MXPA01013207A - Aminas de n-aralquilo ciclicas antipsicoticas. - Google Patents

Aminas de n-aralquilo ciclicas antipsicoticas.

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Abstract

La invencion concierne a compuestos antipsicoticos de la formula (1) en donde: A. representa un grupo elegido entre los siguientes: -C?C-; -CH=CH-, -CH2-CH2-; n es igual a 1 o 2; X representa un atomo de hidrogeno, de cloro o de fluor o un grupo metilo o metoxi; Y representa un atomo de hidrogeno o un atomo de cloro o de fluor; R1 representa un grupo ciclohexilo, fenilo, cicloheptilo, butilo terciario, diciclopropilmetilo, biciclo[3.2.1? octanilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo, R2 y R3 forman con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos una amina ciclica; y las sales de adicion de esos compuestos con acidos farmaceuticamente aceptables, asi como sus solvatos e hidratos.

Description

AMINAS DE N-ARALQUILO CÍCLICAS ANTIPSICÓTICAS La presente invención se refiere a derivados de benceno que comprenden una amina cíclica que se enlaza específicamente con los receptores sigma, en especial con los del sistema nervioso central, se refiere también a un procedimiento para la preparación de esos compuestos y a su utilización en composiciones farmacéuticas y más particularmente como antipsicóticos. Los receptores sigma se han evidenciado con la ayuda de varios ligandos. En primer lugar, se pueden citar los compuestos opiáceos, los 6,7-benzomorfanos o SKF-10,047, más particularmente el compuesto quiral (+) SKF-10,047 (W. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544). Entre esos compuestos, los más utilizados son la (+) N-alilnormetazocina o (+) NANM y la (+) pentazocina. Un neuroléptico, el haloperidol, es también un ligando de los receptores sigma, así como la (+) 3-(3-hidroxifenil)-1-propilpiperidina o (+) 3-PPP (B. L. Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81 , 4983-4987). La patente de E.U. 4,709,.094 describe derivados de guanidina muy activos como ligandos específicos de los receptores sigma, más particularmente se puede citar la di-(o-tolil) guanidina o DTG. La distribución anatómica de los receptores sigma en el cerebro ha sido estudiada por autoradiografía, luego del marcado de esos receptores por DTG de acuerdo con E. Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788, así como por los ligandos (+) SKF-10,047 y (+) 3-PPP de Á acuerdo con B. L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748. El estudio por autoradiografía ha permitido identificar netamente los receptores sigma del cerebro y distinguirlos de los otros receptores de opiácecos, así como de la fenciclidina. Los receptores sigma son particularmente abundantes en el sistema nervioso central y se concentran en el tronco cerebral, el sistema límbico y las regiones implicadas en la regulación de las emociones. También se encuentran receptores sigma en diferentes tejidos periféricos. Por lo tanto, se distinguen dos clases de receptores sigma. Los ligandos de tipo SKF-10,047 se fijan selectivamente sobre los receptores sigma-1 mientras que otros ligandos como la DTG, el haloperidol o la (+)3-PPP presentan una gran afinidad tanto para con los receptores sigma-1 como para con los receptores sigma-2. La patente EP 461 ,986 describe compuestos de fórmula: que se enlazan selectivamente con los receptores sigma y poseen una actividad antipsicótica. Entre esta serie de compuestos, el clorhidrato de~ti-[3-(3-cloro- 4-ciclohexilfenil)alil]azepano, (Z) de fórmula: ha sido particularmente estudiado. Se podrá remitir por ejemplo a Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615 et Eur. J. Pharmacol. 1993, 231 (3), 465-467. Los compuestos de fórmula (A) tienen sin embargo una propiedad específica que podría ser considerada como un inconveniente. Se trata de una propiedad que aparece durante la metabolización: la dependencia al citocromo P.450 llamado CYP 2D6. En 1957, por primera vez, se vio que diferencias hereditarias podían ser responsables de las variaciones de respuesta frente a los medicamentos. El metabolismo oxidativo muestra variaciones importantes según los individuos y las razas. Las investigaciones efectuadas estos 15 últimos años, han mostrado que las variaciones de la expresión funcional de la familia del citocromo P450 (CYP) multigénico origina esas diferencias. Solamente algunas isoformas del citocromo P450 entre las ya caracterizadas en el hombre tienen un papel en el metabolismo oxidativo de los medicamentos. Se puede remitir a Xenobiotica 1986, 16, 367-378. Hasta el presente los CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 y CYP 3A4 han sido identificados por su importancia clínica.
Actualmente, se estima que los CYP 3A4, CYP 2D6 y CYP 2C9 son los únicos responsables (y en grados variables) del 90% del metabolismo de oxidación de los medicamentos. Si bien la expresión funcional de esas isoformas se ve regulada e influenciada por un importante número de factores ambientales, fisiológicos, los factores genéticos tienen la influencia más marcada, lo que resalta el importante papel que desempeña el polimorfismo en la oxidación de los medicamentos. Un cierto número de esos polimorfismos han sido estudiados (particularmente aquellos del CYP 2C19 y del CYP 2D6). Más particularmente, se ha demostrado la importancia clínica del polimorfismo del CYP 2D6 en la 4-hidroxilación de la debrisoquina (Clin. Pharmacol. Ther. 1991 , 50, 233-238). El polimorfismo genético del CYP 2D6 es responsable del metabolismo problemático de más de 30 medicamentos importantes y afecta hasta el 10% de la población caucásica (metabolizadores lentos). Ahora se ha demostrado que esta isoforma controla la biotransformación de medicamentos como los antiarrítmicos, los ß-bloqueantes, los antihipertensivos, los antianginosos, los neurolépticos y los antidepresivos. Fuera de algunas excepciones, esos medicamentos se utilizan en medicina psiquiátrica y cardiovascular para el tratamiento a largo plazo. Las consecuencias farmacocinéticas son sobre todo de orden cuantitativo: los sujetos metabolizadores lentos tienen un porcentaje de producto sin cambios más elevado que los otros. Esas diferencias cuantitativas tienen un impacto clínico considerable sobre las moléculas que tienen un índice terapéutico reducido. ??^ ?máiJ ... .- -. yy..»... (t r. m^i La genética influencia por lo tanto fuertemente las diferencias de eficacia y de efectos secundarios observados según los individuos. Por lo tanto, es importante determinar si el metabolismo de un medicamento puede ser modificado en caso de deficiencia genética de una enzima. Ahora se han descubierto, conforme a la presente invención, nuevos derivados del benceno afines para con los receptores sigma en especial para con aquellos del sistema nervioso central, provistos de una actividad antipsicótica, pero que tienen un porcentaje de metabolización bajo y/o una implicación nula o muy baja del CYP 2D6 en el proceso de oxidación. Por lo tanto, de acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I): en la cual: - A representa un grupo elegido entre los siguientes: - C=C-; -CH=CH-, -CH2-CH2- - n es igual a 1 o 2; - X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor o un grupo metilo o metoxi; - Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o de flúor; - Rn representa un grupo ciciohexilo monosubstituido, disubstituido, trisubstituido o tetrasubstituido por un grupo metilo; un grupo fenilo ..áaA.yAAriht-» . .- -^ |[ f|| -..^... . ni, É muí monosubstituido o disubstituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo (C^Ca) alcoxi o trifluorometilo; un grupo cicloheptilo, ferf-butilo, diciclopropilmetilo, biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidropiranilo, 4- tetrahidrotiopiranilo o adamantilo 1 o 2; o R., representa un grupo fenilo entendiéndose que en ese caso X o Y es diferente del hidrógeno; o bien R1 t representa un grupo ciciohexilo entendiéndose que en ese caso X e Y son diferentes del hidrógeno; - R2 y R3 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos una amina cíclica que comprende de 5 a 8 eslabones; un grupo morfolinilo eventualmente substituido en posición 3 y 5 por un metilo; o un grupo 4- feml-1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo eventualmente substituido en el fenilo por un halógeno o un grupo trifluorometilo, (C1-C )alquilo o (C1-C4) alcoxi; y tas sales de adición de esos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos. Por alquilo, se entiende un radical monovalente hidrocarbonado, saturado, lineal o ramificado. Por (C1-C4)alquilo, se entiende un radical alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono. Por alcoxi, se entiende un radical O-alquilo. Entre esos compuestos ¿e- fórmula (I). , se prefieren aquellos en los cuales: - A representa un grupo elegido entre los siguientes: -C=C-; -CH=CH-; - I - n es igual a 1 ; - X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o un grupo metilo; ? - Y representa un átomo de hidrógeno o de cloro; - Rn representa un grupo ciciohexilo monosubstituido, disubstituido, trisubstituido o tetrasubstituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosubstituido o disubstituido por un átomo de flúor o de cloro o por un 5 grupo metoxi o trifluorometilo; un grupo íerí-butilo o adamantilo 1 o 2; o R. representa un grupo fenilo entendiéndose que en ese caso X o Y son diferentes del hidrógeno; o bien R. representa un grupo ciciohexilo entendiéndose que en ese caso X e Y son diferentes del hidrógeno; - R2 y R3 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos una amina 10 cíclica que comprende de 6 a 8 eslabones; y las sales de adición de esos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables así como sus solvatos e hidratos. Entre esos últimos compuestos de fórmula (I), se prefieren particularmente los compuestos de fórmula: en la cual: 20 - A representa un grupo elegido entre los siguientes: -^ -C =C-; -CH=CH-; -CH2-CH2- - X representa un átomo de hidrógeno o de cloro; - Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; - Ri representa un ciciohexilo monosubstituido, disubstituido, trisubstituido 25 o tetrasubstituido por un grupo metilo; un grupo fenilo mono o disubstituido • -a? r - 8 - i ?% por un átomo de flúor, de cloro o un grupo metoxi; un grupo íerí-butilo o adamantifo 1 o 2; R., representa un grupo ciciohexilo o fenilo entendiéndose que en ese caso X e Y son diferentes del hidrógeno; y las sales de adición de esos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos. Entre esos últimos compuestos (1.1), se prefieren los compuestos en los cuales A representa el grupo -CH=CH- en particular de configuración (Z). También se prefieren los compuestos de fórmula (1.1) en los cuales X representa un átomo de cloro, de preferencia en posición 3 del fenilo y Y representa un átomo de hidrógeno y las sales de adición de esos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, asi como sus solvatos e hidratos. Particularmente, se prefieren los compuestos de fórmula (1.1) en los cuales R . representa un grupo fenilo monosubstituido o disubstituido por un átomo de flúor o de cloro o un grupo metoxi y las sales de adición de esos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos. Son particularmente preferidos los siguientes compuestos: 1 -[(Z)-3-(2-Cloro-3'-fluorobifenil-4-il)propen-2-il]azepano; 1-[(Z)-3-(2-Cloro-3'-5'-difluorobifenil-4-il)propen-2-illazepano; - y particularmente el 1 -[(Z)-3-(2-Cloro-3'-metoxibifenil-4-il)propen-2-iljazepano; así como sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus solvatos e hidratos. .»ÍAij.-l. .lO»* . ^^-. ,. ^ |||r _l_Lj^jj_J j Las sales de los compuestos conformes a la invención se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas por el experto en la materia. Las sales de los compuestos de fórmula (I) conforme a la 5 presente invención, comprenden aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), así como sales farmacéuticamente aceptables. Como ácido apropiado se puede citar: el ácido pícrico, el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo un ácido tártrico, un ácido 10 dibenzoiltártrico, un ácido mandélico o un ácido canfosulfónico, y aquellos que forman sales fisiológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato, maleato, fumarato, 2-naftalensulfonato, paratoluensulfonato. Entre las sales de los compuestos de fórmula (I), se prefieren muy particularmente los 15 clorhidratos. Cuando un compuesto conforme a la invención presenta uno o varios carbonos asimétricos, los isómeros ópticos de ese compuesto forman parte integrante de la invención. Cuando un compuesto conforme a la invención presenta una 20 estereoisomería per -ejemplo de tipo axial-ecuatorial o de tipo Z-E, ia invención comprende todos los estereoisómeros de ese compuesto. La presente invención comprende los compuestos de fórmula (I) en forma de isómeros puros pero también en forma de mezcla de isómeros en cualquier proporción. Los compuestos (I) se aislan en forma 25 de isómeros puros por técnicas clásicas de separación: se podrá utilizar por ejemplo recristalizaciones fraccionadas de una sal del racémico con un ácido o una base ópticamente activa cuyo principio es bien conocido o las técnicas clásicas de cromatografía sobre fase quiral o no quiral, por ejemplo, se 'podrá utilizar la separación sobre gel de sílice o sílice modificada C.8 procediendo a la elución con mezclas tales como solvente clorado/alcohol. Los compuestos de fórmula (I) antes mencionados comprenden también aquellos en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno, de carbono o de halógeno, en especial de cloro o de flúor han sido reemplazados por su isótopo radioactiva por ejemplo tritio o carbono- 14. Dichos compuestos marcados son útiles en trabajos de investigación, de metabolismo o de farmacocinética, en pruebas bioquímicas como ligando de receptores. Los grupos funcionales eventualmente presentes en la molécula de los compuestos de fórmula (I) y en los intermediarios de reacción pueden ser protegidos, o bien en forma permanente o bien en forma temporal, por grupos protectores que aseguren una síntesis unívoca de los compuestos esperados. Las reacciones de protección y desprotección se efectúan de acuerdo con técnicas bien conocidas por el experto en la materia. Por grupo protector temporal de aminas, alcoholes, fenoltioles o de ácidos carboxílicos se entienden los grupos protectores tales como aquellos descriptos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed. John Wiley et Sons, 1991 y en Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. El experto en la materia estará en condiciones de elegir los grupos protectores apropiados. Los compuestos de fórmula (I) pueden -.. «i, - 11 -presentar grupos precursores de otras funciones que se generan ulteriormente en una o varias etapas. La presente invención tiene también por objeto un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque: 1) en el caso en que A representa el grupo -C=C-: a) o bien, si n = 1 , se efectúa una reacción de Mannich entre el derivado fenilacetilénico de fórmula: en la cual R1 f X e Y son tal como se ha definido para (I), siendo el formaldehído y la amina (1) HNR2R3, R2 y 3 tal como se ha definido para (I); b) o bien se efectúa un acoplamiento de Suzuki entre el compuesto de fórmula: en la cual X, Y, n, R2 y R2 son tal como se ha definido para (I) y Z representa un bromo, un yodo o el grupo trifluorometansulfonato (OTf) y un derivado borónico (2) de fórmula R.-B(OR)2 en el cual R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo en presencia de una base y . c . i « .._ .__-.-, . .t-» .-.», ,?. ...... - . | h|| ...„ ?,.i? | [ de un catalizador metálico; c) o bien cuando RL representa un grupo ciciohexilo monosubstituido, disubstituido, trisubstituido o tetrasubstituido por un grupo metilo; un grupo cicioheptilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo, se efectúa un acoplamiento entre el compuesto (la) en el cual Z representa un átomo de yodo o de bromo con la cetona (3) correspondiente a Ri representada por en presencia de una base para obtener intermediariamente el compuesto de fórmula: en la cual X, Y, n, R2 y R2 son tal como se ha definido para (I); siendo dicho compuesto (I') reducido en condiciones selectivas; d) o bien se efectúa una reacción de acoplamiento entre la amina de fórmula: en la cual n, R2 y R2 son tal como se ha definido para (I) y el compuesto de fórmula: **M * b____t_____ _ÍáÍÍl_M__k en la cual R., X e Y son tal como se ha definido para (I) y Z representa un átomo de bromo, yodo o un grupo trifluorometilsulfonato (triflato o OTf); 2) en el caso en que A representa el grupo -CH=CH-, se efectúa una hidrogenación por hidrógeno naciente en presencia de ciciohexeno del compuesto (I) en el cual A representa el grupo acetilénico -C=C- para preparar el compuesto etilénico (I) en forma de una mezcla de los isómeros Z y E o se efectúa esta hidrogenación en presencia de un catalizador metálico sobre soporte para preparar el compuesto etilénico (I) en forma Z, o también se hace reaccionar sobre el compuesto (I) en el cual A representa el grupo acetilénico -C=C- un hidruro metálico para preparar el compuesto etilénico (1) en forma E; 3) en el caso en que A representa el grupo -CH2-CH2-, se efectúa una hidrogenación del compuesto (I) en el cual A representa un grupo -CH=CH- En la etapa 1 a del procedimiento conforme a la invención, se procede en caliente, preferentem nte a una temperatura comprendida entre 80 y 90° C, en un solvente polar tal como 1 ,2-dimetoxietano o el 1 ,4-dioxano. Para facilitar la reacción de condensación, se puede utilizar un catalizador, por ejemplo, una sal metálica tal como cloruro de cobre II o cloruro de cobre lll. En ia etapa 1 b del procedimiento, el acoplamiento de Suzuki . _...-. j _-.._.. , "•» »*- "*-*•*- - --M-b--M liak?_______yi___ari_H____tf___|__ se efectúa preferentemente entre un compuesto (la) en el cual Z representa OTf y el derivado borónico (2) de fórmula R.-B(OH)2. La reacción se efectúa en presencia de una base, como hidróxidos, alcóxidos, fosfatos o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos más particularmente fosfato de potasio o carbonato de sodio. La reacción se efectúa en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo un catalizador de cobre, de estaño o preferentemente de paladio tal como el éster de titanio(trifenilfosfina)paladio eventualmente con un halogenuro de tipo cloruro de litio que desempeña el papel de cocatalizador. Se opera en caliente, a una temperatura comprendida entre 60 y 80° C en un solvente inerte como tolueno o 1 ,2-dimetoxietano o preferentemente en medio bifásico tolueno/solución acuosa eventualmente con una parte de alcohol como por ejemplo etanol. El acoplamiento de Suzuki ha sido estudiado en numerosas publicaciones como por ejemplo Synth. Commun. 1981 , 11 (7), 513-519 y J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208. Los ácidos borónicos (2) R.-B(OH)2 son comerciales o sintetizados de forma clásica partiendo de los derivados halogenados correspondientes, preferentemente bromados RiBr por acción por ejemplo de trimetilborato en presencia de una base tal como íerí-butillitio. En la etapa 1 c, el acoplamiento se efectúa preferentemente sobre un compuesto (la) en el cual Z representa un átomo de bromo, en presencia de una base tal como n-butillitio en un solvente inerte preferentemente éter dietílico a baja temperatura, siendo -80 a -70° C el rango de temperatura preferido. La reducción de (l')a (I) se efectúa en .«4riw„ ...*_-, n'?- ________* ~- . condiciones selectivas por ejemplo dé acuerdo con el método descrito en Tetrahedron, 1995. 51, 11043- 11062 por acción de clorotrimetilsilano y de yoduro de sodio en una mezcla acetonitrilo/solvente clorado como diclorometano seguido de un tratamiento con ácido acético en presencia de zinc o también por acción de ácido yodhídrico o por hidrogenación iónica por acción de tetraborohidruro de sodio en ácido tríflico. En la etapa 1d del procedimiento, el acoplamiento se efectúa en presencia de un catalizador de paladio, de una o varias aminas terciarias y eventualmente de cloruro de litio. Se preferirá utilizar un compuesto (lll) en el cual Z represente un triflato y se operará en presencia de un catalizador de paladio de tipo éster de titanio(trifenil fosfina)paladio o diclorodi(trifenilfosfina)paladio y eventualmente de un cocatalizador como yoduro de cobre. En el caso en que Z representa un triflato, también se utilizará cloruro de litio. Ese acoplamiento se efectúa preferentemente en presencia de trietilamina y de piridina a reflujo de la mezcla reaccionante. Para ese tipo de acoplamiento, llamado acoplamiento de Sonogashira, se podrá remitir a J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 y 1998, 63, 1109-11 18; Syn. Lett. 1995, 1 115-1116 y Synthesis, 1987, 981. Para preparar los compuestos (I) en los cuales A representa le grupo -CH=CH- en forma Z, se efectúa en general la hidrogenación en presencia de ciciohexeno y de un catalizador metálico sobre soporte, tal ! como paladio sobre sulfato de bario o carbonato de calcio o níquel de Raney o preferentemente el catalizador de Lindlar, en un solvente inerte para la reacción, como el éter de petróleo o un solvente alcohólico. Para preparar los compuestos (I) en forma E, se prefiere utilizar como hidruro metálico el hidruro de diisobutilamonio (DIBALH) en un solvente inerte como tolueno. Para preparar los compuestos (I) en los cuales A representa el grupo -CH2-CH2- la hidrogenación se realiza por lo general en un alcohol por ejemplo etanol, en presencia de un catalizador como el óxido de platino o preferentemente paladio sobre carbón. Para las técnicas de reducción de los alquenos y alquinas utilizados anteriormente, se podrá remitir a "Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New. York. El procedimiento general de preparación de los compuestos (I) en los cuales A representa el grupo acetilénico -CsC- se describe en el siguiente ESQUEMA 1 : ta k A JL - ESQUEMA 1 VÍA A VIAB si n = \ sip= 1 VÍAC VlAD En el ESQUEMA 1, A = -C=C-, y X, Y, n, R., R2 y R3 son tal como se ha definido para (I) , R representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo o arilo, Z representa un átomo de bromo, de yodo o un triflato y Z' representa un triflato cuando Z representa un bromo o un yodo sino Z' representa un átomo de bromo o de yodo. La importancia de la naturaleza -í Í?.? »J_Í^_ *>•-'"" <-*-»•— -- ¿||, de los substituyentes Z y Z" en la reacción de acop am ento escr a en VÍA D se detallará más adelante. El compuesto (II) se obtiene por tratamiento en medio básico de ia cloroacroleína de fórmula: en la cual X, Y y R., son tal como se ha definido para (I), preferentemente por acción del hidróxido de sodio en un solvente como tetrahidrofurano o preferentemente 1 ,4-dioxano a temperatura de reflujo del solvente. La cloroacroleína (IV) se prepara partiendo de la acetofenona de fórmula: en la cual X, Y y Ri son tal como se ha definido para (I) , por acción de un, complejo de Vilsmeier. - Se ___ utiliza por ejemplo cloruro de (clorometilen)dimetilamonio, reactivo dé Vilsmeier comercial o un reactivo de Vilsmeier obtenido partiendo de una formamida disubstituida combinada con cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o fosgeno. Se opera en general en un solvente clorado o un éter a una temperatura comprendida entre -20 y 40°C. Más particularmente, se utiliza un reactivo de Vilsmeier obtenido partiendo de dimetilformamida y de cloruro de oxalilo en un solvente tal como diclorometano comprendidas entre -10 y 10° C. Para ese tipo de reacción, se podrá remitir por ejemplo a J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 et Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99. Las acetofenonas (V) son conocidas o se preparan de acuerdo con métodos conocidos tales como aquellos que se describen en Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 y J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652. El ESQUEMA 2 ilustra los métodos utilizados para la preparación de los compuestos (V).
ESQUEMA 2 En el ESQUEMA 2, X, Y y Ri, son tal como se ha definido para (1), Cy es tal como se ha definido precedentemente para (I'), Z representa 25 un átomo de bromo, de yodo o OTf, R representa un átomo de hidrógeno, bA*,. Mt y ^f?.. ? ? un grupo alquilo o arilo y P representa un grupo protector de la función cetona como un metilo. Los compuestos (V) pueden obtenerse directamente a partir de los compuestos (Va) por acción del compuesto borónico R?-B(OR)2 (2) como se ha descrito para el paso de (la) a (1 ) . También se puede proteger la función cetona del compuesto (Va) en forma clásica, por ejemplo por acción de ortoformato de trialquilo en el alcohol correspondiente en presencia de un ácido como el ácido para-toluensulfónico. Se obtiene así el compuesto (Vp) que se hace reaccionar sobre la cetona en las condiciones descritas para el paso de (la) a (I'). Se desprotege la función cetona por hidrólisis en medio ácido para obtener el compuesto (V) . Dicho compuesto (V) es entonces reducido en las condiciones suaves descritas para el paso de (I') a (I). En algunos casos, por ejemplo cuando R. representa el grupo 4,4-dimetilciclohexilo o 4-tetrahidropirahilo, se podrá formar en forma intermediaria el compuesto de fórmula: en la cual X = 0 ó -C(CHg)2 que conducirá, luego de la protección previa de la función cetona, hidrogenación por ejemplo en presencia de paladio sobre carbón en metanol, seguida de la desprotección de la función cetona, al compuesto (V) deseado. Los compuestos (V) en los cuales X y/o Y es diferente del hidrógeno pueden obtenerse partiendo de los compuestos (V) en los cuales X = Y = H por métodos conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, en el caso en que X y/o Y representa un átomo de cloro, se efectúa la cloración del núcleo aromático por acción de cloro gaseoso en presencia de un ácido de Lewis preferentemente tricloruro de aluminio, en un solvente clorado como diclorometano, preferentemente a 0°C. Los compuestos (Va) son comerciales o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio. Por ejemplo, en el caso en que Z, representa un triflato, el compuesto (Va) puede prepararse tal como se presenta en el ESQUEMA 3: ESQUEMA 3 En el ESQUEMA 3, X e Y son tal como se ha definido para (I). Los compuestos (VIII) son comerciales o se preparan en la forma habitual. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención también tiene por objeto los compuestos de fórmula . (la): en la cual X, Y, n, R2 y R3 son tal como se ha definido para (I) y Z representa un átomo de bromo, de, yodo u OTf. Esos compuestos son nuevos y son intermediarios claves en la síntesis de los compuestos (I). La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los derivados (la) caracterizado porque: - ó bien, cuando n = 1 , se efectúa una reacción de Mannich entre el derivado fenilacetilénico de fórmula: en la cual X e Y son tal como se ha definido para (I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo u OTf, el formaldehído y la amina (1 ) HNR2R3; - ó bien se efectúa una reacción de acoplamiento entre la amina de fórmula: en la cual R2, R3 y n son tal como se ha definido para (I) y el derivado de fórmula: en la cual X e Y son tal como se ha definido para (I), Z representa un átomo de bromo, de yodo o un triflato y Z representa un átomo de — Hit "Til ., ?? LI bromo o de yodo si Z representa un triflato sino Z' representa un triflato, en presencia de un catalizador de paladio, de una o varias aminas terciarias y eventualmente de cloruro de litio. La reacción de Mannich se efectúa en las mismas condiciones que las descritas para el paso de (II) a (I). Para el acoplamiento entre los compuestos (Illa) y (4) se utiliza una reacción de Sonogashira descrita para el acoplamiento de los compuestos (lll) y (4). Cuando Z representa un triflato y Z' un átomo de bromo o de yodo, se opera en ausencia de cloruro de litio. Por el contrario, cuando Z representa un átomo de bromo o de yodo y Z' un triflato, se opera en presencia de cloruro de litio. La utilización de cloruro de litio permite orientar la reacción de acoplamiento. Las propargilaminas (4) (caso donde n = 1 ), se preparan en forma clásica, por ejemplo de acuerdo con Tetrah. Lett. 1.989, 30 (13), 1679-1682 partiendo de la amina (1) HNR2R3 y de 3-bromopropina por acción de carbonato de potasio en acetonitrilo a una temperatura comprendida entré 50 y 80°C. Los compuestos (lll) en los cuales Z = OTf se obtienen clásicamente a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula: en la cual X, Y y R., son tal como se Ha definido para (I), por acción del anhídrido trifluorometansulfónico (anhídrido tríflico) en piridina. Í -MÍÁ,Á ArJt,-.t* .J .. ..AA.. -I. .-,.- -. ..». .. . -~.- .-_ .-i.-t..- Los alcoholes (IX) son obtenidos a su vez partiendo de los compuestos de fórmula: en la cual Z" representa un átomo de bromo o de yodo de acuerdo con los métodos descritos precedentemente para el paso de (la) a (I) o de (Va) a (V). Los compuestos (IXa) son comerciales o preparados dé acuerdo con técnicas bien conocidas por el experto en la materia. El compuesto (Ha) se prepara partiendo de la cloroacroleína de fórmula: en la cual X, Y son tal como se ha definido para (1) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o OTf, obtenida a su vez a partir de la acetofenona de fórmula: - -~ - en la cual X, Y y Z son tal como se ha descrito precedentemente para (IVa) de acuerdo con los métodos descritos para el paso de (IV) a (II) y de (V) a *-**~ » — - *. *. -&--& ,. .. i . ^^ nA ...L.^. i ^ fc (IV). Los compuestos conformes a la invención han sido objeto de estudios bioquímicos y farmacológicos. Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales, hidratos y solvatos, farmacéuticamente aceptables, se unen específicamente a los receptores sigma, en especial a aquellos del sistema nervioso central. La afinidad para los receptores sigma-1 ha sido estudiada in vitro en membranas de cerebro de cobayo, utilizando 3H-(+)-pentazocina como ligando de acuerdo con De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53, 41 -48. La (+)-pentazocina se fija específicamente en los receptores sigma-1 . Se prepara un fragmento de membrana de cerebro de cobayo de acuerdo con los métodos usuales. La preparación membranaria (0,3 mg de proteina/ml) se incuba durante 150 minutos a 37° C en presencia de 0,5 nM de [3H]-(+)-pentazocina. El enlace no específico se determina en presencia de 10 µM de (+)-pentazocina. Luego se filtran y enjuagan 3 veces las membranas. Se analiza la materia filtrada para determinar la fracción [3H]-pentazocina específicamente enlazada. En esas condiciones los compuestos de la invención, cuyos ejemplos siguen a continuación, tienen Cl50 comprendidos entre 0, 1 nM y 100 nm. La capacidad de interacción de los compuestos conformes a la invención con los receptores sigma-2 ha sido probada in vitro sobre membranas de vaso de rata,, utilizando como ligando [3H]-DTG de acuerdo con R. Paul eí al, Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. La preparación membranaria (1 ml) se incuba con 2 nM de [3H]-DTG durante 90 minutos a 20°C. La cantidad de enlaces no específicos se estima en .^¿^a-, ^. M&'Í ? ? presencia de 10 µM de DTG o de haloperidol. Las membranas se filtran, lavan 2 veces y la materia filtrada se analiza para determinar la cantidad de [3H]-DTG específicamente enlazada. Los compuestos conformes a la invención presentan une actividad sigma-2 comprendida entre 1 nM y 500 nM. La actividad sigma-1 también ha sido estudiada in vivo en el ratón con el modelo de rotaciones inducidas por el ligando (+)-3PPP (0,05 µg/ml) de acuerdo con P. Worms et al., Life Science 1986, 39, 2199-2208. Los compuestos conformes a la invención han sido administrados por vía intraperitoneal en dosis de 0,25 mg/kg y por vía oral en dosis de 1 mg/kg. La actividad antipsicótica potencial de los compuestos de la invención ha sido estudiada tal como sigue dé acuerdo con diferentes pruebas descritas en Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615. Los compuestos conformes a la invención han sido estudiados según el modelo de hiperactividad inducida en el ratón por anfetamina (por vía intraperitoneal en dosis de 2,5 mg/kg) y por cocaína (por vía intraperitoneal en dosis de 16 mg/kg). También ha sido utilizada la prueba de evitación en la rata. Esas pruebas han mostrado la actividad antipsicótica de los compuestos conformes a la invención cuyos ejemplos figuran a continuación.- J=os compuestos de la invención también han sido objeto de estudios electrofisiológicos que muestran que existe una similitud entre los compuestos conformes a la invención y los neurolépticos clásicos, tanto después de una administración única como después de una administración repetida. Para algunos' compuestos, los resultados obtenidos han puesto en evidencia una gran selectividad de los productos Í i.,, __.__. . -"- " -* -.---. i *- .-- conformes a la invención en A10 (aire tegmental ventral = VTA) con respecto a A9 (substancia negra) ya sea un aumento del número de neuronas dopaminérgicas espontáneamente activas únicamente en A10 y no en A9. Esta propiedad es muy interesante ya que la estructura A9 está fuertemente implicada en los efectos extrapiramidales obtenidos con los antipsicóticos clásicos (L.A.Chiodo y B.S. Bunney; Catecholamines: Neuropharmacology and Central Nervous System - Theoritical aspects 1984, 369-391). Los compuestos conformes a la invención presentan, según los resultados observados durante esas pruebas bioquímicas y de comportamiento una actividad antipsicótica. La implicación de CYP2D6 puede evidenciarse por estudios de metabolismo in vitro en fracciones microsomales hepáticas humanas. El concepto más utilizado es la inhibición de la enzima por su inhibidor específico: la quinidina utilizada en 20 veces su K, - siendo Ki el valor absoluto de la constante de inhibición de un principio activo frente a una enzima. Diferentes modelos permiten evidenciar en una reacción metabólica específica, ia implicación de CYP2D6. - se pueden utilizar fracciones microsomales hepáticas humanas que contienen el conjunto de las isoformas hepáticas humanas incubadas en presencia de cofactor de oxidorreducción (NADPH) y en ausencia o en presencia de quinidina a 20 veces su Ki con respecto a CYP2D6. La disminución de la metabolización observada en presencia de quinidina puede asociarse a la inhibición de la isoforma CYP2D6, probando así su í i -,-.•&.- eventual implicación en la o las vías metabólicas estudiadas. - también se pueden utilizar fracciones microsomales preparadas a partir de células transfectadas que expresan una sola isoforma de citocromo P-450 hu ano (GENTEST Corp.). - - también se pueden utilizar hepatocitos humanos en cultivo primario que son capaces de efectuar reacciones metabólicas de fase I y II. Las incubaciones se realizan entonces en cinética sobre 24 horas en ausencia y en presencia de quinidina, inhibidor poderoso y específico de CYP2D6. Se podrá remitir a J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332. Los compuestos conforme a la invención han sido estudiados tal como sigue: - dicho compuesto se incuba con fracciones microsomales hepáticas humanas, de NADPH (cofactor de óxidorreducción) así como en presencia o en ausencia de quinidina. El grado de inhibición de la metabolización observada en presencia de quinidina refleja ia implicación de CYP2D6 en ia metabolización de dicho compuesto. Este acercamiento se puede utilizar cuando la metabolización sobre fracciones microsomales hepáticas es de una amplitud suficiente (es decir superior o igual al 10% de la cantidad de substrato de partida). - - en el caso en que la metabolización de dicho compuesto sobre microsomas hepáticos es demasiado baja como para poder cuantificar una inhibición con precisión, o cuando se requieren verificaciones suplementarias, se realizan estudios complementarios, más profundos, sobre hepatocitos humanos en cultivo primario en cinética sobre 24 horas. Entonces se manifiesta el grado de implicación de CYP2D6 en la metabolización hepática global por la disminución e aclaramiento intrínseco de dicho compuesto eventualmente observada en presencia de quinidina. - - los resultados obtenidos muestran que los compuestos conformes a la invención presentan un porcentaje de metabolización bajo y/o una baja implicación de CYP2D6 en el proceso de oxidación. No se ha observado ningún signo de toxicidad Con esos compuestos en dosis farmacológicamente activas y su toxicidad es entonces compatible con su utilización como medicamentos. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto particularmente interesantes y podrán ser utilizados ventajosamente como medicamentos, en especial como antipsicóticos, para el tratamiento de los trastornos relacionados con la isquemia cerebral y los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Los compuestos de la invención también son muy interesantes por su actividad neuroprotectora, más particularmente en lo concerniente a la apoptosis. Los compuestos conformes a la invención también podrán ser utilizados como analgésicos o bien para tratar el abuso de drogas y los síntomas relacionados con la dependencia y ía abstinencia de drogas. Por otra parte, los compuestos conformes a la invención también tienen una actividad en el campo cardiovascular más particularmente para la regulación de los trastornos del ritmo cardíaco La presente invención tiene por lo tanto también por objeto composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de un ¡Ua, z í *á. -- ifcJJL__. ^ ¡_^a_ái?É^ ._- l_t_.-fc-l.i _A 1 k - 31 - . ' '«i compuesto conforme a la invención o dé una sal, de un solvato o de un hidrato farmacéuticamente aceptable de este, y excipientes convenientes. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal ó intraocular, los, principios activos de fórmula (I) antes mencionados, o sus sales, solvatos e hidratos eventuales, pueden ser administrados en formas unitarias de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades antes mencionadas. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas blandas, los polvos,, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intranasal, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y las formas de administración rectal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos conformes a la invención en cremas, pomadas, lociones o colirios. ~ ~~ m, Con el objeto de obtener el efecto profiláctico ó terapéutico deseado, la dosis de principio activo puede variar entre 0,02 y 1 mg por kg de peso corporal y por día. Cada dosis unitaria puede contener de 1 a 25 mg, preferentemente de 5 a 12 mg, de ingredientes activos en combinación con un soporte farmacéutico. Esta dosis unitaria puede ser administrada de 1 a 5 veces por día, de manera de administrar una dosificación diaria de 1 a 100 mg, preferentemente de 5 a 60 mg. Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico, tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Los comprimidos se pueden recubrir con sacarosa, con un derivado celulósico, u otras materias apropiadas o también se pueden tratar de forma tal que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen en forma continua una cantidad predeterminada de principio activo. Una preparación en cápsulas se obtiene mezclando el ingrediente activo con un diluente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras. Una preparación en forma de jarabe o de elixir o para la administración en forma de gotas pueden contener el ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparaben y propilparaben como antiséptico, así como un agente saborizanté y un colorante apropiado. :;- Los polvos o los granulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes, o agentes de puesta en suspensión, tales como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores del sabor. I Para una administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con aglutinantes que funden a temperatura rectal, por ejemplo i -I M..A ,ÍZÍ. i ,i,.¿.. manteca de cacao o polietilenglicoles. Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas ó soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol o butilenglicol. El principio activo también puede ser formulado en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos, o bien con matrices tales como un polímero o una ciclodextrina (parche, formas de liberación prolongada). Las composiciones de la presente invención pueden contener además de los productos de fórmula (I) antes mencionados ó de sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos o enfermedades indicadas anteriormente. Por lo tanto, la presente también tiene por objeto composiciones farmacéuticas que contienen varios principios activos en asociación uno de los cuales es un compuesto conforme a la invención. Las PREPARACIONES y EJEMPLOS siguientes ilustran la invención sin por ello limitarla. Los puntos e- fusión han sido medidos de acuerdo con el método de Micro-Kofler. Los espectros de- resonancia magnética nuclear han sido efectuados en dimetiisulfóxido salvo mención en contrario, a 200 MHz y los I desplazamientos químicos se expresan en p.p.m. Las abreviaciones utilizadas a continuación son las siguientes: s = singlete; m = multiplete; d= doblete; t = triplete; q: cuadruplete. Convencionalmente, se numerará a continuación el grupo fenilo de los compuestos (I) de la siguiente manera: En las PREPARACIONES y EJEMPLOS siguientes, n es igual PREPARACIÓN 1 1 -Bromo-4(1 ,1 -dimeoxietil)benceno, compuesto V p (Vp): X = Y = H; Z = Br; P = CH3 Se agita durante 6 horas a temperatura ambiente una mezcla de 19,905 g de 1-(4-bromofenil)etanona, 101 ,4 ml de metanol, 0,22 g de ácido paratoluensulfónico hidratado y 19,9 ml de trimetilortoformato. Se neutraliza la solución con una solución de hidróxido de potasio al 1 % en metanol y se concentra a presión reducida. Se vuelve a tomar el aceite obtenido con éter de petróleo, se elimina el precipitado por filtración y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el compuesto Vp por destilación; rdt = 96%; TEb= 82° C (bajo un presión de 0,003 mbar).
PREPARACIÓN 2 1 -[4-(1 -Hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V'.l Se agrega gota a gota 27,5 ml de una solución 1 ,6 M en hexano de n-butil litio a -78° C, a una solución de 10 g de 1 -bromo-4-(1 ,1 -dlmetoxietil)benceno (compuesto Vp) en 100 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas a esta temperatura. Se agrega en el lapso de 20 minutos una solución de 6,92 ml de 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona en 20 ml de tetrahidrofurano y se agita la mezcla reaccionante a -78°C durante 1 hora. Luego del retorno a temperatura ambiente se adiciona 140 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se decanta, se extrae la fase acuosa con éter dietílico, se reúnen las fases orgánicas, se las seca sobre sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el aceite obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciclohexanolacetato de etilo, 95/5 (v/v); rdt 88%; F= 135° C De la misma manera se preparan los siguientes compuestos: aJ- i. __&_ O i& * > 36 [4-(Hidroxi-3-3-d¡metilcJclohex¡l)fenil]etanona- compuesto V.2 F=99° C 1-[4-(Hidroxiadamantan-2-il)fenil]etanona, compuesto V .3 1H RMN: 7,9 (d,2H); 7,6 (d,2H); 4,8 (s,1 H); 2,6-1 ,4 (m,18H). PREPARACIÓN 3 1-[4-(3,3,5,5-Tetrametilc¡clohexil)fenil]etanona, compuesto V.1 A una solución de 40,45g de 1-[4-(hidroxi-3, 3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil] etanona (compuesto VM ) y de 56,21 g de yoduro de sodio en 230 ml de acetonitrilo anhidro, se adiciona 38,1 ml de clorotrimetilsilano en un lapso de 45 minutos. Durante la adición, se mantiene la temperatura entre 35 y 40°C. Después de 2 horas de agitación, se agrega 40 ml de acetonitrilo y 39,4 ml de ácido acético. Luego, se agrega en porciones, 29,4 g de zinc en polvo fino, bajo agitación .. . -»../- . .__>__ __.__..._ » ,... .. , .,-.-_ y- ..m*.m. ... .,,.. « _ _. -^ j y a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo bajo fuerte agitación durante 4 horas. Cuando vuelve a temperatura ambiente, se filtra sobre celite, luego se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se concentra la fase orgánica bajo presión reducida y se purifica el aceite obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo, 9515 (v/v); rdt = 68%; F = 54°C. De la misma manera, se preparan los siguientes compuestos: 1 -[4-(3,3-Dimetilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.2 1H RMN: 7,8 (d,2H); 7,2 (d,2H); 2,7 (m, 1 H); 2,5,(s,3H); 1 ,8-1 ,1 (m,8H); 1 ,0 (S.3H); 0,9 (S.3H). 1-(4-Adamantan-2-ilfenil)etanona, compuesto V.3 F=75° C PREPARACIÓN 4 1 -[3-Cloro-4-[3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.4 Se agrega bajo atmósfera inerte, 40,25 g de cloruro de aluminio a 0°C, a 350 ml de diclorometano luego 5 g de 1 -[4-(3, 3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona (compuesto V.1) en solución en diclorometano. Luego de 2 horas de agitación a 0°C se hace burbujear en la reacción 17, 1 ml de cloro gaseoso (d= 1 ,565, medido en estado líquido a -78° C). Luego del retorno a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla reaccionante una mezcla agua/hielo. Se extrae con diclorometano, se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se purifica sobre columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciclohexanoldiclorometano, 7/3 (v/v); rdt= 74%; F= 64° C. Se aislan también los compuestos diclorados: 1 -[3,5-Dicloro-4-(3,3-5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.5 r 1H RMN: 7,9 (s, 1 H) 7,8 (s, 1 H); 3,9(m, 1 H); 2,5 (s,3H); 2,1 (m,2H); 1 ,2 (m,4H); 1,0 (s,6H); 0,9 (s,6H). 1-[3,6-Dicloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.6 (V.6) : R, ; X = 3-CI;Y = 6-CI 1H RMN: 7,6 (s,1H); 7,2 (s,1H); 3,3 (m,1H); 2,6 (s,3H); 1,5 (m,2H); 1,2 (m,4H); 1,1 (s,6H); 0,9 (s,6H). De acuerdo con el modo operatorio descrito para el compuesto V.4., se aislan los siguientes compuestos: 1-[3-Cloro-4-(3,3-dimetilciclohexil)fenil]etanona, compuesto V.7 1H RMN: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, IH); 7,4 (d,1H); 3,1 (m,1H); 2,5 (s,3H); 1,8-1,1 (m,8H); 0,9 (s,3H); 0, 8 (s,3H), 1-(3-Cloro-4-íert-butilfenil)etanona, compuesto V.8 CH, I 3 - _— (V.8):Rtß C—CH3 ;X = 3-CI;Y = H --- CH3 1H RMN: 7,8 (s,1H); 7,7 (d,1H), 7,5 (d,1H); 2,5 (s,3H); 1,4 (s,9H). 1-(3,5-Cloro-4-ciclohexilfenil)etanona, compuesto V.9 (V.9) : R --O ; X = 3-CI ; Y = 5-CI - &.--- a -1. i PREPARACIÓN 5 1-[(3,5-Cloro-4-hidroxi)fenil]etanona, compuesto VII.1 (VII.1 ): X = 3-CI; Y = H Se agrega bajo atmósfera inerte, 167 g de tricloruro de aluminio a 63,5 ml de 2-cloro-1 -metoxibenceno en 500 ml de 1 ,2-dicloroetano, luego se agrega gota a gota 167 g de cloruro de acetilo en solución en 200 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se calienta la mezcla reaccionante a 45° C durante 48 horas. Se vierte la mezcla reaccionante una mezcla agua/hielo, se extrae con diclorometano, se evaporan los solventes bajo presión reducida y se purifica el residuo obtenido por cromatograía sobre columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciclohexanolacetato de etilo, 90/10 (vlv); se cristaliza el compuesto Vil.1 en ciciohexano; F = 107° C. PREPARACIÓN 6 1-Prop-2-inilazepane, compuesto 4.1 Se agrega gota a gota a 20,8 ml de hexametilenamina y 27,9 g de carbonato de potasio en 300 ml de acetonitrilo, 18,8 ml de una solución de 3-bromopropina al 80% en tolueno. Se calienta la mezcla reaccionante a 50°C durante 12 horas y 6 horas a 80° C. Se filtra, se evaporan los solventes bajo presión reducida. El compuesto 4.1 se purifica por I destilación; Tß = 61° C bajo una presión de 26,7 Pa. 1H RMN: 3,3 (s,2H); 3,0 (s,1 H);2,5 (m,4H); 1 ,5 (m,8H). ÍÁJst AátAM.átá.? - c .,. M_ta___A.
De la misma manera se prepara: 1 -Prop-2-inilazocano, compuesto 4.2 1H RMN: 3,3(s,2H); 3,0(s, 1 H); 2,5(m,4H); 1 ,5(m, 10H) 1 -Prop-2-inilpiperidina, compuesto 4.3 (4.3) : N. ? H RMN: 3,2(s,2H); 3, 1 (s, 1 H); 2,3(m,4 •H);- 1 ,5o(m,2H); 1 ,3(m,4H) PREPARACIÓN 7 4-Acetil-2-clorofer»iltrif luorometansulf onato, compuesto Va. I (Va.1): X = 3-C1; Y = H; Z = Otf Se agrega a 0°C a 26,7 g de 1 -[(3-cloro-4-hidroxi)fenil]etanona (compuesto VII.1) en 700 ml de piridina, se agrega gota a gota 26,2 ml de anhídrido tríflico. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 36 horas, se evaporan los solventes bajo presión reducida y se vuelve a tomar el residuo con una solución 0, 1 N de ácido clorhídrico en diclorometano. Se decanta, se secan las fases orgánicas con sulfato de magnesio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciciohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v). 1H RMN: 8,2 (s, 1 H); 8,0 (d, 1 H); 7,8 (d, 1 H). De la misma manera se preparan los siguientes compuestos: - 42 - * 4-Acetil-2,6-diclorofeniltpfluorometansulfonato, compuesto Va.2 (Va.2): X = 3-CI; Y = 6-CI; Z = OTf H RMN: 8,2 (s,2H); 2,6 (s,3H). 4-Bromo-2-clorofeniltrifluorometansulfonato, compuesto Illa. I a partir de 4-bromo-2-clorofenol. (Illa.1): X = 3-CI; Y = H 1H RMN: 8,1 (s,1H); 7,7 (d,1H); 7,6 (d,1H) 4-Bromo 3-clorofeniltrifluorometansulfonato, compuesto Illa.2 (Illa.2): X 2-CI; Y =H 1H RMN: 8,0 (m,2H); 7, 5 (d,1H) 4-Bromo-2-metilfeniltrifluorometansulfonato, compuesto Illa.3 (llla.3):X = 2-CH3; Y =H H RMN: 7,7(s,1H); 7,6(d,1H); 7,3(d,1H); 2,3(s,3H). 4-Bromofeniltrifluorometansulfonato, compuesto Illa.4 (Illa.4): X = Y = H 1H RMN: 7,8(d,2H); 7,4(d,2H). PREPARACIÓN 8 4-[3-(1-Azepanil)prop-1-inil]-2-clorofeniltrifluorometansulfonato, compuesto la. I (la.1) : X = 3-CI ; Y = H ; Z = OTf ;N A.
A 4 g de 4-bromo-2-clorofeniltrifluorometansulfonato (compuesto llla.1), 0,062 g de yoduro de cobre, 10 ml de piridina y 20 ml de trietilamina, se agrega 1,96 g de 1-prop-2-inilazepane (compuesto 4.1) luego 0,457 g de catalizador diclorobis(trifenilfosfina)paladio. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 horas, se evaporan los solventes bajo presión reducida, se vuelve a tomar el residuo obtenido con diclorometano, se lava con agua y se seca con sulfato de magnesio:. Luego de la evaporación de los solventes bajo presión reducida, se purifica el residuo obtenido por cromatografía una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciciohexano/acetato de etilo 80/20; F=192° C 1H RMN: 7,8 (s,1H); 7,5 (m,2H); 3,6 (s,2H); 2,6 (m,4H); 1,5 (m, 8H) De la misma manera, se preparan los compuestos siguientes: 4-[3-(1 -Azepan il)prop-1-inill-3-clorofeniltrifluorometansulfonate, compuesto la.2 (la.2):X = 2-CI ;Y = H; Z = OTf; N? = — N \ 1H RMN: 7,7(d,1H); 7,6(s,1H); 7,3(d,1H); 3,5(s,2H); 2,6(m,4H); 1,5(m,8H). 4-[3-(1 -Azepan il)prop-1-inil]-2-metilfeniltrifluorometansulfonato, compuesto la.3 (la.3) : X = 3-CH3 ;Y = H; Z = OTf;N 1H RMN: 7,5(s,1H); 7,4(m,2H); 3,5(s,2H); 2,6(m,4H); 2,3(s,3H); 1,5(m,8H). 4-[3-(1-Azocanil)prop-1-inil]-2-clorofeniltriflucrometansulfonato, compuesto la.4 ...... „. A .. 1,,.^-, . ,l.~^.^t. ...... p^^j.^. , _ „._,__.J,-^^,-, , , - • , - .
W. "! i - 44 (Ia.4) : X 1H RMN: 7-8(s, 1 H); 7,5(m,2H); 3,6(s,2H); 2,6(m,4H); 1 ,5(m, 10H). 4-[3-(1 -Piperidinil)prop-1 -inil]-2- clorofeniltrifluorometansulfonato, compuesto la-5 (la.5) : X = 3-CI ; - 1H RMN: 7,8(s, 1 H); 7,6(m,2H); 3,5(s,2H); 2,4(m,4H); 1 ,8-1 ,5(m,6H). 4-[3-(1 -Azepanil)prop-1 -inil]feniltrifluorometansulfonato, compuesto la.6 (Ia.6) : X PREPARACIÓN 9 1 -[3-Cloro-4-(4-fluorofenil)fenil]etanona, compuesto V.10 Se agita bajo atmósfera inerte a 60° C durante 8 horas 19,7 g de 4-acetil-2-clorofé:niltrifluorometansulfonato (compuesto Va. 1), 10 g de ácido 4-fluorobencenborónico, 2g de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio, 17,9 g de carbonato de sodio en 84,5 ml de agua, 591 ml de tolueno, 200 ml de etanol y 5,51 g de cloruro de litio. Luego se agita la mezcla reaccionante durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtra, se evaporan los solventes del filtrado bajo presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciciohexano/acetato de etilo, 97/3 (v/v); rdt = 94%. 1H RMN: 8,0 (1H,s); 7,9 (1H,d); 7,5 (3H,m); 7,3 (2H,m); 2,6 (3H,s). De la misma forma, se preparan los compuestos V.11 a V.15 que se presentan en la siguiente TABLA 1; TABLA 1 Jt? ?.A iíé? ?Í .-. J-MA» -(2,6-Diclorobifenil-4-il)etanona, Compuesto V.16 (V.16) : R - -O ; X = 3-CI ; Y = 5-CI 1 H RMN: 8,0 (s,2H);7,4 (m,3H);7,2 (m,2H);2,6 (s,3H). 1 -(2,6-Dicloro-4'-fluorobifenil-4-il)etanona, cowuesto V.17 (V.17) : R, ;x = 3-Cl ; Y = 5-CI 'H RMN: 8,0 (s,2H); 7,3(m,4H); 2,6 (s,3H). PREPARACIO? 0 3-Cloro-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propenal, compuesto IV.1 Se agrega gota a gota a una temperatura comprendida entre -5 y 2°C, a una solución de 3,72 ml de dimetilformamida y de 20 ml de diclorometano anhidro, 3,51 ml de cloruro de oxalilo, luego se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrega entonces rápidamente 3,92 g de 1 -[3-cloro-4-(3,3,5,5 tetr,ametilciclohexil)fenil]etanona (compuesto v.6) en solución en 10 ml de diclorometano, luego se agita la mezcla reaccionante durante 12 horas.
Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla agua/hielo, luego se agrega 20 ml de una solución acuosa de etanoato de sodio a 2,84 M. Se lava con 50 ml de una solución de hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el aceite obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciclohexanolacetato de etilo, 97/3 (vlv). 1H RMN: 10,2 (d,1 H); 7,7 (s 1 H); 7,5 (d,1 H); 7,3 (d1 H); 6,6 (d, 1 H); 3,4 (m,1 H); 1 ,5 (m,2H); 1 ,3 (m,4H), 1 , 1 (s,6H); 0,9 (s,6H) De la misma manera, se preparan los compuestos IV.2 a IV.18 que se presentan en las siguientes TABLAS 2 y 3: v ? 48- TABLA 2 t£iLJi?..íA.í$?j u*~-* * •*• Jr fcftrn- .......»..->..-,. .^há^^ m m? ^iiái?Uiuá TABLA 3 PREPARACIÓN 11 3-Cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)feniletina, compuesto II 1.
Se disuelve bajo atmósfera inerte y bajo fuerte agitación 5,3 g de hidróxido de sodio en 150 ml de agua. Se agrega 80 ml de 1 ,4-dioxano y se calienta a reflujo. Se agrega rápidamente 15 g de 3-cloro-3-[3-cloro- 4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil] propenal(compuesío IV.1) en solución en 130 ml de 1 ,4-dioxano y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 hora. Cuando vuelve a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccioante sobre un gran volumen de diclorometano. Se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con ciciohexano; rdt = 80%. 1H RMN: 7,5 (1 H,s); 7,3 (2H,m); 4,2 (1 H,s); 3,2 (1 H,m); 1 ,4 (2H,m); 1 ,2 (4H,m); 1 ,0 (6H,s); 0,9 (6H,s). De la misma manera, se preparan los compuestos 11.2 a //. 16 que se presentan en las siguientes TABLAS 4 y 5: TABLA 4 TABLA 5 tJ^^A,»,,.,..^,... ,«HHln,l f,,.,4jtfal?>iH -,„--..,- ...,--- . ,__---.,...i,.,í,.».¡,...L.i PREPARACIÓN 12 Acido 3,5-difluorobencenborbnico, compuesto 2.1 Se agrega 91 ,5 ml.de íert-butiliitio a -78° C a 20 g de 1 - bromo-3,5-fluorobenceno en 300 ml de éter dietílico. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora a -78° C luego se agrega 14,2 ml de trimetilborato. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora a -78°C luego durante 12 horas a temperatura ambiente .Se agrega 200ml de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Se extrae con éter dietílico, se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo con ciciohexano y se aisla el precipitado obtenido por filtración. H RMN: 7,4 (3H, m); 7,2 (2H, m). PREPARACIÓN 13 4-Bromo-3-cloroacetofenona, compuesto Va.3 (Va.3); X = 3-CI; Y = H; Z = Br Se agrega a 0°C gota a gota una solución de 100 g de 4- bromoacetofenona en 250 ml de diclorometano, a 133,34 g de cloruro de aluminio en 600 ml de diclorometano. Luego de 2 horas de agitación a 0°C, se hace burbujear en el medio a 0°C 28,3 ml de cloro previamente congelado (-75°C). Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas lmí,? *t ni - J tajt- . luego se hidrolíza la mezcla reaccionante. Se decanta, se extrae con diclorometano, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se recristaliza el residuo obtenido en hexano; rdt=57%; F=80° C PREPARACIÓN 14 3-Cloro-3-(4-bromo-3-clorofenil)propenal, compuesto IVa. I (IVa.1 ): X = 3-CI; Y = H; Z = Br Se agrega bajo fuerte agitación a una temperatura comprendida entre 3 y 6°C, 15,08 ml de cloruro de oxalilo a 16 ml de dimetilformamida en 200 ml de diclorometano. Cuando vuelve a temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos luego se agrega una solución de 13,4 g de 4-bromo-3- cloroacetofenona (compuesto Va.3) en 40 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante durante 12 horas a temperatura ambiente, se hidroliza la mezcla reaccionante por adición de una solución de 18,9 g de acetato de sodio en 50 ml de agua. Luego de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se decanta, se extrae con diclorometano, se secan las fases orgánicas con sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza en ciciohexano; rdt= 87%; F = 134° C. PREPARACIÓN 15 1 -[3-(4-Bromo-3-elorofenil)prop-2-inil]azepano, compuesto la.7 a) 1 -Bromo-2-cloro-4-etinilbenceno, compuesto lia. I Se disuelve bajo atmósfera inerte, 6,9 g de hidróxido de sodio en 220 ml de agua, se adiciona 100 ml de 1 ,4-dioxano y se calienta la mezcla reaccionante a 75° C. Se agregan 16 g de 3-Cloro-3-(4-bromo-3- clorofenil)propenal (compuesto IVa.1) en solución en 400 ml de 1 ,4- dioxano y se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos a 85° C. Se deja que la mezcla reaccionante vuelva a temperatura ambiente luego se agrega 1300 ml de diclorometano. Se decanta, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de magnesio y se evaporan los solventes.. Se opera el compuesto obtenido directamente en la etapa siguiente. b)1 -[3-(4-Bromo-3-clorofenil)prop-2-inil]azepano, compuesto la.7 Se agrega 2,53 ml de una solución acuosa a 36% de formaldehído en 2,46 ml de hexametilenimina en 40 ml de 1 ,2- dimetoxietano. Se agrega esta solución a 4,28 g del compuesto obtenido precedentemente en presencia de 0, 17 g de cloruro de cobre II, dihidratado en 120 ml de 1 ,2- dimetoxietano. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora a reflujo, se evaporan los solventes bajo presión reducida luego se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciciohexano/acetato de etilo variante de 90/10 a 80/20 (v/v); rdt = 82% 1H RMN: 7,7 (d, 1 H); 7,6 (s, 1 H); 7,2 (d, 1 H); 3.5 (s,2H); 2,6 (m,4H); 1 ,5 (m,8H). PREPARACIÓN 16 2-{2-Cloro-4-[3-(1 -azepanil)prop-1 -inil]fenil}adamantan-2-ol, compuesto l'1 (IM) : R. = -— < ) Se agrega a -78°C, a 3,1 g de 1-[3-(4-bromo-3- clorofenil)prop-2-inil]azepano (compuesto la. 7) en 50 ml de éter dietílico, 5,6 ml de una solución de n-butillitio al 15% en hexano y mantiene la agitación a -75°C durante 1 hora. Siempre a -78°C, se adiciona 1 ,38 g de amandatan-2- ona en 25 ml de éter dietíiico luego se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora a -78° C. Se deja que la mezcla reaccionante vuelva a temperatura ambiente luego se agrega una mezcla agua/hielo. Se decanta, se extrae con éter dietílico, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciclohexaho/ácetato de etilo 85/15 (v/v); rdt = 73%; F = 95° C. PREPARACIÓN 17 4,4-Dimetilciclohexanona, compuesto 3.1 a) 4,4-Dimetilciclohex-2-enona Se agrega a temperatura ambiente a 81 ml de but-3-en-2-ona y 88 ml de 2-metilpropionaldehído en 450 ml de benceno, 1 ml de ácido sulfúrico concentrado, luego se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 13 horas para eliminar el agua por mezcla azeotrópica. Cuando vuelve a temperatura ambiente, se lava la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Luego de la destilación, se aislan 31 ,1 g del compuesto esperado; TEb= 78° C (bajo una presión de 22 mbar) b) 31 ,1 g de 4,4-dimetilclclohex-2-enona en 100 ml de pentano, se hidrogenan en autoclave bajo una presión de 5 bar en presencia de 1 ,6 g de paladio sobré carbón a 5%. Se filtra la mezcla reaccionante y se evaporan los solventes bajo presión reducida. PREPARACIÓN 18 2-Cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol, compuesto IX.1 a) 2-Cloro-4-(1 -hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)fenol Se agrega a 15,1 g de 4-bromo-2-clorofenol en 150 ml de tetrahidrofurano, a -78° C 100 ml de una solución 1 ,6M de butillitio en hexano, se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora a -78° C. Se agrega 10,1 g de 4,4-dimetilciclohexanona (compuesto 3.1 ) y se agita nuevamente la mezcla reaccionante durante 30 minutos a -78° C luego durante 12 horas a temperatura ambiente. Se hidroliza la mezcla reaccionante por medio de una solución de ácido clorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El sólido obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciciohexano/acetato de etilo que varía de 98/2 a 90/10 (v/v). Se obtiene 1 1 ,8 g de sólido. 1H RMN: 7,4(s, 1 H); 7,2(d,2H); 6,9(d,2H); 4,5(s, 1 H); 1 ,9-1 , 1 (m,8H); 0,9(s,6H) t.y_ _. yl _Í__ ..i^á--t ^ &£-_. b) Se agrega a 11 ,8 g de 2-cloro-4-(1-hidroxi-4,4- dimetilciclohexil)fenol en 200 ml de ácido acético, 50 ml de una solución acuosa de ácido yodhídrico a 57%. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo durante 3 horas, se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se agrega una solución gaseosa al 40% de hidróxido de sodio a una solución acuosa de carbonato de sodio, luego una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el compuesto obtenido por cromatografía sobre columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciciohexano/acetato de etilo 95/5 (v/v). 1H RMN: 9,8 (s,1 H) ; 7, 1 (s,1 H) ; 7 (d,1 H) ; 6,9 (d,1 H) ; 1 ,9 (m, 1 H) 1 ,6-1 ,2(m, 8H); 0,9(s,6H) PREPARACIÓN 19 2-Cloro-4-(4, 4-dimetilciclohexil)f en iltríf luorometansulf onato, compuesto 111.1 Se agrega a 5°C a 9,7 g de 2-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol (compuesto IX.1) en 60 ml de piridina, 8,2 ml de anhídrido tríflico y se deja la mezcla reaccionante durante 30 minutos a 0o C, luego se agita la mezcla reaccionante á emperatura ambiente durante 12 horas. Se hidroliza la mezcla reaccionante luego se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo obtenido con tolueno, luego se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elucißn con una mezcla ciciohexano/acetato; ? & de etilo que varía de 100/0 a 99/1 (v/v). Se obtiene 15 g del compuesto. H RMN: 7.7(s,1 H); 7,5(d,1 H); 7,4(d,1 H); 2,5 (m, 1 H); 1 ,6- 1 ,2(m,8H); 0,92(s,3H); 0,86(s,3H). EJEMPLO 1 Clorhidrato de 1 -{3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]prop-2-inil]azepano.
(I) 3-CI ; Y = H ; A = C=C- Se agrega bajo atmósfera inerte, a 2,57 g de 3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil) feniletina (compuesto 11.1) en 20 ml de 1 ,2-dimetoxietano (DME), 0,08 g de cloruro de cobre II dihidratado. Se agrega luego rápidamente una solución de 1 ,19 ml de formaldehído y 1 , 162 ml de hexametilenimina en 10 ml de DME. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante una hora. Cuando vuelve a temperatura ambiente, se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo con éter dietílico y se hace burbujear ácido clorhídrico gaseoso bajo fuerte agitación. Se aisla el precipitado obtenido por filtración. Se seca ese precipitado bajo presión reducida luego se recristaliza en tolueno; rdt = 75%; F = 187° C (HCl). De la misma manera, se preparan los EJEMPLOS 2 a 16 i.?^?.?JtJ ?jC.. presentados en las siguientes TABLAS 6 y 7: TABLA 6 TABLA 7 EJEMPLO 17 Clorhidrato de 1-[3-(4-adamantan-2-M-3-elorofenil)prop-2- inil]azepano.
(I) : R, = H; A= — C=C— Se agrega bajo atmósfera inerte, a 3,68 g de 2-{2- cloro-4-[3-(1-azepanil)prop-1-inil]fenil}adamantan-2-ol (compuesto l'.1) en 20 ml de acetonitrilo y 10 ml de diclorometano, 3,46 g de yoduro de sodio luego 2,35 ml de clorotrimetilsilano. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas a 300C luego se agrega 1,06 ml de ácido acético, 10 ml de acetonitrilo luego 1, 81 g de zinc en polvo. Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 3 horas, se deja que vuelva a temperatura ambiente, se filtra y se lava con éter dietílico. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio luego se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con ciciohexano/acetato de etilo 87,5/12,5 (v/v); F = 218°C (HCI). " """"T- EJEMPLO 18 Clorhidrato de 1-[3-(2-cloro-3',5'-difluorobifenil-4-íl)prop-2-inil]azepano. Í¿*4?. lA?»??»*..í ?. M MO,, m , .„.,...-_-.:_. ,- _ .,„„..___ , _ , ._ ,. „ t___^__.__^ ^.J. A^^^^^. ..y. ¡ ^ ^ , * .J ^ (l): R, = ff ; X = 3-CI ; Y = H ; A= — C=C— Se agita bajo atmósfera inerte, durante 12 horas a 80° C, 9,5 g de 4-[3-(1 -azepanil)prop-1 -inil]-2-clorofenltrif luorometansulf onato (compuestos la. 1), 5 g de ácido 3,5-difluorobencenborónico (compuesto 2. 1), 31 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio, 2, 1 g de cloruro de litio, 300 ml de tolueno, 100 ml de etanol y 0,7 g de éster de titanio(trifenilfosfina)paladio. Se evaporan los solventes bajo presión reducida y se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla tolueno/etanol, 99/1 (v/v) . Se retoma el compuesto obtenido con éter dietílico y se hace burbujear con ácido clorhídrico. Se filtra y recristaliza el precipitado obtenido en tolueno, F=196° C (HCl). De la misma manera, se preparan los compuestos de los EJEMPLOS 19 al 32 que se presenta a continuación: TABLA 8 a£_~-aa# (a) 1H RMN: 7,7-7,3 (m,7H); 3,6(s,2H); 2,7 (m,4H); 1,6(m,8H) (b) 1H RMN: 7,6-6,8 (m,7H); 3,5 (d,2H); 2,6 (m,4H); 1,5(m,8H) (c) 1H RMN: 7,8 (s,1H); 7,7 (s,1H); 7,6-7,5 (m,4H); 4,3 (s,2H); 3,4-3,3 (m,4H) (d) 1H RMN:7,8 (s,1H); 7,6-7,1 (m,5H); 4,3 (s,2H); 3,4 (m,2H); 3,3(m,2H); 1,8 (m,4H); 1,6 (m,4H) EJEMPLO 31 Clorhidrato de 1-{3-[4-(3,5-difluorofenil)-3-clorofenil]prop-2- inil}azocano V -68- ):R,= -ri. ; X = 3-CI;Y = H;A = — C=C F=182° C (HC1; 0,1 H20) EJEMPLO 32 Clorhidrato de {3-[4-(3,5-difluorofenil)-3-clorofenillprop-2- inil}piperidina (l):R-= - — ff y ; X = 3-CI;Y=H;A = — C=C- F = 220°C (HCl) EJEMPLO 33 Clorhidrato de {3-[4-(4,4-dimetilciclohexil)-3- clorofenil]prop-2-inil} azepano (I) I R, * ( ; X= 3-CI , Y = H , A= — C=C— CH, Se agrega bajo atmósfera inerte, 0,76 g de diclorobis(trifenilfosfina) paladio a 3,6 g de 1 -prop-2-inilazepane (compuesto 4.1), 8 g de [4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-clorofeniljtrifluorometansulfonato (compuesto 111.1), 0, 103 g de yoduro de cobre, 1 ,83 g de cloruro de litio en 200 ml de trietilamina y 100 ml de piridina. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo durante 12 horas. Se evaporan los solventes bajo presión reducida, se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre columna de gel de sílice y se procede a la elución con una mezcla ciciohexano/acetato de etilo 95/5 (v/v). Se vuelve a tomar el residuo obtenido con éter dietílico y se forma le clorhidrato haciendo burbujear ácido clorhídrico. Luego de ia filtración, el residuo obtenido se recristaliza en tolueno. EJEMPLO 34 Clorhidrato de 1 -{(Z)-3-[3-cloro-4-(3, 3,5,5-tetrametílciclohexil)fenil]propen-2-il}azepano. -ánr" '"tr "— *" — * • * • -**- *-*.~*^««^- . ., .. »^»a¿. ._j, .. , Se hidrogena bajo atmósfera inerte y a presión atmosférica, 2,28 g del compuesto del EJEMPLO 1 en 40 ml de éter de petróleo en presencia de 2,3 ml de ciciohexeno y 0,23 g de paladio sobre carbonato de calcio envenenado con 3,5% de plomo (catalizador de Lindlar). Se filtra sobre celite, se vuelve a tomar el residuo aceitoso obtenido con éter dietílico y se hace burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y seca el precipitado bajo presión reducida; F=190° C (HCl). De la misma manera, se preparan los compuestos de los siguientes EJEMPLOS 35 a 64: TABLA 9 IAJA~ .LÍIH.-. - H??~. -i-i.á?H.Miihlismw,-- -tmt^,„ - , , -^y,.,...^.. ,.. |t| k^ -i -jyjlJ L - tfet"-' - a»*-tt- i t^iAiAhltJ EJEMPLO 63 Clorhidrato de 1 -{(Z)-3-[3-cloro-4(3,5-difluorofenil)fenil]propen-2-il)azocano F=176° (HC1). EJEMPLO 64 Clorhidrato de {(z)-3-[3-cloro-4-(3,5-difluorofenil)fenil]propen-2-il} piperidina F = 142°C (HCl) EJEMPLO 65 Clorhidrato de 1-{(E)-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5- tetrametilciclohexil)fenil]propep-2-il}azepano. tA-Í -AA4¿.fcg.»« -.>-,. A^..^,, , J.^ _,„, ., ». » ..., „ „ , .....
Se agrega gota a gota bajo atmósfera inerte, a una solución de 3 g del compuesto del EJEMPLO 1 en 25 ml de tolueno, 19,5 ml de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio (DIBALH) en tolueno. Se agita le mezcla reaccionante a 40° C durante 1 hora luego se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla agua/hielo. Se extrae con diclorometano, se decanta, se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evaporan ios solventes bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo con éter dietílico, se hace burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado obtenido; rdt = 74%; F = 205° C (HC1 ). De la misma manera, se preparan los compuestos de los EJEMPLOS 66 a 69 que se presentan en la siguiente TABLA 10: TABLA 10 EJEMPLO 70 Clorhidrato de 1 -{3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propil) azepano. (1 — CHj— CH Se hidrogena 3,6 g del compuesto del EJEMPLO 1 en presencia de 0,36 g de paladio sobre carbón al 10% y de 50 ml de etanol. Se filtra y evapora el filtrado bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo aceitoso obtenido con éter dietílico, se hace burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y seca el precipitado obtenido; rdt = 59,%; F = 215° C (HCl). De la misma manera se preparan los compuestos de los EJEMPLOS 71 a 85 que se presentan en la siguiente TABLA 1 1 : é,*,.it ..,L ?c?-im..k.t. - -ri -matn TABLA 11 «*-*^-"*-j-ymtrt??1?iM?[iftr ~rn n--*^*-*- - *- y-yyK .-yl.--. A-fc J , Aj

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la fórmula: en la cual: - A representa un grupo elegido entre los siguientes: -C=C-; -CH=CH-, -CH2-CH2- - n es igual a 1 o 2; - X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor o un grupo metilo o metoxi; - Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o de flúor; - Ri representa un grupo ciciohexilo monosubstituido, disubstituido, trisubstituido o tetrasubstituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosubstituido o disubstituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo (C1-C3) alcoxi o trifluorometilo; un grupo cicioheptilo, íerí-butilo, diciclopropitmetilo, biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidropiranilo, 4- tetrahidrotiopiranilo o adamantilo 1 o 2; o R,, representa un grupo fenilo entendiéndose que en ese caso X o Y es diferente del hidrógeno; o bien R1, representa un grupo ciciohexilo entendiéndose que en ese caso X e Y son diferentes del hidrógeno; , - R2 y R3 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos una amina cíclica que comprende de 5 a 8 eslabones; un grupo morfolinilo eventualmente substituido en posición 3 y 5 por un metilo; o un grupo 4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo eventualmente substituido en el fenilo por un halógeno o un grupo trifluorometilo, (d-C4)alquilo o (C .-C ) alcoxi; y las sales de adición de esos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en los cuales: - A representa un grupo elegido entre los siguientes: -C=C-; -CH=CH-; -CH2-CH2-- n es igual a 1 ; - X representa un átomo de hidrógeno, dé cloro o un grupo metilo; - Y representa un átomo de hidrógeno o de cloro; - RL representa un grupo ciciohexilo monosubstituido, disubstituido, trisubstituido o tetrasubstituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosubstituido o disubstituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi o trifluorometilo; un grupo íerí-butilo o adamantilo 1 o 2; o i, representa un grupo fenilo entendiéndose que en ese caso X o Y son diferentes del hidrógeno; o bien R^ representa un grupo ciciohexilo entendiéndose que en ese caso X e Y son diferentes del hidrógeno; - R2 y R3 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos una amina cíclica que comprende de 6 a 8 eslabones; y las sales de adición de esos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables así como sus solvatos e hidratos. 3 Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 de fórmula: ktítÍ?.? ¿*í-??ilZt _. - -f-fUÉJfÜ-- - - --I-.--. --. - »-« «. - «i-^ ....m¿*. ^t^t.-. -i-». ----.*. ,—. . ~-¡&^d.~ ? j?ciL, en la cual: - A representa un grupo elegido entre los siguientes: -C =C-; -CH=CH-; -CH2-CH2- - X representa un átomo de hidrógeno o de cloro; - Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; - Ri representa un ciciohexilo monosubstituido, disubstituido, trisubstituido o tetrasubstituido por un grupo metilo; un grupo fenilo mono o disubstituido por un átomo de flúor, de cloro o un grupo metoxi; un grupo íerí-butilo o adamantilo 1 o 2; R., representa un grupo ciciohexilo o fenilo entendiéndose que en ese caso X e Y son diferentes del hidrógeno; y las sales de adición de esos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos. 4. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales A representa el grupo -CH=CH- en particular de configuración (Z). 5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los cuales X representa un átomo de cloro y Y representa un átomo de hidrógeno. 6. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 de en los cuales R. representa un grupo fenilo monosubstituido o disubstituido por un átomo de flúor o de cloro o un grupo metoxi y ias sales de esos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos. 7. Compuestos: - 1-[(Z)-3-(2-Cloro-3'-fluorobifenil-4-il)propen-2-il]azepano; - 1-[Z)-3-(2-Cloro-3'-5'-difluorobifenil-4-il)propen-2- iljazepano; - 1 -[(Z)-3-(2-Cloro-3'-metoxibifenil-4-il)propen-2-il]azepano; de acuerdo con la reivindicación 1 , así como sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos. 8. Compuesto 1 -[(Z)-3-(2-Cloro-3'-metoxibifenil-4-¡l)propen- 2-il]azepano de acuerdo con la reivindicación 1 , así como sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos. 9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual A representa el grupo -C=C-caracterizado porque: a) o bien, si n = 1 , se efectúa una reacción de Mannich entre el derivado fenilacetilénico de fórmula: en la cual R(, X e Y son tal como se ha definido para (I), siendo el formaldehído y la amina (1 ) HNR2R3, R2 y R3 tal como se ha definido para ( ; b) o bien se efectúa un acoplamiento de Suzuki entre el compuesto de fórmula: - 85 TX ¡ en la cual X, Y, n, R2 y R2 son tal como se ha definido para (I) y Z representa un bromo, un yodo o el grupo trifluorometansulfonato (OTf) y un derivado borónico (2) de fórmula R .-B(OR)2 en el cual R. es tal como se define para (I) y R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo en presencia de una base y de un catalizador metálico; c) o bien cuando R . , representa un grupo ciciohexilo monosubstituido, disubstituido, trisubstituido o tetrasubstituido por un grupo metilo; un grupo cicioheptilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo, se efectúa un acoplamiento entre el compuesto (la) en el cual Z representa un átomo de yodo o de bromo con la cetona (3) correspondiente a Ri cy representada por en presencia de una base para obtener intermediariamente el compuesto de fórmula: en la cual X, Y, n, R2 y R2 son tal como se ha definido para (I); siendo dicho compuesto (I ') reducido en condiciones selectivas; d) o bien se efectúa una reacción de acoplamiento entre la amina de fórmula: en la cual n, R2 y R2 son tal como se ha definido para (I) y el compuesto de fórmula: en la cual R,, X e Y son tal como se ha definido para (I) y Z representa un átomo de bromo, yodo o un grupo trifluorometilsulfonato (triflato o Otf). 10. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual A representa el grupo -CH=CH-, caracterizado porque se efectúa una hidrogenación por hidrógeno naciente donde en presencia de ciciohexeno del compuesto (1 ) en el cual A representa el grupo acetilénico -CsC- para preparar el compuesto etilénico (I) en forma de una mezcla de los isómeros Z y E o se efectúa esta hidrogenación en presencia de un catalizador metálico sobre soporte para preparar el compuesto etilénico (1 ) en forma Z, o también se hace reaccionar sobre el compuesto (1) en el cual A representa el grupo acetilénico -C=C- un hidruro metálico para preparar el compuesto etilénico (I) en forma E. 1 1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual A representa el grupo -CH2-CH2-, caracterizado porque se efectúa una hidrogenación del compuesto (I) en el li** í ? .Í *rw» 87 cual A representa un grupo -CH=CH- o -C=C-. 12. Composición farmacéutica que contiene a título de principio activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 5 13. Utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado a tratar los trastornos psicóticos. 14. Utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un 10 medicamento destinado a tratar los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. ? ?M m?ítÉ? É??¡?ám,.i . .Á ... -mm^ :...i ..i i.
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