BR0012463B1 - "n-aralquil aminas cíclicas antipsicóticas, seus processos de preparação e utilizações, e composições farmacêuticas compreendendo as mesmas" - Google Patents

"n-aralquil aminas cíclicas antipsicóticas, seus processos de preparação e utilizações, e composições farmacêuticas compreendendo as mesmas" Download PDF

Info

Publication number
BR0012463B1
BR0012463B1 BRPI0012463-0A BR0012463A BR0012463B1 BR 0012463 B1 BR0012463 B1 BR 0012463B1 BR 0012463 A BR0012463 A BR 0012463A BR 0012463 B1 BR0012463 B1 BR 0012463B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
group
compounds
chloro
atom
Prior art date
Application number
BRPI0012463-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR0012463A (pt
Inventor
Robert Boigegrain
Martine Bourrie
Pierre Lair
Raymond Paul
Martine Poncelet
Jean-Claude Vernieres
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of BR0012463A publication Critical patent/BR0012463A/pt
Publication of BR0012463B1 publication Critical patent/BR0012463B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "N-ARALQUIL AMINAS CÍCLICAS ANTIPSICÓTICAS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÕES, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO AS MESMAS". A presente invenção refere-se aos derivados de benzeno, compreendendo uma amina cíclica que se liga especificamente aos receptores sigma, notadamente àqueles do sistema nervoso central, um processo para a preparação desses compostos e sua utilização em composições farmacêuticas e mais particularmente como antipsicóticos.
Os receptores sigma foram colocados em evidência como auxílio de vários ligantes. Em primeiro lugar, podem-se citar compostos opiáceos, os 6,7-benzomorfanos ou SKF-10,047, mais particularmente o composto quiral (+) SKF-10,047 (W.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544). Dentre esses compostos, os mais utilizados são a (+)N-alilnormetazocina ou (+) NANM e a (+) pentazocina. Um neuroléptico, o haloperidol, é igualmente um ligante dos receptores sigma, assim como o (+)3-(3-hidroxifenil)-1-propilpiperidina ou (+)3-PPP (B.L.Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1984, 81, 4983-4987). A patente US 4.709.094 descreve derivados de guanidina muito ativos como ligantes específicos dos receptores sigma, mais particularmente pode-se citar a di-(o-tolil)guanidina ou DTG. A distribuição anatômica dos receptores sigma no cérebro foi estudada por auto-radiografia, após marcação desses receptores pela DTG, segundo E. Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1986, 83, 8784-8788, assim como pelos ligantes (+) SKF-10,047 e (+) 3-PPP segundo B.L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748. O estudo por auto-radiografia permitiu identificar nitidamente os receptores sigma do cérebro e distingui-los dos outros receptores dos opiáceos, assim como aqueles da fenciclidina. Os receptores sigma são particularmente abundantes no sistema nervoso central e concentrados no tronco cerebral, o sistema límbico e as regiões implicadas na regulagem das emoções. Encontram-se igualmente receptores sigma em diferentes tecidos periféricos. Assim, distinguem-se duas espécies de receptores sigma. Os ligantes de tipo (+) SKF-10,047 se fixam seletivamente sobre os receptores sigma-1, enquanto que outros li- gantes como a DTG, o haloperidol ou a (+)3-PPP apresentam uma grande afinidade ao mesmo tempo com os receptores sigma-1 e sigma-2. A patente EP 461 986 descreve compostos de fórmula: (A) que se ligam seletivamente aos receptores sigma e que possuem uma atividade antipsicótica. Dentre essa série de compostos, o cloridrato de 1-[3-(3-cloro-4-ciclohexilfenil)alil]azepano, (Z) de fórmula: , HCI foi particularmente estudado. Poder-se-á, por exemplo, fazer referência à Neuropharmacology 1993, 32(6), 605-615 e Eur. J. Pharmacol. 1993, 231 (3), 465-467.
Os compostos de fórmula (A) têm, todavia, uma propriedade específica que poderia ser considerada como um inconveniente. Trata-se de uma propriedade que aparece quando da metabolização: a dependência do citocromo P450, denominado CYP 2D6.
Em 1957, pela primeira vez, pensou-se que diferenças hereditárias podiam ser responsáveis pelas variações de resposta face aos medicamentos.
O metabolismo oxidativo mostra variações importantes conforme os indivíduos e as raças. As pesquisas feitas nesses últimos 15 anos mostraram que as variações da expressão funcional da família do citocromo P450 (CYP) multigênico é a origem dessas diferenças. Somente algumas isoformas do citocromo P450 dentre aquelas já caracterizadas no homem têm um papel no metabolismo oxidativo dos medicamentos. Poder-se-á fazer referência à Xenobiótica 1986, 16, 367-378. Até hoje, os CYP 1A2, CYP 2Α6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 e CYP 3A4 foram identificados por sua importância clínica. Atualmente, estima-se que os CYP 3A4, CYP 2D6 e CYP 2C9 são responsáveis sozinhos (em graus variáveis) por 90% do metabolismo de oxidação dos medicamentos. Embora a expressão funcional dessas isoformas seja regulada e influenciada por um bom número de fatores ambientais, fisiológicos, os fatores genéticos têm a influência a mais acentuada, o que sublinha o papel importante que exerce o polimorfis-mo na oxidação dos medicamentos. Um certo número desses polimorfismos foi estudado (particularmente aqueles do CYP 2C19 e do CYP 2D6). Mais particularmente, a importância clínica do polimorfismo do CYP 2D6 na 4-hidroxilação da debrisoquina foi demonstrada (Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). O polimorfismo genético do CYP 2D6 é responsável pelo metabolismo problemático de mais de 30 medicamentos importantes e afeta até 10% da população caucasiana (metabolizadores lentos). Foi então mostrado que essa isoforma controla a biotransformação de medicamentos como os antiarrítmicos, os β-bloqueadores, os anti-hipertensores, os antianginais, os neurolépticos e os antidepressivos. À parte algumas exceções, esses medicamentos são utilizados em medicina psiquiátrica e cardiovascular para o tratamento a longo prazo.
As conseqüências farmacocinéticas são sobretudo de ordem quantitativa: os indivíduos metabolizadores lentos têm uma taxa de produto inalterada mais elevada do que os outros. Essas diferenças quantitativas têm um impacto clínico considerável para as moléculas que têm um índice terapêutico reduzido. A genética influencia, portanto, muito as diferenças de eficácia e de efeitos secundários observados segundo os indivíduos. Assim, é importante determinar se o metabolismo de um medicamento pode ser modificado, em caso de deficiência genética de uma enzima.
Foram então descobertos, de acordo com a presente invenção, novos derivados de benzeno afins para os receptores sigma notadamente àqueles do sistema nervoso central providos de uma atividade antipsicótica, mas antes uma taxa de metabolização baixa e/ou uma implicação nula ou muito pequena do CYP 2D6 no processo de oxidação.
Assim, de acordo com um de seus aspectos, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I): (0 na qual: - A representa um grupo escolhido dentre os seguintes: -C=C- ; -CH=CH- , -CH2-CH2- - n é igual a 1 ou 2; - X representa um átomo de hidrogênio, de cloro ou de flúor ou um grupo metila ou metóxi; - Y representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro ou de flúor; - Ri representa um grupo ciclohexila monossubstituído, dissubs-tituído, trissubstituído ou tetrassubstituído por um grupo metila; um grupo fenila monossubstituído ou dissubstituído por um átomo de flúor ou de cloro ou por um grupo (Ci-C3)alcóxi ou trifluorometila; um grupo cicloheptila, terc-butila, diciclopropilmetila, biciclo[3.2.1]octanila, 4-tetrahidropiranila, 4-tetrahi-drotiopiraníla ou adamantila 1 ou 2; ou Ri representa um grupo fenila naturalmente que nesse caso X ou Y é diferente de hidrogênio; ou Ri representa um grupo ciclohexila naturalmente que nesse caso X e Y são diferentes de hidrogênio; - R2 e R3 formam com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados uma amina cíclica que compreende 5 a 8 cadeias; um grupo morfolinila eventualmente substituído em posição 3 e 5 por uma metila; ou um grupo 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinila eventualmente substituído sobre a fenila por um halogênio ou um grupo trifluorometila, (CrC^alquila ou (C-i-C^alcóxi; e os sais de adição desses compostos com ácidos farmaceutica-mente aceitáveis, assim como seus solvatos e hidratos.
Por alquila, entende-se um radical monovalente hidrocarbonado, saturado, linear ou ramificado. Por (CrC4)alquila, entende-se um radical al-quila compreendendo de 1 a 4 átomos de carbono.
Por alcóxi, entende-se um radical O-alquila.
Dentre esses compostos de fórmula (I), preferem-se aqueles nos quais: - A representa um grupo escolhido dentre os seguintes: -0=0-; —CH=CH-; -CH2-CH2- - n é igual a 1; - X representa um átomo de hidrogênio, de cloro ou um grupo metila; - Y representa um átomo de hidrogênio ou de cloro; - R1 representa um grupo ciclohexila monossubstituído, dissubs-tituído, trissubstituído ou tetrassubstituído por um grupo metila; um grupo fenila monossubstituído ou dissubstituído por um átomo de flúor ou de cloro ou por um grupo metóxi ou trifluorometila; um grupo terc-butila ou adamantila 1 ou 2; ou R1 representa um grupo fenila naturalmente que, nesse caso, X ou Y é diferente de hidrogênio; ou R1 representa um grupo ciclohexila naturalmente que no caso X e Y são diferentes de hidrogênio; - R2 e R3 formam como átomo de nitrogênio ao qual são ligados uma amina cíclica compreendendo 6 a 8 cadeias; e os sais de adição desses compostos com ácidos farmaceutica-mente aceitáveis, assim como seus solvatos e hidratos.
Dentre estes compostos de fórmula (I), preferem-se particular-mente os compostos de fórmula: (Μ) na qual: - A representa um grupo escolhido dentre os seguintes: -CSC- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- - X representa um átomo de hidrogênio ou de cloro; - Y representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; - Ri representa uma ciclohexila monossubstituída, dissubstituída, trissubstituída ou tetrassubstituída por um grupo metila; um grupo fenila mono ou dissubstituído por um átomo de flúor, de cloro ou um grupo metóxi; um grupo terc-butila ou adamantila 1 ou 2; representa um grupo ciclohexila ou fenila naturalmente que, nesse caso X e Y são diferentes de hidrogênio; e os sais de adição desses compostos com ácidos farmaceutica-mente aceitáveis, assim como seus solvatos e hidratos.
Dentre estes compostos (1.1), preferem-se os compostos nos quais A representa o grupo -CH=CH- em particular de configuração (Z). São igualmente preferidos os compostos de fórmula (1.1), nos quais X representa um átomo de cloro de preferência em posição 3 de fenila e Y representa um átomo de hidrogênio e os sais de adição desses compostos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, assim como seus solvatos e hidratos.
Particularmente, preferem-se os compostos de fórmula (1.1), nos quais representa um grupo fenila monossubstituído ou dissubstituído por um átomo de flúor ou de cloro ou um grupo metóxi e os sais de adição desses compostos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, assim como seus solvatos e hidratos.
Particularmente preferidos são os compostos seguintes: -1-[(Z)-3-(2-cloro-3’-fluorobifenil-4-il)propen-2-il]azepano; -1-[(Z)-3-(2-cloro-3’-5’-difluorobifenil-4-il)propen-2-il]azepano; e, em particular 1-[(Z)-3-(2-cloro-3’-metoxibifenil-4-il)propen-2-il]azepano; assim como seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos e hidratos.
Os sais dos compostos, de acordo com a invenção, são preparados segundo técnicas bem conhecidas por aquele versado na técnica.
Os sais dos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, compreendem aqueles com ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula (I), assim como sais farmaceuticamente aceitáveis. Como ácido apropriado, podem-se citar: o ácido pícrico, o ácido oxálico ou um ácido opticamente ativo, por exemplo um ácido tártrico, um ácido dibenzoiltártrico, um ácido mandélico ou um ácido canfossulfônico, e aqueles que formam sais fisiologi-camente aceitáveis, tais como o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidro-genossulfato, o dihidrogenofosfato, o maleato, o fumarato, o 2-naftalenos-sulfonato, o paratoluenossulfonato. Dentre os sais dos compostos de fórmula (I), preferem-se particularmente os cloridratos.
Quando um composto, de acordo com a invenção, apresenta um ou vários carbonos assimétricos, os isômeros ópticos desse composto fazem parte integrante da invenção.
Quando um composto, de acordo com a invenção, apresenta uma estereoisomeria, por exemplo de tipo axial-equatorial ou de tipo Z-E, a invenção compreende todos os estereoisômeros desse composto. A presente invenção compreende os compostos de fórmula (I) sob a forma de isômeros puros, mas igualmente sob a forma de mistura de isômeros em proporção qualquer.
Os compostos (I) são isolados sob a forma de isômeros puros pelas técnicas clássicas de separação: poder-se-ão utilizar, por exemplo, recristalizações fracionadas de um sal de racêmico com um ácido ou uma base opticamente ativa, cujo princípio é bem conhecido ou as técnicas clássicas de cromatografias sobre fase quiral ou não quiral, por exemplo, poder-se-á utilizar a separação sobre sílica gel ou sílica enxertada Ci8, misturando-se com misturas tais como solventes clorado/álcool. Os compostos de fórmula (I) acima compreendem igualmente aqueles nos quais um ou vários átomos de hidrogênio, de carbono ou de halogênio, notadamente de cloro ou de flúor foram substituídos por seu isótopo radioativo, por exemplo o trítio ou o carbono-14. Esses compostos marcados são úteis em trabalhos de pesquisa, de metabolismo ou de farmacocinética, em testes bioquímicos como ligante de receptores.
Os grupos funcionais eventualmente presentes na molécula dos compostos de fórmula (I) e nos intermediários reacionais podem ser protegidos, seja sob a forma permanente, seja sob a forma temporária, por grupos protetores que asseguram uma síntese unívoca dos compostos esperados. As reações de proteção e desproteção são feitas segundo técnicas bem conhecidas por aquele versado na técnica. Por grupo protetor temporário das aminas, álcoois, fenoltióis ou ácidos carboxílicos, entendem-se os grupos protetores, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. e Wuts P.G.M., ed. John Wiley e Sons, 1991 e em Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. O versado na técnica deverá mesmo escolher os grupos protetores apropriados. Os compostos de fórmula (I) podem comportar grupos precursores de outras funções que são geradas posteriormente em uma ou várias etapas. A presente invenção tem igualmente por objeto um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), caracterizado pelo fato de: 1) no caso de A representar o grupamento -C=C-: a) se n = 1, se fizer uma reação de Mannich entre o derivado de fenilacetilênico de fórmula : (n) na qual Fh, X e Y são tais como definidos para (I), o formaldeído e amina (1) HNR2R3, R2 e R3 sendo tais como definidos para (I); b) ou se fizer um acoplamento de Suzuki entre o composto de fórmula: (Ia) na qual X, Y, n, R2 e R3 são tais como definidos para (I) e Z representa um bromo, um iodo ou o grupo trifluorometanossulfonato (OTf) e um derivado de borônico (2) de fórmula Ri-B(OR)2 no qual R representa um átomo de hidro- gênio, um grupo alquila ou arila em presença de uma base e de um catalisador metálico; c) quando Ri representa um grupo ciclohexila monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído ou tetrassubstituído por um grupo metila; um grupo cicloheptila, 4-tetrahidropiranila, 4-tetrahidrotiopiranila ou adamantila, faz-se um acoplamento entre o composto (Ia), no qual Z representa um átomo de iodo ou de bromo com a cetona (3) correspondente a Ri representado por em presença de uma base para se obter intermediariamente o composto de fórmula: 00 na qual X, Y, n, R2 e R3 são tais como definidos para (I); esse composto (Γ) sendo em seguida reduzido em condições seletivas; d) se faz uma reação de acoplamento entre a amina de fórmula: (4) na qual n, R2 e R3 são tais como definidos para (I) e o composto de fórmula: (UI) na qual Ri, X e Y são tais como definidos para (I) e Z representa um átomo de bromo, iodo ou um grupo trifluorometilsulfonato (triflato ou OTf); 2) no caso de A representar o grupo -CH=CH-, faz-se uma hi-drogenação pelo hidrogênio que surge em presença de ciclohexeno do composto (I) no qual A representa o grupo acetilênico -C=C- para preparar o composto etilênico (I) sob a forma de uma mistura dos isômeros Z e E ou se faz essa hidrogenação em presença de um catalisador metálico sobre suporte para preparar o composto etilênico (I) sob a forma Z, ou ainda se faz reagir sobre o composto (I) no qual A representa o grupo acetilênico -C=C-um hidreto metálico para preparar o composto etilênico (I) sob a forma E; 3) no caso de A representar o grupo -CH2-CH2-, se faz uma hi-drogenação do composto (I), no qual A representa um grupo -CH=CH- ou -C^C-.
Na etapa 1a do processo, de acordo com a invenção, procede-se a quente, de preferência a uma temperatura compreendida entre 80 e 90°C, em um solvente polar, tal como o 1,2-dimetoxietano ou 0 1,4-dioxano. Para facilitar a reação de condensação, pode-se utilizar um catalisador por exemplo um sal metálico, tal como o cloreto de cobre II ou o cloreto de cobre III.
Na etapa 1 b do processo, o acoplamento de Suzuki é, de preferência, feito entre um composto (Ia) no qual Z representa OTf e o derivado de borônico (2) de fórmula RrB(OH)2. A reação é feita em presença de uma base, como os hidróxidos, alcóxidos, fosfatos ou carbonatos alcalinos ou alcalino-terrosos, mais particularmente o fosfato de potássio ou o carbonato de sódio. A reação é feita em presença de um catalisador metálico, por exemplo um catalisador ao cobre, ao estanho ou, de preferência, ao paládio, tal como 0 tetracis(trifenilfosfina)paládio eventualmente com um halogeneto do tipo cloreto de lítio que exerce o papel de cocatalisador. Opera-se a quente, a uma temperatura compreendida entre 60 e 80°C em um solvente inerte como o tolueno ou o 1,2-dimetoxietano ou, de preferência, em meio bifásico tolueno/solução aquosa com, eventualmente, uma parte de álcool como o etanol. O acoplamento de Suzuki foi estudado em numerosas publicações como, por exemplo Synth. Commun. 1981, 11(7), 513-519 e J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208. Os ácidos barônicos (2) RrB(OH)2 são comerciais ou sintetizados de forma clássica a partir dos derivados halogena-dos correspondentes de preferência bromados RiBr por ação, por exemplo, do trimetilborato em presença de uma base como o terc-butillítio.
Na etapa 1c, o acoplamento é, de preferência, feito sobre um composto (Ia), no qual Z representa um átomo de bromo, em presença de uma base como o n-butillítio em um solvente inerte, de preferência, o éter dietílico à baixa temperatura, -80 a -70°C sendo a faixa de temperatura preferida. A redução de (Γ) em (I) é feita em condições seletivas por exemplo segundo o método descrito em Tetrahedron, 1995, 51, 11043-11062 por ação do clorotrimetilsilano e do iodeto de sódio em uma mistura acetonitri-la/solvente clorado como o diclorometano seguida de tratamento com ácido acético em presença de zinco ou ainda por ação de ácido iodídrico ou por hidrogenação iônica por ação de tetraborohidreto de sódio no ácido tríflico.
Na etapa 1d do processo, o acoplamento é feito em presença de um catalisador ao paládio, de uma ou várias aminas terciárias e eventualmente de cloreto de lítio. Preferir-se-á utilizar um composto (III) no qual Z representa um triflato e operar-se-á em presença de um catalisador ao paládio do tipo tetracis(trifenil fosfina)paládio ou diclorodi(trifenilfosfina)paládio e eventualmente de um cocatalisador como o iodeto de cobre. No caso de Z representar um triflato, utilizar-se-á igualmente o cloreto de lítio. Esse acoplamento é, de preferência, feito em presença de trietilamina e de piridina ao refluxo da mistura reacional. Para esse tipo de acoplamento, denominado acoplamento de Sonogashira, poder-se-á fazer referência a J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 e 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 e Synthesis, 1987, 981.
Para preparar os compostos (I), nos quais A representa o grupo -CH=CH- sob a forma de Z, faz-se em geral a hidrogenação em presença de ciclohexeno e de um catalisador metálico sobre suporte, tal como o paládio sobre sulfato de bário ou carbonato de cálcio ou o níquel de Raney ou, de preferência, o catalisador de Lindlar, em um solvente inerte para a reação, como o éter de petróleo ou um solvente alcoólico. Para preparar os compostos (I) sob a forma E, prefere-se utilizar como hidreto metálico o hidreto de diisobutilamônio (DIBALH) em um solvente inerte como o tolueno.
Para preparar os compostos (I), nos quais A representa o grupo -CH2-CH2- a hidrogenação é, em geral, feita em um álcool por exemplo o etanol, em presença de um catalisador como o óxido de platina ou, de preferência, o paládio sobre carvão.
Para as técnicas de redução dos alcenos e alcinos aplicadas acima, poder-se-á fazer referência a "Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcei Dekker, Inc. New York.
O processo geral da preparação dos compostos (I) nos quais A representa o grupo acetilênico -OC- é descrito no esquema 1 a seguir: Esquema 1 No esquema 1, A = -C^C-, e X, Y, n, Ri, R2 e R3 são tais como definidos para (I), R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou arila, Z representa um átomo de bromo, de iodo ou um triflato e Z’ representa um triflato, quando Z representa um bromo ou um iodo, se não Z’ representa um átomo de bromo ou de iodo. A importância da natureza dos substituintes Z e Z’ na reação de acoplamento descrita PERCURSO D será detalhada no que se segue. O composto (II) é obtido por tratamento em meio básico da clo-roacroleína de fórmula: (IV) na qual X, Y e Ri são tais como definidos para (I), de preferência por ação do hidróxido de sódio em um solvente como o tetrahidrofurano ou, de preferência, o 1,4-dioxano à temperatura de refluxo do solvente. A cloroacroleína (IV) é preparada a partir da acetofenona de fórmula: (V) na qual X, Y e R: são tais como definidos para (I), por ação de um complexo de Vilsmeier. Utiliza-se, por exemplo, o cloreto de (clorometileno)dimetilamô-nio, reagente de Vilsmeier comercial, ou um reagente de Vilsmeir obtido a partir de uma formamida dissubstituída combinada como cloreto de oxalila, o oxicloreto de fósforo ou o fosgênio. Opera-se, em geral, em um solvente clo-rado ou um éter a uma temperatura compreendida entre -20 e 40°C. Mais particularmente, utiliza-se um reagente de Vilsmeier obtido a partir da dime-tilformamida e do cloreto de oxalila em um solvente, tal como o diclorometa-no ou o 1,2-dimetoxietano a temperaturas compreendidas entre -10 e 10°C.
Para esse tipo de reação, poder-se-á fazer referência, por exemplo a J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 e Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99.
As acetofenonas (V) são conhecidas ou preparadas segundo métodos conhecidos, tais como aqueles descritos em Gazz. Chim. Ital. 1949, 79,453-457 e J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652. O ESQUEMA 2 ilustra os métodos aplicados para a preparação dos compostos (V).
No esquema 2, X, Y e Ri são tais como definidos para (I), Cy é tal como definido anteriormente para (Γ), Z representa um átomo de bromo, de iodo ou OTf, R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou arila e P representa um grupo protetor da função cetona como uma metila.
Os compostos (V) podem ser obtidos diretamente a partir dos compostos (Va) por ação do composto borônico RrB(OR)2 (2) conforme descrito para a passagem de (Ia) a (I). Pode-se igualmente proteger a função cetona do composto (Va), de maneira clássica por exemplo por ação de ortoformato de trialquila no álcool correspondente em presença de um ácido como o ácido para-toluenossulfônico. Obtém-se assim o composto (Vp)que se faz reagir sobre a cetona nas condições descritas para a passagem de (Ia) para (Γ). Des-protege-se a função cetona por hidrólise em meio ácido para se obter o composto (V’). Esse composto (V’) é então reduzido nas condições suaves descritas para a passagem de (Γ) para (I).
Em certos casos, por exemplo, quando Fh representa o grupo 4,4-dimetilciclohexila ou 4-tetrahidropiranila, poder-se-á formar intermediari-amente o composto de fórmula: (VI) na qual X = O ou -C(CH3)2 que levará, após proteção prévia da função cetona, à hidrogenação por exemplo em presença de paládio sobre carvão no metanol, seguida da desproteção da função cetona, ao composto (V) desejado.
Os compostos (V) nos quais X e/ou Y é diferente de hidrogênio podem ser obtidos a partir dos compostos (V), nos quais X = Y = H por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, no caso de X e/ou Y representa um átomo de cloro, faz-se cloração do núcleo aromático por ação de cloro gasoso em presença de um ácido de Lewis, de preferência o tricloreto de alumínio, em um solvente clorado como o diclorometano, de preferência a 0°C.
Os compostos (Va) são comerciais ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Por exemplo, no caso de Z representar um triflato, o composto (Va) pode ser preparado conforme apresentado no ESQUEMA 3: ESQUEMA 3 No ESQUEMA 3, X e Y são tais como definidos para (I). Os compostos (VIII) são comerciais ou preparados de maneira clássica.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção tem igualmente por objeto os compostos de fórmula (Ia): (Ia) na qual X, Y, n, R2 e R3 são tais como definidos para (I) e Z representa um átomo de bromo, de iodo ou OTf. Esses compostos são novos e constituem intermediários chaves na síntese dos compostos (I). A presente invenção refere-se igualmente a um processo para a preparação dos derivados (Ia), caracterizado pelo fato de: - quando n = 1, faz-se uma reação de Mannich entre o derivado de fenilacetilênico de fórmula: (Ha) na qual X e Y são tais como definidos para (I) e Z representa um átomo de bromo, de iodo ou OTf, o formaldeído e a amina (1) HNR2R3; - faz-se uma reação de acoplamento entre a amina de fórmula: (4) na qual R2, R3 e n são tais como definidos para (I) e o derivado de fórmula: (ma) na qual X e Y são tais como definidos para (I), Z representa um átomo de bromo, de iodo ou um triflato e Z’ representa um átomo de bromo ou de iodo, caso Z represente um triflato, caso contrário Z’ representa um triflato, em presença de um catalisador ao paládio, de uma ou várias aminas terciárias e eventualmente de cloreto de lítio. A reação de Mannich é feita nas mesmas condições que aquelas descritas para a passagem de (II) para (I).
Para o acoplamento entre os compostos (IIIa) e (4) aplica-se uma reação de Sonogashira descrita para o acoplamento dos compostos (III) e (4). Quando Z representa um triflato e Z’, um átomo de bromo ou de iodo, opera-se na ausência de cloreto de lítio. Ao contrário, quando Z representa um átomo de bromo ou de iodo e Z’ um triflato, opera-se em presença de cloreto de lítio. A utilização de cloreto de lítio permite orientar a reação de acoplamento.
As propargilaminas (4) (caso em que n = 1) são preparadas de maneira clássica por exemplo segundo Tetrah. Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682, a partir da amina (1) HNR2R3 e 3-bromopropina por ação do carbonato de potássio na acetonitrila a uma temperatura compreendida entre 50 e 80°C.
Os compostos (III) nos quais Z = OTf são obtidos classicamente a partir dos álcoois correspondentes de fórmula: (IX) na qual X, Y e R1 são tais como definidos para (I), por ação do anidrido tri-fluorometanossulfônico (anidrido tríflico) na piridina.
Os álcoois (IX) são eles próprios obtidos a partir dos compostos de fórmula: (IXa) na qual Z" representa um átomo de bromo ou de iodo, segundo os métodos descritos anteriormente para a passagem de (Ia) para (I) ou de (Va) para (V). Os compostos (IXa) são comerciais ou preparados segundo técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica. O composto (lia) é preparado a partir da cloroacroleína de fórmula: (iva) na qual X, Y são tais como definidos para (I) e Z representa um átomo de bromo, de iodo ou OTf, ela própria obtida a partir da acetofenona de fórmula: (Va) na qual X, Y e Z são tais como definidos anteriormente para (Iva), segundo os métodos descritos para a passagem de (IV) para (II) e de (V) para (IV).
Os compostos, de acordo com a invenção, constituíram o objeto de estudos bioquímicos e farmacológicos. Os compostos de fórmula (I), assim como seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis se ligam especificamente aos receptores sigma, notadamente àqueles do sistema nervoso central. A afinidade para os receptores sigma-1 foi estudada in vitro sobre membranas de cérebro de cobaia, utilizando a 3H-(+)-pentazocina como ligante segundo De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53, 41-48. A (+)-pentazocina se fixa especificamente sobre os receptores sigma-1. Prepara-se segundo os métodos usuais um fragmento de membrana de cérebro de cobaia. A preparação membranária (0,3 mg de proteína/ml) é incubada durante 150 minutos a 37°C em presença de 0,5 nM de [3H]-(+)pentazocina. A ligação não específica é determinada em presença de 10 μΜ de (+)-pentazocina. Em seguida, filtram-se e enxaguam-se 3 vezes as membranas. Analisa-se a matéria filtrada para determinar a fração [3H]-pentazocina especificamente ligada. Nessas condições, os compostos da invenção, dos quais os exemplos são apresentados a seguir, têm CI5o compreendidos entre 0,1 nM e 100 nM. A capacidade de interação dos compostos, de acordo com a invenção, com os receptores sigma-2 foi testada in vitro sobre membranas de rato, utilizando-se como ligante a [3H]-DTG segundo Paul et al., Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. A preparação membranária (1 ml) é incubada com 2 nM de [3H]-DTG durante 90 minutos a 20°C. A quantidade de ligações não específicas é estimada em presença de 10 μΜ de DTG ou de haloperidol. As membranas são filtradas, lavadas duas vezes e a matéria filtrada é analisada para determinar a quantidade de [3H]-DTG especificamente ligada. Os compostos, de acordo com a invenção, apresentam uma atividade sigma-2 compreendida entre 1 nM e 500 nM. A atividade sigma-1 foi igualmente estudada in vivo no camun-dongo como o modelo das rotações induzidas pelo ligante (+)-3PPP (0,05 μg/ml), segundo P. Worms et al., Life Science 1986, 39, 2199-2208. Os compostos, de acordo com a invenção, foram administrados por via intrape-ritoneal em doses de 0,25 mg/kg e por via oral em doses de 1 mg/kg. A atividade antipsicótica potencial dos compostos da invenção foi estudada como a seguir, conforme diferentes testes descritos em Neuro-pharmacology 1993, 32 (6), 605-615. Os compostos, de acordo com a invenção, foram estudados segundo o modelo de hiperatividade induzida no camundongo pela anfetamina (por via intraperitoneal em doses de 2,5 mg/kg) e pela cocaína (por via intraperitoneal em doses de 16 mg/kg). O teste de evitamento ativo no rato foi igualmente utilizado. Esses testes mostraram a atividade antipsicótica dos compostos de acordo com a invenção, cujos exemplos figuram a seguir. Os compostos da invenção constituíram igualmente o objeto de estudos eletrofisiológicos, mostrando que existe uma semelhança entre os compostos, de acordo com a invenção, e os neurolép-ticos clássicos, tanto após administração única, quanto após administração repetida.
Para certos compostos, os resultados obtidos colocam em evidência uma grande seletividade dos produtos, de acordo com a invenção em A10 (área tegmental ventral = VTA) em relação a A9 (estrutura negra), seja um aumento do número de neurônios dopaminérgicos espontaneamente ativos unicamente em A10 e não em A9. Essa propriedade é muito interessante, pois a estrutura A9 é muito implicada nos efeitos extrapiramidais obtidos com os antipsicóticos clássicos (L. A. Chiodo e B.S.Bunney; Catechola-minas: Neuropharmacology and Central Nervous System - Theoritical as-pects 1984, 369-391).
Os compostos, de acordo com a invenção, apresentam, a partir dos resultados observados, quando desses testes bioquímicos e comporta-mentais uma atividade antipsicótica. A implicação do CYP2D6 pode ser colocada em evidência por estudos do metabolismo in vitro sobre frações microssomais hepáticas humanas. O conceito o mais utilizado é a inibição da enzima por seu inibidor específico: a quinidina utilizada em 20 vezes seu K, - Kj sendo o valor absoluto da constante de inibição de um princípio ativo em face de uma enzima.
Diferentes modelos permitem colocar em evidência, em uma reação metabólica específica a implicação do CYP2D6. - Podem-se utilizar frações microssomais hepáticas humanas que contêm o conjunto das isoformas hepáticas humanas incubadas em presença de co-fator de oxirredução (NADPH) e na ausência ou em presença de quinidina em 20 vezes seu Kj em face do CYP2D6. A diminuição da metabolização observada em presença de quinidina pode ser associada à inibição da isoforma CYP2D6, provando assim sua eventual implicação na ou nas vias metabólica(s) estudada(s); - podem-se igualmente utilizar frações microssomais preparadas a partir de células transfectadas expressando apenas uma única isoforma de citocromo P-450 humana (GENTEST Corp.); - podem-se igualmente utilizar hepatócitos humanos em cultura primária que são capazes de efetuar reações metabólicas de fase I e II. As incubações são então realizadas em cinética em 24 horas na ausência e na presença de quinidina, inibidor potente e específico do CYP2D6. Poder-se-á fazer referência a J. Pharm. Exp. Ther.1996, 277, 321-332.
Os compostos, de acordo com a invenção, foram particularmente estudados como a seguir: - esse composto é incubado com frações microssomais hepáti-cas humanas, do NADPH (co-fator de óxidorredução), assim como na presença ou na ausência de quinidina. O grau de inibição da metabolização observada em presença de quinidina reflete a implicação do CYP2D6 na metabolização desse composto. Essa abordagem é utilizável quando a metabolização sobre frações microssomais hepáticas é de uma amplitude suficiente (isto é, superior ou igual a 10% da quantidade de substrato de partida); - no caso da metabolização desse composto sobre microssomais hepáticas ser muito reduzida para poder quantificar uma inibição com precisão, ou quando das verificações suplementares são necessários, estudos complementares, mais aprofundados, sobre hepatócitos humanos em cultura primária são feitos em cinética em 24 horas. O grau de implicação do CYP2D6 na metabolização hepática global é, então, revelado pela retirada intrínseca desse composto eventualmente observado em presença de quinidina; - os resultados obtidos mostram que os compostos, de acordo com a invenção, apresentam uma taxa de metabolização reduzida e/ou uma ligeira implicação do CYP2D6 no processo de oxidação.
Nenhum sinal de toxicidade é observado com esses compostos nas doses farmacologicamente ativas e sua toxicidade é, portanto, compatível com sua utilização como medicamentos.
Os compostos da presente invenção são, portanto, particularmente interessantes e poderão ser utilizados vantajosamente como medicamentos, notadamente como antipsicóticos, para o tratamento das perturbações ligadas à isquemia cerebral e aos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.
Os compostos da invenção são igualmente muito interessantes por sua atividade neuroprotetora, mais particularmente no que se refere à apoptose. Os compostos, de acordo com a invenção, poderão igualmente ser utilizados como analgésicos ou para tratar os abusos de drogas e os sintomas ligados à dependência da ou à submissão às drogas.
Por outro lado, os compostos, de acordo com a invenção, têm igualmente uma atividade no domínio cardiovascular mais particularmente para a regulagem das perturbações do ritmo cardíaco. A presente invenção tem, portanto, por objeto composições farmacêuticas contendo uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou de um sal, de um solvato ou de um hidrato farmaceuticamente aceitável deste, e excipientes convenientes. Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, retal ou intra-ocular, os princípios ativos de fórmula (I) acima, ou seus sais, solvatos e hidratos eventuais, podem ser administrados sob as formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento das perturbações ou doenças acima. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intranasal, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração retal. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, pomadas, loções ou colírios. A fim de se obter o efeito profilático ou terapêutico desejado, a dose de princípio ativo pode variar entre 0,02 e 1 mg por kg de peso do corpo e por dia.
Cada dose unitária pode conter de 1 a 25 mg, de preferência de 5 a 12 mg, de ingredientes ativos em combinação com um suporte farmacêutico. Essa dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes por dia de forma a administrar uma dosagem diária de 1 a 100 mg, de preferência de 5 a 60 mg.
Quando prepara-se uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente ativo principal com um veículo farmacêutico, tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou análogos. Podem-se revestir os comprimidos de sacarose, de um derivado de celulósico, ou de outras matérias apropriadas ou ainda se pode tratá-los de tal modo que tenham uma atividade prolongada ou retardada e que liberem, de uma forma contínua, uma quantidade predeterminada de princípio ativo.
Consegue-se uma preparação em cápsulas, misturando-se o ingrediente ativo com um diluente e derramando-se a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.
Uma preparação sob a forma de xarope ou de elixir ou para a administração sob a forma de gotas pode conter o ingrediente ativo conjuntamente com um edulcorante, acalórico, de preferência, o metilparabeno e o propilparabeno como anti-séptico, assim como um agente que dá sabor e um corante apropriado.
Os pós ou os grânulos dispersíveis na água podem conter o ingrediente ativo em mistura com agentes de dispersão ou agentes umectan-tes, ou agentes de colocação em suspensão, como a polivinilpirrolidona, da mesma forma com edulcorantes ou corretores do sabor.
Para uma administração retal recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que se fundem à temperatura retal, por exemplo manteiga de cacau ou polietilenoglicóis.
Para uma administração parenteral, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotônicas ou soluções estéreis e injetáveis que contêm agentes de dispersão e/ou umectantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol. O princípio ativo pode ser formulado igualmente sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos, ou com matrizes, tais como um polímero ou uma ciclodextrina (adesivo, formas de liberação prolongada).
As composições da presente invenção podem conter, ao lado dos produtos de fórmula (I) acima ou de seus sais, solvatos e hidratos far-maceuticamente aceitáveis, outros princípios ativos que podem ser úteis no tratamento das perturbações ou doenças indicadas acima.
Assim, a presente invenção tem igualmente por objetivo composições farmacêuticas contendo vários princípios ativos em associação, dos quais um é um composto, de acordo com a invenção. Os preparados e exemplos apresentados a seguir ilustram a invenção, sem, todavia, limitá-la.
Os pontos de fusão foram medidos, segundo o método de Micro- Kofler.
Os espectros de ressonância magnética nuclear foram produzidos no dimetilsulfóxido, salvo menção contrária, a 200 MHz e os deslocamentos químicos são expressos em p.p.m.. As abreviações utilizadas a seguir são as seguintes: S = singular: m = múltiplo; d = dobro; t = triplo; q = quádruplo.
De maneira convencional, numerar-se-á na seqüência o grupo fenila dos compostos (I) da seguinte forma: (D
Nas preparações e exemplos a seguir, n é igual a 1. PREPARAÇÃO 1 1-Bromo-4-(1,1-dimetoxietil)benzeno, composto V p (Vp): X = Y = Η; Z = Br; P = CH3 Agita-se durante 6 horas à temperatura ambiente uma mistura de 19,905 g de 1-(4-bromofenil)etanona, 101,4 ml de metanol, 0,22 g de ácido para-toluenossulfônico hidratado de 19,9 ml de trimetilortoformato. Neutraliza-se a solução com uma solução de hidróxido de potássio a 1% no metanol e concentra-se sob pressão reduzida. Retoma-se o óleo obtido como éter de petróleo, elimina-se o precipitado por filtragem e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o composto Vp por destilação; rendimento = 96%; Teb = 82°C (sob uma pressão de 0,003 mbar). PREPARAÇÃO 2 1 -[4-(1 -hidróxi-3,3-5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, com- posto V’.1 (V\1) : ;x = Y=H A -78°C, a uma solução de 10 g de 1-bromo-4-(1,1-dimetoxi-etil)benzeno (composto Vp) em 100 ml de tetrahidrofurano , acrescentam-se gota a gota 27,5 ml de uma solução a 1,6 M no hexano de n-butillítio. Agita-se a mistura reacional durante duas horas a essa temperatura. Acrescenta-se em 20 minutos uma solução de 6,92 ml de 3,3,5,5-tetrametilciclohexa-nona em 20 ml de tetrahidrofurano e agita-se a mistura reacional a -78°C, durante uma hora. Após retorno à temperatura ambiente, adicionam-se 140 ml de uma solução aquosa saturada em cloreto de amônio. Decanta-se, extrai-se a fase aquosa ao éter dietílico, reunem-se as fases orgânicas, secam-se-as sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila, 95/5 (v/v); rendimento = 88%; F = 135°C.
Do mesmo modo, preparam-se os seguintes compostos: [4-(Hidróxi-3,3-dimetilciclohexil)fenil]etanona, composto V’.2 ;X = Y=H
F = 99°C 1-[4-(hidroxiadamantan-2-il)fenil]etanona, composto V’.3 ; x = Y = H PREPARAÇÃO 3 1-[4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, composto V.1 (V.1) : ; X = Y = H A uma solução de 40,45 g de 1-[4-(hidróxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)fenil]etanona (composto V’.1) e de 56,21 g de iodeto de sódio em 230 ml de acetonitrila anidro, adicionam-se 38,1 ml de clorotrimetilsilano em 45 minutos. Durante a adição, mantém-se a temperatura entre 35 e 40°C. Após duas horas de agitação, adicionam-se 40 ml de acetonitrila e 39,4 ml de ácido acético. Em seguida, acrescentam-se por partes 29,4 g de zinco em pó fino, sob agitação e à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura reacional com refluxo sob forte agitação, durante 4 horas. Após retorno à temperatura ambiente, filtra-se sobre celite, depois lava-se com uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio. Concentra-se a fase orgânica sob pressão reduzida e purifica-se o óleo obtido por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila, 95,5 (v/v); rendimento = 68%; F = 54°C.
Do mesmo modo, preparam-se os seguintes compostos: 1-[4-(3,3-Dimetilciclohexil)fenil]etanona, composto V.2 (V.2): R, = . χ _ γ _ H 1H RMN : 7,8 (d,2H); 7,2 (d,2H); 2,7 (m,1H); 2,5 (s,3H); 1,8-1,1 (m,8H); 1,0 (s,3H); 0,9 (s,3H). 1-(4-Adamantan-2-ilfenil)etanona, composto V.3 (V.3): R, = · χ = γ = H
F = 75°C PREPARAÇÃO 4 1-[3-cloro-4(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, composto V.4.
(V.4) : R, = ; X = 3-CI; Y = H
Sob atmosfera inerte, a 350 ml de diclorometano adicionam-se a 0°C, 40,25 g de cloreto de alumínio, depois 5 g de 1-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)fenil]etanona (composto V.1) em solução em diclorometano. Após duas horas de agitação a 0°C, fazem-se borbulhar na reação 17,1 ml de cloro gasoso (d = 1,565, medido no estado líquido a -78°C). Após retorno à temperatura ambiente, adiciona-se à mistura reacional uma mistura água/gelo. Extrai-se ao diclorometano, decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexa-no/diclorometano, 7/3 (v/v); rendimento = 74%; F = 64°C.
Isolam-se igualmente os compostos diclorados: 1-[3,5-Dicloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, composto V.5 (V.5) :8,= ; X = 3-CI; Y = 5-CI 1-[3,6-dicloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona, composto V.6 (V.6): R,= ; X = 3-0; Y = 6-CI
Conforme o modo operacional descrito para o composto V.4, isolam-se os seguintes compostos: 1-[3-cloro-4(3,3-dimetilciclohexil)fenil]etanona, composto V.7 (V.7): R,= ; X * 3-CI ; Y = H Ή RMN : 7,9 (s,1H); 7.8 (d,1H) ; 7,4 (d,1H); 3,1 (m,1H) ; 2,5 (s,3H); 1,8-1,1 (m,8H); 0,9 (s,3H); 0,8 (s,3H). 1 -(3-cloro-4-terc-butilfenil)etanona, composto V.8 (V.8): R, = ; X = 3-CI; Y = H 'H RMN : 7,8 (s,1H); 7,7 (d,1H); 7,5 (d,1H); 2,5 (s,3H); 1,4 (s,9H). 1-(3,5-cloro-4-ciclohexilfenil)etanona, composto V.9 (V.9): R, = ; X - 3-CI; Y = 5-CI PREPARAÇÃO 5 1-[(3-cloro-4-hidroxi)fenil]etanona, composto VII.1 (VII.1): X = 3-CI; Y = H
Sob atmosfera inerte, a 63,5 ml de 2-cloro-1-metoxibenzeno em 500 ml de 1,2-dicloroetano, adicionam-se 167 g de tricloreto de alumínio, depois se acrescentam, gota a gota, 167 g de cloreto de acetila em solução em 200 ml de 1,2-dicloroteano. Aquece-se a mistura reacional a 45°C, durante 48 horas. Derrama-se a mistura reacional sobre uma mistura água/gelo, extrai-se ao diclorometano, evaporam-se os solventes sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila, 90/10 (v/v). Recristaliza-se o composto VI 1.1 no ciclohexano; F = 107°C. PREPARAÇÃO 6 1-Prop-2-inilazepano, composto 4.1 (4.1): A 20,8 ml de hexametilenoamina e 27,9 g de carbonato de potássio em 300 ml de acetonitrila, adicionam-se gota a gota 18,8 ml de uma solução de 3-bromopropina a 80% no tolueno. Aquece-se a mistura reacio-nal a 50°C, durante 12 horas e 6 horas a 80°C. Filtra-se, evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. O composto 4.1 é purificado por destilação;
Teb= 61 °C sob uma pressão de 26,7 Pa. 1 H RMN : 3,3 <s,2H); 3,0 (s,1H); 2,5 (m,4H); 1,5 (m,8H).
Do mesmo modo, preparam-se: 1-Prop-2-inilazocano, composto 4.2 (4.2): 1H RMN : 3,3(s,2H); 3,0(s,1H); 2,5(m,4H); 1,5(m,10H). 1-Prop-2-inilpiperidina, composto 4.3 (4-3): 1H RMN : 3,2(s,2H); 3,1(s,1H); 2,3(m,4H); 1,5(m,2H); 1,3(m,4H). PREPARAÇÃO 7 4-acetil-2-clorofeniltrifluorometano-sulfonato, composto Va.1 (Va.1): X = 3-CI; Y=H; Z=OTf A 0°C, a 26,7 g de 1-[(3-cloro-4-hidróxi)fenil]etanona (composto VII.1) em 700 ml de piridina, adicionam-se, gota a gota, 26,2 ml de anidrido tríflico. Agita-se a mistura reacional a 0°C, durante 36 horas, evaporam-se os solventes sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no diclorometano. Decantam-se, secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila, 95/5 (v/v). 1H RMN : 8,2 (s,1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d,1H).
Do mesmo modo, preparam-se os seguintes compostos: 4-Acetil-2,6-diclorfeniltrifluorometano-sulfonato, composto Va.2 (Va.2): X = 3-CI; Y = 6-CI; Z = OTf 1H RMN : 8,2 (s,2H); 2,6 (s,3H). 4-Bromo-2-clorofeniltrifluorometano-sulfonato, composto llla.1, a partir do 4-bromo-2-clorofenol.
(IIIa.1): X = 3-CI; Y = H Ή RMN : 8,1 (s,1H); 7,7 (d,1H); 7,6 (d,1H).
4-Bromo-3-clorofeniltrifluorometano-sulfonato, composto llla.2 (IIIa.2): X = 2-CI; Y =H Ή RMN : 8,0(m,2H); 7,5(d,1H) 4-Bromo-2-metilfeniltrifluorometano-sulfonato, composto llla.3 (Illa.3): X = 2-CH3; Y = H 'H RMN : 7,7(s,1H); 7,6(d,1H); 7,3(d,1H); 2,3(s,3H).
4-Bromofeniltrifluorometano-sulfonato, composto llla.4 (///a.4): X = Y = H 1H RMN : 7,8(d,2H); 7,4(d,2H). PREPARAÇÃO 8 4-[3-(1-Azepanil)prop-1-inil]-2-clorofeniltrifluorometano-sulfonato, composto la.1 (la.1) : Sob atmosfera inerte, a 4 g de 4-bromo-2-clorofeniltrifluorome-tano-sulfonato (composto llla.1), 0,062 g de iodeto de cobre, 10 ml de piridi-na e 20 ml de trietilamina, adicionam-se 1,96 g de 1-prop-2-inilazepano (composto 4.1), depois 0,457 g do catalisador diclorobis(trifenilfosfina)-paládio. Aquece-se a mistura reacional com refluxo, durante duas horas, evaporam-se os solventes sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo obtido ao diclorometano, lava-se com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes sob pressão reduzida, o resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila 80/20; F = 192°C. 1H RMN : 7,8 (s,1H); 7,5 (m,2H); 3,6 (s,2H); 2,6 (m,4H); 1,5 (m,8H).
Do mesmo modo, preparam-se os seguintes compostos: 4-[3-(1-Azepanil)prop-1-inil]-3-clorofeniltrifluorometano-sulfonato, composto la.2 (ia.2) 1H RMN : 7,7(d,1H); 7,6(s,1H); 7,3(d,lH); 3,5(s,2H); 2,6(m,4H); 1,5(m,8H). 4-[3-(1-Azepanil)prop-1-inil]-2-metilfeniltrifluorometano-sulfonato, composto la.3 (ia.3) 1H RMN : 7,5(s,1H); 7,4(m,2H); 3,5(s,2H); 2,6(m,4H); 2,3(s,3H); 1,5(m,8H). 4-[3-(1-Azocanil)prop-1-inil]-2-clorofeniltrifluorometano-sulfonato, composto la.4 (la4) ’H RMN : 7,8(s,1H); 7,5(m,2H); 3,6(s,2H); 2,6(m,4H); 1,5(m,10H). 4-[3-(1-Piperidinil)prop-1-inii]-2-clorofeniltrifluorometano-sulfona-to, composto Ia.5 (la.5) 1H RMN :7,8(s,1H); 7,6(m,2H); 3,5(s,2H); 2,4{m,4H); 1,8-1,5(m,6H). 4-[3-(1-Azepanil)prop-1-inil]-feniltrifluorometano-sulfonato, composto la.6 (Ia.6) PREPARAÇÃO 9 1-[3-Cloro-4-(4-fluorofenil)fenil]etanona, composto V.10 (V.10) : Sob atmosfera inerte, agitam-se a 60°C, durante 8 horas, 19,7 g de 4-acetil-2-clorofeniltrifluorometano-sulfonato (composto Va.1), 10 g de ácido 4-fluorobenzenoborônico, 2 g de tetracis(trifenilfosfina)paládio, 17,9 g de carbonato de sódio em 84,5 ml de água, 591 ml de tolueno, 200 ml de etanol e 5,51 g de cloreto de lítio. Agita-se em seguida a mistura reacional durante 12 horas à temperatura ambiente. Filtram-se, evaporam-se os solventes do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila, 97/3 (v/v); rendimento = 94% Ή RMN : 8,0 (1H,s); 7,9 (1H,d); 7,5 (3H,m); 7,3 (2H,m); 2,6 (3H,s).
Do mesmo modo, preparam-se os compostos V.11 a V.15 apresentados na TABELA 1 a seguir: TABELA 1 (V) com Y = H 1-(2,6-Diclorobifenil-4-il)etanona, composto V.16 (V.16): ; X = 3-CI; Y = 5*CI 'H RMN : 8,0 (s,2H); 7,4 (m,3H); 7,2 (m,2H); 2,6 (s,3H). 1-(2,6-Dicloro-4’-fluorobifenil-4-il)etanona, composto V.17 (V.17): ; X * 3-CI; Y = 5-CI Ή RMN: 8,0 (s,2H); 7,3 (m,4H); 2,6 (s,3H). PREPARAÇÃO 10 3-Cloro-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propenal, composto IV. 1 (IV.1) ; X = 3-CI; Y = H A uma temperatura compreendida entre -5 e 2°C, a uma solução de 3,72 ml de dimetilformamida e de 20 ml de diclorometano anidro, acrescentam-se gota a gota 3,51 ml de cloreto de oxalila, depois se agita a mistura reacional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se então rapidamente 3,92 g de 1-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]eta-nona (composto V.6) em solução em 10 ml de diclorometano, depois se agita a mistura reacional à temperatura ambiente, durante 12 horas. Derrama-se a mistura reacional sobre uma mistura água/gelo, depois se acrescentam 20 ml de uma solução aquosa de etanoato de sódio a 2,84 M. Lava-se com 50 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e 50 ml de água, decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila, 97/3 (v/v). 1H RMN : 10,2 (d,1H); 7,7 (s,1H); 7,5 (d,1H); 7,3 (d,1H); 6.6 (d,1H); 3,4 (m,1H); 1,5 (m,2H); 1,3 (m,4H); 1,1 (s,6H); 0,9 (s,6H).
Do mesmo modo, preparam-se os compostos IV.2 a IV. 18 apresentados nas TABELAS 2 e 3 a seguir: TABELA 2 (iv) com γ =h TABELA 2 (continuação 1) TABELA 3 (iv) com x = ci PREPARAÇÃO 11 3-Cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)feniletina, composto 11.1. OIT): ; X= 3-CI;Y = H
Sob atmosfera inerte e sob forte agitação, dissolvem-se 5,3 g de hidróxido de sódio em 150 ml de água. Acrescentam-se 80 ml de 1,4-dioxano e aquece-se ao refluxo. Adicionam-se rapidamente 15 g de 3-cloro-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propenal (composto IV. 1) em solução em 130 ml de 1,4-dioxano e mantém-se a mistura reacional com refluxo, durante uma hora. Após retorno à temperatura ambiente, derrama-se a mistura reacional sobre um grande volume de diclorometano. Decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. Purifica-se por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com ciclohexano; rendimento = 80%. Ή RMN : 7,5 (1H,s); 7,3 <2H,m); 4,2 (1H,s); 3,2 (1H,m) ; 1,4 (2H,m); 1,2 (4H,m); 1,0 (6H,s); 0,9 (6H,s).
Do mesmo modo, preparam-se os compostos II.2 a 11.16 apresentados nas tabelas 4 e 5 a seguir: TABELA 4 (li) com γ = H TABELA 4 (continuação 1) TABELA 5 (II) com x = a TABELA 5 (continuação 1) PREPARAÇÃO 12 Ácido 3,5-difluorobenzenoborônico, composto 2.1 A -78°C, a 20 g de 1-bromo-3,5-fluorobenzeno em 300 ml de éter dietílico, adicionam-se 91,5 ml de terc-butillítio. Agita-se a mistura reaci-onal durante uma hora a -78°C, depois se adicionam 14,2 ml de trimetilbo-rato. Agita-se a mistura reacional durante uma hora a -78°C, depois durante 12 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se 200 ml de uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extrai-se ao éter dietílico, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo ao ciclohexano e isola-se o precipitado obtido por filtragem. 1H RMN: 7,4 (3H, m); 7,2 (2H, m) PREPARAÇÃO 13 4-Bromo-3-cloroacetofenona, composto Va.3 (Va.3); X = 3-CI; Y = Η; Z = Br A 0°C, a 133,34 g de cloreto de alumínio em 600 ml de dicloro-metano, adiciona-se gota a gota uma solução de 100 g de 4-bromoacetofenona em 250 ml de diclorometano. Após duas horas de agitação a 0°C, faz-se borbulhar no meio a 0°C 28,3 ml de cloro previamente congelado (-75°C). Agita-se à temperatura ambiente durante 12 horas, de- pois se hidrolisa a mistura reacional. Decanta-se, extrai-se ao diclorometano, secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. Recristaliza-se o resíduo obtido no hexano; rendimento = 57%; F = 80°C. PREPARAÇÃO 14 3-Cloro-3-(4-bromo-3-clorofenil)propenal, composto lva.1 (IVa.1): X = 3-CI; Y = Η; Z = Br A uma temperatura compreendida entre 3 e 6°C, adicionam-se sob forte agitação 15,08 ml de cloreto de oxalila a 16 ml de dimetilformamida em 200 ml de diclorometano. Após retorno à temperatura ambiente, agita-se durante 30 minutos, depois se acrescenta uma solução de 13,4 g de 4-bromo-3-cloroacetofenona (composto Va.3) em 40 ml de diclorometano. Agita-se a mistura reacional durante 12 horas à temperatura ambiente, hi-drolisa-se a mistura reacional por acréscimo de uma solução de 18,9 g de acetato de sódio em 50 ml de água. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, decanta-se, extrai-se ao diclorometano, secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. O resíduo obtido é recristalizado no ciclohexano; rendimento = 87%; F = 134°C. PREPARAÇÃO 15 1-[3-(4-Bromo-3-clorofenil)prop-2-inil]azepano, composto la.7 (la.2) a) 1-Bromo-2-cloro-4-etinilbenzeno, composto lla.1 Sob atmosfera inerte, dissolvem-se 6,9 g de hidróxido de sódio em 220 ml de água, adicionam-se 100 ml de 1,4-dioxano e aquece-se a mistura reacional a 75°C. Adicionam-se 16 g de 3-cloro-3-(4-bromo-3-clorofenil)propenal (compostio IVa.1) em solução em 400 ml de 1,4-dioxano e agita-se a mistura reacional durante 30 minutos a 85°C. Deixa-se voltar a mistura reacional à temperatura ambiente, depois se adicionam 1300 ml de diclorometano. Decanta-se, lava-se a fase orgânica com água e seca-se-a sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes. O composto obtido é diretamente engajado na etapa seguinte, b) 1-[3-(4-Bromo-3-clorofenil)prop-2-inil]azepano, composto la.7 Acrescentam-se 2,53 ml de uma solução aquosa a 36% de for-maldeído sobre 2,46 ml de hexametilenoimina em 40 ml de 1,2-dimetoxietano. Adiciona-se a essa solução a 4,28 g do composto obtido anteriormente em presença de 0,17 g de cloreto de cobre II, di-hidratado em 120 ml de 1,2-dimetoxietano. Agita-se a mistura reacional durante uma hora ao refluxo, evaporam-se os solventes sob pressão reduzida, depois se purifica o resíduo obtido por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila que varia de 90/10 a 80/20 (v/v); rendimento = 82%. Ή RMN : 7,7 (d,1H); 7,6 (s,1H); 7,2 (d,1H); 3,5 (s,2H); 2,6 (m,4H); 1,5 (m,8H). PREPARAÇÃO 16 2-{2-Cloro-4-[3-(1 -azepanil)prop-1 -inil]fenil}adamantan-2-ol, composto P.1 <r.1): A -78°C, a 3,1 g de 1-[3-(4-bromo-3-clorofenil)prop-2-iniljazepano (composto la.7) em 50 ml de éter dietílico, adicionam-se 5,6 ml de uma solução de n-butillítio a 15% no hexano e mantém-se a agitação a -75°C durante uma hora. Sempre a -78°C, adicionam-se 1,38 g de amanda-tan-2-ona em 25 ml de éter dietílico, depois se agita a mistura reacional durante uma hora a -78°C.
Deixa-se a mistura reacional voltar à temperatura ambiente, depois adiciona-se uma mistura água/gelo. Decanta-se, extrai-se ao éter dietílico, secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila 85/15 (v/v); rendimento = 73%; F = 95°C PREPARAÇÃO 17 4,4-Dimetilciclohexanona, composto 3.1 a) 4,4-Dimetilciclohex-2-enona A 81 ml de but-3-en-2-ona e 88 ml de 2-metilpropionaldeído em 450 ml de benzeno, adiciona-se à temperatura ambiente 1 ml de ácido sulfú-rico concentrado, depois se aquece a mistura reacional ao refluxo durante 13 horas para eliminar a água por arrastamento azeotrópico. Após retorno à temperatura ambiente, a mistura reacional é lavada com uma solução aquo-sa saturada em bicarbonato de sódio, depois com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e os solventes evaporados sob pressão reduzida. Após destilação, isolam-se 31,1 g do composto esperado; TEb = 78°C (sob uma pressão de 22 mbar). b) 31,1 g de 4,4-dimetilciclohex-2-enona em 100 ml de pentano são hidrogenados em autoclave sob uma pressão de 5 bar em presença de 1,6 g de paládio sobre carvão a 5%. A mistura é filtrado e os solventes evaporados sob pressão reduzida. PREPARAÇÃO 18 2-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol, composto IX.1 a) 2-cloro-4-(1 -hidróxi-4,4-dimetilciclohexil)fenol A 15,1 g de 4-bromo-2-clorofenol em 150 ml de tetrahidrofurano , adicionam-se a -78°C 100 ml de uma solução 1,6M de butillítio no hexano, agita-se a mistura durante uma hora a -78°C. Adicionam-se 10,1 g do 4,4-dimetilciclohexanona (composto 3.1) e agita-se de novo a mistura reacional durante 30 minutos a -78°C, depois durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura é hidrolisada por uma solução de ácido clorídrico 1N e extrai-se como acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e os solventes evaporados sob pressão reduzida. O sólido obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila, variando de 98/2 a 90/10 (v/v). São obtidos 11,8 g de sólido. Ή RMN : 7,4(s,1H); 7,2(d,2H); 6,9(d,2H); 4,5(s,1H); 1,9-1,1(m,8H); 0,9(s,6H) b) A 11,8 g do 2-cloro-4-(1-hidróxi-4,4-dimetilciclohexil)fenol em 200 ml de ácido acético, adicionam-se 50 ml de uma solução aquosa de ácido iodídrico a 57%. A mistura reacional é aquecida com refluxo, durante 3 horas, os solventes evaporados sob pressão reduzida. Acrescenta-se uma solução aquosa a 40% de hidróxido de sódio, uma solução aquosa de carbonato de sódio, depois uma solução aquosa de hidrogenossulfato de sódio e extrai-se como éter dietílico. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e os solventes evaporados sob pressão reduzida. Purifica-se o composto obtido por cromatografia sobre coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila 95/5 (v/v). ’H RMN : 9,8{s,1H); 7,1(s,1H); 7(d,1H); 6,9(d,1H); 1,9(m,1H); 1,6-1,2(m,8H); 0,9(s,6H) PREPARAÇÃO 19 2-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)feniltrifluorometano-sulfonato, composto II 1.1 A 9,7 g do 2-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol (composto IX. 1) em 60 ml de piridina, adicionam-se a 5°C 8,2 ml de anidrido tríflico e deixa-se a mistura reacional durante 30 minutos a 0°C, depois se agita a mistura reacional à temperatura ambiente, durante 12 horas. A mistura reacional é hidrolisada, depois extrai-se ao diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e os solventes evaporados sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado com tolueno, depois os solventes são evaporados sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila variando de 100/0 a 99/1 (v/v). São obtidos 15 g do composto. ’H RMN : 7,7(s,1H); 7,5(d,1H); 7,4(d,1H); 2,5(m,1H); 1,6-1,2(m,8H); 0,92(s,3H); 0,86(s,3H). EXEMPLO 1 Cloridrato de 1 -{3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]-prop-2-inil}azepano Sob atmosfera inerte, a 2,57 g de 3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)feniletino (composto 11.1) em 20 ml de 1,2-dimetoxietano (DME), adiciona-se 0,08 de cloreto de cobre II dihidratado. Acrescenta-se em seguida rapidamente uma solução de 1,19 ml de formaldeído e 1,162 ml de hexametilenoimina em 10 ml de DME. Aquece-se a mistura reacional com refluxo durante uma hora. Após retorno à temperatura ambiente, evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com éter dietíli-co e faz-se borbulhar o ácido clorídrico gasoso sob forte agitação. Isola-se o precipitado obtido por filtração. Esse precipitado é seco sob pressão reduzida, depois recristalizado no tolueno; rendimento = 75%; F = 187°C (HCI).
Do mesmo modo, preparam-se os EXEMPLOS 2 a 16 apresentados nas tabelas 6 e 7 a seguir: Tabela 6 (i) com γ = h TABELA 6 (continuação 1) Tabela 7 0) com x = Cl TABELA 7 (continuação 1) EXEMPLO 17 Cloridrato de 1 -[3-(4-adamantan-2-il-3-clorofenil)prop-2-inil]aze- pano Sob atmosfera inerte, a 3,68 g de 2{2-cloro-4-[3-(1-azepanil)-prop-1-inil]fenil}adamantan-2-ol (composto Γ.1) em 20 ml de acetonitrila e 10 ml de diclorometano, adicionam-se 3,46 g de iodeto de sódio, depois 2,35 ml de clorotrimetilsilano. Agita-se a mistura reacional, durante 2 horas a 30°C, depois se adicionam 1,06 ml de ácido acético, 10 ml de acetonitrila, depois 1,81 g de zinco em pó. Aquece-se a mistura reacional a 80°C, durante 3 horas, deixa-se voltar à temperatura ambiente, filtra-se e lava-se com éter die-tílico. Secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, depois se evaporam os solventes sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila 87,5/12,5 (v/v); F = 218°C (HCI). EXEMPLO 18 Cloridrato de 1 -[3-(2-cloro-3’,5’-difluorobifenil-4-il)prop-2-inil]aze- pano.
Sob atmosfera inerte, agita-se durante 12 horas a 80°C, 9,5 g de 4-[3-(1 -azepanil)prop-1 -inil]-2-clorofeniltrifluorometano-sulfonato (compostos la.1), 5 g de ácido 3,5-difluorbenzenoborônico (composto 2.1), 31 ml de um solução aquosa 2M de carbonato de sódio, 2,1 g de cloreto de lítio, 300 ml de toiueno, 100 ml de etanol e 0,7 g de tetracis(trifenilfosfina)paládio. Evaporam-se os solventes sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura tolueno/etanol, 99/1 (v/v). Retoma-se o composto obtido com o éter dietíli-co e faz-se borbulhar o ácido clorídrico. Filtra-se e cristaliza-se o precipitado obtido no toiueno; F = 196°C (HCI).
Do mesmo modo, preparam-se os compostos dos EXEMPLOS 19 a 32 apresentados a seguir: TABELA 8 (D TABELA 8 (continuação 1) (a) · H RMN : 7,7-7,3(m,7H) , 3,6(S,ZH); 2,7(rn,4M); (b) Ή RMN :7,6-6,8(m,7H); 3,5(d,2H); 2,6(m,4H); 1,5(m,8H) (c) 1H RMN : 7,8(s,1H) ; 7,7(s,1H) ; 7,6-7,5(m,4H); 4,3(s,2H) ;3,4-3,3{m,4H) ; 1,9(m,4H); 1,6(m,4H) (d) 1H RMN : 7,8(s,1H) ; 7,6-7,1 (m,5H); 4,3(s,2H) ; 3,4(m,2H); 3,3(m,2H) ; 1,8(m,4H); 1,6(m,4H) EXEMPLO 31 Cloridrato de 1-{3-[4-(3,5-difluorofenil)-3-clorofenil]prop-2- iniljazocano F = 182°C (HCI; 0,1 H20) EXEMPLO 32 Cloridrato de {3-[4-(3,5-difluorofenil)-3-clorofenil]prop-2-iniljpiperidina F = 220°C (HCI) EXEMPLO 33 Cloridrato de {3-[4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-clorofeniI]prop-2-iniljazepano Sob atmosfera inerte, adiciona-se 0,76 g de diclorobis(trifenil-fosfina)paiádio a 3,6 g de 1-prop-2-inilazepano (composto 4.1), 8 g de [4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-clorofenil]trifluorometano-sulfonato (composto III.1), 0,103 d de iodeto de cobre, 1,83 g de cloreto de lítio em 200 ml de trietilami-na e 100 ml de piridina. A mistura reacional é aquecida com refluxo durante 12 horas. Evaporam-se os solventes sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, misturando-se com uma mistura ciclohexano/acetato de etila 95/5 (v/v). Retoma-se o resíduo obtido como éter dietílico e forma-se o cloridrato, fazendo-se borbulhar o ácido clorídrico. Após filtragem, o resíduo obtido é recristalizado no tolueno. EXEMPLO 34 Cloridrato de 1 -{(Z)-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fe-nil]propen-2-il}azepano Sob atmosfera inerte e à pressão atmosférica, hidrogenam-se 2,28 g do composto do EXEMPLO 1 em 40 ml de éter de petróleo em presença de 2,3 ml de ciclohexeno e 0,23 g de paládio sobre carbonato de cálcio envenenado por 3,5% de chumbo (catalisador de Lindlar). Filtra-se sobre celite, retoma-se o resíduo oleoso obtido com éter dietílico e faz-se borbulhar o ácido clorídrico. Filtra-se e seca-se o precipitado sob pressão reduzida; F = 190°C (HCI).
Do mesmo modo, preparam-se os compostos dos EXEMPLOS 35 a 64 a seguir: TABELA 9 (I) TABELA 9 (continuação 1) TABELA 9 (continuação 1) TABELA 9 (continuação 2) EXEMPLO 63 Cloridrato de 1 {(Z)-3-[3-cloro-4(3,5-difluorofenil)fenil]propen-2- il}azocano F = 176°C (HCI). EXEMPLO 64 Cloridrato de 1 {(Z)-3-[3-cloro-4(3,5-difluorofenil)fenil]propen-2- iljpiperidina F = 142eC (HCI) EXEMPLO 65 Cloridrato de 1 {(E)-3-[3-cloro-4(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]-propen-2-il}azepano Sob atmosfera inerte, a uma solução de 3 g do composto do EXEMPLO 1 em 25 ml de tolueno, adicionam-se gota a gota 19,5 ml de uma solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio (DIBALH) no tolueno. Agita-se a mistura reacional a 40°C durante uma hora, depois se derrama a mistura reacional sobre uma mistura água/gelo. Extrai-se ao diclorometano, decanta-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo como éter dietílico, faz-se borbulhar o ácido clorídrico. Filtra-se e seca-se o precipitado obtido; rendimento = 74%; F = 205°C (HCI) Do mesmo modo, preparam-se os compostos dos EXEMPLOS 66 a 69 apresentados na TABELA 10 a seguir: Tabela 10 EXEMPLO 70 Cloridrato de 1 {3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]-propil}azepano Hidrogenam-se 3,6 g do composto do EXEMPLO 1 em presença de 0,36 g de paládio sobre carvão a 10% e de 50 ml de etanol. Filtra-se evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo oleoso obtido como éter dietílico, faz-se borbulhar o ácido clorídrico. Filtra-se e seca-se o precipitado obtido; rendimento = 59%; F = 215°C (HCI).

Claims (12)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula: (O na qual: - A representa o grupo -CH=CH-; - n é igual a 1; - X representa um átomo de cloro ou um grupo metila; - Y representa um átomo de hidrogênio; - Ri representa um grupo ciclohexila tetrassubstituído por um grupo metila; um grupo fenila monossubstituído ou dissubstituído por um átomo de flúor ou por um grupo (Ci)alcóxi; - R2 e R3 formam com 0 átomo de nitrogênio ao qual são ligados uma piperidina ou um azepano cíclico; e os sais de adição desses compostos com ácidos farmaceutica-mente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: - A representa 0 grupo -CH=CH-; - n é igual a 1; - X representa um átomo de cloro ou um grupo metila; - Y representa um átomo de hidrogênio; - R1 representa um grupo ciclohexila tetrassubstituído por um grupo metila; um grupo fenila monossubstituído ou dissubstituído por um átomo de flúor ou por um grupo metóxi; - R2 e R3 formam com 0 átomo de nitrogênio ao qual são ligados uma piperidina ou um azepano cíclico; e os sais de adição desses compostos com ácidos farmaceutica-mente aceitáveis.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zados pelo fato de que apresentam a fórmula: (LI) na qual: - A representa o grupo -CH=CH-; - X representa um átomo de cloro; - Y representa um átomo de hidrogênio; - Ri representa um ciclohexila tetrassubstituído por um grupo metila; um grupo fenila mono ou dissubstituído por um átomo de flúor ou um grupo metóxi; e os sais de adição desses compostos com ácidos farmaceutica-mente aceitáveis.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que A representa o grupo -CH=CH-, em particular de configuração (Z).
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que X representa um átomo de cloro, Y representa um átomo de hidrogênio.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que Ri representa um grupo fenila monos-substituído ou dissubstituído por um átomo de flúor ou um grupo metóxi e os sais de adição desses compostos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são: -1-[(Z)-3-(2-cloro-3’-fluorobifenil-4-il)propen-2-il]azepano; -1-[(Z)-3-(2-cloro-3’-5’-difluorobifenil-4-il)propen-2-il]azepano; e -1-[(Z)-3-(2-cloro-3’-5’-metoxibifenil-4-il)propen-2-il]azepano; assim como seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-[(Z)-3-(2-cloro-3’-metoxibifenil-4-il)propen-2-il]azepano, assim como seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
9. Processo para a preparação do composto como definido na reivindicação 1, no qual A representa o grupo -CH=CH-, caracterizado pelo fato de se efetuar uma hidrogenação em presença de ciclohexeno do composto (I), no qual A representa o grupo acetilênico -C=C- para preparar o composto etilênico (I) sob a forma de uma mistura dos isômeros Z e E, em solvente que é inerte à reação, a referida hidrogenação sendo feita em presença de um catalisador metálico sobre suporte para preparar o composto etilênico (I) sob a forma de Z, ou o composto (I), no qual A representa o grupo acetilênico -OC-, é reagido com um hidreto metálico em solvente inerte para preparar o composto etilênico (I) sob a forma E.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém a título de princípio ativo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
11. Utilização do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é na preparação de um medicamento destinado a tratar os problemas psicóticos.
12. Utilização do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é na preparação de um medicamento destinado a tratar os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.
BRPI0012463-0A 1999-07-02 2000-06-27 "n-aralquil aminas cíclicas antipsicóticas, seus processos de preparação e utilizações, e composições farmacêuticas compreendendo as mesmas" BR0012463B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9908532A FR2795724B1 (fr) 1999-07-02 1999-07-02 Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR99/08532 1999-07-02
PCT/FR2000/001790 WO2001002380A1 (fr) 1999-07-02 2000-06-27 N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR0012463A BR0012463A (pt) 2002-04-02
BR0012463B1 true BR0012463B1 (pt) 2014-11-04

Family

ID=9547628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0012463-0A BR0012463B1 (pt) 1999-07-02 2000-06-27 "n-aralquil aminas cíclicas antipsicóticas, seus processos de preparação e utilizações, e composições farmacêuticas compreendendo as mesmas"

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6908914B1 (pt)
EP (1) EP1196403B1 (pt)
JP (1) JP4931309B2 (pt)
KR (1) KR100760446B1 (pt)
CN (1) CN1156462C (pt)
AR (1) AR029374A1 (pt)
AT (1) ATE309231T1 (pt)
AU (1) AU778299B2 (pt)
BG (1) BG65209B1 (pt)
BR (1) BR0012463B1 (pt)
CA (1) CA2376691C (pt)
CO (1) CO5021196A1 (pt)
CZ (1) CZ300936B6 (pt)
DE (1) DE60023898T2 (pt)
DK (1) DK1196403T3 (pt)
EA (1) EA004048B1 (pt)
ES (1) ES2250160T3 (pt)
FR (1) FR2795724B1 (pt)
HK (1) HK1043122A1 (pt)
HR (1) HRP20010949B1 (pt)
HU (1) HU228983B1 (pt)
IL (2) IL147069A0 (pt)
ME (1) MEP25508A (pt)
MX (1) MXPA01013207A (pt)
NO (1) NO322230B1 (pt)
NZ (1) NZ516342A (pt)
RS (1) RS50266B (pt)
TW (1) TWI285640B (pt)
UA (1) UA71009C2 (pt)
WO (1) WO2001002380A1 (pt)
ZA (1) ZA200200018B (pt)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE327673T1 (de) * 2001-08-23 2006-06-15 Bayer Cropscience Sa Substituierte propargylamine
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790971A (fr) * 1971-11-09 1973-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Metode ter voorkoming van patologische reakties die de funktie van het komplement vereisen
JPS504086A (pt) * 1973-01-18 1975-01-16
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
US4912222A (en) * 1988-06-17 1990-03-27 Fisons Corporation Antihistamines related to cyproheptadine
US4855462A (en) * 1988-06-17 1989-08-08 Pennwalt Corporation Antihistamines
EP0347123A3 (en) * 1988-06-17 1991-07-03 Fisons Corporation Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties
FR2663328B1 (fr) * 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
PT100639A (pt) * 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
JP3199405B2 (ja) * 1991-08-30 2001-08-20 生化学工業株式会社 肝細胞球状集塊化剤及び球状集塊化肝細胞の製造方法
US5486517A (en) * 1994-05-10 1996-01-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
BR9809047A (pt) * 1997-03-18 2000-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de isoquinolina substituìda e o uso dos mesmos como anticonvulsivantes

Also Published As

Publication number Publication date
FR2795724A1 (fr) 2001-01-05
HK1043122A1 (zh) 2002-09-06
EA004048B1 (ru) 2003-12-25
IL147069A0 (en) 2002-08-14
CN1367783A (zh) 2002-09-04
NO20016392L (no) 2002-03-04
CZ300936B6 (cs) 2009-09-16
HUP0202200A2 (en) 2002-10-28
IL147069A (en) 2006-09-05
US6908914B1 (en) 2005-06-21
KR20020016877A (ko) 2002-03-06
DE60023898T2 (de) 2006-08-10
TWI285640B (en) 2007-08-21
CO5021196A1 (es) 2001-03-27
NO20016392D0 (no) 2001-12-27
UA71009C2 (uk) 2004-11-15
WO2001002380A1 (fr) 2001-01-11
BR0012463A (pt) 2002-04-02
BG65209B1 (bg) 2007-07-31
AU5992400A (en) 2001-01-22
HRP20010949B1 (en) 2006-06-30
ZA200200018B (en) 2003-01-02
EP1196403A1 (fr) 2002-04-17
HRP20010949A2 (en) 2003-04-30
EA200101209A1 (ru) 2002-06-27
JP4931309B2 (ja) 2012-05-16
DE60023898D1 (de) 2005-12-15
HUP0202200A3 (en) 2002-12-28
WO2001002380A8 (fr) 2001-06-28
CN1156462C (zh) 2004-07-07
CA2376691C (en) 2009-09-01
DK1196403T3 (da) 2006-03-20
BG106255A (en) 2002-10-31
PL356186A1 (en) 2004-06-14
NZ516342A (en) 2003-08-29
EP1196403B1 (fr) 2005-11-09
HU228983B1 (en) 2013-07-29
ES2250160T3 (es) 2006-04-16
FR2795724B1 (fr) 2002-12-13
KR100760446B1 (ko) 2007-10-04
YU91101A (sh) 2004-09-03
RS50266B (sr) 2009-07-15
ATE309231T1 (de) 2005-11-15
AU778299B2 (en) 2004-11-25
MXPA01013207A (es) 2002-06-21
CZ20014697A3 (cs) 2002-04-17
MEP25508A (en) 2010-06-10
JP2003503487A (ja) 2003-01-28
NO322230B1 (no) 2006-08-28
AR029374A1 (es) 2003-06-25
CA2376691A1 (en) 2001-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2208345T3 (es) Derivados del benceno.
CA2606262C (en) Novel histamine h3-receptor ligands and their therapeutic applications
BR0012463B1 (pt) &#34;n-aralquil aminas cíclicas antipsicóticas, seus processos de preparação e utilizações, e composições farmacêuticas compreendendo as mesmas&#34;
PL203413B1 (pl) N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: SANOFI-AVENTIS (FR)

Free format text: ALTERADO DE: SANOFI-SYNTHELABO

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/11/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2385 DE 20-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.