CZ20033365A3 - Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20033365A3
CZ20033365A3 CZ20033365A CZ20033365A CZ20033365A3 CZ 20033365 A3 CZ20033365 A3 CZ 20033365A3 CZ 20033365 A CZ20033365 A CZ 20033365A CZ 20033365 A CZ20033365 A CZ 20033365A CZ 20033365 A3 CZ20033365 A3 CZ 20033365A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ester
acetic acid
diphenyl
substituted
perdeuteropropyloxy
Prior art date
Application number
CZ20033365A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf-Gisbert Alken
Johann Roither
Wolf-Dietrich Hübner
Werner Hrachowina
Thomas Stabingis
Original Assignee
Turicum Drug Development Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Turicum Drug Development Ag filed Critical Turicum Drug Development Ag
Publication of CZ20033365A3 publication Critical patent/CZ20033365A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/145555—Hetero-N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká deuterovaných N-substituovaných a α-substituovaných aminoalkylesterů difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiv obsahující tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Známý zástupce N-substituovaných a α-substituovaných aminoalkylesterů difenylalkoxyoctové kyseliny je propiverin (DD 106643, DD 139212 a DE 2937489). Tato sloučenina se používá k léčení hyperaktivity detrusoru.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je připravit N- substituované a α-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny, které vykazují oproti již známým sloučeninám zlepšené farmakokinetické a/nebo farmakodynamické vlastnosti.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že deuterované N- substituované a α-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny podle vynálezu vykazují podstatně lepší farmakokinetické a/nebo farmakodynamické vlastnosti než nedeuterované sloučeniny.
Podle vynálezu je tento úkol vyřešen přípravou deuterovaných N- substituovaných a a-substituovaných aminoalkylesterů difenylalkoxyoctové kyseliny obecného vzorce I
4 4 4 • · • ··· • · ·
4 4 « 4 • 4 4 • Η··
kde
Ri představuje vodík, deuterium, zbytek n-propylu nebo jedenkrát, vícekrát nebo per-deuterovaný zbytek n-propylu,
R2 je kyslík, methylová skupina nebo mono-, di- nebo trideuteromethylová skupina a
R3 jsou nezávisle na sobě H nebo deuterium, přičemž alespoň jeden ze zbytků Rb R2 nebo R3 nezávisle na sobě je deuterium nebo obsahuje deuterium, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště se při tom dává přednost podle vynálezu deuterovaným N- a a-substituovaným aminoalkylesterům difenylalkoxyoctové kyseliny kde
Ri představuje zbytek n-propylu nebo jedenkrát, vícekrát nebo perdeuterovaný zbytek npropylu,
R2 je methylová skupina nebo mono-, di- nebo trideuteromethylová skupina a
R3 jsou na sobě nezávisle H nebo deuterium, přičemž alespoň jeden ze zbytků Ri, R2 nebo R3 na sobě nezávisle je deuterium nebo obsahuje deuterium, jakož i jejich fyziologicky přija• · · · ♦ · ► · · · ί i , · · · *
9 ··· ·* ··* • · · • · · · ,,, ····· telné soli.
Podle vynálezu jsou výhodné deuterované N- substituované a α-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny kde
Ri představuje zbytek n-propylu nebo jedenkrát, vícekrát nebo perdeuterovaný zbytek npropylu,
R2 je kyslík,
R3 jsou na sobě nezávisle H nebo deuterium, přičemž alespoň jeden ze zbytků Rb R2 nebo R3 na sobě nezávisle je deuterium nebo obsahuje deuterium, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Podle vynálezu jsou zvláště výhodné následující deuterované N-substituované a a-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny:
(N-methyl-4-piperidinyl) ester 2,2-difenyl-2-(d-hydroxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-piperidinyl) ester 2,2-difenyl-2-hydroxyoctové kyseliny, (N-oxido-4-piperidinyl) ester 2,2-difenyl-2-(d-hydroxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-(d-hydroxyjoctové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-hydroxyoctové kyseliny, (N-oxido-4-perdeuteropiperidinyl)ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-methyl-4-piperidinyl) ester 2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-monodeuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové »« ···· • · · « · · · · • · · • · · ·· · · · • · · • · · · · kyseliny, (N-dideuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-oxido-4-piperidinyl) ester 2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-methyl-4-piperidinyl) ester 2,2-difenyl-2-(3,3,3-trideuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(3,3,3-trideuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-monodeuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(3,3,3~ trideuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-dideuteromethyl-4-pÍperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(3,3,3-trideuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-oxido-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(3,3,3-trideuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-methyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové ky seliny, (N-trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)-octové kyseliny, (N-monodeuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2(perdeuteropropy-loxy)octové kyseliny, (N-dideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)-octové kyseliny, (N-oxido-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové ky seliny, (N-trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-oxido-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2< · · · • fc • · • fc <
-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-methyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2—(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny a (N-oxido-4-piperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-(perdeuteropropyloxy) octové kyseliny.
Podle vynálezu jsou výhodné deuterované N-substituované a α-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli k léčení hypertonických funkčních stavů v oblasti močového měchýře.
Zvláště výhodné je použití deuterovaných N- substituovaných a α-substituovaných aminoalkylesterů difenylalkoxyoctové kyseliny jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léků k léčení hypertonických funkčních stavů v oblasti močového měchýře.
Zvláště výhodné jsou farmaceutické kompozice, které podle vynálezu obsahují deuterované N- substituované a α-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli k léčení hypertonických funkčních stavů močového měchýře vedle farmaceuticky přijatelných pomocných a/nebo přídavných látek.
Dalším předmětem podle vynálezu jsou farmaceutické kompozice k perkutánní a/nebo transdermální aplikaci deuterovaných N- substituovaných a α-substituovaných aminoalkylesterů difenylalkoxyoctové kyseliny podle vynálezu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Příprava N-substituovaných a α-substituovaných aminoalkylesterů difenylalkoxyoctové kyseliny podle vynálezu je známá a může být provedena podle popisu v DD 106643.
K tomu účelu se přeesteruje methylester benzylové kyseliny v přítomnosti katalyticky působící silné báze N-substituovaným aminoalkoholem za současného azeotropního odstraňování methanolu a převede se na α-chlor sloučeninu reakcí s thionylchloridem. Halogenová sloučenina se uvede do reakce s alkoholem, vodou nebo D2O a po reakční době až 10 hodin vznikne žádaný N- substituovaný a α-substituovaný aminoalkylester difenylalkoxyoctové kyseliny ve formě chloridu kyseliny.
Tak probíhá příprava deuterovaných výchozích sloučenin, převedením odpovídající vý•· 99 9 9
9 9
9 9 99 chozí deuterované látky, jako například methylesteru d-benzylové kyseliny, deuterovaných N-substituováných aminoalkoholů nebo jak je popsáno v příkladu 1 výměnou a-chlor sloučeniny deuterovaným alkoholem.
Obvyklé fyziologicky přijatelné anorganické a organické kyseliny jsou například kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina adipová a kyselina benzoová. Další použitelné kyseliny jsou popsány například v Fortschritte der Arzneimittelforschung, svazek 10, strany 224-225, Birkháuser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966, a Journal of Pharmaceutical Sciences, svazek 66, strany 1-5 (1977).
Adiční soli kyselin se získají zpravidla známou metodou smícháním volné báze nebo jejích roztoků s odpovídající kyselinou nebo jejími roztoky v organickém rozpouštědle, například nižším alkoholu jako je methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol nebo nižším ketonu jako je aceton, methyl-ethylketon nebo methyl-isobutylketon nebo ethéru jako je diethylethér, tetrahydrofuran nebo dioxan. Pro lepší vyloučení krystalů se mohou použít také směsi jmenovaných rozpouštědel. Mimo to se mohou připravit fyziologicky přijatelné vodné roztoky adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinou ve vodném roztoku kyseliny.
Adiční soli kyselin sloučenin podle vynálezu se mohou převést na volné báze známým způsobem, například s alkáliemi nebo měniči iontů. Z volné báze se získají další soli výměnou s anorganickými nebo organickými kyselinami, zvláště takovými, které jsou vhodné k tvorbě terapeuticky přijatelných solí. Tyto nebo také jiné soli nových sloučenin, jako je například pikrát, mohou také sloužit k čištění volné báze, při kterém se volná báze převede na sůl, která se oddělí a ze soli se opět uvolní báze.
Předmětem vynálezu jsou také léčiva k orální, rektální, subkutánní, intravenózní nebo intramuskulámí aplikaci, které vedle obvyklých nosičů a zřeďovadel obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo jejich adiční sůl kyseliny jako účinnou látku.
Léčiva podle vynálezu se připraví známým způsobem s obvyklými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo zřeďovadly a obvykle používanými farmaceuticko-technickými pomocnými látkami odpovídajícími žádanému způsobu aplikace s vhodným dávkováním. Výhodné přípravky
4 sestávají z dávkové formy, která je vhodná k orální aplikaci. Takové dávkové formy jsou například tablety, potahované tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášek, roztoky nebo suspenze nebo depotní formy.
Samozřejmě přicházejí také do úvahy parenterální přípravky, jako jsou injekční roztoky. Dále mohou být jmenovány jako přípravky například také čípky.
Odpovídající tablety se mohou získat například smícháním účinné látky se známými pomocnými látkami, například inertními zřeďovadly jako je dextróza, cukr, sorbit, manit, polyvinylpyrrolidon, drobící prostředky, jako jsou kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako jsou škrob nebo želatina, maziva, jako jsou stearát hořečnatý nebo mastek, a/nebo prostředky k dosažení účinku depotu, jako je karboxylpolymethylen, karboxylmethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety se mohou také sestávat z více vrstev.
Podobně je možné vyrobit dražé potažením jader připravených analogicky k tabletám s obvykle používanými prostředky v povlacích dražé, jako je například polyvinylpyrrolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. Při tom se povlak dražé také může sestávat z více vrstev, přičemž se mohou použít pomocné látky uvedené výše pro tablety.
Roztoky nebo suspenze s podle vynálezu použitou účinnou látkou mohou obsahovat jako přísady zlepšující chuť, jako je sacharin, cyklamát nebo cukr, jakož i například aromatické látky, jako je vanilin nebo extrakt z pomerančů. Mimo to mohou obsahovat pomocné látky pro suspendování, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, nebo konzervační látky, jako je p-hydroxybenzoát. Kapsle obsahující účinné látky se mohou například připravit tak, že se účinná látka smíchá s inertním nosičem, jako je mléčný cukr nebo sorbit, a uloží se do želatinových kapslí.
Vhodné čípky se dají připravit například promícháním s vhodnými nosiči, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol a případně jejich deriváty.
Příprava léčiva podle vynálezu pro topickou aplikaci je odborníkovi známá. Při přípravě léčiva podle vynálezu k transdermálnímu použití se použijí známé pomocné a posilující látky.
Příprava farmaceutických přípravků podle vynálezu je známá a popsaná v odborníkovi známých příručkách, například Hageťs Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart:
Thieme 1991; Ullmamťs Enzyklopadie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische
Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Takto připravená léčiva se mohou použít k léčbě hypertonických funkčních stavů v oblasti močového měchýře. Tyto symptomy zahrnují nekontrolovaný odchod moči (enuresis), chorobně časté močení (urgentní inkontinence) a bolestivé křeče močového měchýře (tenesmen)
Sloučeniny podle vynálezu vykazují oproti sloučeninám známým podle stavu techniky, které nenesou žádné deuterium, řadu výhod. Deuterací se za prvé změní metabolismus v organismu. Zvláště se ztíží hydroxylace fenylového zbytku, což vede ke zmenšenému účinku prvého průchodu. Tím se umožní změnit dávkování a získat déle účinkující přípravky, které také mohou zlepšit snášenlivost ve formě depotních přípravků.
Vedle toho se také změní farmakodynamika, poněvadž deuterované sloučeniny vytvářejí zcela jiné hydratované obaly, takže se zřetelně liší rozdělení v organismu od nedeuterováných sloučenin.
Tím je možné vyvinout zcela nové formy přípravků.
Následující příklad objasňuje vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrochloridu l-methylpiperidyl-4-esteru a,a-difenyl-d7-propyl-oxyoctové kyseliny
24,2 g methylesteru benzylové kyseliny, 0,05 g sodíku (rozpuštěného v 3 ml methanolu) a 11,75 g N-methyl-4-piperidinolu se zahřívá za míchání 4 hodiny na 110 °C ve směsi rozpouštědel 80 ml toluenu a 200 ml benzolu. Během této doby se oddestiluje asi 32 ml methanolového azeotropu. Potom se oddestiluje dalších 65 až 70 ml methanolového azeotropu a oddělené rozpouštědlo se nahradí čistým toluenem. Přidá se 0,1 ml dimethylformamidu a po zahřátí roztoku na 100 až 105 °C se za míchání přidá 13,2 g thionyichloridu během jedné hodiny. Dojde k vývinu SO2-HCI a reakční teplota poklesne na 90 až 85 °C. Jakmile začne krystalizace hydrochlori···· • · · • flfl fl · flflfl flfl · • · · flfl flflfl du 1-methyl-piperidyl-4-esteru α,α-difenyl-a- chloroctové kyseliny, opatrně se zahřívá až na 110 °C s pozorovatelným vývinem plynu a rostoucím vakuem vodní pumpy se odstraní co nejvíce přebytečného thionylchloridu a rozpouštědel. Za míchání se přidá 15 ml d9-?n-propanolu a zbylý toluenový azeotrop se oddestiluje, až vnitřní teplota dosáhne 100 °C. Reakční násada se zahřívá 10 hodin na reflux, přičemž dojde k poklesu teploty asi na 93 °C. Po odstranění 50 až 60 ml n-propanolu obsahujícího chlorovodík a vodu, se přidá aktivní uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Potom se roztok ochladí, produkt se odfiltruje, promyje se s trochou n-propanolu a suší se.
Z matečných louhů se přidáním n-hexanu získá další produkt, který se s trochou aktivního uhlí překrystaluje z malého množství n-propanolu.
Výtěžek: 34,52 g; 84 %
Teplota tání: 212 až 217 °C vypočteno C: 67,22 %, H: 9,07 %, N: 3,41 %; nalezeno C: 67,24 %, H: 9,04 %, N: 3,42 %

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deuterované N-substituované a α-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny obecného vzorce I kde
    Ri představuje vodík, deuterium, zbytek n-propylu nebo jedenkrát, vícekrát nebo perdeuterovaný zbytek n-propylu,
    R2 je kyslík, methylová skupina nebo mono-, di- nebo trideuteromethylová skupina a
    R3 jsou nezávisle na sobě H nebo deuterium, přičemž alespoň jeden ze zbytků Rb R2 nebo R3 je nezávisle na sobě deuterium nebo obsahuje deuterium;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
    9 ··· • « » 9999
    9 9 9 99· • · ♦ • ····
  2. 2. Deuterované N-substituované a α-substituované aminoalkylestery difenylalkoxykyselin obecného vzorce I kde
    Ri představuje zbytek n-propylu nebo jedenkrát, vícekrát nebo perdeuterovaný zbytek n-propylu,
    R2 je methylová skupina nebo mono-, di- nebo trideuteromethylová skupina a
    R3 jsou na sobě nezávisle H nebo deuterium, přičemž alespoň jeden ze zbytků Ri, R2 nebo R3 na sobě nezávisle je deuterium nebo obsahuje deuterium;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
    ·· ·
  3. 3. Deuterované N- substituované a α-substituované difenylalkoxyestery obecného vzorce I kde
    Ri představuje zbytek n-propylu nebo jedenkrát, vícekrát nebo perdeuterovaný zbytek n-propylu,
    R2 je kyslík,
    R3 jsou na sobě nezávisle H nebo deuterium, přičemž alespoň jeden ze zbytků Rb R2 nebo R3 na sobě nezávisle je deuterium nebo obsahuje deuterium;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Deuterované N- substituované a α-substituované difenylalkoxyestery obecného vzorce I, přesněji:
    (N-methyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(d-hydroxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-piperidinyl)-ester- 2,2-difenyl-2-hydroxyoctové kyseliny, (N-oxido-4-piperidinyl) ester 2,2-difenyl-2-(d-hydroxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-(d-hydroxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-hydroxyoctové kyseliny, (N-oxido-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-methyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, •9 ···· • · · « · ··· • · ! «· ··· ··-♦··· (N-monodeuteromethyl-4-piperidinyl)- ester2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-dideuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-oxido-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-methyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(3,3,3 -trideuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(3,3,3-trideuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-monodeuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(3,3,3 -trideuteropropyloxy)-octové kyseliny, (N-dideuteromethyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(3,3,3-trideuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-oxido-4-piperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(3,3,3-trideuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-methyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)-octové kyseliny, (N-monodeuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-dideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)-octové kyseliny, (N-oxido-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-difenyl-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, (N-trideuteromethyl-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-(perdeuteropropyloxy)octové kyseliny, • to ···· • Β ··· ’ * * I · · · · to· ··· • to · • ·· • · · *• ·· · · <
    • · · toto · (N-oxido-4-perdeuteropiperidinyl)-ester-2,2-bis-(pentadeuterofenyl)-2(perdeuteropropyloxy)-octové kyseliny, (N-methyl-4-piperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-(perdeuteropropyloxy)-octové kyseliny, (N-oxido-4-piperidinyl)-ester-2,2-bis(pentadeuterofenyl)-2-(perdeuteropropyloxy)-octové kyseliny.
  5. 5. Použití deuterovaných N-substituováných a α-substituovaných aminoalkylesterů difenylalkoxyoctové kyseliny podle nároků 1 až 4 a jejich fyziologicky přijatelných solí k léčbě hypertonických funkčních stavů v oblasti močového měchýře.
  6. 6. Použití deuterovaných N-substituovaných a α-substituovaných aminoalkylesterů difenylalkoxyoctové kyseliny podle nároků 1 až 4 a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léků k léčbě hypertonických funkčních stavů v oblasti močového měchýře.
  7. 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje deuterované N-substituované a α-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny podle nároků 1 až 4 a její fyziologicky přijatelné soli k léčení hypertonických funkčních stavů močového měchýře vedle farmaceuticky přijatelných pomocných a/nebo přídavných látek.
  8. 8. Farmaceutický přípravek obsahující deuterované N-substituované a a-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že se použije k perkutánní a/nebo transdermální aplikaci;
    a jejich fyziologicky přijatelných solí.
CZ20033365A 2001-06-17 2002-06-17 Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny CZ20033365A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10129832A DE10129832A1 (de) 2001-06-17 2001-06-17 Deuterierte N- und alpha-substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033365A3 true CZ20033365A3 (cs) 2004-09-15

Family

ID=7688891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033365A CZ20033365A3 (cs) 2001-06-17 2002-06-17 Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20040242887A1 (cs)
EP (1) EP1397327A2 (cs)
JP (1) JP2004534802A (cs)
KR (1) KR20040020926A (cs)
CN (1) CN1516684A (cs)
CA (1) CA2451638A1 (cs)
CZ (1) CZ20033365A3 (cs)
DE (1) DE10129832A1 (cs)
HU (1) HUP0400213A3 (cs)
IL (1) IL159410A0 (cs)
IS (1) IS7061A (cs)
NO (1) NO20035599D0 (cs)
NZ (1) NZ530352A (cs)
PL (1) PL367218A1 (cs)
RU (1) RU2004101229A (cs)
WO (1) WO2002102743A2 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070619A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated oxazolidinones and their use as antibiotics
US20090209608A1 (en) * 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
US20090062185A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched anidulafungin
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
US20090075870A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched caspofungin
US20090082419A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tegaserod
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US20120244122A1 (en) * 2009-05-28 2012-09-27 Masse Craig E Peptides for the Treatment of HCV Infections
EP2483273A4 (en) * 2009-09-28 2013-05-01 Hoffmann La Roche NEW MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS REPLICATION
CN102584592B (zh) * 2011-12-28 2014-10-15 李进 一种氘代的拟除虫菊酯化合物及其制备方法和应用
AU2013216198B2 (en) * 2012-01-30 2016-01-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel acetic acid ester compound or salt thereof
KR102240999B1 (ko) 2012-08-09 2021-04-15 체이스 파마슈티칼스 코포레이션 피페리디늄 4급 염들
TWI571459B (zh) * 2013-05-30 2017-02-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd A novel fluorinated diphenyl glycolate compound or a salt thereof
CN107445798B (zh) * 2016-06-01 2020-11-03 中国农业大学 一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法
CN116078377B (zh) * 2023-03-06 2023-06-27 泽升科技(广州)有限公司 一种负载催化剂催化制备氘代苯的生产工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD106642A1 (cs) * 1973-03-02 1974-06-20
DD139212A1 (de) * 1978-10-09 1979-12-19 Christian Starke Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittels aus alpha,alpha-diphenyl-alpha-alkoxyessigsaeure-1-methylpiperidyl-4-ester-derivaten
JPS6439873A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Sharp Kk Synchronizing signal generating circuit
DE69413005T2 (de) * 1993-01-28 1999-05-06 University Of Iowa Research Foundation, Iowa City, Ia. Deuteriertes sevofluran als inhalationsbetäubungsmittel
DE4343838C2 (de) * 1993-12-22 1998-07-09 Lohmann Therapie Syst Lts Deuteriertes Arzneimittel in transdermaler Applikation und Verfahren zu seiner Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002102743A3 (de) 2003-03-13
JP2004534802A (ja) 2004-11-18
IS7061A (is) 2003-11-28
US20040242887A1 (en) 2004-12-02
WO2002102743A9 (de) 2004-03-11
IL159410A0 (en) 2004-06-01
RU2004101229A (ru) 2005-06-27
EP1397327A2 (de) 2004-03-17
NO20035599D0 (no) 2003-12-16
NZ530352A (en) 2004-12-24
HUP0400213A2 (hu) 2004-07-28
HUP0400213A3 (en) 2005-08-29
CN1516684A (zh) 2004-07-28
WO2002102743A2 (de) 2002-12-27
CA2451638A1 (en) 2002-12-27
DE10129832A1 (de) 2003-07-10
PL367218A1 (en) 2005-02-21
KR20040020926A (ko) 2004-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033365A3 (cs) Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny
US7307091B2 (en) Deuterated 3-piperidinopropiophenone and medicaments containing said compounds
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
JP5268902B2 (ja) ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法
KR20010022241A (ko) 결정형 디벤조티아제핀 유도체 및 이것의항정신병제로서의 용도
JP2005511742A (ja) 重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品
JPH0670026B2 (ja) １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法
HU193523B (en) Process for preparing 2-/2&#39;-hydroxy-3&#39;-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone
EP1613571B1 (de) Deuterierte catecholaminderivate sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
CZ300389B6 (cs) Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem
WO1998014444A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH07509699A (ja) 薬理学的に活性なα−〔第３−アミノメチル〕−ベンゼンメタノール誘導体
CN105646420B (zh) 一种去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途
HU192501B (en) Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine
EP0552974A1 (en) A 1-aryl-2-(1H-1,2-4-triazol-1-yl) ethanol derivative and antifungal compositions containing that derivative
US20080312318A1 (en) Deuterium-enriched escitalopram
JP2002508776A (ja) （Ｓ）３，４，５−トリメトキシ安息香酸２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチルおよび慢性疼痛の治療におけるその使用
WO2010072144A1 (zh) 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物、包含该衍生物的药物组合物及其应用
CN111978264A (zh) 一种地拉罗司的工业化生产方法
KR20090099886A (ko) 캐스파제 저해제의 프로드럭
WO2008157272A2 (en) Deuterium-enriched tamsulosin
JPH03390B2 (cs)
JPH0368547A (ja) フエニルアルキン酸エステル