Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu l-(cykloheksylo)-4- -arylo-4-piperydynokarboksylowego.W J. Pharm. Pharmacol., 23(11), 875—876 (1971).J. Med. Chem. 19, 16—19 (1976) i J. Med. Chem., 19, 1248—1250 (1976) opisano wiele pochodnych kwasu 4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego. Zna¬ ne z wymienionych zródel pochodne piperydyny o wzorze 1 maja dzialanie przeciwbólowe lub znie¬ czulajace.W japonskim opisie patentowym nr J. 5 3053665 opisano kilka pochodnych l-(cykloheksylo)-4-pipery- dyny o wzorze 2, uzytecznych jako srodki uspoka¬ jajace, dzialajace na centralny uklad nerwowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku róznia sie od wspomnianych wyzej znanych zwiazków w istocie charakterem podstawników w polozeniu 4 pierscienia piperydyny i/lub w poloze¬ niu 4 grupy cykloheksylowej.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych pochodnych kwasu l-(cykloheksylo)-4-ary- lo-4-piperydynokarboksylowego o wzorze 3, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa a Ar1 i Ar2 niezaleznie od siebie, wybrane sa z grupy obejmujacej grupe arylowa, tienylowa lub pirydynylowa, przy czym grupa arylowa uzyta w okresleniach podstawników Ar1 i Ar2 wybrana jest z grupy obejmujacej fenyl i podstawiony fe¬ nyl, z tym, ze podstawiony fenyl zawiera 1—3 pod¬ stawników, z których kazdy jest wybrany nieza¬ leznie z grupy obejmujacej nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atom chlorowca, grupe aminowa, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, 5 grupe jedno- i dwu (nizsza alkilo) aminokarbony- lowa i grupe trójfluorometylowa, i ich dopuszczal¬ nych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyj¬ nych i stereochemicznych postaci izomerycznych.Uzywane w powyzszych definicjach okreslenie io „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu, a okreslenie „nizszy alkil" oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacym 1—6 atomów wegla, taka jak przy¬ kladowo grupa metylowa, etylowa, 1-metyloetylo- 15 wa, 1,1-dwumetyloetylowa, propylowa, 2-metylo- propylowa, butyIowa, pentylowa, heksylowa lub po¬ dobna.Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie zgodnie ze spo¬ sobem wedlug wynalazku przez poddanie hydrolizie 20 zwiazku o wzorze 4, w którym R1, Ar1 i Ar2 maja wyzej podane znaczenie a Ra oznacza grupe usu- walna. Sposób wedlug wynalazku ilustruje sche¬ mat na rysunku.Reakcje hydrolizy mozna na ogól prowadzic przez 25 mieszanie i ewentualnie ogrzewanie zwiazku o wzo¬ rze 4 w wodnym srodowisku alkalicznym lub kwas¬ nym, takim na przyklad jak odpowiednio wodny roztwór wodorotlenku potasu lub wodny roztwór chlorowodoru. 30 w przypadku, gdy Ra we wzorze 4 oznacza na 127483127483 4 przyklad grupe fenylometoksylowa, reakcje hydro¬ lizy mozna równiez zastapic znanymi procedurami uwodornienia, na przyklad katalitycznego uwodor¬ nienia wyjsciowego zwiazku o wzorze 4, w obecno¬ sci odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przy- 5 klad pallad na weglu, platyna na weglu lub podob¬ ny.Zwiazki o wzorze 3 otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcac w aktywna tera¬ peutycznie, nietoksyczna, kwasowa sól addycyjna, io która wytwarza sie przez dzialanie na zwiazek a wzorze 3 odpowiednim kwasem, takim jak na przyklad kwas nieorganiczny, jak kwas chlorowco- wodorowy, na przyklad kwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy lub podobny albo kwas siarkowy, 15 kwas azotowy, kwas fosforowy lub podobny albo kwas organiczny, na przyklad kwas octowy, etano- karboksylowy, 2-hydroksyoctowy, 2-hydroksyetano- karboksylowy, 2-ketometanokarboksylowy, etano- dwukarboksylowy, (Z)-2-etanodwukarboksylowy, 2© (E)-2-etanodwukarboksylowy, 2-hydroksyetanodwu- karboksylowy, 2,3-dwuhydroksyetanodwukarboksy- lowy, 2-hydroksy-l,2,3-propanotrójkarboksylowy, kwas benzoesowy, 3-fenylo-2-etanokarboksylowy, a-Hydroksybenzerrooctowy, metanosulfonowy, eta- 25 nosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzeno- sulfonowy, cykloheksahosulfamowy, 2-hydroksyben- zoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i podob¬ ne kwasy.Na odwrót, zwiazki o wzorze 3 w postaci soli * moga byc przeksztalcone dzialaniem zasady w po¬ stac zasadowa.Ze wzoru 3 wynika, ze zwiazki okreslone tym wzorem a wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga istniec w róznych postaciach izomerów 35 stereochemicznych. Ze wzgledu na podstawienie pierscienia cykloheksylowego tych zwiazków, moga one wystepowac w dwóch róznych postaciach izo¬ merów stereochemicznych, a mianowicie w formie izomerów cis i trans. Ponadto czesc piperydynowa 40 moze równiez wykazywac izomerie optyczna, gdy R1 oznacza nizsza grupe alkilowa przy czym te izo¬ mery optyczne dogodnie oznaczane sa symbolami "Ap(+)", "Ap(-r, "Bp(+)" i "Bp(-)" bez odnosze¬ nia do absolutnej konfiguracji kazdego izomeru. 45 Tak wiec, zwiazki o wzorze 3 wystepuja tylko w postaci izomerów A i B, gdy R1 oznacza atom wo¬ doru, ale w postaci 8 diastereoizomerów, gdy R1 oznacza nizsza grupe alkilowa. Izomery te okresla¬ ne sa symbolami "Ac—Ap(+)", "Ac—Ap(-)", 50 "Ac-Bp(+)", „Ac-Bp(-)", ,,Bc-Ap(+)", "Bc- Ap(-)", ,,Bc-Ap(+)", „Be—Ap<-)", Be—Bp (+)" i „Be—Bp(—)". Jest oczywiste, ze izo¬ mery te beda wystepowaly jako pary diastereo¬ izomerów lub racematy oznaczane symbolami „Ac— 55 —Ap(±)", „Ac—Bp(±)" i „Be—Ap<±)" i „Be—Bp<±)", które moga byc w znany sposób rozdzielane na ich enancjomery. Racematy te beda czasami powolywa¬ ne w opisie po prostu symbolami „Ac—Ap", „Ac— —Bp", „Be—Ap" i „Be—Bp". 60 Czyste postaci izomerów stereochemicznych zwiazku o wzorze 3 moga byc otrzymane przy zasto¬ sowaniu znanych metod postepowania.Izomery geometryczne i pary diastereoizomerów moga byc rozdzielone metodami fizycznymi, takimi 65 jak selektywna krystalizacja i technikami chroma¬ tograficznymi, na przyklad na drodze rozdzialu przeciwpradowego, chromatografii kolumnowej i podobnie. Czyste enancjomery moga byc rozdzie¬ lane znanymi metodami rozdzialu, takimi jak na przyklad przez tworzenie soli diastereometrycznych i innych pochodnych z czystymi optycznie, aktyw¬ nymi reagentami, przez poddanie* tych soli diaste¬ reometrycznych i pochodnych technice fizycznego rozdzialu, na przyklad na drodze selektywnej krysta¬ lizacji i chromatografii, a w koncu na uwolnieniu pozadanych enancjomerów znanymi metodami.Czyste izomery stereochemiczne moga równiez pochodzic z odpowiednich, czystych stereochemicz¬ nie postaci izomerycznych odpowiednich zwiazków wyjsciowych, pod warunkiem, ze redakcje beda za¬ chodzily stereospecyficznie.Zwiazki o wzorze 3 i ich dopuszczalne farmakolo¬ giczne, kwasowe sole addycyjne sa silnymi srodka¬ mi antyhistaminóWymi i w zwiazku z tym moga byc uzywane do wytwarzania cennych medykamen¬ tów do leczenia ludzi i zwierzat. Uzyteczne wlasci¬ wosci antyhistaminowe zwiazków o wzorze 3 wy¬ nikaja z nastepujacych badan. Ochrona szczurów przed zwiazkiem 48/80 wywolujacym smierc zwie¬ rzat dokonywana byla nastepujaco.Zwiazek 48/80, mieszanina oligomerów otrzymana przez kondensacje p-metoksy-N-metylofenyloetylo- aminy i formaldehydu, zostal opisany jako silny srodek uwalniajacy histamine [In. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)]. Ochrona przed zwiazkiem 48/80, wy¬ wolujacym smiertelna zapasc krazeniowa okazuje sie prosta metoda szacowania ilosciowego aktyw¬ nosci antyhistarninowej badanych zwiazków. W do¬ swiadczeniu zastosowano szczury plci meskiej po¬ chodzace od tych samych rodziców, szczeku Wistar o wadze 240—260 g. Po calonocnym glodzeniu szczu¬ ry przeniesiono do kóndycjonowanych laboratoriów (temperatura = 21±1°C, wilgotnosc wzgledna = = 65±5%).Szczurom podawano podskórnie lub doustnie ba¬ dany zwiazek lub rozpuszczalnik (0,9% roztwór NaCl). Po uplywie 1 godziny po zabiegu zwierzetom wstrzykiwano dozylnie zwiazek 48/80, swiezo roz¬ puszczony w wodzie, w dawce 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g wagi ciala). W doswiadczeniach kontrolnych, w któ¬ rych 250 zwierzat traktowano rozpuszczalnikiem a nastepnie standardowa dawka zwiazku 48/80, nie wiecej niz 2,8% zwierzat przezylo 4 godziny. Prze¬ zycie w okresie 4 godzin uwazane jest za bezpiecz¬ ne kryterium dzialania ochronnego wynikajacego z podawania leku.W tablicy 1 podano szereg zwiazków o wzorze 3 i ich dawke doustna (w mg/kg wagi ciala), przy któ¬ rej szczury byly skutecznie chronione przeciw wy¬ wolujacemu smierc zwiazkowi 48/80.Z uwagi na uzyteczna aktywnosc antyhistamino- wa, omawiane' zwiazki moga byc dla celów lecz¬ niczych przygotowywane w rózne postaci farma¬ ceutyczne. W celu przygotowania kompozycji far¬ maceutycznych, efektywna antyhostaminowa ilosc konkretnego zwiazku, w postaci zasadowej lub w postaci kwasowej soli addycyjnej, jako substancje czynna, laczy sie w dokladnie zmieszana calosc z dopuszczalnym farmaceutycznie nosnikiem, któ-127483 Tablica 1 wzór 3 Ar* 1 4-F—C6H4- 4—F—C^— 4—F^C9H4— 4-F—C6H4- 4-F—C6H4— 4-F—C6H4- 4—F—CeH4— 4-F—C6H4— 4—F—C^— 4-F—CfiH4— Ar2 2 3—Cl—C6H4 4—F—C6H4 QH5 3—OCH3—CeH4 2—F—C6H4 C6H5 2—F—CeH4 2—F—C6H4 QH5 C6H5 Ri 3 H H H H H H CHa CH3 CHa CH3 Postac iozomery- czna 4 HC1-H20 B Ac^Ap(±) Be—Ap(±) Be—Bp(-) Be—Bp(+) Postac zasadowa lub sól Dawka aktywna w mg/kg ' 5 6 HCl- H20 HC1 • 1/21^0 HCl HC1 • H20 HCl HCl HCl HCl HCl HCl 0,01 0,01 0,04 0,04 0,01 0,0025 0,31 0,005 0,0025 0,0025 ry to nosnik moze miec bardzo rózna postac, w za¬ leznosci od wygodnej do podawania postaci leku.Kompozycje farmaceutyczne sa korzystnie przygo¬ towane w zunifikowanych dawkach, odpowiednich do podawania doustnego, doodbytniczego lub do po¬ dawania pozajelitowego. Na przyklad do wytwarza¬ nia preparatów w postaci dawek doustnych mozna stosowac dowolna, zwykle stosowane substancje uzywane w preparatach farmaceutycznych, takie jak na przyklad woda, glikole, oleje, alkohole i po¬ dobne w przypadku cieklych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory albo slabe nosniki, takie jak skrobia, cukry, kaolin, spoiwa, srodki wiazace, srodki ulatwiajace rozkru- szanie i podobne w przypadku proszku, pigulek, kapsulek i tabletek.Ze wzgledu na latwosc podawania, tabletki i kapsulki sa najwygodniejszymi postaciami daw¬ kowania doustnego, w których stosowane sa oczy¬ wiscie stale nosniki farmaceutyczne. Do kompozy¬ cji do stosowania pozajelitowego, nosnik stanowi zwykle wyjalowiona woda, co najmniej w wiekszej czesci, obok innych skladników, na przyklad do¬ dawana w celu ulatwienia rozpuszczalnosci. Roz¬ twory do wstrzykiwania moga byc na przyklad przygotowywane w oparciu o nosnik, który stanowi roztwór solankowy, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli i glukozy. Do wstrzykiwania mozna równiez przygotowywac zawiesiny przy uzyciu od¬ powiednich nosników cieklych, srodków suspendu- jacych i podobne. Kwasowe sole addycyjne zwiaz¬ ku o wzorze 3, ze wzgledu na ich podwyzszona rozpuszczalnosc w wodzie, w stosunku do odpowied¬ nich postaci zasadowych sa oczywiscie bardziej 35 40 50 60 przydatne do wytwarzania kompozycji wodnych.Oczywiscie korzystne jest przygotowywanie omó¬ wionych wyzej kompozycji farmaceutycznych w po¬ staci jednostek dawkowania, które ulatwiaja ich podawanie w jednakowych porcjach. Dawki jedno¬ stkowe okreslaja drobne jednostki fizyczne odpo¬ wiednie jako dawki zunifikowane, przy czym kazda z nich zawiera okreslona ilosc substancji czynnej, która zgodnie z przewidywaniami, ma zapewnic wymagany efekt terapeutyczny w polaczeniu z od¬ powiednim nosnikiem farmaceutycznym. Przykla¬ dami takich dawek jednostkowych sa tabletki (wliczajac w to tabletki karbowane i powlekane), kapsulki, pigulki, pakiety z proszkiem, oplatki, plaskie czopki, roztwory i zawiesiny do wstrzyki¬ wania, ciecze do podawania lyzka i podobne raz wybrane ich wielokrotnosci.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. O ile nie zaznaczono, ze jest inaczej, w przykladach wszystkie czesci dotycza czesci wago¬ wych.Przyklady I—XVII dotycza wytwarzania zwiaz¬ ków przejsciowych, a przyklady XVIII—XXIX do¬ tycza zwiazków wytwarzanych zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Do mieszanego i ogrzewanego do wrzenia pod chlodnica zwrotna kompleksu Grignar- da, otrzymanego poprzednio z 39,7 czesci l-bromo-4- -fluoro-2-metylobenzenu i 5,1 czesci magnezu w 225 czesciach czterowodorofuranu dodaje sie porcja¬ mi 8,4 g paraformaldehydu. Po zakonczeniu, calosc miesza 1 godzine w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i wylewa do mieszaniny pokruszonego lodu z kwa-127483 sem octowym. Produkt poddaje sie ekstrakcji trój- chlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparo¬ wuje. Pozostalosc destyluje sie otrzymujac 14 czesci (47,6%) 4-fluoro-2-metylobenzenometanolu o tempe¬ raturze wrzenia 110°C (strumien wodny).W podobny sposób otrzymuje sie równiez: 4^chloro-3-(trójfluorometylo)benzenometanol o tem¬ peraturze wrzenia 90°C pod cisnieniem 0,533 • 102 Pa.Przyklad II. Do 14,3 czesci chlorku tionylu dodaje sie kroplami roztwór 14 czesci 4-fluoro-2- metylobenzenometanolu i 0,9 czesci N,N-dwumety- loformamidu w 45 czesciach metylobenzenu, pod¬ czas chlodzenia w wodzie z lodem. Do calosci dodaje sie nastepnie 135 czesci metylobenzenu i mieszanie kontynuuje sie 1 godzine w temperaturze pokojo¬ wej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie otrzy¬ mujac 17 czesci (100%) l-(chlorometylo)-4-fluoro-2- metylobenzenu jako pozostalosc.W podobny sposób otrzymuje sie równiez: l-chloro-4-(chlorometylo)-2-(trójfluorometylo)ben- zen o temperaturze wrzenia 100°C pod cisnieniem 1,333 • 10* Pa.Przyklad III. Mieszanine 16 czesci l-(chloro- metylo)-4-fluoro-2-metylobenzenu, 7,8 czesci roz¬ tworu cyjanku potasu w malej ilosci wody, 0,1 cze¬ sci jodku potasu i 240 czesci propanonu-2 miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 240 godzin. Mieszanine reakcyjna ochlodzi sie i saczy a przesacz odparowuje sie Pozostalosc roz¬ puszcza sie w wodzie a produkt ekstrahuje sie me¬ tylobenzenem. Wyciag suszy sie, saczy i odparo¬ wuje, otrzymujac 13 czesci (87,2%) 4-fluoro-2-me- tylobenzenoacetonitrylu jako pozostalosc.W podobny sposób otrzymuje sie równiez: 4-chloro-2-(trójfluorometylo)benzenoacetonitryl o temperaturze wrzenia 83°C pod cisnieniem 2,666 -102 Pa.Przyklad IV. Mieszanine 221 czesci 4-fluoro- benzenoacetonitrylu, 700 czesci 30% roztworu meta- nolanu sodu i 900 czesci dwumetylobenzenu miesza sie 5 minut a nastepnie dodaje sie kroplami 309 czesci etanokarboksylanu metylu (reakcja jest egzo¬ termiczna, temperatura wzrasta do 65°C). Po za¬ konczeniu, mieszanie kontynuuje sie przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Od- destylowuje sie metanol do czasu az zostanie osiag¬ nieta temperatura 110°C. Po ochlodzeniu dodaje sie 1000 czesci 6N roztworu kwasu solnego i calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut. Po ochlodzeniu, rozdziela sie warstwy. Faze organiczna suszy sie, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc miesza sie i ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna 4 godziny razem z 500 czesciami kwasu octowego, 500 czesciami wody i 500 czesciami roztworu kwasu solnego. Po ochlodzeniu produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie sukcesywnie woda, rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu i ponownie woda, do momentu zobojetnienia, suszy sie, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2, otrzymujac 134,5 czesci l-(4-fluorofenylo)-4-keto- cykloheksanokarbonitrylu o temperaturze topnie¬ nia 91,8°C.W ten sam sposób, stosujac równorzedne ilosci odpowiedniego aryloacetonitrylu jako "zwiazku wyj¬ sciowego, otrzymuje sie równiez zwiazek o wzorze 5. W tablicy 2 podano dane fizyczne róznych zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 5.Tablica 2 wzór 5 20 25 3t 35 40 45 II 55 Ar* 2-pirydynyl 2—OCHa—C«H4 2—OCHs,5—Cl—C«H3 2-CH3—C0H4 3—CF„4^C1—CoHa 3—CH3—C5H4 2,3—Cig—CfiHg 2—Br—QH4 2—CIM—F—C6Ha 2—CH8,5—Cl—C6HS 2—F—C6H4 3,4—(CH^g—C6H* 2—CH3,3—Cl—C5H3 4^C2H5—C«H4 3—CF3—CftH4 Temperatura topnienia lub wrzenia w °C 90,1 178/0,399 • 10 Pa — — — — 147,2 — — — — — — — — Przyklad V. Do mieszanej i ogrzewanej do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 71 czesci cyjanku sodu, 99 czesci etanolu i 85 czesci wody dodaje sie kroplami roztwór 134 czesci 2-(chlorome- tylo)-4-fluoro-l-metylobenzenu w 99 czesciach eta¬ nolu. Po zakonczeniu, mieszanie kontynuuje sie naj¬ pierw 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, a potem w ciagu nocy w temperatu¬ rze pokojowej. Etanol odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza sie w 4-metylopentanonie-2 i wodzie.Warstwy rozdziela sie i faze wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 4-metylopentanonem-2. Polaczone fazy organiczne przemywa sie dwukrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie, otrzy¬ mujac 98 czesci 5-fluoro-2-metylobenzenoacetoni- trylu o temperaturze wrzenia 124—128°C pod cisnie¬ niem 1,333- 103Pa.Przyklad VI. Do mieszanego, goracego roz¬ tworu 8,5 czesci chlorku N,N,N-trójetylobenzeno- metanoamoniowego, 40 czesci wodorotlenku sodu9 127483 10 i 360 czesci 50% roztworu wodorotlenku sodu doda¬ je sie kroplami roztwór 72/7 czesci N,N-bis(2-chlo- roetylo)-4-metylobenzenosulfonamidu i 45,5 czesci 2,4-dwuchlorobenzenoacetonitrylu w 90 czesciach czterowodorofuranu. Po zakonczeniu kontynuuje sie 3 godziny w temperaturze 50°C. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i dodaje sie 216 czesci metyloben¬ zenu i 480 czesci wody i oddziela sie warstwy. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z propano¬ lu-2, otrzymujac 28 czesci (2,9%) 4-(2,4-dwuchloro- fenylo)-l-(4-metylofenylosulfonylu)-4-piperydyno- karbonitrylu o temperaturze topnienia 145°C.W ten sposób, stosujac równorzedne ilosci Odpo¬ wiedniego aryloacetonitrylu jako zwiazku wyjscio¬ wego, otrzymuje sie równiez nastepujace zwiazki jako pozostalosc: 4-(2-fluorofenyloM-(4-metylofenylosulfonylo)-4-pi- perydynokarbonitryl, 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-l-(4-metylofenylosul- fonylo)-4-piperydynokarbonitryl, 1-(4-metylofenylosulfonylo)-4^[3-(trójfluoromety- lo)fenylo]-4-piperydynokarbonitryl i 4-(2-metoksyfenylo)-l-(4-metylofenyIosulfonylo)-4- -piperydynokarbonitryl.Przyklad VII. Roztwór 29,6 czesci N,N-bis(2- -chloroetylo)-4-metylobenzenosulfonamidu i 14,9 czesci 4-fluoro-2-metylobenzenoacetonitrylu w 90 czesciach metylobenzenu dodaje sie kroplami do roztworu 5,6 czesci amidku litu w 270 czesci mety¬ lobenzenu w temperaturze 90°(X Po zakonczeniu, calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na i miesza sie przez noc równiez w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie, wylewa sie do wody i rozdziela sie warstwy. Faze organiczna suszy sie, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2, otrzymujac 27 czesci (72,6%) 4-(4-fluoro-2-metylofe- nylo)-l-(4-metylofenylosulfonyIo)-4-piperydynokar- bonitrylu.W ten sposób, stosujac równorzedne ilosci odpo¬ wiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: 4-(3-chloro-2-metylofenylo)-l-(4-metylofenylosulfo- nylo)-4-piperydynokarbonitryl, 4-(5-fluoro^2-metylofenylo)-M4-metylofenylosulfo- nylo)-4-piperydynokarbonitryl o temperaturze to¬ pnienia 168°C, (B)-4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-l-(4-metylofenylo- sulfonylo)-4-piperydynokarbonitryl o temperaturze topnienia 154°C i (A)(±)-4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-l-(4-metylofeny- losulfonylo)-4-piperydynokarbonitryl o temperatu¬ rze topnienia 135°C.Przyklad Viii. Mieszanine 35,8 czesci 4-(2- -fluorofenylo)-l-(4-metylofenylosulfonylo)-4-pipe- rydynokarbonitrylu i 50 czesci 75% roztworu kwasu siarkowego miesza sie 4 godziny w temperaturze okolo 150°C i dodaje sie kroplami 192 czesci etano¬ lu. Po zakonczeniu, kontynuuje sie mieszanie w cia¬ gu 5 godzin, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wyle¬ wa sie na pokruszony lód. Calosc alkalizuje sie wodorotlenkiem amonowym i produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, filtruje i odparowuje otrzymujac jako pozostalosc 17,2 czesci (68,4%) 4-(2-fluorofenylo)-4-piperydynokarbo- ksylan etylu.W ten sam sposób, na drodze hydrolizy i przy -o zastosowaniu odpowiedniego karbonitrylu, otrzymu¬ je sie równiez nastepujace zwiazki: chlorowodorek 4-(3-metylofenylo)-4-piperydynokar- boksylanu etylu i chlorowodorek 4-(2,4-dwuchlorofenylo)-4-piperydy- io nokarboksylanu etylu.Przyklad IX. Do 35 czesci 75% roztworu kwa¬ su siarkowego dodaje sie porcjami 16,32 czesci l-(4- -metylofenylosulfonylo)-4-[3-(trójfluorometylo)fe- nylo]-4-piperydynokarbonitrylu i calosc miesza sie 15 i ogrzewa 15 godzin, w temperaturze I55°C. Nastep- . nie dodaje sie kroplami 100 czesci etanolu. Po za¬ konczeniu, mieszanie kontynuje sie przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa na wode * z lodem. Calosc alkalizuje sie wodorotlenkiem amo¬ nu i produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem.Ekstrakt suszy sie, filtruje i odparowuje. Pozosta¬ losc przeksztalca sie w sól chlorowodorowa w ke¬ tonie izopropylowym i propanolu-2. SÓ1 te odsacza 25 sie i suszy, otrzymujac 6 czesci (43,9%) chlorowo¬ dorku 4-{3-(etoksykarbonylo)-fenylo]-4-piperydyno- karboksylanu o temperaturze topnienia* 121°C.Przyklad X. Mieszanina 11,3 czesc^ 1-(4-mety- lofenylosulfonylo)-4-[3-(trójfluorometylo)-fenylo]- *• -4-piperydynokarbonitrylu, 5,6 czesci wododotlenku potasu i 220 czesci etanosiolu-1,2 miesza sie i ogrze¬ wa do wrzenia pod chlodnica zwrotna 48 godzin.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa na wo¬ de z lodem. Calosc zakwasza sie kwasem solnym 35 i produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Eks¬ trakt suszy sie, saczy i odparowuje otrzymujac jako pozostalosc 11,8 czesci (100%) kwasu l-(4-metylofe- nylosulfonylo)-4-[3-(trójfluorometylofenylo]-4*pipe- rydynokarboksylowego. 40 Na drodze tak samo prowadzonej hydrolizy, wy¬ chodzac z odpowiedniego karbonitrylu, otrzymuje sie równiez jako pozostalosc: kwas 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-l-(4-metylofe- nylosulfonylo) -4-piperydynokarboksylowy, « kwas 4-(2-metoksyfenylo)-l-(4-metylofenylosulfo^ nylo)-4-piperydynokarboksylowy, kwas 4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-l-(4-metylofeny- losulfonylo)-4-piperydynokarbOksylowy, kwas 4-(3-chloro-2-metylofenylo)-l-(4-metylofeny- 5* losulfonylo)-4-piperydynokarboksylowy, kwas 4-(5-fluoro-2-metylófehyIo)-l-(4-metylofeny- losulfonylo)-4-piperydynokarboksylowy o tempera¬ turze topnienia 157°C, kwas (B)-4K2-fluorofenylo)-3-metylo-M4-metylo- 55 fenylosulfonylo)-4-piperydynokarboksylowy o tem¬ peraturze topnienia 186°C i kwas (A)-(±)-4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-l-(4-me- tylofenylosulfonylo)-4-pipefydynokarboksylowy.Przyklad XI. Do mieszanej i ogrzewanej do w wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 21 czesci kwasu 4-(5-chloro-2-metoksyfenyló)-l-(4-metylo- fenylosulfonylo)-4-piperydynokarboksylowego i 270 czesci benzenu dodaje sie kroplami 36 czesci chlor¬ ku tionylu. Po zakonczeniu, calosc miesza sie 65 i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna 4 go-127483 11 12 dziny. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie i po¬ zostalosc przemywa sie dwukrotnie metylobenze¬ nem, otrzymujac 22 czesci (100%) chlorku 4-(5-chlo- ro-2rmetoksyfenylo)-M4-metylofenylosulfonylo)- -4-piperydynokarbonylu.W podobny sposób otrzymuje sie równiez jako pozostalosc: chlorek 4-(2-metoksyfenylo)-l-(4-metylofenylosul- fonylo)-4-piperydynokarbonylu, chlorek l-(4-metylofenylosulfonylo)-4-[3-(trójfluo- rometylo)-fenylo]-4-piperydynokarbonylu, chlorek 4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-l-(4-metylofe- nylosulfonylo)-4-piperydynokarbonylu, chlorek 4-(3-chloro-2-metylofenylo)-l-(4-metylofe- nylosulfonylo)-4-piperydynokarbonylu, chlorek 4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-l-(4-metylofe- nylosulfonylo)-4^piperydynokarbonylu, chlorek (A)-3-metylo-l-(4-metylofenylosulfonylo)- -4-fenylo-4^piperydynokarbonylu, chlorek (B)-4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-l-(4-mety- lofenylosulfonylo)-4-piperydynokarbonylu, chlorek (A)-(±)-4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-l-(4- -metylofenylosulfonylo)-4-piperydynokarbonylu, chlorek (B)-(—)-3-metylo-l-(4-metylofenylosulfo - nylo)-4-fenylo-4-piperydynokarbonylu i chlorek (B)-(+)-3-metyk-M4-metylo-fenylosulfony lo)-4-fenylo-4-piperydynokarbonylu.Przyklad XII. Mieszanine 36,5 czesci chlorku 4-(3-chloro-2-metylofenylo)-l-(4-metylofenylosulfo- nylo)-4-piperydynokarbonylu i 240 czesci etanolu miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Mieszanine reakcyjna w stanie cieplym zadaje sie aktywowanym weglem. Wegiel odsacza sie i pozwala sie na krysjalizacje produktu z przesaczu po szybkim ochlodzeniu go do tempera¬ tury pokojowej. Produkt odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 33 czesci (89,1%) 4-(3-chloro-2-metylofenylo)- -1-(4-metylofenylosulfonylo)-4-piperydynokarbo- ksylanu etylu o temperaturze topnienia 134°C.Na drodze tak samo prowadzonej estryfikacji, przez poddanie opowiedniego chlorku kwasowego reakcji z odpowiednim alkoholem, otrzymuje sie równiez nastepujace zwiazki: 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-l-(4-metylofenylosul- fonylo)-4-piperydynokarbpksylan etylu, 4-(2-metoksyfenylo)-l-(4-metylofenylosulfonylo)-4- -piperydynokarboksylan etylu, l-(4-metylofenylosulfonylo)-4-[3-(trójfluoromety- lo)-fenylo]-4-piperydynokarboksylan etylu, 4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-l-(4-metylofenylosulfo^ nylo)*4-piperydynokarboksylan etylu o temperatu¬ rze topnienia 151°C, 4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-l-(4-metylofenylosul- fonyloM^piperydynokafboksylan etylu o tempera¬ turze topnienia 94°C, 3-metylo-l-(4-metylofenylosulfonylo)-4-fenylo-4-pi- perydynokarboksylan (A)-fenylometylu, 4-(2-fluorodenylo)-3-metylo-l-(4-metylofenylosul- fonylo)-4-piperydynokarboksylan (B)-fenylometylu o temperaturze topnienia 110°C, 4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-l-(4-metylofenylosul- fonylo)-4^piperydynokarboksylan (A)(±)fenylome- ?¦7lu, :metylo-l-(4-metylofenylosulfonylo)-4-fenylo-4-pi- perydynokarboksylan (B)(+)fenylometylu, 3-metylo-l-(4-metylofenylosulfonylo)-4-fenylo-4-pi- perydynokarboksylan (B)(—)-fenylometylu i 3-metylo-l-(4-metylofenylosulfonylo)-4-fenylo-4-pi- perydynokarboksylan (B)fenylometylu.Przyklad XIII. Mieszanine 17 czesci 4-(5-chlo- ro-2-metoksyfenylo)-l-(4-metylofenylosulfonylo)-4- -piperydynokarboksylanu etylu, 7,5 czesci fenolu i 135 czesci roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym miesza sie przez noc w tempera- turze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i calosc przemywa sie ketonem izopropy- lowym. Faze wodna alkalizuje sie podczas chlodze¬ nia wodorotlenkiem sodu. Produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowodorek w propanolu-2 i ketonie izo- propylowym, otrzymujac 7 czesci (55%) chlorowo¬ dorku 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-piperydyrio- karboksylanu etylu.Przyklad XIV. Do mieszanego i gotowanego roztworu 73 czesci kwasu (B)-(±)-3-metylo-l-(4-me- tylofenylosulfonylo)-4-fenylo-4-piperydynokarbo- ksylowego w 3200 czesciach propanolu-2 dodaje sie roztwór 24 czesci (-)-a-metylobenzenometanoami- ny. Roztwór pozostawia sie do krystalizacji, Pro¬ dukt odsacza sie i trzykrotnie krystalizuje odpo¬ wiednio z 4800, 4000 i 3200 czesci propanolu-2, otrzy¬ mujac 27 czesci (27%) a-metylobenzenometanoami- ny kwasu (B)-(—)-3-metylo-l-(4-metylofenylosulfo- nylo)-4-fenylo-4^piperydynokarboksylowego (1:1).Mieszanine 27 czesci a-metylobenzenometanoami- ny kwasu (B)-(—)-3-metylo-l-(4-metylofenylosulfo- nylo)-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego (1:1), 60 czesci stezonego kwasu solnego i 1000 czesci wody miesza sie i gotuje przez chwile. Wytracony pro¬ dukt odsacza sie, przemywa sie woda i gotuje sie w wodzie a nastepnie odsacza sie i rozpuszcza sie w trójchlorometanie. Roztwór suszy sie, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc miesza sie w acetonie, otrzy¬ mujac 18,4 czesci (94%) kwasu (B)-(—)-3-metylo-l- -(4-metylofenylosulfonylo)-4-fenylo-4-piperydyno- karboksylowego.Do mieszanego i ogrzewanego do wrzenia roz¬ tworu 100 czesci kwasu (B)-(±)-3-metylo-l-(4-mety- lofenylosulfonylo)-4-fenylo-4-piperydynokarboksy- lowego w 1600 czesciach propanolu-2 dodaje sie roz¬ twór 92,5 czesci (+)-a-metylobenzenometanoaminy w 400 czesciach propanolu-2. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do krystalizacji. Produkt odsacza sie i czterokrotnie krystalizuje odpowiednio z 6400, 5600, 4800 i 3200 propanolu-2. Produkt odsacza sie i krystalizuje z 2400 czesci propanolu-2. Produkt od¬ sacza sie ponownie otrzymujac 22 czesci. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc dodaje sie do krysta¬ lizowanej frakcji 22 czesci, otrzymujac 28 czesci (21%) a-metylobenzenometanoaminy kwasu (B)- -(+)-3-metylo-l-(4-metylofenylosulfonylo)-4-feny- lo-4-piperydynokarboksylowego (1:1).Mieszanine 28 czesci a-metylobenzenoetanoaminy kwasu (B)-(+)-3-metyló-l-(4-metylofenylosulfony- lo)-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego (1:1), 60 czesci stezonego kwasu solnego i 1000 wody gotuje sie chwile. Mieszanine reakcyjna saczy sie. Placek filtracyjny przemywa sie woda i miesza sie we wrzacej wodzie. Produkt saczy sie i rozpuszcza sie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60127483 13 14 w trójchlorometanie. Roztwór suszy sie, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc gotuje sie w ketonie izopro- pylowym, otrzymujac 19,7 czesci (93%) kwasu (B)- -(-h)-3-metylo-l-(4-metylofenylosulfonylo)-4-feny- lo-4-piperydynokarboksylowego. 5 Przyklad XV. Zawiesine 11 czesci l-(4-mety- lofenylosufonylo)»-4-[3-(trójfluorometylo)fenylo]-4- -piperydynakarboksylanu etylu i 8 czesci bromku czteroetyloamoniowego w 200 czesciach etanolu pod¬ daje sie elektrolitycznemu dotozylowaniu przy na- 10 pieciu -7- 2,15 V, uzywajac katoge Hg i mieszanine Ag i AgCl jako elektrode odniesienia. Roztwór eta- nolowy dekantuje sie i odparowuje sie rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometa- nie. Roztwór przemywa sie trzykrotnie woda, suszy, 15 i odparowuje. Pozostalosc przeksztalca sie w chlo¬ rowodorek w propanolu-2 i ketonie izopropylowym.Sól saczy sie i suszy otrzymujac 6,9 czesci (85,2%) chlorowodorku 4-(3-(trójfluorometylo)-fenylo]-4-pi- perydynokarboksylanuetylu. 2° W podobny sposób otrzymuje sie równiez jako pozostalosc: chlorowodorek M2-metoksyfenylo)-4-piperydyno- karboksylanu etylu, 4-(4-fluoro-2-metylofenylo)-4-piperydynokarboksy- M lalan etylu, 4-(3-chloro-2-metylofenylo)-4-piperydynokarboksy- lan etylu '•3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etano¬ dionianu (B)-fenylometylu, 3° 3-metylo-4-f.enylo-4-piperydynokarboksylan (A)-fe- nylometylu, chlorowodorek 4-(5-fluoro-2-metylofenylo)-4-pipe- rydynokarboksylanu etylu o temperaturze topnie¬ nia1988°C, 35 chlorowodorek 4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-4-pipe- rydynokarboksylanu (N)-fenylometylu o temperatu¬ rze topnienia 220°C, 4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-4-piperydynokarboksy- lan etanodionianu (A)-(±)-fenylometylu (1:1) o tern- 40 peraturze topnienia 170°C, chlorowodorek 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokar- boksylanu (B)-(—)-fenylometylu i chlorowodorek 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokar- boksylanu (B)-(+)-fenylometylu.- . « Przyklad XVI. Do mieszanej i ogrzewanej do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 14 czesci chlorowodorku 4-fenylo-4-piperydynokarbonylu i 130 czesci metylobenzenu dodaje sie kroplami 6,9 Czesci piperydynopropanolu-1. Po zakonczeniu, mie- 5° szanie kontynuuje sie przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Faze metylobenze- nowa dekantuje sie i pozostaly olej gotuje sie w mieszaninie acetonu'i etanolu. Wytracony produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 14 czesci jednowo- 55 dzianu dwuchlorowodorku 4-fenylo-4-piperydyno- karboksylanu 3-(l-piperydynylo)propylu o tempera¬ turze topnienia 176,1°C.W ten sam sposób, stosujac równowazne ilosci odpowiednich surowców, otrzymuje sie równiez: W dwuchlorowodorek 4-fenylo-4-piperydynokarboksy- lanu 2-(dwumetyloamino)etylu o temperaturze top¬ nienia 230°C, dwuchlorowodorek 4rfenylo-4-piperydynokarboksy- lanu 3-(dwumetyloamino)propylu o temperaturze • topnienia 150°C, dwuchlorowodorek 4-fenylo-4-piperydynokarboksy- lanu 2-(l-piperydynylo)etylu o temperaturze topnie¬ nia 185°C i 4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etanodionianu 2-(4-morfolinylo)etylu (1:1) o temperaturze topnie¬ nia 210°C.Przyklad XVII. Mieszanine 4,5 czesci 4-keto- -l-(2-pirydynylo)cykloheksanokarbonitrylu, 5,2 cze¬ sci 4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu etylu, 1 cze¬ sci kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i 225 czesci metylobenzenu miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna chlodzona woda. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie a pozostalosc- krystalizu¬ je sie z propanolu-2 otrzymujac 4,5 czesci (45%) 1- -[4-cyjano-4-(2-piperydynylo)-l-cykloheksylo]-4- -fenylo-4-piperydynokarboksylanu etylu o tempera¬ turze topnienia 160°C.W ten sam sposób, stosujac równowazne ilosci odpowiednio podstawionych cykloheksanonów i pi- perydyn, otrzymuje sie równiez nastepujace zwiaz¬ ki jako pozostalosc: l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)-l-cykloheksen-l - -ylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etylu, l-[4-cyjano-4-fenylo-lTcykloheksen-l-ylo]-4-fenylo- -4-piperydynokarboksylan etylu, l-[4-cyjano-4-(4-metoksyfenylo)-l-cykloheksen-l- -ylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etylu, l-[4-(4-chlorofenylo)-4-cyjano-l-cykloheksen-l- -ylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan etylu i l-[l-(4-cyjano-4-fenylo-l-cykloheksen-l-yió)-4-fe- nylo-4-piperydynokarbonylo]piperydyne.Przyklad XVIII. Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 20 czesciach etanolu dodaje sie 4,7 czesci l-(4-fluoro-2-metykfenylo)-4-ketocykloheksanokar- bonitrylu, 5,4 czesci chlorowodorku 4-fenylo-4-pipe- rydynokarboksylanu etylu, 2 czesci octanu 'sodu i 120 czesci etanolu. Calosc uwodornia sie pod cis¬ nieniem normalnym w temperaturze pokojowej, w obecnosci 2 czesci 10% palladu na weglu jako kata¬ lizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, ka¬ talizator odsacza sie przez Hyflo i przesacz odpa¬ rowuje sie. 2 pozostalosci uwalnia sie zasade w zwykly sposób, przy uzyciu wodorotlenku amono¬ wego, i produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem.Ekstrakt suszy sie, filtruje i odparowuje. Pozosta¬ losc oczyszcza sie na drodze chromatografii kolum¬ nowej na zelu krzemionkowym uzywajac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i etanolu (sto¬ sunek objetosciowy 98,5:1,5). Czyste frakcje zbiera sie i eluent odparowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie 3 czesci (33,4%) l-[4- -cyjano-4-(4-fluoro-2-metylofenylo)cykloheksylo]- -4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu etylu' o tem¬ peraturze topnienia 135,2°C.W ten sposób, stosujac równorzedne ilosci odpo¬ wiednich surowców otrzymuje sie równiez zwTiazki o wzorze 6, których podstawniki i cechy fizyczne zestawiono w tablicy 3 i zwiazki o wzorze 7, których te same dane zestawiono w tablicy 4.Przyklad XIX. Do 2 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 27 czesci l-(4-fluorofenylo)-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 34 czesci chlorowodorku 4-fenylo-4-piperydyriokar- boksylanu etylu, 15 czesci octanu sodu i 400 czesci127483 15 16 Tablica 3 wzór 6 Ar* 1 1 4—F—CeH4 1 4—F—CA 4—F—CA 4—F—C6H4 2—CH3, 5—Cl—CA 4—F-CA 4—F—CA 4^-F—CA 4^F—CflH4 4—F—CA 2—F—CflH4 3—OCH«,—CA 4^F^C«H4 2,3—Clg—CflHa 4—F—CflH4 4^F—CA 4^-F—CA i 2—CHj, 3—Cl—CgHj 3—CH3—CgHj 1 4^-F—CA 1 3—CF,—CA 2—OCHa—C6H4 4—F—CA 4-F—CA 1 Ar* 1 2 1 CA 1 CflH5 CA CA CA CA CA CA 4—Cl—CA 4—F—CA CeHe QH5 C6Hg C0H6 CA CeH5 CA CA ! ca CA C,H5 CA C«H6 2—F—CA 1 R 1 3 C^Hg—CHg—CH2 n-C3H7 Cn-OHCHJfl | CH5 CA 4—OCH3—C6H4—O— —(CH2)8 2—CHj—CflH4—O— 1 —(CH2)2 4—CH«—CA—O— -(CH*),.C2H5 C2H5 C2H6 C2H5 CHj—CHg—CH(CH,)— C2H5 2—OCH3-CA—O— —(CHg), | 2—OCH3—C^—Q— 3—OCHa—CA—O— —(CH^ C2H5 CA CHa—O—CHr-CHj—CHj C2H6 C*H5 C8HS—O—CH2—CHg C2H5 | Zasada lub sól | 4 zasada zasada zasada zasada HC1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada HC1 HC1 HC1 HC1 zasada zasada zasada Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 1 5 142,2 121,6 144,1 167,7 245,7 188,6 135,4 150,2 : 143,4 143,8 157,3 140,7 110,8 148,7 113,3 118,7 148,6 230,5 252,2 258,6 263 148,4 148,6 135,2127483 17 18 Tablica 3 (ciag dalszy) 1 1 " | 2 | 3 1 3,4—(CH3)2—C6H3 4^F—C6H4 4-F—CflU4 2—CH<,—C6H4 1 2—Br—CflH4 4^-F—C6H4 4—F—C^ 4^F—C„H4 ! 4—F—C«H4 4—F-QH4 4—F—C6H4 3—Cl—C6H4 | 4—F—C6H4 4—F—CflH4 4—F—CeH4 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4^-F—C6H4 4—C2H5+CflH4 4—F—C6H4 j 4^-F^C«H4 4.-F—CdH4 4r-F~-CeH4 4^F—C*H4 4-F—C6H4 4^-F—CeH4 4^-F—C6H4 C0H5 C6H5 CflH, C,H5 C6H5 3—CH3—C4H4 3—Cl—CflH4 QH5 CeHg CeH5 3,4—(CH3)2OflH3 C*H5 4—C2H5—C„H4 CftH5 3—OH—C9H4 2—OCH,, 5—Cl—CflH« QH5 C.H5 ceH5 C,H6 1 3—(C^H^OOC^ CflH5 (2,4—cy—c^ 2—OCH,-^C6H4 3—CF3—C^H4 3—OCH,—C«H4 2—CH,—C(jH4 C2H5 (CH,)2N—CH2—CH« 4^-OCH,—C^Hi—O— —(CH^ C2H5 C2H5 C2H5 CaH, (CH^jN—CHjj—CHa—CHjs 2-(l-pirolidynylo)etylo izo—C3H7 C2H5 C*H6 C2H6 3^-CHt—C6H4—O— -(CHJa C2H5 C*H5 3-( 1-piperydynylo)propy- lo 3—OCHjj—CeH4—O— —(CH^ PA 1 C,H6—O—(CH^ C2H5 2-(4-morfolinylo)etylo C^Hs C2H5 C*H5 C2H5 QH5 1 4 1 5 zasada zasada zasada zasada HC1 zasada zasada zasada zasada zasada HC1 HC1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada HC1 zasada HC1 zasada (COOH)2 136,5 109 125,5 124,8 231,8 120,4 128 111 117,1 149,9 262,3 +300 140,3 126,2 206,2 152,6 135 110,8 123,5 114,3 129,5 1*7,1 274,6 142,3 252,4 152,6 205,619 127483 Tablica 3 (ciag dalszy) 20 1 | 2 | 3 4—F—C6H4 4^F—C6H4 4—F^C6H4 4—F—C6H4 4-F-C6H4 4_F_CftH4 3—CF3, 4^-Cl—C6H3 C6H5 2—CH8, 4—F—C6H8 2—CHg, 3—Cl—CgHjl 2—CHS, 5—F—CeH* 2—CH3, 5—Cl—C«H6 CA n • C4H9 C2H5 c^ C2H5 C2H5 4 | 5 zasada HC1 zasada zasada HC1 zasada 146,2 259,4 145,4 143,1 254,9 136 Tablica 4 wzór 7 Ar1 4^-F—C6H4 4^F—CeH, Ar2 CflH6 3: CH3 CflH4 R' 4-morfolinyl 1-pirolidynyl Zasada/ sól zasada zasada Temperatura topnienia °C 180,1 179,4 etanolu. Calosc uwodornia sie pod normalnym cis¬ nieniem i w temperaturze pokojowej, w obecnosci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Po pobra¬ niu obliczonej ilosci wodoru, odsacza sie katalizator na Hyflo i przesacz odparowuje sie. Z pozostalosci uwalnia sie w znany sposób wolna zasade przy uzy¬ ciu wodorotlenku amonowego i poddaje sie ja eks¬ trakcji dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc w czesci (9,6 czesci) oczy¬ szcza sie metoda chromatografii kolumnowej na ze- ; lu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objeto¬ sciowym 99:1). Czyste frakcje zbiera sie i odparo¬ wuje sie eluent. Pozostalosc przeksztalca sie w chlo¬ rowodorek w propanolu-2. Frakcje zanieczyszczona saczy sie i przesacz zadaje sie aktywowanym we¬ glem, który odsacza sie a przesacz odparowuje sie, otrzymujac 4,8 czesci jednowodzianu jednochloro- wodorku l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksy- lo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu etylu o temperaturze topnienia 210,7°C.Przyklad XX. Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 5,3 czesci l-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-ketocykloheksano- karbonitrylu, 5,4 czesci chlorowodorku 4-fenylo-4r- -piperydynokarbosylanu etylu, 3 czesci octanu sodu i 200 czesci etanolu. Calosc uwodornia sie pod nor¬ malnym cisnieniem w temperaturze 50°C, w obec¬ nosci 2 czesci 10% platyny na weglu jako katalizato¬ ra. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przemywa sie mieszanina kwasu octo¬ wego i etanolu. Przesacz odparowuje sie i do pozo¬ stalosci dodaje sie wode. Calosc alkalizuje sie wodo¬ rotlenkiem sodu i produkt ekstrahuje sie trójchloro- metanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy 35 45 50 i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu mieszaniny trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 99:1) jako eluenta.Pierwsza frakcje (izomer A) zbiera sie i odparo¬ wuje sie eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z keto¬ nu izopropylowego, otrzymujac 0,8 czesci (8%) l-[4- -(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksy- lo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu (A)-etylu o temperaturze topnienia 165,5°C.Druga frakcje (izomer B) zbiera sie i odparowuje sie eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z ketonu izo¬ propylowego otrzymujac 1,2 czesci (12%) l-[4-(5- -chloro-2-metyksyfenylo)-4-cyjanocykloheksylo]-4- -fenylo-4-piperydynokarboksylanu (B)-etylu o tem¬ peraturze topnienia 131,8°C.Przyklad XXI. Do 2 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 4,4 czesci l-(4-fluorofenylo)-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 5 czesci 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksyla- nu (B)-etylu, 3 czesci octanu sodu i 160 czesci eta¬ nolu. Calosc uwodornia sie pod normalnym cisnie¬ niem w temperaturze 50°C, w obecnosci 2 czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Po pobra¬ niu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym przy uzyciu mieszaniny trójchlorome¬ tanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 98:2) jako eluenta. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z ketonu izo¬ propylowego, otrzymujac 3,3 czesci (37%) l-[4-cyja- no-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fe- -nylo-4-piperydynokarboksylanu (Be—Bp)-etylu21 127483 22 o temperaturze topnienia 133,3°C.Do 1 czesci roztworu 2 czesci" tiofenu w 40 cze¬ sciach etanolu dodaje sie 4,4 czesci 1-(4-fluorofeny- lo)-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 5 czesci 3-me- tylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu (A)-etylu i 160 czesci etanolu. Calosc uwodornia sie pod nor¬ malnym cisnieniem w temperaturze 50°C w obec¬ nosci 2 czesci 10% palladu na weglu jako kataliza¬ tora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katali¬ zator odsacza sie i przesacz odparowuje. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac 2,6 czesci (28%) l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cyklohe- ksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksyla- nu (Bc-Ap)-etylu o temperaturze topnienia 125,9°C.Przyklad XXII. Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 4,4 czesci l-(4-fluorofenylo)-4-ketocykloheksanokarbonitrylu 4 czesci 4-fenylo-4-piperydynokarboksamidu i 120 czesci metanolu. Calosc uwodornia sie pod normal¬ nym cisnieniem w temperaturze 50°C, w obecnosci 2 czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora.Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru,' katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym.Elucja mieszanina trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 99:1) daje izomer A, który krystalizuje sie z ketonu izopropylowego.Produkt odsacza sie i krystalizuje z etanolu, otrzy¬ mujac 0,5 czesci (6%) A-l-[4-cyjano-4-(4-fluorofeny^ lo)cykloheksyló]-4-fenylo-4-piperydynokarboksy- amid o temperaturze topnienia 171,4°C.Elucja - mieszanina trójchlorometanu i metanolu który krystalizuje sie z ketonu izopropylowego.Produkt odsacza sie i krystalizuje z etanolu, otrzy¬ mujac 1 czesc (12%) (B)-l-[4-cyjano-4-(4-fluorofeny- lo)cykloheksylo]-4-fenylo-4-piperydynokarboksy- amid o temperaturze topnienia 243,1 °C.Prz-ykl ad XXIII. Mieszanine 4,3 czesci l-(4- -fluorofenylo)-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 5,3 czesci 4-(4-chlorofenylo)-N,N-dwumetylo-4-pipery- dynokarbóksamidu i 200 czesci metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze 50°C, w obecnosci 2 czesci 5% platyny na weglu ja¬ ko katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wo¬ doru, katalizator odsacza sie 4 przesacz odparowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac mie¬ szanine trójchlorometan i metanol (w stosunku ob¬ jetosciowym 99:1) jako elueril. Czyste frakcje zbie¬ ra sie i eluent odparowiije sie. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z mieszaniny propanolii-2 i ketonu izopro¬ pylowego. Produkt saczy sie (roztwór macierzysty pozostawia sie) i suszy, otrzymujac 2 czesci (A+B)- -4-[4-chlorofenylo-l-{4-cyjano-4(4-fluorofenylo)-cy- kloheksylo]-N,N-dwumetylo-4-piperydynókarbo- ksamidu o temperaturze topnienia 184,4°C. Z roz¬ tworu macierzystego, wspomnianego wyzej, krystli- zuje sle nastepna frakcje, otrzymujac 1,5 czesci (A)- -4-(4-chlorofenylo)-l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo) cyklóheksylo]-N,N-dwumetylo-4-piperydynokarbo- ksamidu o temperaturze topnienia 212,2°C.Przyklad XXIV. Do 1 czesci roztworu 2 cze¬ sci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 1,2 czesci 1-(4-fluorofenylo)-4-ketocykloheksanokarbo- nitrylu, 2 czesci 3-metylo-4-(4-metoksyfenylo)-4-pi- perydynokarboksylanu etanodionianu (1:1) (Acety¬ lu, 2 czesci octanu sodu i 120 czesci etanolu. Calosc 5 uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w tem¬ peraturze pokojowej, w obecnosci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie przez Hyflo i przemywa sie kwasem octowym. Przesacz odsacza 10 sie a* z pozostalosci uwalnia sie w znany sposób, przy uzyciu wodorotlenku amonu, wolna zasade, która ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu !5 krzemionkowym, stosujac mieszanine trójchlorome¬ tanu i etanolu (w stosunku objetosciowym 98:2) jako eluent. Czyste frakcje laczy sie i odparowuje sie eluent. Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowo¬ dorek w etanolu i propanolu. Sól odsacza* sie i su- 20 szy, otrzymujac 0,6 czesci (21,6%) jednochlorowo- dorku l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]- -4-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-4-piperydynokarbo- ksylanu (Be—Ap)-etylu o temperaturze topnienia 240,9°C. 25 Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu 'w 40 cze¬ sciach etanolu dodaje sie 13 czesci l-(4-fluorofeny- lo)-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 18,4 czesci 3- -metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu (A)-fe- nylometylu i 200 czesci propano!u^2. Calosc uwo- 3ó dornia sie pod normalnym cisnieniem w tempera¬ turze 50°C, w obecnosci 2 czesci 5% platyny na weglu jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przesacz od¬ parowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie metoda 35 chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu mieszaniny trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 98:2) jako eluenta. Pierwsza frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent. Z pozostalosci oddziela sie frakcje Ac— 40 —Ap przez HPLC, stosujac mieszanine heksanu, trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objeto¬ sciowym 100:100:0,5) jako eluent. Czysta frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent, otrzymujac 1,5 czesci (5%) l-[4-cyjano-4(4-fluorofenylo)cykloheksy- 45 Lo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu (Ac—Ap)-fenylometylu.Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w*40 cze¬ sciach etanolu dodaje sie 3,5 czesci l-(4-fluorofeny- lo)-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 6 czesci chlo- 50 rowodorku 4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-4-pipery- dynokarboksylanu (B)-fenylometylu, 4 czesci octanu potasu i 160 czesci propanoIu-2. Calosc uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze 50°C, w obecnosci 2 czesci 5% platyny na weglu ja- 55 ko katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodo¬ ru, katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w trójchlorometanie.Roztwór przemywa sie woda w celu usuniecia sub¬ stancji nieorganicznych. Faze organiczna suszy sie, 60 saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie meto¬ da chromatografii kolumnowej na zelu krzemion¬ kowym, stosujac mieszanine trójchlorometanu i me¬ tanolu (w stosunku objetosciowym 98:2) jako eluent.Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent. w Frakcje Be—Bp oddziela sie przez HPLC, stosujac23 127483 24 mieszanine trójchlorometanu, heksanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 100:100:0,5). Czysta frakcje zbiera sie i odparowuje sie. Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowodorek w propanolu-2.Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 4,4 czesci jedno- chlorowodQrku l-[4-eyjano-4-(4-fluorofenylo)cyklo- heksylo]-4-(2-fluorQfenylo)-3-metylo-4-piperydyno- karboksylanu (Be—Bp)-fenylometylu o temperatu¬ rze topnienia 239,4°C.Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 cze¬ sciach etanolu dodaje sie 13 czesci l-(4-fluorofeny- lo)-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 18,4 czesci 3- -metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu (A)- -fenylometylu i 160 czesci propanolu-2. Calosc uwo¬ dornia sie pod normalnym cisnieniem w temperatu¬ rze 50°C, w; obecnosci 2 czesci 5% platyny na weglu jako katalizatora* Po pobraniu obliczonej ilosci wo¬ doru, katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje.Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac mie¬ szanine trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 98:2) jako eluent. Czysta frakcje Be—Ap zbiera sie i odparowuje sie eluent. Pozo¬ stalosc przeksztalca sie w chlorowodorek w pro¬ panolu-2. Sól saczy sie i suszy, otrzymujac 8,4 cze¬ sci jednochlorowodorku l-[4-cyjano-4-(4-fluorofe- nylo)-cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydy- nokarboksylanu (Be—Ap)-fenylornetylu o tempera¬ turze topnienia 223,6°C.Do 1 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 cze¬ sciach etanolu dodaje sie 6,6 czesci l-(4-fluorofe- nylo)-4-ketocykloheksanokarbonitrylu, 10,5 czesci chlorowodorku 3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokar- boksylanu (B)-fenylometylu, 6 czesci octanu potasu i 200 czesci propanolu-2. Calosc uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze 50°C, w obecnosci 5% platyny na weglu jako katalizatora.Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przemywa kwasem octowym. Przesacz odparowuje sie a pozostalosc rozpuszcza sie w wo¬ dzie. Calosc alkalizuje sie wodorotlenkiem sodu i produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem. Eks- strakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparo¬ wuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym uzywa¬ jac mieszaniny trójchlorometanu i metanolu (w sto¬ sunku objetosciowym 98:2) jako eluenta. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent. Z pozo¬ stalosci oddziela sie frakcje Ac—Bp przez HPLC, stosujac mieszanine heksanu, trójchlorometanu i metanolu (w stosunku objetosciowym 100:100:5) jako eluent. Czysta frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent, otrzymujac 0,8 czesci (5%) l^[4-cyjano-4- -(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo- -4-piperydynokarboksylanu (Ac—Bp)-fenylometylu.W podobny sposób otrzymuje sie równiez: l-[4-cyjano-4-(4r-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-me- tylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan (Be—Bp)- -fenylornetylu o temperaturze topnienia 131°C, l^[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-4-(2- -fluorofenylo)-3-metylo-4-piperydynokarboksylan (Ac—Bp)-fenylometylu, jednochlorowodorek l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)- cykloheksylo]-4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-4-pipery- dynokarboksylanu (Be—Ap)(±)-fenylofemetylu o temperaturze topnienia 213,1°C, 1^4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-4-(2- -fluorofenylo)-3-metylo-4-piperydynokarboksylan (Ac—Ap)(±)-fenylometylu, 5 l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-me- tylo-4-fenylo-piperydynokarboksylan (Be—Bp)(+)- -fenylometylu i l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-me- tylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylan (Be—Bp) 10 (-)-fenylornetylu.Przyklad XXV. Mieszanine 10,9 czesci l-[4- -cyjano-4-(4-fluorofenylo)-l -cykloheksylo]-4-feny- lo-4-piperydynokarboksylanu etylu, 11,2 czesci wo¬ dorotlenku potasu, 50 czesci wody i 96 czesci pro- 15 panolu-2 miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Mieszanine reakcyjna w stanie cieplym saczy sie przez Hyflo i przesacz wylewa sie do 300 czesci wody. Calosc zobojetnia sie kwasem octowym do wartosci pH 20 6—7. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa trzykrotnie woda i przeksztalca sie w chlorowodo¬ rek w etanolu i propanolu-2. Sól saczy sie i zawie¬ sza w roztworze 1,4 czesci wodorotlenku potasu w 150 czesciach wody. Uwolniona zasade ekstrahuje 25 sie czterokrotnie 70 czesciami acetonu. Faze wodna oddziela sie i miesza chwile w wyparce obrotowej w celu usuniecia wszelkich sladów acetonu. Wy¬ tracony produkt odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy przez noc w temperaturze okolo 105°C, otrzy- 30 mujac 5,4 czesci (66,4%) kwasu H4-cyjano-4-(4-flu- orofenylo)cykloheksylo]-4-fenylo-4-piperydynokar- boksylowego-4 o temperaturze topnienia 281,1°C.W ten sam sposób otrzymuje sie równiez zwiazki o wzorze 8, których znaczenia podstawników i da- 35 ne fizyczne zestawiono w tablicy 5.Przyklad XXVI. Mieszanine 1,2 czesci l-{4- -cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo- -4-fenylo-4-piperydynokarboksylan (B)-fenylome- tylu w 80 czesciach propanolu-2 uwodornia sie pod 40 normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojo¬ wej, w obecnosci 1 czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, dodaje sie roztwór wodorotlenku potasu do czasu az wytracony produkt przejdzie do roztworu. 45 Katalizator odsacza sie i odparowuje sie propa- nol-2. Faze wodna przemywa sie ketonem izopro- pylowym i zobojetnia sie 10% roztworem kwasu oc¬ towego. Wytracony produkt odsacza sie i przepro¬ wadza w chlorowodorek w propanolu-2. Surowa 50 sól krystalizuje sie z etanolu, otrzymujac 0,8 czesci7 (73%) jednochlorowodorku kwasu (Be—Bp)-ln[4- -cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo- -4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego o tempera¬ turze topnienia 300°C. 55 Mieszanine 0,8 czesci l^[4-cyjano-4-(4-fluorofeny- lo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydyno- -karboksylanu (Ac—Bp)-fenylometylu i 90 czesci czterowodorofuranu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej, w obecnosci 60 i czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora.Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje. Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowodorek w etanolu i ke¬ tonie izopropylowym. Sól odsacza sie i suszy, otrzy- 01 mujac 0,5 czesci (68%) jednochlorowodorku kwasu127483 25 26 Ar1 4-F—C6H4 4^F-CaH4 4-F—C6H4 2—CH3—CgH4 4^F—C6H4 4-F-C8H4 4^F-C6H4 T Ar* QH5 3—Cl—C«H4 4—F—C6H4 CflH5 2—OCH3—C6H4 3—OCHa—C6H4 2—F—C6H4 ablica 5 wzór 8 R1 H H H H H H H Postac zasadowa lub sól HC1 HC1 • HgO HC1 1/21^0 HC1 HC1 • H20 HC1 • HaO HC1 Temperatura topnienia °C | -1-300 284,7 281,2 +300 241,8 281,8 +300 (Ac—Bp)-l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksy- lo3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego o temperaturze topnienia 209,2°C.Mieszanine 3,4 czesci l^[4-cyjano-4-(4-fluorofeny- lo)cykloheksylo]-4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-4-pi- perydynokarboksylanu (Be—Bp)-fenylometylu i 135 czesci czterowodorofuranu uwodornia sie pocj nor¬ malnym cisnieniem w temperaturze pokojowej, w obecnosci 2 czesci 10% palladu na weglu jako kata¬ lizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, ka¬ talizator odsacza sie i przemywa sie metanolem na¬ syconym amoniakiem. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie wodoro¬ tlenku potasu i wody. Calosc przemywa sie trój- chlorometanem. Alkaliczna faze wodna zobojetnia sie 10% roztworem kwasu octowego. Wytracony produkt saczy sie, przemywa sie woda, suszy i prze¬ ksztalca w chlorowodorek w metanolu. Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 2 czesci (66%) jednochloro¬ wodorku kwasu (Be—Bp)-l-[4-cyjano-4-(4-fluorofe- nylo)cykloheksylo]-4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-4- -piperydynokarboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 300,6°C.Mieszanine 7 czesci l-[4-cyjano-4-(4-fluorofeny- lo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydyno- karboksylanu (Be—Ap)-fenylometylu i 270 czesci czterowodorofuranu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej, w obec¬ nosci 2 czesci 10%palladu na weglu jako kataliza¬ tora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katali¬ zator odsacza sie i przesacz odparowuje sie. Pozo¬ stalosc przeksztalca sie w chlorowodorek w mie¬ szaninie metanolu i ketonu izopropylowego. Sól te odsacza sie i suszy, otrzymujac jednowodzian chlo¬ rowodorku kwasu (Be—Ap)-l-[4-cyjano-4-(4-fluoro- fenylo)-cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-pipery- dynokarboksylowego o temperaturze topnienia 291,8°C.Mieszanine 1,5 czesci l-[4-cyjano-4-(4-fluorofeny- lo)cyl^loheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydyno- karboksylanu (Ac—Ap)-fenylometylu i 90 czesci czterowodorofuranu uwodornia sie pod normalnym 20 25 35 40 50 55 60 65 cisnieniem i w temperaturze pokojowej, w obecno¬ sci 1 czesci 10% palladu na weglu. Po pobraniu ob¬ liczonej ilosci wodoru, katalizator saczy sie i prze¬ sacz odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i wodorotlenku potasu. Calosc przemywa sie trójchlorometanem. Alkaliczna faze wodna zobo¬ jetnia sie 10% roztworem kwasu octowego. Wytra¬ cony produkt odsacza sie, przemywa woda, suszy i przeksztalca sie chlorowodorek w metanolu i ke¬ tonie izopropylowym, otrzymujac 0,6 czesci (42%) jednowodzianu jednochlorowodorku kwasu (Ac— —Ap)-l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]- -3-metylo-4-fenylo-4rpiperydynokarboksylówego o temperaturze topnienia 261,6°C.Mieszanine 0,9 czesci l-[4-cyjano-4-(4-fluorofeny- lo)cykloheksylo]-4-(2-fluorofenylo)-3-metylo-4-pi- perydynokarboksylanu (Ac—Bp)-fenylometylu i 90 czesci czterowodorofuranu uwodornia sie pod nor¬ malnym cisnieniem w temperaturze pokojowej, w obecnosci 1 czesci 10% palladu na weglu jako kata¬ lizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, ka¬ talizator odsacza sie i przemywa metanolem nasy¬ conym amoniakiem. Przesacz odparowuje sie i po¬ zostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie wody i wo¬ dorotlenku potasu. Calosc przemywa sie trójchlo¬ rometanem. Alkaliczna faze wodna zobojetnia sie 10% roztworem kwasu octowego. Wytracony pro¬ dukt saczy sie i przeksztalca sie w chlorowodorek w metanolu i ketonie izopropylowym. Sól te prze¬ sacza sie i suszy, otrzymujac 0,3 czesci (37%) jedno¬ wodzianu jednochlorowodorku kwasu (Ac—Bp)-l- -[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-4-(2- -fluorofenylo)-3-metylo-4-piperydynokarboksylo- wego o temperaturze topnienia 242,2—244,4°C.Przyklad XXVII. Mieszanine 0,7 czesci l-[4- -cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-4-(2-fluoro- fenylo)-3-metylo-4-piperydynokarboksylanu (Ac— —Ap)(±)-fenylometylu i 90 czesci czterowodorofu¬ ranu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej, w obecnosci 1 czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie.127483 27 28 Placek filtracyjny przemywa sie metanolem nasy¬ conym amoniakiem i przesacz odparowuje sie. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie i wodorotlenku potasu. Calosc przemywa sie trójchlorometanem.Alkaliczna faze wodna zobojetnia sie 10% roztwo¬ rem kwasu octowego. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa sie woda, suszy i przeksztalca w chlorowodorek w metanolu i ketonie izopropylo- wym. Sól te odsacza sie i suszy, otrzymujac 0,3 cze¬ sci (49%) jednochlorowodorku kwasu (Ac-Ap)(±)-1- -[4-cyjano-4-(fluorofenylo)cykloheksylo]-4-(2-fluo- rofenylo)-3-metylo-4-piperydynokarboksylowego o temperaturze topnienia 282,7°C.W ten sam. sposób otrzymuje sie rówrnez: jednochlorowodorek kwasu (Be—Ap)(±)-l-i[4-cyja- no-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-4-(2-fluorofeny- lo)-3-metylo-4-piperydynokarboksylowego o tempe¬ raturze topnienia 288,8°C.P r z y k lad XXVIII. Mieszanine 4 czesci l-(4- -cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo- -4-fenylo-4-piperydynokarboksylanu (Be—Bp)(—)- -fenylometylu i 225 czesci czterowodorofurami uwo¬ dornia sie pod normalnym cisnieniem i w tempera¬ turze pokojowej, w obecnosci 2 czesci 10% palladu na w^glu. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przemywa sie metanolem nasyconym amoniakiem. Przesacz odparowuje sie.Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowodorek me¬ tanolu. Sól te odsacza sie i suszy, otrzymujac 3 cze¬ sci (82%) jednochlorowodorku kwasu Be—Bp)-(—)- -l-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-me- tyro-4-fenylo-4-piperydynokarbÓksylowego o tempe¬ raturze topnienia 298,1QC.W ten sam sposób otrzymuje sie równiez: jednochlorowodorek kwasu (Be—Bp)-(+)-l-[4-cyja- no-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylop3-metylo-4-fe- nylo-4-piperydynokarboksylowego o temperaturze topnienia 298,9°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su l-(cykloheksylo)-4-arylo-4-piperydynokarboksy- lowegb o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa a Ar1 i Ar2, nieza¬ leznie od siebie, wybrane sa z grupy obejmujacej grupe arylowa, tienylowa lub pirydynylowa, przy czym grupa arylowa uzyta w okresleniach'podstaw- 5 ników Ar1 i Ar2 wybrana jest z grupy obejmujacej fenyl i podstawiony fenyl, z tym, ze podstawiony fenyl zawiera 1—3 podstawników, z których kazdy jest wybrany niezaleznie z grupy obejmujacej niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atom io chlorowca, grupe aminowa, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, nizsza grupe alko- ksykarbonylowa, grupe jedno- i dwu(nizsza alkilo) aminokarbonylowa i grupe trójfluorometylowa, ich dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli !5 addycyjnych i stereochemicznych postaci izome¬ rycznych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R1, Ar1 i Ar2 maja wyzej podane zna¬ czenie a Ra oznacza grupe usuwalna, poddaje sie hydrolizie, podczas mieszania zwiazku o wzorze 4 20 w wodnym srodowisku alkalicznym lub kwasnym, a w przypadku gdy Ra we wzorze 4 oznacza grupe fenylometoksylowa, zwiazek o wzorze 4 ewentual¬ nie poddaje sie hydrogenolizie, takiej jak katali¬ tyczne uwodornienie prowadzone w obecnosci o&- 25 powiedniego katalizatora, takiego jak pallad ha weglu lub platyna na weglu i ewentualnie otrzytWu^ je zwiazek o wzorze 3 przeksztalca sie w aktywna farmakologicznie, nietoksyczna, kwasowa sól addy¬ cyjna dzialaniem odpowiedniego kwasu i ewentual- 30 nie otrzymuje sie stereochemiczne postacie izome¬ ryczne zwiazku o wzorze 3. 2. Sposób wytwarzania zwiazku wybranego z grupy obejmujacej kwas l-[4-cyjano-4-(4-fluorb- fenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-pipery- 35 dynokarboksylowy, jego dopuszczalne farmaceutycz¬ nie, kwasowe sole addycyjne i stereochemiczne po¬ staci izomeryczne, znamienny tym, ze l-[4-cyjano- -4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-4-(2-fluorofehylo)- -3-metylo-4^piperydynokarboksylan fenylometylu *• uwodornia sie w obecnosci palladu na weglii jako katalizatora i ewentualnie przeksztalca sie otrzy¬ many produkt w dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole addycyjne jako stereochemicznych postaci izomerycznych.127483 NC Ar1 8 R1 O C-OH Ar2 Wzór 3 n. alkyl-N 0 r-\,C-0-CH2-CH3 ^~{~\ Wzór 1 pi O NCx _J C-R Wzór 4 Wzór 2 NC Ar1 *10 Wzór 4 Schemat NC Ar1 N II C-OH Ar2 0 K3 NC Ar1 Wzór 5 Wzór 3 0 Arz Wzór 6 NC Ar1 N Wzór 7 0 11 i C-R1 Ar2 NC Ar1 R1 *—(/C-O-O-H Wzór 8 PL PL