FI65615C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI65615C FI65615C FI760218A FI760218A FI65615C FI 65615 C FI65615 C FI 65615C FI 760218 A FI760218 A FI 760218A FI 760218 A FI760218 A FI 760218A FI 65615 C FI65615 C FI 65615C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- grams
- moles
- general formula
- symbols
- oxime
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000002496 oximetry Methods 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 oxime ethers Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100048435 Caenorhabditis elegans unc-18 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 41
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 41
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 33
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VTJALIBWBDVIMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1CCCCl VTJALIBWBDVIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JDMKEINRMVQHKR-ZFDSPDROSA-N (nz)-n-[(2e)-2-benzylidenecyclopentylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/1\CCC\C\1=C/C1=CC=CC=C1 JDMKEINRMVQHKR-ZFDSPDROSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FQJDUWXFZXKOSV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound ClCCCC1CNCCN1CC1=CC=CC=C1 FQJDUWXFZXKOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWOLAHHEUZXIJZ-HBKPYOMSSA-N (ne)-n-[(2e)-2-benzylidenecyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\1/CCCC/C/1=C\C1=CC=CC=C1 RWOLAHHEUZXIJZ-HBKPYOMSSA-N 0.000 description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)C(Cl)N(C)C YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- KGJPPTQTKGKOOY-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzylidenecycloheptylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCCCC1=CC1=CC=CC=C1 KGJPPTQTKGKOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFWDBIGLDIDEGN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-methoxyphenyl)methylidene]cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C(CCCC2)=NO)=C1 CFWDBIGLDIDEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- WWQVYILGLAQPLU-YPKPFQOOSA-N (NZ)-N-(2-benzylcyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C1\CCCCC1CC1=CC=CC=C1 WWQVYILGLAQPLU-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKDPYAUUWQQBNV-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(=NO)CCCC1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(=NO)CCCC1 NKDPYAUUWQQBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RLDHBPJLLDXGQM-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(4-chlorophenyl)methyl]cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCCC1CC1=CC=C(Cl)C=C1 RLDHBPJLLDXGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 2
- VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone oxime Chemical compound ON=C1CCCCC1 VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIUNSWVHBJKYGU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-chlorophenyl)methylidene]cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCCC1=CC1=CC=CC=C1Cl YIUNSWVHBJKYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQYYSPLKEWHYAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-methoxyphenyl)methylidene]cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=C1C(=NO)CCCC1 KQYYSPLKEWHYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRZHYMWDDRYZFN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-chlorophenyl)methylidene]cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCCC1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 YRZHYMWDDRYZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRNGIUXKDJKDSJ-UHFFFAOYSA-N o-[2-(dimethylamino)ethyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCON FRNGIUXKDJKDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- WKEXENOSHSPMMW-PKNBQFBNSA-N (2e)-2-[(4-nitrophenyl)methylidene]cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C/1C(=O)CCCC\1 WKEXENOSHSPMMW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- ZFJFROHCPHULKY-PKNBQFBNSA-N (2e)-2-benzylidenecyclopentan-1-one Chemical compound O=C1CCC\C1=C/C1=CC=CC=C1 ZFJFROHCPHULKY-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-2-methylpropane Chemical compound ClCC(C)CBr ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCABCUFCZLXPSR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloro-2-methylpropyl)-1-methylpiperazine Chemical compound CC(C)C(Cl)C1CNCCN1C OCABCUFCZLXPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKEZYSPSOKPWHY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=C2C(CCCC2)=O)=C1 UKEZYSPSOKPWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVVPTRDNLXHFT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylidene]cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(=O)CCCC1 VTVVPTRDNLXHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZWSEDDDYDXRMV-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-N-(3-morpholin-4-ylpropoxy)cyclohexan-1-imine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=C1C(CCCC1)=NOCCCN1CCOCC1 DZWSEDDDYDXRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRAENZAWCWMHN-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-n-[2-methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]cyclohexan-1-imine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C)CON=C1CCCCC1=CC1=CC=CC=C1 PCRAENZAWCWMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGIIDXTZUUOCEG-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]cyclopentan-1-imine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCON=C(CCC1)C1=CC1=CC=CC=C1 GGIIDXTZUUOCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQLJVYAATHXNBC-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[(2-chlorophenyl)methylidene]cyclohexylidene]amino]oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCON=C1CCCCC1=CC1=CC=CC=C1Cl RQLJVYAATHXNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYHDWYSKFOMNM-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[(3-chlorophenyl)methylidene]cyclohexylidene]amino]oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCON=C1CCCCC1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 UIYHDWYSKFOMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLJHVWODIGKWCV-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[(4-chlorophenyl)methylidene]cyclohexylidene]amino]oxy-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCON=C1CCCCC1=CC1=CC=C(Cl)C=C1 DLJHVWODIGKWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFQVHZDHIGIAO-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.CN(C)CCON=C1C(CCCC1)=CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.CN(C)CCON=C1C(CCCC1)=CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] DNFQVHZDHIGIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VNCUKATURIDCKZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(4-chlorophenyl)methylidene]cycloheptylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCCCC1=CC1=CC=C(Cl)C=C1 VNCUKATURIDCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VEVFPJBPTVTLNR-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzylidenecyclooctylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCCCCC1=CC1=CC=CC=C1 VEVFPJBPTVTLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYCCPPJHYCVML-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylidene]cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=C1C(=NO)CCCC1 FOYCCPPJHYCVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJALIFJBMFCTOY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-chlorophenyl)methylidene]cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCCC1=CC1=CC=C(Cl)C=C1 RJALIFJBMFCTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOIQACZINNKHTN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-methoxyphenyl)methylidene]cycloheptylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(=NO)CCCCC1 HOIQACZINNKHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKUXOGVLHUDNF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-methoxyphenyl)methylidene]cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(=NO)CCCC1 YKKUXOGVLHUDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAVKPNBVWRHGC-UHFFFAOYSA-N o-[2-(diethylamino)ethyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCON WMAVKPNBVWRHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I- ~--·-Ί Γβ, „„ KUULUTUSJULKAISU
™ 11^ UTLÄGCNINGSSKRIPT 65 61 5 c (45) Γ" tc:vl" 11 (51) Kv^/toto.3 C 07 c 131/00, C 07 D 295/08 SUOMI —FINLAND (21) PtMnttlhakemui —P«t«nt»f»ökl>tnf 760218 (22) Hiktmltpilvt — AniMmlngadtg 29.01.76 ’ (23) AlkupiWi— Glltl(h«t*d«| 29.01.76 (41) Tullut lulktoakxi — Bllvlt offwttMi 30.07.77
Patentti· ja rakittcrlhallltu· (4Λ Nihtlv*k»lp*non Ja kuuL|ulkal*un pvm.— , -
Patent· och raglrterityralaan Amtkan uttagd odi utl.*krtft«n puMoirad 29.02. Ö4 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikwii —Begird prtorhet (71) E GY T Gyögyszervegyöszeti Gyär, 30, Kereszturi ut, Budapest X,
Unkari-Ungern(HU) (72) Zoltän Budai, Budapest, Aranka Lay nöe Könyä, Budapest,
Tibor Mezei, Budapest, Katalin Grasser, Budapest,
Enikö Szirt nöe Kiszelly, Budapest, Ibolya Kosöczky, Budapest,
Lujza E. Petdcz, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien oksiimieettereiden valmistamiseksi - Förfarande för framstäi Ining av nya terapeutiskt användbara oximetrar
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien yleiskaavan I mukaisten R3 (ch<^N /CmH2m-< 4 (¾^ C = N - O R4
Rx^jrf: i uusien oksiimieettereiden ja niiden suolojen ja kvatemääristen anncriiun-johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa halogeeni-atomia, jolloin x = 1, tai C.-C.-alkoksi- tai nitroryhmää, jolloin 1 2 -L ** x = 1» 2 tai 3; R ja R kumpikin tarkoittavat vetyatomia tai yhdes- 3 4 sä valenssisidosta; m on kokonaisluku 2-4; R ja R merkitsevät ve- 3 4 tyä tai C1_^-alkyyliryhmää tai R ja R yhdessä merkitsevät 4 hiili-atomia sisältävää alkyleeniketjua, joka voi sisältää heteroatomina 2 65615 lisäksi happi- tai typpiatomin ja typpiatomiin voi lisäksi olla liittynyt C^^-alkyyli- tai bentsyylisubstituentti.
Yleiskaavan I mukaisten uusien oksiimieettereiden piiriin kuuluvat myös kaikki niiden mahdolliset stereoisomeerit ja näiden seokset.
Yleiskaavan I mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan siten, että a) yleiskaavan II mukainen (o£l = Y (II) 2 n / \ \ --c - R2
H
1 2 ketoni, jossa symboleilla R, R , R , x ja n on saumat merkitykset kuin edellä, ja Y tarkoittaa happi- tai rikkiatomia, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen R3 /CraH2nfN\ , <m>
- O' X R
hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa symboleilla m, 3 4 R ja R on edellä esitetyt merkitykset, tai b) yleiskaavan II mukainen ketoni saatetaan reagoimaan fosfori-oksikloridin kanssa, minkä jälkeen näin saatu kaavan IV mukainen klooriyhdiste, —C"\ ^2^n-l y ~ C1 (IV) K X^-C<R2
H
1 2 jossa kaavassa symboleilla R, R , R , x ja n on samat merkitykset kuin edellä, saatetaan sitä eristämättä reagoimaan yleiskaavan III mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa symbo- 3 65615 leiliä R3 ja R4 on edellä esitetyt merkitykset, tai c) yleiskaavan V mukainen (αί^Γ ''c = N - OH v2 n y ^ K ^ --c - R" (V) O-i-*1 1 2 oksiimi, jossa symboleilla R, R , R , x ja n on edellä esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen R3 /CmH2m-N\ . (VI)
Hal^ ^R4 halogeenialkyyliamiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa symbo-3 4 leiliä m, R ja R on edellä esitetyt merkitykset, ja Hai tarkoittaa halogeeniatomia, inertissä liuottimessa ja emäksisen kondensoi-van aineen läsnäollessa, tai d) yleiskaavan V mukaisen
(CH^T = N - OH
/ 2 <V>
R - C - RZ
H
1 2 yhdiste, jossa kaavassa symboleilla R, R , R , x ja n on edellä esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen
Hal - CH2^ (VIII) 6561 5 4 dihalogeenialkaanin kanssa, jossa kaavassa Hai tai Hai' tarkoittavat samaa tai erilaista halogeeniatomia, ja m on kokonaisluku 1-3, ja tämän jälkeen aminoidaan saatu halogeenialkyylieetteri, ja haluttaessa muutetaan saatu yleiskaavn I mukainen yhdiste terapeuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi am-moniumjohdannaiseksi tai haluttaessa vapautetaan emäs suolan muodossa saadusta yleiskaavan I mukaisesta yhdisteestä.
Yleiskaavan II mukaisia ketoneita voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisussa J.Am.ChemSoc. 77, 624/1955/ tai J.Chem.Soc. 1955, 1126 kuvatulla tavalla, kun taas yleiskaavan III mukaisia hydroksyy-liamiinijohdannaisia voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisussa J.Pharm. Sei. 58, 138/1969/kuvatulla tavalla.
Yleiskaavn V mukainen oksiimi voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisussa Org.Synth. Coll. Voi. II, s. 70 kuvatulla tavalla.
Yleiskaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio (menetelmä a) suoritetaan edullisesti reaktiolle inertissä liuottimessa tai liuotinten seoksessa. Reaktiolle inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, edullisesti etanoli, tai pyridiini, trietyyli-amiini jne. Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Vaikka reaktio tapahtuu myös huoneen lämpötilassa, voidaan optimi-reaktionopeus saavuttaa reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Yleiskaavojen IV ja III mukaisten yhdisteiden reaktiossa (menetelmä b) voidaan komponentit saattaa reagoimaan inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa. Sopivia inerttejä liuottimia ovat mm. dietyylieetteri, dibutyylieetteri, tetrahydrofuraani ja dioksaani tai aromaattiset tai alifaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, heksaani, sykloheksaani jne. kun taas emäksinä voidaan käyttää mm. pyridiiniä, trietyyliamiinia ja N-metyylimorfoliinia. Reaktio voidaan suorittaa myös ilman inerttiä liuotinta, käyttäen vain emästä liuottimena. Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Reaktioseoksen kiehumispiste määrää ylärajan.
Kun lopputuotteet valmistetaan yleiskaavojen V ja VI (menetelmä c) mukaisten yhdisteiden reaktiolla, suoritetaan reaktio inertissä liuottimessa emäksisen kondensoivan aineen läsnäollessa. Inertteinä liuottimina voidaan mainita bentseeni ja sen homologit, kuten tolueeni, ksyleeni, kumeeni jne. Tässä tapauksessa käytetään kondensoivana aineena edullisesti natriumamidia tai natriumhydridiä. Ilmeisesti sama tulos voidaan saavuttaa myös muilla alkalimetalli-amideilla tai -hydrideillä. Tässä tapauksessa osoittautui alkoholien, 6561 5 kuten etyyli-, propyyli- ja butyylialkoholien käyttö kaikkein edullisimmaksi. Kun alkalimetallihydroksidia käytetään kondensoivana aineena, voidaan liuottimena käyttää myös vettä.
Valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä saattamalla yleiskaavan V mukaiset yhdisteet reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisten yhdisteiden kanssa (menetelmä d), voidaan reaktio suorittaa reaktioon nähden inertissä liuottimessa tai liuotinten seoksessa. Inertteinä liuottimina voidaan mainita bentseeni ja sen homologit, kuten tolueeni, ksyleeni, kumeeni jne. Tässä tapauksessa käytetään kondensoivana aineena natriumamidia tai natriumhydridiä. Saima tulos voidaan saavuttaa käyttämällä kondensoivana aineena alkalimetallia, mutta siinä tapauksessa liuottimena käytetään sopivimmin etanolia. Saadun halogeenialkyylieetterin aminointi suoritetaan autoklaavissa paineenalaisena, vastaavan amiinin läsnäollessa.
yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla happo-additio- tai kvaternäärisiksi ammoniumsuoloiksi. Happo-additiosuolojen valmistukseen voidaan edullisesti käyttää fysiologisesti siedettäviä happoja, kuten vetyhalogenideja, rikkihappoa, fosforihappoa, sitruunahappoa, viinihappoa, muurahaishappoa, maleiinihappoa, etikkahappoa, propionihappoa, metaanisulfonihappoa, meripihkahappoa jne. Kvaternääristen ammoniumyhdisteiden valmistamiseksi saatetaan yleiskaavn I mukaiset yhdisteet reagoimaan kvater-narisointiin sopivien yhdisteiden, kuten alkyylihalogenidin tai me-taanisulfonihapon esterin kanssa.
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden biologinen aktiivisuus on osoitettu lukuisin kokeili. Havaituista vaikutuksista olivat merkittävimmät paikallispuuduttava vaikutus, spasmolyyttinen vaikutus, nikotiinin tappavaa vaikutusta estävä vaikutus, tetrabenatsiiniin nähden antagonistinen ja tetracorkouristusta estävä vaikutus.
Paikallispuuduttavaa vaikutusta rottien lonkkahermoihin tutkittiin menetelmällä, jonka ovat esittäneet Truant ja d'Amato (Truant, A.P. and Wiedling, S. : Acta Chirurg, Scand. 116, 351/1958/). Referenssiaineena toimi lidokaiini. Mitattiin niiden eläinten lukumäärä, joilla esiintyi tyypillistä liikehalvausta ja tämän vaikutuksen kestoaika.
Taulukossa I esitetään suhteellinen teho lidokaiiniin verrattuna ja vaikutuksen kesto käytettäessä lidokaiinin pitoisuuksia 0,5-1,0%. Myös oraalista annostustapaa käytettäessä havaitut myrkyllisyysarvot esitetään.
6561 5 6
Taulukko I
Yhdiste LD50 Suhteel- kestoaika kestoaika (esim. ,, linen min. (0,5 %) min (1,0 %) n:o) 1 9/ 9 teho 10 210 1,8 94 127 2 430 3,2 72 111 8 450 1,8 68 96 9 950 2,1 88 113 1 560 1,7 99 115 11 450 1,1 66 129 18 880 1,7 92 160 liini*" 220 1,0 28 52
Lidokaiinin ECjjq
Suhteellinen teho = -
Tutkitun yhdisteen EC^
Spasmolyyttinen vaikutus sileisiin lihaksiin määritettiin eristetyssä rotan sykkyräsuolessa Brock'in et ai esittämällä menetelmällä (Brock, N., Geks.J. and Lorenz, D.: Arch. Exper. Path. u. Pharmacol. 215, 492/1952/), käyttäen referenssiaineena papaveriiniä. Yksityisten yhdisteiden tehon karakterisoimiseksi esitetään taulukossa II tehokkuudet papaveriiniin verrattuina ja oraalista annostusta käyttäen havaitut LD5Q-arvot.
7
SrtiaBa- V 6561 5
Yhdiste LD^o Ρ-°· Suhteellinen (esim. n:o) ^ teho 14 325 3.01 21 650 2.43 13 550 2.42 27 650 2.21 Ί6 1000 1.96 N * 2 430 1.73
Papaveriini 367 1.00
Suhteellinen teho- Papaveriinln ^50
Tutkitun yhdisteen EC^q
Nikotiinin aiheuttaman kuolleisuuden esto määritettiin hiirillä Stonen menetelmällä (Stone· C.A. et ai.: Arch. Intern. Pharmacodynamie 117» 419/1930/) kymmenen hiiren ryhmillä, käyttäen oraalista annostusta. Tulokset esitetään taulukossa III.
Taulukko III
LD50 ^50 mg A g mgAg 15 1450 40 36.3 38 600 47 12.8 5 1^50 43 33.7 29 600 56 10.7 25 650 43 15.1 7 400 11 36.4 47 1900 100 19.0 51 1200 40 30.0 53 1000 70 14.3 365 40 9.13 LD50 terapeuttinen indeksi « « ^«50 6561 5
Antiepileptistä tehokkuutta tutkittiin hiirillä oraalista annostusta käyttäen. Maksimisähköshokki (MES) aikaansaatiin sarveiskalvoon kiinnitetyillä elektrodeilla, käyttäen Swinyard’in tunnettua menetelmää (Swinyard et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330/1952/). Vaikutus tetracor-kouristukseen tutkittiin Banzigerin ja Hänen modifioidulla menetelmällä (Banziger, R. and Hane, L.D.: Arch. Int. Pharmacodyn 167, 245-249/1967/). Tulokset esitetään taulukossa IV.
Taulukko IV
Yhdiste Terapeuttinen Tetracor-kouris- Terapeutti- esim.n:o) __/. „ EDcr> indeksi tukeen esto nen indeksi
Wkg »X_»50 -*«_ 5 1450 150 9,7 50 29,0 32 1500 300 5,0 270 5,6 _4_620 105 5.9_24_8,4
TrAmetadion 2100 490 4,3 400 5,3 (Ptimal)
Antagonistista vaikutusta tetrabenatsiiniln ja reserpiiniin tutkittiin 10 hiirtä käsittävillä ryhmillä, käyttäen oraalista annostusta. Havaitun maksimiannoksen estovaikutus tai lopettamisvaikutus mitattiin ja ED^-arvot laskettiin annos vaikutus-käyrien perusteella.Tulokset esitetään taulukossa V.
Taulukko V
Yhdiste l;D5o Tetrabenatsii- Terapeutti- Reserpiini- Terapeuttinen (esim.n:o) ni-antagonis- nen indeksi antagonis- indeksi
8/ 8 mi, EDcq mg/kg mi ED Q
_^_mg/kg50_ 16 1000 70 14,3 80 12,5 1 560 80 7,0 27 20,7 38 600 120 5,0 18 33,0 30 900 34 26,5 *li ISO 5,0 32 1500 22 68,2 yli 100 15,0 4 620 7 88,6 yli 130 4,8 53 1000 28 36,0 noin 250 4
Amitrip- tyliini 225 15 17,3 65 3,5 6561 5 »
Seuraavissa taulukoissa VI ja VII on esitetty spasmolyyttinen vaikutus sekä nikotiinin aiheuttaman kuolleisuuden estovaikutus keksinnön mukaisille 1 2 yhdisteille, joissa R ja R = H, Taulukoista VI ja VII ilmenee, että tutkituilla yhdisteillä on voimakkaampi spasmolyyttinen vaikutus kuin papaveriinilla ja voimakkaampi nikotiinin aiheuttaman kuolleisuuden estovaikutus kuin triheksifenidyylillä.
Taulukko VI
1 2
Spasmolyyttinen vaikutus (yhdisteille, joissa R ja R * H)
Yhdiste LD50 P*°* Suhteellinen teho (esim.nso) , „ .
_(mg/kg)_ 35 210 2,22 36 350 1,15 37 600 1,22 45 880 2,5
Papaveriini 367 1,00
Taulukko VII
1 2
Nikotiinin aiheuttaman kuolleisuuden esto (yhdisteille, joissa R ja R = H)
Yhdiste ED Terapeuttinen indeksi (esim.nso) ,, _mg/kg_ 37 47 12,8 45 27 32,6
Triheksifenidyyli 40 9,13
Lisäksi esimerkin 36 mukaisella yhdisteellä on paikallispuudutusvaiku-tus, jonka voimakkuus on yhtä suuri kuin lidokaiinilla.
6561 5 10
Kaavan I uusia yhdisteitä ja menetelmiä niiden valmistamiseksi kuvataan edelleen seuraavien, ei-rajoittavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 2-bentsylideeni-l-(3'-dimetyyliaminoprokoksi-imino) syklo-heksaani. Liuos, jossa on 20,1 g (0,1 moolia) 2-bentsylideenisyklo-heksanoni-oksiimia 200 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisätään tipoit-tain lämpötilassa 85°C, jatkuvasti sekoittaen, suspensiooni, jossa on 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiä 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Seosta pidetään 2 tunnin ajan lämpötilassa 130°C, ja jatkaen edelleen sekoitusta lisätään liuos, jossa on 13,3 g (0,11 moolia) dime-tyyliaminopropyylikloridia vedettömässä tolueenissa. Seosta kuumennetaan vielä 6 tunnin ajan, tolueeniliuos jäähdytetään lämpötilaan 30°C, pestään 100 ml:11a eetteriä ja uutetaan vesiliuoksella, jossa on 15 g (1,0 moolia) viinihappoa, tai ekvivalentilla määrällä kloori-vetyhapon laimeata vesiliuosta. Lämpötilaan 0-5°C jäähdytetty vesi-liuos tehdään emäksiseksi pHrhon 10 ammoniumhydroksidilla, ja erottuvaa öljymäistä emästä uutetaan dikloorietaanilla. Liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännös fraktioidaan vakuumissa.
Saanto: 19,6 g (68,6 %); kp. 182-186°C 53 Pa:ssa.
Fumaraatti: sp. 134-135°C.
Analyysi: C22H30N2°5
Laskettu: C 65,81 %, H 7,53 %, N 6,98 % Löydetty: C 65,61 % H 7,65 %, N 7,03.
Esimerkki 2 2-bentsylideeni-l-(21-dietyyliaminoetoksi-imino)sykloheksaani.
Toimitaan esimerkin 1 mukaisesti sillä erolla, että dimetyyli-aminopropyylikloridin sijasta käytetään 14,9 g (0,11 moolia) di-etyyliaminoetyylikloridia.
Saanto: 16,8 g (62,4 %) keltaista öljyä.
Kp.: 192-196°C 53 Pa:ssa
Fumaraatti: sp. 110-112°C.
Analyysi: ^23H32N2^5
Laskettu: C 66,33 %, H 7,74 %, N 6,72 %, Löydetty: C 66,16 %, H 7,87 %, N 6,75 %,
Esimerkki 3 2-bentsylideeni-l-(2'-dimetyyliaminoetoksi-imino)sykloheksaani.
Toimitaan kuten esimerkissä 1 sillä erolla, että dimetyyliamino-propyylikloridin sijasta käytetään 11,8 g (0,11 moolia) dimetyyli- 11 6561 5 kloridia.
Saanto: 20 g (73,9 %) keltaista öljyä.
Kp.; 174-176°C 40 Pa:ssa.
Fumaraatti: sp. 140 - 142°C.
Analyysi: C2iH28N2°5
Laskettu: C 64,92 %, H 7,27 %, N 7,21 %, Löydetty: C 64,92 %, H 7,16 %, N 7,27 %.
Esimerkki 4 2-bentsylideeni-l-(N-bentsyylipiperatsinyylipropoksi-imino) sykloheksaani.
Liuos, jossa on 20,1 g (0,1 moolia) 2-bentsylideenisykloheksanon-ioksiimia 200 mlrssa vedetöntä tolueenia, lisätään tipoittain lämpötilassa 85°C sekoittaen suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 moolia) nat-riumhydridiä 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Seosta pidetään 2 tunnin ajan lämpötilassa 130°C, sitten lisätään liuos, jossa on 27,8 g (0,11 moolia) N-bentsyylipiperatsinyylipropyyiikloridia 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Seosta pidetään 12 tunnin ajan lämpötilassa 130°C, jäähdytetään ja ravistetaan liuoksen kanssa, joka sisältää 35 g viinihappoa 150 ml:ssa vettä. Vesifaasi jäähdytetään lämpötilaan 0-5°C ja tehdään emäksiseksi pH:hon 10 ammoniumhydroksidilla. Dikloorietaanilla uuttamisen jälkeen liuotin poistetaan suodattama11a ja jäljelle jäävä raaka faasi muutetaan fumaraatiksi tislaamatta.
Saanto: 35 g (84,3 %).
Difumaraatti: sp. 196°C.
Sitraatti: sp. 125-126°C.
Maleinaatti: sp. 190°C (hajoten).
Tartraatti: sp. 198-200°C.
Jodimetylaatti: sp. 134 - 135°C (hajoten).
Hydrokloridi: sp. 211-212°C.
Analyysi: C35H43N309
Laskettu: C 64,70 %, H 6,67 %, N 6,46 %, Löydetty: C 64,35 %, H 6,70 %, N 6,38 %.
Esimerkki 5 2-bentsylideeni-l-(N-metyylipiperatsinyylipropoksi-imino)sykloheksaani .
Toimitaan kuten esimerkissä 4 sillä erolla, että N-bentsyyli-piperatsinyylipropyylikloridin sijasta käytetään 19,5 g (0,11 moolia) N-metyylipiparatsinyylipropyylikloridia.
ΐΐ 6561 5
Saanto: 27,4 g (80,5 %)
Difumaraatti: sp. 192°C.
Analyysi: C2gH3gN30g
Laskettu: C 60,71 %, H 6,85 %, N 7,32 %, Löydetty: C 60,58 %, H 7,28 %, N 7,36 %.
Esimerkki 6 2-bentsylideeni-l-(3-morfolinopropoksi-imino)sykloheksaani Toimitaan kuten esimerkissä 4 sillä erolla, että N-bentsyyli-piperatsinyylipropyylikloridin sijasta käytetään 18,0 g (0,11 moolia) N- (Y~-klooripropyyli)morfoliinia.
Saanto: 3 0,5 g (93 %) .
Fumaraatti: sp. 133-134°C Analyysi: C^H^Og
Laskettu: C 60,87 %, H 7,20 %, N 6,28 %.
Löydetty: C 60,44 %, H 7,35 %, N 6,32 %.
Esimerkki 7 1- (2'-aminoetoksi-imino)-2-bentsylideenisykloheksaani 9,2 g:sta (0,4 moolia) natrium-metallia ja 200 ml:sta vedetöntä etanolia valmistettuun natriummetylaattiliuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 20,1 g (0,1 moolia) 2-bentsylideenisykloheksa-nonioksiimia ja 23,2 g (0,2 moolia)^-kloorietyyliamiini-hydrokloridia. Seosta sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, natrium-kloridi poistetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös sekoitetaan veteen, uutetaan kloroformilla ja haihdutetaan. Saanto: 25 g (50 %) .
Hemifumaraatti: sp. 165°C Analyysi: ci7H22°3N2
Laskettu: C 67,50 %, H 7,30, N 9,27 % Löydetty: C 67,45 %, H 7,18 % N 9,35 %.
Esimerkki 8 2- bentsylideeni-l-(2’dimetyyliaminoetoksi-imino)syklopentaani Natriumsuola valmistetaan tavalliseen tapaan 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridia ja 18,7 grammasta (0,1 moolia) 2-bent-sylideenisyklopentanonioksiimia tolueeniin ja annetaan reagoida 11,8 g:n (0,11 moolia) kanssa dimetyyliaminoetyylikloridia. Tämän jälkeen reaktiota jatketaan kuten esimerkissä 1.
Saanto: 16,1 g (62,2 %) keitaita öljyä Kp.: 172-174°C 40 Pa:ssa.
Fumaraatti: sp. 125-127°C.
13 6561 5
Analyysi: C2oH26N2°5
Laskettu: C 64f18 %, H 7,00 %, N 7,48 %, Löydetty: C 64,33 % H 7,13 %, N 7,43 %.
Esimerkki 9 2-bentsylideeni-l-(2'-dimetyyliaminopropoksi-imino)syklopentaani Natriumsuola valmistetaan 2,4 grammasta (0,1 moolia) natrium-hydridiä ja 18,7 grammasta (0,1 moolia) 2-bentsylideenisyklopentano-nioksiimia tolueeniin ja annetaan reagoida 18,2 gramman (0,17 moolia) kanssa dimetyyliaminopropyylikloridia. Tämän jälkeen reaktiota jatketaan kuten esimerkissä 1.
Saanto: 23,65 g (57,9 %) keltaista jäykkää öljyä.
Kp.: 193-194°C 53 Pa:ssa
Fumaraatti: sp. 122-124°C.
Analyysi: C2iH28N2°5
Laskettu: C 64,95 %, H 7,26 %, N 7,21 %.
Löydetty: C 64,93 %, H 7,20 %, N 7,08 %.
Esimerkki 10 2-bentsylideeni-l-(2'-dietyyliaminoetoksi-imino)syklopentaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 18,7 grammasta (0,1 moolia) 2-bentsylideenisyklopentanonioksiimia ja 14,9 grammasta (0,11 moolia) dietyyliaminoetyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 26,8 g (75%) .
Kp.: 178-180°C 40 Pa:ssa
Fumaraatti: sp. 123-124°C.
Analyysi: C22H30N2°5
Laskettu: C 65,65 %, H 7,51 %, N 6,96 %.
Löydetty: C 65,83 %, H 7,67 %, N 6,95 %.
Esimerkki 11 2-bentsylideeni-l-(2'-di-isopropyyliaminoetoksi-imino)syklopentaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridia, 18,7 grammasta (0,1 moolia) 2-bentsylideenisyklopentanonioksiimia ja 18,01 grammasta (0,11 moolia) di-isopropyyliaminoetyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 18,7 g (59,4 %)
Kp.; 197-198°C 40 Pa:ssa
Fumaraatti: sp. 123 - 125°C Analyysi: C24H34N205
Laskettu: C 66,97 %, H 7,96 %, N 6,51 %.
Löydetty: C 66,73 %, H 7,95 %, N 6.46 %.
6561 5 14
Esimerkki 12 2-bent sy 1 i de eni -1 - (2' -d imet yy 1iamino et oka i-imino)sykloh ept aani Toimitaan kuten esimerkissä 1 sillä erolla, että käytetään 21,5 S (0,1 moolia) 2-bentsylideenisykloheptanonioksiimia ja 11,8 g (0,11 moolia) dimetyyliaminoetyylikloridia.
Saanto» 20 g (69,6 i)
Pumaraattis sp. 130 - 132°C.
Analyysi: C^H^NgO,.
Laskettu: C 65,60 #, H 7,52 #, N 6,98 i· Löydetty: C 65,60 i, H 7,73 it N 6,87 #.
Esimerkki 15 2-bentsylideeni-l-(3’-dimetyyliaminopropoksi-imino)sykloheptaani Toimitaan kuten esimerkissä 1 sillä erolla, että 2-bentsylideenieyklo-heksanonioksiimin sijaeta käytetään 21,5 g (0,1 moolia) 2-bsntsylideenisyklo-heptanonioks iimia.
Saanto: 16,7 g (72,4 i) keltaista öljyä.
Kp.: 178 - 180°C 27 Pa:ssa.
Pumaraatti: sp. 134 - 135°C·
Analyysi: CgjHjgNgO^
Laskettu: C 66,34 it H 7,74 #, N 6,72 #, Löydetty: C 66,23 i, H 7,80 N 6,66 #.
Esimerkki 14 2-bentsylideeni-l-(2'-di-isopropyyliaminoetoksi-imino)sykloheptaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 21,5 grammasta (0,1 moolia) 2-benteylideenisykloheptanonioksiimia ja 17,95 grammasta (0,31 moolia) di-isopropyyliaminoetyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 laivatulla tavalla.
Saanto: 26,0 g (76,2 i) keltaista öljyä.
Pumaraatti: sp. 132 - 134°C.
Analyysi: CggHjgNgO
Laskettu: C 68,08 $, H 8,35 it N 6,11 i% Löydetty: C 68,16 #, H 8,46 it N 6,07 i·
Esimerkki 15 l-(31-dimetyyliaminopropoksi-imino)-2-(p-klooribentsylideeni)syklohep- taani
Toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla sillä erolla, että 2-bentsyli-deenisykloheksanonioksiimin sijasta käytetään 24,9 g (0,1 moolia) 2-(p-kloori-bentsylideeni)sykloheptanonioksiimia.
*v * 15 6561 5
Saanto: 16,06 g (60,1 $) keltaista öljyä.
Fumaraatti: sp. 159 - 160°C Analyysi: CgjH^ClNgO^
Laskettu: C 61,22 H 6,94 N 6,22 $, Cl 7,86 $ Löydetty: C 61,44 i°% H 7,09 $» N 6,12 Cl 7,86 $.
Esimerkki 16 l-(3*-dimetyyliaminopropoksi-imino)-2-(p-metoksibentsylideeni)syklo-heptaani
Toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla sillä erolla, että 2-bentsy-lideenisyklohepsanonioksiimin sijasta käytetään 24,5 g (0,1 moolia) 2-(p-metoksibent sylideeni)syklohept anonioks i imia.
Saanto: 15,6 g (67*5 $) keltaista öljyä.
Fumaraatti: sp. 133 - 135°C.
Analyysi: C24H34W206
Laskettu: C 64,57 $» H 7*67 $, N 6,27 9^· Löydetty: C 64,39 $, H 7*84 $» N 6,18 $.
Esimerkki 17 l-(2'-dietyyliaminoetoksi-imino)-2-(o-metoksibentsylideeni)syklohek- saani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,1 grammasta (0,1 moolia) 2-(o-metoksibentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 14,9 grammasta (0,11 moolia) dietyyliaminoetyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 21 g (65,1 $>)
Fumaraatti: sp. 142 - 143°C.
Syklamaatti: sp. 126 - 127°C.
Analyysi: C^H^N^
Laskettu: C 64,50 #, H 7,64 #, N 6,28 <f> Löydetty: C 64,02 H 8,08 #, N 6,23 $>·
Esimerkki 18 l-(3'-dimetyyliaminopropoksi-imino)-2-(o-metoksibentsylideeni)syklo-heksaani.
Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23grammasta (0,1 moolia) 2-(p-metoksibentBylideenl)8yklohekeanonioksiimia ja 13,5 grammasta (0,11 moolia) dimetyyliamlnopropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
16 6561 5
Saanto: 22,6 g (71*6 $).
Kp. s 185 - 190° 6,7 Passaa.
Fumaraatti: sp. 122 - 123°C.
Analyysi: C23H32N2°6
Laskettu: C 63*86 H 7*45 $» N 6,48 $, Löydetty: C 63*78 $* H 7*67 $» N 6,42.
Esimerkki 19 l-(3’-dimetyyliaminopropoksi-imino)-2-(m-metoksibentsylideeni)syklo-heksaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23*1 grammasta (0,1 moolia) 2-(m-metoksibentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 13,3 grammasta (0,11 moolia) dlmetyyliaminopropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 28,2 g (39*3 $) ·
Fumaraatti: sp. 115 - 116°C.
Analyysi: C2^E^2°6
Laskettu: C 63*86 $, H 7*45 $» N 6,48 ji, Löydetty: C 63,42 #, H 7,27 N 6,45 1>.
Esimerkki 20 l-(2*-metyyli-3'-dimetyyliaminopropoksi-imino)-2-(p-metoksibentsyli-deeni)sykloheksaanl Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23*1 grammasta (0,1 moolia) 2-(p-metoksibentsylideeni)syklohek8azionioksiimia ja 16,5 grammasta (0,11 moolia) dimetyyliaminoisobutyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 22,4 g (68 $).
Kp.: 189°C 6,7 Passaa.
Fumaraatti: sp. 153 - 154°C.
Analyysi: C24H34N2°6
Laskettu: C 64,74 H 7,66 #, N 6,26 #, Löydetty: C 64,34 #, H 7,75 N 6,30
Esimerkki 21 1—(2"metyyli-3'-dimetyyliaminopropoksi-imino)-2-(o-metoksibentsyli-deeni)sykloheksaanl Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,1 grammasta (0,1 mooLia) 2-(o-metoksibentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 16,5 grammasta (0,11 moolia) dimetyyliaminoisobutyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
j - 6561 5 17
Saanto: 30,0 g (90 ^).
Fumaraatti: sp. 159 - 160°C.
Maleinaatti: sp. 113 - H4°C.
Analyysi: 024Ε34Ν2°6
Laskettu: C 64,74 #, H 7*66 <j6, N 6,26 # Löydetty: C 64,25 #» H 7,54 #, N 6,38 96.
Esimerkki 22 l-(N-metyylipiperatsinyylipropoksi-imino)-2-(o-metoksibentsylideeni)- sykloheksaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,1 grammasta (0,1 moolia) 2-(o-metoksibentsylideeni)syklohekeanonioksiimia ja 19,5 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
Saanto: 35,2 g (95 $>) ·
Fumaraatti: sp. 189 - 191°C.
Analyysi: C30H41N3°10*
Laskettu: C 59,69 $, H 6,85 96, N 6,96 96.
Löydetty: C 59,43 #, H 7,00 96, N 6,92 #.
Esimerkki 23 l-(N-metyylipiperatsinyylipropoksi-imino)-2-(m-metoksibentsylideeni)-sykloheksaani.
Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,1 grammasta (0,1 moolia) 2-(m-metoksibentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 19,5 grmmas-ta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
Saanto: 31,2 g (84,2 i).
Fumaraatti: sp. 187 - 189°C.
Analyysi: O^qH^NjO-^q
Laskettu: C 59,69 96, H 6,85 96, TS 6,96 #.
Löydetty: C 59,45 #, H 7,00 96, N 6,81 96.
Esimerkki 24 l-(N-metyylipiperatsinyylipropoksi-imino)-2-(p-metoksibentsylideeni)-eykloheksaani.
Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,1 grammasta (0,1 moolia) 2-(p-metoksibent8ylideeni)syklohek8anoniok8iimia ja 19,5 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
6561 5 18
Saanto: 30,5 g (82,5 $).
Pumaraatti: ep. 190°C.
Analyysi: C30H41N3°10*
Laskettu: C 59*69 H 6,85 $» N 6,96 $ Löydetty: C 59,54 #, H 6,65 56, N 6,92 Esimerkki 25 l-(N-bentsyylipiperatsinyylipropoksi-imino)-2-(m-metoksibentsylideeni)-sykloheksaani.
Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23tl grammasta (0,1 moolia) 2-(m-metoksibentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 27,8 grammasta (0,11 moolia) N-bentsyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
Saanto: 21,3 g (95,5 f>)
Difumaraatti: sp. 195 - 197°C Analyysi:
Laskettu: C 63,61 $, H 6,67^,N 6,18 $ Löydetty: C 63,90 $, H 6,78$,N 6,12 ‘fo.
Esimerkki 26 l-[2’-metyyli-31 -(4”-nietyylipiperatBinyyliprppoksi-imino)]-2-(p-me -toksibent sylideeni)sykloheksaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,1 grammasta (0,1 moolia) 2-(p-metoksibentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 21,0 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyyli-isobutyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
Saanto: 32,5 g (84,4 i°)·
Difumaraatti: sp. 186-190°C.
Analyysi: C31H43N3°10
Laskettu: C 60,28 $, H 7,01 56, N 6,81 96.
Löydetty: C 59,92 #, H 7,25 96, N 6,74 $>.
Esimerkki 27 l-(N-metyylipiperatsinyylipropoksi-imino)-2-(3',4’-dimetoksibentsylideeni) sykloheksaani.
Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 26,1 grammasta (0,1 moolia) 2-(3', 4'-dimetoksibentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 19,5 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
Saanto: 34,1 g (85 $).
Difumaraatti: sp. 186-188°C.
Analyysi: °31H43N3°U
6561 5 19
Laskettu: C 58,76 36f H 6,84 N 6,63 ?έ Löydetty: C 58,58 H 6,64 $, N 6,61 Esimerkki 28 l-(N-metyylipiperatsinyylipropoksi-imino)-2-(3’,4*,5'-trimetoksibentsy-lideeni)sykloheksaani.
Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 29,1 grammasta (0,1 moolia) 2-(3' *4'»5'-*trimstoksibentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 19,5 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
Saanto: 39,0 g (90,5 5¾).
Difumaraatti: sp. 185 - 186°C.
Syklamaatti: sp. 166-167°C.
Analyysi: C32H45N3°12*
Laskettu: C 57,92 H 6,83 #, N 6,33 $ Löydetty: C 58,24 #, H 7#00 #, N 6,30 f>.
Esimerkki 29 l-iN-bentsyylipiperateinyylipropokei-imino)^-^' »4* #5,-trimetoksi-bent sylideeni)sykloheksaani.
Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 29#1 grammasta (0,1 moolia) 2-(3',4',5'-trimetoksibentsylideeni)sykloheksanoniokeiimia ja 27,8 grammasta (0,11 moolia) N-bentsylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
Saanto: 46,5 g (92 ¢).
Difumaraatti: sp. 188 - 189°C.
Analyysi: C58H49N3°12
Laskettu: C 61,6 <fot H 6,7 $» N 5»7 $>» Löydetty: C 61,5 #» H 6,9 #, N 5#63 $>·
Esimerkki 30 l-(dimetyyliaminopropoksi-imino)-2-(p-klooribentsylideeni)sykloheksaani. Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23#5 grammasta (0,1 moolia) 2-(p-klooribentsylideeni)sykloheksanoniok8iimia ja 13*3 grammasta (0,11 moolia) dimetyyliaminopropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
Saanto: 24,3 g (76 $>)
Fumaraatti: sp. 142-143°C Analyysi: C22H29C1Ii205
Laskettu: C 60,47 H 6,69 $>, Cl 8,11 N 6,41 # Löydetty: C 60,67 #, H 6,87 #, Cl 8,2 96, N 6,43 #.
Jr'· : 20 6561 5
Esimerkki 51 l-(dimetyyliaminopropoksi-imino)-2-(m-klooribenteylideeni)syklohek- saani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 25,5 grammasta (0,1 moolia) 2-(m-klooribentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 15*5 grammasta (0,11 moolia) dimetyyliaminopropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 25,0 g (72 #).
Fumaraatti: sp. 142 - 144°C.
Analyysi: C22H29C1N2°5
Laskettu: C 60,47 #, H 6,69 #, Cl 8,11 #, N 6,41 $> Löydetty: C 60,58 #, H 6,90 #, Cl 8,20 #, N 6,22 #.
Esimerkki 52 1- (dimetyyliaminopropokei-imino)-2-(o-klooribentsylideeni)sykloheksaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 25,5 grammasta (0,1 moolia) 2-(o-klooribentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 15»5 grammasta (0,11 moolia) dimetyyliaminopropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 21,5 g (67,2 #)
Fumaraatti: sp. 112 - 115°C Analyysi: C22H29C1N2°5
Laskettu: C 60,47 H 6,69 $>, Cl 8,11 #, N 6,41 # Löydetty: C 60,25 $>, H 6,47 Cl 8,10 #, N 6,55 $·
Esimerkki 55 2- bent syyli-l-(2'-dimetyyliaminoetoksi-imino)sykloheksaani.
Toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, lähtien seuraavista aineista: 2,4 grammaa (0, 1 moolia) natriumhydridiä, 20,2 grammaa (0,1 moolia) 2-bent-syylisykloheksanonioksiimia ja 11,85 grammaa (0, 11 moolia) dimetyyliaminoetyy-likloridia.
Saanto: 20,4 g (74,5 $)·
Kp.: 174 - 176°C 40 Pa:ssa.
Fumaraatti: sp. 155 - 154°C.
Analyysi: C21H50N2°5
Laskettu: C 64,52 56, H 7,75 #, N 7,1Ö #, Löydetty: C 64,71 H 7,80 <fo, N 7,15
Esimerkki 34 2-bent syyli-l-(5'-dimetyyllaminopropoksi-imino)sykloheksaani Toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, lähtien seuraavista aineista: 2,4 g (0, 1 moolia) natriumhydridiä, 20,2 g (0,1 moolia) 2-bentsyyli-syklohekeanonioksiimia ja 15*56 g (0,11 moolia) dimetyyliaminopropyylikloridia.
21 6561 5
Saanto: 23,7 g (02,3 #)
Kp.: 172 - 174°C 53 Pa:ssa.
Fumaraatti: sp. 134 - 136°C.
Analyysi: C22K32N2°5
Laskettu: C 65,4 $, H 8,32 N 6,97 $> Löydetty: C 65,5 $» H 8,10 $, N 6,95 $·
Esimerkki 35 DL-2-bentsyy1i-1-(2'-metyy1i-3'-dimet yy 1iaminopropoks i-imino)syklo-hekaaani.
Toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, lähtien seuraavista aineista: 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiä, 20,2 g (0,1 moolia) 2-bentsyyli-sykloheksanonioksiimia ja 14,91 g (0,11 moolia) 2-metyyli-3-dimetyyliamino-propyy1ikloridia.
Saanto: 24,1 g (80,0 $)♦
Kp.: 150 - 155°C 6,7 Pa:ssa.
Fumaraatti: sp. 166 - 167°C.
Analyysi: C23H34N2°5
Laskettu: C 66,1 E 8,15 N 6,7 $· Löydetty: C 66,3 °fa% H 8,29 $, N 6,6 $·
Esimerkki 36 DL-2-(p-metoksibentsyyli)-l-(2’-metyyli-3'-dimetyyliaminopropoksi)-sykloheksaani
Toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, lähtien seuraavista aineista: 2,4 g (O, 1 moolia) natriumhydridiä, 23*63 g (0,1 moolia) 2-(p-metoksi-bentsyyli)sykloheksanonioksiimia ja 14,91 g (0,11 moolia) 2-metyyli-3-dime-tyyliaminopropyylikloridia.
Saanto: 26,9 g (81,0 $)·
Kp.; 168 - 170°C 6,7 Pa:ssa.
Analyysi: C24H36N2°6*
Laskettu: C 64,3 H 8,10 #, N 6,25 # Löydetty: C 64,4 #, H 8,25 #, N 6,18 #.
Esimerkki 37 2-(p-met oksi bent syyli)-1-(3 *-dimetyyliaminopropoks i-imino)sykloheksaani. Toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla ta^aLla, lähtien seuraavista aineista: 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,63 g (0,1 moolia) 2-(p-metoksibent-syyli)sykloheksanonioksiimia ja 13,36 g (0,11 moolia) dimetyyliaminopropyyli-kloridia.
*% y 6561 5 22
Saanto: 22,65 g (72 #).
Kp.: 184 - 185°C 53 Passaa.
Fumaraatti: sp. 09 - 91°C.
Analyysi: C23H34N2°6
Laskettu: C 63,75 #, H 7,ΘΟ #, N 6,45 #· Löydetty: C 63,50 #, H 7,76 N 6,45 #·
Esimerkki 38 2-bentsylideeni-l-(2'-dimetyyliaminoetoksi-imino)syklopentaani 34,4 grammaa (0,2 moolia) 2-benteylideenisyklopentanonia ja 35,4 grammaa (0,2 moolia) dimetyyliaminoetoksiamiini-hydrokloridia keitetään 3 tunnin ajan 3°0 ml:n vedetöntä etanolia ja 150 ml:n pyridiinia seoksessa, jonka jälkeen seos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös tehdään emäksiseksi, emäs uutetaan kloroformiin ja liuotin poistetaan tislaamalla.
Saanto: 50 g (95»2 5^)
Fumaraatti: sp. 126 - 127°C
Analyysi: C20H26N2°5
Laskettu: C 64,18 #, H 7,00 #, N 7,48 <fo Löydetty: C 64,03 i, H 7,25 96, N 7,39 #·
Esimerkki 39 2-bentsylideeni-l-(2'-metyyli-3"-dimetyyliaminopropoksi-imino)syklo-heksaani
Toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla siten, että dimetyyliamino-propyylikloridin sijasta käytetään 16,5 g (0,11 moolia) dimetyyliaminoisobu-tyylikloridia.
Saanto: 21 g (70 i) keltaista öljyä.
Kp.: 182°C 53 - 67 Pa:ssa.
Fumaraatti: sp. 77 - 78°C.
Sitraatti: sp. 98 - 99°C.
Jodimetylaatti: sp. I63 - 164°C.
Analyysi: C23H52N2°5
Laskettu: C 66,33 #, H 7,74 it N 6,72 96.
Löydetty: C 66,18 fof H 7,82 N 6,66 96.
Esimerkki 40 2-bentsylideeni-l-[ 2' -metyyli-3'-(4,,-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino]sykloheksaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 20,1 grammasta (0,1 moolia) 2-bentsylideenisykloheksanonioksiimia ja 20,76 grammasta (0,11 moolia) 2-metyyli-3”(4'-metyylipiperatsinyyli)propyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
6561 5 23
Saanto: 29,5 g (S3 fi) vaaleankeltaista öljyä Difumaraatti: sp. 190 - 191°C.
Analyysi: C30H41N3°9
Laskettu: C 61,31 fit H 7,05 fit 7,15 fi· Löydetty: C 61,15 fit H 7,19 fit N 7,28 fi.
Esimerkki 41 2-(p-metoksibentsylideeni)-l-(3'-dimetyyliaminopropokei-imino)syklo-heksaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,1 grammasta (0,1 moolia) 2-(p-metoksibentsylideeni)syklohekeanonioksiimia ja 13,5 grammasta (0,11 moolia) dimetyyliaminopropyylikloridia , toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 24,5 g (77,5 fi)·
Fumaraatti: sp. 125 - 126°C
Analyysi: G23H32N2°6
Laskettu: C 63,94 fit H 7,92 fit N 6,47 fi Löydetty: C 64,00 fi, H 7,83 fit N 6,41 fi.
Esimerkki 42 2-(m-klooribentsylideeni)-l-[3’-(4-metyylipiperatsinyyli)propokei- imino]-sykloheksaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,5 grammasta (0,1 moolia) 2-(m-klooribentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 19,5 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 26,8 g (71,4 fi)·
Difumaraatti: sp. 194 - 196°C Analyysi: C^H^CIN^
Laskettu: C 57,25 fit H 6,3 fit Cl 5,84 fit N 6,4 fi Löydetty: C 57,10 fi H 6,2 fit Cl 5,73 fit N 6,29 fi.
Esimerkki 43 2-(o-klooribentsylideeni)-l-(3'“dimetyyliaminoetoksi-imino)syklohek- saani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,5 grammasta (0,1 moolia) 2-(o-klooribentsylideeni)sykloheksanonioksiimia ja 11,8 grammasta (0,11 moolia) dimetyyliaminoetyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 23,38 g (76,25 fi)
Fumaraatti: sp. 126 - 128°C Analyysi: C2iH24C1N2°5 /J .
6561 5 24
Laskettu: C 59,64 #, H 5,72 Cl 8,39 H 6,62 # Löydetty: C 59,52 #, H 5,90 #, Cl 8,40 H 6,58
Esimerkki 44 2-(p-klooribentsyyli)-l-[3’-(4,,-metyylipiperateinyyli)propoksi-imino]- sykloheksaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 25,74 grammasta (0,1 moolia) 2-(p-klooribentsyyli)eykloheksanonioksiimia ja 19,5 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylipropyyliklpridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 33,8 g (89,5 %)
Difumaraatti: ep. 194 - 195°C
Analyysi: C29H40C1N3°9
Laskettu: C 57,09 #, H 6,60 #, Cl 5,31 N 6,89 # Löydetty: C 57,13 ?&» H 6,82 #, Cl 5,77 N 6,84
Esimerkki 45 2-(p~klooribentsyyli)-1-(31-dimetyyliaminopropoksi-imino)sykloheksaa-ni Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 23,7 grammasta (0,1 moolia) 2-(p-klooribentsyyli)sykloheksanonioksiimia ja 13,3 grammasta (0,11 moolia) dimetyyliaminopropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 25,4 g (79 $) keltaista öljyä Kp.: 160°C 27 Pa:ssa.
Fumaraatti: Bp. 143 - 144°C Analyysi! Cg2 h31cin2o
Laskettu: C 62,25 H 7,37 Cl 8,35 #, N 3,30 £ Löydetty: C 62,37 H 7,40 #, Cl 8,27 ·?β, N 3,28
Esimerkki 46 2-bentsylideeni-l-[3'-(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino]eyklohep- taani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 21,5 grammasta (0,1 moolia) 2-bentsylideenisykloheptanonioksiimia ja 19,5 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylikpropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 26,5 g (72,5 #)
Difumaraatti: sp. 196 - 197°C (hajoten)
Analyysi: CjqH^N^
Laskettu: C 61,31 #, H 7,03 3*, N 7,15 $ Löydetty: C 61,20 $, H 6,94 5^, N 7,10 ’ * * ··',...
6561 5 25
Esimerkki 47 2-bentsylideeni-l- IjT'- (4 ’’-metyylipiperatslnyyli) propoksi-imino] -syklopentaani Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydri^iä, 18,7 grammasta (0,1 moolia) 2-bentsylideenisyklopentanonioksiimia ja 19,5 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Saanto: 31,3 g (95,8 %)
Didumaraatti: sp. 205 - 206°C (hajoten)
Analyysi·, C2gH37N309
Laskettu: C 60,09 %, H 6,66 %, N 7,51 % Löydetty: C 59,83 %, H 6,50 %, N 7,53 %.
Esimerkki 48 2-bentsylideeni-l-(2'-dimetyyliaminoetoksi-imino)sykloheksaani 20,23 g (0,1 moolia) 2-bentsylideenisykloheksationia ja 17,7 g (0,1 moolia) dimetyyliaminoetoksiamiini-hydrokloridia keitetään useiden tuntien ajan seoksessa, jossa on 150 ml vedetöntä etanolia ja 75 ml vedetöntä pyridiiniä, jonka jälkeen liuottimet poistetaan vakuu-missa. Haihdutusjäännös tehdään emäksiseksi pH:hon 10 alkalimetalli-hydroksidin vesiliuoksella, emäs uutetaan dikloori-etaaniin ja uute erotetaan liuottimesta.
Saanto: 22,3 g (81,5 %) vaaleankeltaista öljyä
Kp.: 174 - 176°C 40 Pa:ssa.
Lähtöaineena käytetty 2-bentsylideenisykloheksationi valmistetaan seuraavasti: 60 g:n (0,565 moolia) juuri tislattua bentsaldehydia ja 101,5 g:n (0,89 moolia) sykloheksationia annetaan reagoida 3 tunnin ajan liuoksessa, jossa on 20 g kaliumhydroksidia 350 ml:ssa vettä, liuoksen kiehumispisteessä, reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja neutraloidaan 70 ml:iia 18-% kloorivetyhappoa. Seosta uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a dikloorietaania, uutteet yhdistetään ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan jakotislauksella.
Saanto: 112,5 g (62,5 %) keltaista, hitaasti kiteytyvää öljyä
Kp.: 152 - 157°C 53 Pa:ssa.
Esimerkki 49 2-(p-klooribentsylideeni)-l-(3'-dimetyyliaminopropoksi-imino) sykloheksaani 17,6 g (0,08 moolia) 2-(p-klooribentsylideeni)sykloheksanonia pidetään tunnin ajan lämpötilassa 100°C 65 ml:ssa fosforioksiklori- 26 6561 5 dia, sitten ylimäärä fosforioksikloridia poistetaan tislaamalla va-kuumissa lämpötilassa 50°C. Jäännöstä käsitellään lämpötilassa 0-10° C 65 ml:11a vedetöntä pyridiiniä ja 19,8 g:11a (0,11 moolia) 3'-di-metyyliaminopropoksiamiini-di-hydrokloridia, sitten seosta pidetään tunnin ajan lämpötilassa 50°C ja keitetään vielä tunnin ajan. Jäännös liuotetaan vähäiseen määrään vettä ja tehdään emäksiseksi 2 N natriumhydroksidiliuoksella. Liuosta uutetaan 3 x 35 ml:11a dikloori-etaania, yhdistettyjä dikloorietaaniliuoksia tislataan vakuumissa, kunnes liuos on poistunut.
Saanto: 27,2 g (85 %) keltaista paksua öljyä
Fumaraatti: sp. 142 - 143°C.
Esimerkki 50 2-bentsylideeni-l- [2 '-metyyli-3(4"-metyylipiperatsinyyli) propoksi-iminoj sykloheksaani
Liuos, jossa on 20,1 g (0,1 moolia) 2-bentsylideenisykloheksa-nonioksiimia 200 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisätään tipoittain lämpötilassa 85°C, jatkuvasti sekoittaen suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 moolia) natriumhydridiä 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Reak-tioseosta keitetään 2 tunnin ajan, jonka jälkeen siihen lisätään 18,86 g (0,11 moolia) l-bromi-3-kloori-2-metyylipropaania ja reaktio-seosta keitetään muutamien tuntien ajan. Seos jäähdytetään lämpötilaan 80°C, siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 11 g (0,11 moolia) N-metyylipiperatsiinia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia, ja reak-tioseosta pidetään vielä 6 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Tolueeni-liuos jäähdytetään ja pestään vedellä, jonka jälkeen siihen kaadetaan liuos, jossa on 22 g muurahaishappoa 220 ml:ssa vedetöntä etanolia, seos jäähdytetään ja saostuneet kiteet suodatetaan.
Saanto.difumaraattina: 48 g (81,7 %); sp. 190 - 191°C.
Tuote on identtinen esimerkissä 40 kuvatun tuotteen kanssa.
Esimerkki 51 1-(N-metyylipiperatsininyylipropoksi-imino)-2-bentsylideeni-syklo-oktaanidifuroaraatti Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 22,9 grammasta (0,1 moolia) 2-bentsylideenisyklo-oktanonioksiimia ja 19,5 grammasta (0,11 moolia) N-metyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
6561 5 ii
Saanto: 33,8 g (95 %)
Fumaraatti: sp. 206 - 207°C.
Analyysi: C31H43N309
Laskettu: C 61,88 %, H 7,20 %, N 6,98 % Löydetty: C 61,33 %, H 7,05 %, N 6,92 %.
Esimerkki 52 1- (N-dimetyyliaminoetoksi-imino)-2-(p-nitrobentsylideeni)syk-loheksaanifumaraatti Lähtien 17,7 grammasta (0,1 moolia) di-etyyliaminoetoksiamii-ni-hydrokloridia ja 23,1 grammasta (0,1 moolia) 2-(p-nitrobentsyli-deeni)sykloheksanonia, toimitaan esimerkissä 48 kuvatulla tavalla. Saanto: 21 g (70 %)
Fumaraatti: sp. 148 - 150°C Analyysi: C2iH27N3°6
Laskettu: C 60,42 %, H 6,52 %, N 10,07 % Löydetty: C 60,57 %, H 6,48 %, N 9,92 %
Esimerkki 53 2- bentsylideeni-l- (β'-(4"-bentsylipiperatsinyyli)propoksi-imino] -syklopentaani-difumaraatti.
Lähtien 2,4 grammasta (0,1 moolia) natriumhydridiä, 18,7 grammasta (0,1 moolia) 2-bentsylideenisyklopentanonioksiimia ja 27,8 grammasta (0,11 moolia) N-bentsyylipiperatsinyylipropyylikloridia, toimitaan esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.
Saanto: 37,4 g (94%)
Difumaraatti: sp. 210 - 211°C Analyysi: C34H4]N309
Laskettu: C 64,22 %, H 6,50 %, N 6,61 % Löydetty: C 64,12 % H 6,61 % N 6,60 %
Claims (1)
- 23 6561 5 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien yleiskaavan I mukais- ten R3 X , C H -N ^ / \ / m 2m X 4 (CH^n C = N - Cr H R2 (I) - R1 \=/ i R H uusien oksiimieettereiden ja niiden suolojen ja kvaternääristen am- moniumjohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa ha- logeeniatomia, jolloin x = 1, tai C,-C.-alkoksi- tai nitroryhmää, 1 2 1 q jolloin x = 1, 2 tai 3; R ja R kumpikin tarkoittavat vetyatomia 3 4 tai yhdessä valenssisidosta; m on kokonaisluku 2-4; R ja R merkit- 3 4 sevät vetyä tai C^_4-alkyyliryhmää tai R ja R yhdessä merkitsevät 4 hiiliatomia sisältävää alkyleeniketjua, joka voi sisältää hetero-atomina lisäksi happi- tai typpiatomin ja typpiatomiin voi lisäksi olla liittynyt C^_.j-alkyyli- tai bentsyylisubstituentti, ja n tarkoittaa kokonaislukua 3-10, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen «=2>η "N9bY Rx (II) -C - R1 H 1 2 ketoni, jossa symboleilla R, R , R , x ja n on samat merkitykset kuin edellä, ja Y tarkoittaa happi- tai rikkiatomia, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen . «ΠΙ R4 hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa symboleilla m, R ja R4 on edellä esitetyt merkitykset, tai b) yleiskaavan II mukainen ketoni saatetaan reagoimaan fosfori-oksikloridin kanssa, minkä jälkeen näin saatu kaavan IV mukainen klooriyhdiste, 6561 5 29 z'—C'N\ (CHJ . - Cl (IV) V n”i J R V___s' 2 H 1 2 jossa kaavassa symboleilla R, R , R , x ja n on samat merkitykset kuin edellä, saatetaan sitä eristämättä reagoimaan yleiskaavan III mukaisen hydroksyyli- 3 4 amiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa symboleilla R ja R on edellä esitetyt merkitykset, tai c) yleiskaavan V mukainen (CHJ^ C = N - OH (V) H '1Q_C - R1 1 2 oksiimi, jossa symboleilla R, R , R , x ja n on edellä esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen R3 ΛΗ2.-<Γ „ m) Hai/ XR4 halogeenialkyyliamiinijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa symboleilla m, R3 4 ja R on edellä esitetyt merkitykset, ja Hai tarkoittaa halogeeniatomia, iner-tissä liuottimessa ja emäksisen kondensoivan aineen läsnäollessa, tai d) yleiskaavan V mukaisen (CHJ^ = N - OH (V) ,2 n y Rx --C - R2 ^-r-‘ 1 2 yhdiste, jossa kaavassa symboleilla R, R , R , x ja n on edellä esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen 30 6561 5 C H -Hal' »1 - " dihalogeenialkaanin kanssa, jossa kaavassa Hal ja Hal' tarkoittavat samaa tai erilaista halogeeniatornia, ja m on kokonaisluku 1-3, ja tämän jälkeen aminoi-daan saatu halogeenialkyylieetteri, ja haluttaessa muutetaan saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste terapeuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumjohdannaiseksi tai haluttaessa vapautetaan emäs suolan muodossa saadusta yleiskaavan I mukaisesta yhdisteestä. 31 6561 5 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara nya oximetrar med den allmänna formeln I R3 \ ΑΗ2πΓ*\ (I) «V» c - - o R . >___c- R2 H och deras salter och kvaternära ammoniumderivat, i vilken formel R betecknar en halogenatom, varvid x = 1, eller en C. -C.-alkoxi- eller 1 2 1 4 nitrogrupp, varvid x = 1, 2 eller 3; R och R bäda betecknar en väteatom eller tillsanunans en valensbindning» m är ett heltal mel-3 4 lan 2 och 4; R och R betecknar väte eller en C, ,-alkylgrupp eller 3 4 1-4 R och R tillsanunans betecknar en alkylenkedja innehällande 4 kol- atomer, vilken som heteroatom kan ytterligare innehälla en syre- eller kväveatom och vidare en C1_3~alkyl- eller bensylsubstituent kan vara förbunden med kväveatom, och n betecknar ett heltal mellan 3 och 10, kännetecknat därav, att a) en keton med den allmänna formeln II (ch~) ">N\: = Y R K S l (II> \ — cr- r* k 1 2 väri symbolerna R, R , R , x och n har samma betydelse som ovan, och Y betecknar en syre- eller svaVelatom, omsätts med ett hydroxylamin-derivat med den allmänna formeln III R3 / /CmH2m-< 4 (III) - CT X R väri symbolerna m, R3 och R^ har ovan angivna betydelser, eller b) en keton med den allmänna formeln II omsätts med fosfor-oxiklorid, varefter den sä erh“illna klorföreningen med den allmänna formeln IV 32 c 65615 «Vn-i’V'1 ' <ιν’ Rx^ YVc-»1 \—^ H 1 2 i vilken formel R, R , R , x och n har samma betydelser som ovan, omsätts utan isolering med ett hydroxylaminderivat med den allmänna 3 4 formeln III, i vilken formel symbolerna R och R har ovan angivna betydelser, eller c) en oxim med den allmänna formeln V (ch^T ^c = n - oh (V) y 2 R -C - R t>1 - 1 2 vari symbolerna R, R , R , x och n har ovan angivna betydelser, omsätts med ett halogenalkylaminderivat med den allmänna formeln VI R3 C B, (VI> y »2m \ 4 Ha L· R 3 4 i vilken formel symbolerna m, R och R har ovan angivna betydelser, och Hal betecknar en halogenatom, i ett inert lösningsmedel och i närvaro av ett basiskt kondenseringsmedel, eller d) en förening med den allmänna formeln V (ch^T c = n - OH (V) n / R V___r2 x\ , Γ C - R X3-r‘ 12 i vilken formel symbolerna R, R , R , x och n har ovan angivna betydelser, omsätts med en dihalogenalkan med den allmänna formeln VIII
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/652,806 US4083978A (en) | 1976-01-27 | 1976-01-27 | Oxime ethers |
| GB3176/76A GB1493222A (en) | 1976-01-27 | 1976-01-27 | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
| DK32576A DK149043C (da) | 1976-01-27 | 1976-01-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf |
| FR7602460A FR2339397A1 (fr) | 1976-01-27 | 1976-01-29 | Nouveaux ethers d'oximes, procede de preparation de ceux-ci et medicaments les contenant |
| FI760218A FI65615C (fi) | 1976-01-27 | 1976-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar |
| SE7600969A SE410733B (sv) | 1976-01-27 | 1976-01-29 | Sett att framstella vissa angivna oximetrar |
| NLAANVRAGE7600945,A NL180585C (nl) | 1976-01-27 | 1976-01-30 | Werkwijze voor de bereiding van oxim-ethers, alsmede werkwijze voor de bereiding of vervaardiging van farmaceutische preparaten die deze bevatten. |
| BE164044A BE838213A (fr) | 1976-01-27 | 1976-02-03 | Nouveaux ethers d'oximes, procede de preparation de ceux-ci et medicaments les contenant |
| CA245,043A CA1071201A (en) | 1976-01-27 | 1976-02-04 | Oxime ethers and process for the preparation thereof |
| JP1273676A JPS5295643A (en) | 1976-01-27 | 1976-02-07 | Oxim ether and process for preparing same |
| AT125076A AT339276B (de) | 1976-01-27 | 1976-02-23 | Verfahren zur herstellung von basischen cycloalkanonoximathern und deren saureadditionssalzen |
| AT813776A AT342019B (de) | 1976-01-27 | 1976-02-23 | Verfahren zur herstellung von basischen cycloalkanonoximathern und deren saureadditionssalzen |
| CH223676A CH626058A5 (en) | 1976-01-27 | 1976-02-24 | Process for the preparation of basic oxime ethers |
| DD191525A DD125547A5 (fi) | 1976-01-27 | 1976-02-26 | |
| DE2609017A DE2609017C3 (de) | 1976-01-27 | 1976-03-04 | Basische Oximäther, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel |
| US05/749,399 US4077999A (en) | 1976-01-27 | 1976-12-10 | Novel oxime ethers |
Applications Claiming Priority (32)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB317676 | 1976-01-27 | ||
| GB3176/76A GB1493222A (en) | 1976-01-27 | 1976-01-27 | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
| DK32576 | 1976-01-27 | ||
| US05/652,806 US4083978A (en) | 1976-01-27 | 1976-01-27 | Oxime ethers |
| US65280676 | 1976-01-27 | ||
| DK32576A DK149043C (da) | 1976-01-27 | 1976-01-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf |
| SE7600969 | 1976-01-29 | ||
| FR7602460 | 1976-01-29 | ||
| FR7602460A FR2339397A1 (fr) | 1976-01-27 | 1976-01-29 | Nouveaux ethers d'oximes, procede de preparation de ceux-ci et medicaments les contenant |
| FI760218A FI65615C (fi) | 1976-01-27 | 1976-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar |
| FI760218 | 1976-01-29 | ||
| SE7600969A SE410733B (sv) | 1976-01-27 | 1976-01-29 | Sett att framstella vissa angivna oximetrar |
| NLAANVRAGE7600945,A NL180585C (nl) | 1976-01-27 | 1976-01-30 | Werkwijze voor de bereiding van oxim-ethers, alsmede werkwijze voor de bereiding of vervaardiging van farmaceutische preparaten die deze bevatten. |
| NL7600945 | 1976-01-30 | ||
| BE164044A BE838213A (fr) | 1976-01-27 | 1976-02-03 | Nouveaux ethers d'oximes, procede de preparation de ceux-ci et medicaments les contenant |
| BE164044 | 1976-02-03 | ||
| CA245,043A CA1071201A (en) | 1976-01-27 | 1976-02-04 | Oxime ethers and process for the preparation thereof |
| CA245043 | 1976-02-04 | ||
| JP1273676A JPS5295643A (en) | 1976-01-27 | 1976-02-07 | Oxim ether and process for preparing same |
| JP1273676 | 1976-02-07 | ||
| AT125076 | 1976-02-23 | ||
| AT813776A AT342019B (de) | 1976-01-27 | 1976-02-23 | Verfahren zur herstellung von basischen cycloalkanonoximathern und deren saureadditionssalzen |
| AT813776 | 1976-02-23 | ||
| AT125076A AT339276B (de) | 1976-01-27 | 1976-02-23 | Verfahren zur herstellung von basischen cycloalkanonoximathern und deren saureadditionssalzen |
| CH223676 | 1976-02-24 | ||
| CH223676A CH626058A5 (en) | 1976-01-27 | 1976-02-24 | Process for the preparation of basic oxime ethers |
| DD19152576 | 1976-02-26 | ||
| DD191525A DD125547A5 (fi) | 1976-01-27 | 1976-02-26 | |
| DE2609017 | 1976-03-04 | ||
| DE2609017A DE2609017C3 (de) | 1976-01-27 | 1976-03-04 | Basische Oximäther, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel |
| US74939976 | 1976-12-10 | ||
| US05/749,399 US4077999A (en) | 1976-01-27 | 1976-12-10 | Novel oxime ethers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760218A7 FI760218A7 (fi) | 1977-07-30 |
| FI65615B FI65615B (fi) | 1984-02-29 |
| FI65615C true FI65615C (fi) | 1984-06-11 |
Family
ID=27585558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760218A FI65615C (fi) | 1976-01-27 | 1976-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5295643A (fi) |
| AT (1) | AT342019B (fi) |
| BE (1) | BE838213A (fi) |
| CA (1) | CA1071201A (fi) |
| CH (1) | CH626058A5 (fi) |
| DD (1) | DD125547A5 (fi) |
| DE (1) | DE2609017C3 (fi) |
| DK (1) | DK149043C (fi) |
| FI (1) | FI65615C (fi) |
| FR (1) | FR2339397A1 (fi) |
| GB (1) | GB1493222A (fi) |
| NL (1) | NL180585C (fi) |
| SE (1) | SE410733B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658938A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Hoechst Ag | Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| HU180739B (en) * | 1979-07-03 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing basic oxime-ethers |
| FR2518090A1 (fr) * | 1981-12-11 | 1983-06-17 | Univablot | Ethers d'oximes a-b insatures, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament |
| HU190387B (en) * | 1982-05-25 | 1986-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing 2-bracket-z-bracket closed-phenyl-methylene-cycloheptane derivatives |
| HU188250B (en) * | 1983-02-08 | 1986-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing of basical oxim-ethers |
| HU189226B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing basic oxime-ethers |
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| HU202195B (en) * | 1987-12-31 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| CA2006309C (fr) * | 1988-12-29 | 2001-12-18 | Jean Hutt | Azolylmethylcyclopentane benzylidene fongicide |
| HU212415B (en) * | 1989-08-25 | 1996-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3262975A (en) | 1963-02-12 | 1966-07-26 | Upjohn Co | 1-chloro-3, 4-dihydro 2-naphthaldehyde oxime and ethers thereof |
| US3937841A (en) | 1967-04-05 | 1976-02-10 | U.S. Philips Corporation | Treatment of depression |
| CH512184A (de) | 1969-08-06 | 1971-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von Cyclohexanon- resp. Cyclohexenon-N-Alkylcarbamoyloximen zur Bekämpfung von Zecken |
| CA943138A (en) | 1969-11-10 | 1974-03-05 | Don R. Baker | Certain oxime compositions and their use in controlling fungi |
| US3928446A (en) | 1974-04-11 | 1975-12-23 | Hoffmann La Roche | Preparation of 3-oxo-19-nor-{66 {hu 4{b -steroids from 10-{8 3-substituted-alkyl{9 -desasteroids |
-
1976
- 1976-01-27 GB GB3176/76A patent/GB1493222A/en not_active Expired
- 1976-01-27 DK DK32576A patent/DK149043C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-01-29 FR FR7602460A patent/FR2339397A1/fr active Granted
- 1976-01-29 FI FI760218A patent/FI65615C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-01-29 SE SE7600969A patent/SE410733B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-30 NL NLAANVRAGE7600945,A patent/NL180585C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-03 BE BE164044A patent/BE838213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-04 CA CA245,043A patent/CA1071201A/en not_active Expired
- 1976-02-07 JP JP1273676A patent/JPS5295643A/ja active Granted
- 1976-02-23 AT AT813776A patent/AT342019B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-24 CH CH223676A patent/CH626058A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-26 DD DD191525A patent/DD125547A5/xx unknown
- 1976-03-04 DE DE2609017A patent/DE2609017C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL180585B (nl) | 1986-10-16 |
| FI65615B (fi) | 1984-02-29 |
| CA1071201A (en) | 1980-02-05 |
| JPS5715746B2 (fi) | 1982-04-01 |
| ATA813776A (de) | 1977-07-15 |
| FR2339397A1 (fr) | 1977-08-26 |
| DK32576A (da) | 1977-07-28 |
| FR2339397B1 (fi) | 1979-10-05 |
| FI760218A7 (fi) | 1977-07-30 |
| AT342019B (de) | 1978-03-10 |
| SE410733B (sv) | 1979-10-29 |
| DD125547A5 (fi) | 1977-05-04 |
| BE838213A (fr) | 1976-05-28 |
| DK149043B (da) | 1985-12-30 |
| SE7600969L (sv) | 1977-07-30 |
| DK149043C (da) | 1986-05-26 |
| NL180585C (nl) | 1987-03-16 |
| DE2609017A1 (de) | 1977-09-08 |
| CH626058A5 (en) | 1981-10-30 |
| GB1493222A (en) | 1977-11-30 |
| DE2609017C3 (de) | 1981-05-27 |
| DE2609017B2 (de) | 1980-10-09 |
| JPS5295643A (en) | 1977-08-11 |
| NL7600945A (nl) | 1977-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83515B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-heteroaryl-4-/2,5-pyrrolidindion-1-yl) alkyl/ piperazinderivat. | |
| FI65615C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar | |
| FI69839B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat | |
| FI76783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-aminoalkoxi-1,7,7-trimetylbicyklo /2.2.1/heptanderivat. | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| SI9210305A (en) | Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| IE44650B1 (en) | Plant-growth influencing compositions | |
| US4083978A (en) | Oxime ethers | |
| US5164397A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in urinary therapeutics | |
| Katritzky et al. | The chemistry of benzotriazole. A novel method for the synthesis of symmetrical vicinal tertiary and secondary diamines | |
| Pavia et al. | N, N-Disubstituted 6-alkoxy-2-pyridinamines as anticonvulsant agents | |
| EP0002065A1 (en) | Methyladamantyl hydrazines, their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| Greco et al. | Synthesis of sydnones and sydnone imines | |
| FI69836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat | |
| FI57588C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav | |
| FI90867B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen styreenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI70579C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva oximetrar | |
| CN117800898A (zh) | 一种咔唑类化合物及其应用 | |
| US2681931A (en) | Basic amides of bicyclo [2. 2.1]-5-heptene-2-carboxylic acid and 2-norcamphanecarboxylic acid and derivatives thereof | |
| FI69627C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropyl)-4-aryl-piperazin-derivat | |
| HU193046B (en) | Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PT86251B (pt) | Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida | |
| DK160299B (da) | Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
| FI71140C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinylena karboxamider | |
| US4880807A (en) | Nicotinoylpiperazines useful for treatment of convulsions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |