CZ20014697A3 - Nové benzenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Description

Nové benzenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické i’ kompozice, ikteré je obsahují á

Oblast techniky

I

Předkládaný vynález se týká benzenových derivátů obsahuj ících cyklické aminy, které se specificky váží k sigma receptorům j zejména nervového systému, způsobu přípravy těchto sloučenin a

¢. jejich použití ve farmaceutických prostředcích a zejména jako antipsychotických činidel.

Dosavadní stav techniky

Sigma receptory byly objeveny pomocí několika ligandů. Na prvním místě lze zmínit opiové sloučeniny, 6,7-benzomorfany nebo SKF-10,047, zejména chirální sloučeninu (+)SKF-10,047 (W. R. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532;

B. R. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539, 544). Z těchto sloučenin se nejběžněji používá (+) N-allylnorA metazocin nebo ( + )NANM a (+)pentazocin. Sigma recěptorovým ligandem je i neuroleptické činidlo haloperidol a (+)3-(3hydroxyfenyl)-1-propylpiperidin a (+)3-PPP (B. L. Largent a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987).

Americký patent 4 709 094 popisuje guanidinové deriváty, které í

i jsou vysoce aktivní jako ligandy, které jsou specifické pro § Ό í sigma receptory, zejména lze zmínit di-(O-tolyl)guanidin nebo

DTG. Anatomická distribuce sigma receptorů v mozku byla studována autoradiograficky po označení těchto receptorů pomocí DTG - viz. E. Weber a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788, i ligandy (+)SKF-10,047 a (+)3-PPP - viz. B. L.

Largent a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739748. Autoradiografické studie umožnily jasně identifikovat * i · £..

i * sigma receptory mozku a rozlišit je od ostatních opiových receptorů a od fencyklidinových receptorů. Sigma receptory se hustě vyskytuj í v centrálním nervovém systému a j sou koncentrovány v mozkovém kmeni, limbickém systému a regionech aktivních při regulaci emocí. Sigma receptory se také nachází v různých periferních tkáních. Rozlišujeme proto dva typy sigma receptorů: sigma-1 receptory a sigma-2 receptory. Ligandy typu ( + ) SKF-10,047 se selektivně váží na .sigma-1': receptory, zatímco ostatní ligandy, jako je DTG, haloperidol nebo (+)3-PPP vykazují velkou afinitu k sigma-1 i sigma-2 receptorům.

Evropská patentová přihláška EP 461 986 popisuje sloučeniny vzorce A

(A) které se selektivně váží na sigma receptory a které mají antipsychotickou aktivitu.

Z této řady sloučenin byl zejména studován hydrochlorid (Z)-1[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)allyl] azepanu vzorce ít

Jako odkazy lze zmínit například Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615 a Eur. J. Pharmacol. 1993, 231 (3), 465467.

• · · · · · • ·

Sloučeniny vzorce A ale mají určité nevýhodné vlastnosti. Jedná se o vlastnosti, které se projevují během metabolizace, zejména závislost na cytochromu P45Cy známém jako CYP 2D6.

Roku 1957 bylo poprvé publikováno, že za variace v odezvě na medicinální produkty mohou být zodpovědné dědičné rozdíly.

Oxidativní metabolismus vykazuje velké rozdíly u různých jedinců a ras. Výzkumy provedené v. posledních 15 letech ukázaly, že příčinou těchto rozdílů jsou variace ve funkční expresi multigenní cytochromové skupiny P450 (CYP). Při oxidativním metabolismu medicinálních produktů hraje u lidí roli ze všech již charakterizovaných jen několik málo isoforem cytochromu P450. Viz. například Xenobiotica, 1986, 16, 367-378. Jako klinicky důležité byly dosud identifikovány CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 a CYP 3A4. V současnosti se odhaduje, že za 90 % oxidativního metabolismu medicinálních produktů jsou zodpovědné CYP 3A4, CYP 2D6 a CYP 2C9 (do různé míry). Přestože je funkční exprese těchto isoforem regulována a ovlivněna řadou fysiologických faktorů a faktorů životního prostředí, mají nejvýraznější vliv genetické faktory, což při oxidaci medicinálních produktů podtrhuje důležitou roli hranou polymorfismem. Určitý počet těchto polymorfismů již byl studován (zejména u CYP 2C19 a CYP 2D6) . Zejména byla dokázána klinická důležitost polymorfismů CYP 2D6 při 4-hydroxylaci debrisochinu (Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). Genetický polymorfismus CYP 2D6 je zodpovědný za problematický metabolismus více než 30 důležitých medicinálních produktů a ovlivňuje až 10 % kavkazské populace (s pomalým metabolizmem) . Nyní bylo publikováno, že tato isoforma řídí biotransformaci medicinálních produktů, jako jsou antiarytmická činidla, β-blokátory, antihypertensivní činidla, antiangincká činidla, neuroleptická činidla a antidepresiva. S několika“málo výjimkami se tyto medicinální produkty používají v psychiatrické a kardiovaskulární medicíně pro dlouhodobé léčení.

Farmakokinetické důsledky jsou zejména kvantitativní povahy: jedinci s pomalým metabolismem mají hladinu nezměněného produktu, která je vyšší než u ostatních. Tyto kvantitativní rozdíly mají značný klinický vliv na látky, které mají malý terapeutický index.

Proto genetika velmi ovlivňuje rozdíly v účinnosti a vedlejších účincích pozorovaných u různých jedinců. Proto je důležité stanovit, zda lze modifikovat metabolismus medicinálních produktů v případě genetické deficience enzymu.

. Podstata vynálezu

Nyní byly podle předkládaného vynálezu objeveny nové výhodné benzenové deriváty pro sigma receptory, zejména receptory centrálního nervového systému, které mají antipsychotickou aktivitu a nízkou rychlost metabolizace a/nebo malou nebo žádnou účast CYP 2D6 v oxidativním procesu.

Proto se předkládaný vynález v jednom aspektu týká sloučenin vzorce I----:___{_}____

ve kterém ·«···· «ι ·* ·· • · ·«·♦ · · • · · · 4» · • · · » ·<·· • í' · · * · · ·· « ······· » ·

A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C^C-, skupina -CH=CH-; skupina -CH₂-CH₂-;

n je číslo 1 nebo 2;

)

X je atom vodíku, chloru nebo fluoru nebo methylová skupina nebo methoxyskupina;

Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru;

^Ri cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo alkoxyskupinou obsahující l až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou; cykloheptylová skupina, terč-butylová skupina, dicyklopropylmethylová skupina, bicyklo[3,2,1]oktanylová skupina, -4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina; nebo je R_x fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku; nebo R₂ je cyklohexylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku;

R₂ a R₃ tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- až 8-členný aminový kruh; morfolinylovou skupinu popřípadě 'Šu&sfituovanou- -v -polohách___3____a___5____methylovou skupinou; nebo

4-fenyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridylovou skupinu popřípadě substituovanou na fenylové skupině atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

a adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solvátu a hydrátů.

i *··· * o

• · · • · : s »» f

Termín „alkylová skupina znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový jednovazný zbytek.

^l' Termín „ (C_x-C₄) alkylová skupina je alkylová skupina obsahující p od 1 do 4 atomů uhlíku.

„Alkoxyskupina znamená O-alkylový zbytek.

·, Mezi těmito sloučeninami vzorce I jsou výhodné ty, kde:

A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OC-, skupina -CH=CH-; skupina -CH₂-CH₂-;

n je číslo 1 nebo 2;

X je atom vodíku, chloru nebo methylová skupina,·

Y je atom vodíku nebo chloru;

R_x je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou; terc-butylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina; nebo je R_x fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku; nebo R_x je

X-------------—cyklohexylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku;

&

R₂ a R₃ tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 6- až 8-členný aminový kruh;

a adičních soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.

* ♦·

: i

«. ·

9· ·

Mezi uvedenými sloučeninami vzorce I jsou zejména výhodné sloučeniny vzorce 1.1

kde

A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OC-; skupina -CH=CH-; skupina -CH₂-CH₂-;

X je atom vodíku nebo chloru;

Y je atom vodíku nebo chloru;

R_x je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou; terc-butylová skupina nebo 1- nebo

2-adamantylová skupina; nebo R_x je cyklohexylová nebo fenylová skupina, rozumí se, že v tom případě jsou X a Y jiné atomy než vodíku;

a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými A ..... kyselinami a jejich solváty a hydráty.

Mezi uvedenými sloučeninami vzorce 1.1 jsou výhodné sloučeniny, kde A je skupina -CH=CH- zejména s konfigurací Z.

Dále jsou -výhodné sloučeniny vzorce 1.1, kde X je atom chloru výhodně v poloze 3 fenylového kruhu a Y je atom vodíku, a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.

Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce 1.1, kde R_x je fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.

Zejména výhodné jsou následující sloučeniny a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty:

1-[(Z)-3-(2-chlor-3-fluorbifenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan;

1- [(Z)-3-(2-chlor-3',5'-difluorbifenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan; a zejména 1- [ (Z)-3-(2-chlor-3'-methoxybifenyl-4-yl)propen2- yl]azepan.

Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se připraví technikami, které jsou odborníkům dobře známé.

Soli sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, které umožňují separaci nebo vhodnou krystalizaci sloučenin vzorce I i jejich farmaceuticky upotřebitelných solí. Vhodné kyseliny, které lze zmínit, jsou: kyselina pikrová, kyselina šúavelová nebo opticky aktivní kyseliny, například kyselina vinná a dibenzoylvinná kyselina, kyselina mandlová nebo kafrsulfonová kyselina a kyseliny, které tvoří fysiologicky upotřebitelné soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, fumarát, 2-naftalensulfonát nebo para-toluensulfonát. Mezi solemi sloučenin vzorce I jsou nejvýhodnější hydrochloridy.

Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu obsahuje 'jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, jsou integrální součástí vynálezu i optické isomery této sloučeniny.

Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu vytváří stereoisomery, například axiální a ekvatoriální nebo typu Z/E, zahrnuje vynález také všechny stereoisomery této sloučeniny.

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I ve formě čistých isomerů ale i ve formě směsí isomerů v libovolných poměrech. Sloučeniny vzorce I se isolují ve formě čistých isomerů běžnými separačními technikami: .lze . použít například frakční rekrystalizaci solí racemických směsí s opticky aktivní kyselinou nebo bází, tento princip je dobře známý, nebo běžné čhromatografické techniky na chirální nebo nechirální fázi; například lze použít separaci na silikagelu nebo Cl8-upraveném silikagelu za eluce směsí například chlorovaného rozpouštědla a alkoholu.

Sloučeniny vzorce I také zahrnují sloučeniny, ve kterých byl jeden nebo několik atomů vodíku, uhlíku nebo halogenu, zejména chloru nebo fluoru, nahrazen svým radioaktivním isotopem, například tritiem nebo uhlíkem-14. Takto značené sloučeniny jsou vhodné pro vědecké studie metabolismu nebo farmakokinetiky a pro biochemické testy jako ligandy receptorů.

Funkční skupiny, které mohou být přítomné v molekule sloučeniny vzorce I a v reakčních meziproduktech, lze chránit bud' v trvalé nebo dočasné formě chránícími skupinami, které zajistí jasnou syntézu očekávané sloučeniny. Protekční a deprotekční reakce se provádí technikami, které odborníci velmi dobře znají. Vyjádření dočasné chránící skupiny pro aminy, alkoholy, fenolthioly nebo karboxylové kyseliny znamená chránící skupiny ···· « · například popsané v práci Protective Groups in Organic Synthesis, Green T.W. a Wuts P.G.M., John Wiley a synové, 1991 a v práci Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Vhodné chránící skupiny odborníci umí zvolit. Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat prekurzory funkčních.skupin, které se vytváří následně v jednom·nebo v několika krocích.

Předmětem předkládaného vynálezu je také způsob přípravy sloučenin vzorce I vyznačující se tím, že:

1) pokud A je skupina -C=C-:

a) buď, pokud n = l, se provede Mannichova reakce mezi fenylacetylenovým derivátem vzorce II

ECH (II) kde R_x, X a Y jsou definovány u vzorce I, formaldehydem a aminem (1) HNR₂R₃, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I;

b) nebo se provede Suzukiho reakce mezi sloučeninou vzorce Ia

R\ Z 2 \ ! (Ia)

R / kde X, Y, n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I a Z je atom bromu, jodu nebo je to trifluormethansulfonát (OTf), a derivátem boru (2) vzorce R₁-B(OR)₂, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo arylová skupina, v přítomnosti báze a kovového katalyzátoru;

c) nebo, pokud R_x je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; cykloheptylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo adamantylová skupina, se provede spojení mezi sloučeninou vzorce Ia, kde Z je atom jodu nebo bromu, a ketonem (3) odpovídajícím skupině R_x reprezentovaným vzorcem O° v přítomnosti báze za získání meziproduktu vzorce I'

X kde X, Y, n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I; a uvedená sloučenina vzorce Γ se pak redukuje za selektivních podmínek;

d) nebo se provede spojení mezi aminem vzorce 4 /^R2\

H-C=C—(CH₂)—i (4)

R / kde n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I, a sloučeninou vzorce III

(III) kde Rj, X a Y jsou definovány u vzorce I a Z je atom bromu nebo jodu nebo trifluormethylsulfonát (triflát nebo OTf);

φφ ··«< φ ♦ · ♦ • · · * · · · φ *' ·

Φ · Φ · « · · • · φ · φ « φ a··· · ··· ··· Φ· ··

2) pokud A je skupina -CH=CH-, provede se hydrogenace sloučeniny vzorce I, kde A je acetylenová skupina -OC-, nascentním vodíkem nebo v přítomnosti cyklohexenu za účelem přípravy ethylenické sloučeniny I ve formě směsi Z a E isomerů, nebo se tato hydrogenace provede v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči za účelem přípravy ethylenické sloučeniny I v konfiguraci Z, nebo se alternativně sloučenina vzorce I, kde A je acetylenická skupina -C=C-, nechá reagovat s hydridem kovu za účelem přípravy ethylenické sloučeniny vzorce I v konfiguraci E;

3) pokud A je skupina -CH₂-CH₂-, provede se hydrogenace sloučeniny vzorce I, kde A je skupina -CH=CH- nebo skupina

-C=C-.

Krok la podle předkládaného vynálezu se provádí za zahřívání, vhodně na teplotu mezi 80 °C a 90 °C, v polárním rozpouštědle jako je 1,2-dimethoxyethan nebo 1,4-dioxan. Pro usnadnění kondenzační reakce lze použít katalyzátor, například sůl kovu jako je chlorid mědi II nebo chlorid mědi III.

V kroku lb se vhodně provádí mezi sloučeninou vzorce la, kde Z je skupina OTf, a derivátem boru 2 vzorce R^BÍOH);, Suzukiho spojení. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jeho alkoxid, fosforečnan nebo uhličitan, zejména v přítomnosti fosforečnanu draselného nebo uhličitanu sodného. Reakce se provádí v přítomnosti kovového katalyzátoru, například mědi, cínu nebo vhodně palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium popřípadě s halogenidem jako je chlorid lithný, který působí jako pomocný katalyzátor. Postup se provádí se zahříváním při teplotě mezi 60 °C a 80 °C v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo 1,2-dimethoxyethan nebo vhodně ve směsi toluen/voda

tj . ve dvoufázovém prostředí s přídavkem alkoholu jako je ethanol.Suzukiho reakce byla popsána v řadě publikací jako je například Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 a J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208. Boronové kyseliny 2 vzorce R-l-BÍOH);, jsou komerčně dostupné nebo se připraví . běžným způsobem z odpovídajícího halogenderivátu, vhodně bromderivátu R^r působením například trimethylborátu v přítomnosti báze jako je terc-butyllithium.

V kroku lc se vhodně provádí spojení sloučeniny la, kde Z je atom bromu, v přítomnosti báze jako je n-butyllithium v inertním rozpouštědle, vhodně diethyletheru při nízké teplotě, vhodně teplotě od -80 do -70 °C. Redukce látky I' na látku I se provádí za selektivních podmínek například podle postupu popsaného v práci Tetrahedron, 1995, 51, 11043-11062 působením chlortrimethylsilanu a jodidu sodného ve směsi acetonitrilu a chlorovaného rozpouštědla jako je dichlormethan, následovaným reakcí s octovou kyselinou v přítomnosti zinku, nebo alternativně působením jodovodíkové kyseliny nebo iontovou hydrogenací působením tetraborohydridu sodného v triflátové kyselině.

V kroku ld se spojení provádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jednoho nebo několika terciárních aminů a popřípadě chloridu lithného. Vhodně se použije sloučenina III, kde Z je triflát, a postup se provádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium nebo dichlorbis(trifenylfosfin)palladium a popřípadě pomocného katalyzátoru jako je jodid mědi. Pokud je Z triflát, lze také použít chlorid lithný. Toto spojení se vhodně provádí v přítomnosti triethylaminu a pyridinu za varu reakční směsi.

I

i

Pro tento typ spojení, známý jako Sonogashirova reakce, lze použít postup podle práce J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 a 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 a Synthesis, 1987, 981.

Při přípravě sloučeniny I, kde A je skupina -CH=CHv konfiguraci Z, se hydrogenace obecně provádí v přítomnosti cyklohexenu a kovového katalyzátoru na. nosiči, jako je palladium na síranu barnatém nebo uhličitanu vápenatém nebo Raneyův nikl nebo vhodně Lindlarův katalyzátor v rozpouštědle, které je pro reakci inertní, jako je petrolether nebo alkoholické rozpouštědlo. Při přípravě sloučenin I v konfiguraci E se vhodně použije kovový hydrid jako diisobutylaluminiumhydrid (DIBALH) v inertním rozpouštědle jako je toluen.

Při přípravě sloučenin I, kde A je skupina -CH₂^CH₂-, se hydrogenace obecně provádí v alkoholu, například ethanolu, v přítomnosti katalyzátoru jako je oxid platičitý nebo výhodně palladium na uhlí.

Techniky redukce alkenů a alkynů použité výše popisuje například práce Catalytic Hydrogenation Techniques and Applications in Organic Chemistry, Robert L. Augustin, 1965, Marcel Dekker, lne. New York.

Obecný postup pro přípravu sloučenin I, .kde A je acetylenická skupina -C=C-, je popsán níže ve schématu 1:

v Xfc Aa..

• · · · ·	• ·»	99	9
• ·	• · · ·	9 9	9 9
9 9	9 9	• ·	•
•	'9 9	9 9	•
• · ·	99· 9 99 9	9 9	• ·

SCHÉMA 1

CESTA A CESTA B

CESTA C CESTA B

Ve schématu 1 znamená A skupinu -C=C- a symboly X, Y, n, R_x, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I, R je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo arylová skupina, Z je atom bromu nebo jodu nebo triflát a Z' je triflát, pokud Z je atom bromu nebo jodu, nebo je Z také atom bromu nebo jodu. Důležitost povahy substituentů

Z a Z' ve spojovací reakci označené CESTA D popíšeme podrobně níže.

Sloučenina II se získá reakcí chlorakroleinu vzorce IV

(IV) kde X, Y a R_r jsou definovány u vzorce. .1, .v bázickém .prostředí vhodně působením hydroxidu sodného v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo vhodně 1,4-dioxan při teplotě varu · rozpouštědla.

Čhlorakrolein IV

(V)

V kde X, Y a R_x jsou definovány u vzorce I, působením Vilsmeierova komplexu. Při tom se použije například (chlormethylen)dimethylamoniumchlorid, což je komerční Vilsmeierův komplex, nebo Vilsmeierův komplex, který se získá z disubstituovaného formamidu spojeného s oxalylchloridem, oxychloridem fosforečným nebo fosgenem. Postup se obecně provádí v chlorovaném rozpouštědle nebo etheru při teplotě mezi -20 °C a 40 °C. Zejména vhodné je použití Vilsmeierova komplexu získaného z dimethylformamidu a oxalylchloridu v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo 1,2-dimethoxyethan při teplotách mezi -10 °C a 10 °C.

·····« · «· 9 9 ♦ '· '♦ i ·· · (· * » ·'· > . · '(· · · · · • · '9 9 9 9 9

99 9 9 9 99 999 9 9 9, 99 9

Tento typ reakce viz. například J. Chem. Soc. (C) 1970,

2484-2488 a Angew. Chem. Internát. Ed. 1963, 2, 98-99.

Acetofenony vzorce V jsou známé, nebo se připraví známými postupy například popsanými v Gazz. Chim. Ital. 1949, 79,

453-457 a J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652.

Přípravu sloučenin vzorce V ilustruje schéma 2

SCHÉMA 2

X (V)

Ve schématu 2 mají symboly X, Y a R_A význam definovaný u vzorce I, skupina Cy je definována výše u vzorce I', Z je atom bromu nebo jodu nebo skupina OTf, R je atom vodíku nebo

	Φ· φφφφ φ Φ · • *	• ·· ·· Φ ··· φ Φ φ φφ © · · · Φ
18	© · φφφφ Φ	φ φ φφφ φφφ φφφφ φφ Φφφ

alkylová skupina nebo arylová skupina a P je chránící skupina ketonové funkce jako je methylová skupina.

Sloučeniny vzorce V lze získat přímo ze sloučeniny Va působením sloučeniny boru R_X-B(OR)₂ (2), jak je popsáno u konverze látky Ia na látku I. Ketonová skupina sloučeniny Va může být také chráněna běžným způsobem, například působením trialkylorthoformiátu v odpovídajícím alkoholu v přítomnosti kyseliny jako je para-toluensulfonová kyselina. Takto se získá sloučenina Vp, která reaguje s ketonem (C}^=0 za podmínek popsaných u konverze z látky Ia na látku I'. Ketonová skupina se odehrání hydrolýzou v kyselém prostředí za získání sloučeniny V'. Uvedená sloučenina V' se pak redukuje za mírných podmínek popsaných u konverze látky I' na látku I.

V některých případech, například pokud R_x je 4,4-dimethylcyklohexylová skupina nebo 4-tetrahydropyranylová skupina, může vzniknout meziprodukt vzorce VI — — o (VI) kde X je atom kyslíku nebo skupina -C(CH₃)₂, který po předchozí ochraně ketonové skupiny a hydrogenaci například v přítomnosti palladia na uhlí v methanolu a následném odchránění ketonové skupiny poskytne požadovanou sloučeninu V.

Sloučeniny vzorce V, kde X a/nebo Y jsou jiné atomy než atomy vodíku, lze získat ze sloučenin V, kde X = Y = H způsoby, které jsou odborníkům známé. Například pokud je X a/nebo Y atom chloru, provede se chlorace aromatického jádra působením plynného chloru v přítomnosti Lewisovy kyseliny, vhodně '4 · 4 · · • ·· ···♦ 4· ··· chloridu hlinitého, v chlorovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, vhodně při teplotě 0 °C.

Sloučeniny vzorce Va jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit způsoby, které jsou odborníkům známé.

Například pokud je Z triflát, lze sloučeninu Va připravit podle schématu 3:

SCHÉMA 3

(Vlil) (VII) (Va)

Ve schématu 3 mají symboly X a Y význam definovaný u vzorce I. Sloučeniny VIII jsou komerčně dostupné nebo se připraví známým způsobem.

V dalším aspektu jsou předmětem předkládaného vynálezu také sloučeniny vzorce la

(la) kde mají symboly X, Y, n, R₂ a R₃ -význam definovaný u vzorce I a Z je atom bromu nebo jodu nebo skupina OTf. Tyto sloučeniny jsou nové a tvoří klíčové meziprodukty syntézy sloučenin vzorce I.

	♦ «0	99	9
• ·	• · · *	• ·	• «
9 ·	• ·	• «	•
•	9 9	• 0	•
« « 0	999 9999	• 9	• 0

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy derivátů vzorce Ia, který se vyznačuje tím, že

- se buď pokud je n = l, provede Mannichova reakce mezi

kde symboly X a Y mají význam definovaný u vzorce I a Z je atom bromu nebo jodu nebo skupina OTf, formaldehydem a aminem (1) HNR₂R₃;

- nebo se provede spojovací reakce mezi aminem vzorce 4

Η-ΟΞΟ—(CH₂)-N^ :

R’’ ³ (4) kde R₂, R₃ a n jsou definovány u vzorce I, a derivátem vzorce lila:

(lila) kde mají symboly X a Y význam definovaný u vzorce I, Z je atom bromu nebo jodu nebo triflát a Z' je, pokud Z je triflát, atom bromu nebo jodu, jinak je Z' triflát, v přítomnosti palladiového katalyzátoru a jednoho nebo několika terciárních aminů a popřípadě chloridu lithného.

·· • · •	···· • •	• 99	99 ·
9 · 9 · • ·	9 9	• •	9 9
•	9	9 ·	9	•
··· «	9	··· 9999		99	9 9

Mannichova reakce se provede za stejných podmínek, jakojsou popsané u konverze látky II na látku I.

Pro spojení sloučenin lila a 4 se použije Sonogashirova reakce popsaná pro spojení sloučenin III a 4. Pokud je Z triflát a Z' je atom bromu nebo jodu, provádí se postup bez chloridu lithného. Na druhou stranu pokud je Z atom bromu nebo jodu a Z' > j je triflát, provádí se postup v přítomnosti chloridu lithného. Použití chloridu lithného umožňuje přímou spojovací reakci.

Propargylaminy (4) se v případě že n = 1 připraví běžným ' způsobem, například podle Tetrahedron Lett. .1989, 30 (13),

1679-1682 z výchozího aminu (1) HNR₂R₃ a 3-brompropynu působením uhličitanu draselného v acetonitrilu při teplotě mezi 50 °C a 80 °C.

Sloučeniny III, kde Z = OTf se získají konvenčním způsobem z odpovídajících alkoholů vzorce IX

kde X, Y a R_x jsou definovány u vzorce I, působením anhydridu ^? trifluormethansulfonové kyseliny (triflylanhydrid) v pyridinu.

ťs Alkoholy IX se získají ze sloučenin vzorce IXa

X (IXa) ·9·9 * ·9 ·· • · · 9 9·· 9 · • « · 9 9 ·

9 9 · · · • 999 9 ··· 999· 99 kde 7 je atom bromu nebo jodu, způsoby popsanými výše u konverze látky Ia na látku I nebo u konverze látky Va na látku V. Sloučeniny IXa jsou komerčně dostupné nebo se připraví technikami,

Sloučenina ktere o sou odborníkům dobré známe.

Ha se připraví z chlorakroleinu vzorce IVa

C—C

C-.

t \

H kde X a Y jodu nebo (IVa) jsou definovány u vzorce I a Z je atom bromu nebo ikupina OTf, který se získá z acetofenonu vzorce Va

(Va) a Z jsou definovány výše u vzorce IVa, postupy pro konverzi látky IV na látku II a látky V na kde X, Y popsanými látku IV.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny biochemickým a farmakologickým testům. Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a jejich hydráty a solváty se specificky vážou na sigma receptory zejména centrálního nervového systému.

Afinita k sigma-1 receptorům byla studována in vitro na mozkové membráně morčat za použití ³H-(+)-pentazocinu jako ligandu podle práce De Haven-Hudkins a kol., Life Science 1993, 53, 41-48. (+)-Pentazocin se specificky váže na sigma-1 receptory.

99 9999	« ··	»·
• · ·	• · · ·	•	•	•
• «	' · ·	• ·
• ·	• ·	•	•
»··· ·	• » · ··€«	··

Fragment mozkové membrány morčat se připraví obvyklým způsbbem. Membránový prostředek (0,3 mg proteinu/ml) se inkubuje 150 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti 0,5 nM [3H]-(+)-pentazocinu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 10 μΜ (+)-pentazocinu. Membrány se pak filtrují a třikrát promyjí. Filtrovaný materiál se analyzuje stanovením specificky vážené frakce [³H]-pentazocinu. Za těchto podmínek mají sloučeniny podle předkládaného --vynálezu, jejichž příklady následují, hodnoty IC_S0 mezi 0,1 nM a 100 nM.

Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu interagovat se sigma-2 receptory byla testována in vitro na slezinové membráně krys za použití [³H]DTG jako ligandu podle práce R. Paul a kol., Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. Membránový prostředek (1 ml) se inkubuje s 2 nM [³H]-DTG po dobu 90 minut při teplotě 20 °C. Pak se předběžně vypočítá míra nespecifické vazby v přítomnosti 10 μΜ DTG nebo haloperidolu. Membrány se filtrují a dvakrát promyjí a filtrovaný materiál se analyzuje stanovením množství specificky vázaného [³H]-DTG. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají sigma-2 aktivitu mezi 1 nM a 500 nM.

Aktivita vůči sigma-1 receptorům byla studována rovněž in vívo u myší za použití·modelu indukce ligandem (+)-3PPP (0,05 pg/ml)^! podle práce P. Worms a další, Life Science 1986, 39, 2199-2208. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají intraperitoneálně při dávkách 0,25 mg/kg a perorálně při dávkách 1 mg/kg.

Potenciální antipsychotická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla studována, jak je popsáno níže, různými testy popsanými v práci Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605615. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly studovány

··»· • · · • ·	• ·· ·· 1 · • *	• · • ·	»·
•	•	• ·	• ·
··« ·	•	6© · ··*·	··	··

na modelu hyperaktivity vyvolané u myší amfetaminem (intraperitoneální podávání 2,5 mg/kg) a kokainem (intraperitoneální £ podávání 16 mg/kg). Zároveň byl proveden i test omezení aktivity u krys. Tyto testy dokázaly antipsychotickou aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu, jejichž příklady jsou uvedeny níže. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny i elektrofysiologickým testům, které dokazují, že '' existuje podobnost mezi sloučeninami '.podle předkládaného vynálezu a běžnými neuroleptickými činidly jak po jednorázovém tak po opakovaném podávání. U některých sloučenin získané výsledky dokazují velkou selektivitu produktů podle předkládaného vynálezu v oblasti A10 (břišní tegmentální oblast = VTA) s ohledem na A9 (substantia nigra) , tj . zvýšení počtu spontánně aktivních dopaminergických neuronů pouze v oblasti A10 a ne v oblasti A9. Tento vlastnost je velmi zajímavá, protože struktura A9 se velmi dotýká extrapyramidálních účinků dosahovaných běžnými antipsychotickými činidly (L.A. Chiodo a

B.S. Bunney; Catecholamines: Neuropharmacology and Central Nervous System - Theoretical aspects 1984, 369-391) .

Vzhledem k výsledkům uvedených biochemických testů a testů chování vykazují sloučeniny podle předkládaného vynálezu antipsychotickou aktivitu.

i?;

Účast CYP2D6 lze dokázat studiemi in vitro studiemi metabolismu s$ u lidských jaterních mikrosomálních frakcí. Nej častěji používaný přístup je inhibice enzymu jeho specifickým inhibitorem: chinidin použitý při 20-násobku jeho K_i; kde K_A je absolutní hodnota inhibiční konstanty aktivní složky s ohledem na enzym.

Různé modely umožňují dokázat účast CYP2D6 ve specifických metabolických reakcích.

- Lze použít lidské jaterní mikrosomální frakce, které obsahují všechny lidské jaterní isoformy, které inkubují v přítomnosti redoxního kofaktoru (NADPH) a v přítomnosti nebo za absence chinidinu při 20-násobku jeho s ohledem na CYP2D6. Pokles metabolizace pozorovaný v přítomnosti chinidinu může být v souvislosti s inhibici isoformy CYP2D6, což dokazuje jeho možnou účast ve studovaných metabolických dráhách.

- Také lze použít mikrosomální frakce, které se připraví z transfekovaných buněk s expresí pouze jedné isoformy lidského cytochromu P450 (GENTEST Corp.).

- Také lze použít lidské hepatocyty v primární kultuře, které jsou schopné provádět fáze I a II metabolických reakcí. Inkubace se pak provádí v průběhu 24 hodin v přítomnosti nebo za absence chinidinu, což je silný a specifický inhibitor CYP2D6. Viz. J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly studovány zejména

-nás-l-sdovně-.·__________________________________ ______________ __ uvedená sloučenina se inkubuje s lidskými jaterními mikrosomálními frakcemi, NADPH (redoxní kofaktor) a v přítomnosti nebo za absence chinidinu. Stupeň inhibice metabolizace, který je pozorován v přítomnosti chinidinu odpovídá účasti CYP2D6 v metabolizaci uvedené sloučeniny. Tento přístup lze použít, pokud je metabolizace na jaterních mikrosomálních frakcích dostatečně velká (tj. větší nebo rovná 10 % množství výchozího substrátu).

Pokud je metabolizace uvedené sloučeniny na jaterních mikrosomech příliš malá na to, aby byla schopná přesně kvantifikovat inhibici, nebo pokud je nezbytné další ověření, provádí se další širší studie na lidských hepatocytech v primární kultuře v průběhu 24 hodin. Stupeň účasti CYP2D6 v celkové jaterní metabolizaci se pak projeví snížením vlastního úbytku uvedené sloučeniny popřípadě pozorovaným v přítomnosti chinidinu.

- Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají nízký stupeň metabolizace a/nebo že dochází k jen nepatrné účasti CYP2D6 v oxidativním procesu.

U uvedených sloučenin nebyla pozorována na úrovni farmakologicky aktivních dávek žádná známka toxicity, která je proto v souladu s jejich použitím jako medicinálních produktů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto velmi výhodné a lze je vhodně použít jako medicinální produkty, zejména jako antipsychotická činidla pro léčení poruch souvisejících s mozkovou ischemií a pozitivními a negativními symptomy schizofrenie.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také velmi výhodné kvůli své neuroprotektivní aktivitě zejména s ohledem na apoptosu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také použít jako analgetika nebo pro léčení zneužívání léků a symptomů spojených se závislostí na lécích a po odebrání léků.

Ňávíc jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu aktivní v kardiovaskulární oblasti zejména při regulaci poruch srdečního rytmu.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou tak také farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, její solvát nebo hydrát a vhodné přísady.

Uvedené přísady se zvolí podle farmaceutické formy a požadovaného způsobu podávání.

Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro perorální, podjazykové, podkožní, svalové, nitrožilní, topické, intratracheální, intranasální, transdermální, rektální nebo nitrooční podávání lze aktivní složku vzorce I uvedeného výše nebo případné soli, solváty nebo hydráty podávat v jednotkové podávači formě, smíšené s konvenčními farmaceutickými přísadami, zvířatům a lidem za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených chorob nebo stavů. Vhodné jednotkové podávači formy zahrnují perorální formy jako jsou tablety, gelové tobolky, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze, podjazykové, bukální, intratracheální a intranasální podávači formy, podkožní, svalové nebo intravenózní podávači formy a rektální podávači formy. Pro topické aplikace lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít ve formě krémů, mastí, mlék nebo očních kapek.

Za účelem dosažení požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku se dávka aktivní složky může pohybovat mezi 0,02 mg a 1 mg na kg tělesné hmotnosti a den.

Každá jednotková dávka může obsahovat od 1 mg do 25 mg, vhodně od 5 mg do 12 mg aktivní složky v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tuto jednotkovou dávku lze podávat 1 až 5-krát za den a tak podat denní dávku od 1 mg do 100 mg, výhodně od 5 mg do 60 mg.

Pokud se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, smíchá se hlavní aktivní složka s farmaceutickým nosičem jako je želatina, škrob, laktosa, stearan hořečnatý, mastek, arabská guma apod. Tablety lze potahovat sacharosou, deriváty celulosy nebo jinými vhodnými materiály nebo je lze alternativně upravit tak, že mají prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu a že plynule uvolňují předem definované množství aktivní složky.

Prostředek ve formě gelových kapsulí se získá smícháním aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi do kapsulí z měkkého nebo tvrdého gelu.

···· · ··· ·«·· ·· «··

Prostředek ve formě sirupu nebo nápoje nebo pro podávání ve formě kapek může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, vhodně nekalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickými látkami a s příchutí a vhodným barvivém.

Prášky dispergovatelné ve vodě nebo granule mohou obsahovat aktivní složku smíšenou s dispersanty, , zvlhčovadly nebo suspendujícími činidly jako je polyvinylpyrrolidon, a sladidly nebo příchutěmi.

Pro rektální podávání se používají čípky, které se připraví s pojivý tajícími při rektální teplotě, například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.

Pro parenterální podávání se používají vodné suspenze, isotonické salinové roztoky nebo injektovatelné sterilní roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispersant

-a/nebo—z-vihcovadJ-a-,—například—propylenglykol_____nebo___but.ylenglykol.

Aktivní složka může být formována i ve formě mikrokapsulí popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami nebo alternativně s matricí jako je polymer nebo cyklodextrin (náplasti, formy pro dlouhodobé uvolňování).

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat spolu s produkty vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelnými solemi, solváty a hydráty i další aktivní složky, které lze použít při léčení nemocí nebo stavů uvedených výše.

Proto jsou předmětem předkládaného vynálezu i farmaceutické prostředky obsahující několik aktivních složek v kombinaci, jejíž jednou složkou je sloučenina podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Níže uvedené přípravy a příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej nevymezují.

Teploty tání se měří mikro-Koflerovou technikou.

Spektra nukleární magnetické rezonance se měří, pokud není uvedeno jinak, v dimethylsulfoxidu při 200 MHz, chemické posuny jsou uvedeny v ppm. Seznam zkratek: s = singlet; m = multiplet; d = dublet; t = triplet; kv = kvadruplet.

Fénylová skupina ve sloučenině I se konvenčně čísluje následovně:

V přípravách a příkladech uvedených níže je n = 1.

Příprava 1 l-Brom-4-(1,1-dimethoxyethyl)benzen, sloučenina Vp (Vp) : X = Y = H; Z = Br; P = CH₃

Směs 19,905 g 1-(4-bromfenyl)ethanonu, 101,4 ml methanolu, 0,22 g hydrátu para-toluensulfonové kyseliny a 19,9 ml trimethylorthoformiát se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Roztok se neutralizuje 1% roztokem hydroxidu draselného v methanolu a zahustí za sníženého tlaku. Získaný olej se převede do petroletheru, sraženina se odstraní filtrací a filtrát se

odpaří za sníženého tlaku. Sloučenina IVp se čistí destilací; výtěžek = 960; teplota varu 82 °C při tlaku 3 Pa (0,03 mbar).

Příprava 2

1-[4-(l-Hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V'.l (V.1)

K roztoku 10 g l-brom-4-(1,1-dimethoxyethyl)benzenu (sloučenina Vp) ve 100 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při -78 °C 27,5 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě 2 hodiny. Pak se během 20 minut přidá roztok 6,92 ml 3,3,5,5-tetramethylcyklohexanonu ve '20 ml~ tetrahydrofuranu a reakční Tšměs se mícha 1 hodinu při -7ΊΓ °C. Směs se pak vytemperuje na teplotu místnosti a pak se přidá 140 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Fáze se oddělí a vodná se extrahuje diethyletherem, spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát; výtěžek = 88 %; teplota tání = 135 °C.

Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:

[4- (Hydroxy-3,3-dimethylcyklohexyl) fenyl] ethanon, sloučenina V'.2; teplota tání = 99 °C

1-[4-(Hydroxyadamantan-2-yl)fenyl]ethanon, sloučenina V.3 i*

;X=Y=H 'H NMR: 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 4,8 (s,lH); 2,6-1,4 <m, 18H) .

Příprava 3

1-[4-(3,3,5,5-Tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.l

X = Y=H

Do roztoku 40,45 g l[4-(hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanonu (sloučenina V'.l) a 56,21 g jodidu sodného ve 230 ml bezvodého acetonitrilu se během 45 minut přidá 38,1 ml chlortrimethylsilanu. Během přidávání se teplota udržuje mezi 35 °C a 40 °C. Směs se míchá 2 hodiny a pak se přidá 40 ml acetonitrilu a 39,4 ml octové kyseliny. Pak se při teplotě místnosti po částech za intenzivního míchání přidá 29,4 g jemně práškového zinku. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu za intenzivního míchání. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs filtruje přes křemelinu a pak promyje

nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku a získaný olej se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát; výtěžek = 68 %; teplota tání = 54 °C.

Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:

1-[4-(3,3-Dimethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, - sloučenina V.2

^XH NMR: 7,8 (d, 2H) ; 7,2 (d, 2H) ; 2,7 (m, 1H) ; 2,5 (s, 3H) ;

1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (S,3H).

1-(4-Adamantan-2-ylfenyl)ethanon, sloučenina V.3 (V.3): R, =

;X=Y=H ; teplota tání = 75 °C.

Příprava 4

1-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl] ethanon, sloučenina V.4 (V.4)

X = 3-CI; Y = H

Do 350 ml dichlormethanu se při 0 °C v inertní atmosféře přidá 40,25 g chloridu hlinitého a pak 5 g 1-[4-(3,3,5,5tetramethyl9· 999 • 9 cyklohexyl)fenyl]ethanonu (sloučenina V.l) rozpuštěného v dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se zavádí 17,1 ml plynného chloru (d = 1,565, měřeno v kapalném stavu při -78 °C) . Směs se pak vytemperuje na teplotu místnosti a přidá se směs vody a ledu. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, fáze se oddělí a organická fáze se suší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromátograficky čistí na silikagelu za .eluce směsí 7/3 (objemově) cyklohexan/dichlormethan; výtěžek = 74 % ; teplota tání = 64 °C.

Zároveň se izoluje dichlorderivát 1-[3,5-dichlor-4-(3,3,5,5tetrámethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.5

; X = 3-CI; Y = 5-C!

H NMR: 7,9 (s,lH); 7,8 (s,lH); 3,9 (m, 1H) ; 2,5 (S,3H); 2,1 (m,2H); 1,2 (m,4H); 1,0 (s,6H); 0,9 (s,6H).

1-[3,6-Dichlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.6

; X = 3-CI; Y = 6-CI

H NMR: 7,6 (s, 1H) ; 7,2 (S,1H); 3,3 (m, 1H) ; 2,6 (s,3H); 1,5 (m,2H); 1,2 (m,4H); 1,1 (s,6H); 0,9 (s,6H).

Postupem popsaným u sloučeniny V. 4 se izolují následující sloučeniny:

l-[3-Chlor-4-(3,3-dimethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.7 (V.7)

X=3-CI ; Y=H ^XH NMR: 7,9 (S,1H); 7,8 (d, 1H) ; 7,4 (d,1H); 3,1 (m, 1H) ; 2,5 (S,3H); 1,8-1,1 (m,BH); 0,9 (s,3H); 0,8 (s,3H).

1-(3-Chlor-4-terc-butylfenyl)ethanon, sloučenina V.8 , CH,

I ’ (V.8): R, = —^“^CH3 ; X = 3-CI; Y = H

CH, ¹H NMR f 7,8 (S , 1H) ; 7,7 (d, 1H); 7,5(d,1H); 2,5 (S , 3Ή) ; 1,4 (S-_r9H-)1-(3,5-Chlor-4-cyklohexylfenyl)ethanon, sloučenina V.9 (V.9): R,

Příprava 5

1-[(3-Chlor-4-hydroxy)fenyl]ethanon, sloučenina VII.1 (VII.1): X = 3-C1; Y = H

Ke směsi 63,5 ml 2-chlor-l-methoxybenzenu a 500 ml 1,2-dichlorethanu se přidá v inertní atmosféře 167 g chloridu hlinitého a pak po kapkách 167 g acetylchloridu rozpuštěného ve 200 ml 1,2dichlorethanu. Reakční směs se 48 hodin zahřívá na teplotu 45

K·· et·· *-..&

« · ··« e °C a pak se nalije do směsi voda/led a extrahuje se dichlormethanem. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 90/10 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Sloučenina VII.1 se rekrystalizuje z cyklohexanu; teplota tání = 107 °C.

Příprava 6 l-Prop-2-ynylazepan, sloučenina 4.1 (4.1):

/^R2

R.

Do směsi 20,8 ml hexamethylenaminu a 27,9 g uhličitanu draselného ve 300 ml acetonitrilu se po kapkách přidá 18,8 ml 80% roztoku 3-brompropynu v toluenu. Reakční směs se 12 hodin zahřívá na 50 °C a 6 hodin na 80 °C. Reakční směs se filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Sloučenina 4.1 se čistí destilací; teplota varu = 61 °C za tlaku 26,7 Pa.

'H NMR: 3,3 (s,2H); 3,0 (S,1H); 2,5 (m,4H); 1,5 (m,8H).

Stejným způsobem se připraví:

l-Prop-2-ynylazokan, sloučenina 4.2 (4.2):

N.

'H NMR: 3,3 (s,2H); 3,0 (S,1H); 2,5 (m, 4H) ; 1,5 (m, 10H) l-Prop-2-ynylpiperidin, sloučenin 4.3

«a »·< e	t ··
• · ·	• · · ·	• ·	• ·
• ·	• ·	9 ·
• ·	• ·	• ·
···· ·	··· ····	• ·	··

¹H NMR: 3,2 (S,2H); 3,1 (S,1H); 2,3 (m, 4H) ; 1,5 (m, 2H) ; 1,3 (m, 4H) .

Příprava 7

4-Acetyl-2-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Va.l (Va.l): X = 3-Cl; Y = H; Z = OTf

Do směsi 26,7 g 1-[ (3-chlor-4hydroxy)fenyljethanonu (sloučenina VII. 1) a 700 ml pyridinu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá

26,2 ml triflylanhydridu. Reakční směs. se míchá 36 hodin při 0 °C, rozpouštědla se za sníženého tlaku a zbytek se převede do 0,'lN roztoku chlorovodíkové kyseliny v dichlormethanu. Fáze se oddělí, organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromátograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát.

H NMR: 8,2 (s,lH); 8,0 (d,1H); 7,8 (d,1H).

Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny.·

4-Acetyl-2,6-dichlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Va.2 (Va.2) : X = 3-C1; Y = 6-Cl; Z = OTf ^XH NMR: 8,2 (s,2H); 2,6 (s,3H).

4-Brom-2-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina IIIa.1, vychází se z 4-brom-2-chlorfenolu.

(IIIa.1): X = 3-C1; Y = H

Ή NMR: 8,1 (S,1H); 7,7 (d,1H); 7,6 (d,1H).

O 0000 0 0 ·

00 00 «·· 0 » 00

0 9 0 • · 0000 0

0 0 0 0 0000000 00 000

4-Brom-3-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina lila.2 (lila.2): X = 2-C1; Y = H ^XH NMR: 8,0 (m,2H); 7,5 (d,1H)

4-Brom-2-methylfenyltrifluormethansulfonát, sloučenin lila.3 (lila. 3) : X = 2-CH₃; Y = H ^XH NMR: 7,7 (S,1H); 7,6 (d,lH); 7,3 (d,1H); 2,3 (s,3H).

4-Bromfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina lila.4 (lila.4) : X = Y = H ^XH NMR: 7,8 (d,2H); 7,4 (d,2H).

Příprava 8

4-[3-(1-Azepanyl)prop-l-ynyl]-2-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.l (la.1) :

X = 3-CI ; Y = H ; Z=OTf ;N

Do směsi 4 g 4-brom-2-chlorfenyltrifluormethansulfonátu (sloučenina IIIa.1), 0,062 g jodidu mědi, 10 ml pyridinu a 20 ml triethylaminu se v inertní atmosféře přidá 1,96 g l-prop-2ynylazepanu (sloučenina 4,1) a pak 0,457 g katalyzátoru dichlorbis(trifenylfosfin)palladia. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do dichlormethanu, promyje vodou a suší nad bezvodým síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku se zbytek chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 80/20 cyklohexan/ethylacetát; teplota tání = 192 °c.

í.

t • · • · · · • · · ^XH NMR: 7,8 (S,1H); 7,5 (m, 2H) ; 3,6 (s,2H); 2,6 (m, 4H) ; 1,5 (m,8H).

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem:

4-[3-(1-Azepanyl)prop-l-ynyl]-3-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.2 (Ia.2): X = 2-CI ;Y = H; Z = OTf; N_y •N.

^XH NMR: 7,7 (d,lH); 7,6 (s,lH); 7,3 (d,1H); 3,5 (s,2H); 2,6 (m,4H); 1,5 (m,8H).

4-'[3- (1-Azepanyl)prop-l-ynyl] -2-methylfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.3 (!a.3): X = 3-C.H3 : Y = H ; Z=_OTÍ;.N.

-N

^XH NMR: 7,5 (S,1H); 7,4 (m, 2H) ; 3,5 (s,2H); 2,6 (m, 4H) ; 2,3 (S,3H); 1,5 (m,8H).

4-[3-(1-Azokanyl)prop-l-ynyl]-2-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.4

(Ia.4): X = 3-CI ;Y = H; Z = OTf; N = —N ^XH NMR: 7,8 (s,lH); 7,5 (m,2H); 3,6 (s,2H); 2,6 (m, 4H) ; 1,5 (m, 10H) .

f*

• · • · ·

4- (3- (1-Piperidyl)prop-l-ynyl] -2-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.5 (Ia.5):X = 3-Cí ;Y=H; Z = OTf; Ν_χ

I ^lH NMR:7,8 (S,1H); 7,6 (m,2H); 3,5 (s,2H); 2,4 (m, 4H) ; 1,8-1,5 (m, 6H) .

4-(3-(1-Azepanyl)prop-l-ynyl]fenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.6 (Ia.6): X = Y = H ; Z = OTf ; \

-N

Příprava 9

1-[3-Chlor-4-(4-fluorfenyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.10 (V.10) R, = ; X = 3-CI ; Y=H

Směs 19,7 g 4-acetyl-2-chlorfenyltrifluormethansulfonátu (sloučenina Va.l), 10 g 4-fluorbenzenboronové kyseliny, 2 g tetraí’ kis(trifenylfosfin)palladia, 17,9 g uhličitanu sodného v 84,5 ml vody, 591 ml toluenu, 200 ml ethanolu a 5,51 g chloridu v v · lithného se míchá 8 hodin v inertní atmosféře při 60 °C. Reakční směs se pak míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs se filtruje a rozpouštědla se odpaří z filtrátu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 97/3 (objemově) cyklohexan-ethylacetát; výtěžek = 94 %.

^XH NMR: 8,0 (lH,s); 7,9 (lH,d); 7,5 (3H,m); 7,3 (2H,m) ; 2,6 (3H,s).

Sloučeniny V. 11 až V. 15 uvedené v tabulce 1 níže se připraví stejným způsobem:

Tabulka 1

Cl

Sloučenina	Rí	Ή NMR
Γ.77		8,1 (s,1H); 7,9 (d,1H); 7.5 (m,2H); 7,2 (m,3H); 2.6 (s,3H)
V. 12	F	8,0 (s,1H); 7,9 (d,1H); 7.6 (m,3H); 7,3 (m,1H); 2.6 (s,3H)
V. 13		8,0 (s,1H); 7,9 (d,1H); 7.6 (d,1K); 7,4-7,1 (m,3H); 2.6 (s,3H)

V. 14	ci-O	8,0 (s,1H); 7,9 (d,1H); 7,5 (m,5H); 2,6 (s,3K)
V. 15	HjCO--	8,0 (s,1H); 7,9 (d,1H); 7,5 (d,1K); 7,4 (m,2H); 7,0 (m,2H); 3,8 (s,3H); 2,6(s,3H)

1-(2,6-Dichlorbifenyl-4-yl)ethanon, sloučenina V.16 (V.16):R,=

; X = 3-CI; Y = 5-CI jí NMR: 8,0 (s,2H); 7,4 (m,3H); 7,2 (m,2H); 2,6 (s,3H).

1-(2,6-Dichlor-4'-fluorbifenyl-4-yl)ethanon, ,sloučenina V.17 (V.17): R,7—F ;X = 3-CI;Y =

5-CI 'H NMR: 8,0 (s,2H); 7,3 (m,4H); 2,6 (s,3H)

Příprava 1Ó

3-Chlor-3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]propenal, sloučenina IV.1

K roztoku 3,72 ml dimethylformamidu a 20 ml bezvodého. dichlormethanu se po kapkách přidá při teplotě mezi -5 °C a 2 °C 3,51 ml oxalylchloridu. Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se rychle přidá roztok 3,92 g 1-[3chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanonu (sloučenina V.6) v 10 ml dichlormethanu a pak se reakční směs míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se nalije do směsi voda/led a pak se přidá 20 ml vodného 2,84M roztoku ethoxidu sodného. Výsledná směs se promyje 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody, fáze se oddělí a organická fáze se suší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se čhromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 97/3 (objemově) cyklohexan-ethylacetát.

^XH NMR: 10,2 (d, 1H) ; 7,7 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7,3 (d, 1H) ; 6,6 (d, 1H) ; 3,4 (m, 1H) ; 1,5 (m, 2H) ; 1,3 (m, 4H) ; 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).

Sloučeniny IV.2 až IV. 18 uvedené v tabulkách 2 a 3 níže se připraví stejným způsobem.·

Tabulka 2

(IV)

Sloučenina	Ri	X	teplota tání °C nebo tH.NMR
IV.2	CH,	H	10,1 (d, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,4 (m, 2H); 6,9 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 1,4-0,8 (18H)
IV.3		H	146
IV.4		H	1

• · • · *· ···· . : · « · • · · · • · · · · • · · · ······· · φ φ

Tabulka 2 (pokračování)

IV.5		H
IV.6	H C /CH* ó-	Cl	10,0 (d, 1H); 7,8 (s. 1H); 7,7 (d. 1H); 7,4 (d. 1H); 7,0 (d, 1H); 3,1 (m, 1H); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H);0,9(s, 3H)
IV.7	CH, I 3 H,C—C— £h3	Cl
IV. 8	f^C^	Cl	139
IV.9	F	Cl
IV.10	F	Cl
IV.11	F	Cl
IV.12	c,^y	Cl
IV.13	h3co ---	Cl	10,1 (d, 1H);8,0 (s, 1H); 7,9 (d. 1H); 7,6-7,3 (m, 3H); 7,1 (m. 2H); 7,0 (d, 1H); 3,8 (s, 3H)

Tabulka 3

\ (IV) X = Cl

H

Sloučenina	Ri	Y	teplota tání °C nebo XH NMR
IV.14	CH, t- h3c^\ ch3	5-CI	10,1 (d,1H); 8,0 (s,1H); 7.9 (s,1H); 7,1 (d,1H); 3.9 (m,1H); 2,1 (m,2H); 1,3 (m,4H); 1,1 (S,6H); 0.9 (s,6H)
IV. 15	ch3 “A ch3	6-CI	10,0 (d,1H); 7,8-7,4 (m,2H); 6,6 (d,1H); 3,2 (m,1H); 1,6-1,2 (m,6H) ;1,0(s.6H); 0,9 (s,6H)
IV. 16	o	5-CI
IV. 17		5-CI	108
IV. 18		5-Cl

Příprava 11

3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenylethyn, sloučenina II.1

š·

X = 3-CI; Y = Η

Za intenzivního míchání se v inertní atmosféře rozpustí 5,3 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody. Pak se přidá 80 ml 1,4-dioxanu a směs se zahřívá k varu. Pak se rychle· přidá roztok 15 g 3chlor-3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]propenalu (sloučenina IV.l) ve 130 ml 1,4-dioxanu a reakční směs se zahřívá k varu další 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do velkého objemu dichlormethanu. Fáze se oddělí a organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce cyklohexanem; výtěžek 80 %.

H NMR: 7,5 (lH,s); 7,3 (2H,m); 4,2 (1H,S); 3,2 (lH,m) ; 1,4 (2H,m) ; 1,2 (4H,m); 1,0 (6H,s); 0,9 (6H,s).

Sloučeniny II.2 až 11.16 uvedené níže v tabulkách 4 a 5 se připraví stejným způsobem:

Tabulka 4

•· ···· • · · • · ···· « β ·· ·· • · · « • · · 1 • · I • ···· «·

Tabulka 4 (pokračování)

Sloučenině	Ri	X	teplota tání °C nebo H NMR
11.2	CH, h3c-V^ CH,	H	7,3 (d.2H); 1,2 (d,2H); 4,1 (s,1H); 2,9. (m,144); 1,5-1,1 (m,6H); 1,0 (s.6H); 0,9 (s,6H)
II.3	/σ	H
II. 4	HjC^ o-	Cl	7,4 (s,1H); 7,3 (d,1H); 7,2 (d,1H); 4,0 (s,1H); 3,0 (m,1H); 1,7-1,0 (m,8H); 0,9 (s.3H); 0,8 (s,3H)
11.5	CH, H,C—C— £h3	Cl	7,4 (m,3H); 4,2 (s,1H); 1,3 (S.9H)
IL6		Cl	7,6 (s,1H);7,4 (m,6H); 4,3 (s,1H)
II. 7	F	θ’	7,7 (s,1H); 7,5 (m,3H); 7,3(111,314):4,3(8.114)
II.8		Cl	7,7 (s,1H) ;7,5 (m,4H); 7,3 (m,1H); 4,3 (s,1H)

·· ·<·· • · · · « * · · « ·*··«·· ·»

Tabulka 4 (pokračování)

/7.9	P- F	Cl
II. 10	ο,-θ-	Cl	78
II11	h3co--	Cl	7,6(s,1H);7,4<d,1H); 7.3 (m,3H); 7,0 (d,2H); 4.3 (s,1H); 3,8 (s,3H)

Tabulka 5

Y

cí

Sloučenina	Ri	Y	P NMR
II12	CH, P ch3	5-CI	7,6 (s,1H); 7,5 (s,1H); 4,4 (s,1H);3,9 <m,1H); 2,0 (t,2H); 1,2 (m,4H); 1,1 (s,6H); 0,9 (s,6H)
1113	CH, h3c-^( ch3	6-C1	7.6 (s,1H);7,4 (s,1H); 4.6 (s,1H); 3,2 (m,1H); 1,5-1,1 (m,6H); 1,0 (s,6H); 0,9 (s,6H)

• » «» » ·

Tabulka 5 (pokračování)

111.14	o	5-CI
11.15	o-	5-CI	7,7 (s,2H); 7,4 (m.3H); 7,2 (d,2H); 4,5 (s,1H)
11.16		5-CI	7,6 (s,2H); .7,3 (d,4H); 4,5(s,1H)

Příprava 12

3,5-Difluorbenzenboronová kyselina, sloučenina 2.1

Ke směsi 20 g l-brom-3,5-difluorbenzenu a 300 ml diethyletheru se při -78 °C přidá 91,5 ml terc-butylithia. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak se přidá 14,2 ml trimethylborátu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 200 ml vodné IN chlorovodíkové kyseliny. Výsledná směs se extrahuje diethyletherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do cyklohexanu. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací.

NMR: 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H).

Příprava 13

4-Brom-3-chloracetofenon, sloučenina Va.3 (Va.3); X = 3-Cl; Y = H; Z = Br

Do směsi 133,34 g chloridu hlinitéh a 600 ml dichlormethanu se přidá po kapkách při 0 °C roztok 100 g 4-bromacetofenonu ve 250 ml dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se i

» φ φ *Φ· · ·· • ·«·· při Ο °C zavádí 28,3 ml chlazeného (-75 °C) chloru. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se hydrolyzuje. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla sě odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rekrystalizuje z hexanu; výtěžek = 57 %; teplota tání = 80 °C.

Příprava 14

3-Chlor-3-(4-brom-3-chlorfenyl)propenal, sloučenina IVa.i (IVa.l): X = 3-C1; Y = H; Z = Br

Ke směsi 16 ml dimethylformamidu a 200 .ml dichlormethanu se za intenzivního míchání při teplotě mezi 3 °C až 6 °C přidá ,15,08 ml oxalylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, míchá se 30 minut a pak se přidá roztok 13,4 g 4-brom-3chloracetofenonu (sloučenina Va.3) ve 40 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se hydrolyzuje přidáním roztoku 18,9 g octanu sodného v 50 ml vody. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, fáze se oddělí, vodná se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rekrystalizuje z cyklohexanu; výtěžek = 87 %; teplota tání = 134 °C.

Příprava 15

1-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]azepan, sloučenina Ia.7 (la.2):X = 3-CI;Y = H;Z = Br; N,

a) l-Brom-2-chlor-4-ethynylbenzen, sloučenina Ila.l

V inertní atmosféře se rozpustí 6,9 g hydroxidu sodného ve 220 ml vody, přidá se 100 ml 1,4-dioxanu a reakční směs se zahřívá na 75 °C. Pak se přidá roztok 16 g 3-chlor-3-(4-brom3-chlorfenyl)propenalu (sloučenina IVa.l) ve 400 ml 1,4-dioxanu a reakční směs se míchá 30 minut při 85 °C. Reakční směs se nechá ochladnout teplotu místnosti a pak se .přidá 1300 ml dichlormethanu. Fáze se oddělí, organická fáze se se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým a ^rozpouštědla se odpaří. Získaná sloučenina se přímo použije v následujícím kroku.

b)l-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]azepan, sloučenina Ia.7

K roztoku 2,46 ml hexamethyleniminu ve 40 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá 2,53 ml vodného 36% roztoku formaldehydu. Tento roztok se přidá ke směsi 4,28 g sloučeniny získané podle postupu popsaného výše, 0,17 g dihydrátu chloridu měďnatého a 120 ml 1,2-dimethoxyethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě varu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan-ethylacetát od 90/10 do 80/20 (objemově); výtěžek = 82 %.

^XH NMR: 7,7 (d,lH); 7,6 (S,1H); 7,2 (d, 1H) ; 3,5 (s,2H); 2,6 (m,4H); 1,5 (m,BH).

Příprava 16

2-{2-Chlor-4-[3-(1-azepanyl)prop-l-ynyl]fenyl}adamantan-2-ol, sloučenina I'.l (Γ.1): R_{1 =}

Ke směsi 3,1 g 1-[3-(4-brom-3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]azepanu (sloučenina la. 7) a 50 ml diethyletheru se při -78 °C přidá 5,6 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se míchá 1 hodinu -75 °C. Pak se při -78 °C přidá 1,38 g 2-adamantanonu v 25 ml diethyletheru a reakční směs se pak, míchá 1 hodinu při -78 °C. Reakční směs se vytemperuje teplotu místnosti a pak se přidá směs voda/led. Fáze se oddělí, vodná se se extrahuje diethyletherem, organické fáze se suší : nad. .bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 85/15 (objemově) cyklohexan/ethylacetát; výtěžek = 73 .%; teplota tání = 95 °C.

Příprava 17

4,4-Dimethylcyklohexanon, sloučenina 3.1

a) 4,4-Dimethylcyklohex-2-enon

Při teplotě místnosti se do směsi 81 ml but-3-en-2-onu, 88 ml

2-methylpropionaldehydu a 450 ml benzenu přidá 1 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 13 hodin k varu za odstraňování vody azeotropickým nástavcem. Po ochlazení teplotu místnosti se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitahu sodného a pak vodou. Organická fáze sé suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Po destilacei se získá 31,1 g očekávané sloučeniny; teplota varu = 78 °C (při tlaku 2,2 kPa; 22 mbar).

b) Směs 31,1 g 4,4-dimethylcyklohex-2-enonu a 100 ml pentanu se hydrogenuje v autoklávu při tlaku 500 kPa (5 barů) v přítomnosti 1,6 g 5% palladia na uhlí. Reakční směs se filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.

• · · ·

Příprava 18

2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyklohexyl)fenol, sloučenina IX.1

a) 2-Chlor-4-(l-hydroxy-4,4-dimethylcyklohexyl)fenol

Ke směsi 15,1 g 4-brom-2-chlorfenolu a 150 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 100 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu a reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Pák se přidá 10,1 g

4,4-dimethylcyklohexanonu (sloučenina 3.1) a reakční směs se míchá při -78 °C dalších 30 minut a pak se na 12 hodin ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se hydrolyzuje IN chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát od 98/2 do 90/10 (objemově). Získá se 11,8 g pevné .látky, ^XH NMR:7,4 (S,1H); 7,2 (d,2H); 6,9 (d,2H); 4,5 (S,1H); 1,9-1,1 (m, 8H); 0,9 (s,6H)

b) se přidá

Do směsi 11,8 g 2-chlor-4(l-hydroxy-4,4-dimethylcyklohexyl)fenolu a 200 ml octové kyseliny se přidá 50 ml vodného 57% roztoku jodovodíkové kyseliny. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny k varu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Pak se přidá vodný 40% roztok hydroxidu sodného, vodný roztok uhličitanu sodného a pak vodný roztok hydrogensíranu sodného a výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát.

• ^XH NMR: 9,8 (S,1H); 7,1 (S,1H) ; 7 (d, ÍH) ; 6,9 (d, ÍH) ; 1,9 (m,

ÍH) ; 1,6-1,2 (m,BH); 0,9 (S,6H)

Příprava 19

2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyklohexyl)fenyltrifluormethansulfonát, sloučenina III.1

Ke směsi 9,7 g 2-chlor-4-(4,4dimethylcyklohexyljfenolu (sloučenin IX, l) a 60 ml pyridinu se při 5 °C přidá 8,2 ml triflylanhydridu. Reakční směs se nechá stát 30 minut při teplotě 0 °C a pak se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se hydrolyzuje a pak extrahuje dichlormethanem. Organická fase se suší nad bezvodým síranem hořečnatým á rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se převede do toluenu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek še chromátograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát od 100/0 do 99/l (objemově). Získá se 15 g očekávané sloučeniny.

'H NMR: 7,7 (s,lH); 7,5 (d,ÍH); 7,4 (d,lH); 2,5 (m, ÍH) ; 1,6-1,2 (in,BH); 0,92 (s,3H); 0,86 (s,3H).

Příklad 1

Hydrochlorid 1-{3- [3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]prop-2-ynyl}azepanu *£< <·Ά.

• · · ·· · • · · • ·

Ke směsi 2,57 g 3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenylethynu (sloučenina II.1) a 20 ml 1,2-dimethoxyethanu (DME) se v inertní atmosféře přidá 0,08 g dihydrátu jodidu měďnatého. Pak se rychle přidá roztok 1,19 ml, iformaldehydu a 1,162 ml hexamethyleniminu v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu. Reakční směs se lhodinu zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do diethyletheru a za intenzivního míchání se·zavádí plynný chlorovodík. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší za sníženého tlaku a pak rekrystalizuje z toluenu; výtěžek = 75 %; teplota tání = 187 °C (HC1).

SLoučeniny příkladů 2 až 16 uvedené v tabulkách 6 a 7 níže se připraví stejným způsobem:

Tabulka 6

(I) ¥ = H

X • 9 ····

Příklad	Ri	X	teplota tání °C
2	ch3 hsc y—y ch3	H	nebo· H NMR 200 HCI
3	£f	H	158 HCI-0,2 H2O
4	h.c^	Cl	176 HCI
5	CH, HíX Ah3	Cl	190 HCI-0,3 H2O
6	fO	Cl	210 HCI
7		Cl	186 HCI-0,3 H2O
8	F F_O“	Cl	7,6-7,2 (m,6H) ; 3.6 (s,2H); 2.6 (m,4H) ; 1,8-1,4 (tn,8H)

f

·· ···· ·· ·· > ·. « · · • · · • ···· _a

Příklad	R,	X	teplota tání nphn NMR
9		Cl	196 HCI
10	Cl--	Cl	223 HCI
11	h3co ——-	Cl	220 HCI

Tabulka 7

Υ

Cl

Příklad		Y	teplota tání °C nebo ΧΗ NMR
	H3C-.	CH,		7,5(s,1H); 7,4(8,1 H); 3,8(m,1H) 3,5(s,2H); 2,6(m,4H); 2,0(t,2H)
12	H8C		5-C!	1,5(m,8H); 1,2(m,4H); 1,0(s.6H) 0,8(s,6H)
	h3c—.	,ch3 0-		7,5(s,1H); 7,4(s.1H); 3,6(s.2H) 3,3(m,1H); 2,7(m.4H) ;
13		v	6-Cl	2,4(nqH); 1,5(m,8H); 1,3(m,4H); 1,0(s,6H); 0,9(s,6H)

A A AAAA

AA AA *> a Aaa • A A

A A A A • A A • AAAA AA A

	Příklad	Ri	Y	teplota tání °C nebo ’H NMR
	14	o-	5-CI
	15	o-	5-CI	230
ty				HCI
	16		5-CI	184
				HCI

Příklad 17

Hydrochlorid 1-[3-(4-adamantan-2-yl-3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]azepanu

Ke směsi 3,68 g 2-{2-chlor-4-[3-(1-azepanyl)prop-l-ynyl]-fenyl}adamantan-2-olu (sloučenina I.l), 20 ml acetonitrilu a 10 ml dichlormethanu se v inertní atmosféře přidá 3,46 g jodidu sodného a pak 2,35 ml chlortrimethylsilanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 30 °C a pak se přidá 1,06 ml octové kyseliny a pak 10 ml acetonitrilu a pak 1,81 g práškového zinku. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, filtruje a promyje diethyletherem. Organické fáze se *« <Μ» ··♦· suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 87,5/12,5 (objemově) cyklohexan-ethylacetát; teplota tání = 218 °C (HCI).

Příklad 18

Hydrochlorid 1-[3- (2-chlor-3',5'-difluorbifenyl-4-yl)prop-2-ynyl]azepanu

Směs 9,5 g 4-[3-(l-azepanyl)prop-l-ynyl]-2-chlorfenyltrifluormethansulfonátu (sloučenina Ia.l), 5 g 3,5-difluorbenzenboronové kyseliny (sloučenina 2.1), 31 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, 2,1 g chloridu lithného, 300 ml toluenu, 100 ml ethanolu a 0,7 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia se míchá 12 hodin při teplotě 80 °C v inertní atmosféře. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 99/1 (objemově) toluen/ethanol. Získaná sloučenina se převede do diethyletheru a do směsi se zavádí chlorovodík. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a rekrystalizuje se z toluenu; teplota tání = 196 °C (HCI).

Stejným způsobem se připraví sloučeniny příkladů 19 až 32 uvedené níže:

i*

Tabulka 8

Příklad		X	Y	teplota .tání °C (sůl, hydrát)
19	F F	2-CI	H	205 HCI
20	b-	3-CI	H	172 HCI
21	F>c^Cb“	3-CÍ	H	198 HCI
22	0- F	3-CH3	H	175 HCI 0,8 H2O
23	R	3-CI	H	(a)
24	d-	3-CI	H	(b)

Tabulka 8 (pokračování)

Příklad	R,	X	Y	teplota tání °C (sůl, hydrát)
25	F	3-CI	H	184 HCI
26	Cl	3-CI	H	(c)
27	F	3-CI	K	(Φ
28	H,°O	3-CI	H	175 HCI 0,4 H2O
29	F F	H	H	167 HCI
30	:x>	2-CI	H	205 HCI

(a) ¹H NMR: 7,7-7,3(m,7H); 3,6(s,2H); 2,7(m,4H); l,6(m,8H) (b) ^XH NMR: 7,6-6,8(m,7H); 3,5(d,2H); 2,6(m,4H); l,5(m,8H) (C) ^XH NMR: 7,8(3,111); 7,7(s,lH); 7,6-7,5 (m, 4H) ; 4,3(s,2H)

3,4-3,3(m,4H); l,9(m,4H); l,6(m,4H) • i • · · · · (d) ^XH NMR: 7,8(s,lH); 7,6-7,1 (m, SH) ; 4,3(s,2H); 3,4(m,2H);

3,3(m,2H); l,8(m,4H); l,6(m,4H)

Příklad 31

Hydrochlorid 1-{3-[4-(3,5-difluorfenyl)-3-chlorfenyl]prop-2-ynyljazokanu

teplota tání = 182 °C (HCI; 0,1H₂0)

Příklad 32

Hydrochlorid {3-[4-(3,5-difluorfenyl)-3-chlorfenyl]prop-2-ynyl}piperidinu

teplota tání = 220 °C (HCI)

• · · · · · • · · « *	* ·'·>' • · Λ · • ·	• · • · » »	9 9
• < » 9 1	• ·	• · • <·	• ·

Příklad 33

Hydrochlorid {3-[4-(4,4-dimethylcyklohexyl)-3-chlorfenyl]prop2-ynyl}azepanu

CH₃ ;X = 3-CI ;Y = H; A= —C=C— CH,

-N

Ke směsi 3,6 g l-prop-2-ynylazepanu (sloučenina 4.1), 8 g [4-(4,4-dimethylcyklohexyl)-3-chlorfenyl]trifluormethansulfonátu (sloučenina III.1), 0,103 g jodidu mědi, 1,83 g chloridu lithného, 200 ml triethylaminu a 100 ml pyridinu se v inertní atmosféře přidá 0,76 g dichlorbis(trifenylfosfin)palladia. Reakční ...směs se 12 hodin zahřívá k varu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se. chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získaný zbytek se převede do diethyletheru a jehp hydrochlorid se připraví zaváděním chlorovodíku. Po filtraci se získaný zbytek rekrystálizuje z toluenu.

Příklad 34

Hydrochlorid 1-{(Z)-3- [3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]propen-2-yl}azepanu (I):R,=

;X = 3-CI ;Y = H;

Směs 2,28 g sloučeniny z příkladu 1 a 40 ml petroletheru se hydrogenuje v inertní atmosféře a za atmosférického tlaku v přítomnosti 2,3 ml cyklohexenu a 0,23 g palladia na uhličitanu vápenatém otráveného 3,5 % olova (Lindlarův katalyzátor). Reakční směs se filtruje přes křemelinu, získaný olej ovitý zbytek se převede do diethyletheru a do směsi se zavádí chlorovodík. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a .suší za .sníženého tlaku; teplota tání = 190 °C .(HCI).

Sloučeniny příkladů 35 až 64 uvedené níže.se připraví stejným způsobem:

Tabulka 9

Příklad	R,	X	Y	teplota tání °C (sůl, hydrát)
	ch3
35	h3c-A ' CHa	H	H	120 HCI
36	£)'	H	H	186
				HCI

Tabulka 9 (pokračování 1)

37	P	3-CI	H	162 HCI
38	K c /CH’ 'P	3-CI	H	155 HCI
39	H.C—C— Ahs	3-CI	H	158 HCI
40	P F	3-CHj	H	115 HCI 0,6 H2O
41		3-CI	H	164 HCI 0,3 H5O
42	-O-	3-CI	H	179 HCI ~
• 43	tp	3-CI	H	152 HCI
44	F F-^y	3-CI	H	138 HCI
45	P F	3-CI	H	139 HCI
46	α_ΡΛ_	3-CI	H	146 HCI
47	HSCO —	3-CI	H	142 HCI

Mi ♦ » ·* « · * * • · · 9

9 9 ··» ·· ·

Tabulka 9 (pokračování 2)

48	/	2-CI	H	161 HCI 0,2 H2O
49	''K	3-CI	H	150 HCI
50		3-CI	H	141 HCI 0,2 H2O
51	p- Cl	3-CI	H	147 HCI
52	F	3-CI	H	128 HCI
53	ci ------ - Cl	3-CI	H	220 HCI
54	F	3-CI	H	158 HCI
55	h3co^	3-CI	H	132 HCI
56	'0- F	H	H	157 HCI
57	:x>	3-CI	H	179 HCI 0,2 HjO

• · · · · · · ♦' 4 · • .· · · · • · · · · ·

9 9 9 9

9 9 9 9 9 * » · · ·

Tabulka 9 (pokračování 3)

Příklad	Ri	X	Y	.teplota tání °C (sůl, hydrát)
58	CH, h3c^á ch3	3-CI	5-CI	191 HCI-0,2 H2O
59	QH,	3-CI	6-Cl	181 HCI
60	o	3-CI	5-CI
61	o	3-CI	5-CI	228 ' HCI
62		2-CI	H	150 HCI

Přiklad 63 * Hydrochlorid 1-{(Z)-3-[3-chlor-4-(3,5-difluorfenyl)fenyl]propen -2 -yl}azocanu ·?* ‘iv-ák;.. *

• · ······» · · »·|

:A =

Příklad 64

Hydrochlorid l-{(Z)-3-(3-chlor-4-(3,5-difluorfenyl)fenyl] propen-2-yljpiperidinu

teplota tání = 142 °C (HC1)

Příklad 65

Hydrochlorid 1- [ (E)-3- [3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcykl hexyl)fenyl]propen-2-yl}azepanu

• I

K roztoku 3 g sloučeniny z příkladu 1 v 25 ml toluenu se po kapkách v inertní atmosféře přidá 19,5 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu (DIBALH) v toluenu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 40 °C a pak se nalije do směsi voda/led. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, fáze se oddělí, organická fáze se suší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek .se. převede do diethyletheru a zavádí se plynný chlorovodík.· Získaná sraženina se oddělí filtrací a suší nad; výtěžek = 74 ,teplota tání = 205 °C (HCI).

Sloučeniny příkladů 66 až 69 uvedené níže v tabulce 10 se připraví stejným způsobem:

•'ft

Tabulka 10

CH— N

0)

Příklad	R,	X	teplota tání (sůl, hydrát
66	ch3 CHS	H	182 HCI 0,2 HjO
67	&	H	226 HCI
68	•-O	Cl	239 HCI
69	b F	Cl	202 HCI 0,2 HjO

• · · · '

Příklad 70

Hydrochlorid l-{3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]propyl}azepanu

Směs 3,6 g sloučeniny z příkladu 1 a 50 ml .ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,36 g 10% palladia na. uhlí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej ovitý zbytek se převede do diethyletheru'a zavádí se plynný chlorovodík. Získaná sraženina se oddělí filtrací a suší nad; výtěžek = 59 %; teplota tání = 215 °C (HC1).

Sloučeniny příkladů 71 až 85 uvedené níže v tabulce 11 se připraví stejným způsobem:

Tabulka 11

, ·^,;ί

9 9 ····	9 9 9'	9 9
* ·.' *	9 · » ·'		9 9
• «	• ·	• *
* ·	9 9	• ·
9 9 9 9 9	99 9 · 9'9 9	• 9	9 9

Příklad	R,	X	Y	teplota tání °C (sůl)
71	QH, h3c^V ch3	H	H	186 HCI 0,3 H2O
72		H	H	198 HCI
73		H	H	180 HCI
74	K	H	H	187 HCI-0,3 H2O
75	h c yCHa ΤΎ- V7~	3-Cl	H	177 HCI
76	CH, H.C-A- CHj	3-CI	H	178 HCI-0,6 H2O
77		3-CI	H	218 HCI-6,2 HZO

-í

·· · !»’ · Ί • · fí71 * ·, 9 9 9 9 9

Tabulka 11 (pokračování)

78	α_θ-	3-CI	H	201 HCI
79	h3co ——	3-CI	H	<50 CFjCOOH. 0,7 H2O
80	F F	3-CH3	H	165 HCI
81	^F	3-CI	H	176 HCI 0,9 H2O
82	f3c-^)—	3-CI	H	195 HC!
83	F F	3-CI	H	177 HCI
84		3-CI	5-CI	210 CF3COOH 0,4 H2O
85	F	H	H	196 HCI 0,1 H2O

WjLaoí♦· <···

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce I

   Y

   R

   X kde

   A je skupina vybraná ze skupiny, kterou .tvoří skupina -OC-, skupina -CH=CH-; skupina -CH₂-CH₂-;

   n je číslo 1 nebo 2,X je atom vodíku, chloru nebo fluoru nebo -methylová skupina nebo methoxyskupina;

   Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru;

   Ri je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou; cykloheptylová skupina, terc-butylová skupina, dicyklopropylmethylová skupina, bicyklo[3,2,1]oktanylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina,

   4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina; nebo je R_x fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku; nebo R₂ je cyklohexylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku;

   R₂ a R₃ tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný až osmičlenný aminový kruh; morfolinylovou skupinu ₅ popřípadě substituovanou v polohách 3 a 5 methylovou skupinou;

   nebo 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridylovou skupinu popřípadě * substituovanou na fenylové skupině atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou .obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující l až 4 atomy

   T uhlíku;

   a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde

   A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OC-, skupina -CH=CH-; skupina -CH₂-CH₂-;

   n je číslo 1 nebo 2;

   X je atom vodíku, chloru nebo methylová skupina;

   b

   Y je. atom vodíku nebo chloru;

   A ' ^Ri í^e cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem ►

   fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou nebo trifluormethylovou , skupinou; terč-butylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina; nebo je R_x fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku; nebo R₂ je cyklohexylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku;

   R₂ a R₃ tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, šestičlenný až osmičlenný aminový kruh;

   a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.
3. 3. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 a 2 vzorce 1.1 kde

   A je skupina vybraná ze skupiny, kterou·/.tvořícškupina -:OC-;. skupina -CH=CH-; skupina -CH₂-CH₂-;

   X je atom vodíku nebo chloru;

   Y je atom vodíku nebo chloru;

   R₁ je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou; terc-butylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina; nebo R₂ je cyklohexylová nebo fenylová skupina, rozumí se, že v tom případě jsou X a Y jiné atomy než vodíku;

   a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde A je skupina -CH=CH- zejména v konfiguraci Z.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde X je atom chloru a Y je atom vodíku.

   9 9 99 9

   9 99 99

   99 9 9 9 9 9 • ♦ Φ Φ • · Φ Φ φ

   Φ Φ Φ Φ

   ΦΦΦ ·ΦΦ· *Φ ·
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R_x je fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou a adiční soli těchto

   ..sloučenin .s farmaceuticky- upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty.a hydráty.
7. 7. Sloučeniny:

   1- [ (Z).-3- (2-chlor-3'-fluorbifenyl-4-yl)₁propen-2-yl] azepan;

   1-[(Z)-3-(2-chlor-3',5'-difluorbifenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan;

   1- [(Z)-3-(2-chlor-3^>-methoxybifenyl-4-yllpropen-2-yl]azepan;

   podle nároku 1 a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.
8. 8 .. . Sloučenina 1- [ (Z) -.3 - (2-chlor-33 -methoxybifenyl-4-yl) propen2- yl] azepan podle, nároku 1 a jeho adiční soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.
9. 9. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde A je skupina -C=C- skupina, vyznačující se tím, že

   a) bud', pokud n = 1, se provede Mannichova reakce mezi fenylacetylenovým derivátem vzorce II ;=CH (II) kde R_lf X a Y jsou definovány u vzorce I, formaldehydem a aminem (1) HNR₂R₃, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I;

   b) nebo se provede Suzukiho reakce mezi sloučeninou vzorce Ia

   A íý. kde X, Y, n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I a Z je atom bromu, jodu nebo je to trifluormethansulfonát (OTf), a derivátem boru (2) vzorce R_X-B(OR)₂, kde R_x je definovaný ,u vzorce I a t R je atom vodíku, alkylová skupina nebo arylová..skupina, v přítomnosti báze a kovového katalyzátoru;

   Ž

   c) nebo, pokud R_x je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná . nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; cykloheptylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo adamantylová skupina, se provede spojení mezi sloučeninou vzorce Ia,

   I kde Z jé atom jodu nebo bromu, a ketonem (3).odpovídajícím skupině R_x reprezentovaným vzorcem (C^=0 v přítomnosti báze za získání meziproduktu vzorce I' h $ ř'

   R\

   C=C—(CH,)—N_s ) (D kde X, Y, n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I; a uvedená sloučenina vzorce 1' se pak redukuje za selektivních podmínek;

   d) nebo se provede spojení mezi aminem vzorce 4 _ZR\

   H-C=C—(CH₂)—² ] (4)

   V kde n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I, a sloučeninou vzorce III

   ·« * • • « ··· • • 99 • · · · • 9 ·· • • · • • • ♦ 9 '· • • · • • • • · · • • >·· ···· • · • · ·

   (III) kde R_lř X a Y jsou definovány u vzorce I a Z je atom.bromu nebo jodu nebo trifluormethylsulfonát (triflát. nebo.OTf).
10. 10. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde A je skupina -CH=CH-, vyznačující se tím, že se provede hydrogenace sloučeniny vzorce I, kde A je acetylenová skupina -C=C-, nascentním vodíkem nebo v přítomnosti cyklohexenu za účelem přípravy ethylenické sloučeniny I ve formě směsi Za E isomerů, nebo, se tato hydrogenace provede v .přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči za účelem přípravy ethylenické sloučeniny I v konfiguraci Z, nebo se alternativně sloučenina vzorce I, kde A je acetylenická skupina -C=C-, nechá reagovat s hydridem kovu za účelem přípravy ethylenické sloučeniny vzorce I .v konfiguraci E.
11. 11. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde A je skupina -CH₂-CH₂-, vyznačující se tím, že se provede hydrogenace sloučeniny I, kde A je skupina -CH=ČH-TieKcr'skupina -C=C-.
12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.
13. 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro přípravu medicinálního produktu určeného pro léčení psychotických poruch.

    • ·· · • · 9 9 « · · · • 9 · 9 · • 9 9 · · · • · · · 9 »·· ···· 99 999
14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro přípravu medicinálního produktu určeného pro léčení pozitivních a^negativních - symptomů schizofrenie.