BG65209B1 - Антипсихотични циклични n-аралкиламини, метод за получаването им, фармацевтичен състав, който ги съдържа, и използването им - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до антипсихотични съединения с формула в която А означава група, избрана от -С С-, -СН = СН-, -СН2 - СН2-, n има стойност 1 или 2, Х означава водороден, хлорен или флуорен атом или метилова или метоксигрупа, Y е водороден атом или хлорен, или флуорен атом, R1 представлява циклохексилова, фенилова, циклохептилова, трет.-бутилова, дициклопропилметилова, бицикло[3.2.1]октанилова, 4-тетрахидропиранилова, 4-тетрахидротиопиранилова или адамантилова група, R2 и R3 образуват с азотния атом, към който са свързани, цикличен амин. Изобретението се отнася до присъединителни соли на посочените съединения с фармацевтично приемливикиселини, както и до техни солвати, и хидрати.

Description

Настоящото изобретение се отнася до бензенови производни, съдържащи цикличен амин, които се свързват специфично към сигма рецептори, по-специално към тези от централната нервна система, до метод за получаване на тези съединения и до тяхното използване във фармацевтични състави и особено като антипсихотични средства.

Предшестващо състояние на техниката

Сигма рецепторите са открити с помощта на няколко лиганди. На първо място, трябва да бъдат споменати съединенията опиати, 6,7-бензоморфани или SKF-10,047, по-специално хиралното съединение (+)-SKF-10,047 (W. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1976,197, 517-532; B. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 231, 539-544). Между тези съединения, най-много използваните са (+)-Nалилнорметазоцин или (+)-NANM и (+)пентазоцин. Невролептичното средство халоперидол е също сигма рецепторна лиганда, както е (+)-3-(3-хидроксифенил)-1-пропилпиперидин или (+)-3-РРР (В. L. Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 1984, 81, 4983-4987).

B US 4,709,094 се описват гуанидинови производни, които са много активни като сигма рецептор-специфични лиганди и трябва да бъдат споменати по-специално ди-(о-толил)гуанидин или DTG. Анатомичното разпределение на сигма рецепторите в мозъка е било изследвано чрез авторадиография, след маркиране на тези рецептори с DTG съгласно Е. Weber et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1986, 83, 8784-8788, както и c лигандите (+)-SKF-10,047 и (+)-3-PPP съгласно B. L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., USA, 1986,238,739-748. Авторадиографското изследване прави възможно идентифицирането на сигма рецепторите в мозъка точно и отличаването им от другите опиатни рецептори, както и от фенциклидиновите рецептори. Сигма рецепторите са особено изобилни в централната нервна система и са концентрирани в мозъчния ствол, лимбичната система и областите участващи в регулиране на емоциите. Сигма рецептори са намерени също в различни периферни тъкани. По такъв начин се различават два вида сигма рецептори. Лиганди от типа (+)-SKF-10,047 се свързват селективно със сигма-1 рецептори, докато други лиганди като DTG, халоперидол или (+)-3-РРР показват голям афинитет към двата сигма-1 и сигма-2 рецептори.

В ЕР 461 986 се описват съединения с формула

които се свързват селективно със сигма рецептори и които имат антипсихотична активност.

Между тези серии от съединения, (Z)-l[3 -(3-хлоро-4-циклохексилфенил)алил] азепан хидрохлорид с формула

е изследван специално. Направени са съобщения например в Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615 и Eur. J. Pharmacol., 1993, 231(3), 465-467.

Все пак, съединенията с формула (А) имат специфично свойство, което може да бъде считано като недостатък. Това е свойство, което се появява през време на метаболизма: зависимост от цитохром Р450, наречена CYP 2D6.

В 1957 за пръв път е взето предвид, че наследствени разлики могат да бъдат отговорни за вариации в отговора към лекарствени средства. Окислителният метаболизъм показва големи вариации между индивиди и раси. Изследванията, направени през последните 15 години, са показали, че вариации във функционалната експресия на мултигенната цитохром Р450 (CYP) фамилия е причината за тези разлики. Само няколко изоформи на цитохром Р450 между тези вече охарактеризирани у хора, имат роля в окислителния метаболизъм на лекарствените средства. Направено е съобщение в Xenobiotica, 1986,16, 367-378. До сега, CYP 1А2, CYP 2А6, CYP 2С9, CYP 2D6, CYP 2С19, CYP 2Е1 и CYP 3 А4 са идентифицирани на основата на тяхното клинично значение. Напоследък се приема, че CYP 3 А4, CYP 2D6 и CYP 2С9 са отговорни самите те (и в различна степен) за 90 % от окислителния метаболизъм на медицински продукти. Макар че функционалната експресия на тези изоформи се регулира и влияе от голям брой физиологични и фактори на околната среда, генетичните фактори имат най-изразено влияние, което подчертава важната роля, която има полиморфизмът в окислението на лекарствените средства. Известен брой от тези полиморфизми е изследван (особено този на CYP 2С19 и CYP 2D6). Поспециално, показано е клиничното значение на полиморфизма на CYP 2D6 в 4-хидроксилирането на дебризокин. (Clin. Pharmacol. Ther., 1991,50,233-238). Генетичният полиморфизъм на CYP 2D6 е отговорен за проблемния метаболизъм на повече от 30 важни лекарствени средства и ефекти у до 10 % от Кавказката популация (бавно метаболизиращи). Сега е показано, че тази изоформа контролира биотрансформацията на лекарства като антиаритмични средства, бета-блокери, антихипертензивни средства, антиангинозни средства, невролептични средства и антидепресанти. Освен няколко изключения, тези лекарствени средства се използват в психиатричната и сърдечносъдова медицина за дълготрайно лечение.

Фармакокинетичните последствия са специално от количествен порядък: бавно метаболизиращите индивиди имат ниво на непроменен продукт, което е по-високо от това на другите. Тези количествени разлики имат значително клинично въздействие за молсвулите. които имат нисък терапевтичен индекс.

Следователно, генетиката много повлиява разликите в ефикасността и страничните ефекти, наблюдавани от един индивид към друг. Така, важно е да се определи дали метаболизмът на един медицински продукт може да бъде модифициран в случай на генетичен дефицит на ензим.

Сега са намерени, съгласно настоящото изобретение, нови бензенови производни с афинитет към сигма рецептори, в частност тези на централната нервна система, които имат антип сихотична активност, но имат ниска скорост на метаболизиране и/или малко или никакво участие на CYP 2D6 в окислителния процес.

Техническа същност на изобретението

Така, съгласно един от неговите аспекти, настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (I)

в която А означава група, избрана от -С = С-, -СН = СН-, -СН₂ - СН₂-, η е равно на 1 или 2,

X означава водороден, хлорен или флуорен атом или метилова или метокси група,

Υ означава водороден атом или хлорен или флуорен атом,

Rj означава циклохексилова група, монозаместена, дизаместена, тризаместена или тетразаместена с метилова група; фенилова група монозаместена или дизаместена с флуорен или хлорен атом или с (С]-С₃) алкокси или трифлуорометилова група; циклохептилова, трет-бутилова, дициклопропилметилова, бицикло[3.2.1]октанилова, 4-тетрахидропиранилова, 4-тетрахидротиопиранилова или 1- или 2-адамантилова група; или Rj означава фенилова група, като се разбира, че в този случай, X и Y са различни от водород; или пък R, означава циклохексилова група, като се разбира, че в този случай, X и Y са различни от водород,

Rj и R, образуват с азотния атом, към който те са свързани, 5- до 8-атомен аминопръстен; морфолинилова група в даден случай заместена на 3 и 5 места с метил; или 4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридилова група, в даден случай заместена при фенил а с халоген или трифлуорометилов а, (Cj-C^) алкилова или (Cj-CJ алкоксигрупа;

и присъединителни соли на тези съединения с фармацевтично приемливи киселини, както и техни солвати и хидрати.

Алкил означава наситен моновалентен радикал на база въглеводород, с права или разклонена верига.

(Q-CJ алкил означава алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атоми.

Алкокси означава О-алкилов радикал.

От съединенията с формула (I) предпочитани са тези, в които А означава група, избрана от -С=С-, -СН = СН-, -CHj-CH,-, η е равно на 1,

X означава водороден или хлорен атом или метилова група,

Υ означава водороден или хлорен атом,

R] означава циклохексилова група, монозаместена, дизаместена, тризаместена или тетразаместена с метилова група; фенилова група, монозаместена или дизаместена с флуорен или хлорен атом или с метокси или трифлуорометилова група; трет-бутилова или 1- или 2-адамантилова група; или R, означава фенилова група, като трябва да се разбира, че в този случай X и Υ са различни от водород, или пък R, означава циклохексилова група, като трябва да се разбира, че в този случай X и Υ са различни от водород,

R, и R, образуват с азотния атом, към който са свързани 6- до 8-атомен аминопръстен, и присъединителни соли на тези съединения с фармацевтично приемливи киселини, както и техни солвати и хидрати.

Особено предпочитани след горните съединения с формула (I) са съединенията с фор-

в която А означава група, избрана от -CYC-, -СН = СН-, -СН₂-СН,-, X означава водороден или хлорен атом, Υ означава водороден или хлорен атом, R, означава циклохексил, монозаместен, дизаместен, тризаместен или тетразаместен с метилова група; фенилова група, монозаместена или дизаместена с флуорен или хлорен атом или метокси група; трет-бутилова или 1- или 2-адамантилова група; R, означава циклохексилова или фенилова група, като трябва да се разбира, че в този случай X и Y са различни от водород, и присъединителни соли на тези съединения с фармацевтично приемливи киселини, както и техни солвати и хидрати.

Предпочитани от последните съединения с формула (1.1) са съединенията, в които А оз начава групата -CH = СН-, по-специално в (Z) конфигурация.

Също предпочитани са съединенията с формула (1.1), в която X означава хлорен атом, за предпочитане на 3-то място във фениловия пръстен, и Y означава водороден атом, и присъединителни соли с фармацевтично приемливи киселини, както и техни солвати и хидрати.

Особено предпочитани са съединения с формула (1.1), в която Rj означава фенилова група, монозаместена или дизаместена с флуорен или хлорен атом или метокси група и присъединителни соли на тези съединения с фармацевтично приемливи киселини, както и техни солвати и хидрати.

Следващите съединения са особено предпочитани:

- [(Z)-3 -(2-хлоро-З '-флуоробифенил-4ил)пропен-2-ил] азепан,

- [(Z)-3 -(2-хлоро-З ',5'-дифлуоробифенил4-ил)пропен-2-ил]азепан, и особено 1-[(г)-3-(2-хлоро-3'-метоксибифенил-4-ил)пропен-2-ил]азепан, както и присъединителни соли на тези съединения с фармацевтично приемливи киселини, както и техни солвати и хидрати.

Най-предпочитаното съединение е 1-[(Z)3-(2-хлоро-3’-метоксибифенил-4-ил)пропен-2ил]азепан фумарат.

Солите на съединенията съгласно изобретението се получават съгласно техники, добре известни на специалистите от тази област.

Солите на съединенията с формула (I) съгласно настоящото изобретение включват тези с неорганични или органични киселини, които позволяват разделяне или подходяща кристализация на съединенията с формула (I), както и фармацевтично приемливи соли. Подходящи киселини, които могат да се споменат, са пикринова киселина, оксалова киселина или оптично активна киселина, например винена киселина, дибензоилвинена киселина, бадемена киселина или камфорсулфонова киселина, и тези които образуват физиологично приемливи киселини като хидрохлорид, хидробромид, сулфат, хидрогенсулфат, дихидрогенсулфат, малеат, фумарат, 2-нафталенсулфонат или паратолуенсулфонат. Хидрохлоридите санай-предпочитани от солите на съединенията с формула (I).

Когато съединение съгласно изобретени ето има един или повече асиметрични въглеродни атоми, оптичните изомери на това съединение са интегрална част от изобретението.

Когато съединение съгласно изобретението показва стереоизомерия, например аксиално-екваториална или Z-Е тип, изобретението включва всички стереоизомери на това съединение.

Настоящото изобретение включва съединенията с формула (I) под форма на чисти изомери, но също и под форма на смес от изомери във всяко съотношение. Съединенията с формула (I) се изолират под форма на чисти изомери по обичайни техники за разделяне: използване например на фракционни прекристализации на сол на рацемична смес с оптично активна киселина или основа, принципът на които е добре известен, или обичайните хроматографски техники върху хирална или нехирална фаза; например използване на разделяне върху силикагел или С₁₈ присаден силикагел, като се елуира със смеси като хлорирани разтворители/етанол.

Съединенията с формула (I) по-горе включват също и тези, в които един или повече водородни, въглеродни или халогенни атоми, поспециално хлорни или флуорни атоми, са заместени с техния радиоактивен изотоп, например тритий или въглерод-14. Такива белязани съединения са полезни за изучаване на метаболизъм или фармакокинетики, и при биохимични опити като рецепторни лиганди.

Функционалните групи възможно присъстващи в молекулата на съединенията с формула (I), при взаимодействието на междинните продукти могат да се защитят, или в постоянна форма или във временна форма, със защитни групи, които осигуряват недвусмислена синтеза на очакваните съединения. Защитата и отстраняването на защитната група се извършва съгласно техники, добре известни на специалиста в тази област. Изразът “временна защитна група за амини, алкохоли, фенолтиоли или карбоксилни киселини” означава защитни групи като тези, описани в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. and Wuts P. G. M., ed. John Wiley and Sons, 1991 и в Protecting Groups, Kocienski

P. J., 1994, Geog Thieme Verlag.

Специалистите от областта са в състояние да избират подходящите защитни групи.

Съединенията с формула (I) могат да включват прекурсорни групи за други функции, които се генерират впоследствие или в един или повече етапи.

Предмет на настоящото изобретение е също метод за получаване на съединения с фор5 мула (I), характеризиращ се с това, че

1) когато А означава -С = С- група,

а) или, ако η 1, се извършва реакция по Mannich между фенилацетиленово производно с формула

в която Rj, X и Y са дефинирани при (I), формалдехид и амин (1) HNRjRj, където R, и Rj са дефинирани при (I);

Ъ) или се провежда свързване по Suzuki между съединение с формула

(1а) в която X, Y, n, R₂ и Rj имат значенията даден при (I) и Z означава бромен или йоден атом или трифлуорометансулфонатна група (OTf) и борно производно (2) с формула R₁-B(OR)₂, в която R означава водороден атом, алкилова или арилова група в присъствие на основа и метален катализатор;

с) или когато Rj означава циклохексилова група, монозаместена, дизаместена, триза35 местена или тетразаместена с метилова група; циклопентилова, 4-тетрахидропиранилова, 4-тетрахидротиопиранилова или адамантилова група, свързването се извършва между съединение с формула (1а), в която Z означава йоден или бро40 мен атом и кетон (3) съответстващ на R_p представен чрез в присъствие на основа, като се получава междинно съединение с формула

Y

х в която X, Y, n, R, и R3 са дефинирани при (I); съединението с формула (Г) след това се подлага на редукция при селективни условия;

d) или се провежда свързване между амин с формула н—С=С—(CH₂)_n-N } (4)

R₃ ' в която n, Rj и Rj имат значенията, дадени в (I), и съединение с формула

в която R_p X и Y са дефинирани при (I) и Z означава бромен или йоден атом или трифлуорометилсулфонатна (трифлат или OTf) група;

2) когато А означава -CH = СН- група, се провежда хидрогениране с водород или в присъствие на циклохексен на съединение с формула (I), в която А означава ацетиленова група С = С-, като се получава етиленово съединение с формула (I) под форма на смес от Z и Е изомери, или това хидрогениране се провежда в присъствие на метален катализатор върху носител, като се получава етиленово съединение с формула (I) в Z форма, или алтернативно, съединение с формула (I), в която А означава ацетиленова група -С = С-, взаимодейства с метален хидрид като се получава етиленово съединение с формула (I) в Е форма;

3) когато А означава -СН₂ - СН₂- група, се извършва хидрогениране на съединение с формула (I), в която А означава -CH = СН- или -С в С- група.

Етап 1 а на метода съгласно изобретението се провежда при нагряване, за предпочитане при температура между 80 и 90°С, в полярен разтворител като 1,2-диметоксиетан или 1,4диоксан. За улесняване на кондензационната реакция, може да се използва катализатор, например метална сол като меден(П) хлорид или меден(Ш) хлорид.

В етап lb на метода, свързването по Suzuki за предпочитане се извършва между съединение с формула (1а), в която Z означава OTf и борно производно (2) с формула R₁-B(OH)₂. Взаимодействието се извършва в присъствие на основа като алкалнометален или алкалоземно метален хидроксид, алкоксид, фосфати или карбонати, за предпочитане калиев фосфат или натриев карбонат. Взаимодействието се извършва в присъствие на метален катализатор, например меден, калаен или за предпочитане паладиев катализатор като тетракис(трифенилфосфин)паладий, в даден случай с халогенид като литиев хлорид, действащ като съкатализатор. Методът се провежда при нагряване, при температура между 60 и 80°С в инертен разтворител като толуен или 1,2-диметоксиетан или за предпочитане в двуфазна среда толуен/воден разтвор, в даден случай, с чист алкохол като етанол.

Свързването по Suzuki е изучавано в много публикации като, например, Synth, Commun., 1981,11(7), 513-519 и J. Org. Chem., 1993,58(8), 2201-2208. Борните киселини (2) са търговски налични или обикновено се синтезират от съответното халогенопроизводно, за предпочитане бромопроизводно R,Br чрез действие например на триметилборат в присъствие на основа като трет-бутиллитий.

В етап 1с, свързването за предпочитане се извършва върху съединение с формула (1а), в която Z означава бромен атом, в присъствие на основа като норм-бутиллитий в инертен разтворител, за предпочитане диетилов етер при ниска температура, като предпочитаната температурна граница е между -80 до -70°С. Редукцията на съединение с формула (Г) до съединение с формула (I) се извършва при селективни условия, например съгласно метода, описан в Tetrahedron, 1995, 51, 11043-11062, под действието на хлоротриметилсилан и натриев йодид в смес от ацетонитрил/хлориран разтворител като дихлорометан, с последваща обработка с оцетна киселина в присъствие на цинк, или алтернативно под действието на йодоводородна киселина или чрез йонно хидрогениране под действието на натриев тетраборохидрид в трифлик киселина.

В етап Id на метода свързването се извършва в присъствие на паладиев катализатор, един или повече третични амини и в даден случай литиев хлорид. За предпочитане се използва съединение е формула (III), в която Z означава трифлат, и методът се провежда в присъствие на паладиев катализатор като тетракис(трифенилфосфин)паладий или дихлороди(трифенилфосфин)паладий и в даден случай съкатализатор като меден йодид. Когато Z означава трифлат, може да се използва също литиев хлорид. Това свързване за предпочитане се извършва в присъст вие на триетиламин и пиридин при точката на кипене под обратен хладник на реакционната смес. За типа свързване, известно като Sonogashira свързване, може да се цитира J. Org. Chem., 1993, 58, 7368-7376 и 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett., 1995, 1115-1116 и Synthesis, 1987, 981.

За получаване на съединения с формула (I), в която А означава група -CH = СН- в Z форма, хидрогенирането най-общо се извършва в присъствие на циклохексен и метален катализатор върху носител, като паладиев или бариев сулфат или калциев карбонат или ренийникел или, за предпочитане, катализатор на Lindlar, в разтворител, който е инертен за реакцията, като петролев етер или алкохолен разтворител. За получаване на съединения с формула (I) в Е форма, използваният за предпочитане метален хидрид е диизобутилалуминиев хидрид (DIBALH) в инертен разтворител като толуен.

За получаване на съединения е формула 5 (I), в която А означава -СН₂ - СН₂- група, хидрогенирането най-общо се извършва в алкохол, например етанол, в присъствие на катализатор като платинов оксид, или за предпочитане, паладий върху въглен. За техниките на редукция на алкени и алкини, използвани по-горе, може да се цитира “Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry”, Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New York.

Общ метод за получаване на съединения с формула (I), в която А означава С = С-, е описан на схема 1 по-долу.

Схема 1

Начин А ако п= 11

Начин В акоп = 1

Н—С =С- (ОДп-мА/ (4) ^R3 (4)

X

Начин С

X

Начин D

В схема 1, А = -С ξ С-, и X, Y, n, R_p Rj и Rj са дефинирани при (I), R означава водороден атом или арилова група, Z означава бромен или йоден атом или трифлат и Z’ означава трифлат, когато Z означава бромен или йоден атом или пък Z’ означава бромен или йоден атом. Важността на природата на заместителите Z и Z’ в свързващата реакция, отбелязана като начин D, ще бъде описана подробно по-долу.

Съединение с формула (II) се получава чрез обработка в алкална среда на хлороакро10

в която X, Y и Rj са дефинирани при (I), за предпочитане под действието на натриев хид- 2 0 роксид в разтворител като тетрахидрофуран или, за предпочитане, 1,4-диоксан, при температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник.

Хлороакролеинът с формула (IV) се по- ^5 лучава от ацетофенон с формула

в която X, Y и R, са дефинирани при (I), под действието на комплекс Vilsmeier. Използва се, например, (хлорометилен)-диметиламониев хлорид, търговски Vilsmeier комплекс, или Vilsmeier комплекс се получава от дизаместен формамид обединен с оксалилхлорид, фосфорен оксихлорид или фосген. Методът най-общо се извършва в хлориран разтворител или етер при температура между -20°С и 40°С. Vilsmeier комплекс, получен от диметилформамид и оксалилхлорид в разтворител като дихлорометан или 1,2-диметоксиетан при температури между -10°С и 10°С се използва повече за предпочитане.

За този тип реакция, може да се цитира, например, J. Chem. Soc. (С), 1970,2484-2488 и Angew. Chem., Intemat. Ed., 1963, 2, 98, 99.

Ацетофеноните c формула (V) са известни или се получават по известни методи като тези, описани в Gazz. Chem. Ital., 1949,79,453457 и J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1651-1652.

Ha схема 2 са показани методи за получаване на съединения с формула (V).

Схема 2

Z=Br,I

R1--<S)

Y

X

В схема 2, X, Y и R₂ са дефинирани при (I), Су е дефиниран по-горе при (Г), Z означава бромен иди йоден атом или OTf, R означава водороден атом или алкилова или арилова група и Р означава защитна група за кетонна функция 5 като метил.

Съединенията с формула (V) могат да се получат директно от съединения е формула (Va) чрез действие на борно съединение R-B(OR)₂ (2) както е описано за превръщането от (1а) до (I). Кетонната функция на съединението с формула (Va) може също да се защити по обичаен начин, например чрез действие с триалкил ортоформиат в съответния алкохол в присъствие на киселина като пара-толуенсулфонова киселина. Така се получава съединението с формула (Vp), което взаимодейства с кетона ©>=О приусловията, описани за превръщане от съединение с формула (1а) до съединение с формула (I). От кетонната функция защитната група се отстранява чрез хидролиза в кисела среда, като се получава съединение с формула (V’). Това съединение с формула (V’) след това се редуцира при меки условия, описани за превръщане на съединение с формула (Г) до съединение с формула (I).

В някои случаи, например когато R, означава 4,4-диметилциклохексилова или 4-тетрахидропиранилова група, може да се образува междинното съединение с формула

в която X = 0 или -С(СН₃)₂, от което се получава желаното съединение с формула (V) след предварителна защита на кетонната функция и хидрогениране, например в присъствие на паладий върху въглен в метанол, и след това отстраняване на защитната група от кетонната функция.

Съединението с формула (V), в което X и/ или Y са различни от водород, могат да се получат от съединения с формула (V), в която X = Y = Н по методи известни на специалистите от тази област. Например, когато X и/или Y означават хлорен атом, хлорирането на ароматното ядро се извършва под въздействието на газообразен хлор в присъствие на Люисова киселина, за предпочитане алуминиев трихлорид, в хлориран разтворител като дихлорометан, за предпочитане при 0°С.

Съединенията с формула (Va) са търговски налични или могат да се получат съгласно методи, известни на специалистите в тази област.

Например, когато Z означава трифлат, съединението с формула (Va) може да се получи както е показано на схема 3.

Схема 3

В схема 3, X и Y са дефинирани при (I). Съединенията с формула (VIII) са търговски налични или се получават по обичаен начин.

Съгласно друг аспект, предмет на настоящото изобретение са също съединенията с формула (1а)

в която X, Y, n, Rj и R, са дефинирани при (I) и Z означава бромен или йоден атом или (OTf). Тези съединения са нови и са ключови междинни съединения за синтезата на съединения с формула (I).

Настоящото изобретение се отнася също до метод за получаване на производните с формула (1а), характеризиращ се с това, че

- или, когато η = 1, се провежда реакция по Mannich между фенилацетиленово производ50 но с формула

в която X и Y са дефинирани при (I) и Z означава бромен или йоден атом или OTf, формалдехид и аминът (1) HNRjRj,

- или, се провежда реакция на свързване между амина е формула н—с=с— (CH₂)n-N ) (4)

Кз в която R,, R, и η са дефинирани при (I), и производно с формула при температура между 50°С и 80°С. Съединенията с формула (III), в които Z = OTf се получават по обичаен начин от съответните алкохоли с формула

в която X, Y и R_t са дефинирани при (I), с трифлуорометан-сулфонов анхидрид (трифлик анхидрид) в пиридин.

Алкохолът с формула (IX) от своя страна се получава от съединенията с формула

(ГХа) в която X и Υ са дефинирани при (I), Ζ означава бромен или йоден атом или трифлат и Ζ’ означава бромен или йоден атом, ако Ζ означава трифлат, в противен случай Ζ’ означава трифлат, в присъствие на паладиев катализатор, на един или повече третични амини и в даден случай литиев хлорид.

Реакцията по Mannich се провежда при същите условия като тези описани за превръщане на съединение с формула (II) до съединение с формула (I).

Реакцията на Sonogashira, описана за свързването на съединения с формула (III) и (4), се използва за свързване на съединения с формула (Ша) и (4). Когато Z означава трифлат и Z’ означава бромен или йоден атом, методът се провежда в отсъствие на литиев хлорид. От друга страна, когато Z означава бромен или йоден атом и Z’ означава трифлат, методът се провежда в присъствие на литиев хлорид. Използването на литиев хлорид прави възможно управлението на свързващата реакция. Пропаргиламините с формула (4) (в случай, когато η = 1) се получават по обичаен начин, например съгласно Tetrahedron Lett., 1989, 30(13), 1679-1682, като се излиза от амина (1) HNRJL. и 3-бромопропин, чрез действие на калиев карбонат в ацетонитрил в която Z” означава бромен или йоден атом, съгласно методите описани по-горе за 2 5 превръщане на съединение с формула (1а) до съединение с формула (I) и на съединение с формула (Va) до съединение с формула (V). Съединенията с формула (1Ха) са търговски налични или се получават съгласно техники добре 3Q известни на специалистите от областта.

Съединенията с формула (Па) се получават от хлороакролеин с формула

в която X и Y са дефинирани при (I) и Z

0 означава бромен или хлорен атом или OTf, и самият той се получава от ацетофенон с формула

(Va) в която X, Y и Z са дефинирани по-горе при (IVa), съгласно методи, описани за превръ5 0 щане на съединения с формула (IV) в съедине10 ния с формула (II) или на съединения с формула (V) в съединения с формула (IV).

Съединенията съгласно изобретението са подложени на биохимични и фармакологични изследвания. Съединенията с формула (I) и фармацевтично приемливите соли, хидрати и солвати на същите се свързват специфично със сигма рецепторите, в частност с тези от централната нервна система.

Афинитетът към сигма-1 рецепторите се изследва in vitro на мозъчни мембрани от морско свинче като се използва като лиганда ³Н-(+)пенгазоцин, съгласно De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53, 41-48. (+)-пентазоцинът се свързва специфично със сигма-1 рецепторите. Фрагмент от мембрани от мозъка на морско свинче се получава съгласно обичайните методи. Мембранният препарат (0,3 mg протеин/ml) се инкубира в продължение на 150 min при 37°С в присъствието на 0,5 пМ [³Н]-(+)пентазоцин. Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 10 microM (+)-пентазоцин. След това мембраните се филтрират и промиват 3 пъти. Филтрираният материал се анализира, за да се определи фракцията на специфично свързания [³Н]-пентазоцин. При тези условия, съединенията от изобретението, примери от които следват, имат 1С₅₀ стойности между 0,1 пМ и 100 пМ. Капацитетът на съединенията съгласно изобретението да взаимодействат със сигма-2 рецептори се изпитва in vitro на мембрани от далака на плъх като се използва за лиганда [³H]-DTG, съгласно R. Paul et al., Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. Мембранният препарат (1 ml) се инкубира е 2 пМ [³H]-DTG в продължение на 90 min при 20°С. Количеството на неспецифично свързване се оценява в присъствието на 10 microM DTG или халоперидол. Мембраните се филтрират и промиват два пъти и филтрираният материал се анализира за определяне на количеството специфично свързан [³Н]DTG. Съединенията съгласно изобретението имат сигма-2-активност между 1 пМ и 500 пМ.

Сигма-1 активността се изследва също in vivo като се използва ротационен модел индуциран с лигандата (+)-ЗРРР (0,05 microg/ml) съгласно Р. Worms et al., Life Science 1986, 39, 2199-2208. Съединенията съгласно изобретението се прилагат интраперитонеално в дози 0,25 mg/kg и орално в дози 1 mg/kg.

Потенциалната антипсихотична активност на съединенията от изобретението се изследва както следва съгласно различни тестове описани в Neuropharmacology 1993, 32(6), 605-615. Съединенията съгласно изобретението се изследват по модела на хиперактивност предизвикана у мишка с амфетамин (перитонеално, в дози 16 mg/kg). Използва се също тестът на активно отбягване с плъхове. Тези тестове показват антипсихотичната активност на съединенията съгласно изобретението, примерите от които са показани по-долу. Съединенията от изобретението са обект също на електрофизиологични изследвания, които показват, че съществува подобие между съединенията съгласно изобретението и обичайните невролептични средства както след единично прилагане, така и след повторно приложение. За някои съединения, получените резултати показват голяма селективност на продуктите съгласно изобретението в А10 (вентрална тегментална област = VTA) по отношение на А9 (substantia nigra) т.е. увеличаване броя на спонтанно активните допаминергични неврони единствено в А10, но не и в А9. Това свойство е много интересно, тъй като А9 структурата е дълбоко въвлечена в екстрапирамидалните ефекти, получени с обичайни антипсихотични средства. (L. A. Chiodo and В. S. Bunney; Catecholamines: Neuropharmacology and Central Nervous SystemTheoretical aspects, 1984, 369-391).

Съгласно резултатите наблюдавани през време на тези биохимични и поведенчески тестове, съединенията съгласно изобретението показват антипсихотична активност.

Участието на CYP2D6 може да бъде показано чрез in vitro изследване на метаболизма при човешки чернодробни микрозомни фракции. Най-обичайно използваната концепция е инхибирането на ензим чрез неговия специфичен инхибитор: хинидин използван в 20 пъти неговата Kj, като К_; е абсолютната стойност на инхибиционната константа на активното вещество спрямо ензима.

Различни модели правят възможно да се покаже, в специфична метаболитна реакция, участието на CYP2D6.

- Могат да се използват човешки микрозомни фракции, които съдържат всичко от човешките чернодробни изоформи, които се инкубират в присъствието на редокс-ко-фактор (NADPH) и в присъствие или отсъствие на хинидин в 20 пъти неговата K_t спрямо CYP2D6. Намаляването на метаболизирането, наблюдавано в присъствие на хинидин, може да бъде свързано с инхибирането на изоформата CYP2D6, което по такъв начин доказва възможното му участие в изследвания метаболитен път.

- Могат да се използват също микрозомни фракции, които са получени от трансфектирани клетки, експресиращи само една изоформа на човешки цитохром Р450 (Gentest Corp.).

- Могат също да се използват човешки хепатоцити в първична култура, които са способни да осъществят фаза I и фаза II на метаболитните реакции. След това инкубациите се провеждат за време над 24 h в присъствието или отсъствието на хинидин, който е мощен и специфичен инхибигор на CYP2D6. Справка може да се направи в J. Pharm. Exp. Then, 1996, 277, 321-332.

Съединенията съгласно изобретението практически се изследват както следва:

- споменатото съединение се инкубира с човешки, чернодробни, микрозомни фракции, NADPH (редокс-ко-фактор) и в присъствие или отсъствие на хинидин. Степента на инхибиране на метаболизирането, която се наблюдава в присъствие на хинидин се отразява на участието на CYP2D6 в метаболизирането на споменатото съединение. Този подход може да се използва, когато метаболизирането на чернодробните микрозомни фракции е с достатъчна сила (т.е. по-голяма или равна на 10 % от количеството на изходния субстрат).

- Когато метаболизирането на споменатото съединение върху чернодробните микрозоми е твърде ниско, за да бъде количествено определено инхибирането с точност, или когато са необходими допълнителни потвърждения, се провеждат по-екстензивни изследвания върху човешки хепатоциги в първична култура, за период от време над 24 h. Степента на участие на С YP2D6 в цялостния чернодробен метаболизъм след това се открива по намаляването на вътрешния клирънс на споменатото съединение по възможност наблюдавано в присъствието на хинидин.

- Получените резултати показват, че съединенията съгласно изобретението имат ниска скорост на метаболизиране и/или че има слабо участие на CYP2D6 в окислителния процес.

Никакви признаци на токсичност не са наблюдавани с тези съединения във фармаколо гично активните дози и тяхната токсичност по такъв начин е съвместима с използването им като лекарствени средства.

Така, съединенията съгласно настоящото изобретение са особено изгодни и могат да бъдат изгодно използвани като лекарствени средства, в частност като антипсихотични средства, за лечение на разстройства свързани с мозъчна исхемия и положителни и отрицателни симптоми на шизофрения.

Съединенията от изобретението са много изгодни също, поради тяхната невропротективна активност, по-специално по отношение на апоптозата. Съединенията съшасно изобретението могат също да се използват като аналгетици или за лечение на злоупотреба с лекарства и симптомите свързани с лекарствена зависимост и абстаненция. Нещо повече, съединенията съшасно изобретението имат също активност в сърдечносъдовата област, по-специално за регулиране на разстройства на сърдечния ритъм.

Предмет на настоящото изобретение следователно са също фармацевтични състави, съдържащи ефективна доза от съединение съшасно изобретението или фармацевтично приемлива сол, солват или хидрат на това съединение и подходящи ексципиенти. Такива ексципиенти се избират съгласно фармацевтичната форма и желания начин на прилагане.

Във фармацевтичните състави от настоящото изобретение за орално, сублингвално, подкожно, мускулно, венозно, топично, интратрахеално, назално, трансдермално, ректално или очно приложение, активните вещества с формула (I) по-горе, или възможните соли, солвати или хидрати на същите могат да се прилагат в единични форми на приложение, смесени с обичайни фармацевтични носители, на животни и човешки същества за профилактика или лечение на горните разстройства или състояния. Подходящите единични форми на приложение обхващат форми за оралния път като таблети, желатинови капсули, прахове, гранули и орални разтвори или суспензии, форми за сублингвално, букално, интратрахеално и назално приложение, форми за подкожно, мускулно или венозно приложение и форми за ректално приложение. За топично приложение, съединенията съгласно изобретението могат да се използват в кремове, унгвенти, лосиони или очни капки.

С оглед да се получи желаният профилактичен или терапевтичен ефект, дозата на активното вещество може да бъде в порядъка между 0,02 mg и 1 mg на kg телесно тегло и на ден. Всяка единична доза може да съдържа от 1 mg 5 до 25 mg, за предпочитане от 5 mg до 12 mg от активните съставки в комбинация с фармацевтичен носител. Така, единичната доза може да бъде давана 1 до 5 пъти на ден, така че да се прилагат дневни дози от 1 mg до 100 mg, за пред- 10 почитане от 5 mg до 60 mg.

Когато се приготвя твърд състав във форма на таблети, главната активна съставка се смесва с фармацевтичен носител като желатина, нишесте, лактоза, магнезиев стеарат, талк, арабска гума или 15 подобни. Таблетите могат да бъдат обвити със захар, с целулозни производни или с други подходящи вещества или алтернативно те могат да бъдат обработени така, че да притежават удължено или отсрочено действие и така че да освобож- 20 дават непрекъснато предварително определено количество от активното вещество.

Препарат в желатинови капсули се получава чрез смесване на активната съставка с разредител и изливане на получената смес в меки 25 или твърди желатинови капсули.

Препарат във форма на сироп или еликсир или за прилагане под формата на капки може да съдържа активната съставка заедно с подсладител, за предпочитане несъдържащ ка- 30 лории подсладител, метилпарабен и пропилпарабен като антисептик, както и подобрител на вкуса и подходящо багрило.

Вододиспсргиращи се прахове или гранули могат да съдържат активната съставка сме- 35 сена с диспергиращи средства, умокрящи средства или суспендиращи средства като поливинилпиролидон, както и с подсладители или подобрители на вкуса.

За ректално приложение, се използват 40 супозитории, които се приготвят със свързващи средства, топящи се при ректалната температура, например какаово масло или полиетилентликоли.

За парентерално приложение се използват водни суспензии, изотонични разтвори на нат- 45 риев хлорид или стерилни разтвори за инжектиране, които съдържат фармакологично съвместими диспергиращи и/или умокрящи средства, например пропиленгликол или бутилешликол. 50

Активното вещество може да бъде преработено във формата на микрокапсули, в даден случай с един или повече носители или добавки или алтернативно с матрици като полимер или циклодектрин (пластири, форми със забавено освобождаване).

Съставите от настоящото изобретение могат да съдържат, освен продуктите с формула (I) по-горе или техни фармацевтично приемливи соли, солвати и хидрати, други активни вещества, които могат да се използват за лечение на разстройствата или състоянията, посочени по-горе.

Така, предмет на настоящото изобретение са също фармацевтични състави, съдържащи няколко активни вещества в комбинация, едно от които е съединение съгласно изобретението.

Примери за изпълнение на изобретението

Получаванията и примерите по-долу илюстрират изобретението, без да ограничават неговия обхват.

Точките на топене са измерени съгласно Micro-Kofler техника.

Ядрено-магнитно резонансните спектри са направени в диметилсулфоксид, освен ако не е посочено друго, при 200 MHz, и химическите отмествания са изразени чрез ppm. Използваната абревиатура е следната:

s = синглет, m = мултиплет, d = дублет, t = триплет, q = квартет.

Фениловата група в съединенията с формула (I) е номерирана по обичаен начин както

м (CH₂)_n-N >

(0

В получаванията и примерите по-долу, η = 1.

Получаване 1

-бромо-4-( 1,1 -диметоксиетил)бензен, съединение (Vp) (Vp):X = Y = H;Z = Br;P = CH₃

Смес от 19,905 g 1-(4-бромофенил)етанон, 101,4 ml метанол, 0,22 g р-толуенсулфонова киселина хидрат и 19,9 ml ортоформиат се разбъркват в продължение на 6 h при стайна температура. Разтворът се неутрализира с 1%-ен разтвор на калиев хидроксид в метанол и се концентрира под намалено налягане. Полученото масло се смесва с петролев етер, утайката се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява под намалено налягане. Съединение (Vp) се пре- 5 чиства чрез дестилация; добив=96%; тх = 82°С (при налягане 0,003 mbar).

Получаване 2

- [4-( 1 -хидрокси-3,3,5,5 -тетраметилциклохексил)-фенил]етанон, съединение (V’. 1) 10

При -78°С, 27,5 ml от 1,6 М разтвор на норм-бутиллитий в хексан се прибавя на капки към разтвор на 10 g 1-бромо-4-(1,1-диметоксиетил)бензен (съединение Vp) в 100 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбър- 2 0 ква в продължение на 2 h при тази температура. За период от 10 min се прибавя 6,92 ml 3,3,5,5тетраметилциклохексанон в 20 ml тетрахидрофуран и реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 1 h. След затопляне до стайна 2 5 температура, се прибавя 140 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид. Фазите се разделят след утаяване, водната фаза се екстрахира с диетилов етер, органичните фази се обединяват и се сушат над магнезиев сулфат, разтворителите 3 0 се изпаряват под намалено налягане. Полученото масло се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес 95/5 (о/о) циклохексан/ етилацетат; добив = 88%;

т. т. = 135°С. 35

Следващите съединения се получават по аналогичен начин:

[4-(хидрокси-3,3 -диметилциклохексил)фенил]етанон, съединение (V’. 2) (V.2): R! = —

X = Y=H

т.т. = 99°С.

1-[4-(хидроксиадамантан-2-ил)фе- 45 нил]етанон, съединение (V’ .3)

Ή NMR: 7,9 (d, 2Н), 7,6 (d, 2Н), 4,8 (s, 1Н), 2,6-1,4 (m, 18H).

Получаване 3

- [4-(3,3,5,5 -тетраметилциклохексил)фенил]етанон, съединение (V. 1)

За период от 45 min, 3 8,1 ml хлоротриметилсилан се прибавя към 40,45 g 1-[4-(хидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклохексил)фенил]етанон (съединение V’.l)H56,21g натриев йодид в 23 0 ml безводен ацетонитрил. По време на прибавянето температурата се поддържа между 35 °C и 40°С. След разбъркване в продължение на 2 h, се прибавят 40 ml ацетонитрил и 39,4 ml оцетна киселина. След това на части, при разбъркване, и при стайна температура, се прибавя 29,4 g фино разпратен цинк. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник при енергично разбъркване в продължение на 4 h. След охлаждане до стайна температура, реакционната среда се филтрира през Celite и след това се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се концентрира под намалено налягане и полученото масло се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 95/5 (о/о) циклохексан/ етилацетат; добив = 68%; т. т. = 54°С.

Следващите съединения се получават по същия начин:

1-[4-(3,3-диметилциклохексил)фенил]етанон, съединение (V.2)

1Н NMR: 7,8 (d, 2Н), 7,2 (d, 2Н), 2,7 (т, 1Г), 2,5 (3, ЗН), 1,8-1,1 (т, 8Н), 1,0 (s, ЗН), 0,9 (s, ЗН).

1-(4-адамантан-2-илфенил)етанон, съединение (V.3) (V.3): Rj ----=

х=у=н ₅₀

Х = У = Н

Т. на топене 75°С.

Получаване 4

1-[3-хлоро-4-(3,3,5,5-тетраметилциклохексил)-фенил]етанон, съединение (V.4)

Следващите съединения се изолират съгласно метода описан за съединение (V.4):

-[3 -хлоро-4-(3,3 -диметилциклохексил)фенил]етанон, съединение (V.7)

Под инертна атмосфера, 40,25 g алуминиев хлорид се прибавя при 0°С към 350 ml дихлорометан, след което се прибавя 5 g 1-[4-(3,3,5,5тетраметилциклохексил)фенил]етанон (съединение V.1) разтворено в дихлорометан. След разбъркване в продължение на 2 h при 0°С, през реакционната смес барботират 17,1 ml газ хлор (d = 1,565, измерена в течно състояние при -78°С). След затопляне до стайна температура към реакционната смес се прибавя смес от вода/лед. Получената смес се екстрахира с дихлорометан, фазите се разделят след утаяване, и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства върху' колона от силикагел, като се елуира със смес от 7/3 (о/о) циклохексан/ дихлорометан; добив = 74%; т.т. = 64°С.

Изолират се и дихлоросъединенията:

- [3,5 -дихлоро-4-(3,3,5,5 -тетраметилциклохексил)-фенил]етанон, съединение (V.5)

Ή NMR: 7,9 (s, 1Н), 7,8 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,2 (m, 4H), 1,0 (s, 6H), 0,9 (s, 6H).

1-[3,6-дихлоро-4-(3,3,5,5-тетраметилциклохексил)-фенил]етанон, съединение (V.6)

Ή NMR: 7,9 (s, 1Н), 7,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,8-1,1 (m, 8H), 0,9 (s, 3H), 0,8 (s, 3H).

1-(3-хлоро-4-трет-бутилфенил)етанон, съединение (V. 8)

CH₃ (V.8): R, = — ¢-CH₃ ; X = 3-C1;Y = H СН₃

Ή NMR: 7,8 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,4 (s, 9H).

-(3,5 -хлоро-4-циклохексилфенил)етанон, съединение (V.9) (V.9): R,= —; X =3-Cl; Y = 5-CI

Получаване 5

1-[(3-хлоро-4-хидрокси)фенил]етанон, съединение (VII. 1) (Vn.l):X = 3-Cl;Y=H

В инертна атмосфера, 167 g алуминиев трихлорид се прибавя към 63,5 ml 2-хлоро-1метоксибензен в 500 ml 1,2-дихлороетан, след което на капки се прибавя 167 g ацетилхлорид разтворен в 200 ml 1,2-дихлороетан. Реакционната смес се нагрява при 45°С в продължение на 48 h. Реакционната смес се излива върху смес от вода/лед и се екстрахира с дихлорометан, разтворителите се изпаряват под намалено налягане и полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 90/10 (о/о) циклохексан/ етилацетат. Съединение (VII. 1) се прекристализира из циклохексан т.т. = 107°С.

Получаване 6

1-проп-2-инилазепан, съединение (4.1)

Ή NMR: 7,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,2 (m, 4H), 1,1 (s, 6H), 0,9 (s, 6H).

На капки, 18,8 ml 3-бромопропинов разтвор 80% в толуен, се прибавя към 20,8 ml хексаметиленамин и 27,9 g калиев карбонат в 300 ml ацетонитрил. Реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на 12 h и 6 h при 80°С. Реакционната смес се филтрира, и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Съединение (4.1) се пречиства чрез дестилация; т. к. = 61 °C под налягане от 26,7 Ра.

Ή NMR: 3,3 (s, 2Н), 3,0 (s, 1Н), 2,5 (m, 4H), 1,5 (m, 8H).

По същия начин се получават:

1-проп-2-инилазокан, съединение (4.2)

Ή NMR: 3,3 (s, 2Н), 3,0 (s, 1Н), 2,5 (m, 4H), 1,5 (m, 10H).

1-проп-2-илпиперидин, съединение (4.3)

R₃ /\ (4.3): 1/ = —N\

R₃V__7

Ή NMR: 3,2 (s, 2H), 3,1 (s, 1H), 2,3 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 4H).

Получаване 7 4-ацетил-2-хлорофенилтрифлуорометансулфонат, съединение (Va. 1) (Va. 1): X = З-Cl; Y = Η, Z = OTf

Ha капки, при 0°C, се прибавя 26,2 ml трифлик анхидрид към 26,7 g 1 -[(З-хлоро-4-хидрокси)фенил]етанон (съединение VII. 1) в 700 ml пиридин. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 36 h, разтворителите се изпаряват под намалено налягане и остатъкът се смесва с 0,1 N разтвор на солна киселина в дихлорометан. Фазите се разделят след утаяване, органичните фази се сушат върху магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 95/5 (о/о) циклохексан/ етилацетат.

'HNMR: 8,2 (s, 1Н), 8,0 (d, 1Н), 7,8 (d, 1Н). Следващите съединения се получават по същия начин:

4-ацетил-2,6-дихлорофенилтрифлуоро метансулфонат, съединение (Va.2) (Va.2): X = З-Cl; Y = 6-C1; Ζ = OTf 'HNMR: 8,2 (s, 2H), 2,6 (s, 3H).

4-бромо-2-хлорофенил трифлуорометансулфонат, съединение (Illa. 1) като се излиза от 4-бромо-2-хлорофенол (Ша.1): Х = 3-С1; Y = H 'HNMR: 8,1 (s, 1Н), 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).

4-бромо-З -хлорофенилтрифлуорометансулфонат, съединение (Ша.2) (Ша.2): X = 2-C1; Y = Η.

Ή NMR: 8,0 (m, 2H), 7,5 (d, 1H).

4-бромо-2-метилфенилтрифлуорометансулфонат, съединение (Ша.З) (Ша.З): X = 2-СН₃; Y = Η.

Ή NMR: 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 2,3 (s, 3H).

4-бромофенилтрифлуорометансулфонат, съединение (Ша. 4) (Ша.4): X = Y = H 'HNMR: 7,8(d,2H), 7,4 (d,2H).

Получаване 8 4-[3-(1-азепанил)проп-1-инил]-2-хлорофенил трифлуорометансулфонат, съединение (la. 1) (^\ (Ia.l): X = З-Cl; Y = H; Z = OTf; ') = —^Ν _χ /

В инертна атмосфера, 1,96 g 1-проп-2-инилазепан (съединение 4.1) се прибавя към 4 g 4бромо-2-хлорофенил трифлуорометансулфонат (съединение IIIa.l), 0,062 g меден йодид, 10 ml пиридин и 20 ml триетиламин, и след това 0,457 g катализатор дихлоробис(трифенилфосфин)паладий. Реакционната смес се нагрява при точката на кипене под обратен хладник в продължение на 2 h, разтворителите се изпаряват под намалено налягане и полученият остатък се смесва с дихлорометан, промива се с вода и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под намалено налягане, полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 80/20 циклохексан/етилацетаг, тт. = 192°С.

Ή NMR: 7,8 (s, 1Н), 7,5 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,5 (m, 8H).

Следващите съединения се получават по същия начин:

4- [3 -(1 -азепанил)проп-1 -инил] -3 -хлорофенил-трифлуорометансулфонат, съединение (1а.2)

4- [3 -(1 -азепанил-1 -инил] прал-1 -инил] фенил трифлуорометан-сулфонат, съединение (1а. 6)

Ή NMR: 7,7 (d, Ш), 7,6 (s, 1Н), 7,3 (d, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,5 (m, 8H).

4- [3 -(1 -азепанил)проп-1 -инил] -2-метилфенил-трифлуорометансулфонат, съединение (1а.З)

(la.6): X = Y = H ; Z = OTf ;

Получаване 9

-[3 -хлоро-4-(4-флуорофенил)фенил] етанон, съединение (V. 10) (Ia.3) : X = 3-СН₃; Y = H ; Z=OTf;

Ή NMR: 7,5 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 1,5 (m, 8H).

4-[3 -(1 -азоканил)проп-1 -инил] -2-хлоро- | 5 фенил-трифлуорометансулфонат, съединение (Ia.4) (Ia.4): X = З-Cl; Y=H ; Z=OTf;

Ή NMR: 7,8 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,5 (m, 10H).

4- [3-( 1 -пиперидил)проп-1 -инил] -2-хлорофенил-трифлуорометансулфонат, съединение (1а.5) ²³

Λ (Ia.5): X = З-Cl; Y = H ; Z = OTf; N

Ή NMR: 7,8 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 3,5 (s, ₃₀ 2H), 2,4 (m, 4H), 1,8-1,5 (m, 6H).

В инертна атмосфера, при 60°C, в продължение на 8 h се разбъркват 19,7 g 4-ацетил-2хлорофенил трифлуорометан-сулфонат (съединение (Va.l), 10 g 4-флуоробензенборна киселина, 2 g тетракис(трифенилфосфин)паладий, 17,9 g натриев карбонат в 84,5 ml вода, 591 ml толуен, 200 ml етанол и 5,51 g литиев хлорид. Реакционната смес след това се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура. Получената смес се филтрира и разтворителите се изпаряват от филтрата под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 97/3 (о/о) циклохексан/етилацетат; добив = 94%.

Ή NMR: 8.0 (1Н, s), 7,9 (1H, d), 7,5 (3H, m),

7,3 (2H, m), 2,6 (3H, s).

Съединенията (V. 11) до (V. 15) в таблица 1 по-долу се получават по същия начин:

Таблица 1

Съединение	Ri	HNMR
V.11		8,l(s, 1Н), 7,9 (d, 1Н), 7,5 (т,
		2Н), 7,2 (т, ЗН), 2,6 (s, ЗН)

V.12		8,0 (s, 1Н), 7,9 (d, 1Н), 7,6 (т, ЗН), 7,3 (т, 1Н), 2,6 (s, ЗН)
V.13		8,0 (s, 1Н), 7,9 (d, 1Н), 7,6 (d,
	F	1Н), 7,4-7,1 (т, ЗН), 2,6 (s, ЗН)
V.14		8,0 (s, 1Н), 7,9 (d, 1Н), 7,5 (т, 5Н), 2,6 (s, ЗН)
V.15	Н,со-£^-	8,0 (s, 1Н), 7,9 (d, 1Н), 7,5 (d, 1Н), 7,4 (т, 2Н), 7,0 (т, 2Н), 3,8 (s, ЗН), 2,6 (s, ЗН)

1-(2,6-дихлоробифенил-4-ил)етанон, съ· единение (V. 16)

; X = 3-0; Y = 5-C1

Ή NMR: 8.0 (s, 2H), 7,4 (m, ЗН), 7,2 (m, 2H), 2,6 (s, ЗН).

1-(2,6-дихлоро-4’-флуоробифенил-4ил)етанон, съединение (V. 17) (V.17):

; X = 3-С1;

Ή NMR: 8,0 (s, 2Н), 7,3 (m, 4Н), 2,6 (s, ЗН). Получаване 10

3-хл оро-3-[3-хлоро-4-(3,3,5,5тетраметилциклохексил)-фенил]пропенал, съединение (IV. 1)

дължение на 30 min. След това бързо се прибавя 3,92 g 1-[3-хлоро-4-(3,3,5,5-тетраметилциклохексил)фенил]етанон (съединение V.6), разтворено в 10 ml дихлорометан, след което реакционната смес се разбърква при стайна температура в прод ължение на 12 h. Реакционната смес се излива в смес от вода/лед и след това се прибавя 20 ml воден 2,84 М разтвор на натриев етоксид. Получената смес се промива с 50 ml разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 50 ml вода, фазите се разделят след утаяване, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено 3 $ налягане. Полученото масло се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 97:3 (о/о) циклохексан/етилацетат.

Ή NMR: 10,2 (d, 1Н), 7,7 (s, 1H), 7,5 (d,

1H), 7,3 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 3,4 (m, 1H), 1,5 (m, ⁴⁰ 2H), 1,3 (m, 4H), 1,1 (s, 6H), 0,9 (s, 6H).

Съединения (IV.2) до (IV. 18) дадени в таблици 2 и 3 по-долу се получават по същия начин:

На капки, при температура между -5°С и 2°С, 3,51 ml оксалилхлорид се прибавя към разтвор от 3,72 ml диметилформамид и 20 ml безводен дихлорометан и реакционната смес след това се разбърква при стайна температура в про-

Таблица2 в която Y = Н

Съединение		X	т.т.°С ири ιΗ NMR
IV.2	СН3 J СНз	Η	10,1 (d, IH), 7,8 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 6,9 (m, IH), 2,9 (m, IH), 1,4-0,8 (18H)
IV.3		Η	146
IV.4	•ay-	Η
IV.5	''Or	Η
IV.6	СНз нзСхГ; ο-	C1	10,0 (d, IH), 7,8 (s, IH), 7,7 (d, IH), 7,4 (d, IH), 7,0 (d, IH), 3,1 (m, IH), 1,8-1,1 (m, 8H), 1,0 (s, 3H), 0,9 (s, 3H)
IV.7	СНз HjC-^— сн3	C1
IV.8	fO~	C1	139
IV.9	Ъ-	C1
IV.10		C1
IV.11	Ь-	C1
IV.12	ci^O	CI
IV. 13	н3со-^>—	C1	10,1 (d, IH), 8,0 (s, IH), 7,9 (d, IH), 7,6-7,3 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 7,0 (d, IH), 3,8 (s, 3H)

Таблица3

Съединение		Y	т.т.°С или *Н NMR
IV.14	сн3 J сн3	5-С1	10,1 (d, 1Н), 8,0 (s, 1Н), 7.9 (s, 1Н), 7,1 (d, 1Н), 3.9 (ш, 1Н), 2,1 (ш, 2Н), 1,3 (m, 4Н), 1,1 (s, 6Н, 0,9 (s, 6Н)
IV. 15	сн3 ИзС/J сн3	6-С1	10,0 (d, 1Н), 7,8-7,4 (т, 2Н), 6,6 (d, IH), 3,2 (т, 1Н), 1,6-1,2 (т, 6Н), 1,0 (s, 6Н), 0,9 (s, 6Н)
IV.16	о	5-С1
IV.17	о	5-С1	108
IV.18	F-Ηθ—	5-С1

Получаване 11

-хлоро-4-(3,3,5,5-тетраметилциклохексил)фенилетин, съединение (II. 1)

В инертна атмосфера и при енергично разбъркване, 5,3 g натриев хидроксид се разтваря в 150 ml вода. Прибавя се 80 ml 1,4-диоксан и сместа се нагрява под обратен хладник. Бързо се прибавя 15 g 3-хлоро-3-[3-хлоро-4(3,3,5,5 -тетраметил-циклохексил)фенил]пропенал (съединение IV. 1), разтворено в 130 ml 1,4диоксан, и реакционната смес се поддържа при нагряване под обратен хладник в продължение на 1 h. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се излива в голям обем дихлорометан. Фазите се разделят след утаяване, органичните фази се сушат над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Пречистването се извършва чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира с циклохексан; добив: 80%.

Ή NMR: 7,5 (1Н, s), 7,3 (2H, m), 4,2 (1H, s), 3,2 (1H, m), 1,4 (2H, m), 1,2 (4H, m), 1,0 (6H, s), 0,9 (6H, s).

Съединенията II.2 до 11.16 дадени в таблици 4 и 5 по-долу се получават по същия начин:

Таблица4

Съединение	R.	X	т.т.°С или lH NMR
II.2	СН3 ИзА/J А 3 СН3	Н	7,3 (d, 2Н), 7,2 (d, 2Н), 4,1 (s, 1Н), 2,9 (ш, 1Н), 1,5- 1,1 (m, 6Н), 1,0 (s, 6Н), 0,9 (s, 6Н)
II.3		Н
II.4	НС F3 А	С1	7,4 (s, 1Н), 7,3 (d, 1Н), 7,2 (d, 1Н), 4,0 (s, 1Н), 3,0 (т, 1Н), 1,7-1,0 (т, 8Н), 0,9 (s, ЗН), 0,8 (s, ЗН)
II.5	СНз н3с—с— 1 СНз	С1	7,4 (т, ЗН), 4,2 (s, 1Н), 1,3 (s, 9Н)
II.6		С1	7,6 (s, 1Н), 7,4 (т, 6Н), 4,3 (s, 1Н)
II.7		С1	7,7 (s, 1Н), 7,5 (т, ЗН), 7,3 (т, ЗН), 4,3 (s, 1Н)
II.8		С1	7,7 (s, 1Н), 7,5 (т, 4Н), 7,3 (т, 1Н), 4,3 (s, 1Н)
II.9	'0-	С1
П.Ю		С1	78
11.11	Н3СО----	С1	7,6 (s, 1Н), 7,4 (d, 1Н), 7,3 (т, ЗН), 7,0 (d, 2Н), 4,3 (s, 1Н), 3,8 (s, ЗН)

Таблица5

Υ

Съединение	Ri	Y	т.т.°С или *Н NMR
11.12	сн3 H 3G/J сн3	5-С1	7,6 (s, 1Н), 7,5 (s, 1Н), 4,4 (s, 1Н), 3,9 (m, 1Н), 2,0 (t,2H), 1,2 (т, 4Н), 1,1 (s, 6Н), 0,9 (s, 6Н)
11.13	сн3 нзсу2 н3сг\ сн3	6-С1	7,6 (s, 1Н), 7,4 (s, 1Н), 4,6 (s, 1Н), 3,2 (т, 1Н), 1,5-1,1 (т, 6Н), 1,0 (s, 6Н), 0,9 (s, 6Н)
II.14	о	5-С1
11.15	о-	5-С1	7,7 (s, 2Н), 7,4 (т, ЗН), 7,2 (d, 2Н), 4,5 (s, 1Н)
11.16		5-С1	7,6 (s, 2Н), 7,3 (d, 4Н), 4,5 (s, 1Н)

Получаване 12

3,5-дифлуоробензенборна киселина, съединение (2.1)

При -78°С, 91,5 ml трет-бутиллигий се прибавя към 1-бромо-3,5-дифлуоробензен в 300 ml диетилов етер. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h при -78°С и след това се прибавя 14,2 ml триметилборат. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h при 78 °C и след това в продължение на 12 h при стайна температура. Прибавят се 200 ml IN разтвор на солна киселина. Получената смес се екстрахира с диетилов етер, органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши над магнезиев сулфат, и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Остатъкът се смесва с циклохексан и получената утайка се изолира чрез филтриране, 1Н NMR: 7,4 (т, ЗН), 7,2 (т, 2Н).

Получаване 13

4-бромо-З-хлороацетофенон, съединение (Va3) (Va.3):X = 3-Cl’Y = H;Z = Br

Разтвор на 100 g 4-бромоацетофенон в 250 ml дихлорометан се прибавя на капки при 0°С към 133,34 g алуминиев хлорид в 600 ml дихлорометан. След разбъркване в продължение на 2 h при 0°С, през средата, при 0°С, се пропуска да барботирахлор, предварително охладен (-75°С). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 h и след това се хидролизира. Фазите се разделят след утаяване, водната фаза се екстрахира с дихлорометан, органичните фази се сушат над магнезиев сулфати разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Полученият остатък се прекристализира из хексан: добив = 57%; т.т. = 80°С.

Получаване 14

-хлоро-3-(4-бромо-3 -хлорофенил)пропенал, съединение (IVa. 1) (IVa.l): X = 3-C1; Y = H;Z = Br

При температура между 3°С и 6°С, при енергично разбъркване, 15,08 ml оксалилхлорид се прибавя към 16 ml диметилформамид в 200 ml дихлорометан. След затопляне до стайна температура, сместа се разбърква в продължение на 30 min, след което се прибавя разтвор на 13,4 g 4-бромо-З-хлороацетофенон (съединение Va.3) в 40 ml дихлорометан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура и след това се хидролизира чрез прибавяне на разтвор на 18,9 g натриев ацетат в 50 ml вода. След разбъркване в продължение на 30 min при стайна температура, фазите се разделят след утаяване, водната фаза се екстрахира с дихлорометан, органичните фази се сушат над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Полученият остатък се прекристализира из циклохексан; добив = 87%; т. т. = 134°С.

Получаване 15

1-[3-бромо-3-хлорофенил)проп-2инил] азепан, съединение 1а. 7

a) 1-бромо-2-хлоро-4-етинилбензен, съединение Па. 1

В инертна атмосфера, 6,9 g натриев хидроксид се разтваря в 220 ml вода, прибавя се 100 ml 1,4-диоксан и реакционната смес се нагрява до 75°С. Прибавя се 16 g 3-хлоро-3-(4-бромо-3-хлорофенил)пропенал (съединение (ГУа. 1), разтворено в 400 ml 1,4-диоксан и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min при 85°С. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавя 1300 ml дихлорометан. След утаяване фазите се разделят, органичната фаза се промива с вода и се суши над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват. Полученото съединение се използва директно в следващия етап.

b) 1 - [3 -(4-бромо-З -хлорофенил)проп-2инил]азепан, съединение (1а. 7)

Към 2,46 ml хексаметиленимин в 40 ml 1,2-диметоксиетан се прибавя 2,53 ml 36%-ен воден разтвор на формалдехид. Този разтвор се прибавя към 4,28 g от съединението получено по-горе в присъствие на 0,17 g меден(П)хлорид дихидратв 120 ml 1,2-диметоксиетан. Реакцион ната смес се разбърква в продължение на 1 h при нагряване под обратен хладник, разтворителите се изпаряват под намалено налягане и след това полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от циклохексан/етилацетат, която варира от 90/10 до 80/20 (о/о); добив = 82%,

Ή NMR: 7,7 (d, 1Н), 7,6 (s, 1Н), 7,2 (d, 1H), 3,5 (s, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,5 (m, 8H).

Получаване 16

2-{2-хлоро-4-[3-(1-азепанил)проп-1инил]фенил}-адамантан-2-ол, съединение (I’.l)

При -78°С, 5,6 ml 15%-ен разтвор на норм-бутиллитий в хексан, се прибавя към 3,1 g 1 - [3 -(4-бромо-З -хлорофенил)проп-2-инил] азепан (съединение 1а. 7) в 50 ml диетилов етер и разбъркването продължава при -75 °C в продължение на 1 h. При -78°С се прибавя 2-адамантон в 25 ml диетилов етер, и реакционната смес след това се разбърква в продължение на 1 h при 78°С. Реакционната смес се оставя температурата да се възстанови до стайната и се излива в смес от вода/лед. Фазите се разделят след утаяване, екстрахират се с диетилов етер, органичните фази се сушат над натриев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 85/15 (о/о) циклохексан/ етилацетат; добив = 73%; т. т. = 95°С.

Получаване 17 4,4-диметилциклохексанон, съединение (3.1) а) 4,4-диметилциклохекс-2-енон

При стайна температура, 1 ml концентрирана сярна киселина се прибавя към 81 ml бутЗ-ен-2-он и 88 ml 2-метилпропионалдехид в 450 ml бензен, и след това реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 13 h, за да се отстрани водата чрез ацеотропна дестилация. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след то ва с вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. След дестилация се изолира 31,1 g от очакваното съединение; т. к. = 78°С (при налягане 22 mbar).

b) В автоклав, 31,1 g 4,4-диметилциклохекс2-енон в 100 ml пенган се хидрогенират при налягане 5 bar в присъствие на 1,6 g 5%-ен паладий върху въглен. Реакционната смес се филтрира и разтворителите се изпаряватпод намалено налягане.

Получаване 18 2-хлоро-4-(4,4-диметилциклохексил)фенол, съединение (IX. 1)

a) 2-хлоро-4-(1-хидрокси-4,4-диметилциклохексил)-фенол

При -78°С, 100 ml 1,6 М разтвор на бутиллитий в хексан, се прибавя към 4-бромо-2хлорофенол в 150 ml тетрахидрофуран, и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h при -78°С. Прибавя се 10,1 g 4,4-диметилциклохексанон (съединение 3.1) и реакционната смес се разбърква при -78°С още 30 min и след това при стайна температура в продължение на 12 h. Реакционната смес се хидролизира с 1N разтвор на солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане Полученото твърдо вещество се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от циклохексан/етилацетат, която варира от 98/2 до 90/10 (о/о). Получава се 11,8 g твърдо вещество.

Ή NMR: 7,4 (s, 1Н), 7,2 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 4,5 (s, 1H), 1,9-1,1 (m, 8H), 0,9 (s, 6H).

b) Към 11,8 g 2-хлоро-4-(1-хидрокси-4,4диметил-циклохексил)фенол в 200 ml оцетна киселина се прибавя 50 ml 57%-ен воден разтвор на йодоводородна киселина. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Прибавят се 40%-ен воден разтвор на натриев хидроксид, воден разтвор на натриев карбонат и след това воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и получената смес се екстрахира с диетилов етер. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Полученото съединение се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 95/5 (о/о) циклохексан/етилацетат.

'HNMR: 9,8 (s, 1Н), 7,1 (s, 1H), 7 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,6-1,2 (m, 8H), 0,9 (s, 6H).

Получаване 19

2-хлоро-4-(4,4-диметилциклохексил)фенилтрифлуорометансулфонат, съединение (III.l)

При 5°С, 8,2 ml трифлик анхидрид се прибавя към 9,7 g 2-хлоро-4-(4,4-диметилциклохексил)фенол (съединение (IX. 1) в 60 ml пиридин, реакционната смес се оставя да стои в продължение на 30 min при 0°С, и след това реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 h. Реакционната смес се хидролизира и след това се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Полученият остатък се разбърква в толуен и след това разтворителите се изпаряватпод намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от циклохексан/ етилацетат, варираща от 100/0 до 99/1 (о/о). Получава се 15 g съединение.

Ή NMR: 7,7 (s, 1Н), 7,5 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,6-1,2 (m, 8H), 0,92 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).

Пример 1.

1-{3-[3-хлоро-4-(3,3,5,5-тетраметилциклохексил)-фенил]проп-2-инил} азепан хидрохлорид

X = З-Cl; Y = Н ; А = —С=с— ;

В инертна атмосфера, 0,08 g меден(П) хлорид дихидрат се прибавя към 2,57 g 3-хлоро-4-(3,3,5,5-тетраметилциклохексил)-фенилетин (съединение П.1) в 20 ml 1,2-диметоксиетан(ОМЕ). Разтвор на 1,19 ml формалдехид и 1,162 ml хексаметиленимин в 10 ml DME след това се прибавя бързо. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. След охлаж24 дане до стайна температура, разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Остатъкът се разбърква в диетилов етер и при силно разбъркване се пропуска да барботира газ хлороводород. Получената утайка се изолира чрез филтриране. Утайката се суши под намалено налягане и след това се прекристализира из толуен; добив = 75%; т.т. = 187°С (НС1).

Съединенията от примери 2 до 16 в табли5 ци 6 и 7 по-долу, се получават по същия начин:

Таблица6

(I) с Y = Н

Пример	Ri	X	т.т.°С или *Н NMR
2	СНч СН3	н	200 НС1
3		н	158 HCl-0,2 Н2О
4		С1	176 НС1
5	сн3 НзС—с— сн3	С1	190 НС1 - 0,3 Н2О
6	f-hQ-	С1	210 НС!
7	Fb-	CI	186 HCI - 0,3 Н2О
8		С1	7,6-7,2 (ш, 6Н), 3,6 (s, 2Н), 2,6 (ш, 4Н), 1,8-1,4 (m, 8Н)
9		С1	196 НС1
10	ci—czz—	С1	223 НС1
11	Н3СО——	С1	220 НС1

Таблица 7

Пример	R.	Y	т.т.°С или ’Н NMR (сол)
12	сн3 нзсх/_2 сн3	5-С1	7.5 (s, 1Н), 7,4 (s, 1Н), 3,8 (m, 1Н), 3,5 (s, 2Н), 2.6 (т, 4Н), 2,0 (t, 2Н), 1,5 (т, 8Н), 1,2 (т, 4Н), 1,0 (s, 6Н), 0,8 (s, 6Н)
13		6-С1	7.5 (s, 1Н), 7,4 (s, 1Н), 3.6 (s, 2Н), 3,3 (т, 1Н), 2.7 (т, 4Н), 2,4 (т, 2Н), 1.,5 (т, 8Н>, 1,3 (т, 4Н), 1,0 (s, 6Н), 0,9 (s, 6Н)
\ / нГсн’
14	О	5-CI
15	О	5-С1	230 НС1
16		5-CI	184 НС1

Пример 17.

- [3 -(4- адамантан-2-ил-З -хлорофенил) проп-2-инил]азепан хидрохлорид

В инертна атмосфера, 3,46 g натриев йодид се прибавя към 3,68 g 2-{2-хлоро-4-[3-(1азепанил)проп-1 -инил] фенил} -адамантан-2-ол 5 0 (съединение Г.1) в 20 ml ацетонитрил и 10 ml дихлорометан, и след това 2,35 ml хлоротриметилсилан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при 30°С, и след това се прибавя 1,06 ml оцетна киселина, след това 10 ml ацетонитрил и след това 1,81 g прахообразен цинк Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на 3 h, оставя се да се охлади до стайна температура, филтрира се и се промива с диетилов етер. Органичните фази се сушат над натриев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 87,5/12,5 (о/о) циклохексан/ етилацетат;

т. т. = 218°С (НС1).

Пример 18.

-[3 -(2-хлоро-З¹,5' -дифлуоробифенил-4ил)проп-2-инил] азепан хидрохлорид

X = З-Cl; Y = H; A = —C=C— ;

^2

N \

R₃

В инертна атмосфера, в продължение на h, при 80°С се разбъркват 9,5 g 4-[3-(1-азе панил)проп-1 -инил]-2-хлорофенил трифлуорометансулфонат (съединение Ia.l), 5 g 3,5-дифлуоробензенборна киселина (съединение 2.1), 31 ml 2М воден разтвор на натриев карбонат, 2,1 g 5 литиев хлорид, 300 ml толуен, 100т1етаноли0^ тетракис(трифенилфосфин)паладий. Разтворителите се изпаряват под намалено налягане и полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елу10 ира със смес от 99/1 (о/о) толуен/етанол.

Полученото съединение се смесва с диетилов етер и се пропуска да барботара солна киселина. Получената утайка се филтрира и се прекристализира из толуен; т.т. = 196°С (НС1).

Съединенията от примери 19 до 3 2, дадени по-долу се получават по същия начин:

Таблица8

γ (I)

X

Пример	R1	X	Y	т.т.°С (сол, хидрат) Ή NMR
19	ΐ	2-С1	н	205 НС1
20	FjC	3-С1	н	172 НС1
21	рзс—	3-С1	н	198 HC1
22		3-СНз	н	175 HC1 0,8 H2O
23		3-С1	н	7,7-7,3 (m, 7H), 3,6 (s, 2H), 2,7 (m, 4H), 1,6 (m, 8H)
24		3-С1	н	7,6-6,8 (m, 7H), 3,5 (d, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,5 (m, 8H)

25		3-С1	н	184 НС1
26		3-С1	н	7.8 (s, 1Н), 7,7 (s, 1Н), 7,6-7,5 (m, 4Н), 4,3 (s, 2Н), 3,4-3,3 (т, 4Н), 1.9 (т, 4Н), 1,6 (т, 4Н)
27		3-С1	н	7,8 (s,lH), 7,6-71 (т, 5Н), 4,3 (s, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 1,8 (т, 4Н), 1,6 (т, 4Н)
28	Н3СО	3-С1	н	175 НС1 0,4 Н2О
29	'ty	н	н	167 НС1
30		2-С1	н	205 НС1

Пример 31.

{ - [4-(3,5 - дифлуорофенил)-3 -хлорофенил]проп-2-инил}азокан хидрохлорид

Пример 32.

{3 - [4-(3,5 - диф луорофенил)-3 -хлорофе2 5 нил]проп-2-инил}пиперидин хидрохлорид

X = З-Cl; Y = H ; А = —-С=С—

Ч )

R3 ·'

Т.т. =220°С(НС1).

Пример 33.

{3-[4-(4,4-диметилциклохексил)-3-хлорофенил]проп-2-инил }азепин хидрохлорид

Пример 34.

1-{(2)-3-[хлоро-4-(3,3,5,5-тетраметалциклохексил)-фенил]пропен-2-ил} азепан хидрохлорид

X = З-Cl; Y = H ; А = —С=С—

В инертна атмосфера, 0,76 g дихлоробис (трифенилфосфин)паладий се прибавя 3,6 g 1проп-2-инилазепан (съединение 4.1), 8 g [4-(4,4диметилциклохексил)-3-хлорофенил] трифлуорометансулфонат (съединение Ш. 1), 0,103 g меден йодид, 1,83 g литиев хлорид в 200 ml триетиламин и 100 ml пиридин. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 12 h. Разтворителите се изпаряват под намалено налягане и полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел, като се елуира със смес от 95/5 (о/о) циклохексан/етилацетат. Полученият остатък се смесва с диетилов етер и чрез пропускане да барботира хлороводород се получава хидрохлорид. След филтриране полученият остатък се прек-

В инертна атмосфера и атмосферно налягане, 2,28 g от съединението от пример 1 в 40 ml петролев етер се хидрогенира в присъствие на 2,3 ml циклохексен и 0,23 g паладий вър25 ху калциев карбонат с 3,5% олово (катализатор на Lindlar). Реакционната смес се филтрира през целит, полученият маслообразен остатък се смесва с диетилов етер и се пропуска да барботира хлороводород. Утайката се филтрира и се суши под намалено налягане; т. т. - 190°С (НС1).

Съединенията от примери 3 5 до 64 по-дористализира из толуен.

лу се получават по същия начин:

Таблица 9

Пример	R.	X	Y	т.т.°С (сол, хидрат)
35	н3с «Ή Cl· НзСХсн3	н	н	120 НС1
36	А	н	н	186 НС1

37	/4	З-Cl	H	162 HC1
38	Cl·	З-Cl	H	155 HC1
39	СН3 Н3С—с— СНз	З-Cl	H	158 HC1
40		3-СНз	H	115 HCI 0,6 H2O
41		З-Cl	H	164 HCI 0,3 H2O
42		3-C1	H	179 HCI
43	Ъ-	3-C1	H	152 HCI
44		3-C1	H	138 HCI
45	F	3-C1	H	139 HCI
46	ci—--	3-C1	H	146 HCI
47	н3со—--	3-C1	H	142 HCI
48	F	2-C1	H	161 HCI 0,2 H2O
49	f=l·	3-C1	H	150 HCI

50		3-С1	н	141 НС1 0,2 Н20
51	Ο с/	3-С1	н	147 НС1
52	F A	3-С1	н	128 НС1
53	Ά сГ	3-С1	н	220 HCi
54	F Ά	3-С1	н	158 НС1
55	H3C0	3-С1	н	132 НС1
56	A Έ	н	н	157 НС1
57	:%>	3-С1	н	179 НС1 0,2 Н20
58	Н3с СНз р- НзАснз	3-С1	5-CI	191 НС1 0,2 Н20
59	Н3С СНз СУ НзС/Х СНз	3-CI	6-С1	181 НС1
60	су	3-С1	5-С1
61		3-С1	5-С1	228 НС1
62	ХУ	2-С1	н	150 НС1

Пример 63.

- {(Z)-3- [3 -хлоро-4-(3,5 -дифлуорофенил) фенил]пропен-2-ил}азокан хидрохлорид

Пример 65.

- {(Е)-3 - [3 -хлоро-4-(3,3,5,5 -тетраметилциклохексил)-фенил] пропен-2-ил} азепан хид-

рохлорид

X = З-Cl; Y = H; А =

т.т. = 176°С (НС1) Пример 64.

- {(Z)-3 - [3 -хлоро-4-(3,5 -дифлуорофенил)фенил]пропен-2-ил}пиперидин хидрохлорид

т.т. = 142°С (НС1).

В инертна атмосфера, 19,5 ml 1М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид (DIBALH) в толуен, се прибавя на капки към разтвор на 3 g от съединението от пример 1 в 25 ml толуен. 2 5 Реакционната смес се разбърква при 40°С в продължение на 1 h и след това се излива върху смес от вода/лед. Получената смес се екстрахира с дихлорометан, фазите се разделят след утаяване, органичната фаза се суши над магне2 θ зиев сулфат и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Остатъкът се смесва с диетилов етер и се пропуска да барботира хлороводород. Получената утайка се филтрира и суши; добив = 74%; т.т. = 205 °C (НС1).

5 Съединенията от примери 66 до 69, дадени в таблица 10 по-долу, се получават по същия начин:

Таблица 10

Пример	Ri	X	т.т.°С (сол, хидрат)
66	Н3с сн3 р- НзС/Хсн3	н	182 НС1 0,2 Н2О
67		н	226 НС1
68		С1	239 НС!
69	V	С1	202 НС1 0,2 Н2О

Пример 70.

1-{3-[3-хлоро-4-(3,3,5,5-тетраметилциклохексил)-фенил]пропил}азепан хидрохлорид

X = З-Cl; Y = H ; А ---СН₂— СН₂ ;

В присъствие на 0,3 6 g 10% паладий върху въглен и 50 ml етанол се хидрогенира 3,6 g от съединението съгласно пример 1. Реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява под намалено налягане. Полученият маслообразен ос-

5 татък се смесва с диетилов етер и се пропуска да барботира хлороводород. Получената утайка се филтрира и суши; добив = 59%; тт.=215°С (НС1).

Съединенията от примери 71 до 85 в таблица 11 по-долу се получават по същия начин:

Таблица 11

Пример	Ri	X	Y	т.т.°C (сол)
71	НзС\Л?3 Cl· Н3С СН3	н	н	186 НС1 0,3 Н2О
72	Μ	н	н	198 НС1
73		н	н	180 НС1
74	'V	н	н	187 НС1 0,3 Н2О
75	НзС СНз Cl·	3-С1	н	177 НС1
76	сн3 н3с/— сн3	3-С1	н	178 НС1 0,6 Н2О
77	F-θ—	3-С1	н	218 НС1 0,2Н2О
78	α-0-	3-С1	н	201 НС1
79	Н3СО—¢//)--	3-С1	н	<50 CF3COOH 0,7 Н2О
80	о~ F	з-сн3	н	165 НС1
81	d	3-С1	н	176 НС1 0,9 Н2О
82	F3C—--	3-С1	н	195 НС1

83		3-С1	н	177 НС1
84		3-С1	5-С1	210 CFjCOOH 0,4 Н2О
85		н	н	196 НС1 0,1 Н2О

Патентни претенции

Claims (15)

1. Патентни претенции

   1. Циклични N-аралкиламини с формула

   Y

   X в която А означава група, избрана от

   -С = С-, -СН = СН-, -СН₂-СН₂-, η е равно на 1 или 2,

   X означава водороден, хлорен или флуорен атом или метилова или метокси група,

   Υ означава водороден атом или хлорен или флуорен атом,

   R, означава циклохексилова група, монозаместена, дизаместена, тризаместена или тетразаместена е метилова група; фенилова група монозаместена или дизаместена с флуорен или хлорен атом или с (С,-С₃) алкокси или трифлуорометилова група; циклохептилова, трет-бутилова, дициклопропилметилова, бицикло[3.2.1]октанилова, 4-тетрахидропиранилова, 4-тетрахидротиопиранилова или 1- или 2-адамантилова група; или

   Rj означава фенилова група, като се разбира, че в този случай, X и Y са различни от водород; или пък R₃ означава циклохексилова група, като се разбира, че в този случай, X и Y са различни от водород,

   R₂ и Из образуват с азотния атом, към който те са свързани, 5- до 8-атомен аминопръстен; морфолинилова група в даден случай заместена на 3 и 5 места с метил; или 4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридилова група, в даден случай заместена при фенила с халоген или трифлуо рометилова, (С^СЦ алкилова или (С₃-С₄) алкоксигрупа;

   и присъединителни соли на тези съединения с фармацевтично приемливи киселини, как20 то и техни солвати и хидрати.
2. 2. Съединения съгласно претенция 1 с формула (I), в която А означава група, избрана от

   -С = С-, -СН = СН-, -СН₂-СН₂-, η е равно на 1,

   25 X означава водороден или хлорен атом или метилова група,

   Υ означава водороден или хлорен атом,

   R₍ означава циклохексилова група, монозаместена, дизаместена, тризаместена или тетра30 заместена с метилова група; фенилова група, монозаместена или дизаместена с флуорен или хлорен атом или с метокси или трифлуорометилова група; трет-бутилова или 1 - или 2-адамантилова група; или R[ означава фенилова група, като 35 трябва да се разбира, че в този случай X и Y са различни от водород, или пък R, означава циклохексилова група, като трябва да се разбира, че в този случай X и Y са различни от водород,

   R₂ и Rj образуват с азотния атом, към кой4θ то са свързани 6- до 8-атомен аминопръстен, и присъединителни соли на тези съединения с фармацевтично приемливи киселини, както и техни солвати и хидрати.
3. 3. Съединения съгласно претенция 1 или 45 2, с формула в която А означава група, избрана от -С = С-, -СН = СН-, -СНз-СН,-, X означава водороден или хлорен атом, Y означава водороден или хлорен атом, R, означава циклохексил, монозаместен, дизаместен, тризаместен или тетразаместен с метилова група; фенилова група, монозаместена или дизаместена е флуорен или хлорен атом или метокси група; трет-бутилова или 1- или 2-адамантилова група; R, означава циклохексилова или фенилова група, като трябва да се разбира, че в този случай X и Y са различни от водород, и присъединителни соли на тези съединения с фармацевтично приемливи киселини, както и техни солвати и хидрати.
4. 4. Съединения съгласно някоя от претенциите от 1 до 3, характеризиращи се с това, че А означава -CH = СН- група, по-специално в Z конфигурация.
5. 5. Съединения съгласно някоя от претенциите от 1 до 4, характеризиращи се с това, че X означава хлорен атом и Y означава водороден атом.
6. 6. Съединения съгласно някоя от претенциите от 1 до 5, характеризиращи се с това, че R_s означава фенилова група, монозаместена или дизаместена с флуорен или хлорен атом или метокси група, и присъединителни соли на тези съединенияс фармацевтично приемливи киселини, както и техни солвати и хидрати.
7. 7. Съединения

   1-[^)-3-(2-хлоро-3'-флуоробифенил-4ил)пропен-2-ил]азепан,

   1 - [(Z)-3 -(2-хлоро-3',5 '-дифлуоробифенил4-ил)пропен-2-ил] азепан,

   1 -[(Z)-3 -(2-хлоро-З '-метоксибифенил-4ил)пропен-2-ил] азепан, съгласно претенция 1, както и техни соли с фармацевтично приемливи киселини, солвати и хидрати.
8. 8. Съединение 1-[(Ζ)-3-(2-χπορο-3'-Μετοκсибифенил-4-ил)пропен-2-ил] азепан съгласно претенция 1, както и негови соли с фармацевтично приемливи киселини, техни солвати и хидрати.
9. 9. Съединение съгласно претенция 8, което е 1-[^)-3-(2-хлоро-3'-метоксибифенил-4ил)пропен-2-ил]азепан фумарат.
10. 10. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, където А означава -ОС-, характеризиращ се с това, че

    а) или, ако η = 1, се извършва реакция по Mannich между фенилацетиленово производно с формула в която R_p X и Y са дефинирани при (I), формалдехид и амин (1) HNRjRj, където 1^ и R₃ са дефинирани при (I);

    Ь) или се провежда, свързване по Suzuki между съединение с формула в която X, Y, n, Rj и 1Ц имат значенията, дадени при (I), и Z означава бромен или йоден атом или трифлуорометансулфонатна група (OTf), и борно производно (2) с формула R;-B(OR)₂, в която R означава водороден атом, алкилова или арилова група в присъствие на основа и метален катализатор;

    с) или когато R, означава циклохексилова група, монозаместена, дизаместена, тризаместена или тетразаместена с метилова група; циклопентилова, 4-тетрахидропиранилова, 4-тетрахидрогиопиранилова или адамантилова група, свързването се извършва между съединение с формула (1а), в която Z означава йоден или бромен атом и кетон (3), съответстващ на R_P представен чрез @5=0 в присъствие на основа, като се получава междинно съединение с формула γ

    X в която X, Y, n, Rj и Rj са дефинирани при (I); съединението с формула (Г) след това се подлага на редукция при селективни условия;

    d) или се провежда свързване между амин с формула

    А л н—CS=C— (CH^-N ) (4)

    R₃’^y в която n, R, и R, имат значенията, дадени в (I), и съединение с формула

    Y в която R_p X и Y са дефинирани при (I) и Z означава бромен или йоден атом или трифлуорометилсулфонатна (трифлат или ΟΤΙ) група.
11. 11. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, където А означава -CH=СНгрупа, характеризиращ се с това, че се провежда хидрогениране с наситен водород или в присъствие на циклохексен на съединение с формула (I), в която А означава ацетиленова група -С s С-, като се получава етиленово съединение с формула (I) под форма на смес от Z и Е изомери, или това хидрогениране се провежда в присъствие на метален катализатор върху носител, като се получава етиленово съединение с формула (I) в Z форма, или алтернативно, съединение с формула (I), в която А означава ацетиленова група -С - С-, взаимодейства с метален хидрид, като се получава етиленово съединение с формула (I) в Е форма.
12. 12. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, където А означава -СН₂-СН₂група, характеризиращ се с това, че се провежда хидрогениране на съединение с формула (I), в която А означава -СН=СН- или -С=С- група.
13. 13. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активно вещество съединение съгласно някоя от претенции от 1 до 9.
14. 14. Използване на съединение съгласно някоя от претенции от 1 до 9 за получаване на лекарствено средство, предназначено за лечение на психотични заболявалия.
15. 15. Използване на съединение съгласно някоя от претенции от 1 до 9 за получаване на лекарствено средство, предназначено за лечение на положителни и отрицателни симптоми на шизофрения.

    Издание на Патентното ведомство на Република България 1797 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б