CN109364052A - 一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用 - Google Patents

一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，包括用于治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有6个特定的不对称姜黄素类似物中的一个，6个特定的不对称姜黄素类似物为：化合物6a、化合物6b、化合物6d、化合物6e、化合物6h和化合物6j。这些化合物能够有效地抑制胃癌细胞的生长。其中，化合物6e在BGC‑823和SGC‑7901胃癌细胞上表现出较好的抑制活性，其半数有效抑制浓度即IC50分别为13.50±0.17和9.80±0.10μM。活性化合物能够在浓度梯度下有效抑制细胞集落形成。化合物6e可能为胃癌化疗治疗提供一个新的候选药。

Description

一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用。
背景技术
胃癌(GC)，是全球范围内第四大常见恶性疾病及癌症第二大死亡原因。由于早期无明显不适症状，病人一旦发现已处于胃癌晚期，无法进行根治性手术，只能通过化疗治疗来延长寿命。
天然姜黄素具有降血脂、抗癌、抗炎、利胆、抗氧化等多种生物活性。然而姜黄素中的β-二酮结构使其代谢迅速，在生理条件下生物利用度低，很难开发应用。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中应用，不对称单羰基姜黄素以及中间连接酮为环戊酮时，均能表现出同样的肿瘤抑制活性，甚至更优。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，包括用于治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有6个特定的不对称姜黄素类似物中的之任一一个，6个特定的不对称姜黄素类似物为：化合物6a、化合物6b、化合物6d、化合物6e、化合物6h和化合物6j，具体如下所示：
(1)
其中，化合物6a的分子式为C23H25NO3，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)亚苄基)环戊烷-1-酮；
(2)
其中，化合物6b的分子式为C24H24O4，化学名称为：(E)-2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3-(2-甲氧基苯基)亚烯丙基)环戊烷-1-酮；
(3)
其中，化合物6d的分子式为C23H24O5，化学名称为2,5-双((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；
(4)
其中，化合物6e的分子式为C23H24O5，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,5-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；
(5)
其中，化合物6h的分子式为C24H26O6，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4,5-三甲氧基)环戊烷-1-酮；
(6)
其中，化合物6j的分子式为C22H19BrO5，化学名称为：(E)-2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。
用于治疗胃癌的药物组合物含有治疗有效量的作为活性成分的不对称姜黄素类似物中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。
具体而言，本发明所述的不对称姜黄素类似物及其对照化合物结构如下：
有效化合物：
对比化合物：
阳性化合物：
其中，
6a的分子式为C23H25NO3，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)亚苄基)环戊烷-1-酮。
6b的分子式为C24H24O4，化学名称为：(E)-2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3-(2-甲氧基苯基)亚烯丙基)环戊烷-1-酮。
6c的分子式为C24H26O6，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,4,6-三甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。
6d的分子式为C23H24O5，化学名称为2,5-双((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。6e的分子式为C23H24O5，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,5-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。
6f的分子式为C25H27NO4，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-吗啡基环戊烷)-1-酮。
6g的分子式为C25H27Cl2NO3，化学名称为：2-((E)-4-(二(2-氯乙基)氨基)亚苄基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。
6h的分子式为C24H26O6，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4,5-三甲氧基)环戊烷-1-酮。
6i的分子式为C23H24O5，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。
6j的分子式为C22H19BrO5，化学名称为：(E)-2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。
实验结果表明，同对比化合物(6c、6f、6g、6i)及阳性药姜黄素(Curcumin)和5-FU相比，本发明有效化合物(6a、6b、6d、6e、6h、6j)对两种人胃癌细胞株BGC-823和SGC-7901细胞表现出较好的抑制活性。其中，有效化合物6e对BGC-823和SGC7901细胞上的半抑制浓度IC50在9.80～13.50μM左右，显著优于阳性药姜黄素和5-FU(5-氟尿嘧啶)。
集落克隆实验显示，有效化合物6e能够在浓度梯度下有效抑制胃癌细胞集落形成。相比DMSO组(溶剂组)，化合物6e在5μM时对SGC-7901和BGC-823细胞有很明显的抑制作用，其抑制效果与10μM的姜黄素相当。在10μM时，6e对胃癌细胞的生长抑制效果更为明显，此时抑制效果明显优于相同浓度的姜黄素。该实验说明6e具有明显的体外肿瘤细胞生长抑制活性。
综上，6e具有开发为新型胃癌化疗药物的前景。
本发明还提供了一种用于治疗胃癌的药物组合物，其含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有以上所述6个特定的不对称姜黄素类似物或其可药用盐及其药用辅料。作为优选，所述的活性成分同时含有所述类似物中的任何一种或多种。
本文中所用“药用辅料”指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂如淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸钙等；润湿剂如蒸馏水、乙醇；粘合剂如淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠溶液等；崩解剂如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羌丙基纤维素、泡腾崩解剂等；润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠等；着色剂如二氧化钛、日落黄、亚甲蓝、药用氧化铁红等；另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。所述药物的制剂形式包括颗粒剂、注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释或缓释剂或纳米制剂。本发明可以组合物的形式通过口服，鼻吸入、直肠或者肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明的优点是：与现有技术相比，本发明经过长期和艰苦的研究实践，合成了不对称姜黄素类似物，并探究其体外抗胃癌活性。研究发现，化合物6e具有明显优于阳性药姜黄素的胃癌细胞抑制活性。因此，化合物6e有望为胃癌化疗治疗提供一个新的选择。
下面结合说明书附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为本发明实施例化合物的合成示意图；
图2为本发明实施例化合物对胃癌细胞(A)BGC-823和(B)SGC-7901的生长抑制活性实验示意图；
图3为本发明实施例有效化合物6e抑制胃癌细胞SGC-7901和BGC-823的集落生成示意图。
具体实施方式
参见图1、图2和图3，本发明公开一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，包括用于治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有6个特定的不对称姜黄素类似物中的之任一一个，所述6个特定的不对称姜黄素类似物为：化合物6a、化合物6b、化合物6d、化合物6e、化合物6h和化合物6j，具体如下所示：
(1)
其中，化合物6a的分子式为C23H25NO3，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)亚苄基)环戊烷-1-酮；
(2)
其中，化合物6b的分子式为C24H24O4，化学名称为：(E)-2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3-(2-甲氧基苯基)亚烯丙基)环戊烷-1-酮；
(3)
其中，化合物6d的分子式为C23H24O5，化学名称为2,5-双((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；
(4)
其中，化合物6e的分子式为C23H24O5，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,5-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；
(5)
其中，化合物6h的分子式为C24H26O6，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4,5-三甲氧基)环戊烷-1-酮；
(6)
其中，化合物6j的分子式为C22H19BrO5，化学名称为：(E)-2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。
化合物的合成：
中间体(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮的合成：在25mL圆底烧瓶内加入1mmol的2,3-二甲氧基苯甲醛和5mmol的环戊酮，4mL无水DMSO溶解后，再加入0.2mmol的L-proline作为催化剂，室温下反应12h，通过TLC检测反应进程。反应结束后，滴加5～6滴浓盐酸继续反应2～3h。然后用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去溶剂，所得固体用石油醚:乙酸乙酯＝10:1为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，得到(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮中间体，产率为75.3％。
目标产物6a～6j的合成：在25mL圆底烧瓶内加入1mmol的中间体和1.25mmol的含不同取代基的苯甲醛，用5mL的乙醇溶解后再滴加7～8滴的10％NaOH，室温下反应12h，TLC检测反应进程。反应完全后用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，得到目标产物6a～6j。
化合物合成路线如图1所示，图1：(1E,4E)-1,5双(2,3-二甲氧基苯基)戊-1,4-二烯-3-酮的合成路径和条件。(I)L-脯氨酸，无水DMSO二甲基亚砜，室温；(II)浓盐酸，室温；(III)10％NaOH，乙醇，室温。
有效化合物6a:2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)亚苄基)环戊烷-1-酮,红色粉末,产率67.0％.mp 174.6-175.8℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.892(d,J＝2.4Hz,1H,α-H),7.604(s,1H,β-H),7.554(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H2’,Ar-H6’),7.202(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6),7.119(t,J＝16.2Hz,1H,Ar-H5),6.962(dd,J＝1.2Hz,J＝1.2Hz,1H,Ar-H4),6.752(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H3’,Ar-H5’),3.899(d,J＝16.2Hz,6H,OCH3-2,OCH3-3),3.063(s,10H,CH3NCH3,CH2CH2).LC-MS m/z:364.10(M+H)+,calcd for C23H25NO3:363.18.
有效化合物6b:(E)-2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3-(2-甲氧基苯基)亚烯丙基)环戊烷-1-酮,黄色粉末,产率64.5％.mp 146.2-147.3℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.876(s,1H,α-H),7.586(d,J＝7.2Hz,1H,γ’-H),7.391(t,J＝25.2Hz,2H,Ar-H6’,Ar-H4’),7.312(t,J＝14.4Hz,1H,Ar-H6),7.189(d,J＝7.8Hz,1H,α’-H),7.120(t,J＝16.2Hz,1H,Ar-H5),7.075～7.030(m,1H,Ar-H3’),6.996～6.965(m,2H,Ar-H5’,β’-H),6.926(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H4),3.915(d,J＝1.8Hz,6H,OCH3-2,OCH3-2’),3.883(s,3H,OCH3-3),3.025(t,J＝7.8Hz,2H,CH2),2.932(d,J＝6.0Hz,2H,CH2).LC-MS m/z:377.15(M+H)+,calcd forC24H24O4:376.17.
对比化合物6c:2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,4,6-三甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮,黄色粉末,产率65.8％.mp 155.2-156.1℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.867(s,1H,α-H),7.686(t,J＝5.4Hz,1H,β-H),7.164(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6),7.100(t,J＝16.2Hz,1H,Ar-H5),6.949(t,J＝15.0Hz,1H,Ar-H4),6.169(d,J＝4.8Hz,2H,Ar-H3’,Ar-H5’),3.909(s,3H,OCH3-2),3.895(s,6H,OCH3-2’,OCH3-6’),3.855(d,J＝3.0Hz,3H,OCH3-3),3.813(d,J＝3.0Hz,3H,OCH3-4’),2.928～2.900(m,2H,CH2),2.686～2.657(m,2H,CH2).LC-MS m/z:411.22(M+H)+,calcd for C24H26O6:410.17.
有效化合物6d:2,5-双((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮,黄色粉末,产率69.8％.mp 140.5-141.9℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.951(s,2H,α-H×2),7.186(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H6×2),7.137～7.101(m,2H,Ar-H5×2),6.982(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H4×2),3.917(s,2H,OCH3-2×2),3.893(s,2H,OCH3-3×2),3.037(s,4H,CH2CH2).LC-MS m/z:381.20(M+H)+,calcd for C23H24O5:380.16.
有效化合物6e:2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,5-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮,黄色粉末,产率61.5％.mp 143.5-144.3℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.987(s,1H,α-H),7.937(s,1H,β-H),7.179(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H6),7.136～7.109(m,2H,Ar-H5,Ar-H3’),6.978(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6’),6.927(dd,J＝3.0Hz,J＝3.0Hz,1H,Ar-H5),6.888(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H4’),3.915(s,3H,OCH3-2’),3.878(d,J＝9.0Hz,6H,OCH3-2,OCH3-3),3.829(s,3H,OCH3-5’),3.060～3.026(m,4H,CH2CH2).LC-MS m/z:381.13(M+H)+,calcd forC23H24O5:380.16.
对比化合物6f:2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-吗啡基环戊烷)-1-酮,橘黄色粉末,产率71.3％.mp 185.5-186.2℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.914(d,J＝2.4Hz,1H,α-H),7.580(d,J＝4.8Hz,2H,Ar-H2’,Ar-H6’),7.561(s,1H,β-H),7.199(dd,J＝1.2Hz,J＝0.6Hz,1H,Ar-H6),7.123(t,J＝16.2Hz,1H,Ar-H5),6.972(dd,J＝1.2Hz,J＝0.6Hz,1H,Ar-H4),6.948(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H3’,Ar-H5’),3.914(s,3H,OCH3-2),3.888(t,J＝9.6Hz,7H,OCH3-3,CH2OCH2),3.293(t,J＝9.6Hz,4H,CH2NCH2),3.066(s,4H,CH2CH2).LC-MS m/z:406.26(M+H)+,calcd for C25H27NO4:405.19.
对比化合物6g:2-((E)-4-(二(2-氯乙基)氨基)亚苄基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮,橘黄色粉末,产率66.7％.mp 148.3-149.2℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.911(s,1H,α-H),7.571(t,J＝8.4Hz,3H,β-H,Ar-H2’,Ar-H6’),7.203(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6),7.124(t,J＝15.6Hz,1H,Ar-H5),6.973(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H4),6.759(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H3’,Ar-H5’),3.916(s,3H,OCH3-2),3.888(s,3H,OCH3-3),3.826(t,J＝13.8Hz,4H,CH2NCH2),3.692(t,J＝13.8Hz,4H,CH2Cl×2),3.063(s,4H,CH2CH2).LC-MS m/z:460.23(M+H)+,calcd for C25H27Cl2NO3:459.14.
有效化合物6h:2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4,5-三甲氧基)环戊烷-1-酮,黄色粉末,产率68.3％.mp 152.0-152.7℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.956(t,J＝4.8Hz,1H,α-H),7.546(t,J＝4.8Hz,1H,β-H),7.193(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6),7.133(t,J＝16.2Hz,1H,Ar-H5),6.989(dd,J＝1.2Hz,J＝1.2Hz,1H,Ar-H4),6.866(s,2H,Ar-H2’,Ar-H6’),3.935-3.898(m,15H,OCH3-2,OCH3-3,OCH3-3’,OCH3-4’,OCH3-5’),3.127-3.064(m,4H,CH2CH2).LC-MS m/z:411.15(M+H)+,calcd for C24H26O6:410.17.
对比化合物6i:2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮,黄色粉末,产率70.1％.mp 166.9-167.8℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.946(s,1H,α-H),7.582(s,1H,β-H),7.257(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H6),7.199(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6’),7.153～7.116(m,2H,Ar-H5,Ar-H2’),6.971(t,J＝19.8Hz,2H,Ar-H4,Ar-H5’),3.958(s,6H,OCH3-2,OCH3-3),3.904(d,J＝14.4Hz,OCH3-3’,OCH3-4’),3.087(s,4H,CH2CH2).LC-MSm/z:381.20(M+H)+,calcd for C23H24O5:380.16.
有效化合物6j:(E)-2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮,黄色粉末,产率60.8％.mp194.3-195.4℃.1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ:7.951(s,1H,α-H),7.821(s,1H,β-H),7.178～7.111(m,3H,Ar-H5,Ar-H6,Ar-H3’),7.078(s,1H,Ar-H4),6.986(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H6’),6.061(s,2H,OCH2O),3.904(t,J＝16.8Hz,6H,OCH3-2,OCH3-3),3.041～2.980(m,4H,CH2CH2).LC-MS m/z:443.13(M+H)+,calcd for C22H19BrO5:442.04.
图2化合物对胃癌细胞(A)BGC-823和(B)SGC-7901的生长抑制活性。取对数期BGC-823细胞和SGC-7901细胞，接种于96孔板，每孔加入100μL含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基；37℃，5％CO2的条件下，培养24h。更换培养基，加入待试化合物(10μM)作用于细胞，继续培养72h后，加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，4h后倾去培养基，加入二甲基亚砜DMSO 150μL/孔，振荡混匀10min，用酶联免疫检测仪于490nm波长处测定其吸光度(A值)，计算细胞生存率。本实验重复三次。
有效化合物6e的IC50值(μM)。取对数期BGC-823和SGC-7901细胞接种于96孔板中培养24h。将肿瘤细胞与化合物一起孵育72h。之后，每孔加MTT溶液(5mg/mL用PBS磷酸缓冲液配置)20μL，在培养箱内继续培养4h。然后吸取MTT溶液，每孔加入150μL DMSO，用酶标仪在490nm波长测定各孔光吸光度(A值)。通过GraphPad Pro 5.0计算每种化合物的IC50值(半数有效抑制浓度)。每个化合物的IC50重复测试3次，计算平均值和偏差。详见表1
表1
图3：有效化合物6e抑制胃癌细胞SGC-7901和BGC-823的集落生成。取对数期SGC-7901细胞和BGC-823细胞，接种于6孔板，用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基培养24h后，加入DMSO、活性药物(浓度为1、5、10μM)、阳性对照药姜黄素(浓度为10μM)，作用18h后，更换新的含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基，培养15天。吸走培养基，PBS磷酸缓冲液洗涤2次，4％多聚甲醛固定15min，再用PBS洗涤3次，最后用结晶紫染色15min，PBS洗两次。选取适当视野观察拍照。
化合物对胃癌细胞体外抑制活性评估：
用四甲基偶氮唑盐比色分析法(MTT比色法)测定合成的一系列不对称姜黄素类似物对胃癌细胞BGC-823和SGC-7901的体外抑制活性。如图2所示，大部分化合物表现出中等抑制率，化合物6a、6b、6d、6e、6h和6j在BGC-823和SGC-7901细胞中表现出较好的体外抗胃癌活性，其抑制效果显著优于姜黄素和5-FU。其中，化合物6e表现出相对最好的抑制活性，测定其在BGC-823和SGC-7901细胞上的半抑制浓度即IC50值(表1)。实验结果表明活性化合物6e对BGC-823和SGC-7901细胞的IC50值分别为13.50±0.17μM和13.50±0.10μM。以上数据表明化合物6e能够在体外显著抑制胃癌细胞的生长。
活性化合物6e有效抑制细胞集落的形成：
四甲基偶氮唑盐比色分析法(MTT比色法)筛选得到肿瘤抑制活性较好的化合物6e，下一步测定其集落生长抑制活性。如图3所示，活性化合物6e在浓度为5μM时能够显著抑制BGC-823和SGC-7901细胞生长，抑制效果与同浓度下的姜黄素相当。浓度为10μM时，6e的胃癌细胞抑制活性更为明显。综上，活性化合物6e能够在浓度梯度下有效抑制细胞集落的形成，可能为胃癌化疗治疗提供一个新的候选药。
本发明经过长期和艰苦的研究实践，合成了不对称姜黄素类似物，并探究其体外抗胃癌活性。研究发现，化合物6e具有明显优于阳性药姜黄素的胃癌细胞抑制活性。因此，化合物6e有望为胃癌化疗治疗提供一个新的选择。
上述实施例对本发明的具体描述，只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限定，本领域的技术工程师根据上述发明的内容对本发明作出一些非本质的改进和调整均落入本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：包括用于治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有6个特定的不对称姜黄素类似物中的一个，所述6个特定的不对称姜黄素类似物为：化合物6a、化合物6b、化合物6d、化合物6e、化合物6h和化合物6j，具体如下所示：
(1)
其中，化合物6a的分子式为C23H25NO3，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)亚苄基)环戊烷-1-酮；
(2)
其中，化合物6b的分子式为C24H24O4，化学名称为：(E)-2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3-(2-甲氧基苯基)亚烯丙基)环戊烷-1-酮；
(3)
其中，化合物6d的分子式为C23H24O5，化学名称为2,5-双((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；
(4)
其中，化合物6e的分子式为C23H24O5，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,5-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；
(5)
其中，化合物6h的分子式为C24H26O6，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4,5-三甲氧基)环戊烷-1-酮；
(6)
其中，化合物6j的分子式为C22H19BrO5，化学名称为：(E)-2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。
2.根据权利要求1所述的一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：用四甲基偶氮唑盐比色分析法筛选得到肿瘤抑制活性较好的化合物6e，化合物6e在浓度为5μM时能够显著抑制BGC-823和SGC-7901细胞生长，浓度为10μM时，化合物6e的胃癌细胞抑制活性更为明显，化合物6e能够在浓度梯度下有效抑制细胞集落的形成。
3.根据权利要求1所述的一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：化合物6e对人胃癌细胞BGC-823和SGC-7901上的半抑制浓度IC50在9.80～13.50μM。
4.根据权利要求1所述的一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：所述药用辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和着色剂；其中，
稀释剂为：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素或磷酸钙；
润湿剂为：蒸馏水或乙醇；
粘合剂为：淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇或海藻酸钠溶液；
崩解剂为：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羌丙基纤维素或泡腾崩解剂；
润滑剂为：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或十二烷基硫酸钠；
着色剂为：二氧化钛、日落黄、亚甲蓝或药用氧化铁红。
5.根据权利要求1所述的一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：所述药物组合物的制剂形式包括颗粒剂、注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释、缓释剂或纳米制剂。
6.根据权利要求1所述的一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：化合物对胃癌细胞BGC-823和SGC-7901的生长抑制活性实验操作如下：取对数期BGC-823细胞和SGC-7901细胞，接种于96孔板，每孔加入100μL含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基；37℃，5％CO2的条件下，培养24h；更换培养基，加入待试化合物(10μM)作用于细胞，继续培养72h后，加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，4h后倾去培养基，加入二甲基亚砜DMSO 150μL/孔，振荡混匀10min，用酶联免疫检测仪于490nm波长处测定其吸光度(A值)，计算细胞生存率。
7.根据权利要求1所述的一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：中间体(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮的合成：在25mL圆底烧瓶内加入1mmol的2,3-二甲氧基苯甲醛和5mmol的环戊酮，4mL无水DMSO溶解后，再加入0.2mmol的L-proline作为催化剂，室温下反应12h，通过TLC检测反应进程；反应结束后，滴加5～6滴浓盐酸继续反应2～3h；然后用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去溶剂，所得固体用石油醚:乙酸乙酯＝10:1为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，得到(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮中间体，产率为75.3％；
目标产物6a～6j的合成：在25mL圆底烧瓶内加入1mmol的中间体和1.25mmol的含不同取代基的苯甲醛，用5mL的乙醇溶解后再滴加7～8滴的10％NaOH，室温下反应12h，TLC检测反应进程；反应完全后用石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，得到目标产物6a～6j。
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