34,25(CH)，52,67(2 CH2)，58,53(CH2)，126,73(Carom)，129,42(Carom)，131,34(Carom)，155,02(Carom)，204,02(C:O).
C16H20NOD3.HCl(284，85)：
计算值C 67,47  H 9,55  N 4,92
实测值C 67,45  H 9,56  N 4,91
实施例5：
4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮的制备
类似于实施例4，将1.16克4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮溶解在5毫升甲醇中，随后与0.3克多聚甲醛和1.1克盐酸化哌啶反应。产物作为盐酸化物分离出来。
产率：1.42克(71％)，其是针状物。
熔点：174-176℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1,18(d，3H，CH3)，1,25-1,68(m，6H，3 CH2)，2,18-2,45(m，4H，2 CH2)，2,35和2,65(d和AB-谱，J＝7,1Hz，JA，B＝12,4Hz，2H，CH2)，2,41(s，3H，Ar-CH3)，3,69(m，1H，CH).
C16H19NOD4.HCl(285，85)
计算值C 67,23  H 9,87  N 4,9
实测值C 67,21  H 9,89  N 4,8
实施例6
4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮的制备
类似于实施例4，将1.09克4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘苯基·乙基酮溶解在5毫升甲醇中，随后与0.3克多聚甲醛和1.1克盐酸化哌啶反应。产物作为盐酸化物分离出来。
产率：1.46克(72％)，其是针状物。
熔点：177-178℃。
C16H16NOD7.HCl(288，87)
计算值C 66,53  H 10,81  N 4,85
实测值C 66,55  H 10,84  N 4,87
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1,18(d，3H，CH3)，1,25-1,68(m，6H，3 CH2)，2,18-2,45(m，4H，2 CH2)，2,35和2,65(d和AB-谱，J＝7,1Hz，JA，B＝12,4Hz，2H，CH2)，3,69(m，1H，CH).
IR：vmax(Nujol)2721，2639，2532，2408，1674(C:O)，1580
(Ar)，1544，1460，1411，1378，1331，1298，1244，1211，1159，1121，1083，1081，1021，721，638cm-1.
实施例7
4′-甲基-2-氘甲基-2-氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮的制备
在10克(41毫摩尔)2，3-二脱氢-托哌酮于150毫升乙酸乙酯的溶液中加热100毫克Pd/C(10％)，并将该反应容器用氘气冲洗，然后将该反应容器密闭在Parr装置中。该氘化在2大气压下在室温下进行过夜。将该反应混合物经C盐(Celite)过滤，并将滤液在真空下浓缩。随后用1N氢氧化钠溶解残余物并用二乙醚萃取，分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的胺溶解在二乙醚中，并加入乙酰氯和甲醇，以制备盐酸化物。
产率：8.6克(85％)氘代的托哌酮。
熔点：178℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.15(d，2H，CDH2)，1.30-1.72(m，6H，3 CH2)，2.20-2.48
(m，4H，2 CH2)，2.48(s，3H，CH3)，2.49和2.85(d和AB-谱，J＝7.2Hz，JA，B＝12,6Hz，2H，CH2)，7.95(s，2H，Ar-H).
13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ＝19.21(Ar-CH3)，18.78(CDH2)，22.20(CH2)，22.95(CH2)，35.32(CD)，52.53(2CH2)，58.60(CH2)，129.33(Carom)，130.32(Carom)，132.15(Carom)，145.55(s，Carom)，201.02(C:O).
C16H21NOD2.HCl(283.48)：
计算值C 67,71  H 9,23  N 4,93
实测值C 67,73  H 9,21  N 4,95
实施例8
测试物质被细胞色素P450酶生物降解的体外试验
所使用的细胞谱系：CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4。
温育：在37℃下，在200μl由0.1M硫酸钾或0.5M Tris.HCl缓冲溶液(pH7.4)、3mM NADPH(蛋白质浓度0.5毫克/毫升)组成的温育溶液中。
酶试验的分析借助于LC/MS/MS进行。

Claims (4)

1、通式I的氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮或其生理上相容的盐：
其中
R是未氘代的、一次或多次氘代的或全氘代的具有最多达3个碳原子的烷基，
基团R′在每种情况下所有的均是氢或者所有的均是氘，
基团R″相互独立地表示氘或氢，并且其中R、R′、R″基团中的至少一个是氘或者含有氘。
2、权利要求1的通式I的氘代的3-哌啶子基苯基·乙基酮，即
4′-三氘甲基-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-三氘甲基-2′，3′，5′，6′-四氘-2-甲基-3-哌啶子基-苯基·乙基酮，
4′-甲基-2-氘甲基-2-氘-3-哌啶子基-苯基·乙基酮。
3、权利要求1或2的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮或其生理上可相容的盐的应用，其用于制备用来治疗的解痉药或血管舒张药。
4、药物组合物，其除药物学上相容的助剂和/或添加剂外还包含用于治疗作为解痉药或血管舒张药的权利要求1或2的氘代3-哌啶子基-苯基·乙基酮或其生理上可相容的盐。
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