TWI285640B

TWI285640B - Novel benzene derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: TWI285640B
Application number: TW089112618A
Authority: TW
Inventors: Robert Boigegrain; Martine Bourrie; Pierre Lair; Raymond Paul; Martine Poncelet
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2007-08-21
Also published as: JP2003503487A; CZ300936B6; IL147069A; EP1196403A1; MEP25508A; NO20016392D0; WO2001002380A1; ATE309231T1; AU5992400A; IL147069A0; CN1156462C; PL356186A1; NO322230B1; YU91101A; HK1043122A1; ZA200200018B; NZ516342A; FR2795724A1; ES2250160T3; UA71009C2

Description

1285640 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關苯衍生物，其包含能特定與σ受體，特別是中樞神經系統之受體結合之環胺，與有關此等化合物之製法及有關其在醫藥組合物之用途且更特別是其能當爲精神病藥。現有顯示σ受體是藉由數種配位體之幫助。首先是鴉片製劑化合物6,7_苯幷嗎啡烷或SKF-10,047，更別的是對掌性化合物（+)SKF-10,047(W· R.馬丁（Martin)等人，J. Pharmacol. Exp. Ther· 1976, 197, 517-532 ; B· R·馬丁等人， J. Pharmacol. Exp. 1984，231，539-544)。此等化合物中，最常用的是（+)N-烯丙基語梅塔若素（allylnormetazocin)或 (+)NANM和（+ )戊若素（pentazocin)。致類神經病藥鹵化17辰瑞醇（haloperidol)亦爲σ受體配位體，就如（+)3(3-¾苯基）-1-丙基六氫吡啶和（+)3-PPP (B. L.拉珍（Largent)等人，Proc. Nat. Acad. Sci· USA 1984, 81，4983-4987)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製美國專利4,709,094描述之胍衍生物是非常有活性對σ受體專一之配位體，且其提及更特別之二-(鄰-甲苯基）胍或 DTG。根據 Ε.偉伯（Wdber)等人，Proc· Nat. Acad. Sci· USA 1986, 83, 8784-8788 以 DTG，及根據 Β· L.拉珍等人厂 Pharmacol. Exp_ Ther. USA 1986, 238，739-748 以配位體 (+)SKF-10,047和（+)3-PPP標記受體後，經自體射線攝影術已能研究出σ受體在腦部之解剖分佈。自體射線攝影術使之可能清楚證實腦部σ受體並能與其它鸦片製劑受體和與吩環啶（phencyclidine)受體區別。σ受體在中樞神經系統特別多，且集中於腦幹、周邊系統及與調節情緒有關之區 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1285640

五、發明說明（域。σ受體亦能在不同周圍組織中尋得 ^ t< 因此，可區分出兩種σ焚體。⑴SKF_10,047型配位體選擇性地盘^受骨· 結合’而其它位體，如D T G、自化⑭醇或（+)3 ρρρ對 σ - 1,及σ - 2受體顯現極大親和性。洲專利461 986描述式（Α)化合物：

•A—CH 厂 Ο ㈧其選擇與σ受體結合，並具有治療精神病活性。在化合物 (2Μ-[3-(3-氣基-4-環己基苯基）烯丙基]氮雜環庚烷鹽酸鹽系列中，特別研究下式··

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可參考之文獻是例如神經藥理學1993, 32(6)，605-61 5及E. J Pharmacol· 1993, 231 (3)，465-467 〇然而’式（A)化合物具有被認爲是缺點之特別特性。其是在代謝期間才會出現之特性：依賴細胞色素P45〇之CYp 2D6 〇 1 9 5 7年首先正視遺傳變異可能是對藥物反應不同之原因0 個體及種族間顯示氧化代謝極大之不同。近1 5年所進行之研究顯示多種細胞色素P450 (CYP)族功能上表現之不同-5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1285640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) 是導致此變異之因素。在彼等已在人類表現特色之細胞色素P450中，僅有一些同型在藥物氧化代謝中扮演一角。可參考異種生物（xenobiotica) 1986，16，467-378。至今，依臨床上之重要性，已證實CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2C9、 CYP 2D6、CYP 2C19、CYP 2E1 及 CYP 3A4。目前，估計 CYP 3A4、CYP 2D6和CYP 2C9本身負責（至不同程度）9 0% 藥物之氧化代謝。雖然此等同型體之功能表現受到多種環境及生理因素調節和影響，但是遺傳因子具重大之影響，此強調同質多形性在氧化藥物中所扮演之重要角色。已有 | 特定數目之同質多形體被研究（特別是CYP 2C19及CYP 2D6)。更特別地，已有論證説明CYP 2D6之同質多晶形性在2 -脒基-1，2,3,4-四氫異喳啉的4 -羥基化之臨床重要性 (Clin. Phairmacol.Ther. 1991，50, 233-238)。CYP 2D6之遺傳同質多晶形性與超過3 0種重要藥物之有問題代謝有關且影響至多1 0 %高加索人口（緩代謝者）。現已顯示此同型體控制藥物，例如心律不整防治劑、β -阻斷劑、抗高血壓劑、抗酸痛劑、致類神經病劑和抗抑鬱劑之生物轉化。除了少數例外，此等藥物能用作長期治療之精神病藥及心血管藥。藥物動力之結果造成特別之定量狀態；緩代謝之個體所具未改變之藥物量較其它個體高。對於具有低治療指數之分子，此定量上之差異會造成相當大之臨床困擾。因此遺傳對個體間之功效及副作用的差異會有極大之影響。因而測定是否在酶之遺傳缺陷狀況下能改良藥物之代 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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謝非常重要。根據本發明已發現用在σ受體，特別口、受體之新穎優良之苯衍生物，其具=、樞神經系統的代礙率和/或在氧化過程中與CYP2 m 故而本發明其中-項是有關式⑴化合物Μ無關聯。

仰2)n—<二) K / (I)

I l 3Z

! Y C 其中 -ch2-ch2- -A代表選自以下之基團 -CsC_ ; _CH=CH_ -n等於1或2 ; -X代表氫、氣或氟原子或甲基或曱氧基； -Y代表氫原子或氣或氟原子；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -R丨代表由甲基單一取代、二取代、三取代或四取代之環己基；由氟或氣原子或由（crc3)烷氧基或三氟曱基單一取代或二取代之苯基：環庚基、第三丁基、二環丙基甲基、二環[3.2.1]辛基、4 -四氫喊喃基、4 -四氫嘧喃基或1 -或2 _ 金剛烷基；或R i代表苯基，當然，在此情況中X或γ不爲氫；或R !代表環己基，當然，在此情況中X或γ不爲氣； _R2和尺3與其連接之氮原子一起形成5至8員胺環：嗎福咐基，其視需要在第3及第5位置以甲基取代；4、笨基 1，2,3,6-四氫吡啶基，其視需要在苯基上以i素或三氣甲基、（CpC^)统基或（Ci-CJ燒氧基取代；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5) 及此等化合物與醫藥上可接受之酸的加成鹽，和其溶劑化物及水合物。 - k基扣直線型或分枝狀、飽和、以烴爲基礎之單價基團。 “（CrC4)烷基”意指含丨至4個碳原子之烷基。 fe氧基意指〇 -貌基基團。式（I)化合物中，較佳者爲其中： -A代表選自以下之基團：

CeC- ; -CH=CH_ ; -CH2-CH2_ 一 -η等於1 ; -X代表氫或氣原子或甲基； -Υ代表氫或氣原子； -R 1代表由甲基單一取代、二取代、三取代或四取代之環己基；由氟或氣原子或由甲氧基或三氟甲基單一取代或二取代ι苯基：第三丁基或丨_或2 •金剛烷基；或R 1代表苯基，當然，在此情況中，χ和γ不爲氫；或R ^代表環己基’當然，在此情況中，X和γ不爲氫； -R2和Rs與其相連接之氮原子一起形成6至8員胺環：和此等化合物與醫藥上可接受之酸的加成鹽及其溶與水合物。化物式（I)之後者化合物中，下式化合物：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先.閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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其中 -A代表選自以下之基團：一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -C=C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2--X代表氫或氯原子； -Y代表氫原子或氯原子； -R i代表由甲基單一取代、二取代、= p其·士洛+々〜取代或四取代之環 =广或氣原子或甲氧基單—或二取代之苯基：第三丁基或i-或2-金岡"充基；或、代表環：然，在此情況中，乂或¥不爲氫；_ '本基旧及此等化合物與醫藥上可接受之酸的加成… 物與水合物特別佳。和〃 /令刎化在後者化合物中，較佳是化合基，特別是組態（z)。代lch_ 同時較佳者爲式(11)化合物中又代表氯原子苯基之位置3，及γ代表氫原子，和此等化人又疋可接受之酸的加成鹽，和其溶劑化物與水合:。人醫藥二:：者爲式㈤)化合物中，Ri代表由氟或氯原子或乳基早：取代或二取代之苯基，及此等化合物與醫藥上接受之酸的加成鹽，和其溶劑化物與水合物。 $ 特別佳者爲以下化合物： 1-[(Z)-3-(2-氯基_3ι_氟基聯苯_4_基）丙埽_2_基]氮雜環庚坑，環^=-(2·氯基_3._5._二氟基聯苯-4_基）叫2_基]氮雜 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上甲可 ^ -----I--蠢·; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285640

五、發明說明（7 ) •且特別是W(Z)-3-(2-氣基·3，_甲氧基聯苯_4•基）丙晞I 基]氮雜環庚烷； - 和其與醫藥上可接受之酸的加成鹽，其溶劑化物與水合物0 根據本發明之化合物的鹽是依據熟諳此技藝者所孰知之法製備。 … 根據本發明之式（I)化合物的鹽包括與無機或有機酸而能分離或適當結晶式（1)化合物者，及醫藥上可接受之鹽、。可敘及之適當酸是：苦味酸—草酸或光學活性酸，例如酒石酸、二苯曱醯基酒石酸、苯乙醇酸或棒腦磺酸，形成生理上可接受之鹽者是例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、八莕續酸鹽、或對-甲苯磺酸鹽。在式（1)化合物之鹽^，最^ 者是鹽酸鹽。當根據本發明之化合物具一或多個不對稱碳時，此化合物之光學異構物是本發明之所有部份。 θ 當根據本發明之化合物顯示立體異構性時，例如軸_赤道型或Ζ-Ε型，則本發明包括此化合物之所有立體異構物0 本發明包括式（I)化合物之純異構物形，但亦包括以任何比例混合之異構物形。分離純異構物形之化合物（1)是以習用之分離技術：可使用例如熟知原理之分步再、纟士晶具光學活性酸或鹼之消旋混合物之鹽，或在對掌或非對掌相之習用層析術；例如可使用矽膠或接枝C18之矽膠分離，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐

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五、發明說明（8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以例如氣化之溶劑/醇混合物溶離。上述式（I)化合物亦包括其中一或多個氫、碳或鹵素原子’特別是氣或說原子已被其放射活性同位素，例如氚或灭1 4取代者。此種標記化合物能用在新陳代謝或藥物動力學之研究’和用在當爲受體配位體之生化分析上。 e能基可能出現在式（j)化合物之分子中與反應中間物中，其可以永久型或暫時型保護，保護基能確保絕對能合成所預期 < 化合物。保護作用及脱保護作用是根據熟諳此藝者熟知之法進行。“胺、醇、酚硫醇或羧酸之暫時保護基’’意指例如有機合成中之保護基，格林（Greene) T.W.及瓦 /入（Wuts) P.G.M·，約翰及其子（J〇hn wiley and s〇ns)編輯，1991與保護基，可辛斯基（K〇cienski) p j，i994，喬治出版社（Georg Thieme Veriag)中所描述之保護基團。熟請此藝者將能選擇適當之保護基。式（i)化合物可包本其它功能之前質基團，其可接續或以-或多個步驟製造：口同時，本發明主題亦是製備式⑴化合物之方法，其特徵 1)當A代表-CsC-基團時；則 a)假若，則在其中Ri，Y如⑴中之定義乙块衍生物：

C=CH (Π) 和甲醛及其中R’R3如⑴中之定義的胺⑴㈣汉久之 -11 - :297公釐） ----:--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯間 1285640 五、發明說明（9 ) 進行曼尼奇（Mannich)反應； b)或在鹼及金屬催化劑中，在其中χ、γ、n (I)中之疋我且Z代表溴、換或三氣甲續酸酉丨下式化合物： 2- (la)

X 與其中R代表氫原子、燒基或芳基之式VB(⑽)2硼衍生物之間進行鈐木（Suzuki)偶合作用；〜〇或當Rl代表由甲基單-取代、：取代、三取代或四取代 ^己基；環庚基、4_四氫哌喃、4_四氫噻喃基或金剛烷基時’則在含有驗中，其中z代| &斗， .R TZ代表碘或溴原子之化合物（la) 用，產生下訂及1代参@>=〇之酉同（3)之間進行偶合作式中間物化合物：

X •c=c- -(〇消其中X、Y、n、以及尺如^^中 M 選擇之條件下還原；3 ()中該化合物再於 d)或在其中n、尺2及尺3如式（1)中之定羲的 Η—C=C—(CHZ)—A (4)， Rj 及其中R丨、X與Y如⑴中之定義且2代氟曱橫酸酉旨（triflate或〇Tf)基㈤、一、 3 ?典原子或 4 下式胺：團之下式化合物之間進行偶 -12- 297公釐）本紙張尺度勒巾關家鮮（CNS)A4規格g 五 R; -2 1285640 、發明說明（ι〇) 合反應 (ΠΙ)

X 2) 當A代表-CE^CH-基時，以初生氫或在含有環己晞中，將其中A代表乙炔基-CsC_之化合物（1)進行氫化作用以製備Z和E異構物混合型之烯烴化合物，或氫化作用是在含有在載體上之金屬催化劑中進行以製備z型烯烴化合物 (I)，或另一種是其中A代表乙炔之化合物（1)與金屬氫化物反應以製備E型烯烴化合物（〗） 3) 當A代表-CHfCH2-基時，氫化作用是以其中a代表 -C - CH-或- CsC-基之化合物（I)進行0 根據本發明方法之步驟][a是在加熱中，較佳是8 〇至 9〇°C，於極性溶劑，如l52-二甲氧基乙烷或^-二氧六圜中進行。爲促進縮合反應，可使用催化劑，例如金屬鹽，如氣化亞銅或氣化銅。方法之步驟I b中，鈐木偶合作用較佳是在其中z代表〇Tf之化合物（Ia)及式RrB(0H)2硼衍生物（2)間進行。反應是在含有鹼，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、烷氧化物、磷酸鹽或碳酸鹽，更特別是磷酸鉀或碳酸鈉中進行。反應是在含有金屬催化劑，例如銅、錫或較佳爲鈀催化劑，如肆（三苯膦）鈀，視需要具有作用如同輔催化劑之自化物，如氣化麵中進行。此方法是在加熱中，於6〇至8〇，在惰性溶劑，如甲苯或二甲氧基乙烷或較佳是在甲苯/ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製水溶液雙相介質中並視需要具有部份醇，如乙醇中進行鈐木偶合作用已在多種出版物中研究，例如-s=nth Commun· 1981，11 ⑺，513-519及j. 〇rg Chem 1993, 58y=· 2201-2208。_酸（2) Ri_b(〇h)2可購自商品或以習用法由相對應之卣基，較佳爲溴基、衍生物以1]61^，在含有鹼/，如第目二丁基經中經例如·酸三甲酯作用合成。步驟Ic中，偶合作用較佳是其中2代表溴原子之化合物 (la)在含有驗中，如正丁基鋰，於惰性溶劑，較佳是二乙基醚，在低溫，較佳溫度是-8〇υ〇Ό間進行。（1，）還原至 (I)是在選擇之條件下進行，例如根據四面體，1995，'广 1 1043-1 1062所述法，經由氣三曱基矽烷及碘化鈉在乙腈/ 氣化之溶劑，如二氯甲烷混合物中作用，接著在含有鋅中，以乙酸處理，或另一種方法是經由氫碘酸之作用或在三氟甲磺酸中經四硼氫化鈉作用之離子氫化作用。方法之步驟I d中，偶合作用是在含有鈀催化劑、一或多種三級胺與視需要而選用氯化鋰中進行。較佳是使用其中 Z代表三氟甲磺酸酯，且此方法將在含有鈀催化劑，如肆 (二苯膦）鈀或二氣基二（三苯膦）鈀和視需要而選用輔催化劑，如碘化銅中進行。當z代表三氟甲磺酸醋時，亦將會使用氣化鋰。此偶合作用較佳是在含有三乙胺及吡啶並在反應混合物之回流點進行。此類型之偶合作用，如梭努價西若（Sonogashira)偶合作用可參見 J 〇rg Chem 1993, 58, 7368-7376 和 1998, 63, 1 1〇9-1118 ; Syn Leu 1995, 1 1 1 5_ 1116及合成，1987, 981。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4^T(210 x 297公釐） I. --------訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1285640 B7 A7 、發明說明（12) 用二：是1^:表2型”·基之化合物⑴時’氫化作二環己缔和在載體上之金屬催化劑，如在疏 $反"、，巧上〈鈀或阮來鎳（Raney nickel)或較佳爲林Γ 甲t /μ内進行。製備Ε型化合物時是在惰性溶劑，如 —其tA代表-叫韻2-基之化合物⑴時，氫化作用 :疋在S|你]如乙醇中’在含催化劑，如氧化鉑佳馬披鈀木炭上進行。 k 返原上述所用烯和炔之技術可參見“催化氫化作用。有機化學上之技術及應用，，羅伯特L奥古斯丁 (Robert L·

Augustine), 1965,紐約瑪沙得可公司（Marcel。製備…中A代表乙玦基-CsC-之化合物⑴之一般法敎於以下流程圖1 : 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1285640 A7 B7 五、發明說明（13) ROUTE A 假若η = 1 流程圖1 ROUTE 0 假若η = 1 (Ha)

C=CH (II) Z—\ /一C=CH X

J>—T (Ilia) X Λ·\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ROUTE C X

ROUTE D _裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製流程圖中，A=_CeC-，和X、Y、n、R〗、心與、如⑴ 中之定義，R代表氫原子或烷基或芳基，z表溴或碘原或二氟甲％fe酉旨且當z代表 >臭或琪時，z，代表三急 : 一·弗L T續酸酯，或Z’代表溴或碘原子。取代基z&z，在標記途徑〇、偶合反應之重要特質將詳述於下。 ' ^ 16- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公爱） 1285640

獲取化合物（π)是在驗性介質中處理下式U㈣

Crrrc Η (IV) 其中X、Υ及1^如（1)中之定義，卓 0 一我孕又佳疋虱氧化鈉在溶劑中，例如四氫呋喃或較佳爲14-二。 ^、_’相劑之回流製備氯基丙烯醛（IV)是由下式乙屬苯：

(V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中X、Y及R’（I)中之定義，經由魏式米耳Μ隱㈣複合物之作用。其是使用例如商品魏式米耳複合物氣化 (氣基亞甲基）二甲基銨，或得自經二取代之甲:醯胺與草酿氣、磷醯氣或碳醯氣組合之魏式米耳複合物。此方法一般是在-20°C與4 0 °C間於氯化溶劑或醚中進行。更特別的是在溫度-10°C至10°C使用得自在溶劑，如二氣甲烷或^ —二甲氧基乙烷中一甲基甲醯胺與草醯氣之魏式米耳複合物。此類型之反應可參見例如J. Chem S〇C. 197〇, 2484_ 2488及Angew. Chem· Internat. Ed· 1963, 2, 98-99。乙酸苯（V)爲已知或根據已知法，如Gazz Chim. Ital. 1949，79，453-457及J· Am. Chem. Soc. 1947, 69，165 1-1652 所述之法製備。 -17- 用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285640

五、發明說明（15) 流程圖2敘述用於製備化合物（v)之法流程圖2

CHS (Va) γ Υ

X 一 --------^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (V) 流程圖2中，X、Υ與RXI)中之定義，Cy如上述（Γ)之定義’ Ζ代表溴或碘原子或〇τ£，r代表氫原子或烷基或芳基和P代表對酮官之保護基，如甲基。化合物（V)可直接由化合物（Va)獲得，其是如（la)轉化成 ⑴所述由爛化合物Ri_B(OR)2(2)之作用。化合物（Va)之酉同 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1285640 五、發明說明（16) =:::用法保護之，例如在相對應之醇於含有酸，之化冬㈣中經由原甲酸三烷基醋之作用。因而獲得反應、TP)在由(Ia)轉化成(r)所述之條件下與酮化H 性介質中’經水解將嗣官能基脱保護化，產生 “還Γ)。减合物（v，财由（1,)轉化成⑴所述適當條二些情況中，當Ri代表4,4_二甲基環己基或4_四氫咐物Γ、’可形成其中X = 〇或-C(CH3)2之下式中間物化合 :0 閱 -CH, (V0 :先保㈣官能並氫化，例如在含有於甲醇中之披赵厌=者將酮官能脱㈣化後，將產生所需化合物（v)( 之；1Γ中/或¥不爲氨之化合物（v)可經熟請此藝者所法由其tx=Y=H之化合物（v)而得。例如，當 =表氯原子時，芳環之氯化作用是經由氣態氯::: 較佳爲氣化鋁中，於氯化溶劑中，如 I’ 0°c作用進行。 m &佳是在備化合物(va)得自商品或可根據熟諳此藝者已知之法二示=代表三氟甲她匕合物(Va〜木訂

知 Y 製程 -19- 本紙張尺度適用中國國^準（CNS)A4規格（21Q x 297公爱） 1285640

流程圖3

Y

I CH3cr χ I (VIII)

流程圖3中，χ與γ如（商品或依習用法製備。我。化合物(νπι)可得自此外，根據本發明之另 Τ w 八中X Y n、R2及如⑴中之定子或Ο T f。.此等化人物e益％ — 代表或碘原主要之中間物 ―且在合成化合物⑴中是其广：是/關製備衍生物⑽之方法，其特徵是 -當n=l時，在其中χ&γ如（1)中之疋子或0 T f之下式苯乙炔衍生物

項王題是有關式（la)化合物： - —/Λ C=C—(CH2)—Ν. ) (la) 定義且z代表漠或, 典原經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C=CH (Ha) 和曱醛及胺（ι)ηνιι之間進行曼尼奇反應； -或在其中R2、R3及η如（1)中之定義的下式胺： Η—〇Ξ〇-

"(CH2)iTN

(4) 20- 1285640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（18) 與其中X與Y如（I)中之定義，Z代表溴或碘原子 '丁我三氣甲磺酸酯且假若Z代表三氟甲磺酸酯則Z ·代表漠或^典& 否則Z ·代表三氟甲磺酸酯之下式衍生物： ' ’

(Mia) 在含有鈀催化劑、一或多種三級胺及需要之氣化趣間進4一偶合反應。曼尼奇反應是在由（II)轉化成G)所述之相同條件下進行0 偶合化合物（III)及（4)所述之梭努價西若反應是用以偶合化合物（Ilia)及（4)。當Z代表三氟甲磺酸酯且代表漠或破原子時’則此方法是在無氣化鍾之情況下進行。另—方面，當Z代表溴或碘原子且Z 1代表三氟甲磺酸酯時，此方法是在含有氯化經之情況下進行。氯化鐘之用途是使之可進行偶合反應。玦丙胺（4 )(在此情況中η = 1 )是以習用法製備，例如根據四面體文學，1989, 30 (13)，1679-1682，以胺（1) HNR2R3及3 -溴丙炔開始，在50°C至80°C在乙腈中經碳酸鉀之作用。其中Z == OTf之化合物（III)是以習用法得自相對應之下式醇：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 ·# 1285640 A7 五、發明說明（19) 八中X y及Ri如（I)中之定義，其是經由在p比淀中三氟甲績酸肝（triflic anhydride)之作用。 ‘ 醇(IX)本身是得自下式化合物：

(IXa) 其中z’’代表澳或破原子，其是根據先前所述由（Ia)轉化至 (I)或由（Va)轉化至（V)之法而得。化合物（IXa)可由商品而得或根據熟請此藝者所熟知之法製備。化合物（Ila)是由下式氣基丙烯醛製備：〇

:c=c ‘ Ή 、Η _ 其中X及Υ如（I)中之定義且Ζ代表溴或碘原子或〇Tf，本身則是根據由（IV)轉化至和由（V)轉化至（IV)所述法得自下式乙醯苯：其之 ..__I:— 1------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(Va) 其中X、Y及Z如（IVa)中之定義。根據本發明之化合物已經生化及藥理研究。式（I)化合物和醫藥上可接受之鹽、水合物與溶劑化物會特定地與σ 只·.. .. . ............................. 客體’特別是中揠神經系統上之受體結合。 -22- 1285640

C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對σ -1受體之親和性是根據得哈文-漢金（De Haven_ Hudklns)等人，生命科學1993, 53,斗卜以在活體外以h_( 戊若素爲配位體於天竺鼠腦部細胞膜研究。卜）_戊若素特定^地會與σ-丨受體結合。將細胞膜製備液（〇·3毫克蛋白奸 /毫升）在3 7°C於含有〇·5 ηΜ [3ΗΗ + )_戊若素中培育1 鐘。非專一性結合是在含10 μΜ (+)-戊若素中測定。過^ 細胞膜並洗條3次。分析濾過物質以測定[3Η]_戊若素專一性結合部份。在此等條件下，以下範例之本發明化合物之 IC50値是〇·1 ηΜ至1〇〇 ηΜ。根據私發明之化合物與σ_2受體交互作用之容量是根據反·保羅（Pau][)等人，神經免疫學期刊1994, 52, 183-192在活體外以[3h]-DTG爲配位體於大白鼠脾臟細胞膜測試。將細胞膜製備液（丨毫升）在2 〇。〇與 2 nM [3H]-DTG培育90分鐘。非專一性結合是在含1〇 ^ DTG或卣化哌瑞醇中估計其含量。過濾細胞膜並洗條^ 次，分析濾過之物質以測定[3H]-DTG專一性結合之量。根據本發明之化合物具1 nM至5〇0 nM之σ-2活性。同時，σ-l活性是根據Ρ·渥斯（Worms)等人，生命科學 1986，39，2199-2208在活體内使用以配位體（+)_3ppp (〇 μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製微克/愛升）誘發回轉模式在小白鼠中研究。根據本發明之化合物腹膜内投藥之劑量是0.25亳克/公斤和經口投藥之劑量是1毫克/公斤。 θ 本發明化合物之潛^在_技精神病活性是根據以下神經藥理學1993, 32 (6)，605-615所述不同測試法研究。根據本發明之化合物是根據對小白鼠以安非他命（amphetamine)(腹膜 -23- 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）^ ------ !285640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21) 内:=馬2·5笔克/公斤）及以古柯驗（腹膜内劑量爲Μ毫克 ^斤」所引發之過度活動模式研究。亦可使用大白鼠之迴測:w等測試顯示根據本發明之化合物的抗精神 „其範例示於下。同時，本發明化合物是電生理研二貫：質’其顯示根據本發明之化合物與習用之致類 :.·翌病刎在單一投藥與重覆投藥後具有相同性。對某些化二物’所得結果説明根據本發明之產物相對於A9(黑貝）’其在Α1〇(腹膜區）具極大之選擇性，亦即僅在冒加自然活動之類度巴明功能之·#經元數目而非在A9。 ,特性相當重要.，因爲A9結構與習用精神病藥所得錐體外功效有極大關連（L. A查得（Chi〇d〇)和b s邦尼 (Bu_y) 胺：神經藥理及中樞神㈣統—理論面 1984, 369-391) 〇根據此等生化及行爲測試期間所觀察到之結果顯示，根據本發明之化合物具有抗精神病活性。心CYP2D6之相關性可在活體外對人類肝微粒體部份之研九加以彡兄明。最常使用之方式是特別抑制劑對酶之抑制作用：所用奎尼定（quinidine：^2〇倍於其Ki，&是有關酶之活性要素之抑制常數之絕對値。不同之模式使之可以特別之代謝反應説明CYP2D6之相關性。 -可使用包含所有人類肝同型物之肝微粒體，將其培育於含有氧化還原輔因子（NADPH)及含有或缺乏對CYP2D6 疋20七於其l之奎尼定中。在含有奎尼定中可觀察到 24

^ ^ ^---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285640 五、發明說明（22) 代謝作用降低，此可能與抑制同型CYP2D6有關，其因而證明其可能在所研究代謝途徑之相關性。 -亦使用僅只表現人類細胞色素P450之一種同型的轉形感染細胞製備之微粒體部份（遺傳測試公司（GENTEST Corp.)) 〇 -亦可使用能進行第I及第π階段代謝反應之初次培養的人類肝細胞。接著在含有或缺乏有效且專一之CYP2D6 抑制劑之奎尼定中進行爲期2 4小時之培育。可參見J.

Pharm· Exp· Ther. 1996, 277，32J-332。根據本發明之化合物特別以下述方式研究： -該化合物與人類肝微粒體部份、nadph(氧化還原輔因子）、和含有或缺乏奎尼定中培育。在含有奎尼定中觀祭抑制代謝作用之程度，此表示CYP2D6在代謝該化合物之相關性。當肝微粒體部份之代謝作用足夠時（亦即大於或等於1 0 %起始受質之量），則可使用此法。 -當該化合物在肝微粒體之代謝作用太低而不能精確定量抑制作用，或需其它證明時，則另外在24小時於初次培養之人類肝細胞進行更廣泛之研究。CYp2D6在整個肝代謝作用相關程度因而可經由該化合物在含有奎尼定所可能觀察到内清除率之降低而顯示。疋 -所得結果顯示，根據本發明之化合物具低代謝率，和/ 或在氧化過程中與CYP2D6有極低之相關性。此等化合物在醫藥上活性劑量並無毒性跡象，因而其毒性使其適於當藥物。母 -25-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1285640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23) 本1月化口物特別佳且適於當爲與腦部缺血及陽性與陰性精神分°療 :::本發明化合物在其神經保護活性上非常佳 ”：广：：胞程：死：。根據本發明之化合物亦可用來 β::徵用於治療藥物濫用和與藥品之依賴及戒除有此外’根據本發明之仆人4 w L 口物吓在心血管範圍内具有活性，特別是用在調節心律上之疾病。哥活因此，本發明主題亦是有關醫藥組合物，其包含量之根據本發明之化合物或此化合物醫藥上可接受之/ 溶劑化物或水合物，與適合之賦形劑。該賦 ^ 藥型及所需投藥模式而選擇。像頁用在、”工口 ^下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部、氣管内、、鼻内、經皮、經直腸、眼内之本發明醫藥組合物中，上述式(I)之活性成份、或其可能之鹽、溶劑化物或水人物可以與習用醫藥載體混合之單位投藥型投藥予動物及二類以預防或治療上述疾或徵候。適當之投藥單位型包括經口途徑型，如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑與口服溶液或懸;；液，經口、經頰、氣管内與鼻内投藥型，皮下、肌肉内或靜脈内投藥型與經肛投藥型。用在局部敷用時，根據本發明（化合物可以乳液、軟膏、藥水或眼滴液之方式使用。爲了獲得預防或治療效果，活性成份之劑量範圍是每天每公斤體重爲0·02毫克至i毫克。每單位劑量可含i毫克至 25毫克，較佳爲5毫克至12毫克活性成份與醫藥載劑之組

·裝--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -26-

本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公H ) 1285640

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :。可每天投藥單位藥劑丨至5次以使每天投藥之劑量爲^ 毫克至100毫克，較佳爲5毫克至60毫克。 - 當固體組合物製備成錠劑型時，主要活性成份是與醫藥媒劑，如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯g 膠或其類似物混合。錠劑可以蔗糖、纖維素衍生物或其它適當物質塗佈，或者可將之處理以使其具延長或遲緩= 性，如此其會持續釋出預定之活性成份量。獲取膠囊製劑是將活性成份與稀釋劑混合並將所得混合物倒入軟式或硬式膠囊中。一糖漿型或酏劑型或以滴液型投藥之製劑可含有活性成份甜/=1]，較佳疋播熱量甜劑、當爲防腐劑之對氧苯甲酸甲酉曰及對氧冬甲故丙S旨，與增味劑及適當染料。可經水分散之散劑或粒劑可含有與分散劑、濕潤劑或懸洋劑’如聚乙烯四氫吡咯酮，及與甜劑或增味劑混合之活性成份。、·二直％投藥時’可使用之栓劑是以在直腸溫度溶化之結合劑’例如椰子油或乙二醇製備。非經細投藥時，是使用含水懸浮液、等張食鹽溶液或可 /主射之播菌溶液，其含有適合之醫藥.分散劑和/或濕潤劑’例如丙二醇或丁二醇。活性成份亦可調配成微膠囊型，其視需要具有一或多種載劑或添加劑，或另外可具有基質，例如聚合物或環糊精 (貼劑、持續釋出型）。本發明組合物可含有上述式（I)或其醫藥上可接受之 -II I,--------•裝--------訂--------- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -27- 1285640 A7 B7 五、發明說明（25) 落劑化物及水合物和其它可用在治療上述提及之疾病或徵候之活性成份。杈及之疾病本發明〈王題亦是含有組合數種活性组合物，而其中之-是根據本發明而得者。醫、以下製備及範例是用以説明本發明，但是，並非限定熔點是根據麥可羅-克夫勒(MiCr〇-Kof㈣法測量。除==，否則核磁共振光譜是在2〇。百萬赫兹， …基亞職中而得，且化學位移是以ppm表示。下文所用簡寫如下： S_單餐；m=多桊；d =雙拳；t =三峯；q=四拳。化口巧⑴中之苯基在下文中將習於局限成下式··

A 〜(CH2)

-nA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下製備及範例中，η等於i。广製備A 、 1-溪<-Ki，i-二甲氧基乙基）苯，化合物Vp (Vp) ：X = Y = H；Z-Br；P = CH3 >在室溫，將19·905克1-(心溴苯基）乙酮、101·4毫升醇、0.22克對甲苯磺酸水合物和19.9毫升原甲酸三甲酯合物攪拌6小時。以溶在甲醇中之1%氫氧化㈣液中和丄在減壓下濃縮。將所得油溶在石油醚中並以過濾法移除沈 /1又物在減壓下瘵發濾液。以蒸館法純化化合物ν ρ ;產曱並裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- 1285640 A7 B7

五、發明說明（26) 量二6〇/。；滞點=82°C (於壓力0·003毫巴）。 ) ： 1-[4-/(1-經基-3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]乙酮，化合物 VM (VM): R1 =

;X=Y*H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在-78 C ’將27.5毫升含在己烷中之1.6 Μ正-丁基鋰溶液滴加至含在1〇〇毫升四氫吱喃中之1〇克丨_溴二甲氧基乙基）苯溶液（化合物vp)。在此溫度攪拌反應混合物 2小時。以2 0分鐘將含於2 〇毫升四氫吱喃中之6.92毫升 3,3,5,5-四甲基環己酮溶液加入並將反應混合物在_78。〇攪拌1小時。加溫至室溫後，將丨4 〇毫升飽和氯化銨水溶液加入。澄清後，將每一相分離，以二乙醚萃取水相，合併有機相並以硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸發去除溶劑。經層析術，於石夕膠管柱，以95/5(體積化）環己烷/乙酸乙酯混合物溶離純化所得油；產量= 88% ;熔點=135°C。以下化合物以相同方式製備： [4-(羥基-3,3-二甲基環己基）苯基]乙酮，化合物V，.2

(Υ·，2) : R、= — 熔點= 99°C

；X=Y=H -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285640 A7 B7 五、發明說明（27)

1-[4-(羥基金剛烷-2-基）苯基]乙酮，化合物V.3 I (V'.3): Ri = - ;X=Y=H NMR: 7.9 (d，2H); 7·6 (d，2H); 4.8 (s，1H); 2.6-1.4 (m，18H). 1-[4·($，3,5,5-四甲基環己基）苯基]乙酮，化合物V.l (V，1)

Ri

X^Y=H / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以4 5分鐘將38.1毫升氯基三甲矽烷加至含於2 3 0毫升無水乙腈中之40.45克1-[4-(羥基-3,3,5,5-四甲基環己基）苯基] 乙酮（化合物V’.l)及56.21克碘化鈉溶液中。在添加過程中’溫度保持在3 5 C至4 0 C。攪;拌2小時後，將4 〇毫升乙腈及39.4毫升乙酸加入。接著，在室溫以攪拌分加29·4克械細粉化之鋅。以劇烈攪摔將反應混合物回流4小時。A 卻至室溫後，經寅式鹽過濾反應介質再以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在減壓下濃縮有機相並將所得油經層析術於矽膠管柱，以95/5(體積比）環己烷/乙酸乙醋混^物^容離純化；產量=68% ;溶點=54°C。以下化合物以相同方式獲得： --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -30- 1285640

A7 ------B7___ 五、發明說明（28) 1·[4·(3,3-曱基環己基）苯基]乙酮，化合物v.2 CH3

；X=V=H W NMR: 7.8 (d，2H); 7·2 (d，2H); 2.7 (m，1H); 2.5 (s，3H); 1.8-1.1 (m, 8H)； i.〇 (s? 3H)； 0.9 (s? 3H). 卜(4-金剛坑-2-基苯基）乙酉同，化合物v.3 (V.3)：R1= ；X = Y=H - 熔點=75°C 製備4i l-[3-氯基-4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]乙酮，化合物ν·4

在0 C ’於惰性氣體下，將40.25克氣化鋁加至3 5 0毫升二氯甲中’接著再將5克溶在二氯甲烷中之1-[4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]乙酮（化合物V. 1)加入。在0 °C攪拌2 小時後’將17·1毫升氣氣（d=1.565，在-78°C以液態測量）吹泡通過反應。加溫至室溫後，將水/冰混合物加至反應混合物中。將所得混合物以二氯甲烷萃取，澄清後將相分離，經硫酸鎂乾燥有機相並在減壓下濃縮。在矽膠管柱， -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^-----------·裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285640 A7 B7 CH,

;X = 3-CI; Y = 5-CI CH, (V.6) : Rn

五、發明說明（29) 以7 / 3 (體積比）環己烷/二氯甲烷混合物溶離純化殘餘物；產量=74% ;熔點= 64°C 。同時並分離二氯基化合物： 1_[3,5-二氣基-4-(3,3,5,5-四曱基環己基）苯基]乙酮，化合物V.5 Η3〔 (V.5) ： R, ]H NMR: 7.9 (s5 1H); 7.8 (s? 1H); 3.9 (m? 1H); 2.5 (s5 3H); 2.1 (m，2H); 1.2 (m，4H); 1.0 (s，6H); 0.9 (s，6H)· 1-[3,6-二氯基-4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]乙酮，化合物V.6

H3Q

X = 3-0! I V = 6-CI -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lH NMR: 7.6 (s5 1H); 7.2 (s5 1H); 3.3 (m? 1H); 2.6 (s5 3H); 1.5 (m，2H); 1.2 (m，4H); 1.1 (s，6H); 0.9 (s，6H). 以下化合物是根據化合物V . 4所述方法分離： 1-[3-氣基-4-(3,3-四甲基環己基）苯基]乙酮，化合物V.7 (V.7):

X=3-CI

Y^=H -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285640

五、發明說明（3〇) lHNMR:7.9(s，m);7.8(d，1H);74(d，1H);3l(mlH); 2.5 (S，3H); 1.8-1.1 (m，8H); 0·9 (s，3H); 〇 8 (s，3H)— 1-(3-氣基-4-第三丁基苯基）乙酮，化合物ν·8 (V.8): R,-—宁一CH3 ; X = 3-CI; 丫 = η CH,

I ί 4 NMR: 7.8 (s，1H); 7.7 (d，1H); 7 5 (d，1H); 2 5 (s，3H); 1.4(s，9H)· 1-(3，5 -氣基-4-環己基苯基）乙酉同，〜化合物v 9

(V.9) ： Rn = ；Xp-CI; Y = 5-CI 叙備5」 1-[(3二氣基-4-羥基）苯基]乙酮，化合物¥11」 (VII.1) : X = 3-C1 ； Y = Η 在惰性氣下’和* 1 6 7克氟化銘加至$ 3 · $毫升含於$ 〇〇毫升1，2-二氯乙燒中之2-氣基-b甲氧苯中，接著再滴加 167克落在200毫升1，2-二氣乙烷中之乙醯氣。在45。〇加熱反應奶合物4 8小時。爿t反應混合物倒入水/冰混合物中並以二氯曱坑萃取’在減壓下备發去除溶劑並經層析術在珍膠管柱，以90/10(體積比）環己燒/乙酸乙酯混合物純化户吃得夜參物。由環己烷再結晶化合物VII· 1 ;溶點=丨〇7〇c 製備6 ) y 1 -肖-2 -炔基氮雜環庚烷，化合物4 · 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1285640 A7 B7 五、發明說明（31) 將1 8.8毫升8 0 %含於甲苯中之3 _溴丙炔溶液滴加至含於 300宅升乙腈中之20.8毫升六亞甲基胺及27.9克碳酸卸中。將反混合物在50。(：加熱12小時及在8(rc加熱6小時。過濾反應混合物，在減壓下蒸發去除溶劑。經蒸餾法純化化合物4·1 ;在壓力26.7巴下，沸點=6TC !H NMR: 3.3 (s，2H); 3.0 (s，1H); 2.5 (m，4H); 1.5 (m，8H). 以相同方式製備 1 -丙-2 -块基氮雜環辛燒，化合物4.2

R (4.2)：

R

NMR: 3.3 (s? 2H); 3.0 (s? 1H); 2.5 (m5 4H); 1.5 (m? 10H). 1 -丙-2 -決基六氫p比咬，化合物4.3

R :-----------裝---------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4.3)： N、

—N NMR: 3.2 (s，2H); 3·1 (s5 1H); 2.3 (m，4H); 1.5 (m，2H); 1.3 (m5 4H). 5 ，—' (製備' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製三1甲磺酸4 -乙醯基-2 -氣苯酯，化合物Va i (Va.l) : X = 3-C1; Y = Η; Z = OTf 在(TC ’將26.2毫升三敦甲績酸奸滴加至26 7克含在7〇〇毫升说呢中之1-[(3-氯基-4-¾基）苯基]乙酮（化合物νΠ ι) 中。在0 °C揽拌反應混合物3 6小時’在減壓下蒸發除去溶 34- 1285640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32) 劑並將殘餘物溶在含於二氣甲烷中之0.1 N鹽酸溶液。澄清後，將各相分離，有機相在硫酸鎂上乾燥並在減壓下將溶劑蒸發去除。所得殘餘物經層析術在矽膠管柱上，以 95/5(體積比）環己烷/乙酸乙酯混合物溶離純化。 lH NMR: 8.2 (s, 1H)； 8.0 (d5 1H); 7.8 (d5 1H). 以下化合物是以相同法製備：三氟·甲續酸4 -乙酿基-2,6 -二氣苯酉旨’化合物Va.2 (Va.2) : X = 3-C1; Y = 6-C1; Z = OTf NMR: 8.2 (s，2H); 2.6 (s5 3H)· 一三氟甲續酸4 -漠基-2-氯苯S旨’化合物Ilia.1以4 -溴基·2-氯紛開始。 (IIIa.1) ; X = 3-C1; Y = Η {H NMR: 8.1 (s? 1H); 7.7 (d, 1H); 7.6 (d5 1H). 三氟甲磺酸4-溴基-3-氯苯酯，化合物Ilia.2 (Ilia.2) ; X = 2-C1; Y = Η ]Η NMR: 8.0 (m? 2H); 7.5 (d? 1Η). 三氟甲磺酸4-溴基-2-甲基苯酯，化合物Ilia.3 (Ilia.3) ; X = 2-CH3; Y = Η lH NMR: 7.7 (s? 1H); 7.6 (d? 1H); 7.3 (d5 1H); 2.3 (s5 3H). 三氟甲磺酸4-溴基苯酯，化合物IIIa.4 (Ilia.4) ; X = Y = Η !Η NMR: 7.8 (s? 2H); 7.4 (d5 2Η). '製備8 4-[3-(1-氣雜環庚基）丙-1 -炔基]-2-氯苯基三氟曱磺酸酯， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 r 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285640 A7 ------ B7 五、發明說明（33) 化合物la. 1 (Ia·1) : X « 3<i| ； γ« Η ； Z = OTf ; <>-〇在惰性氣體下，將1.96克1 -丙-2 -炔基氮雜環庚烷（化合物4:1 )加至4克三氟曱磺酸4 -溴基-2 -氯苯酯（化合物 Ilia· 1)、〇·〇62克石典化銅、1 0毫升p比淀及2 0毫升三乙胺中’接著再加入0.457克二氯基雙（三苯膦）鈀催化劑。將反應混合物在回流點加熱2小時，在減壓下蒸發去除溶劑再將所知殘餘物)容在一氟曱坑中，在水中洗滌並經硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發除去溶劑後，將所得殘餘物經層析術在矽膠管柱上，經80/20環己烷/乙酸乙酯混合物溶離純化；熔點=192°C。 NMR: 7.8 (s, 1H); 7.5 (m, 2H); 3.6 (s, 2H); 2.6 (m, 4H); 1.5 (m，8H). 5 以下化合物是以相同法製備： 4-[3-(l-氣雜環庚基）丙_卜炔基；氯苯基三氟甲磺酸酯化合物I a. 2 ------------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Ia2):X»2-CI ; Y = H; Z = 0Tf; 2 = —

NMR： 7.7 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.3 (d, 1H); 3.5 (s, 2H); 2·ό (m，4H); 1.5 (m，8H) 4-[3-(l-氣雜環庚基）丙块基]甲苯基三氟甲磺酸酯， 36- 本紙張尺度適用中國^?^NS)A4規格⑽X 297公釐） 1285640 A7 B7 -Ν

〇五、發明說明（34) 化合物la.3 (la.3): X = 3-CH3 ； Y = Η ; 2 = OTf; Ν R, lU NMR: 7.5 (d3 1H); 7.4 (m? 2H); 3.5 (s5 2H); 2.6 (m3 4H); 2.3 (s，3H); 1.5 (m，8H). 4-[3-(l-氣雜環辛基）丙-1-炔基]-2 -氣苯基三氟甲磺酸酯，化合物la.4 (la,4): X ^ 3-CI ； Y=H; Z = OTf; Ν lR NMR: 7.8 (s? 1H); 7.5 (m5 2H); 3.6 (s? 2H); 1.5 (m? 10H). 4-[3-(1-六氫吡啶基）丙-1 -炔基]-2-氣苯基三氟甲磺酸酯，化合物la.5

(Ia.5): X = 3-CI ； V = R ; Z ^ OTf; N lH NMR: 7.8 (s? 1H); 7.6 (m5 2H); 3.5 (s? 2H); 2.4 (m? 4H); 1.8-1.5 (m，6H)· 4-[3-(l-氯雜環庚基）丙-1-炔基]苯基三氟甲磺酸酯，化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物la 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (la.6)：X^Y=^H; 2 = 0Tf; Ν、 •Ο 製備9 · 1-[3-氣基-4-(4-氟苯基）苯基]乙酮，化合物V.10 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 五、發明說明（35) (V.10) ;X = 3-CI ； y= 在，於惰性氣體下，將19 7克三氟甲磺酸仁乙醯基 -2 -氣苯酯（化合物Val)、1〇克4_氟基苯酬酸、2克肆（三苯膦）鈀、17.9克含在84·5毫升水中之碳酸鈉、59ι毫升甲苯、200毫升乙醇及5·51克氯化鋰攪拌8小時。再在室溫攪掉反應混合物1 2小時。過濾所得混合物並在減壓下由濾= 蒸發溶劑。所得殘餘物經層析術，於石夕膠管柱上，以 97/3(體積比）環己烷/乙酸乙酯混合物溶離純化；產量 = 94% - NMR: 8.0 (1H5 s); 7.9 (1H, d); 7.5 (3H5 m); 7.3 (2H? m)； 2·6 (3H，s)· ’ ’ 以下表1所示V.11至V.15化合物是以相同法製備：表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝---------訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (V)其中Y=H 化合物 Ri 1H NMR V.11 η- 8.1 (s,1H);7.9(d,1H); 7.5 (m,2H); 7·2 (m,3H); 2.6 (δ,3Η) VJ2 8.0(s,1H) ；7,9 (d,1H); 7.6 (m,3H);7.3 (m,1H); 2.6 (sf3H) VJ3 卜 8.0(s，1H>;7,9(dJH); 7$ (d丨 1H); 7.4-7.1 (mt3h〇; 2.6 (s,3H) 38- 着

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（36) 表1 (續1 ) 化合物 Ri 1H NMR V.14 8.0 (s，1H); 7,9 (d，1H); 7.5 (m,5H) ； 2.6 (s,3H) VJ5 8.0(s，lH〉；7.9(d,1H); 7.5(d,1H);7.4(m,2H); 7.0 (m，2H) ; 3·8 (s,3H); 2.6 (s,3H) 1-(2,6-二氯基聯苯-4-基）乙酮，化合物V.16 (V.16) ： R1 -〇：χ；

3-CI ； Y = 5-CI ---- 裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lU NMR: 8.0 (s3 2H); 7.4 (m3 3H); 7.2 (m5 2H); 2.6 (s? 3H). l-(2,6·二氣基-4^氟基聯苯-4-基）乙酮，化合物V.17 (Y.17) ：

F ; X = 3-CI ； Y = 5-CI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丨H NMR: 8.0 (s，2H); 7.3 (m，4H); 2.6 (s，3H). 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 五、發明說明（37)

氯基-Μ3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]丙烯醛，化合物IV. 1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ；X = 3-CI； Υ=Η 在溫度-5°C至2 °C之間噙* 1 q ^ ,— 門/罔加3·51耄升卓醯氯至3·72毫升二甲基曱醯胺和20亳升盔永-聋π pa、、山、、水一軋甲舭洛液中，再將反應混合物在室溫攪拌3 0分鐘。接荖快诘 ★ 、里任耆陡連將洛於1 0 φ升二氯甲烷中之3.92克1-[3-氣基_4-(33 5 5 1717田1:四=?·^ 土 4(夂3,5,5-四甲基裱己基）苯基]乙酮 (化口物V.6)加入，之後，將反應混合物在室溫擾掉1 2小時：將反應混合物倒入水/冰混合物中再將2〇亳升之2·84 乙醇鈉水溶液加入。以50毫升碳酸氫鈉溶液及5〇毫升水洗務所得混合物，澄清後，將各相分離，有機相以硫酸錢乾燥在減壓下蒸發除去溶劑。所得油經層析術，於矽膠管柱上，以97/3(體積比）環己燒/乙酸乙醋混合物溶離純化。 lH NMR: 10.2 (d5 1H); 7.7 (s5 1H); 7.6 (d5 iH); l3 (d? 1H); 6.6 (d，1H); 3.4 (m，1H); 1.5 (m，2H); 1.3 (m，4H); /」（s: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6H); 0.9 (s，6H)· ’ ’ 以下表2及表3所示IV.2至IV.18化合物是以相同法製備： -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H ' -- 1285640 A7 _____B7__ 五、發明說明（38) 表2 ΛΙ « I “· W一Π \ /

，化合物 Ri X 熔點；。C或1H NMR 10.1 (d, 1H); 7.8(m,2H); 7,4_(m, 2H); 6.9 (m, 1H); IV. 2 C；H, μ 2.9 (m, 1H); 1.4-0.8 (18H) IV. 3 H 14B -Or 9 \ IVA H \ 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---------碌經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 (續1 ) 化合物 Ri X 熔點；ec或1H NMR IV. 5 H IV.6 HC /CH^ Cl 10.0 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.7 (d, 1H)； 7.4 (d, 1H); 7.0 (d, 1H); 3.1 (mf 1H)； 1,8-1.1 (m, 8H); 1.0 (s, 3H); 0.9 (s, 3H) iVJ <?H3 H3C—c— in3 Cl - IV.8 Cl 139 IV.9 Cl IV.10 Cl IV.11 F- Cl IV. 12 Cl IV· 13 h3c〇—— Cl 10.1 (df 1H);8.0 (s, 1H)； 7.9 (d, 1H); 7.6-7.3 (m, 3H); 7.1 (m, 2H); 7.0 (d^H)； 3.8(8, 3H) -42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7

B

五、發明說明（4〇) 表3 (IV)其中 X = CI

Cl

C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Cl 化合物 Ri Y 熔點；。C 或1HNMR IV. 14 9HS HICf> ch3 5-CI 10.1 (d，1H);8.0(s,1H); 7.9 (5,1H)；7.1 (d,1H); 3.9 (m,1H); 2.1 (m,2H); 1.3 (m^H); 1.1 (st6H); 0.9 (s,6H) IVJ5 CH- ch3 6-CI 10.0 (d,1H) :7.8-7.4 (m，2H); 6.6 (d,1H);3.2 (ηπ,ΙΗ)； 1.6-12 (m,6H) ；14〇(s,6H); 0.9 (s,6H) IVJ 6 cv 5-CI ΙΥΛ7 5-CI 108 IK18 f~0^~ 5-CI -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------禮· 1285640 A7 B7 五、發明說明（41 製備llj _____________一^/ 3-氣塞-4·(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基乙炔，化合物Π·1

χ= 3-CI;Y=H 在惰性氣體下將5 · 3氬氧化鈉溶在丨5 〇毫升水中並劇烈攪拌。將8 0亳升1，4_二氧六圜加入並回流此混合物。快速將溶在130毫升二氧六圜之^之3_氯基氣基-4· (3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]丙烯醛（化合物iV1)加入並將反應混合物保持在回流中1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入大量二氯甲烷中。澄清後，將各相分離，以硫酸鎮乾燥有機相並在減壓下蒸發除去溶劑。經層析術於碎膠管柱上，以環己烷溶離進行純化；產量：。 H NMR. 7·5 (1H，s); 7·3 (2H，m); 4·2 (1H，s); 3·2 (1H，m); U (2H，m); 1·2 (4H，m); 1·0 (6H，s); 0.9 (6H，s)· ’ 以下表4及表5所示IL2至IL16化合物是以相同法製 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ，裝訂：着- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1285640 A7 _B7 五、發明說明（42) 表4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 Ri X 溶點;ec 或1H NMR 112 9H3 H 7.3 (d,2H); 7.2 (d，2H) ; 4·1 (s,1H); Z9(mf1H)； 1.5-1.1 (m,6H); 1.0 (s,6H) ； 0.9 (s,6H) R3 H IL4 哕、广〇 Cl 7.4(s，1H);7.3(d,1H>:7.2(d,lH); 4.0(s，1H);3.0(m，1H); 1.7-1.0 〇n，BH); 0·9 (s,3H); 0.8 (s，3H) IL5 ch3 H3c-i- ch3 Cl 7.4 (mt3H)；4.2 (sJH) ; 13(8,9H) R6 Cl 7.6(3^^:7.4 (m,6H)； 4,3(s,1H) 117 Ο- Cl 7,7(s，1H);7.5(m,3H); 7.3 (mf3H) ； 4,3 (s,1H) IL8 Cl 7.7 (S,1H) ； 7.5 (m,4H)； 7.3(m,1H);4.3(s,1H) -45- ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（43 ) 表4 (續1 ) 化合物 Ri X 溶點; 或4 _R 119 Cl 11.10 c,-〇~ Cl 78 IL11 h3co— Cl 7.8 (st1H)；7.4 (d,1H)； 7.3 (m,3H); 7.0 (d,2H); 4.3(s，1H〉；3.8(s，3H〉表5

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 Ri Y 溶點;。c 或1H NMR 1112 ch3 5-CI 7.6($,1H)； 7.5(s,1H)； 4.4 (s,1H);3.9 (m,1H); 2,0(UH); 1.2(m,4H); 1·1 (s，6H);0.9(s，6H) 11.13 h3c-^/ 6-CI 7.6 (β,1Η);7.4 (s,1H); 4.6 (0,1^:3.2 (m,1H); 1.5-1.1 (mt6H); 1,C|(s,6H)；0.9(s,6H) -46- 本紙張夂度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285640 A7 五、發明說明（44) 表5 (續1 ) 化合物 Ri Y 熔點；°c NMR IIL14_ 〇=^ ~^--- 5-ei II，15 5-CI 7·7 (s,2H); 7·4 (m，3H); 7.2 (df2H)；4.5 (s,1H) IU6 5-CI 7.6 (st2H) ； 7.3 (d,4H)； 4.5 (sf1H) 製備12 ) 3,5-二氟基苯_酸，化合物2工 -----------·裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . .著· 在-78 C ’將91.5亳升第三丁基鋰加至含3〇〇毫升二乙醚中心20克1-溴基二氟基苯中。在_78。〇攪拌反應混合物1小時再將14.2毫升硼酸三甲酯加入。在78.乇攪拌反應混合物1小時再在室溫攪拌丨2小時。將2 〇〇毫升之i Ν鹽酸水洛液加入。以二乙醚萃取所得混合物，有機相以飽和碳酸氫鈉水落液洗滌並以硫酸鎂乾燥，於減壓蒸發去除溶劑。將殘餘物溶在環己烷並以過濾法分離所得沈澱物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1Η NMR: 7.4 (m5 3H); 7.2 (m5 2H). 製備13 4-溴基-3-氣基乙醯苯，化合物va. 3 (Va.3) ; X = 3-C1; Y = Η; Z = Br 在〇 C將含於250毫升二氯甲烷中之100克4 -溴基乙醯苯 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（始）溶液滴加至含於60 0毫升二氯甲烷中之133.34克氯化叙中。在0°C攪摔2小時後，在〇°C將28.3毫升預先冷凍卜75X：；) 之氣氣吹泡穿過介質。反應混合物在室溫攪拌1 2小時再水解。澄清後，將相分離，以二氣甲烷萃取水相，將有機相以硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發除去溶劑。所得殘餘物由己烷再結晶；產量=57% ;熔點=80°C。 ^製備Ϊ4) 3- 乳基-3-(4->臭基-3-氯苯基）丙晞酸，化合物jva.l (IVa.l) : X = 3-C1; Y = Η; Z = Br 一 3 C至6 °C將15.08毫升草醯氯以劇烈攪拌加至含在2〇〇亳升一氟甲:k»中之1 6毫升二甲基甲醯胺中。加溫至室溫後，將混合物攪拌3 0分鐘再將含於4 〇毫升二氣甲烷中之丨3 ·4克 4- 溴基-3-氣基乙醯苯（化合物^^.3)加入。在室溫攪拌反應混合物12時再經由添加含於5〇毫升水中之18 9克乙酸鈉溶液加以水解。在室溫攪拌3〇分鐘後，於澄清後將各相分離二水相以二氨甲烷萃取，有機相經硫酸鎂乾燥並在減壓

下洛發除去溶劑。所得殘餘物由環己烷再結晶；產量 =§7%.;溶點=134°C 製備1 5 ..... 1-[3-(4-漠基-3-氯苯基）丙_2炔基]氮雜環庚烷，化合物 la.7 (Ia.2): X = 3-CI ； V = Η ; 2 = Br;

Xr3 裝--------訂--------- Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -48 -

1285640 A7 B7 46 五、發明說明（ a) 1 - >臭基-2 _氟基_ 4 _乙块苯，化合物IIa i 在惰性氣體下，將6 · 9克氫氧化鈉溶在2 2 〇毫升水中，將1 0 0毫升1，4 -二氧六圜加入並將反應混合物加熱至 75C。再將溶於4〇〇亳升二氧六圜之16克3-氯基_3_(4_ 溴基-3 -氣苯基）丙烯醛（化合物IVa l)M入並在8 5 將反應混合物攪拌3 0分鐘。使反應混合物冷卻至室溫再加入 1300毫升二氣甲烷。澄清後將相分離，有機相以水洗滌並以硫酸鍰乾燥再蒸發除去溶劑。所得化合物直接用在下一步驟。 b) l-[3-(4-溴基_3_氣苯基）丙基]氮雜環庚烷，化合物 Ia.7 2·53毫升3 6 %曱酸水溶液加至含於4 〇毫升ι，2-二甲氧基乙悦中之2.46亳升六亞甲基亞胺。在含有〇17克二水氯化銅（II)下’將溶液加至含在1 20毫升1，2-二甲氧基乙烷中之 4.28克上述所得化合物中，在回流攪拌反應混合物1小時’於減壓下蒸發去溶劑再將所得殘餘物經層析術，於石夕膠管柱，以90/10改變至8〇/2〇(體積比）之環己烷/乙酸乙混合物溶離純化；產量=82% lU NMR: 7.7 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 3.5 (s3 2H)； 2.6 (m5 4H)； 1.5 (m5 8H). 製備1 6 ； ..............—一〆.- 2-{2-氣基_4-[3-(1-氮雜環庚基）丙-1 -炔基]苯基}金剛_ 2 一醇，化合物Ι·.1 = ；X = 3-CI； v*h；N^ -49- ------------· I------二βτ·--— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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五、發明說明（47 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在7 8 Ό ’將含於己烷之5·6毫升的i 5 %正丁基鋰溶液加至含在50毫升二乙醚中之3·ι克卜[3-(4-溴基-3 _氣苯-基）丙 -2炔基]氮雜環庚烷（化合物Ia 7)中並保持於_75。〇攪拌工小時。仍在-78°C時，含在2 5毫升二乙醚中之138克2 -金剛酉同加入，再於-78χ：攪拌反應混合物丨小時。使反應混合物回溫至室溫，再添加水/冰混合物。澄清後’將各相分離，以二乙醚萃取，有機相以硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物以層析術。在秒膠管柱上，經85/15(體積比）環己烷/_乙酸乙酯混合物溶離純化；產量=73% ;溶點=95°C。 (/製備0、 4，4 -二甲基環己酮，化合物3 . 1 a) 4,4·二甲基環己-2-烯酮在室溫，將1毫升濃硫酸加至含在450毫升苯中之81毫升丁 - 3 -烯-2 -酮及8 8毫升2 -甲基丙醛中，再將反應混合物回流1 3小時以經由共滞驅離法移除水。冷卻至室溫後，以飽和之碳故風鋼水落液再以水洗務反應混合物。經硫酸镁乾燥有機相再於減壓^下蒸發去除溶劑。蒸麵後，分離出 3 1.1克所預期之化合物；沸點=78°(：(於壓力22毫巴）。 b) 在壓力5巴，含有1.6克之5%披鈀木炭下，將含於1〇〇毫升戊烷中之31·1克4,4-二甲基環己-2-烯酮在高溫高壓下滅菌箱中氫化。過濾反應混合物並在減壓下蒸發去除溶劑0 .〆，’ -50- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^ ---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285640 A7 B7 五、發明說明（48) &)2-氣基-4-(4,4-二甲基環己基）酚，化合物1又.1 在-7 8Ό，將含於己烷中之1〇〇毫升1.6 Μ 丁基鋰加至含於150毫升四氫呋喃中之151克4 -溴基-2 -氯酚中再於 -7 8 C攪拌反應混合物1小時。添加1 〇 · 1克4，4 -二甲基環己酮（化合物3 · 1 )並在-78°C攪拌反應混合物另外之3 0分鐘再於▲溫攪拌1 2小時。以1 n鹽酸溶液水解反應混合物並以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥再於減壓下蒸發除去溶劑。所得固體經層析術於矽膠管柱上，以98/2變化至 90/10(體積比）之環己烷/乙酸乙酯混合物溶離純化。可得 11.8固體。 'H NMR： 7.4 (s5 1H); 7.2 (d? 2H); 6.9 (d5 2H); 4.5 (s5 1H); 1.9-1.1 (m? 8H); 0.9 (s? 6H). b)將5 0晕升之5 7 〇/〇氫破酸水溶液加至含在2 〇〇毫升乙酸中 H1.8克2 -氯基-4-(1 •羥基-4,4-二甲基環己基）酚中。將反應混合物在回流加熱3小時並在減壓下蒸發去除溶劑。添加40%氫氧化鈉水溶液，碳酸鈉水溶液及硫酸氫鈉水溶液並以二乙醚萃取所得混合物。有機相以硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發去除溶劑。所得化合物經層析術在矽膠管柱，以 95/5(體積比）環己烷/乙酸乙酯混合物溶離純化。 ^NMR： 9.8 (s5 1H);7.1(s5 1H); 6.9 (d5 iH)；i.9 (m5 1H); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.9 (s5 6H). :、製備三氟甲磺酸2-氣基-4-(4,4-二甲基環己基）苯酚，化合物 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285640 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（49) III.1 在5 °C ’將8.2毫升三氟甲磺酸酐加至含於60毫升吡咬中之9.7克2 -氣基-4-(4,4-二曱基環己基）酚（化合物又) 中，反應混合物在〇 °C靜置3 0分鐘再將反應混合物在室溫攪摔1 2小時。水解反應混合物再以二氣甲燒萃取。有機相以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸發除去溶劑。將所得殘餘物溶在甲苯中再於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物經層析術在石夕膠管柱’以100/0改變至99/1(體積比）之環己垸/乙酸乙酯混合物溶離純化。可得1 5克化合物。 4 NMR: 7.7 (s，1H); 7.5 (d，1H); 7:4 (d，1H); 2.5 (m，1H); 1.6-1.2 (m5 8H); 0.92 (s? 3H)P 0.86 (s5 3H).

iH 1-{3-[3-氯基-4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]丙-2-块基> 氮雜環庚烷鹽酸鹽

卜 ¢)=-Ο 在惰性氣體下，將0.08克冰氯化銅（II)加至含於20¾升n 二甲氣基乙烷（0^^)中之2.57克3-氯基-4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基乙块（化合物II.1)中。再快速添加含於1〇毫升 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)' —" ' 裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1285640 五、發明說明（50) 卿中之L19毫升甲趁及L162毫升六亞甲基亞胺溶液。將反應混合物在喊加熱丨小時。冷卻至室溫後，在減恩下蒸發除去溶劑。將殘餘物溶在二乙酸中並以快速攪拌將鹽酸氣體吹泡通過。以過遽法分離所得沈殺物。在減廢下乾燥沈澱物由甲苯再結晶；產量=75% ;熔點=187。〇 (HC1) 〇以下表6及表7所示範^^是以相同法製備： —j---------^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（51 ) 表6

-54- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（52 ) 表6 (續1 ) 範例 Ri X 溶點丨 ^1H NMR 9 (> Cl 196 Y HCl 10 \—/ Cl 223 HCl 11 Cl 220 HCl

CI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製範例 Ri Y 熔點；eC或1H NMR (鹽） ! 12 I 9HS HSC^\ CH, 5-CI 7.5(s，1H);7.4(s，1H);3.8(m,1H> 3.5(sf2H) ； 2.6(m,4H); 2.0(t,2H) 1.5(m,BH〉； 1.2(m,4H); 1.0(s，6H) 0.8(δ,6Η) CH ' " 7.5(S,1H) ； 7.4(s,1H); 3.6(s,2H) 3.3(m,1H);2.7(m,4H); 13 ch3 6-CI 2.4(mt?H);1.5(m,8H); 1,3(m,4H〉；1.0(s，5H>;0,9(s,6H) -55- Αν --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（53) 範例· Y 熔點；°(5或屮NMR (鹽） 14 CV 5-CI 15 5-CI 230 HCI 16 - 5-CI 184 HCI — 例 'ι； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 1 ^3-(4-金剛烷-2 -基-3氯苯基）丙-2 -炔基]氮雜環庚烷璧酸鹽。 N. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

=_rO

；X ^ 3-CI 丫 = H: A: ^c=c- — — — — — — — — — 在惰性氣體下，將3.46克碘化鈉加至含於20亳升乙腈及 1 0毫升二氣甲烷中之3.68克2-{2-氯基-4-[3-( 1 -氮雜環庚基) 丙-1 -炔基]苯基}金剛-2-醇（化合物Γ·1)中，接著再添加 2.35毫升氣基三甲基矽烷。在3 0 °C攪拌反應混合物2小 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7

{W

五、發明說明（54) 時，再添加^毫升乙酸，再將1〇毫升乙腈並加入丨. 辞粉。在80°C加熱反應混合物3小時，冷卻至室溫；過滤並以二乙醚洗滌。有機相以硫酸麵乾燥再於減壓下蒸發= 除溶劑。所得殘餘物層析術在矽膠營耘 ’、、、Λ夕、 ◊ & 狂，以 87.5/12.5(體積比）環己烷/乙酸乙酯混合物溶離純化；熔點ϋ $ π (HC1) 〇例1 8 ) 1作-(2-氣基二氟聯苯_4-基）丙·2_炔基]氮雜環庚烷鹽酸鹽。一 Ρ ;X = 3-C1 ••丫 = Η: Α= ·-c~c— 在惰性氣體下，將9.5克三氟甲續酸4-[3-( l -氮雜環庚基）丙_1_炔基-2-氯基苯酯（化合物匕丨）、5克3,5_二氟苯麵酸 (化合物2.1)，36毫升之2 Μ碳酸鈉水溶液、2 . 1克氣化鋰、300毫升甲苯、ι00毫升乙醇及〇7克肆（三苯膦）鈀在 8 〇 °C攪拌1 2小時。在減壓下蒸發移除溶劑並將所得殘餘物層析術在矽膠上，以99/1(體積比）甲苯/乙醇混合物溶離純化。將所得化合物溶在二乙醚中並將鹽酸吹泡穿過。遽出所得沈澱物並由甲苯再結晶；熔點=196。〇 (He。。以下所示範例1 9至3 2化合物是以相同法製備： ------------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -57-

1285640 A7 B7 五、發明說明（55) 表8

X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製範例 Ri X Y 熔點；W ,(鹽，水合物), 19 2-CI H 205 r - HCI 20 F,C 3-Ci H 172 HCI 21 3-CI H 198 HCI. 22 H- 3-CH3 H 175 HCI 0·8 H2〇 23 p- Cl’ 3-CI H ⑻ 24 3-CI H (b) -58- 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（56 ) 表8 (續1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

範例 Ri X Y 熔點；T (鹽，水合物） 25 3-CI H 184 〆 HCI 26 3-CI H (〇) 〇/ 27 A f-〇- 3-CI H (d) 28 h3c〇〇- 3-CI H 175 HCI 0.4 HzO 29 H- H H 167 HCI 30 2-CI H 205 HCI -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 者 1285640 Α7 Β7 五、發明說明（57) (a) lK NMR: 7.7-7.3(m5 7H); 3.6(s? 2H); 2.7(m5 4H); 1.6(m, 8H) (b) lH NMR: 7.6-6.8(m? 7H); 3.5(d? 2H); 2.6(m5 4H); 1.5(m? 8H) (c) ]H NMR: 7.8(s? 1H); 7.7(s? 1H); 7.6-7.5(m, 4H); 4.3(s5 2H); 3.4-3.3(m, 4H); 1.9(m3 4H); 1.6(m? 4H) (d) lU NMR: 7.8(s? 1H); 7.6-7.l(m5 5H); 4.3(s, 2H); 3.4(m5 2H); 1.8(m，4H); 1.6(m，4H) 例31 ) 一〜w…-一./ 1·{3-[4-(3,5-二氟苯基）-3 -氯苯基]丙-2-炔基}氮雜環辛烷鹽酸鹽

；X = 3-CI; Y=H; A=——G=c-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參點：4々2〇C(HCl ; 0.1 H20) 例32 ) ----------.-〆 / {3-[4<3,5-二氟苯基）-3-氣苯基]丙-2-炔基}六氫吡啶鹽酸鹽

；X = 3-CI；Y = H;A= —C=C- N. R, -Ο -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1285640 A7 B7 五、發明說明（58) 熔點=220°C (HC1) Γ例33 ) - {3-[4-(4,4-二甲基環己基卜3·氣苯基]丙炔基}氮雜環庚烷鹽酸鹽 0) ： <y ;X = 3-CI ;Y = H; A: •C 三 ο CH, ν

-N

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在氮氣下，將0.76克二氣基雙（三苯膦）鈀加至3.6*^ 丙_2-炔基氮雜環庚烷（化合物41)、8克三氟甲磺酸[4· (4,4-二甲基環己基）-3-氣苯酯（化合物⑴丨）、〇 ι〇3克碘化鋼含於20〇笔升二乙胺及100毫升吡啶中之1·83克氯化鋰中。將反應混合物在回流加熱丨2小時。在減壓下蒸發移除i h彳，所传殘餘物經層析術在碎膠管柱，·以95/5(體積比）¥己烷/乙酸乙酯混合物溶離純化，將所得殘餘物溶在一乙酸中，經吹泡鹽红可形成鹽酸鹽。過滤後，將所得殘甲苯再結晶。1-{(之)-3-[3-氯基-4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]丙烯· 基}氮雜環庚烷鹽酸鹽 (I) *. Ri h3c Η.

H I I I 丨 11 I I ttw · I I I---—二叮 *----I 11 I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2

;X = 3-Cl ； Y = H; A= C=C -61 - 1285640

五、發明說明（59) o . 在h性氣體及大氣堡下，於含有2 3毫升環己稀和0.23克加有毒物鉛之披免碳酸鈣（林達勒催化劑）中氫化含有4〇毫升石油醚中之2.28克例1化合物。經寅式鹽過濾反應混合物，將所得油狀殘餘物溶在二乙醚中並吹泡鹽酸。濾出沈殿物並在減壓下乾燥；溶點以下範例3 5至6 4化合物是以相同法製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（60) 表9

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製範例 Ri X Y 熔點；°C (鹽，水合物） 35 CH- 〇η3 H 一 H 120 HCI 36 H H 186 HCI 37 y 3-C! H 162 HCI 38 H c CH3 3-CI H 155 HCI 39 9H3 叶 3-QI H 158 HCI 40 V F 3-CHa H 115 HCI 0.6 H20 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 1285640 A7 B7 五、發明說明（61) 表9 (續1 ) 範例

Ri

X

Y 溶eC(鹽，水糾匆） 41 i0r

3-CI Η 164 HCI 0.3 H20 42

3-CI -----------·裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

179 HCI

45

3-CI

H 139 HCI. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Cl

3-CI

H

146 HCI

H3CO

3-CI

H

142 HCI 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（62) 表9 (續2 )

範例 Ri X Y 熔點;°C (鹽，水料勿） F\ 48 〇- 2-Cl H 161 HCI 0.2 H20 49 3-CI H 150 HCI 50 3-CI H 141 HCI 0.2 H20 51 3-CI H 147 cr HCI 52 F rf- 3-Cl H 128 Y HCI 53 C，H- 3-CI H 220 y=d c/ HCI -65- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（63) 表9 (續3 ) 範例 Ri X Υ 熔點；°C (鹽， 54 F-f F 3-CI Η 15Β \= HCI 55 < 3-CI Η 132 n一 HCI 56 b )— Η Η 157 HCI ' 57 Η〜 / \_ 3-CI Η 179 HCI 0.2 H20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ο Μ58 2 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（表9 (續4 )

範例 * Ri X Y 熔黏；°c (颦） ! | 58 CH, 3-CI 5-Cl 191 ch3 HCI-0.2 H20 59 pH3 HaC〜/ 、〇- 3-CI 6-CI 181 | 1 h*c\7 HCI 60 o~ 3-CI 5-CI 61 Or 3-QI 5-CI 228 HCI 62 2-CI H 150 HCI 例6 3 1-{〇-3-[3-氯基-4-(3,5-二敦苯基）苯基]丙晞-2-基}氮雜環辛烷鹽酸鹽 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------1·叙------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------MW. 1285640 A7 B7

熔點=176°C (HC1)。例64 1·{(Ζ)-3-[3-氣基-4-(3,5-二氟苯基）苯基]丙烯-2-基}六氫 ρ比咬鹽酸鹽

熔點=142°C (HC1) 例65 1-{(2)-3_[3-氯基-4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]丙烯-2-基}氮雜環庚烷鹽酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（66) 在惰性氣體下，將19.5毫升含在甲苯中之1M氫化二異丁基鋁（DIBALH)滴加至含於25毫升甲苯中之3克例i化合物溶液中。將反應混合物在4 (TC攪拌1小時再倒至水/冰混合物中。以二氯甲烷萃取所得混合物並於澄清後將各相分離，有機相以硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發移除溶劑。將殘餘物溶在二乙醚並將氯化氫吹泡加入。濾出所得沈澱物並乾燥；產量=74% ;熔點=2〇5°C (HC1)。以下表1 0所示6 6至6 9化合物是以相同法製備： -------------|^裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（67) 表1 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------"訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285640

N A7 B7 五、發明說明（68) 例70 1-{3-[3-氣基-4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]丙基}氮雜環庚烷鹽酸鹽 ;X = 3-CI ; Y = Η ; A = —CHj—CHj •o 在有0·36克10%披姜巴木炭及10毫升乙醇中氫化3 6克例1 化合物。過濾反應混合物並在減壓下蒸發移除滤液。將所仔/由狀殘餘物落在二乙酸並將鹽酸吹泡加入。濾出所得沈澱物並乾燥；產量=59% ;熔點=215°C (HC1)。以下表1 1所示例7 1至8 5化合物是以相同法製備： -------------------β--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 A7 B7 五、發明說明（69)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製範例 i Ri X Y 熔點；eC (鹽） 1 71 9h3 J< >-叫Λη3 H H 186 HCi 0.3 H20 72 JQ" H H 198 HCI 73 H H 180 HCI -74 H H 187 HCI-0.3 H20 I 75 I I j 3-CI H 177 HCI < j 76 ch3 H#c~t 3”CI H 178 HCI-0.6 H2〇 77 3-CI 丨 H 218 HCI-0.2 H20 -72- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨—丨丨—丨丨-丨丨丨丨丨丨丨· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明說明（70) 表1 1 (續1 )

範例 Ri X Y 熔點；°c (鹽） 78 c,-〇~ 3-CI H 201 HCI 79 h3co-H^- 3-Cl H <50 CF3C〇OH, 0.7 HsO 60 FH- 3-CH3 H 165 r7 HCI -----------------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明（71) 表1 1 (續2 ) 範例 Ri X Y 熔點；9C (鹽） 81 fV 3-CI H 176 HCI 0·9 H20 82 3-CI H 195 HCI 83 \y- / 3-CI H 177 HCI 84 ψ~ι〇Γ 3-CI 5-CI 210 cf3cooh 0.4 H?〇 85 F H H 196 HCI 0.1 h2o -74- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

128純仙618號專利申請案中文申請專利範圍絛正太(^1 4 梦 J.:. 補:£/ V in

⑴ 申請專利範園一' 丨公舌衣 I v —— 一 ---------- · 一種式（I)化合物， γ 其中 • A代表選自以下之基團： «”· -CH=CH_ ; -CH2-CH2- -η等於1或2 ; -X代表氫、氯或氟原子或甲基或甲氧基； -Υ代表氫原子或氯或氟原子；之況中 •^1代表由曱基單一取代、二取代、三取代或四取代-%己基，由氟或氣原子或由（CrC3)烷氧基或三氟甲基單一取代或二取代之苯基：環庚基、第三丁基、二環丙基甲基、一裱[3·2·ι]辛基、4_四氫哌喃基、仁四氫嘧喃基或1 -或2 ·金剛烷基；或R ^代表苯基，當然，在此情中X或Y不為氫；或^代表環已基，當然，在此情況 X及Y不為氫；苯 -R2和尺3與其連接之氮原子一起形成5至8員胺環··嗎、s 啉基，其视需要在第3及第5位置以甲基取代，·或;鈿基-1，2,3,6-四氫吡啶基，其视需要在苯基上以崗^ ^ 氟甲基、（crC4)烷基或（Crc4)烷氧基取代； ’、或劑及此等化合物與醫藥上可接受之酸的加成鹽，和化物及水合物。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) Α8 Β8 C8 D8 !285640

4、申請專利範圍 " ^ -Α代表選自以下之基團·· -C-C- ； -CH-CH- ； -CH2-CH2--η等於1 ; -X代表氫或氣原子或甲基； -Υ代表氫或氣原子； -R丨代表由甲基單一取代、二取代、三取代或四取代之環己基；由氟或氣原子或由甲氧基或三氟甲基單一取代或一取代之苯基：第三丁基或丨·或金剛烷基；或代表苯基，當然，在此情況中，χ#γ不為氫；或&代表銥己基，當然，在此情況中，χ和γ不為氫； -R2和R3與其相連接之氮原子一起形成6至8員胺環：和此等化合物與醫藥上可接受之酸的加成鹽及其溶劑化物與水合物。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其具有下式

其中 -Α代表選自以下之基團： -C=C- ； -CH=CH- ； -CH2-CH2--X代表氫或氯原子； -Y代表氫原子或氣原子； -R〗代表由甲基單一取代、二取代、三取代或四取代之環己基；由氟或氣原子或甲氧基單一或二取代之笨基：本紙張尺歧财國國家標準(CNsT^；格⑵〇x 29^：i) A BCD 1285640 六、申請專利範圍第二丁基或1 _或2 _金剛烷基·，R1代表環己基或苯基，當然，在此情況中，X與Y不為氫；及此等化a物與醫藥上可接受之酸的加成鹽，和其溶劑化物與水合物。 4·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中a代表· CH=CH-基，特別是（z)組態。 5. 根據申叩專利範圍第j或2項之化合物，其中χ代表氯原子及Υ代表氫原子。 6. 根，申請專利範圍第！或2項之化合物，其中^代表由氣或氣2子或甲氧基單一取代或二取代之苯基及此化合物與醫藥上可接受之酸的加成鹽，和其溶劑化物盥物。 … 口 7. 根據申請專利範圍第丨項之化合物， -Μ(Ζ)-3-(2-氯基_3,·氟基聯苯·4•基）丙埽基]氮雜環庚烷； -1-[(Ζ)-3-(2-氯基_3ι_5ι-二氟基聯苯_4_基）丙埽_2_其氮雜環庚烷； " 1-[(Ζ)-3-(2-氯基-3 甲氧基聯苯_4_基）丙締_2_基]氮雜環庚燒；及其與醫藥上可接受之酸的鹽、其溶劑化物與水合物。 8·根據申:青專利範圍第1項之化合物，W(Z)K2H3、甲氧聯苯-4-基）丙烯_2-]氮雜環庚烷，和其與醫藥上可接文之酸的鹽、其溶劑化物及水合物。 9· 一種製備根據申請專利範圍第丨項之化合物的方法，其 -3 - 1285640 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範^ ^ -----— 中A代表-CsC-基時，特徵為： a)假若nd ’則在其中Rl、X和γ如（1)中之定義的下苯乙炔衍生物：

和甲醛及其中I和Rs如（I)中之定義的胺（1) 之間進行曼尼奇（Mannich)反應； b)或在鹼及金屬催化劑中，在其中X、γ、η、^及反如（I)中之定義且Z代表溴、換或三氟甲續酸酿（〇Tf)基團之下式化合物：

與其中R代表氫原子、烷基或芳基之式RrB(OR)2,衍生物之間進行鈴木（Suzuki)偶合作用； c)或當11丨代表由甲基單一取代、二p代、三取代或四取代之環己基；環庚基、4 -四氫哌喃、4 ·四氫噻喃基或金剛烷基時，則在含有鹼中，其中Z代表碘或溴原子之化合物代表（g>=0 之酮（3)之間進行偶合作用，產生下式中間物化合物：

C=C—(CH2)—N

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

1285640 A8 B8 C8 其中 X、Y、n、112及1^如 n、士、A M ，、 2 3 (1)中之定義；該化合物（p、再於選擇之條件下還原； j d)或在其中n、r/r3如气')中之定義的下式胺： H-C三C-(CH2);rN〔R2.、⑷ V 及$中Rl、X與Y如⑴中之定義且2代表溴或琪原子或一氟甲飧酸酯（inflate或〇Tf)基圏之下式化合物之間進行偶合反應。

1〇· 一種製備根據申請專利範圍第！項之化合物的方法，其中A化表-CH=CH_基時，特徵是以初生氫或在含有環己烯中將其中A代表乙炔基-CsC-之化合物（I)進行氫化作用以製備Z和E異構物混合型之埽烴化合物，或氫化作用是在含有在載體上之金屬催化劑中進行以製備2型埽烴化合物（I),或另一種是其中A代表乙炔基之化合物（I)與金屬氫化物反應以製備E型晞烴化合物 (1)0 u· 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，其中A代表-CH2-CH2-基時，特徵為對其中A代表-CH=CH-或基之化合物（1)進行氫化作用^ 一 12· —種與σ受體具親和性之醫藥組合物，其包含當為活性成份之根據申請專利範圍第丨至8項中任一項的化合物。 -5- 本纸張尺度適財s s家標準(CNS) Α4規格(2igx297公嫠)

裝訂

1285640 as C8 D8 六、申請專利範圍，其係用以治療，其係用以治療其係用以製備治其係用以製備治 13. 根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物精神病。 14. 根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物陽性及陰性精神分裂症。 15. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，療精神病之藥劑。 16. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，療陽性及陰性精神分裂症之藥劑。 -6 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)