NO342105B1 - Karbonylerte (aza)cykloheksaner, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for behandling - Google Patents

Karbonylerte (aza)cykloheksaner, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for behandling Download PDF

Info

Publication number
NO342105B1
NO342105B1 NO20085288A NO20085288A NO342105B1 NO 342105 B1 NO342105 B1 NO 342105B1 NO 20085288 A NO20085288 A NO 20085288A NO 20085288 A NO20085288 A NO 20085288A NO 342105 B1 NO342105 B1 NO 342105B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
cyclohexyl
piperazin
cyano
acetamide
Prior art date
Application number
NO20085288A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20085288L (no
Inventor
Marc Capet
Jean-Charles Schwartz
Jeanne-Marie Lecomte
Nicolas Levoin
Xavier Ligneau
Philippe Robert
Denis Danvy
Isabelle Berrebi-Bertrand
Thierry Calmels
Original Assignee
Bioprojet Soc Civ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioprojet Soc Civ filed Critical Bioprojet Soc Civ
Publication of NO20085288L publication Critical patent/NO20085288L/no
Publication of NO342105B1 publication Critical patent/NO342105B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår forbindelser med den generelle formel (I), fremgangsmåte for fremstilling av dem og anvendelse av dem som et terapeutisk middel.

Description

Foreliggende patentsøknad angår nye liganderfor Ds-reseptoren,fremgangsmåter for fremstilling derav og terapeutisk anvendelse derav.
Disse ligander for den humane Ds-reseptor oppfører seg som antagonistereller inverse agonister eller partielle agonister eller fullstendige agonister.
BAKGRUNN
Oppfinnelsen angår nye karbonylerte (aza)cykloheksan-derivater somsterkt binder til dopamin Ds-reseptoren som partielle, fullstendige eller inverseagonister og antagonister. Denne reseptor, en D2-lignende reseptor, er diskretuttrykt bare i noen få hjerne-projeksjonsområder av dopamin-neuroner, innendopamin-neuroner selv (auto-reseptorer) og i adskilte perifere organer, f.eks.nyrene (Schwartz et al. Clinical NeuroPharmacol, 1993,16, 295). Det har vært foreslått eller også demonstrert at slik hjerne-lokalisering innebærer en rolle fordenne reseptorundertype ved flere fysiologiske eller patologiske prosesser så som kognisjon, demens, psykose, stoffmisbruk og -avhengighet, stemningsleieregulering og -forstyrrelser (f.eks. depresjon eller angst), motorisk regulering og-lidelser (f.eks. Parkinsons sykdom, dyskinesier eller balanse-forstyrrelser).
I tillegg synes perifere Ds-reseptorer, dvs. i nyre, involvert i kontroll avhormon-sekresjon, diabetiske lidelser eller blodtrykk (Jose et al., Curr. Opin.Nephrol. Hypertens., 2002, 11,87; Gross et al Lab. Invest., 2006, 86, 862). Disse betraktninger indikerer at modulering (via partiell, fullstendig eller invers agonisme eller antagonisme) av dopamin Ds-reseptorer representerer enpotensielt ny metode for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet innen nevrologi og psykiatri så vel som sykdommer i de kardiovaskulære eller hormonelle systemer.
Internasjonal patentsøknad WO 01/49679 beskriver arylpiperazin-derivatersom oppviser dopamin-antagonist-egenskaper på dens reseptorer Ds og D4;imidlertid har disse forbindelser en fenylgruppe i stilling 4 av piperazinet substituert med et halogenatom og, på den annen side, i stilling 1 av piperazinet, en alkylengruppe eventuelt substituert med en karbonylgruppe og deretter en 5eller 6-leddet aza-heterocyklisk gruppe kondensert med en fenylgruppe, så somindolin eller isokinolein.
Internasjonal patentsøknad PCT/FR05/02964 beskriver arylpiperazinderivater som har en alkylengruppe og en indolinring. Disse forbindelser er selektive liganderfor Ds-reseptor.
WO 98/50364 beskriver tetrahydroisokinolinderivater som modulatorer av dopamin D3 reseptorer mens WO 2005/012266 beskriver karbamoylcykloheksanderivater som D3/D2 reseptoragonister.
Uventet er det nå oppdaget at forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som representerer en ny familie av arylpiperazin-derivater, oppviser høy affinitet forDs-reseptoren av dopamin. I motsetning til forbindelsene beskrevet i WO01/49769 og i PCT/FR05/02964, har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en azaheterocyklisk gruppe, så som en arylpiperazin- og en alkylengruppe substituertmed en (aza)cykloheksylgruppe. Videre er de selektive liganderfor Ds-reseptor.
Disse forbindelser er anvendelige som medikamenter, spesielt innen nevrologi og psykiatri, spesielt ved Parkinson's sykdom, schizofreni, demens, depresjon, mani, angst, dyskinesier, balanse-forstyrrelser, Gilles de la Tourette'ssykdom. Videre er disse forbindelser anvendelige for behandling av medikament- og tobakk-avhengighet.
De er også anvendelige for forhindring eller behandling av kardiovaskulære lidelser som impliserer de perifere dopamin-reseptorer, spesielt i nyrer, så somhypertensjon, hjertesvikt og andre lidelser så som nyreinsuffisiens eller diabetes.
Disse forbindelser er også anvendelige for forhindring eller behandling av hormonelle lidelser som impliserer dopamin-reseptorer i hypothalamushypofyse-komplekset, så som menopausale lidelser eller vekstlidelser.
I henhold til et første aspekt angår foreliggende oppfinnelse nye forbidelser med formel (I):
R '—' ^NR1R2
(I)
hvor NR1R2 er
—\|—Ar
l)
Z er
—N-Ca) H H
R representerer cyanoalkyl; monohalogenocyanoalkyl; polyhalogenocyanoalkyl; hydroksyalkyl; monohalogenoalkyl (hvor halogen er Cl, Br eller I); polyhalogenoalkyl; alkoksyalkyl; monohalogeno-alkoksyalkyl;polyhalogenoalkoksyalkyl; alkoksyalkoksyalkyl; monohalogenoalkoksyalkoksyalkyl; polyhalogenoalkoksyalkoksyalkyl; aryloksyalkyl; mono- ellerpolyhalogenoaryloksyalkyl; cykloalkenylalkyl; dialkylaminoalkyl; halogendialkylaminoalkyl; polyhalogenodialkylaminoalkyl;
—(CH2)m-C u . \ r >
v Het ) Hetj
'hvor s er en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppeeventuelt kondensert med aryl eller eventuelt substituert med én eller flere acyl, alkyl eller halogen; arylaminoalkyl; alkylkarbonylalkyl; acylaminoalkyl; aminokarbonylalkyl; alkylsulfanylalkyl; alkylsulfinylalkyl; alkylsulfonylalkyl;
m er 2 eller 4;
Ar representerer en aryl; en heteroaryl eller en aryl kondensert med en cykloalkyl eller en heterocyklisk gruppe; Ar er eventuelt substituert med én eller flere alkyl; alkenyl; alkynyl; cyano; halogen; alkoksy; monohalogenoalkoksy; polyhalogenoalkoksy; alkoksyalkyl; dialkylamino; ikke-aromatisk heterocyklyltilknyttet gjennom et nitrogen; alkylsulfanyl; alkylsulfinyl; alkylsulfonyl; monohalogenoalkylsulfanyl; monohalogenoalkylsulfinyl;
monohalogenoalkylsulfonyl; polyhalogenoalkylsulfanyl; polyhalogenoalkylsulfinyl; polyhalogenoalkylsulfonyl; heteroaryl; aryl; aralkyl; aryloksy; alkoksy-karbonylamino; acyl; acylamino; aminokarbonyl;
monoalkylaminokarbonyl; dialkylaminokarbonyl; alkylsulfonylamino; monohalogenoalkyl; polyhalogenoalkyl; hydroksyl; hydroksyalkyl; oksoalkyl; eller deres farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller hydratiserte salter eller polymorfe, krystallinske strukturer av disse forbindelser eller deres optiske
isomerer, racemater, diastereomerene eller enantiomerer; hvor:
"Alkyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet og som har 1 til 12 karbonatomer i kjeden;
"Alkenyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende en karbon-karbondobbeltbinding og som kan være lineær eller forgrenet og som har 2 til 4 karbonatomer i kjeden;
"Alkynyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende en karbon-karbontrippelbinding og som kan være lineær eller forgrenet og som har 2 til 4 karbonatomer i kjeden;
"Aryl" betyr et aromatisk monocyklisk eller multicyklisk hydrokarbon-ringsystemmed 6 til 10 karbonatomer;
"Cykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk mono- eller multicyklisk hydrokarbonringsystem med 5 til 6 karbonatomer;
"Cykloalkenyl" betyr et ikke-aromatisk mono- eller multicyklisk ringsystem medca. 5 til ca. 10 karbonatomer og som inneholder minst én karbon-karbondobbeltbinding;
"Heteroaryl" eller aromatisk heterocykliske grupper angir en 5 til 10 leddet aromatisk hetero, mono-, bi- eller multicyklisk ring;
"Heterocyklisk gruppe" eller "Heterocyklisk" refererer til en mettet, delvis umettet eller umettet, ikke-aromatisk med 5 til 10 leddet mono, bi eller multicykliskeringer hvor minst ett medlem av ringen er et heteroatom.
Fortrinnsvis er R er cyanoalkyl; polyhalogenocyanoalkyl; hydroksyalkyl; polyhalogenoalkyl; alkoksyalkyl; alkoksyalkoksyalkyl; aryloksyalkyl; mono- ellerpolyhalogenoaryloksyalkyl; ikke-aromatisk heterocyklyl(CH2)m hvor den ikkearomatiske heterocykliske gruppe eventuelt er kondensert med aryl eller eventuelt substituert med én eller flere acyl, alkyl eller halogen;
alkylkarbonylalkyl; acylaminoalkyl; aminokarbonylalkyl; alkylsulfanylalkyl; alkylsulfonylalkyl;
m er 2 eller 4,
Fortrinnsvis representerer Ar aryl, mer foretrukket fenyl.
Fortrinnsvis er Ar substituert med én eller flere flere alkyl, cyano, halogen, alkoksy, polyhalogenoalkoksy, alcanediyl, dialkylamino, alkylsulfanyl, aryl, aralkyl, aryloksy, alkoksykarbonylamino, acyl, alkylsulfonylamino, polyhalogenoalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, oksoalkyl.Fortrinnsvis er Ar usubstituert eller substituert med én eller flere av alkyl, polyhalogenalkyl, halogen eller cyano, mer foretrukket med alkyl eller polyhalogenalkyl.
Fortrinnsvis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen de med formel (A):
r N-CHH
N N—Ar
(A)
hvor:
R er valgt fra cyanoalkyl; monohalogenoalkyl (hvor halogen er Cl, Br eller I); polyhalogenoalkyl; alkoksyalkyl; monohalogenoalkoksyalkyl;
polyhalogenoalkoksyalkyl; alkoksyalkoksyalkyl;
monohalogenoalkoksyalkoksyalkyl; polyhalogenoalkoksyalkoksyalkyl;
monohalogenocyanoalkyl; polyhalogenocyanoalkyl; aryloksyalkyl; cykloalkenylalkyl; dialkylaminoalkyl; hydroksyalkyl;
Het
Het
polyhalogenodialkylaminoalkyl;
er en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe eventuelt kondensert med aryl ellereventuelt substituert med én eller flere acyl, alkyl eller halogen; arylaminoalkyl;
alkylkarbonylalkyl; acylaminoalkyl; aminokarbonylalkyl; alkylsulfanylalkyl;
alkylsulfinylalkyl; alkylsulfonylalkyl; mono- eller polyhalogenoaryloksyalkyl;
m er 2 eller 4,
Ar representerer en aryl; en heteroaryl eller en aryl kondensert med en
cykloalkyl eller en heterocyklisk gruppe; Ar er eventuelt substituert med én eller flere alkyl; alkenyl; alkynyl; cyano; halogen; alkoksy; monohalogenoalkoksy; polyhalogenoalkoksy; alkoksyalkyl; dialkylamino; ikke-aromatisk heterocyklyltilknyttet gjennom et nitrogen; alkylsulfanyl; alkylsulfinyl; alkylsulfonyl;
monohalogenoalkylsulfanyl; monohalogenoalkylsulfinyl;
monohalogenoalkylsulfonyl; polyhalogenoalkylsulfanyl;
polyhalogenoalkylsulfinyl; polyhalogenoalkylsulfonyl; heteroaryl; aryl; aralkyl; aryloksy; alkoksy-karbonylamino; acyl; acylamino; aminokarbonyl;
monoalkylaminokarbonyl; dialkylaminokarbonyl; alkylsulfonylamino;
monohalogenoalkyl; polyhalogenoalkyl; hydroksyl; hydroksyalkyl; oksoalkyl;
eller deres farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller hydratiserte salter eller polymorfe krystallinske strukturer av disse forbindelser eller deres optiske isomerer, racemater, diastereomerene eller enantiomerer.Fortrinnsvis, i formel (A):
R er valgt fra cyanoalkyl; polyhalogenalkyl; alkoksy; alkoksyalkyl; polyhalogencyanoalkyl; cyanocykloalkyl; aryloksyalkyl; arylalkoksy; cykloalkenyl; cykloalkenylalkyl; cykloalkenyl kondensert med benzen; dialkylaminoalkyl; hydroksyalkyl; alkylkarbonylalkyl; acylaminoalkyl; aminokarbonylalkyl; alkylsulfinylalkyl; alkyl-sulfonylalkyl; alkylkarbonyl;
—(CH9)m-C L, A r A
v 27 Het ) HetJ
hvor xer en ikke-aromatisk heterocykliskgruppe eventuelt kondensert med aryl eller eventuelt substituert med én eller flere av acyl, alkyl eller halogen;
Ar representerer aryl eventuelt kondensert med en cykloalkyl- eller enheterocyklisk gruppe og/eller Ar er eventuelt substituert med én eller flere av alkyl; cyano; halogen; alkoksy; polyhalogenalkoksy; alkoksyalkyl; dialkylamino; alkylsulfanyl; alkylsulfonyl; polyhalogenalkylsulfanyl; heteroaryl; aryloksy; alkoksy-karbonylamino; acyl; aminokarbonyl; alkylsulfonylamino;polyhalogenalkyl; hydroksyl; hydroksyalkyl;
eller deres farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller hydratiserte salter eller polymorfe, krystallinske strukturer av disse forbindelser eller deres optiske isomerer, racemater, diastereomerer eller enantiomerer.
Foretrukne forbindelser med formel (I) kan være valgt fra:
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- 2,2,2-trifluor-A/-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyI)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid,
- 2,2-difluor-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-hydroksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid,
- 3-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- A/-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksyacetamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksyacetamid,
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid,
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cyklo-heksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksyacetamid,
- 2-metoksy-/V-{4-[2-(4-fenylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- 2-fenoksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 3,3,3-trifluor-A/-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyI)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- 4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksypropanamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksypropanamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid,
- 2-metoksy-2-metyl-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-metylsulfanyl-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-(2-metoksyetoksy)-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid,
- /V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksyacetamid,
- 3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-fenoksyacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksyacetamid,
- 2-dimetylamino-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-isopropoksyacetamid,
- 4-metoksy-/V-{4-[2-(4-fenylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}butanamid,
- 2-isopropoksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2isopropoksyacetam id,
- A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyano-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-fenylpiperazin-1 -yl)etyl]cykloheksyl}acetamid, hydroklorid,
- 2-acetylamino-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid,
- 3-okso-A/-(4-{2-[4-(3-trifluormetyIfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,6-di-tert-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyano-3-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-cyano-3-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1 -yl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1 -yl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-cyano-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid,
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2,6-di-terf-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2,6-di-terf-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2
metoksyacetamid,
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,hydroklorid,
- 2-acetylamino-/V-{4-[2-(4-fenylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksyacetamid,
- 2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1 -yl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl-piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-acetylamino-/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-tert-butoksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2
metoksyacetamid,
- A/-(4-{2-[4-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksyacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid,
- 2-acetylamino-/V-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)2isopropoksyacetamid, hydroklorid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-dimetylaminofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cyklo-heksyl)succinamid,
- /V-(4-{2-[4-(5-klor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-12-[4-(3-trifluormetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksy-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-12-[4-(3-isopropoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,hydroklorid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksy-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-m-tolylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- 3-dietylamino-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid, hydroklorid,
- /V-(4-{2-[4-(3-terf-butylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-etoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(5-klor-2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(6-trifluormetylbenzo[b]tiofen-3-yl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-hydroksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cyklo-heksyl)acetamid,hydroklorid,
- /V-(4-{2-[4-(5-klor-2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-terf Butyl-6-trifluormetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(5-klor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-naftalen-1 -ylpiperazin-1 -yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)succinamid,
- /V-{4-[2-(4-fenylpiperazin-1 -yl)etyl]cykloheksyl}succinamid,
- 3,3,3-trifluor-/V-{4-[2-(4-fenylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}propanamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-klor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(5-klor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)succinamid,
- 4-oksopentansyre (4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-klor-5-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-fluor-2-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(5-terf-butyl-2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-metoksy-2-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 5-oksoheksansyre (4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,hydroklorid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- A/-(4-{2-[4-(3-klor-2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyano-3-fluorfenyl-piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1 -yl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-indan-5-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3cyanopropanamid,
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-benzylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- [3-(4-{2-[4-(2-cyanoacetylamino)cykloheksyl]etyl}piperazin-1yl)fenyl]karbaminsyre-etylester,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-o-tolylpiperazin-1 -yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5-dimetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 4-oksopentansyre (4-{2-[4-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid,
- 4-dimetylamino-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 2-(4-fluorfenoksy)-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-klor-5-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-cyanobutanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 4-oksopentansyre (4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-di-terf-butylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-cyanobutanamid,
- 4-cyano-/V-{4-[2-(4-m-tolylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}butanamid,
- 3,3,3-trifluor-/V-{4-[2-(4-m-tolylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}propanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-kinolin-8-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-kinolin-5-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metansulfonylaminofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-fenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-p-tolylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-etoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(2-tert-butyl-6-trifluormetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-3-cyanopropanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fenoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-2-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(5-klor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3-trifluorpropanamid,
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(6-trifluormetylbenzo[b]tiofen-3-yl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-dietylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- /V-(4-{2-[4-(5-klor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3cyanopropanamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid,
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 4-cyano-/V-{4-[2-(4-kinolin-8-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}butanamid,
- 4,4,4-trifluor-A/-(4-{2-[4-(3-trifluormetyIfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,6-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-hydroksymetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksymetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-propylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hydroksyetyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]acetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- /V-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- /V-{4-[2-(4-bifenyl-3-yl-piperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}-2-cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-fluor-2-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-fluor-2-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- /V-(4-{2-[4-(3-bromfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid,
- 2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1,1 -difluoretyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]acetamid,
- 2-cyano-2,2-dimetyl-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid,
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid,
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-propylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-2-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1,1 -difluoretyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]butanamid
- /V-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ylpiperazin-1 -yl)etyl]cykloheksyl}-2cyanoacetamid
- 2-cyano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 3,3,3-trifluor-/V-{4-[2-(4-kinolin-5-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}propanamid
- 4-cyano-/V-{4-[2-(4-kinolin-5-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-metansulfinyl-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-isopropylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-metansulfonyl-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-4-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylsulfanylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-difluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-2-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksylbutanamid
- /V-(4-{2-[4-(4-klor-2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid
- /V-(4-{2-[4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylsulfanylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-difluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5-ylpiperazin-1 -yl)etyl]cykloheksyl}-4cyanobutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid, hydroklorid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-4-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-cyklopent-2-enyl-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1-yl]etylcykloheksyl)-4-cyanobutanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-4-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-(4fluorfenoksy)acetamid
- /V-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid
- 2-cyklopent-3-enyl-/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenylpiperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- /V-(4-{2-[4-(2-klor-4-fluor-5-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
- /V-(4-{2-[4-(2-klor-4-fluor-5-metylfenylpiperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-metoksy-2-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-2-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-fenoksyacetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
- A/-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- /V-(4-{2-[4-(2-klor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksy-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- 3-dietylamino-/V-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(5-klor-2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- /V-(4-{2-[4-(5-klor-2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid
- 2-cyklopent-2-enyl-/V-(4-12-[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksy-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(2-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3-trifluorpropanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-diklor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-diklor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metansulfonylacetamid
- /V-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2metansulfonylacetamid
- A/-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metansulfonylacetamid
- 4-cyano-/V-{4-[2-(4-o-tolylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etylcykloheksyl)butanamid, hydroklorid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-etoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-12-[4-(2-fluor-5-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2,2-difluor-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- A/-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3
trifluorpropanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-2-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3-metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
- 4-cyano-/V-{4-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
- 4-cyano-2,2-difluor-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2,2,2-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3-metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- /V-{4-[2-(4-bifenyl-3-ylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}-4-cyanobutanamid
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-{4-[2-(4-p-tolylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
- 4,4,4-trifluor-/\/-(4-{2-[4-(3-metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4
metoksybutanamid
- A/-(4-{2-[4-(4-klor-2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-etoksy-/V-{4-[2-(4-p-tolylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
- 3,3,3-trifluor-A/-[4-(2-{4-[3-( 1 -hydroksyetyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]propanamid
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- /V-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-cyanobutanamid
- /V-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3-trifluorpropanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-4-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-4-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-4-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-4-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3
trifluorpropanamid
- 3,3,3-trifluor-/V-{4-[2-(4-p-tolylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}propanamid
- /V-(4-{2-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid
- /V-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid
- /V-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- /V-(4-{2-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid
- /V-(4-{2-[4-(3,4-dimetylfenyl) piperazin-1 -yIJetyl}cykloheksyI)-3,3,3trifluorpropanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- /V-(4-{2-[4-(4-klor-fenyl)piperazin-1-yl]etyl}-cykloheksyl)-2-etoksyacetamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2propoksyacetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(2,5-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyano-3-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-oksazol-2-ylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-oksazol-2-ylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-etoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-4-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-4-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]butanamid
- 2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(2,5-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-klor-2-metylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- A/-(4-{2-[4-(3-klor-2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-klor-2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 2-etoksy-/V-{4-[2-(4-o-tolylpiperazin-1-yletyl]cykloheksyl}acetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]acetamid
- 4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(4-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-difluor-4-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hydroksy-2-metylpropyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]acetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4
metoksybutanamid
- A/-(4-{2-[4-(2-klor-4-fluor-5-metylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
- /V-(4-{2-[4-(2-klor-4-fluor-5-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-metoksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-4-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-4-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- /V-(4-{2-[4-(2-klor-5-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
- /V-(4-{2-[4-(2-klor-5-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- A/-(4-{2-[4-(3-klor-2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-4-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-4-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4,4,4-trifluorbutanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3-metoksypropanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-4-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-cyano-4-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- 4-cyano-/V-(4-12-[4-(3-cyano-4-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2propoksyacetamid, hydroklorid
- 3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)malonamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-etyl-2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-etyl-2-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-metoksy-/V-{4-[2-(4-m-tolylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2-fluor-fenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- 2-cyano-/V-(4-12-[4-(3-cyano-2,4-difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-2,4-difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-fluor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- /V-(4-{2-[4-(3,5-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-cyano-2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- /V-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metansulfonylacetamid
- /V-(4-{2-[4-(2-fluor-4-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- /V-(4-{2-[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4,5-triklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- A/-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
- 3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5-metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4-triklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 5-cyano-pentansyre (4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yletyl}cykloheksyl)amid
- A/-(4-{2-[4-(3-klor-2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3cyanopropanamid
- 2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4,4,4-trifluor-/\/-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- A/-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)malonamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- /V-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-5-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3cyanopropanamid
- 5-cyano-pentansyre (4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl) amid
- 2-cyano-/V-{4-[2-(4-pentafluorfenylpiperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
- A/-(4-{2-[4-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- /V-(4-{2-[4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
- /V-(4-{2-[4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- A/-(4-{2-[4-(3-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4
metoksybutanamid
- A/-(4-{2-[4-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
- A/-(4-{2-[4-(2,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4,5-triklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4-triklorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 3-(4-{2-[4-(4-metoksybutanoylamino)cykloheksyl]etyl}piperazin-1-yl)benzamid
- /V-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-propanoylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-propanoylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-isobutanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,dihydroklorid
- 4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butyramid
- 4-cyano-/V-(4-12-[4-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butyramid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butyramid
eller deres farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller hydratiserte salter eller polymorfe, krystallinske strukturer av disse forbindelser eller deres optiske
isomerer, racemater, diastereomerene eller enantiomerer.
Mer spesielt:
- 4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- A/-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-etoksyacetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksyacetamid
- A/-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-klor-5-fluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-cyanoacetamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- A/-(4-{2-[4-(5-klor-2-metylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3cyanopropanamid
- 2-cyano-A/-(4-{2-[4-(4-trifluormetyIfenyI)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 4-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1,1 -difluoretyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]butanamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-difluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- /V-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1-yl]etylcykloheksyl)-4-cyanobutanamid
- 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
- 3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3-metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid
- 4-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]butanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-klor-2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
- 2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]acetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-klor-2,4-difluorfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
- A/-(4-{2-[4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4
metoksybutanamid
- A/-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-4,4,4-trifluorbutanamid
- /V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3-metoksypropanamid
eller deres farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller hydratiserte salter eller polymorfe, krystallinske strukturer av disse forbindelser eller deres optiske isomerer, racemater, diastereomerene eller enantiomerer.|
Ytterligere foretrukket:
- A/-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2-metoksyacetamid
- A/-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
- 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
- 2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 -hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]acetamid
- A/-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4,4,4-trifluorbutanamid
- A/-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3-metoksypropanamid
eller deres farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller hydratiserte salter eller polymorfe, krystallinske strukturer av disse forbindelser eller deres optiske isomerer, racemater, diastereomerene eller enantiomerer.
Som anvendt ovenfor eller i det følgende, om ikke på annen måte definert i kravene:
"Acyl" betyr en H-CO- eller alkyl-CO-gruppe hvor alkylgruppen er som herbeskrevet. Foretrukne acylgrupper inneholder lavere alkyl. Eksempler på acylgrupper omfatter formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, butanoyl ogpalmitoyl.
"Acylamino" er en acyl-NH-gruppe hvor acyl er som definert her.
"Acylaminoalkyl" betyr acyl-NH-alkyl hvor acyl og alkyl er som definert her.
"Alkandiyl" betyr -(CH2)q- hvor q er et helt tall fra 3 til 6, fortrinnsvis fra 3 til5.
"Alkenyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder en karbonkarbon dobbeltbinding og som kan være lineær eller forgrenet og som har 2 til 15 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkenylgrupper har 2 til 12 karbonatomer i kjeden; og mer foretrukket ca. 2 til 4 karbonatomer i kjeden. Eksempler på alkenylgrupper omfatter etenyl, propenyl, n-butenyl, /-butenyl, 3-metylbut-2-enyl,n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl.
"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe hvor alkylgruppen er som beskrevet her.Eksempler på alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, /-propoksy,n-butoksy og heptoksy.
"Alkoksyalkyl" betyr en alkyl-O-alkyl-gruppe hvor alkylgruppene uavhengiger som beskrevet her. Eksempler på alkoksygrupper omfatter metoksyetyl, etoksymetyl, n-butoksymetyl og cyklopentylmetyloksyetyl.
"Alkoksyalkoksyalkyl" betyr en alkyl-O-alkyl-O-alkyl-gruppe hvoralkylgruppene uavhengig er som definert ovenfor.
"Alkoksyalkylamino" betyr alkyl-O-alkyl-NH- hvor alkyl er som definert her."Alkoksy(alkyl)amino" betyr alkyl-O-N(alkyl)- hvor alkyl er som definert her."Alkoksykarbonylamino" betyr alkyl-O-CO-NH- hvor alkyl er som definerther.
"Alkyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet som har 1 til 20 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkylgrupper har 1 til 12 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper så som metyl, etyl eller propyl er bundet til en lineær alkylkjede. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, /-propyl, n-butyl, f-butyl, n-pentyl, 3pentyl, oktyl, nonyl, decyl.
Alkylgrupper kan være substituert med en cyanogruppe ("cyanoalkyl"), en hydroksylgruppe ("hydroksyalkyl"), en halogen-gruppe ("monohalogenalkyl")eller flere ("polyhalogenalkyl").
"Alkylamino" betyr en alkyl-NH-gruppe hvor alkylgruppen er som herbeskrevet.
"Alkylkarbonylalkyl" betyr alkyl-CO-alkyl- hvor alkyl uavhengig er somdefinert her.
"Alkylsulfanyl" betyr en alkyl-S-gruppe hvor alkylgruppen er som herbeskrevet.
"Alkylsulfanylalkyl" betyr en alkyl-S-alkyl-gruppe hvor alkylgruppeneuavhengig er som her beskrevet.
"Alkylsulfinyl" betyr en alkyl-SO-gruppe hvor alkylgruppen er som definerther. Foretrukne grupper er de hvor alkylgruppen er lavere alkyl.
"Alkylsulfinylalkyl" betyr en alkyl-SO-alkyl-gruppe hvor alkylgruppeneuavhengig er som definert ovenfor. Foretrukne grupper er de hvor alkylgruppen er lavere alkyl.
"Alkylsulfonyl" betyr en alkyl-SCte-gruppe hvor alkylgruppen er som definerther. Foretrukne grupper er de hvor alkylgruppen er lavere alkyl.
"Alkylsulfonylalkyl" betyr en alkyl-SCte-alkyl-gruppe hvor alkylgruppeneuavhengig er som definert her. Foretrukne grupper er de hvor alkylgruppen er lavere alkyl.
"Alkylsulfonylamino" betyr alkyl-SCte-NH- hvor alkyl er som definert her.
"Alkynyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder en karbonkarbon trippelbinding og som kan være lineær eller forgrenet som har 2 til 15 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkynylgrupper har 2 til 12 karbonatomer i kjeden; og mer foretrukket 2 til 4 karbonatomer i kjeden. Eksempler på alkynylgrupper omfatter etynyl, propynyl, n-butynyl, 2-butynyl, 3-metylbutynyl, npentynyl, heptynyl, oktynyl og decynyl.
"Aminokarbonylalkyl" betyr NFh-CO-alkyl- hvor alkyl er som definert her.
"Aralkyl" betyr en aryl-alkyl-gruppe hvor aryl og alkyl er som beskrevet her.Foretrukne aralkylgrupper inneholder en lavere alkylgruppe. Eksempler på aralkylgrupper omfatter benzyl, 2-fenetyl og naftylmetyl.
"Aryl" betyr et aromatisk monocyklisk eller multicyklisk hydrokarbonringsystem med 6 til 14 karbonatomer, fortrinnsvis med 6 til 10 karbonatomer. Eksempler på arylgrupper omfatter fenyl eller naftyl.
"Arylaminoalkyl" betyr aryl-NH-alkyl- hvor aryl og alkyl er som definert her.
"Arylalkoksy" betyr en aryl-alkyl-O-gruppe hvor aryl- eller alkylgrupper ersom beskrevet her.
"Aryloksy" betyr en aryl-O-gruppe hvor arylgruppen er som definert her.Eksempler på grupper omfatter fenoksy og 2-naftyloksy.
"Aryloksyalkyl" betyr en aryl-O-alkyl-gruppe hvor aryl- eller alkylgruppeneer som beskrevet her. Et eksempel på aryloksyalkylgrupper er fenoksypropyl.
"Cykloalkenyl" betyr et ikke-aromatisk mono- eller multicyklisk ringsystemmed ca. 3 til ca. 10 karbonatomer, fortrinnsvis med ca. 5 til ca. 10 karbonatomer og som inneholder minst én karbon-karbon dobbeltbinding. Foretrukneringstørrelser på ringer i ringsystemet omfatter ca. 5 til ca. 6 ringatomer. Eksempler på monocyklisk cykloalkenyl omfatter cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl. Et eksempel på multicyklisk cykloalkenyl er norbornenyl.
"Cykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk mono- eller multicyklisk hydrokarbonringsystem med 3 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis med 5 til 10 karbonatomer. Foretrukne ringstørrelser på ringer i ringsystemet omfatter 5 til 6 ringatomer. Eksempler på monocyklisk cykloalkyl omfatter cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl. Eksempler på multicyklisk cykloalkyl omfatter 1 -dekalin, norbornyl,adamant-(1 - eller 2-)yl.
"Dialkylamino" betyr en (alkyl)2N- gruppe hvor alkylgruppene uavhengig ersom her beskrevet.
"Dialkylaminoalkyl" betyr en (alkyl)2N-alkyl- gruppe hvor alkylgruppeneuavhengig er som her beskrevet.
"Halogen" angir et fluor-, klor-, brom- eller jodatom; fortrinnsvis fluor- ogkloratom.
Som anvendt her angir betegnelsen "heteroaryl" eller aromatiske heterocykliske grupper en 5- til 14-, fortrinnsvis 5- til 10-leddet aromatisk hetero-,mono-, bi- eller multicyklisk ring. Eksempler omfatter pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl,tienyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, indolyl, kinolinyl, purinyl, imidazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, furanyl, benzofuranyl, 1,2,4-tiadiazolyl, isotiazolyl, triazoyl, isokinolyl,benzotienyl, isobenzofuryl, karbazolyl, benzimidazolyl, isoksazolyl, pyridyl-N-oksid,så vel som de kondenserte systemer som er et resultat av kondensering med en fenylgruppe.
Som anvendt her refererer betegnelsene "heterocyklisk gruppe" eller "heterocyklyl" til mettede, delvis umettede eller umettede, ikke-aromatiske stabile 3til 14-, fortrinnsvis 5- til 10-leddede mono-, bi- eller multicykliske ringer hvor minst
ett element i ringen er et heteroatom. Typisk omfatter heteroatomer, men er ikke begrenset til, oksygen-, nitrogen-, svovel-, selen- og fosfor-atomer. Foretrukneheteroatomer er oksygen, nitrogen og svovel.
Egnede heterocykliske grupper er også beskrevet i The Handbook of Chemistry and Physics, 76. utgave, CRC Press, Inc., 1995-1996, sider 2-25 til 2-26.
Foretrukne ikke-aromatiske heterocykliske grupper omfatter pyrrolidinyl,pyrazolidinyl, imidazolidinyl, oksiranyl, tetrahydrofuranyl, dioksolanyl, dioksanyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, pyranyl, imidazolinyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, tiazolidinyl, tetrahydrotiopyranyl, ditianyl, tiomorfolinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydro-pyridyl, dihydropyridyl,tetrahydropyrimidinyl, dihydrotiopyranyl, azepanyl, så vel som de kondenserte systemer som er et resultat av kondensering med en fenylgruppe.
"Oksoalkyl" betyr alkyl hvor en CH2 er erstattet med en CO hvor alkyl er som definert her.
"Polymetylendioksy" betyr -O-(CH2)P-O- hvor p er et helt tall fra 1 til 4.
"Kondensert arylheterocyklyl" betyr kondensert aryl og heterocyklyl som definert her. Foretrukne kondenserte arylheterocyklyl-grupper er de hvorarylgruppen derav erfenyl og heterocyklyl består av ca. 5 til ca. 6 ringatomer. En kondensert arylheterocyklylgruppe som en variabel kan være bundet gjennom hvilket som helst atom i ringsystemet derav som er i stand til dette. Betegnelsen aza, oksa eller tia som prefiks før heterocyklyl-delen avkondensert arylheterocyklyl definerer at henholdsvis minst ett nitrogen-,oksygen- eller svovel-atom er til stede som et ringatom. Nitrogenatomet ikondensert arylheterocyklyl kan være et basisk nitrogenatom. Nitrogen- ellersvovelatomet i heterocyklyl-delen av kondensert arylheterocyklyl kan ogsåeventuelt være oksidert til det tilsvarende N-oksid, S-oksid eller S,S-dioksid.Eksempler på foretrukne kondenserte arylheterocyklyl-ringsystemer omfatterindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin, 1H-2,3-dihydroisoindol-2-yl, 2,3-dihydrobenz[f]isoindol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]isokinolin2-yl.
"Kondensert arylcykloalkyl" betyr kondensert aryl og cykloalkyl som definert her. Foretrukne kondenserte arylcykloalkylgrupper er de hvor arylgruppen derav er fenyl og cykloalkylgruppen består av ca. 5 til ca. 6 ringatomer. Kondensert
arylcykloalkyl som en variabel kan være bundet gjennom hvilket som helst atom i ringsystemet derav som er i stand til dette. Eksempler på kondensert arylcykloalkyl omfatter 1,2,3,4-tetrahydronaftyl.
Som anvendt her refererer "farmasøytisk akseptable salter" til derivater av de beskrevne forbindelser hvor stamforbindelsen er modifisert ved fremstilling av syreeller basesalter derav. De farmasøytisk akseptable salter omfatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsalter avstamforbindelsen dannet, for eksempel fra ikke-toksiske uorganiske eller organiskesyrer. For eksempel omfatter slike konvensjonelle ikke-toksiske salter de avledet frauorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre; og saltene fremstilt fra organiske syrer så som eddiksyre, propansyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, glukuronsyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, toluensulfonsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre. Ytterligere addisjonssalter omfatter ammoniumsalter så som trometamin, meglumin, epolamin, etc., metallsalter så som natrium, kalium, kalsium, sink eller magnesium. Hydroklorid- og oksalat-salter er foretrukket.
De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra stamforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av de frie syre- eller baseformer av disse forbindelser med enstøkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to. Generelt er ikke-vandige medier så someter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418.
Forbindelsene med den generelle formel (I) som har geometriske og stereomerer er også en del av oppfinnelsen.
I henhold til et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (I).
Forbindelsene og prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på flere måter velkjent for fagfolk på området. Forbindelsene kan syntetiseres, for eksempel ved anvendelse eller tilpasning av metodene beskrevet nedenfor eller
variasjoner derav som forstått av fagfolk. De passende modifikasjoner og substitusjoner vil lett være klare og velkjente eller kan lett oppnås fra vitenskapelig litteratur av fagfolk på området.
Spesielt kan slike metoder finnes i R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Det vil forstås at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer og kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Således er alle chirale, diastereomere, racemiske former og alle geometriske isomere former av en struktur omfattet, hvis ikke den spesifikke stereokjemi eller isomere form er spesifikt angitt. Det er velkjent på området hvorledes fremstille og isolere slike optisk aktive former. For eksempel kan blandinger av stereomerer separeres ved standard teknikker omfattende spaltning av racemiske former, normal, revers-fase og chiral kromatografi, preferensiellsaltdannelse, omkrystallisering eller ved chiral syntese enten fra chirale utgangsmaterialer eller ved tilsiktet syntese av målrettede chirale sentere.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke synteseveier. Reagensene og utgangsmaterialene er kommersielt tilgjengelige eller kan lett syntetiseres ved velkjente teknikker av en fagmann på området. Alle substituenter, hvis ikke annet er angitt, er som tidligere definert.
I reaksjonene beskrevet nedenfor, kan det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper, for eksempel hydroksy-, amino-, imino-, tio- ellerkarboksygrupper, hvor disse er ønsket i sluttproduktet, for å unngå deres uønskede deltagelse i reaksjonene. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til standard praksis, se for eksempler T.W. Greene og R. G. M. Wuts i Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie i Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Noen reaksjoner kan utføres i nærvær av en base. Det er ingen spesiell restriksjon på typen av basen som skal anvendes i denne reaksjonen og hvilken som helst base konvensjonelt anvendt i reaksjoner av denne typen kan like gjerne anvendes her, forutsatt at den ikke har noen ugunstig effekt på andre deler av molekylet. Eksempler på egnede baser omfatter: natriumhydroksid, kaliumkarbonat, trietylamin, alkalimetallhydrider, så som natriumhydrid og
kaliumhydrid; alkyllitium-forbindelser, så som metyllitium og butyllitium; ogalkalimetallalkoksider, så som natriummetoksid og natriumetoksid.
Vanligvis blir reaksjoner utført i et egnet løsningsmiddel. En rekke løsningsmidler kan anvendes, forutsatt at de ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på reagensene involvert. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter: hydrokarboner, som kan være aromatiske, alifatiske eller cykloalifatiske hydrokarboner, så som heksan, cykloheksan, metylcykloheksan, toluen og xylen; am ider, så som /V,/V-dimetylformamid; alkoholer så som etanol og metanol ogetere, så som dietyleter, metyl-terf-butyleter, metyl-cyklopentyleter ogtetrahydrofuran.
Reaksjonene kan skje over et bredt område av temperaturer. Generelt finner vi det hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C (mer foretrukket fra ca. romtemperatur til 100°C). Tiden som er nødvendig for reaksjonen kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, spesielt reaksjonstemperaturen og typen av reagensene. Imidlertid, forutsatt at reaksjonen blir utført under de foretrukne betingelser beskrevet ovenfor, vil en periode på fra 3 timer til 20 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Forbindelsen således fremstilt kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle metoder. For eksempel kan forbindelsene gjenvinnes ved avdestillering av løsningsmidletfra reaksjonsblandingen eller, hvis nødvendig, etter avdestillering av løsningsmidletfra reaksjonsblandingen, helling av residuet i vann fulgt av ekstraksjon med et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel ogavdestillering av løsningsmidletfra ekstrakten. I tillegg kan produktet, om ønsket, være ytterligere renset ved forskjellige velkjente teknikker, så som omkrystallisering, represipitering eller de forskjellige kromatografi-teknikker, spesieltkolonnekromatografi eller preparativ tynnskiktskromatografi.
Fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen er et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
I henhold til beskrivelsen kan forbindelser med formel (I) oppnås fra tilsvarende forbindelser med formel (II)
hvor R', R'i og R'2 representerer henholdsvis R, Ri og R2 eller en forløpergruppe for henholdsvis R, Ri og R2.
Ifølge beskrivelsen kan forbindelser med formel (I) oppnås ved en metode omfattende trinnene:
a) omdannelse av forbindelsen med formel (II) til en forbindelse med formel (I); og eventuelt
b) isolering av den oppnådde forbindelse med formel (I).
Ifølge foreliggende oppfinnelse angir en "forløper-gruppe" av enfunksjonell gruppe hvilken som helst gruppe som kan, ved én eller flere reaksjoner, føre til den ønskede funksjon, ved hjelp av én eller flere egnede reagenser. Reaksjonene omfatter avbeskyttelse av funksjonelle grupper, så vel som vanlig addisjon, substitusjon, reduksjon, oksidasjon eller funksjonaliseringsreaksjon.
Fortrinnsvis kan en forbindelse med formel (I) hvor Ar i NR1R2 er substituert med en acylgruppe fremstilles fra en tilsvarende forbindelse med formel (II) hvor Ar i NR1R2 er substituert med en hydroksylert kjede. Denne reaksjonen kan utføres ved Swern eller Swern Moffatt oksidasjon så vel som virkning av metallisk oksid så som krom- eller mangan-oksider.
Fortrinnsvis kan en forbindelse med formel (I) hvor Z er e) fremstilles fra en tilsvarende forbindelse med formel (II) hvor Z er f) ved reduksjon. Denne reaksjonen kan utføres med hydrogen og en overgangsmetall-katalysator såsom palladium eller nikkel.
Fortrinnsvis kan en forbindelse med formel (I) hvor R er alkyl fremstilles fra en tilsvarende forbindelse med formelen hvor R er alkoksy ved hydrolysering av denne ester til den tilsvarende syre (R=OH), omdannelse av syren til Weinreb's amid (R=N(Me)OMe) og til slutt omsetning med et Grignard's reagens.
Fortrinnsvis kan en forbindelse med formel (I) hvor Z er e) eller f) og R er et amin fremstilles fra den tilsvarende syre (R=OH) ved en peptidisk koblingsreaksjon. Denne reaksjonen blir utført ved anvendelse av reagenser så som et karbodiimid, karbonyldiimidazol eller et klorformiat i nærvær av
katalysatorer så som DMAP, HOBt i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, /V,/V-dimetylformamid, tetrahydrofuran eller etylacetat ved en temperaturomfattet mellom 0°C og 40°C.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I) hvor Z er
—N-cCf
a) H H "
kan fremstilles ved kobling av forbindelser med formel (III) med syre eller syrederivater R'COX eller R'COCOX
(III)
hvor R' og NR'iR'2 representeret henholdsvis Ri og NR1R2 som tidligere definert og Z er:
—N-cCf
a) H
Mer presist, når reaksjonen kan være en peptidisk kobling med R'COOH eller R'COCOOH og blir utført ved anvendelse av reagenser så som et karbodiimid, karbonyldiimidazol eller et klorformiat i nærvær av katalysatorer så som DMAP, HOBt i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, N,Ndimetylformamid, tetrahydrofuran eller etylacetat ved en temperatur omfattet mellom 0°C og 40°C.
Forbindelse R'COX eller R'COCOX kan også være en aktivert form av et karboksylat så som et syreklorid (X=CI), et imidazolid (X=imidazol-1-yl), ethydroksysuccinimidoyl (X= OSu), en paranitrofenylester (X= 4-nitrofenoksy), etblandet anhydrid eller et symmetrisk anhydrid. Reaksjonen blir utført i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, /V,/V-dimetylformamid, tetrahydrofuran elleretylacetat ved en temperatur omfattet mellom 0°C og 40°C, eventuelt i nærvær av en katalysator så som DMAP eller HOBt og en base så som trietylamin eller et karbonat.
Forbindelser med formel (III) kan oppnås ved avbeskyttelse av forbindelser med formel (IV)
p—z
NR^R^
(IV)
hvor P representerer en nitrogen-beskyttelsesgruppe så sombenzyloksykarbonyl eller terf-butoksykarbonyl.
Når P er benzyloksykarbonyl kan avbeskyttelse utføres ved anvendelse av dihydrogen, cykloheksen eller et formiat i nærvær av en katalysator så som palladium på trekull i en alkohol så som metanol eller etanol ved en temperatur omfattet mellom romtemperatur og 80°C eller med aluminiumtriklorid i nærvær av anisol.
Når P er terf-butoksykarbonyl kan avbeskyttelse utføres ved anvendelse avtrimetylsilyljodid eller en Brdnsted-syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyreeller en Lewis-syre så som tinntetraklorid i et egnet løsningsmiddel ved entemperatur omfattet mellom 0 og 40°C.
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved nukleofil substitusjon av forbindelser med formel (V)
(V)
hvor L representerer en utgående gruppe så som et halogen eller et sulfonat (mesylat eller arylsulfonat).
Denne substitusjon kan utføres ved blanding av forbindelse (V) og aminet HNR'iR'2 i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril, aceton, N,Ndimetylformamid, diklormetan eller en alkohol, i nærvær av en base så som et karbonat, et bikarbonat eller et tertiært amin, ved en temperatur omfattet mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperatur.
Forbindelser med formel (V) kan fremstilles fra den tilsvarende alkohol med formel (VI)
OH
(VI)
Denne reaksjonen kan utføres ved anvendelse av tionylklorid med eller uten imidazol eller et fosfin og tetrahalogenmetan eller heksahalogenetan eller et sulfonylklorid eller anhydrid i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur omfattet mellom 0° og 40°C.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) hvor Z representerer
a) —N-CH
H \
fremstilles fra forbindelser med formel (VII) ved reduktiv aminering
0=\ /—\
(VII)
Denne reaksjonen kan utføres med ammonium så som ammoniumacetat eller -klorid i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumtriacetoksyborhydrid, natrium-borhydrid eller natriumcyanoborhydrid i en alkoholså som metanol eller etanol og eventuelt vann ved en temperatur omfattet mellom -20°C og tilbakeløp.
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved avbeskyttelse av spiroketal med formel (VIII)
C°>O^
O >—f ^NR'^
(VIII)
Denne avbeskyttelse kan utføres med en syre så som saltsyre, svovelsyre eller en sulfonsyre i en alkohol så som metanol eller etanol og vann ved en temperatur omfattet mellom romtemperatur og tilbakeløp.
Forbindelser med formel (VIII) kan fremstilles fra det tilsvarende mesylat
o..,P s/ -o
Denne substitusjon kan utføres ved blanding av mesylatet og aminet HNR'iR'2 i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril, aceton, A/,A/dimetylformamid, diklormetan eller en alkohol, i nærvær av en base så som et karbonat, et bikarbonat eller et tertiært amin, ved en temperatur omfattet mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen.
Forbindelser med formel (VIII) kan også fremstilles ved reduksjon av amider med formel (IX)
NR^R^
(IX) 0
Denne reduksjonen kan utføres med litiumaluminiumhydrid i en eter så som dietyleter, metyl-terf-butyleter, metyl-cyklopentyleter eller tetrahydrofuranved en temperatur omfattet mellom 0°C og tilbakeløp.
Forbindelser med formel (VIII) kan også fremstilles fra det tilsvarende ytterligere mesylat med formelen:
Denne substitusjon kan utføres ved blanding av mesylatet og aminet HNR'iR'2 i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril, aceton, N,Ndimetylformamid, diklormetan eller en alkohol, i nærvær av en base så som et karbonat, et bikarbonat eller et tertiært amin, ved en temperatur omfattet mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen.
Dette ytterligere mesylat kan fremstilles fra det tilsvarende 4-(2hydroksyetyl)cykloheksanon
OH
Denne reaksjonen kan utføres ved omsetning av 4-(2hydroksyetyl)cykloheksanon med metansulfonylklorid, metansulfonylfluorid eller metansulfonsyreanhydrid i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som pyridin, trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5en, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, et karbonat eller et bikarbonat i et inertløsningsmiddel så som diklormetan, dikloretan, et aromatisk løsningsmiddel, en eter eller en blanding derav, ved en temperatur omfattet mellom -20°C ogtilbakeløpstemperaturen.
4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanon er et kjent mellomprodukt på forskjelligeindustrielle områder så som farmasøytisk syntese og flytende krystall
opparbeiding, det kan fremstilles fra 4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanol vedselektiv oksidasjon
OH
HO
Denne oksidasjon kan utføres med en oksidant som er i stand til å omdanne en sekundær alkohol til et keton i nærvær av en primær alkohol. En slik oksidant kan være et hypokloritt-salt så som natrium- eller kalsiumhypokloritt i et egnet løsningsmiddel så som en karboksylsyre, vann eller en blanding derav.
Alternativt kan ikke-selektiv oksidant anvendes med tidligere beskyttelse avden primære alkohol før oksidasjonstrinnet.
4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanol er et kjent mellomprodukt på forskjelligeindustrielle områder så som farmasøytisk syntese og flytende krystall opparbeiding, det kan fremstilles ved reduksjon av 4-(2-hydroksyetyl)fenol
OH
HO
Denne reduksjonen kan utføres med hydrogen eller en hydrogen-donor (såsom cykloheksen, maursyre, maursyre-trietylamin eutektisk blanding) i nærværav en metall-katalysator (så som palladium, platina, nikkel eller ruthenium båretpå trekull, silika eller alumina), endelig i nærvær av et additiv (så som boraks, natriumacetat, kaliumacetat, litiumacetat, natriumhydroksid, litium-hydroksid,kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat i et egnet løsningsmiddel så som en alkohol (metanol, etanol, isopropanol), vann, en karboksylsyre (eddiksyre, propansyre), en eter (dietyleter, metyl-terf-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan, cyklopentylmetyleter), et aromatisk løsningsmiddel (toluen, xylen) eller en blanding derav
Amider med formel (IX) kan fremstilles ved kondensering av aminet HNR'iR'2 med (1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)eddiksyre.
OH
O
Denne reaksjonen kan utføres ved anvendelse av reagenser så som et karbodiimid, karbonyldiimidazol eller et klorformiat i nærvær av katalysatorer så som DMAP, HOBt i et inert løsningsmiddel så som diklormetan, N,Ndimetylformamid, tetrahydrofuran eller etylacetat ved en temperatur omfattet mellom 0°C og 40°C.
I henhold til et tredje aspekt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (II) hvor Z er
x /
C) —(CH2)—N
fremstilles ved alkylering av forbindelser med formel (III) med halogenketoner R'CO(CH2)nBr eller R'CO(CH2)nCI
(III) hvor NR'iR'2 er som definert i formel (II) og Z er
/
b) —N
\
Denne alkyleringen kan utføres ved omsetning av aminet med formel (III) og halogenketonet R'CO(CH2)nBr eller R'CO(CH2)nCI i nærvær av base så som et karbonat eller et bikarbonat i et inert løsningsmiddel så som acetonitril eller et keton (aceton, metylisobutylketon, metyletylketon) eller en alkohol (metanol, etanol eller isopropanol) ved en temperatur omfattet mellom romtemperatur og tilbakeløp.
I henhold til et fjerde aspekt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (II) hvor Z er
f) -CH=C\
fremstilles ved kondensering av en forbindelse med formel (VII) med en (trifenylÅ5-fosfanyliden)eddiksyreester ved tilbakeløpsbehandling i et inertløsningsmiddel så som toluen eller en (dietoksyfosforyl)eddiksyreester i nærvær av en base så som natriumhydroksid eller natriumhydrid ved en temperatur
omfattet mellom 0°C og 40°C i et løsningsmiddel så som en eter (tetrahydrofuran, metyl-terf-butyleter, metyl cyklopentyleter).
o
NR^ (VII)
5 Disse generelle metoder kan oppsummeres i det følgende skjema:
Rute III Rute I
Rute II Rute IV
OH
OH
^NR'^
(VII)
^NR'^
(IV)
PPtlg or O.
Rute C
(I)
(II)
I henhold til et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel (I) sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.
I henhold til et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse også anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) for fremstilling av farmasøytiske preparater ment for å forhindre og/eller behandle en nevropsykiatrisk sykdom eller hvilken som helst sykdom som involverer dopamin Ds reseptor. Nevnte nevropsykiatriske sykdommer er fortrinnsvis valgt fra Parkinson's sykdom, schizofreni, demens, psykose eller psykotiske tilstander, depresjon, manier, angst, dyskinesier, balanse-forstyrrelser, Gilles de laTourette's sykdom.
Ifølge oppfinnelsen er nevnte forebygging og/eller behandling av Parkinson's sykdom fortrinnsvis en supplementsterapi for Parkinson's sykdom.
Andre sykdommer omfatter stoff-avhengighet, seksuelle lidelser, motoriskelidelser, kardiovaskulære lidelser, hormonelle lidelser, nyreinsuffisiens eller diabetes.
Ifølge oppfinnelsen skal stoff-avhengighet bety hvilken som helst tilstandforbundet med avvenning, abstinens og/eller detoksifisering av et individ som er avhengig av hvilket som helst middel, spesielt terapeutisk aktive midler, så som opioider og/eller medikamenter så som kokain, heroin eller alternativt alkohol og/eller nikotin.
Ifølge oppfinnelsen skal seksuelle lidelser spesielt bety impotens, spesielt mannlig impotens.
Ifølge oppfinnelsen skal motoriske lidelser spesielt bety essensiell eller iatrogen dyskinesi og/eller essensiell eller iatrogen tremor.
Ifølge oppfinnelsen omfatter kardiovaskulære lidelser hypertensjon, hjertesvikt.
Ifølge oppfinnelsen omfatter hormonelle lidelser menopausale lidelser eller vekstlidelser.
I henhold til et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse også ovennevnte terapeutiske behandlingsmetoder omfattende administrering av en
forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel til en pasient med behov for dette.
I henhold til et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse også kombinasjoner omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og én eller flere ytterligere aktiv(e) bestanddel(er).
Spesielt for behandling av nevropsykiatriske lidelser kan forbindelser ifølge oppfinnelsen fordelaktig administreres med ett eller flere andre nevropsykiatriske midler så som anxiolytiske, antipsykotiske, antidepressive, prekognitive eller antidemens midler.
For behandling av kardiovaskulære eller metabolske lidelser kan forbindelser ifølge oppfinnelsen også fordelaktig administreres med ett eller flere antihypertensive, kardiotoniske eller antidiabetiske midler.
Identifikasjon av de individer som har behov for behandling av de her beskrevne sykdommer og lidelser er vel innenfor evnen og kunnskapen til fagfolk på området. En erfaren kliniker på området kan lett identifisere, ved anvendelse av kliniske tester, fysisk undersøkelse, genetiske tester og medisinsk/familie-historie,de individer som har behov for slik behandling.
En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av behandlende diagnostiker, som fagmann på området, ved å anvende konvensjonelle teknikker og ved å observere resultater oppnådd under analoge omstendigheter. For bestemmelse av den terapeutisk effektive mengden, er flere faktorer tatt i betraktning av den behandlende diagnostiker, omfattende, men ikke begrenset til: arten av individet; dets størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom involvert; graden av involvering eller alvorlighetsgraden av sykdommen; responsen til det individuelle individ; den spesielle forbindelse administrert; administreringsmetoden; biotilgjengeligheten karakteristisk for preparatet administrert; doseregimet valgt; anvendelse av ledsagende medisinering; og andre relevante omstendigheter.
Mengden av en forbindelse med formel (I) som er nødvendig for å oppnå den ønskede biologiske effekt, vil variere avhengig av flere faktorer, omfattende dosen av medikamentet som skal administreres, de kjemiske karakteristika (f.eks.
hydrofobisitet) av forbindelsene anvendt, styrken av forbindelsene, typen sykdom, sykdomstilstanden til pasienten og administreringsveien.
"Farmasøytiske" eller "farmasøytisk akseptable" refererer til molekylære enheter og preparater som ikke gir en ugunstig, allergisk eller annen uheldig reaksjon når administrert til et dyr eller et menneske, som det passer.
Som anvendt her omfatter "farmasøytisk akseptabel bærer" hvilke som helst fortynningsmidler, adjuvantia, tilsetningsmidler eller konstituenter, så som konserveringsmidler, fyllmidler, desintegreringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, løsningsmidler, dispersjonsmedier, belegg, antibakterielle og antifungale midler, isotoniske og absorpsjonsforsinkende midler. Anvendelse av slike medier og midler for farmasøytisk aktive substanser er velkjent på området. Bortsett fra hvis hvilket som helst konvensjonelt medium eller middel er inkompatibelt med den aktive bestanddel, er dens anvendelse i de terapeutiske preparater omfattet. Supplerende aktive bestanddeler kan også innføres i preparatene.
I sammenheng med oppfinnelsen betyr betegnelsen "behandling av" eller "behandling", som anvendt her, reversering, lindring, hemning av utvikling av eller forhindring av lidelsen eller tilstanden for hvilken en slik betegnelse anvendes eller ett eller flere symptomer på en slik lidelse eller tilstand.
"Terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde av en forbindelse/ medikament ifølge foreliggende oppfinnelse effektiv til å produsere den ønskede terapeutiske effekt.
Ifølge oppfinnelsen er betegnelsen "pasient" eller "pasient med behov for dette", ment for et humant eller ikke-humant pattedyr rammet av eller sannsynligå bli rammet av en neuropsykologisk lidelse. Fortrinnsvis er pasienten et menneske.
Generelt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gis i en vandig fysiologisk bufferløsning inneholdende 0,1 til 10% vekt/volum forbindelse for parenteral administrering. Typiske doseområder er fra 1 pig/kg til 0,1 g/kg kroppsvekt pr. dag; et foretrukket doseområde er fra 0,01 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket daglig dose for voksne mennesker omfatter 5, 50,100 og 200 mg og en ekvivalent dose for et menneskebarn. Den foretrukne dose av medikament som skal administreres er sannsynlig å avhenge av slike
variabler som typen og graden av progresjon av sykdommen eller lidelsen, den totale helsestatus til den spesielle pasienten, den relative biologiske effektivitet av forbindelsen valgt og formulering av forbindelse-tilsetningsmiddel ogadministreringsveien.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i enhetsdoseformer, hvor betegnelsen "enhetsdose" betyr en enkel dose som kan administreres til en pasient og som lett kan håndteres og pakkes, som forblir som en fysisk og kjemisk stabil enhetsdose omfattende enten den aktive forbindelse selv eller som et farmasøytisk akseptabelt preparat, som beskrevet nedenfor. Som sådanne er typiske daglige doseområder fra 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt. Som generell rettledning er enhetsdoserfor mennesker i området fra 0,1 mg til 1000 mg pr. dag. Fortrinnsvis er enhetsdoseområdet fra 1 til 500 mg administrert én til fire ganger pr. dag og enda mer foretrukket fra 10 mg til 300 mg, to ganger pr. dag. Forbindelser gitt her kan formuleres til farmasøytiske preparater ved blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler. Slike preparater kan fremstilles for anvendelse for oral administrering, spesielt i form av tabletter eller kapsler; eller parenteral administrering, spesielt i form av flytende løsninger, suspensjoner eller emulsjoner; eller intranasalt, spesielt i form av pulvere, nesedråper eller aerosol-preparater; eller dermalt, for eksempel topisk eller viatransdermale plastere.
Preparatene kan hensiktsmessig administreres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene velkjent på det farmasøytiske området, for eksempel som beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Farmasøytisk kompatible bindemidlerog/eller adjuvans-materialer kaninkluderes som del av preparatet. Orale preparater vil generelt omfatte en inert fortynningsmiddel-bærer eller en spiselig bærer.
Tabletter, piller, pulvere, kapsler og trocher kan inneholde én eller flere av hvilke som helst av de følgende bestanddeler eller forbindelser av en lignende natur: et bindemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose eller gummi tragant; et fortynningsmiddel så som stivelse eller laktose; et desintegreringsmiddel så som stivelse og cellulosederivater; et glattemiddel så som magnesiumstearat; et glidemiddel så som kolloidal silisiumdioksid; et søtningsmiddel så som sukrose eller
sakkarin; eller et smaksgivende middel så som peppermynte eller metyl-salicylat.Kapsler kan være i form av en hard kapsel eller myk kapsel, som generelt er fremstilt fra gelatinblandinger eventuelt blandet med myknere, så vel som en stivelsekapsel. I tillegg kan doseenhetsformer inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske form av doseenheten, for eksempel belegg av sukker, skjellakk eller enteriske midler. Andre orale doseformer som sirup eller eliksir kan inneholde søtningsmidler, konserveringsmidler, fargemidler, farger og smaksmidler. I tillegg kan de aktive forbindelser innføres i preparater og formuleringer med rask oppløsning, modifisert frigjøring eller forlenget frigjøring og hvor slike formuleringer med forlenget frigjøring fortrinnsvis er bi-modale.
Foretrukne formuleringer omfatter farmasøytiske preparater hvor en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er formulert for oral eller parenteral administrering eller mer foretrukket de hvor en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er formulert som en tablett. Foretrukne tabletter inneholder laktose, maisstivelse, magnesiumsilikat, croscarmellose-natrium, povidon,magnesiumstearat eller talk i hvilken som helst kombinasjon. Det er også et aspekt ved foreliggende beskrivelse at en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres i et matprodukt eller væske.
Flytende preparater for administrering omfatter sterile vandige eller ikkevandige løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Flytende preparater kan også omfatte bindemidler, buffere, konserveringsmidler, chelaterende midler, søtnings-,smaks- og farge-midler. Ikke-vandige løsningsmidler omfatter alkoholer,propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer så som olivenolje og organiske estere så som etyloleat. Vandige bærere omfatter blandinger av alkoholer og vann, bufrede medier og saltløsning. Spesielt kan biokompatibel, bionedbrytbar laktidpolymer, laktid/glykolid-kopolymer eller polyoksyetylen-polyoksypropylenkopolymerer være anvendelige tilsetningsmidler for å kontrollere frigjøring av de aktive forbindelser. Intravenøse konstituenter kan omfatte væske- ognæringsmiddel-påfyllere, elektrolytt-påfyllere, så som de basert på Ringer'sdekstrose. Andre potensielt anvendelige parenterale leveringssystemer for disse aktive forbindelser omfatter etylen-vinylacetat- kopolymer-partikler, osmotiskepumper, implanterbare infusjonssystemer og liposomer.
Alternative administreringsmetoder omfatter formuleringer for inhalering, som omfatter slike midler som tørt pulver, aerosol eller dråper. De kan være vandige løsninger inneholdende for eksempel polyoksyetylen-9-lauryleter, glykocholat ogdeoksycholat eller oljeaktige løsninger for administrering i form av nesedråper eller som en gel som skal anvendes intranasalt. Formuleringer for buckal administrering omfatter for eksempel sugetabletter eller pastiller og kan også omfatte en smaksbase, så som sukrose eller akasie og andre tilsetningsmidler så som glykocholat. Formuleringer egnet for rektal administrering er fortrinnsvis presentert som enhetsdose-suppositorier, med en faststoff-basert bærer, så som kakaosmør ogkan omfatte et salicylat. Formuleringer for topisk påføring på huden er fortrinnsvis i form av en salve, krem, losjon, pasta, gel, spray, aerosol eller olje. Bærere som kan anvendes omfatter petroleumgelé, lanolin, polyetylenglykoler, alkoholer eller kombinasjoner derav. Formuleringer egnet for transdermal administrering kan presenteres som adskilte plastere og kan være lipofile emulsjoner eller bufrede, vandige løsninger, oppløst og/eller dispergert i en polymer eller et adhesiv.
De følgende eksempler og referanseforbindelser illustrerer oppfinnelsen. Utgangsmaterialene anvendt er produkter som er kjent eller fremstilt ved anvendelse av kjente metoder.
Hvis ikke annet er angitt er prosentdeler vektprosentdeler.
EKSEMPLER
Smeltepunkter er bestemt på Buchi kapillar smeltepunkt-apparat.
Proton NMR-spektra er registrert på et Bruker 250 MHz NMR instrument.Deuterokloroform er anvendt som løsningsmiddel hvis ikke annet er angitt. Kjemiske skift 5 er uttrykt i ppm. De følgende forkortelser er anvendt for å bety signal-mønstere: s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett,ms = massiv. Koblingsinnhold er uttrykt i Hz. Spektra registrert er i overensstemmelse med de foreslåtte strukturer.
TLC er utført på 0,25 mm silikagel F254 plater.
Arylpiperaziner er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til metoder beskrevet i franske patentsøknader FR 04 11303 og FR 04 12763. 2,4di-ferf-butyl-6-piperazin-1 -ylpyrimidin og 2-terf-butyl-6-trifluormetyl-4-piperazin-1 ylpyrimidin kan fremstilles i henhold til US 2004/0259882 A1, 1-(6trifluormetylbenzo[b]tiofen-3yl)piperazin (WO 02/066469); /V-(3-piperazin-1ylfenyl)metansulfonamid (Pharmazie, 57, (8), 515-518, (2002)).
4-aryl-3,6-dihydro-2/-/-pyridin og 4-arylpiperidin er kommersielt tilgjengeligeeller kan fremstilles i henhold til metoder beskrevet i fransk søknad FR 04 12763.
1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-karbonitril kan fremstilles i henhold til Synth.Commun., 25, (20), 3255-3261, (2001).
3-oksazol-2-ylanilin kan fremstilles i henhold til J. Org. Chem. 42, (19),3208-3209, (1977).
Karboksylsyrederivatene er kommersielt tilgjengelige eller fremstilt. 3cyanopropansyre kan fremstilles fra [3-propanlakton i henhold til J. Am. Chem.Soc., 74, 1323, (1952); 4-cyanobutansyre (J. Org. Chem., 61, (19), 6486-6487,(1996); 2-metoksy-2-metylpropansyre (Tetrahedron, 53, (42), 14286, (1997)); 2isopropoksyeddiksyre (Tetrahedron, 59, 7915-7920, (2003); 2-tertbutoksyeddiksyre (Bioorg. Med. Chem. 11,4287-4293, (2003);cyanodimetyleddiksyre (J. Org. Chem., 46, (24), 4907-4911, (1981);metansulfonyleddiksyre, (Arch. Pharm. Med. Chem. 333, 293-298, (2000)); 5,6dihydro-4/-/-pyran-3-karboksylsyre og 4,5-dihydrofuran-3-karboksylsyre(Synthesis, 12, 1016-1017, (1986)); 5-cyanopentansyre, (Tetrahedron, 48, 43,9531-9536, (1992)); (2-cyanoetoksy)eddiksyre, US 4,105,687.
Noen syrer er fremstilt ved vanlig forsåpning av den tilsvarende etylester med vandig natriumhydroksid-løsning: trans-2-cyanocyklopropankarboksylsyrefra trans-2-cyanocyklopropankarboksylsyre-etylester (Synthesis, 301-303,(1982)); 5-cyano-2,2-difluorpentansyre fra 5-cyano-2,2-difluor-pentansyreetylester (J. Fluorine Chem. 121, 105-107, (2003)).
Fremstilling A: 1 -[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-hydroksymetylfenyl)piperazin
Til en avkjølt løsning av 2,5 g (6,25 mmol) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8yl)etyl]-4-(3-etoksykarbonylfenyl)piperazin (fremstilt ved rute II), blir satt, underargon, 0,36 g (9,36 mmol) litiumaluminiumhydrid. Suspensjonen bliromrørt natten over ved romtemperatur. Hydrolyse blir utført ved 0°C ved langsom tilsetning av 0,35 ml vann, 0,35 ml 15% vandig natriumhydroksid-løsning og1,0 ml vann. Oppslemningen bliromrørt i 15 minutter ved romtemperatur, deretter blir magnesiumsulfat tilsatt. Blandingen blir filtrert og saltene blir vasket med etylacetat. Filtratet blir konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 2,0 g (89%) av 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-hydroksymetylfenyl)piperazin som et fast stoff.
1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,95 (s, 1H); 6,9 til 6,8 (ms, 2H); 4,65 (s, 2H); 3,95 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 2,0 (bred s, 1H); 1,85 til 1,65 (ms, 4H); 1,65 til 1,4 (ms, 3H); 1,4 til 1,2 (ms, 4H)
Fremstilling B: 1 -[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-metoksymetylfenyl)piperazin
N I
Til en løsning av 1,2 g (3,42 mmol) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etylj4-(3-hydroksymetylfenyl)piperazin (fremstilling A) i 15 ml dimetylsulfoksid blirved romtemperatur, satt 1,0 g (17,2 mmol) kaliumfluorid, 0,52 g (3,66 mmol) jodmetan og 0,68 g (10,3 mmol) kaliumhydroksid. Blandingen bliromrørt natten over ved romtemperatur, fordelt mellom med etylacetat og vann. Den vandige fasen blir separert og den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Det oljeaktige residuet blir renset ved kromatografi over silikagel (elueringsmiddel hetan/etylacetat 1/1), hvilket gir 0,3
g 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-metoksymetylfenyl)piperazin somen olje.
1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (s, 1H); 6,9 til 6,75 (ms, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,95 (s, 4H); 3,35 (s, 3H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,85 til 1,65 (ms, 4H); 1,65 til 1,4 (ms, 3H); 1,4 til 1,2 (ms, 4H)
Fremstilling C: 1 -[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-(1 hydroksyetyl)fenyl)-piperazin
OH
M
Til en avkjølt løsning av 1,6 g (4,3 mmol) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8yl)etyl]-4-(3-acetylfenyl)piperazin (fremstilt ved rute II) i 15 ml metanol blir sattporsjonsvis, 0,18 g (4,7 mmol) natrium-borhydrid. Blandingen bliromrørt i 3timer ved romtemperatur. Metanol blir inndampet under redusert trykk og residuet tatt opp med vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske fasene blir samlet, vasket med vann, deretter saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gir 1,61 g (100%) av 1 -[2-(1,4dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-(1-hydroksyetyl)fenyl)piperazin som en olje.
1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 7,0 (s, 1H); 6,9 til 6,75 (ms, 2H); 4,85 (q, 1H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 2,0 (bred s, 1H); 1,8 til 1,65 (ms, 4H); 1,6 til 1,4 (ms, 7H); 1,4 til 1,2 (ms, 3H)
Fremstilling D: 1 -[3-(1,1 -difluoretyl)fenyl]piperazin, hydroklorid
Trinn 1: 1-(1,1-difluoretyl)-3-nitrobenzen
N
En blanding av 2,0 g (12 mmol) 1-(3-nitrofenyl)etanon og 7,4 g (16,7 mmol)50% bis(2-metoksyetyl)aminosvoveltrifluorid-løsning i toluen blir oppvarmet til80°C natten over. Blandingen blir langsomt hellet i avkjølt vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske fasene blir samlet, vasket med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, deretter med saltvann, tørket overmagnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet (2,5 g) blir renset over 160 g silikagel (elueringsmiddel heptan/etylacetat 85/15), hvilket gir 1,6 g (71%) av 1-(1,1-difluoretyl)-3-nitrobenzen som en olje.
1H NMR: 8,4 (s, 1H); 8,3 (d, 1H, J = 7,5); 7,9 (d, 1H, J = 7,5); 7,65 (t, 1H, J = 7,5); 2,0 (t, 3H, J = 17,5)
Trinn 2: 3-(1,1 -difluoretyl)anilin
,N
En blanding av 3,0 g (16 mmol) 1-(1,1-difluoretyl)-3-nitrobenzen, 18,0 g(80 mmol) tinnklorid-dihydrat og 50 ml etanol blir tilbakeløpskokt i én time.Blandingen blir langsomt hellet på avkjølt vann. pH blir regulert til 7 ved tilsetning av en vandig 10N løsning av natriumhydroksid, deretter regulert til 9 ved tilsetning av en vandig mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Produktet blir ekstrahert 4 ganger med etylacetat. De organiske fasene blir samlet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuet (2,2 g) blir renset over 100 g silikagel (elueringsmiddel heptan/etylacetat 2/1), hvilket gir 1,7 g (68%) av 3-(1,1 -difluoretyl)anilin som enolje.
1H NMR: 7,2 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (d, 1H, J = 7,5); 6,8 (s, 1H); 6,9 (d, 1H, J = 7,5); 3,8 (bred s, 2H); 1,9 (t, 3H, J = 17,5)
Trinn 3: 1-[3-(1,1 -difluoretyl)fenyl]piperazin, hydroklorid
En blanding av 2,5 g (15,9 mmol) 3-(1,1 -difluoretyl)anilin og 2,8 g(15,9 mmol) bis(2-kloretyl)amin i 20 ml klorbenzen blir tilbakeløpskokt nattenover. Etter avkjøling til romtemperatur blir dietyleter tilsatt og utfelling skjer. Det faste stoffet blir filtrert, vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk, hvilket gir 3,8 g (90%) av 1 -[3-(1,1 -difluor-etyl)fenyl]piperazin, hydroklorid som ethvitt, fast stoff.
1H NMR (DMSO De): 9,2 (bred s, 2H); 7,3 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 til 6,95 (ms, 2H); 7,0 (d, 1H, J = 7,5); 3,4 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 1,9 (t, 3H, J = 14,5)
Fremstilling E: 1-(3-difluormetylfenyl)piperazin, hydroklorid
HN^J F . HCI
Trinn 1: 1-difluormetyl-3-nitrobenzen
F
Til en løsning av 2,6 g (17 mmol) 3-nitrobenzaldehyd i 5 ml diklormetan blirsatt 11,4 ml 50% bis(2-metoksyetyl)aminosvoveltrifluorid-løsning i toluen.Blandingen blir omrørt natten over ved romtemperatur, vasket to ganger med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning deretter med saltvann, tørketover magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet blir renset over 150 g silikagel (elueringsmiddel heptan/etylacetat 85/15), hvilket gir 2,3 g (78%) av 1-difluormetyl-3-nitrobenzen som en olje.
1H NMR: 8,4 (s, 1H); 8,35 (d, 1H, J = 7,5); 7,9 (d, 1H, J = 7,5); 7,7 (t, 1H, J = 7,5); 7,0 (t, 1H, J = 55)
Trinn 2: 1-(3-difluormetylfenyl)piperazin, hydroklorid
I N
HN^ J
F , HCI
1-(3-difluormetylfenyl)piperazin, hydrokloridet blir oppnådd fra 1difluormetyl-3-nitrobenzen ved anvendelse av metoden beskrevet i fremstillingD, trinn 2 og 3.
1H NMR (DMSO De): 9,25 (bred s, 2H); 7,35 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,0 (d, 1H, J = 7,5); 6,9 (t, 1H, J = 55); 3,4 (m, 4H); 3,2 (m, 4H)
Fremstilling F: 1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 yl}fenyl)propan-1-ol
Jl
■hk J
OH
Trinn 1: 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1-yl}benzosyre
OH
f N
Til en løsning av 3,75 g (9,3 mmol) 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8yl)etyl]piperazin-1-yl}benzosyre-etylester i 20 ml etanol blir satt 10,2 ml av envandig 1N natriumhydroksid-løsning. Omrøring blir holdt natten over. Blandingenblir avkjølt og 2,55 ml (10,2 mmol) 4N saltsyreløsning blir tilsatt. Etter inndampning under redusert trykk blir det faste stoffet tatt opp med etylacetat, filtrert og tørket ved 50°C under vakuum, hvilket gir 3,7 g rå 3-{4-[2-(1,4dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1-yl}benzosyre.
Trinn 2: 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 -yl}-/Vmetoksy-/V-metylbenzamid
I rN'° o
f N
3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1-yl}-/V-metoksy-/Vmetyl-benzamidet blir oppnådd fra 3-{4-[2-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8
yl)etyl]piperazin-1 -yljbenzosyre ved anvendelse av metoden beskrevet ieksempel 4, trinn c hvilket gir tittelforbindelsen i 85% utbytte.
1H NMR: 7,25 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 3,95 (s, 4H);
3,6 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,3 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,75 (m, 4H);
1,65 til 1,4 (ms, 4H); 1,4 til 1,2 (ms, 3H)
Trinn 3: 1 -(3-{4-[2-( 1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1
yl}fenyl)propan-1-on
II
Til en løsning av 1,6 g (3,8 mmol) 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8yl)etyl]piperazin-1-yl}-/V-metoksy-/V-metylbenzamid i 25 ml tørr tetrahydrofuranavkjølt til 0°C blir satt 8 ml 1M etylmagnesiumbromid-løsning i tetrahydrofuran.Blandingen blir omrørt i 90 minutter og deretter hellet i 100 ml av en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Produktet blir ekstrahert to gangermed etylacetat. De organiske fasene blir samlet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet (1,4 g) blir renset over 50 g silikagel (elueringsmiddel heptan/etylacetat 1/1), hvilket gir 1,06 g (72%) av 1-(3{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1-yl}fenyl)propan-1-on som enolje.
1H NMR: 7,55 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 (m, 1H); 3,95 (s, 4H); 3,3 (m, 4H); 3,0 (q, 2H, J = 7,5); 2,65 (m, 4H); 2,5 (m, 2H); 1,8 (m, 4H);
1,7 til 1,35 (ms, 4H); 1,35 til 1,25 (ms, 3H); 1,2 (t, 3H, J = 7,5)
Trinn 4: 1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 yl}fenyl)propan-1-ol
p N
OH
1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 -yl}fenyl)propan-1 olen blir fremstilt fra 1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 yl}fenyl)-propan-1-on ved anvendelse av metoden beskrevet i fremstilling C.
1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,95 (s, 1H); 6,9 til 6,75 (ms, 2H); 4,55 (m, 1H); 3,95 (s, 4H); 3,25 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,5 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 1,9 til 1,75 (ms, 6H); 1,65 til 1,4 (ms, 5H); 1,4 til 1,2 (ms, 5H)
Fremstilling G: 1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 yl}fenyl)-2-metylpropan-1 -ol
f N .N. J
OH
Trinn 1: 1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 -yl}fenyl)-2metylpropan-1-on
f N
1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 -yl}fenyl)-2-metylpropan-1-onet blir fremstilt ved tilsetning av isopropylmagnesiumbromid på 3-{4[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1-yl}-/V-metoksy-/V-metylbenzamidved anvendelse av metoden beskrevet i fremstilling F, trinn 3, hvilket gir tittelforbindelsen i 27% utbytte.
1H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,4 til 7,25 (ms, 2H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 4H); 2,7 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 1,75 (m, 4H); 1,65 til 1,45 (ms, 5H); 1,45 til 1,2 (ms, 8H)
Trinn 2: 1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 -yl}fenyl)-2metylpropan-1-ol
1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 -yl}fenyl)-2-metylpropan-1 -olen blir fremstilt fra 1 -(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8yl)etyl]piperazin-1-yl}fenyl)-2-metylpropan-1-on ved anvendelse av metodenbeskrevet i fremstilling C.
1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (s, H); 6,9 til 6,75 (m, 2H); 4,3 (m, 1H); 3,95 (s, 4H); 3,35 (m, 4H); 2,8 (m, 4H); 2,65 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,85 (m, 1H);
1,8 til 1,2 (ms, 11H); 1,0 (d, 3H, J = 7,5); 0,8 (d, 3H, J = 7,5)
Fremstilling H: 4-(2-{4-[3-(metoksymetylkarbamoyl)fenyl]piperazin-1 -yljetyl)piperidin-1-karboksylsyre-terf-butylester
p N
Trinn 1 :4-{2-[4-(3-karboksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}piperidin-1karboksylsyre-terf-butylester
Til en løsning av 2,8 g (12,8 mmol) 4-{2-[4-(3-etoksykarbonylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}piperidin-1-karboksylsyre-ferf-butylester blir satt 12,8 ml 1Nvandig natriumhydroksid-løsning. Blandingen bliromrørt natten over vedromtemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet blir surgjort med 12,8 ml 1N vandig saltsyreløsning. Produktet blir ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 2,5 g (47%) av 4-{2-[4-(3karboksyfenyl)piperazin-1-yl]etyl}piperidin-1-karboksylsyre-terf-butylester.
1H NMR: 8,5 (bred s, 1H); 7,7 til 7,5 (ms, 2H); 7,3 (t, 1H, J = 7,5); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,1 (m, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,65 til 1,35 (ms, 12H); 1,3 til 1,0 (ms, 2H)
Trinn 2: 4-[2-(4-{3-[metoksy(metyl)karbamoyl]fenyl}piperazin-1yl)etyl]piperidin-1-karboksylsyre-terf-butylester
p N
4-[2-(4-{3-[metoksy(metyl)karbamoyl]fenyl}piperazin-1-yl)etyl]piperidin-1karboksylsyre-terf-butylesteren blir fremstilt fra 4-{2-[4-(3karboksyfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 -karboksylsyre-terf-butylester vedanvendelse av metoden beskrevet i fremstilling F, trinn 2.
1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 (s, 1H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5), 7,0 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,2 (m, 4H); 2,8 til 2,5 (m, 6H); 2,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,65 til 1,2 (ms, 12H); 1,3 til 1,0 (ms, 2H)
Fremstillinger I, J og K:
Ved å starte fra 4-[2-(4-{3-[metoksy(metyl)karbamoyl]fenyl}piperazin-1yl)etyl]-piperidin-1-karboksylsyre-terf-butylester og ved anvendelse av metodenbeskrevet i fremstilling F, trinn 3, blir de følgende forbindelser oppnådd:
Fremstilling I: 4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 karboksylsyre-terf-butylester
I N
•ISk )
En løsning av metylmagnesiumklorid blir anvendt.
Utbytte : 88%
1H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H, J = 7,5); 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,3 (m, 4H); 1,7 (m, 2H); 1,65 til 1,55 (ms, 7H); 2,45 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,6 til 1,35 (ms, 12H); 1,25 til 1,0 (ms, 2H)
Fremstilling J: 4-{2-[4-(3-propanoylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 karboksylsyre-terf-butylester
f N
n.
En løsning av etylmagnesiumbromid blir anvendt.
Utbytte : 80%
1H NMR: 7,55 (s, 1H); 7,4 (d, 1H, J = 7,5); 7,3 (t, 1H, J = 7,5); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,3 (m, 4H); 3,0 (q, 2H, J = 7,5); 3,7 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,6 til 1,35 (ms, 12H); 1,3 til 1,0 (ms, 5H)
Fremstilling K: 4-{2-[4-(3-isobutanylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 karboksylsyre-terf-butylester
En løsning av isopropylmagnesiumbromid blir anvendt.
Utbytte : 60%
1H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,5 til 7,25 (ms, 2H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,3 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,7 (m, 2H);
1,6 til 1,35 (ms, 12H); 1,3 til 1,0 (ms, 8H)
Fremstillinger L, M og N:
Ved å starte fra fremstillinger I, J og K og ved anvendelse av reduksjonsprosedyren beskrevet i fremstilling C, blir de følgende forbindelser oppnådd:
Fremstilling L: 4-(2-{4-[3-(1 -hydroksyetyl)fenyl]piperazin-1 -yl}etyl)piperidin-1 karboksylsyre-terf-butylester
\ N
OH
Utbytte : kvantitativt
1H NMR: 7,3 (t, 1H, J = 7,5); 6,95 (s, 1H); 6,9 til 6,8 (ms, 2H); 4,85 (q, 1H, J = 6,5); 4,1 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 1,85 (bred s, 1H); 1,7 (m, 2H); 1,55 til 1,4 (ms, 15H); 1,25 til 1,0 (ms, 2H)
Fremstilling M: 4-(2-{4-[3-(1 -hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1 -yl}etyl)piperidin-1 karboksylsyre-terf-butylester
{ N
OH
N.
Utbytte : kvantitativt
1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (s, 1H); 6,9 til 6,75 (ms, 2H); 4,55 (t, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,2 (m, 4H); 1,7 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 1,95 til 1,6 (ms, 5H); 1,6 til 1,4 (ms, 12H); 1,3 til 1,05 (ms, 2H); 0,9 (t, 3H, J = 7,5)
Fremstilling N: 4-(2-{4-[3-(1 -hydroksy-2-metylpropyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)piperidin-1-karboksylsyre-terf-butylester
f N
OH
Utbytte : 78%
1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (s, 1H); 6,85 (d, 1H, J = 7,5); 6,8 (d, 1H,
J = 7,5); 4,3 (d, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 1,7 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m,
2H); 1,95 (m, 1H); 1,85 (bred s, 1H); 1,7 (m, 2H); 1,65 til 1,35 (ms, 12H); 1,3 til 1,05 (ms, 2H); 1,0 (d, 3H, J = 7,5); 0,8 (d, 3H, J = 7,5)
Fremstilling O: 4-{2-[4-(3-hydroksymetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 karboksylsyre-terf-butylester
II
.N. J
n.
En løsning av 1,5 g (3,59 mmol) 4-{2-[4-(3-karboksyfenyl)piperazin-1yl]etyl}piperidin-1 -karboksylsyre-ferf-butylester i 20 ml tørr tetrahydrofuran bliravkjølt til -10°C under argon. En tilsetning av 11 ml av en 1M løsning av borantetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran blir utført ved -10°C. Omrøring blirholdt natten over ved romtemperatur. Blandingen blir avkjølt til 0°C og 12 ml 1N vandig natriumhydroksid-løsning blir tilsatt. Produktet blir ekstrahert medetylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet blir omrørt med diisopropyleter, filtrert og tørket under redusert trykk, hvilket gir 1,0 g (69%) av 4-{2-[4-(3-hydroksymetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 -karboksylsyre-terf-butylester.
1H NMR: 7,25 (m, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,9 til 6,75 (ms, 2H); 4,7 (s, 2H); 4,1 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,4 til 3,1 (ms, 4H); 3,0 til 2,8 (ms, 4H); 2,7 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,75 til 1,55 (ms, 3H); 1,55 til 1,3 (ms, 10H); 1,2 (m, 2H)
Fremstilling P: 4-{2-[4-(3-metoksymetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 karboksylsyre-terf-butylester
f N
En løsning av 0,4 g (1 mmol) av 4-{2-[4-(3-hydroksymetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}piperidin-1 -karboksylsyre-terf-butylester i 10 ml tørr dimetylsulfoksid bliravkjølt ved en temperatur nær 5°C og 40 mg (1 mmol) natriumhydrid (60%
suspensjon) blir tilsatt. Blandingen bliromrørt i 30 minutter ved romtemperatur deretter blir 140 mg (1 mmol) jodmetan tilsatt og omrøring blir holdt natten over ved romtemperatur. Blandingen blir konsentrert under redusert trykk. Residuet blir oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 0,3 g (73%) av rå 4-{2-[4-(3metoksymetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}piperidin-1-karboksylsyre-terf-butylestersom blir anvendt uten rensning i neste trinn.
TLC (elueringsmiddel diklormetan/metanol/ammoniakk-løsning 90/10/1):Rf: 0,6
Fremstilling Q: 2-isobutylanilin
Trinn 1: 2-metyl-1-(2-nitrofenyl)propan-1-on og 2-metyl-1-(3nitrofenyl)propan-1 -on
O„N
Til en avkjølt løsning av 14,8 g (100 mmol) 2-metyl-1-fenylpropan-1-on i 2ml iseddik blir over en periode på én time, satt 90 g rykende salpetersyre. Blandingen blir omrørt ved 5°C i 90 minutter deretter hellet på knust is. Produktet blir ekstrahert 3 ganger med dietyleter. De organiske fasene blir samlet, vasket med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørketover magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuet (20 g) blir renset over 350 g silikagel (elueringsmiddel heptan/etylacetat 4/1), hvilket gir en første porsjon på 7,1 g inneholdende hovedsakelig 2-metyl-1(2-nitrofenyl)propan-1-on og en andre porsjon på 10,2 g inneholdendehovedsakelig 2-metyl-1-(3-nitrofenyl)propan-1-on. Disse to fraksjoner blir
anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn 2: 2-isobutylanilin
h2n
Til en avkjølt løsning av 5,7 g (29,5 mmol) 2-metyl-1-(2-nitrofenyl)propan-1on i 35 ml etanol og 7 ml konsentrert saltsyre blir under inert atmosfære, satt 0,7 g 10% palladium på aktivert karbon. Blandingen blir hydrogener! ved 50°C under 4 bar i 2 timer. Suspensjonen blir filtrert over celite og filtratet blir konsentrert under redusert trykk. Residuet blir oppløst i vann, alkalisert til pH 9 med en konsentrert løsning av natriumhydroksid og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De organiske fasene blir samlet, vasket med vann deretter med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige gule residuet (5 g) blir renset over 150 g silikagel (elueringsmiddel heptan/etylacetat 2/1), hvilket gir 1,2 g (27%) av 2-isobutylanilin som en olje.
1H NMR: 7,1 til 6,95 (ms, 2H); 6,8 til 6,65 (ms, 2H); 3,6 (bred s, 2H); 2,4 (d, 2H, J = 7,5); 1,95 (m, 1H, J = 7,5); 1,0 (d, 6H, J = 7,5)
Fremstilling R: 3-isobutylanilin
3-isobutylanilinet blir fremstilt ved katalytisk hydrogenering av 2-metyl-1-(3nitrofenyl)propan-1-on ved anvendelse av metoden beskrevet for fremstilling O,hvilket gir tittelforbindelsen i 46% utbytte.
1H NMR: 7,05 (t, 1H, J = 7,5); 6,65 til 6,55 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 3,6 (bred s, 2H); 2,4 (d, 2H, J = 7,5); 1,85 (m, 1H, J = 7,5); 0,9 (d, 6H, J = 7,5)
Fremstilling S: (3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 yl}fenyl)karbaminsyre-etylester
O nA H
p N N. J
Trinn 1 : 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1-yl}anilin
NH
I N
Til en avkjølt løsning av 2,6 g (7,1 mmol) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8yl)etyl]-4-(3-nitrofenyl)piperazin i 50 ml metanol blir under inert atmosfære, satt0,5 g 10% palladium på aktivert karbon. Blandingen blir hydrogener! ved 40°C under 4 bar i 17 timer. Suspensjonen blir filtrert over celite og filtratet blir konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 2,3 g (97%) av 3-{4-[2-(1,4dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 -yljanilin.
1H NMR: 7,1 (t, 1H, J = 7,5); 6,35 (d, 1H, J = 7,5=; 6,3 (s, 1H); 6,2 (d, 1H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 3,6 (bred s, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,65 til 1,4 (ms, 4H); 1,4 til 1,2 (ms, 3H)
Trinn 2 : (3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1yl}fenyl)karbaminsyre-etylester
o ZoH
f N
Til en avkjølt løsning av 1 g (3 mmol) av 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8yl)etyl]piperazin-1 -yljanilin i 30 ml diklormetan og 0,3 g (3 mmol) trietylamin, blirlangsomt satt 0,32 g (3 mmol) etylklorformiat. Blandingen blir omrørt natten over ved romtemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk. Produktet blir oppløst i etylacetat, vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuet blir renset
over 10 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan/metanol 95/5), hvilket gir 0,35 g (29%) av (3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1yl}fenyl)karbaminsyre-etylester.
1H NMR: 7,25 til 7,1 (ms, 2H); 6,7 (d, 1H, J = 7,5); 6,6 (d, 1H, J = 7,5); 6,5 (s, 1H); 4,2 (q, 2H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,85 til 1,4 (ms, 8H); 1,4 til 1,15 (ms, 6H)
Fremstilling T: A/-(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1 yl}fenyl)metansulfonamid
o. ,o N;SH
f N
/V-(3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin-1-yl}fenyl)metansulfonamidet blir fremstilt fra 3-{4-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]piperazin1 -yljanilin og metansulfonylklorid ved anvendelse av metoden beskrevet forfremstilling S, trinn 2 hvilket gir tittelforbindelsen i 89% utbytte.
1H NMR: 7,2 (t, 1H, J = 7,5); 8,3 (bred s, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,95 (d, 1H, J = 7,5); 6,65 (d, 1H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,6 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,0 (s, 3H);
1,9 til 1,65 (ms, 6H); 1,6 til 1,2 (ms, 7H)
Fremstilling U: 4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanon
OH
Trinn 1: 4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanol
OH
HO
I en 1L reaktor blir suksessivt innført: 50 g (362 mmol) 4-(2hydroksyetyl)fenol, 5 g (13,6 mmol) natriumtetraborat-dekahydrat, 500 mlisopropanol, 5 g palladium (10% på trekull vasket med isopropanol). Karet blir lukket, spylt tre ganger med nitrogen og tre ganger med hydrogen. Blandingen
blir omrørt i 22 timer under 10 bar trykk av hydrogen ved 80°C, avkjølt tilbake til romtemperatur, filtrert over et celite-sjikt og skyllet med isopropanol. Filtratet blirkonsentrert under redusert trykk, toluen (100 ml) blir tilsatt og inndampet under redusert trykk. Denne siste prosedyre blir gjentatt for å fjerne spormengde av isopropanol og gir 52 g (99% utbytte) av 4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanol somen klar viskøs olje.
TLC (etylacetat/heptan 75/25): Rf = 0,2
Trinn 2: 4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanon
OH
Til en løsning av 10 g (69 mmol) 4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanol i 50 mleddiksyre holdt ved en temperatur mellom 18 og 21 °C blir over 35 min satt 35,9 ml (79 mmol) av en vandig natriumhypokloritt-løsning. Blandingen blir videreomrørt i 45 min, TLC-analyse indikerer forsvinning av utgangsmateriale.Isopropanol (0,8 ml) blir tilsatt, fulgt 10 min senere av vann (75 ml) og diklormetan (100 ml). De to faser blir separert ved dekantering og den vandige fasen blir ekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske faser blir vasket med en vandig 3N natriumhydroksid-løsning (70 ml). Denne alkaliskevandige fasen blir ekstrahert tilbake med diklormetan (30 ml). Kombinerte organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 9,42 g (95%) av tittelforbindelsen.
TLC (etylacetat/heptan 75/25): Rf = 0,29
Fremstilling V: 4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)-1 -[2-(4-oksocykloheksyl)etyljpiperazin
.F r-fF
p N
Trinn 1: 4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanon mesylat
V
o o
Til en løsning av 15,25 g (107,24 mmol) 4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanon i115 ml diklormetan avkjølt ved en temperatur nær 0°C, blir satt 18 ml (129,5 mmol) trietylamin, deretter 9,25 ml (119,50 mmol) mesylklorid. Blandingen blir omrørt i to timer ved romtemperatur. Vann (120 ml) blir tilsatt. Den organiske fasen blir separert ved dekantering, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 28 g 4-(2-hydroksyetyl)-cykloheksanon-mesylatanvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
1H NMR: 4,30 (t, 2H, J = 7,5); 3,05 (s, 3H); 2,40 (m, 4H); 2,20 til 2,05 (m, 2H); 2,00 (m, 1H); 1,8 (q, 2H, J = 6,5); 1,60 til 1,85 (m, 2H)
Trinn 2: 4-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)-1 -[2-(4-oksocykloheksyl)etyl]piperazin
N
Rute IV
En blanding av 11,6 g (52,66 mmol) 4-(2-hydroksyetyl)cykloheksanonmesylat, av 13,72 g (55,27 mmol) 1-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)piperazin og8,37 g (60,65 mmol) kaliumkarbonat i 220 ml acetonitril blir tilbakeløpskokt natten over og deretter avkjølt tilbake til romtemperatur. Vann (80 ml) blir tilsatt. Organiske lag blir ekstrahert med etylacetat (100 ml). Den organiske fasen blir vasket med vann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir et råprodukt. Rensning ved kolonnekromatografi over 320 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan/metanol 98/2 til 96/4) gir 15,86 g 4(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)-1 -[2-(4-oksocykloheksyl)etyl]piperazin som smelterved 75-76°C.
1H NMR: 7,30 til 7,00 (m, 3H); 3,20 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,50 (t, 2H, J = 7,5); 2,40 (m, 4H); 2,10 (m, 2H); 1,80 (m, 1H); 1,70 til 1,35 (m, 4H)
Eksempel 1: 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid (trans-isomer)
PF F
( N
N
N‘ H
Rute I
Trinn a: (1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)eddiksyre
O
O
OH
Til en løsning av 4 g (17,5 mmol av (1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)eddiksyreetylester (Tetrahedron, 51,37, 10259-10280, (1995)) i 35 ml etanol blir satt22 ml (22 mmol) av en vandig N natriumhydroksid-løsning. Blandingen bliromrørt natten over ved romtemperatur.
Etter konsentrasjon blir residuet tatt opp i avkjølt vann, nøytralisert med 22 ml av en vandig N saltsyreløsning og ekstrahert 4 ganger med dietyleter. De organiske fasene blir samlet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 3,0 g (85%) av (1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8yl)eddiksyre som en olje som krystalliserer ved henstand.
1H NMR: 3,95 (s, 4H); 2,3 (d, 2H, J = 7,5); 2,0 til 1,7 (ms, 5H); 1,6 (m, 2H); 1,5 til 1,2 (ms, 2H)
Trinn b: 2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)-1-[4-(3-trifluormetylfenyl)
piperazin-lyljetanon
N
L ,N.
\ F F
Til en løsning av 1,5 g (7,5 mmol) (1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)eddiksyre i50 ml diklormetan stabilisert på amylen blir suksessivt tilsatt ved romtemperatur, 1,0 g (7,5 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 1,43 g (7,5 mmol) 3-etyl-1-(3
dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid. Blandingen bliromrørt i 10 minutterog deretter blir 2,0 g (7,5 mmol) 1-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-hydroklorid og2,3 ml (16,5 mmol) trietylamin tilsatt. Blandingen bliromrørt natten over ved romtemperatur.
Etter konsentrasjon under redusert trykk blir residuet oppløst i etylacetat og vasket med vann. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det faste stoffet (3,6 g) blir renset ved kromatografi over 150 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan/metanol 97,5/2,5), hvilket gir 2,5 g (81 %) av 2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)-1 -[4-(3trifluormetylfenyl)-piperazin-1yl]etanon som en olje.
1H NMR: 7,4 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 3,95 (s, 4H); 3,8 (m, 2H);
2.7 (m, 2H); 3,2 (m, 4H); 2,4 (d, 2H, J = 7,5); 1,95 (m, 1H); 1,9 til 1,7 (ms, 4H);
1.7 til 1,5 (ms, 2H); 1,45 til 1,2 (ms, 2H)
Trinn c: 1 -[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin
N
F
A F F
I en trehalset rundbunnet kolbe blir 30 ml dietyleter avkjølt til -10°C.Systemet blir spylt med argon og 0,48 g (12,75 mmol) litiumaluminiumhydrid blir tilsatt. Suspensjonen blir omrørt og en løsning av 3,5 g (8,5 mmol) 2-(1,4dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)-1-[4-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin-1yl]etanon i 20 mldietyleter blir tilsatt slik at den indre temperatur ikke overstiger 10°C. Blandingen blir tilbakeløpskokt i 4 timer og deretter omrørt natten over ved romtemperatur.
Hydrolyse blir utført ved 0°C ved langsom tilsetning av 0,5 ml vann, 0,5 ml 15% vandig natriumhydroksid-løsning og 1,5 ml vann. Oppslemningen bliromrørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter blir magnesiumsulfat tilsatt. Blandingen blir filtrert og saltene blir vasket med en stor mengde av dietyleter. Filtratet blir konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 2,5 g (74%) av 1 -[2-(1,4dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin som en olje.
1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 (ms, 3H); 3,95 (s, 4H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,85 til 1,65 (ms, 4H); 1,65 til 1,45 (ms, 4H); 1,45 til 1,2 (ms, 3H)
Rute II
Trinn a: 1 -[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin
F
En blanding av 10 g (37,8 mmol) 2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etylmetansulfonat (Tetrahedron, 51,37, 10259-10280, (1995)), 10,05 g (37,8 mmol)1-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-hydroklorid, 10,97 g (79,38 mmol)kaliumkarbonat og 100 ml acetonitril blir tilbakeløpskokt natten over.
Etter konsentrasjon av løsningsmidlet blir residuet er tatt opp med 100 ml etylacetat og vasket med vann (to ganger 50 ml). Organisk fase blir tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Oljen således oppnådd blir renset ved kromatografi over 250 g silikagel (elueringsmiddel heptan/etylacetat 50/50), hvilket gir 14,4 g (95%) av 1-[2-(1,4dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)piperazin som en fargeløsolje.
1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 (ms, 3H); 3,95 (s, 4H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,85 til 1,65 (ms, 4H); 1,65 til 1,45 (ms, 4H); 1,45 til 1,2 (ms, 3H)
Trinn b: 4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yljetyljcykloheksanon
F
En løsning av 14,4 g (36,1 mmol) 1-[2-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)etyl]-4(3-trifluormetylfenyl)piperazin, 70 ml metanol, 59 ml vann og 11 ml av en 2Nvandig saltsyreløsning bliromrørt natten over ved romtemperatur.
En vandig mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat blir tilsatt inntil pH 10. Etanol blir inndampet under redusert trykk og det oljeaktige residuet blir oppløst i 100 ml etylacetat. Den organiske fasen blir vasket med vann (4 ganger 30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gir 11,62 g (91%) av 4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksanon som enfargeløs olje.
1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 3,3 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 (t, 2H, J = 7,5); 2,4 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 1,8 (m, 1H); 1,7 til 1,35 (ms, 4H)
Trinn c: 4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yljetyljcykloheksylamin,dihydroklorid
M
F
A F F
2 HCI
En blanding av 5,75 g (16,2 mmol) 4-{2-[4-(3-trifluor-metylfenyl)piperazin-1yljetyljcykloheksanon, 12,51 g (162,3 mmol) ammoniumacetat, 200 ml metanol og 4,07 g (64,8 mmol) natriumcyanoborhydrid blir tilbakeløpskokt i 3 timer.
Metanol blir konsentrert under redusert trykk og residuet blir tatt opp i 20 ml vann. En konsentrert vandig saltsyreløsning blir tilsatt under avkjøling inntil slutt av gassutvikling. Blandingen blir gjort basisk med 35% natriumhydroksid og ekstrahert med diklormetan (3 ganger 50 ml). De organiske fasene blir samlet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir en olje som består av en ca. 65%/35% blanding (1H NMR bestemmelse) av trans og cis 4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksylamin.
Isomerene blir delvis separert ved oppløsning i en saltsyre-etylacetatløsning. Etter avdampning av løsningsmidlet blir det faste stoffet blandet med 10 ml acetonitril og oppvarmet til 50°C. Suspensjonen blir filtrert, det faste stoffet blir vasket med acetonitril (5 ml) og med dietyleter (15 ml). Det hygroskopiske faste stoff blir tørket ved 50°C under redusert trykk, hvilket gir 4,3 g (62%) av ca.
80%/20% (1H NMR bestemmelse) av trans og cis 4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksylamin, dihydroklorid som et hvitt,fast stoff.
Smeltepunkt 300-305°C (dekomponering)
1H NMR spektra blir utført på den frie basen.
1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7); 7,15 til 7,0 (ms, 3H); 3,25 (m, 4H); 3,0 (m, 0,2H ekvatorial); 2,7 til 2,35 (ms, 4,8H); 2,0 til 1,35 (ms, 11H); 1,35 til 0,9 (ms, 4H)
Rute A
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
.F
F
{ N
Til en løsning av 43 mg (0,5 mmol) cyanoeddiksyre i 5 ml diklormetan stabilisert på amylen blir suksessivt satt 68 mg (0,5 mmol) 1-hydroksybenzotriazol, 96 mg (0,5 mmol) 3-etyl-1-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid og 0,21 ml (1,5 mmol) trietylamin. Blandingen bliromrørt i 15 minutter og deretter blir 214 mg (0,5 mmol) av 80% / 20% trans/cis 4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksylamin-dihydrokloridet tilsatt.Blandingen blir omrørt natten over ved romtemperatur.
Flyktige stoffer blir inndampet under redusert trykk, residuet blir oppløst i etylacetat og vasket med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning,deretter med vann. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det gjenværende faste stoff blir omkrystallisert i en blanding av diisopropyleter/etanol 9/1. Etter filtrering blir det faste stoffet vasket med diisopropyleter og tørket under redusert trykk, hvilket gir 62 mg (29%) av trans 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-trifluor-metylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid som et kremfarget fast stoff.
Smeltepunkt: 185°C
1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 til 7,0 (ms, 3H); 5,85 (d, 1H, J = 7,5); 3,75 (m, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,05 (m, 2H);
1,85 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,4 til 1,0 (ms, 5H)
Eksempel 2: 1 -(4-{2-[4-(3-trifluomnetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}-piperidin-1 yl)propan-1,2-dion, hydroklorid
V PF F
f N
CIH
Rute III
Trinn a: 4-(2-metansulfonyloksyetyl)piperidin-1 -karboksylsyre-terfbutylester
N
Til en avkjølt løsning av 3 g (13 mmol) 4-(2-hydroksyetyl)piperidin-1karboksylsyre-terf-butylester (kommersielt tilgjengelig) i 20 ml diklormetan og1,45 g (14,5 mmol) trietylamin blir satt en løsning av 1,5 g (13 mmol) metansulfonylklorid i 4 ml diklormetan. Blandingen bliromrørt i 2 timer ved romtemperatur.
Etter vasking med vann blir den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gir 4 g (100%) av 4-(2metansulfonyloksyetyl)piperidin-1-karboksylsyre-terf-butylester som et hvitt, faststoff.
TLC: 0,53 (heptan/etylacetat 1/1)
1H NMR: 4,3 (t, 2H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 2,7(m, 2H); 1,8 til 1,6 (ms, 5H); 1,45 (s, 9H); 1,25 til 1,0 (ms, 2H)
Trinn b: 4-{2[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]-etyl}piperidin-1 karboksylsyre-terf-butylester, hydroklorid
En blanding av 1 g (3,25 mmol) 4-(2-metansulfonyloksyetyl)-piperidin-1karboksylsyre-terf-butylester, 0,87 g (3,25 mmol) 1 -(3-trifluormetylfenyl)piperazin-hydroklorid, 0,95 g (6,9 mmol) kaliumkarbonat og 20 mlacetonitril blir tilbakeløpskokt natten over.
Etter konsentrasjon av løsningsmiddel, blir residuet tatt opp med etylacetat og vann. Organisk fase blir separert, vasket med en 0,5N vandig løsning av saltsyre, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og delvis konsentrert. Det faste stoffet blir filtrert, vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk, hvilket gir 1,1 g (71%) av 4-{2[4-(3-trifluormetyl-fenyl)piperazin-1 -yl]-etyl}piperidin-1 karboksylsyre-terf-butylester, hydroklorid som et hvitt, fast stoff.
Smeltepunkt 188°C
1H NMR : 13,1 (bred s, 1H); 7,4 (t, 1H, J = 7,5); 7,25 (d, 1H, J = 7,5); 7,2 til 7,0 (ms, 2H); 4,1 (m, 2H); 3,9 til 3,5 (ms, 6H); 3,15 til 2,8 (ms, 4H); 2,7 (m, 2H);
1,95 (m, 2H); 1,8 til 1,5 (ms, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,3 (m, 2H)
Trinn c: 1 -(2-piperidin-4-yletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin,dihydroklorid
N
2 HCI
Til en løsning av 0,5 g (1,0 mmol) 4-{2[4-(3-trifluor-metylfenyl)piperazin-1yl]etyl}piperidin-1 -karboksylsyre-ferf-butylester, hydroklorid i 5 ml etylacetat og2,5 ml metanol blir satt 2,5 ml av en mettet hydrogenklorid-løsning i dietyleter.Blandingen blir omrørt i 2 timer ved romtemperatur (utfelling skjer raskt).
Det faste stoffet blir filtrert, vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk, hvilket gir 0,41 g (100%) av 1-(2-piperidin-4-yletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin, dihydroklorid som et hvitt, fast stoff.
Smeltepunkt: 260°C
1H NMR (DMSO De): 11,2 (bred s, 1H); 8,95 (bred s, 1H); 8,8 (bred s, 1H); 7,45 (t, 1H, J = 7,5); 7,35 (d, 1H, J = 7,5); 7,3 (s, 1H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 3,95 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,4 til 2,95 (ms, 8H); 2,8 (m, 2H); 1,9 til 1,5 (ms, 5H); 1,5 til 1,2 (ms, 2H)
Rute A
1 -(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 -yl)propan-1,2dion, hydroklorid
F
I N
CIH
1-(2-piperidin-4-yletyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin, dihydroklorid150 mg (0,36 mmol) og 38 mg (0,43 mmol) pyrodruesyre blir koblet i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, rute A.
Etter opparbeidelse blir residuet renset over 5 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan/metanol 99/1). Det oljeaktige produkt blir oppløst i 1 ml etylacetat og surgjort med en mettet hydrogenklorid-løsning i dietyleter. Det faste stoffetblir filtrert, vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk, hvilket gir 55 mg (35%) av 1 -(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan1,2-dion, hydroklorid som et hvitt, fast stoff.
Smeltepunkt: 200°C
1H NMR (DMSO De): 10,8 (bred s, 1H); 7,45 (t, 1H, J = 7,5); 7,3 (d, 1H, J = 7,5); 7,25 (s, 1H); 7,15 (d, 1H, J = 7,5); 4,2 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,55 (m, 2H);
3,3 til 2,95 (ms, 8H); 2,75 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,85 til 1,55 (ms, 5H); 1,25 til 0,95 (ms, 2H)
Eksempel 3: 1 -(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}-piperidin-1 yl)propan-2-on
V r^F F
I N hk
Rute B
En blanding av 0,35 g (0,84 mmol) 1-(2-piperidin-4-yletyl)-4-(3trifluormetylfenyl)piperazin, dihydroklorid, 0,41 g (2,97 mmol) kaliumkarbonat, 10 ml acetonitril og 0,1 g (1,08 mmol) kloraceton bliromrørt ved romtemperatur natten over.
Etter konsentrasjon av løsningsmiddel blir residuet fordelt med etylacetat og vann. Den vandige fasen blir separert. Den organiske fasen blir vasket 3 ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 0,24 g (72%) av 1-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on som et hvitt, fast stoff.
Smeltepunkt: 82°C
1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 3,25 (m, 4H); 3,15 (s, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,4 (t, 2H, J = 7,5); 2,15 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,6 til 1,2 (ms, 5H)
Eksempel 4: /V-metoksy-/V-metyl-2-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin1-yl]etyl}cykloheksyliden)acetamid
f N hk J
%
I
Rute C
Trinn a: (4-{2-[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyliden)eddiksyre-etylester
I N
F
En blanding av 2,77 g (7,8 mmol) 4-{2-[4-(3-trifluormetyl-fenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksanon (eksempel 1, rute II, trinn b) og 3,13 g (9,0 mmol) (trifenylÅ5-fosfanyliden)eddiksyre-etylester i 40 ml toluen blir tilbakeløpskokt natten over.Etter konsentrasjon av toluen, blir residuet tatt opp i dietyleter og det faste stoffet blir filtrert. Filtratet blir konsentrert og renset over 150 g silikagel (elueringsmiddel diklor-metan/heptan 98/2), hvilket gir 1,48 g (45%) av (4-{2-[4(3-trifluormetyl-feny)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyliden)eddiksyre-etylester somen olje.
1H NMR: 7,35 (t, 1H); 7,2 til 7,0 (m, 3H); 5,6 (s, 1H); 4,15 (q, 2H, J = 7,5); 3,75 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (t, 2H, J = 7,5); 2,4 til 1,85 (ms, 5H); 1,85 til 1,4 (ms, 4H); 1,3 (t, 3H, J = 7,5); 1,25 til 1,05 (m, 2H)
Trinn b: (4-{2-[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyliden)eddiksyre, hydroklorid
V
PF F
f N
1 MCI
HO
Til en løsning av 0,88 g (2,1 mmol) (4-{2-[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyliden)eddiksyre-etylester i 8 ml metanol blir satt 2,2 ml av envandig N natriumhydroksid-løsning. Omrøring blir holdt natten over vedromtemperatur. Metanol blir inndampet under redusert trykk og residuet blir fortynnet i 20 ml vann og vasket med dietyleter. Den vandige fasen blir avkjølt, surgjort til pH 1 med en vandig 1N løsning av saltsyre. Det faste stoffet blir filtrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk, hvilket gir 0,36 g (44%) av (4-{2-[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyliden)eddiksyre,hydroklorid som et hvitt, fast stoff.
1H NMR (DMSO De): 11,95 (bred s, 1H); 10,7 (bred s, 1H); 7,45 (t, 1H, J = 7,5); 7,3 (d, 1H, J =7,5); 7,25 (s, 1H); 7,15 (d, 1H, J = 7,5); 5,5 (s, 1H); 3,9 (m, 2H); 3,7 til 3,4 (ms, 3H); 3,3 til 2,9 (ms, 7H); 2,45 til 1,45 (ms, 7H); 1,05 (m, 2H)
Trinn c: /V-metoksy-/V-metyl-2-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyliden)acetamid
V
PF F
f N rt J
N
Til en løsning av 200 mg (0,46 mmol) (4-{2-[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin1-yl]etyl}cykloheksyliden)eddiksyre, hydroklorid i 5 ml diklormetan stabilisert påamylen blir suksessivt satt 63 mg (0,46 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol, 88 mg(0,46 mmol) 3-etyl-1-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid og 140 mg(1,4 mmol) trietylamin. Blandingen blir omrørt i 15 minutter og deretter blir 45 mg (0,46 mmol) A/,O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid tilsatt. Blandingen blir omrørtnatten over ved romtemperatur, deretter inndampet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i etylacetat og vasket to ganger med vann. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet blir renset over 10 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan/metanol 98/2), hvilket gir 143 mg (71%) av /V-metoksy-/V-metyl-2-(4{2-[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyliden)acetamid som enolje.
1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 til 7,0 (ms, 3H); 6,05 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,6 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 3,2 (s, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (t, 2H, J = 7,5); 2,4 til 2,1 (ms, 2H); 2,1 til 1,85 (ms, 3H); 1,6 til 1,4 (m, 2H); 1,4 til 1,05 (ms, 2H)
Eksempel 5: 1 -(4-{2-[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin-1 -yljetyl}cykloheksyliden)propan-2-on
'RF F
\ N
Til en løsning av 114 mg (0,25 mmol) /V-metoksy-/V-metyl-2-(4-{2-[4-(3trifluormetylfeny)piperazin-1-yl]etyl}-cykloheksyliden)acetamid i 5 ml tørrtetrahydrofuran avkjølt til 0°C blir satt 0,2 ml (0,50 mmol) av en 22% metylmagnesiumklorid-løsning i tetrahydrofuran. Blandingen blir oppvarmetopptil 5°C og omrørt i 90 minutter. Hydrolyse blir utført ved langsom tilsetning av 3 ml vann. Produktet blir ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De organiske
fasene blir samlet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuet blir renset over 5 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan/metanol 95/5), hvilket gir 43 mg (44%) av 1-(4-{2[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyliden)propan-2-on som enolje.
1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 6,0 (s, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,95 (m, 3H);
1,7 til 1,4 (ms, 1H); 1,35 til 1,0 (ms, 2H)
Eksempel 6: 1 -(4-{2-[4-(3-trifluormetylfeny)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)propan-2-on, hydroklorid
V r~F F
I N
HCI
En løsning av 33 mg (0,08 mmol) 1-(4-{2-[4-(3-trifluor-metylfeny)piperazin1-yl]etyl}cykloheksyliden)propan-2-on blir avkjølt og spylt med argon. Ettertilsetning av 5 mg 10% palladium på aktivert karbon blir blandingen hydrogener! ved romtemperatur og atmosfærisk trykk natten over. Suspensjonen blir filtrert over et sjikt av celite og filtratet blir konsentrert under redusert trykk. Residuet blir oppløst i acetonitril, surgjort med en mettet saltsyre-etylacetat-løsning, filtrertog tørket under redusert trykk, hvilket gir 29 mg (85%) av 1 -(4-{2-[4-(3trifluormetylfeny)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)propan-2-on, hydroklorid som ethvitt, fast stoff.
Smeltepunkt: 160°C
1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 3,5 (bred s, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 til 2,3 (ms, 4H); 2,2 (s, 3H); 1,9 til 1,65 (ms, 4H); 1,65 til 1,15 (ms, 6H); 1,0 (m, 2H)
Eksempel 7: /V-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid trans/cis 80/20
f N
trans/cis 80/20
N
En løsning av 44 mg (0,35 mmol) oksalylklorid i 1 ml diklormetan blir spylt med argon og avkjølt til en temperatur nær -70°C. En løsning av 66 mg(0,8 mmol) dimetylsulfoksid i 1 ml diklormetan blir tilsatt. Omrøring blir holdt ved en temperatur nær -70°C i 15 minutter og en løsning av 120 mg (0,3 mmol) 2cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1-hydroksyetyl)fenyl]piperazin-1-yl}etyl)cykloheksyljacetamid trans/cis 80/20 i 4 ml diklormetan blir tilsatt. Etter en ytterligere omrøring i 15 minutter ved en temperatur nær -70°C, blir 110 mg(1,08 mmol) trietylamin tilsatt. Blandingen får oppvarmes til romtemperatur og blir deretter omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen blir hellet i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske fasene blir samlet, vasket med vann, deretter saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuet blir renset over 5 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan/metanol 98/2 deretter 95/5), hvilket gir 25 mg (21 %) av /V-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid trans/cis 80/20 som et hvitt, fast stoff.
Smeltepunkt 160°C
1H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,45 (d, 1H, J = 7,5); 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,1 (d, 1H; J = 7,5); 6,15 (bred d, 0,2 H); 5,9 (bred d, 0,8H); 4,05 (m, 0,2H); 3,8 (m, 0,8H); 3,4 (s, 0,4H); 3,35 (s, 1,6H); 3,2 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,6 (s, 3H); 2,45 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,8 til 1,4 (ms, 4H); 1,4 til 1,0 (ms, 3H)
Den følgende tabell oppsummerer noen ytterligere eksempler og metoden ved hvilken de kan oppnås
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
'A'0vN'^ cih
। 0
4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -karboksylsyretert-butylester, hydroklorid
IIIB
C|H
cih
o F
1-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)propan-2on, dihydroklorid
IIIB
CIH X 1 F
CIH
0 F
C^oA^-J
(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)eddiksyreterf-butylester, dihydroklorid
IIIB
CIH f j]
CIH
0 F
u
1-fenyl-2-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperid in-1 -yl)etanon,dihydroklorid
IIIB
pnXI^ o ^y""F
cih
1-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperid in-1 -yl)butan-1,2dion, hydroklorid
HIA
r-N^l^
o F
^nCJ
3,3-dimetyl-1-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)butan-2-on
IIIB
pnXX^f
o nA f
Ar/J
H å
/V-[2-okso-2-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1 -yl)etyl]acetamid
HIA
cih
r Tf
3-okso-3-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propannitril,hydroklorid
HIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
0IH
2-metoksy-1-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperid in-1 -yl)etanon,hydroklorid
HIA
CIH pN-Oy;
F
/-o-y-n-J
2-etoksy-1-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperid in-1 -yl)etanon,hydroklorid
HIA
cih
I Y-f
yyy-^N-^y1 F
N^ o
5-okso-5-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)pentannitril,hydroklorid
HIA
- X
0 yy^N-> F
3-(4-{2-[1-(2-oksopropyl)piperidin-4
y IJety l}piperazin-1 -y I )-5trifluormetylbenzonitril, dihydroklorid
IIIB
en [f^l]
CIH
/yy\/N. J Cl o y
yA^/N^J
1 -(4-{2-[4-(2-metoksy
fenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin
1-yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
y-N-^yAio yy-NJ ClyA^N^J
1-(4-{2-[4-(2,3
diklorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
cih A
cih y-yiO yyNJ ili A^nJ n
2-metyl-6-(4-{2-[1-(2oksopropyl)piperidin-4yl]etyl}piperazin-1 -yl)benzonitril,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
cih i 11 CIH
o F
2-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)acetamid,dihydroklorid
IIIB
CIH CIH | |1
o 01
1-(4-{2-[4-(2-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)propan-2on, dihydroklorid
IIIB
CIH CIH f jl
o
3-(4-{2-[1-(2
oksopropyl)piperidin-4
yl]etyl}piperazin-1-yl)benzonitril,
dihydroklorid
IIIB
GIH CIH 1 1 p
o F
/-crVN'-J
(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin1 -yl)eddiksyre-etylester,
dihydroklorid
IIIB
F cm " rA
1-(4-{2-[4-(3,5-difluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
,.-O.
9 r f cih
CIH
1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
£1
|-^N'^^"CI
0 yy—
1-(4-{2-[4-(3-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)propan-2on
IIIB
r-9
CIH CIH
1 -{4-[2-(4-o-tolylpiperazin-1 -yl)thyl]piperidin-1-yl}propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
T 1
CIH CIH
1-(4-{2-[4-(2-klor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Tl
0 Q—
CIH CIH
1-(4-{2-[4-(5-fluor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Qi-Xl^
o F
HCI HCI
1-(3,4-difluorfenyl)-2-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)-piperazin-1
yl]etyl}piperid in-1 -yl)etanon
IIIB
F'sx'F
cA o f
aJU hci
1-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1 -y l]ety I}piperid in-1 -yl)propan-2-on
IIIB
0 F
JCM HCI HCI
1 -(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on
IIIB
« A
o
1 -{4-[2-(4-naftalen-1 -ylpiperazin1 -yl )etyl] piperid in-1 -yl}propan-2on
IIIB
qXA o f
ryA-UU H
(4-{2-[4-(3-trifluormetyl
fenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)karbaminsyrebenzyl ester
HA
ruXA;
o nA f
FyA
2,2,2-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
cA ,w.. ’
H
(4-{2-[4-(3-trifluormetyl
fenyl)piperazin-1-yl]etyl}cyklo
heksyl)karbaminsyre-metylester
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
£1 p
o F
Tetrahydrofuran-2-karboksylsyre(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
£1 p
o F
^o^An.-LJ
H
2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
CIH X. Å F
i N r~F
0 F
.o^AN.kJ
H
2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
IIA
HCI jX
HCI i^N^Y
0 !Y^n£ A
1 -(4-{2-[4-(2-isopropylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on
IIIB
<.yA’
A... '
F H
2,2-difluor-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Pn-O^;
0 £0 F
h
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
r^N^X;
o f
HO--X"-X""""-^ CIH
H
2-hydroksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
IIA
A^XFp
H
3-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
£IF
. JUO ' '
H
/V-(4-{2-[4-(2,4-difluorfenyl)
piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
HA
..a . ojua.".'!
H
A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
HA
-w.".1'
H
A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2
metoksyacetamid
IIA
Yl F
cih
° F
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
IIA
<tV3...' '
VJ H
Cyklopent-3-enkarboksylsyre-(4
{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
£1 r
o f
cY0
Cykloheks-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
n,Q
..iW.. J
H
A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3
metylfenyl)-3,6-dihydro-2/-/pyridin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
t.n
-w..J
H
A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3metylfenyl)piperidin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
r-P
.-JX'...' ’
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(2
fluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
r-J?
..J '
Tetrahydrofuran-2-karboksylsyre(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
,...9
,».w...'1
H
/V-(4-{2-[4-(2-cyanofenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
H
2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid trans/cis 95/5
IIA
o p,. N-P
H
2-metoksy-/V-{4-[2-(4fenylpiperazin-1 -yl )ety I]cykloheksyljacetamid
IIA
pXlp
F F
H
2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3
trifl uormetylfenyl)piperid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid trans/cis 95/5
IIA
Q-Op
0 F
U "
2-fenoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
pN£\<FF
.".1 '
H
3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
r-N-Op
0 F
,<\PPJ
H
4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
....'
VJ H
Cyklopent-3-enkarboksylsyre {4[2-(4-py rid in-2-yl piperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}amid
HA
,...0
0 O'"sn
Cykloheks-1-enkarboksylsyre {4[2-(4-fenylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}amid trans/cis 90/10
HA
r..9
o <Y^nJ f O'lP
Cykloheks-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-amid
IIA
,..9
o F
\_J H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-1yl]etyl}-cykloheksyl)amid
IIA
,..9
\ H
A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2
metoksypropanamid
IIA
r»9 ow.. '
VJ H
Cyklopent-3-enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-1yl]etyl}-cykloheksyl)amid trans/cis95/5
IIA
rrF
o ry F
rip
Cykloheks-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}-cykloheksyl)amid
IIA
yyCl
å w
VJ H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-cyano-3-metylfenyl)-3,6d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-amid
IIA
„ ?.oV
H
/V-(4-{2-[4-(2-cyanofenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
r»-?
0 ill
jfll N
VJ H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-cyanofenyl)-piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-amid
HA
rZ vz..' '
A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2
metoksypropanamid
HA
cz
^-Zr9O'''''^N'J F
H
A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4
metoksybutanamid
IIA
r-N^X^Fo n'"^1 F zW
2-metoksy-2-metyl-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)-piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-propanamid
IIA
n o^]...^nGN^Sn
H
/V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2
etoksyacetamid trans/cis 75/25
IIA
rZ .vo.'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
rN-Oy;
o F
H
2-metylsulfanyl-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
rZOZ o y^CZ^Z
H
4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/7-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
/GXf
on^...^nCj Xf
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro
2/7-pyridin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
trans/cis 95/5
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
° F
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3
trifl uormetylfenyl)piperid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
0 Q-Xr
H
4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifl uormetylfenyl)piperid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
CIH X. JI ,F
2-(2-metoksyetoksy)-/V-(4-{2-[4(3-trifluormetylfenyl)-piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-acetamid,hydroklorid trans/cis 75/25
IIA
n oXX^"^0 N
H
/V-(4-{2-[4-(3cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
,..-9
.UA.J '
F H
3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(2
fluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
aQ
o f
q0 tX
A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2fenoksyacetamid
IIA
r»9
•VX1..' ’
0 H
A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2oksobutanamid
IIA
X
o N-%^Ck .J\_J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid trans/cis 75/25
IIA
X
0 p^NX F
H
A/-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)
piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
0 F
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro
2/-/-pyridin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
oy:
o f
H
4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2,3,4,5tetrafluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butyramid
HA
Gin |l
0 .F
H
2-okso-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid, hydroklorid trans/cis 70/30
IIA
cih xl f
r^^^r-F■yUT... '
fi H
2-okso-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid, hydroklorid trans/cis 70/30
IIA
pN-Xly
,N. J F
। ? o
H
2-dimetylamino-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
,.y
o pv—ny F
T H
/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2
isopropoksyacetamid
IIA
A
"At XA"^ F
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4,5tetrafluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butyramid
IIA
A
H
4-metoksy-/V-{4-[2-(4
fenylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
'^T H
2-isopropoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid trans/cis 80/20
HA
o ill F
N
H
A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2isopropoksyacetamid
HA
o j, F
N
H
A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
IIA
Q^Qyf
0 ill F
N^\^A N
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyano-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
cih J-L J
f N ..
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-fenyl
piperazin-1-yl)etyl]cykloheksyl}
acetamid, hydroklorid
IIA
H H I 1 y.AAJ
2-acetylamino-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
hci ^""Tr1^
HCI „ k IL
. rT.OT*1
2-klor-6-fluor-3-(4-{2-[1-(2
oksopropyl)piperidin-4
yl]etyl}piperazin-1-yl)benzonitril
IIIB
F'-CF
A f
^''N^
J F
"kW ..
H
A/-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
H
/V-(4-{2-[4-(3,5
bistrifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
etoksyacetamid
HA
jf! p
0 0 F
H
3-okso-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid trans/cis 70/30
HA
.oN
F o n.^ox
F H
/V-{4-[2-(6-cyano-3,4-dihydro-1/-/isokinolin-2-yl)etyl]cykloheksyl}3,3,3-trifluorpropanamid
IIA
r^N
'•.W..1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,6-di-terfbutylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid trans/cis 65/35
IIA
£1
£.£3"''^^ F
H
/V-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)
piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
IIA
jC1
0 Y>'^N^ F
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
r-Y-K.W.".’ !
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyano-3metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
,.Y
4 w.1 !
F H
A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
fjL
"«-W.1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8tetrahydronaftalen-1-yl)piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
£1
...w..1 ■ H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8tetrahydronaftalen-1-yl)piperazin1 -yl]etyl}-cykloheksyl)acetamid
HA
..■£
H
A/-(4-{2-[4-(3,5bistrifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
.j n.-1 ’
H
A/-(4-{2-[4-(2-cyano-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-pyridin-4ylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}acetamid trans/cis 65/35
IIA
H
A/-(4-{2-[4-(2,6-di-tørfbutylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
IIA
r£""N
-W.''"'j
H
A/-(4-{2-[4-(2,6-di-tørfbutylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
r-'Q
.-juo..' °
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
-.w.1 °
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
,..J?
..J
H
2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
C|H
o F
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
IIA
■«.W'.CrJ?l
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-acetamidtrans/cis 90/10
IIA
rNX)
H ? O
S H
2-acetylamino-/V-{4-[2-(4
fenylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
,...9
.10
H
A/-(4-{2-[4-(2-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-2metoksyacetamid
IIA
£1
0 M
H
2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8tetrahydronaftalen-1-yl)piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
,.«9
'•-W.".1 0
H
A/-(4-{2-[4-(2-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-2cyanoacetamid
IIA
r.9
...1 °
H
A/-(4-{2-[4-(2-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-2etoksyacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
.J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluorfenylpiperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
,..Q
•avo..1'
0 H
2-acetylamino-/V-(4-{2-[4-(2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
rN£\<;
2-terf-butoksy-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid trans/cis 95/5
IIA
(^N-X^C!
"*.vo..1
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
pjOki
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
IIA
fa<f
£1
o n.
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
FCF
£1 oJLnX)-0 N
H
/V-(4-{2-[4-(3-cyano-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
£££^n°^N
H
/V-(4-{2-[4-(3-cyano-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
i.o
.SJO..
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-fenyl-3,6d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
HA
..•JQO.-J‘-J "
H
A/-(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)
piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
HA
£1
.' "
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£1
^N'^Y^'ci
£nj£'^n'^j Cl
H
A/-(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)
piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
IIA
£1
\ _-N ., J F
h ff n W-N-U
J H
2-acetylamino-/V-(4-{2-[4-(2,3difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£1
CIH ^N-^Y^F
r.W-'"-1 '
/V-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)
piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)2
isopropoksyacetamid, hydroklorid
IIA
hoi /°'Y;r£
HCI J«s.JL
< N — Cl
1-(4-{2-[4-(5-klor-2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
XI
o y£.-^n^Jn<Y^£ XX
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£1
,N. £ n^£L j£"
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£1
£^n'^/Xn''
XX
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3dimetylaminofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
Cl
fjl
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
Yl
-.W.1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
qXY;
0 f
nC/"
1-acetylpiperidin-4karboksylsyre-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
o f
J H
N-(4-{2-[4-(3-trifluormetyl
fenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)succinamid trans/cis 65/35
IIA
Ti
kW...'
H
/V-(4-{2-[4-(5-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
£1
YUO..1
H
A/-(4-{2-[4-(3-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-2cyanoacetamid
IIA
AY
O x\,
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetoksyfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
jfl p
0 Yl f f
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
F
-.f/D...'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid trans/cis 95/5
HA
/l p
0 F
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksy-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
r,~^VF
0 F
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
rrF
-.V3.*■" ’
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
cih /\ /L JL, Å
Y N O ^'
O r'''"'"-!
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3isopropoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
IIA
CIH Xj-Å,
Y N 0
-.v:r..
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
IIA
'°T^L ff
.. ^ ,N, J F
n^å X)'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksy-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£1
Y^N'^/^'
X._J
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-mtolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
-Jt I) ''^N^ F
3 a
3-dietylamino-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid trans/cis 85/15
HA
c|h pnXX^;
° F
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid, hydroklorid
HA
£1
,.\ Æ J ।
"KÅ n
H
A/-(4-{2-[4-(3-tørtbutylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
£1
o <"""-,
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3etoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
F£1
-.MJ.".'
H
/V-(4-{2-[4-(5-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
p-N-OVfNx^^£3'F F
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
£l££
0 ,.^N-J
N^£
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(6
trifluormetylbenzo[b]tiofen-3
yl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IA
Fn f
0 F
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
■KÅ/y..
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3hydroksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
HA
1.1
-.W...1
H
/V-(4-{2-[4-(5-klor-2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
HA
N^N
o F
H
A/-(4-{2-[4-(2-tørf-butyl-6
trifluormetylpyrimidin-4
yl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
cyanoacetamid trans/cis 85/15
IIA
£1 p
0 1 F
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Cl
,.£
y.w.1
H
/V-(4-{2-[4-(5-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid
IIA
(.,£
■•..w.".'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5dimetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
F
fjl ^N-^^CI
'•.W...'
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
£1
^N'^/XS'x'
xW..J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
n
'K.W . U
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-naftalen-1 ylpiperazin-1yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
HA
A
/V-(4-{2-[4-(3,5
bistrifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-4
cyanobutanamid
HA
fl
XJVO...J ’
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
r,Q .u:j..1'
S H
A/-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin
1-yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
IIA
nj3
,VA-O.°
S H
/V-{4-[2-(4-fenylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}succinamid
IIA
A
f o 1
fA å å j
H
3,3,3-trifluor-/V-{4-[2-(4
fenylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}propanamid
IIA
CnXA; nAA —1 F
H
/V-(4-{2-[4-(2-klor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
cyanoacetamid
IIA
A
o '^•n'A
O H
/V-(4-{2-[4-(5-klor-2
metylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
IIA
rNXA
O F
H
4-okso-pentansyre-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
Fn
o
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
1Å
"‘..W.
H
/V-(4-{2-[4-(2-klor-5metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
HA
,..9
--.W.".J ■'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
T |
-.W.".'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksy-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
'XX
"KÅ/O. ’
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-fluor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
^°X1
-JQC'..
H
A/-(4-{2-[4-(5-tørf-butyl-2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
XI
"«JX>.
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-metoksy-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
F<:F
rXYF
J FF
H
/V-(4-{2-[4-(3,5
bistrifluormetylfenyl)-3,6-dihydro
2/-/-pyridin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)
2-cyanoacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
rTÅYF
J FF
JUO H
/V-(4-{2-[4-(3,5-bis
trifl uormetylfenyl)piperid in-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
cyanoacetamid
HA
HCI
HCI ___ Jk
rYr3
o ci
1-(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)-3,6
d ihydro-2/-/-pyrid in-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
o o F
H
5-okso-heksansyre-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
CIH X,JL /
N
J
X)'
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid, hydroklorid trans/cis 85/15
IIA
,.?
--.vo.J'
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
f-^NkXi
O Y""r F
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
j^nX^cAt
o
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetoksyfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Xll-F
O F
n^-^anXJ
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
pnXXf 0 pfvY II N
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyano-3fluorfenyl-piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8tetrahydronaftalen-1-yl)piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
£1
o Cl
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
r,æ
-juo...'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl)piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£X>
-•..w.■.1
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-indan-5
ylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
X
o f
A/-(4-{2-[4-(3,5bistrifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-3cyanopropanamid
IIA
° f f
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid trans/cis 95/5
IIA
n ^N'^Y^'ci XJUO.°
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
£1
...\ .hk J J\
H
/V-(4-{2-[4-(3-benzylfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
Xjl å
f N N O"'^
O H
[3-(4-{2-[4-(2cyanoacetylamino)cykloheksyl]et yl}piperazin-1
yl)fenyl]karbaminsyre-etylester
HA
- F F
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3
trifl uormetylfenyl)piperid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
,.a
-*.æ...1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
,..0
.
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-otolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
^°X1
n^å X)'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5dimetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
cA
4-oksopentansyre-(4-{2-[4-(3,5bis-trifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
qXa
? ry F
H
4-dimetylamino-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
r^^A;
2-(4-fluorfenoksy)-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)-piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-acetamid
IIA
CIH
-.w.
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
r:n,
-JXi..J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
I
"...W..'
H
/V-(4-{2-[4-(2-klor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
HA
T 1
.".J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
p^N'^^'CI
H
A/-(4-{2-[4-(3-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-4cyanobutanamid
IIA
nk^JX1' '
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
r.N^?vF
° F F
H
4-oksopentansyre-(4-{2-[4-(2
fluor-3-trifluormetyl
fenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
II
0 rV^N.J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-di-terfbutylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
0 C!
IJ\^J
H
A/-(4-{2-[4-(2-klorfenyl)piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-4cyanobutanamid
IIA
rNXl
H
4-cyano-/V-{4-[2-(4-mtolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
n
F 0
3,3,3-trifluor-/V-{4-[2-(4-m
tolylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}propanamid
HA
--.vo..
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
oVi .W"-".
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-kinolin-8ylpiperazin-1 -yl)etyl]cykloheksyljacetamid
IIA
£1
V ] 1
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
vÅ£r°
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-kinolin-5
ylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
Xl°s°
o oH N^\^
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3metansulfonylaminofenyl)piperazi n-1-yl]etyl}cykloheksyl)-acetamid
IIA
rf
.W...1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor
fenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
ff
o n£< å J-. j
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-ptolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
r-PvW...‘ °
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2etoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
N^N
o F
A/-(4-{2-[4-(2-tørf-butyl-6
trifluormetylpyrimidin-4
yl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-3
cyanopropanamid trans/cis 80/20
HA
cr9
-.W.. °'O
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2fenoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
Pn-C^ci
o II
n
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
r--?
-.UD..'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
9^'N^^^'CI
O X^-^x-N^xxl
H
/V-(4-{2-[4-(5-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
XI
O XX- \x-N\x^
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
£1
F 0 P>-'-xNU
F H
/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-3,3,3trifluorpropanamid
IIA
£1 ° i/O' ''^^N'^
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
HCI '""""^"""1'1
HCI ,
f N 0
0 Py—
1 -(4-{2-[4-(5-metoksy-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
xx54f
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(6
trifluormetylbenzo[b]tiofen-3
yl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IA
fjl
H r
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
. n.oT
II ] 1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4d ietylfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
£1 p
F 0 F F
F H
3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3
trifluormetylfenyl)-piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-propanamid
IIA
X1 0 py^^1
/V-(4-{2-[4-(5-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3cyanopropanamid
IIA
O x\,. 1
H f J
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
^N-^^CI
N<. U / j
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
0 ' F F
H
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
HA
Cl
o r-''T
H trans/cis98/2
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid trans/cis 98/2
HA
£1
O 1A
H f J
H
4-cyano-/V-{4-[2-(4-kinolin-8
ylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
IIA
HCI l48^
HCI z\/KJk
_J
1-(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-3,6d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
£ £/> r"''N>^'N
o
1 -{4-[2-(4-benzotiazol-5ylpiperazin-1 -y I )ety I] piperid i n-1 yl}propan-2-on
IIIB
PjnAy;
o '""\^NxA f f£-A£J
F H
4,4,4-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
r.£
o F
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
F-X)0 ।
I 1 J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,6dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
p„XAoh
0 A.~»J
NX £ 1 J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3hydroksymetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-propanamid
HA
ii f J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3metoksymetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
rNXl_
II f J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3propylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
^\^C|
£ I
hK jf ] J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£1
0 oh
hk II
trans/cis 80/20
H
2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1hydroksyetyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]acetamid trans/cis 80/20
IIA
F j£JfF
o r-V'^N-k
N^ II ] 1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
^\/C| r j
o r^..~N-/J
hK J 1 1
H
/V-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-2cyanoacetamid
IIA
n
o x\."'\xn\£ ££
N<. u fj
H
/V-{4-[2-(4-bifenyl-3-yl-piperazin
1 -yl )etyl]cy kloheksyl}-2cyanoacetamid
IIA
r^Ok
o F
N^ II 1 J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
Yl
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-fluor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
HA
Yl
II f J
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-fluor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
/.Yl
p N Br
r-j/ ji I I
h
/V-(4-{2-[4-(3bromfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
Yl
0 F
nyji. J\J
Pj trans/cis 90/10
2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1,1
difluoretyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]acetamid trans/cis 90/10
IIA
fjl f
^n'^/Y<f
0 F
ny 1 J. J
z\ H
2-cyano-2,2-dimetyl-/V-(4-{2-[4(3-trifluormetylfenyl)-piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-acetamid
IIA
Y1F
O .-"\/N/Y
M/ || f J
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
rrF
f o
fY^n^-1
3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(4fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
YY
o .
N/ il | 1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
r-P
0 //•■■•/■N.J k
N/ || 1 1
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
CIH pn-P
F
1-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin
1 -yl]etyl}cy klo
heksyliden)propan-2-on,
hydroklorid
226-8
IIC
cih pn-JQ
F
1-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin
1 -yl]etyl}cykloheksyl)propan-2on, hydroklorid trans/cis 80/20
IIC
o f
/ZVJ cih
1 -(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-(4{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -y IJety l}cy kloheksyliden)etanon, hydroklorid
IIC
CIH r-N-Cl^;
o F
1 -(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-(4{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)etanon, hydroklorid 60/40 blanding av isomerer
IIC
PyXly; øJvU
1 -pyrrol id in-1 -yl-2-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyliden) etanon
IIC
£1 p o r'f'^ F
/V,/V-dimetyl-2-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyliden) acetamid
IIC
fN^YFF
o F
/V,/V-dimetyl-2-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid trans/cis 80/20
IIC
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
O F
øAjJ
1 -pyrrol id in-1 -yl-2-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)etanon
IIC
rX^;
o F
H
/V-metyl-2-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
cis/trans 50/50
IIC
q-X;
/V-(2-metoksyetyl)-2-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIC
qXIy
x 0 N
/V-(2-metoksyetyl)-2-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyliden) acetamid
IIC
cih
/V-(2-metoksyetyl)-2-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
IIC
,..9
0 F
H
2-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin
1 -yl]etyl}cy kloheksyl iden)-/Vmetylacetamid
IIC
r-9
o F
H
2-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin
1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-Nmetylacetamid
IIC
,.Q
0 ppYzJ F
2-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin
1 -yl]etyl}cy kloheksyl iden)-1 pyrrolidin-1-yletanon
IIC
r..9
o ry"^^ F
2-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-1 -pyrrol id in1-yletanon
92-93
IIC
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
o Py— F
h I H
2-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin
1 -yl]etyl}cy klo-heksyl iden)-N(2,2,2-trifluoretyl)acetamid
IIC
rX8
o F
h 1 H
2-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin
1-yl]etyl}cykloheksyl)-A/-(2,2,2trifl uoretyl )acetam id
158-9
IIC
aQ
o pp- F
H
2-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin
1 -yl]etyl}cy kloheksyl iden)-/Vpropylacetamid
IIC
r-90 py^N^ F
H
2-(4-{2-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin
1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-Npropylacetamid
IIC
rX3
o F
ns;:" h
A/-cyanometyl-2-(4-{2-[4-(2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyliden) acetamid
IIC
o py'^ F
A/-cyanometyl-2-(4-{2-[4-(2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid trans/cis 90/10
IIC
cih f
CIH
FJJ
1 -(4-fluorfenyl)-2-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperid in-1 -yl)etanon,dihydroklorid
IIIB
,..0"
o pp— N—1
1 -{4-[2-(4-p-tolylpiperazin-1 yl)etyl]piperidin-1-yl}propan-2-on
IIIB
Cl
pN-^i^CIo p^-NJ
1-(4-{2-[4-(3,5-diklorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
rXu
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3propylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
r-^
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
nv^JnjQ'''~^ F F
H
4-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1,1
difluoretyl)fenyl]piperazin-1
yl}etyl)cykloheksyl]butanamid
IIA
XT>
o r''"""! ■'
H
/y-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5
ylpiperazin-1 -yl)etyl]cykloheksyl}
2-cyanoacetamid
IIA
f N 0
.w
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3dihydrobenzo[1,4]dioksin-6yl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
cih if^i
CIH
o
1-(4-{2-[4-(5,6,7,8
tetrahydronaftalen-1-yl)piperazin
1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)propan-2
on
IIIB
cih fT^i
CIH
o r-Y^N—J F F F
1-(4-{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
CIH
Q < y
1-(4-{2-[4-(2-metyl-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
£1
,UX>...1
F H
3,3,3-trifluor-/V-{4-[2-(4-kinol in-5ylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}propanami-de
HA
£1
0 m
4-cyano-/V-{4-[2-(4-kinolin-5
ylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
HA
r.XX
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
CIH 1 1 r
C|H
o pynJ f
1-(4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
0 f F
N^< £ Å J
>-7"" X
V H
2-cyano
cyklopropankarboksylsyre-(4-{2
[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin
1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
£XF
-.X
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£1
o
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-acetamid
IIA
^£æ
YXt XJ
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
£1
O
nx^x
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
cih X X CIH
o
1-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)propan-2on, dihydroklorid
IIIB
ghh XX Å f
CIH
0 F
5-(4-{2-[4-(3-trifluormetyl
fenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin
1-yl)pentan-2-on, dihydroklorid
IIIB
CIH X
CIH ^N^^y^CI
o F
XX^-N^X
1-(4-{2-[4-(3-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
CIH X;X-....,
CIH I
o
XX/^kX
1 -{4-[2-(4-m-tolylpiperazin-1 yl)etyl]piperidin-1 -yl}propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
cih Al
CIH pN>y<F
o
1-(4-{2-[4-(3-fluor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
qAA;
o o F
,^/J
H
2-metansulfinyl-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
Ai
Y'n'^^X/
"»..W..1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3isopropylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
X
o
N^ jl 1 1
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
^nAX;
° ° o ya’^nX f
Js^AnA^
H
2-metansulfonyl-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
C|H ||
cih i^n ifn
1 -{4-[2-(4-Kinol in-8-yl piperazin-1 yl)etyl]piperidin-1 -yl}propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
jOC
Jl
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
r/X n<kÅ X)
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
F
Af
■*.I-O.
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4,5trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
o n.^NCir> N;xX'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
r.04, /\ . \ ,-N., JvJL JO
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylsulfanylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
" r.A
0 pp-NJ
1-(4-{2-[4-(3,5dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,
dihydroklorid
IIIB
CIH XX
cm . L Jl ,
f N 0
0 r-Y^N—JXX^N\X
1-(4-{2-[4-(3metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
" ,.
ro.".’4
2-(4-{2-[1-(2
oksopropyl)piperidin-4
yl]etyl}piperazin-1-yl)benzonitril,
dihydroklorid
IIIB
CIH
C|H k 1
f N
o ro—
1-(4-{2-[4-(3-propylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
CIH F
CIH /- AÅ X^n-^^cOVt
o
AX-n--A
1 -(4-{2-[4-(3-trifluormetoksyfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin1-yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
»
1-(4-{2-[4-(2-etylfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)propan-2on, dihydroklorid
IIIB
CIH
cih rV" □ rr-O U
X^n\A
1 -{4-[2-(4-kinol in-5-yl piperazin-1 yl)etyl]piperidin-1 -yl}propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
r-XX
o rv—NO 0 0 N\A AJ
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
cih A JL f
CIH k N Y-F
'nA f
Y^—-'n-A
4-(4-{2-[4-(3-trifluormetyl
fenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin
1-yl)butan-2-on, dihydroklorid
IIIB
CIH f 1
CIH A \ /
o ptnJ
/A^-N a
1 -{4-[2-(4-lndan-4-ylpiperazin-1 yl)etyl]piperidin-1 -yl}propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
pXf o rr.■■■'■'—-n--A f
n^tY J\J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3
difluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
f JJ J PF
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
XJ
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
rNxx
o
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
rNxr
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksylbutanamid
IIA
,.Xr
vW'-".J
H
/V-(4-{2-[4-(4-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
ruXly;
NX<^X
H
/V-(4-{2-[4-(4-klor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
cyanoacetamid
IIA
r>XrF
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-acetamid
IIA
/UU
xJt Xi"
H
A/-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)-3,6d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylsulfanylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3
difluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
£ 1 >
o
/y-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5
ylpiperazin-1 -yl)etyl]cykloheksyl}
4-cyanobutanamid
IIA
rj»££ o ZVk^'N'-zJ f fil f J
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
nxx
cih
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid, hydroklorid
IIIB
^v'Cl
p^N'><::;:>^'Cl
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
IT
N'^\£- rX/J
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
>>N
XX
o r''"'""!
N^A XX
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Cl'>^>
nv^x<xx^NvJ
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
r-"-P,7W.°
VJ H
Cyklopent-3-enkarboksylsyre-(4
{2-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin
1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
H
2-cyklopent-2-enyl-/V-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4,5trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
r^-^CV
/y-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)
piperazin-1-yl]etylcykloheksyl)-4
cyanobutanamid
IIA
,...o
"K-W.. !
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
r-?
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
rNxx,
h
Cyklopent-3-enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
n aW.'
VJ H
Cyklopent-3-enkarboksylsyre {4[2-(4-m-tolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}
IIA
n
\___J H
Cyklopent-1-enkarboksylsyre {4[2-(4-m-tolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl} amid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
HA
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
qX1^
0 F
N^\X
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£IF
0 Pj—F /pX^N^XX \_] H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
xrF X'N"X/'
o F
XX
FO H
/V-(4-{2-[4-(2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2-(4fluorfenoksy)acetamid
IIA
rrF
H
/V-(4-{2-[4-(2,4
difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid
IIA
,.Q
<x W J '
H
2-cyklopent-3-enyl-/V-(4-{2-[4-(2fluorfenylpiperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Nx_ÅX)
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butyramid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
T I
-.M2i..'
H
N-(4-{2-[4-(2-klor-4-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
HA
rXX X)
H
/V-(4-{2-[4-(2-klor-4-fluor-5metylfenylpiperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
HA
Yl o rY-^,N.J
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-metoksy-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
o'' A. ~k^YjY"^n^
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5dimetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
n^^nJ2j ~NA |||
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
11 1^'N'^^'F
o
Cr’Y
Cykloheks-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3-fluorfenyl)-piperazin-1yl]etyl}cyklo-heksylamid
IIA
£1 X^N'^/*XF A X NiK/Y A'
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
£1
X"N
o
r-AA
U "
A/-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-2fenoksyacetamid
IIA
A
S H
A/-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
£1
o
S H
A/-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
HA
r.xk
.VO.H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5dimetylfenyl)-3,6-dihydro-2/-/pyridin-1 -yl]etyl}cy kloheksyl)acetamid
HA
£1
VJ H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3-fluorfenyl)-piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
££
i j£'"—' F
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
HCI £^£ hci X. Å
o ‘
1-(4-{2-[4-(3,5-di-tertbutylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
xyF
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
pX!^
N-p_^^X XX
/V-(4-{2-[4-(2-klor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-4
cyanobutanamid
IIA
pXX^;
XX
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksy-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
<X1
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5dimetylfenyl)-3,6-dihydro-2/-/pyridin-1 -yl]etyl}cy kloheksyl)butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
°
U-J H
1 /-/-lnden-2-karboksylsyre-(4-{2[4-(3-fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
r.,o,
.
VJ H
Cyklopent-3-enkarboksylsyre-(4
{2-[4-(3-fluorfenyl)-piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
rNxx
F o ry"^^
F H
3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-acetamid
IIA
£1
° rr"^
J H
3-dietylamino-/V-(4-{2-[4-(3fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
£1
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
££
-'
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
FX1
H
/V-(4-{2-[4-(5-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
^.O-^X
XI nv/^nXT^n""j
H
/V-(4-{2-[4-(5-klor-2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
£1
Y__J H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3-metoksyfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
° jr'r~^N'J
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
£1
o
H
A/-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-4metoksybutanamid
IIA
rX£ C£å££"^n^
H
2-cyklopent-2-enyl-/V-(4-{2-[4-(3fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
O'' rNZ£F o f
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-metoksy-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
,.9
F 0 k
F-J 11 1 1
H
A/-(4-{2-[4-(2-etylfenyl)piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-3,3,3trifluorpropanamid
IIA
CIYY>Y/CI
r-yO-fS
n Y^Y,..-\x-ny£ f
N^A |*I*Y_Y
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-diklor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
CI\Y\zCl r^; n z-"', ''yn-£ f
N^y/\y£ xC.y'
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4-diklor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
£1
P^n-^yy^yY
O rY'£ ''\yNyy-I°£An£J
H
/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-2metansulfonylacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
£1
0 0 0 F
H
/V-(4-{2-[4-(2,3-difluorfenyl)
piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2
metansulfonylacetamid
HA
^\/cl
r j
XAnÅJ
H
A/-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-2metansulfonylacetamid
HA
a?
H
4-cyano-/V-{4-[2-(4-otolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
IIA
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
0 f
r<\/
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
r.O’
V-J H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
N
..A
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
C|H r ¥
CIH pN'^
o r-Y^N^J
1-(4-{2-[4-(2-klor-4-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Cl
cih ri
CIH
o r-Y--N-J
1-(4-{2-[4-(3-klor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
o
H
4-cyano-/V-{4-[2-(4-fenyl-3,6dihydro-2H-pyridin-1 yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
HA
å£T—'fA
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etylcykloheksyl)butanamid, hydroklorid
HA
Cl
rA
--W.'
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
Cl
A
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
rA
0 0^.
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2etoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Frx
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Fxi
\_] H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2,5-difluorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
r:xx N!vX<nX'"'^n'^J
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,5difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
ZnAAf
ZZ ’ ’
F H
2,2-difluor-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
HCI L II f
o f
1-(4-{2-[4-(4-metyl-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
fjl
J F
X)''
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
,.Y,
F H
/V-(4-{2-[4-(2,3
difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid
HA
£1
Y Y.. '
\_] H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2,3-difluorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
Xjl
0 YY~O^N nY U f J
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
£1 £^n'^Y|Y^C| Nx^£tNj£ °
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
j££ p^N'^y^'F 0 Y'~N^ F nY^£
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
rj^C nx_^£ j£ f
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
rN-C£f£å£3 ° °
H
3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3
metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-propanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
cih r i
CIH
o
1-(4-{2-[4-(3-fluorfenyl)piperazin1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)propan-2on, dihydroklorid
IIIB
Gin f [1
CIH
o rr—
1-(4-{2-[4-(3etoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
cih AX
CIH i^N-^Y
o pynJ f
1-(4-{2-[4-(2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
oX
nY^X
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-indan-4
ylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIIB
n^GNJ?> å jG'
H
4-cyano-/V-{4-[2-(4-indan-4
ylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
HA
yAA;
cr1 h
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
Q-AVfo YT' '’"'/n"-G f f
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
IIA
qXA o Y>'',','x-xN'G f f
4-cyano-2,2-difluor-/V-(4-{2-[4-(2
fluor-3-trifluormetyl
fenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
o o'°
v/j
2,2,2-trifluor-/V-(4-{2-[4-(3metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
[Pl
A/-{4-[2-(4-bifenyl-3-ylpiperazin-1
yl)etyl]cykloheksyl}-4
cyanobutanamid
HA
F
Jp
..1
\_j H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3,4,5trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
rr
o
PP-N-P
2-metyl-5-(4-{2-[1-(2
oksopropyl)piperidin-4
yl]etyl}piperazin-1 -yl)benzonitril
IIIB
..å:
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3,4,5trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
F p aW.~.'
VJ H
Cyklopent-3-enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3,4,5
trifl uorfenyl )piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
IT
-'
H
4-cyano-/V-{4-[2-(4-ptolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
IIA
o'"
HCI
HCI I 1 F
o F
PPnyP
1 -(4-{2-[4-(3-metoksy-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
£1
°P'^N'J 00
'P'A H
4,4,4-trifluor-N-(4-{2-[4-(3metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
HA
Nx^jtNxy'^N""J F
H
/V-(4-{2-[4-(4-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
HA
FnF
nkJL XJ
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4,5trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
FnF i ri"~—'
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4,5trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
CX
H
2-etoksy-/V-{4-[2-(4-ptolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
CX
°
V-J H
Cyklopent-1-enkarboksylsyre {4[2-(4-p-tolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl} amid
IIA
r^^Qr;
fyP
5,6-dihydro-4/-/-pyran-3karboksylsyre-(4-{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl amid
IIA
£1
F 0 py OH
3,3,3-trifluor-/V-[4-(2-{4-[3-(1hydroksyetyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]propanamid
IIA
^■'Qvf
££D F F
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
H
A/-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-4cyanobutanamid
HA
^ -XCI
£ J
f F 0
H
A/-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-3,3,3trifluorpropanamid
HA
cih jTycl Clhl
o F
1-(4-{2-[4-(4-klor-2
fluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
XT P’N'P/j
o F
£P-n-P
1-(4-{2-[4-(2-fluor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
rNXl
NV^JtNX^
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-metoksy-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
rP
o f
N^Yix Jl
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Ci
J F
? rj
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
r i Yn’^/4x'c|
V¥ H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
,<<\XCI
£ 1
Y'N'^/ix'CI
H
A/-(4-{2-[4-(3,4diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
£ J
o
\___J H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(4-klorfenyl)-piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
" ,.-Q4’
0 F
1-(4-{2-[4-(2-fluor-4
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
cih £ jl.
o
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
HA
rr p^N-^^CI
\£ H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3-klor-4metylfenyl)piperazin-1 -yl]etyljcy kloheksyl )am id
IIA
^N-^^CI
F 0
F H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid
IIA
IT
F 0 fA££££
F H
3,3,3-trifluor-/V-{4-[2-(4-ptolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}propanamid
IIA
,;rvo.’.1'
VJ H
Cyklopent-3-enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
r i
o pp-^££-n-~£
1-(4-{2-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on
IIIB
CIH \ Il
CIH pNAJ
o
1-(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin
1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)propan-2on
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
° f f
o\2jr^' h
4,5-dihydrofuran-3karboksylsyre-(4-{2-[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
<-vXJo Cf
H
A/-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)-3,6d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
HA
^ff
^Iff^
H
A/-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)-3,6dihydro-2H-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
rvCiF
N I
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-butanamid
IIA
F F åV°
Pyrrolidin-2-karboksylsyre-(4-{2[4-(2-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
^^-C1
XX
0 ^^NX
/°\^^X^kXX
H
/V-(4-{2-[4-(3,4
diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
° F
H
/V-(4-{2-[4-(2,4
difluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
etoksyacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
o F
H
/V-(4-{2-[4-(2,4
difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
HA
£T v^Xr''—‘
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
£T
o
H
/V-(4-{2-[4-(3,4
dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
£Y
° r'7""'^NvJ
VJ H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3,4-dimetylfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
ZT
H
/V-(4-{2-[4-(3,4
dimetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
etoksyacetamid
IIA
ZT f f o ry^N'J
H
/V-(4-{2-[4-(3,4-dimetylfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)
3,3,3-trifluorpropanamid
IIA
zz
N^ZZZ'—1
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl)piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Z1
F F O nN
H
/V-(4-{2-[4-(3cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3trifluorpropanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
V-J H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3-cyanofenyl)-piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
£1
/V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4
metoksybutanamid
HA
.F
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
rNXJ
° r/3'
H
A/-(4-{2-[4-(4-klor-fenyl)piperazin
1 -yl]etyl}-cy kloheksy I )-2etoksyacetamid
IIA
0 f f
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2propoksyacetamid
IIA
YY--CI
r j
0 pv''-- F
X_J H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(4-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
XT
0 F
X_J H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-fluor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
,..9:
-•.w...J'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£ X X'N'£/^'Cl 0 F
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
T 1
° X1
H
A/-(4-{2-[4-(2,5-diklorfenyl)
piperazin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
HA
o .I
N-§k II 1 J N
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-cyano-3fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
FrrF rtÅX>..‘
VJ H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2,4,5
trifl uorfenyl )piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
° n^oX1"N
O\X H
4,5-dihydrofuran-3karboksylsyre-(4-{2-[4-(3cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
Fxi Xn'^/<'ci
\_] H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(5-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
r^j
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-oksazol-2
ylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
£rF
0 F
oXX
4,5-dihydrofuran-3karboksylsyre-(4-{2-[4-(2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
Cl
Zn-^X
O ZZ Z/N^J F
N'$\X
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
cyanoacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
Cl
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-4
cyanobutanamid
HA
n^jl X)'
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-oksazol-2
ylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
rvCTF
ON^...^NrJ
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-acetamid
IIA
o,y%XJ
4,5-dihydrofuran-3karboksylsyre(4-{2-[4-(3-oksazol2-ylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
0 /-oA^hkJ
(4-{2-[4-(2,3
dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)eddiksyreetylester
IIIB
Fn
° jXi'"'"^^
X_J H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
Xji
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3etoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
,-jO1
° rr^
VJ H
Cyklopent-1-enkarboksylsyre {4[2-(4-fenyl-3,6-dihydro-2Hpyridin-1 -yl)etyl]cy kloheksyl}amid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
rxc
VJ H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(3-fluor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
£T
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
r„xxF
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-4
metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£1
0 OH
4-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1
hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1
yl}etyl)cykloheksyl]butanamid
IIA
o
A CIH
O H CIH
Pyrrolidin-2-karboksylsyre-(4-{2[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid, dihydroklorid
IIA
F
Xt
H
2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3,4,5trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
nF
0 F
h
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2,3,4-trifluorfenylpiperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
zA
0 r--''"r "■""-^-N"ANZ^-\A rXX
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Clx<<x
1 1
° X3
H
/V-(4-{2-[4-(2,5
diklorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
etoksyacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
O '\^N F
A-KÅJ cih
O H CIH
Pyrrolidin-2-karboksylsyre-(4-{2[4-(2-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
PnX^ci
0 1
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
HA
XX
o
A^n-A cihCIH
1 -(4-{2-[4-(3,4-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on
IIIB
XT 0 YY^NvJ f JL-nU cih/ x/ C|H
1-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2
fluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
XTF
a..aX3 c|h
[ ] H CIH
Pyrrolidin-2-karboksylsyre-(4-{2[4-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)amid, dihydroklorid
IIA
£IF
YnA^01 n^åY"^n^ f H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
fYF P^n^^Y'01 0 A..^nJ F i-XXH
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
IIA
CIH F'V<X
CIH ynA^t-f
o f
XX/-n\X
1-(4-{2-[4-(2-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
- nf N Y Cl
o 'N^
1-(4-{2-[4-(3-klor-2metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
/UCA
o
N^\A
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4
trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro
2/-/-pyridin-1
yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
r-9
YJ H
Cyklopent-1-enkarboksylsyre {4[2-(4-o-tolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl} amid
HA
o9
H
2-etoksy-/V-{4-[2-(4-otolylpiperazin-1 yletyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
-^N
Pl
H
4-cyano-/V-{4-[2-(6-cyano-3,4dihydro-1 H-isokinol in-2yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
IIA
PN
J-LA
■‘JW
H
2-cyano-/V-{4-[2-(6-cyano-3,4dihydro-1 H-isokinol in-2yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
nXX,
/V-(4-{2-[4-(3-etylfenyl)piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-4metoksybutanamid
IIA
rNXA
CiP
5,6-dihydro-4/-/-pyran-2karboksylsyre-(4-{2-[4-(3etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
5,6-dihydro-4/-/-pyran-2karboksylsyre-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
£1
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(3etylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
ruXl^;
O XX ■'\/N\-''1 F
vJ H
4,5-dihydrofuran-3karboksylsyre-(4-{2-[4-(3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
rrF
o F
p'Pp^N’Z'^
L° H
5,6-dihydro-4/-/-pyran-2karboksylsyre-(4-{2-[4-(2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
£1
.-\.n. _£ 6h
n=k£ XJ
H
2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1
hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1
yl}etyl)cykloheksyl]acetamid
IIA
o £rJXXX
_1 H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4
{2-[4-(2,4-difluorfenyl)-3,6
d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
Af
H
4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(3,4,5trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
cih
CIH
o r-Y^N'-J
1 -{4-[2-(4-lndan-5-ylpiperazin-1 yl)etyl]piperidin-1 -yl}propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
o
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4
trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro
2/-/-pyridin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
jd'0''
o
VJ H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(4-metoksyfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cykloheksyl)amid
HA
rNXI
JL Z)'^N^
H
2-etoksy-/V-(4-{2-[4-(4metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
rXT
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
XjI^f
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5-difluor-4trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
£11
n ° y£ 0H
H
2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1hydroksy-2metylpropyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)cykloheksyl]acetamid
IIA
£l£
1 -(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
Cl rA
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
Cl
Xjl
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
HA
rNXX
H
/V-(4-{2-[4-(2-klor-4-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2etoksyacetamid
HA
C|^^,F
XX
H
/V-(4-{2-[4-(2-klor-4-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
X ^N-^^CI
1-(4-{2-[4-(3-klor-5
fluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
n0"
N^y_^^X XX
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(4metoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
CIH yN-Q"0o pyNJ °^J XX-N-X
1 -(4-{2-[4-(3,4-dihydro-2Hbenzo[b][1,4]dioxepin-6yl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
£1 >
O
XXn-X
1 -{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-5ylpiperazin-1 -y I )ety I] piperid i n-1 yl}propan-2-on
IIIB
<X)
o nxn
\_j H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-fluorfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
O F
_!l X J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
F
1-(4-{2-[4-(4
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
rAJ,
1- (4-{2-[4-(3trifluormetylsulfanylfenyl)piperazi n-1 -yl]etyl}piperid in-1 -yl)propan
2- on
IIIB
HCI
HCI
0 F
1-[4-(2-{4-[3-(1,1
d ifluoretyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)piperidin-1 -yl]propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
HCI
HCI Pn'^XYf
o F
1-(4-{2-[4-(3-difluormetyl
fenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin
1-yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
HC| jQ
HCI f^N^y^o
J O~^ o ।
1 -{4-[2-(4-benzo[1,3]dioksol-4ylpiperazin-1 -y I )ety I] piperid i n-1 yl}propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
zxF o (^[^nA
1-(4-{2-[4-(3-klor-4
fluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
r-XV
^.-^nCJ rn«k å
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro
2/-/-pyridin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
rrF
II | 1
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-4fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
HA
o rr^J
1-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)-3,6
d ihydro-2/-/-pyrid in-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
HCI
HCI AsJI
< N
o
4-(4-{2-[1-(2
oksopropyl)piperidin-4
yl]etyl}piperazin-1-yl)-benzonitril,
dihydroklorid
IIIB
HCI Hr il
HCI Jk
o
^Jl^N.,_J
1-(4-{2-[4-(2-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
XX"
[I 1 1
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-4fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
HA
. ,.,.Ou
N<. II f 'l
H
/V-(4-{2-[4-(2-klor-5cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2cyanoacetamid
IIA
hci X'"
HCI N^N
0 r-T—N—1
1-(4-{2-[4-(2,6-di-ferfbutylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
T 1
H f J
/V-(4-{2-[4-(2-klor-5cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4cyanobutanamid
HA
XX PN^Y^Ci
0 f
0 H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2,4
difluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
HA
fjl
^N... J 0
o x y
1-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on
IIIB
XX
o 0
1-[3-(4-{2-[1-(2
oksopropyl)piperidin-4
yl]etyl}piperazin-1
yl)fenyl]propan-1-on
IIIB
HC| X^Xi i
HCI X 1 1
N '[f
o yy^n^ 0
XX/N^X
2-metyl-1-[3-(4-{2-[1-(2oksopropyl)piperidin-4-yl]etyl}piperazin-1 -yl)fenyl]propan-1 -on,dihydroklorid
IIIB
XI
/\/\^-N.X OH
o x y
XX^-N-Y
1-[4-(2-{4-[3-(1hydroksyetyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)piperidin-1-yl]propan-2-on
IIIB
XI
Y"n'^^y/x^
0 oh
XY-n-Y
1-[4-(2-{4-[3-(1
hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1
yl}etyl)piperidin-1-yl]propan-2-on
IIIB
II1
0 oh
XYn-Y
1 -[4-(2-{4-[3-(1 -hydroksy-2metylpropyl)fenyl]piperazin-1 yl}etyl)piperidin-1-yl]propan-2-on
IIIB
HCI rXA
y^y^x^-N-Y
/\ JM. X yY
3-{4-[2-(4-lndan-4-ylpiperazin1
yl)etyl]piperid in-1 -yl}-3oksopropannitril, hydroklorid
HIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
HCI II5!
1 -{4-[2-(4-lndan-4-ylpiperazin-1 yl)etyl]piperid in-1 -yl}propan-1,2dion, hydroklorid
HIA
HCI jC-X
0 Cl
1-(4-{2-[4-(2,3diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperid in-1 -yl)propan-1,2dion, hydroklorid
HIA
fjl
HCI ^N'^y/^CI
Cl
^N .- J
3-(4-{2-[4-(2,3diklorfenyl)piperazin-1 yljetyljpiperid in-1 -yl )-3oksopropannitril, hydroklorid
HIA
rr^F
N<. il f J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(4trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
HCI f^il
HCI p N
o °>
1-(4-{2-[4-(2etoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
<vO"
0 .X^X^N._J
1 -(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)-3,6dihydro-2H-pyridin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
ryO^; 0 nJ\^','''''^N'^ F
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
Ox^x
Hd Y |l
HCI [^nAAc,
O r^\-^X/NxX^_J
1-(4-{2-[4-(2,5diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
IX
o
1-(4-{2-[4-(3-klor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
hci r5ii
HC| zxAA
1-{4-[2-(4-lndan-4-yl-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 -yl)etyl]piperid in-1 yl}propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
hci X. Å
o L-V
X ,N, J
h2n
4-{4-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-1
yl)etyl]piperid in-1 -yl}-4oksobutanamid
HIA
HCI X 1
f N yX
o W
■^X^y-N-X
1 -{4-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-1 y)etyl] piperid in-1 -ylbutan-1,2dion, hydroklorid
HIA
hci XX
HCI
0 0 0
XX-N-xX
1-(4-{2-[4-(3metansulfonylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
XX O xz^vx^^Nx^ F XX^xX
1-(4-{2-[4-(3-klor-2,4
difluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
^xo
0 XX^xX
1-{4-[2-(4-fenyl-3,6-dihydro-2Hpyrid in-1 -yl)etyl]piperid in-1 yl}propan-2-on
IIIB
nei X^ii
N^x< XX
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5dimetylfenyl)-3,6-dihydro-2/-/pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, hydroklorid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
HCI 1 1
HCI
o
1-(4-{2-[4-(3-fluor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
CIH
CIH
2-{2-[1-(2-oksopropyl)piperidin-4yl]etyl}-1,2,3,4
tetrahydroisokinolin-6-karbonitril,dihydroklorid
IIIB
CIH r^Y'CI
CIH X 1 F
J F F
0 < y
1-(4-{2-[4-(4-klor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
GHH
CIH
o r-Y--N-J M
1 -{4-[2-(4-bifenyl-3-ylpiperazin-1 yl)etyl]piperidin-1 -yl}propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
cih xyF CIH
0 1
1-(4-{2-[4-(4-fluor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
øXX^
o f
Vy-AÅJ
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)succinamid
HA
HG! A I
HCI '/''NzJ'''A'qz
1-(4-{2-[4-(2,5dimetoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
" .oA
1 -{4-[2-(4-l ndan-4-ylpiperid in-1 yl)etyl]piperidin-1 -yl}propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
HCI fs!:!fV’''F
HCI
o
1-(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperidin1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)pi"opan-2on, dihydroklorid
IIIB
HCI 1 1 F
HCI
0 NX F
1 -(4-{2-[4-(2-metoksy-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
HCI f j]
HCI
o L-7
1 -{4-[2-(4-lndan-4-ylpiperazin-1 yl)etyl]piperidin-1 -yl}pentan-2-on,dihydroklorid
IIIB
rrF
HCI 1 1 F
HCI |-^'N'^-^Xcf
o NX f
1-(4-{2-[4-(4-fluor-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
hci ^0
HCI
o p-pXX 1
1-(4-{2-[4-(2,6dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,
dihydroklorid
IIIB
hci X X
HCI Y''n^'^o/
0 yy—NX
1-(4-{2-[4-(2-klor-5metoksyfenylpiperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
yNXjLoH o yy-^X
1-(4-{2-[4-(3
hydroksymetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
Hd r H
HCI r^N'T\
o
XX/n-~^X
1-(4-{2-[4-(6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyklohepten-1-yl)piperazin1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)pi"opan-2on, dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
XjO
o
1-(4-{2-[4-(6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyklohepten-2-yl)piperazin1 -yl]etyl}piperid in-1 -yl)propan-2on
IIIB
/A
o
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(4trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
HA
£1
0 n~° N
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
HA
(.
O f
M;. II f J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-4trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
II f J
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-4trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-butanamid
IIA
HCI r H
HCI o
_J
1 -(4-{2-[4-(2-metoksy-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihyroklorid
IIIB
HCI Cl
Hd yA
y^-Ar
o F
AA/N^A
1-(4-{2-[4-(3-klor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihyroklorid
IIIB
0^
Yy^~^n'-A —
N<>. । |
4-{4-[2-(4-lndan-4-ylpiperazin-1yl)etyl]piperid in-1 -yl}-4-oksobutanonitril
HIA
Hd ]
Hd yA
pN-VlyPp
o y-y^^ F
Ay-n\A
1-(4-{2-[4-(3-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
HCI
HCI
o r^U r
1-(4-{2-[4-(2-fluor-5trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on, dihyroklorid
IIIB
£IF
0 F
H
4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2,3,4trifl uorfenyl )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
£1
.æ.° ’
F H
/V-(4-{2-[4-(3
cyanofenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-4,4,4
trifluorbutanamid
HA
£1
o n.
^o''~'A^nAA
H
/V-(4-{2-[4-(3cyanofenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3metoksypropanamid
IIA
rAA o .^nCj r
il f J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
XX o N^ F
1-(4-{2-[4-(2,3,4
trifl uorfenyl )piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
HCI fl ff
HCI
o
1-(4-{2-[4-(3fenoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihyroklorid
IIIB
HCI £1 i
HCI Pn-^^cA
O Py—A
1-(4-{2-[4-(3isopropoksyfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihyroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
£IF
o
2-fluor-5-(4-{2-[1-(2
oksopropyl)piperidin-4
yl]etyl}piperazin-1-yl)benzonitril
IIIB
°,.r.O«'.
H f 'l
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-4fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
. n xcA
/V-(4-{2-[4-(3-cyano-4fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
HA
rf
„ ^..xxO^
M^x II f J
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-4fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Fxi
1-(4-{2-[4-(2,5
difluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
gA;
N^ II f 'I
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
rA;
n X"'-, ■"''x.x-N-x/J F
NX 11 f 1
'<x^-~x^x^N<rx^x
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
HCI f "il
HCI
0 ^A^-hix^J
1-(4-{2-[4-(3-tørfbutylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
HC| A
HCI Xn^V
o
X^XxNx/
1-(4-{2-[4-(2trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
rXl,;
o F
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
HA
HCI 'l^il
° F
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2propoksyacetamid, hydroklorid
HA
F O F
fPAX7
3,3,3-trifluor-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIA
rXlp
0 o F
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-malonamid
IIA
HCI
HCI X A
\ N
9 A]
1-(4-{2-[4-(3benzylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
rXc
Ux II f J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-etyl-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Yl
l''"N'^’""-/,’''-/
o
N-p 11 ] 1
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(5-etyl-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Yl
o
Æ-pp
H
4-metoksy-/V-{4-[2-(4-mtolylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
IIA
HCI \ T
hoi pNAAF
o pp-'Y
1-(4-{2-[4-(3,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
HC| r iT
HCI
0 /^s/N\Z
1-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)piperazin1 -yl]etyl}pi perid in-1 -yl)propan-2on, dihydroklorid
IIIB
hci
HCI p N-VV
0 f-y-- N~y '
1-(4-{2-[4-(3isopropylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
XI
HCI
'L—/
Y
5-{4-[2-(4-lndan-4-ylpiperazin-1yl)etyl]piperid in-1 -yl}-5-oksopentannitril, hydroklorid
HIA
XI
HCI
yyx^^Nx^J 11— o^ynX
2-etoksy-1 -{4-[2-(4-indan-4ylpiperazin-1 -y I )ety I] piperid i n-1 yljetanon, hydroklorid
HIA
0 yXr^ kk/NxX
3-(1-{2-[1-(2
oksopropyl)piperidin-4-yl]etyl}
1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)benzonitril
IIIB
xxXK
x. .XxnCX^"
II f J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3
cyanofenyl)-3,6-dihydro-2/-/
pyridin-1 -yljetyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
xxJCX
°
/V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)-3,6dihydro-2H-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
xssyx-01
£ T
Cl
0 ^.^NX F
H
A/-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2-fluor
fenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
HCI FxT!!S?,Sil
HCI __
N Cl
1-(4-{2-[4-(5-klor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
£1 o pv—N~y
1 -(4-{2-[4-(3-metylsulfanylfenyl)piperazin-1 -y l]ety I}piperid in-1 -yl)propan-2-on
IIIB
IX o ,-,XnXnII f 'J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
v_jn.0?
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-cyano-2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
PnX^-f
0 1
H
/V-(4-{2-[4-(3-fluor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
xxF
0 r-y—O F "N
2,6-d ifluor-3-(4-{2-[1 -(2-oksopropyl)piperidin-4yl]etyl}piperazin-1-yl)benzonitril
IIIB
Cl
X
o
^o^YnAJ
H
/V-(4-{2-[4-(3,5diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
xxF
0 yXX
A/-(4-{2-[4-(3-cyano-2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
4-(4-{2-[4-(3-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperid in-1 -yl )-4oksobutanonitril
HIA
hci
HCI
o
1-(4-{2-[4-(3metoksymetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
0 f
_J
1-(4-{2-[4-(2,3,4,5tetrafluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
HCI CI'Y^
HCI L II F
Yn^^Y-f
o f
1-(4-{2-[4-(2-klor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
F j^YF
1-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on
IIIB
rNXl 0
AA
H
A/-(4-{2-[4-(4-klorfenyl)-piperazin1 -yl]etyl}cy kloheksyl )-4metoksybutanamid
HA
" ,.A
O
1-(4-{2-[4-(3,5-difluor-4
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
IIIB
Hd \y
HCI Å
HCI An
rnAIy;
o F
1-(4-{2-[4-(2-tørf-butyl-6
trifluormetylpyrimidin-4yl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on, trihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
o F
H
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
HA
HCI
HCI k J
rz^,iJ>T
O Cl
1-(4-{2-[4-(2,4diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
HCI V/'
HC| JL. X
fX^N'^!lX^CI
0 "Z
1-(4-{2-[4-(2,4,5
tri klorfeny l)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Cl
HCl rXi
4-(4-{2-[4-(3-klor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperid in-1 -yl )-4oksobutanonitril, hydroklorid
HIA
øXl^;
O rX\-"\x-N^XJ F
H
Cyklopent-1 -enkarboksylsyre-(4{2-[4-(2-fluor-5trifluormetylfenylpiperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
QiXl^
o Z^i '''\^N'-X F
XanZJ
H
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-2
metansulfonylacetamid
IIA
£T
o F
H
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-4metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
,..4:
o f
Il 1 J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4,5tetrafluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
^Cl
r j
0 Cl
U 1 J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
HC|
HCI o
1-(4-{2-[4-(5-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
f N 0
o
1-(4-{2-[4-(2,3
dihydrobenzo[1,4]dioksin-6yl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on
IIIB
o r
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
o " F
/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro
2/-/-pyridin-1 -yl]etyl}cykloheksyl)
4-metoksybutanamid
IIA
HCI
HCI X
< N
o
_J
1 -(4-{2-[4-(2,5-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
rA
o
H
/V-(4-{2-[4-(3,5-dimetylfenyl)
piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-4
metoksybutanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
A
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,5dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
HA
ck^\,ci
T £
...x ,N. J
i JT7
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4,5tri klorfeny I )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
F
HCI
HCI \ il
1-(4-{2-[4-(3-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
AI
0 r—NA F xO^AnAJ
H
A/-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIIB
^\^CI
£ 1
|/"'N'>’"''|/J''CI
0 f
3-cyano-/V-(4-{2-[4-(3,4-diklor-2fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)propanamid
IIIB
F
HCI Xx
HCI
o r^U Tf Ax/N-A
1-(4-{2-[4-(3-fluor-5trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
hci <-vXX<f
f f n-K^^nA
4-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro
2/-/-pyridin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)-4-oksobutanonitril, hydroklorid
HIA
xAv
o ^^nCT r Nx, II f J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
F F
II f J
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro2/-/-pyridin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
F
A
o .
Å Å J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
rsK X 1 J
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
HOI (^V01
HCI A Å
0 Cl
1-(4-{2-[4-(2,3,4
tri klorfeny I )piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
hci r5!5?'V'F
Hd L II
1-(4-{2-[4-(4-fluor-3metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
^^.Gl r x
X'N^’""-X’"CI
0 Cl
A J. J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4tri klorfeny I )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
F
HCI F>A'Y''F
HCI A Å
X'n'yXf
0 F
1 -{4-[2-(4-Pentafluorfenylpiperazin-1 -yl)etyl]piperid in-1 yl}propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
XA;
o Pj— n-X F
N
N H
5-cyano-pentansyre-(4-{2-[4-(2
fluor-5-trifluormetyl
fenyl)piperazin-1
yletyl}cykloheksyl)amid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
( N y Cl
o f
/V-(4-{2-[4-(3-klor-2,4difluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3cyanopropanamid
HA
4-(4-{2-[4-(2,3diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperid in-1 -yl )-4oksobutanonitril
HIA
o X\|''\/N\xxl 1 F
H
2-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-3trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
IIA
0 F
4-metoksy-/V-(4-{2-[4-(2-metyl-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
rA,
o F
4,4,4-trifluor-/V-(4-{2-[4-(2-fluor-5
trifluormetyl-fenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Pn-^Y^cio yy^^ Cl
1-(4-{2-[4-(2,3diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
F,/F
.■A
o o r1~ F
H.N-KYXJ
A/-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetyl
fenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)malonamid
IIA
: rTxr°
1-(4-{2-[4-(2-etylfenyl)-3,6
d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
o
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
HA
A/-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluormetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
HA
A ^N-^^CIo <Y^»J
H
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
A
/V-(4-{2-[4-(3-klor-5fluorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-3cyanopropanamid
IIA
FxxF [^N'x^551^F _J
1-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on
IIIB
o F
5-cyano-pentansyre-(4-{2-[4-(3
trifluormetylfenyl)-piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
7 ,tA FV/J
4,4,4-trifluor-1-{4-[2-(4-indan-4ylpiperazin-1 -y I )ety I] piperid i n-1 yl}butan-1-on, hydroklorid
HIA
" .cA
F 0
3,3,3-trifluor-1-{4-[2-(4-indan-4ylpiperazin-1 -yl )ety I] piperid i n-1 yl}propan-1-on, hydroklorid
HIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
o
N^. A J
H
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-etylfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
HA
o n..^OA jf I I
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2-etylfenyl)
3,6-d ihyd ro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-butanamid
HA
0 n.^NCjA N-^k A -Å J
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4-o-tolyl-3,6
dihydro-2H-pyridin-1
yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
r-A3o rY^U f N^k å A J
H
4-cyano-/V-{4-[2-(4-o-tolyl-3,6
dihydro-2H-pyridin-1
yl)etyl]cykloheksyl}butanamid
IIA
HCI f5^
HCI
0 ^^nCTT
1-{4-[2-(4-o-tolyl-3,6-dihydro-2Hpyridin-1 -yl)etyl]piperid in-1 yl}propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
r~A
0 f
N^ II ] I
H
2-cyano-/V-{4-[2-(4pentafluorfenylpiperazin-1 yl)etyl]cykloheksyl}acetamid
IIA
ynAA
0 <~>""'\-'N'A f
/O^AnAA
/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
Y-y-C!
rNXA;
0 <^>''''''^--N'A f
zOx/A-nAJ
/V-(4-{2-[4-(4-klor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-4
metoksybutanamid
IIA
Yy-ciynAA n /'VXzNy1 f
fsK LI A J
/V-(4-{2-[4-(4-klor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1
yl]etyl}cykloheksyl)-4
cyanobutanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
/V-(4-{2-[4-(3-fluor-5trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
HA
hci jO
HCI
1-(4-{2-[4-(2isobutylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
HCI fil
HCI
o 'A'
/A/n-A
1-(4-{2-[4-(3-isobutylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 yl)propan-2-on, dihydroklorid
IIIB
o F
H
/V-(4-{2-[4-(4-fluor-3
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
HA
rj
0 Cl
H
/V-(4-{2-[4-(2,4
diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
IIA
rA NX_Å JØ.~N-J Cl
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4diklorfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
rA;
o f
2-cyano
cyklopropankarboksylsyre-(4-{2
[4-(2-fluor-5
trifluormetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)amid
IIA
XX p^N'^^'Cl
Nv^x. x2y'^NvJ
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,4,5tri klorfeny I )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
IIA
Eks
Struktur
Navn
SM.P.
(°C)
Synteserute
^^,CI r ¥
Cl
H
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(2,3,4tri klorfeny 1 )piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
HA
o n.^cx
H
A/-(4-{2-[4-(4-fluorfenyl)-3,6d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4metoksybutanamid
HA
HCI r*55^
HCI J
1-(4-{2-[4-(2metylsulfanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
O n...-NCjX^N
H
/V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)-3,6d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-2metoksyacetamid
IIA
vn^'"
F H
/V-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)-3,6d ihydro-2/-/-pyrid in-1 yl]etyl}cykloheksyl)-4,4,4trifluorbutanamid
IIA
hc! /--Olo <V-nJ ,
AxCr n
2-klor-6-(4-{2-[1-(2
oksopropyl)piperidin-4
yl]etyl}piperazin-1-yl)benzonitril,
dihydroklorid
IIIB
HCI
HC! r 1
1-(4-{2-[4-(4,5-diklor-2
fluorfenyl)piperazin-1
yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on
309 (dek.)
IIIB
s r/X
/^XxNxx^
1-(4-{2-[4-(3-klor-2metylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-on,dihydroklorid
IIIB
Ytterligere karakterisering ved 1H NMR av noen representative eksempler er gitt i den følgende tabell:
Eks.
Struktur
1H NMR
0 F
7,3 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 til 7,0 (ms, 3H); 3,35 (s, 2H); 3,25 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,8 til 1,55 (ms, 2H); 1,55 til 1,2 (ms, 5H); 1,15 (s, 9H)
0 f
|l 1 H
7,45 til 7,25 (ms, 6H); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 5,1 (s, 2H); 4,6 (bred d, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,25 (m, 4H);
2,6 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,7 til 1,0 (ms, 7H)
n p
CIH
H
7,5 (t, 1H, J = 7,5); 7,4 til 7,25 (ms, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,0 til 3,8 (ms, 2H); 3,8 til 3,5 (ms, 3H); 3,35 til 3,05 (ms, 6H); 1,95 til 1,5 (ms, 7H); 1,5 til 1,0 (ms, 4H) (D2O)
ryOv;
H
7,7 til 7,35 (ms, 4H); 6,35 (bred d, 1H); 6,15 (s, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,8 (m, 1H); 3,4 (s, 3H); 3,2 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,75 til 1,4 (ms, 2H); 1,4 til 1,0 (ms, 5H)
F
U H
7,45 til 7,25 (ms, 4H); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 7,0 til 6,85 (ms, 2H); 6,4 (bred d, 1H); 4,45 (s, 2H); 3,85 (m, 1H); 3,3 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,45 (m, 2H);
2,0 (m, 2H); 1,9 til 1,4 (ms, 4H); 1,4 til 1,0 (ms, 5H)
r--1?
-.w-"-J'
H
7,15 til 6,85 (ms, 4H); 5,85 (bred d, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,15 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,8 til 1,4 (ms, 3H); 1,4 til 1,0 (ms, 4H)
Eks.
Struktur
1H NMR
CIH
pF
11,2 (bred s, 1H); 7,55 til 7,35 (ms, 2H); 7,3 (d, 1H, J = 5); 7,25 (s, 1H); 7,15 (d, 1H, J = 5); 4,0 til 3,7 (ms, 5H); 3,7 til 3,4 (ms, 4H); 3,4 til 2,95 (ms, 9H); 1,85 til 1,85 (ms, 13) (DMSO De)
ghh f 7l
..'
10,8 (bred s, 1H); 8,4 (d, 1H, J = 7,5); 7,35 til 7,2 (ms, 2H); 7,15 (d, 1H, J = 7,5); 3,9 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,4 til 3,05 (ms, 7H); 2,9 (q, 2H, J = 7,5); 1,85 til 1,55 (ms, 5H); 1,55 til 1,15 (ms, 4H); 1,15 til 1,85 (ms, 5H) (DMSO De)
cih ri f
y"Xr. '
0 H
11,05 (bred s, 1H); 8,35 (d, 1H, J = 7,5); 7,4 (t, 1H, J = 7,5); 7,35 til 7,2 (ms, 2H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 3,9 (m, 2H); 3,75 til 3,4 (ms, 3H); 3,4 til 2,9 (ms, 6H); 2,3 (s, 3H); 1,9 til 1,15 (ms, 9H); 1,15 til 0,85 (ms, 2H) (DMSO De)
pN-Oy;
xW.. '
H
7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 til 7,0 (ms, 3H); 6,95 (bred d, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,9 (s, 2H); 2,65 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,0 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,4 til 1,0 (ms, 5H)
yXly f
7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 6,4 (bred d, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,8 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,7 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,4 til 1,0 (ms, 10H)
F<1F
H
7,35 til 7,2 (ms, 2H); 5,85 (bred d, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,3 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,6 (m, 1H);
1,5 (m, 2H); 1,4 til 1,0 (ms, 4H)
Eks.
Struktur
1H NMR
£1 F
o o F
H
7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 6,75 (bred d, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 2H);1,75 til 1,4 (ms, 3H); 1,4 til 1,0 (ms, 4H)
.a°
H
8,25 (d, 2H, J = 7,5); 6,65 (d, 2H, J = 7,5); 6,45 (bred s, 1H); 4,0 (0,35H equatorial); 3,7 (0,65H axial); 3,35 til 3,25 (ms, 6H); 2,55 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 2,3 (1,7H); 2,0 (m, 1,4H); 1,8 (m, 1,4H); 1,75 til 0,9 (ms, 7,5H)
r.o
*.«./r
H
7,5 til 7,15 (ms, 5H); 6,1 (m, 1H); 5,85 (bred d, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,05 (m, 2H);
1,9 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,4 til 1,0 (ms, 5H)
.
H
7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,85 til 6,65 (ms, 3H); 5,85 (bred d, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,2 (m, 4H); 2,7 til 2,5 (ms, 6H); 2,4 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,4 til 1,0 (ms, 7H)
o f
".«y^N-U
5 H
7,35 (t, 1H, J = 7,5 ); 7,2 til 7,0 (ms, 3H); 6,05 (bred s, 1H); 5,65 (bred d, 1H); 5,35 (bred s, 1H);
4,0 (m, 0,35H equatorial); 3,7 (m, 0,65H axial);
3,25 (m, 4H); 2,7 til 2,45 (ms, 8H); 2,4 (m, 2H);
2,0 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,4 til 1,0 (ms, 4H)
y-N^Qy;nv^JnjQ'"'^n^ f f
H
7,25 til 7,05 (ms, 3H); 5,3 (bred d, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,15 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,55 til 2,4 (ms, 4H); 2,3 (t, 2H, J = 7,5); 2,0 (m, 4H); 1,8 (m, 2H);
1,45 (m, 2H); 1,4 til 1,0 (ms, 5H)
Eks.
Struktur
1H NMR
.u:r.. H
10.4 (bred s, 1H); 8,2 (d, 1H, J = 7,5); 7,0 (t, 1H, J = 7,5); 6,4 (d, 1H, J = 7,5); 6,35 (s, 1H); 6,25 (d, 1H, J = 7,5); 3,7 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,6 til 3,3 (ms, 3H); 3,2 til 2,9 (ms, 6H); 1,9 til 1,5 (ms, 6H);
1.4 til 0,9 (ms, 5H) (DMSO De)
CIH
o F
10,3 (bred s, 1H); 7,4 (t, 1H, J = 7,5); 7,4 til 7,0 (ms, 7H); 4,8 (s, 2H); 4,6 (s, 2H); 3,9 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,3 til 2,8 (ms, 7H); 2,3 (d, 0,8H, J = 7,5);
2,2 (d, 1,21-1, J = 7,5); 1,9 til 0,8 (ms, 11H)trans/cis 60/40 (DMSO De)
r-N-O^;
0 F
I
7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 til 7,0 (m, 3H); 3,25 (m, 4H); 3,2 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 2,45 (m, 4H); 2,2 (t, 2H, J = 7,5); 2,2 (d, 2H, J = 7,5); 1,9 til 1,6 (ms, 4H); 1,6 til 1,15 (ms, 5H); 1,15 til 0,75 (ms, 3H)
7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 til 7,0 (ms, 3H); 5,8 (bred t, 1H); 3,45 (m, 4H); 3,35 (s, 3H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,41 (t, 2H, J = 7,5); 2,05 (d, 2H, J = 7,5); 1,9 til 1,7 (ms, 5H); 1,6 til 1,1 (ms, 4H); 1,1 til 0,8 (ms, 3H)
W-O%F
7,35 (t, 1H); 7,15 til 7,0 (ms, 3H); 5,75 (bred t, 1H); 5,25 (s, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,45 (m, 4H); 3,35 (s, 3H); 3,25 (m, 4H); 3,6 (m, 4H); 2,45 (t, 2H, J = 7,5); 2,3 til 1,85 (ms, 5H); 1,6 til 1,4 (ms, 2H); 1,3 til 1,0 (ms, 3H)
HCI -X- X F
HCI p N
7,5 (t, 1H, J = 7,5); 7,4 til 7,2 (ms, 3H); 4,75 (2H);
3,9 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,45 til 3,05 (ms, 10H); 2,95 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 1,9 til 1,6 (3H); 1,5 (m, 2H) (D2O)
Eks.
Struktur
1H NMR
nxx
Nx 0 CX'''
H
13,4 (bred s, 1H); 7,75 til 7,5 (ms, 2H); 7,1 (t, 1H, J = 7,5); 5,85 (d, 1H); 4,55 (m, 2H); 4,3 til 3,95 (ms, 3H); 3,7 (m, 4H); 3,15 (m, 2H); 2,6 til 2,15 (ms, 7H); 2,1 til 1,05 (ms, 13H)
HCI f5855^^13
HCI
_J
7,35 til 7,2 (ms, 2H); 7,05 (t, 1H, J = 7,5); 4,85 (s, 2H); 4,25 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,35 til 2,85 (ms, 7H); 2,2 (s, 3H); 2,15 til 1,9 (ms, 6H); 1,9 til 1,5 (ms, 5H)
£1
7,15 (t, 1H, J = 7,5); 6,95 (d, 1H, J = 7,5); 6,75 (d, 1H, J = 7,5); 4,6 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,25 til 3,0 (ms, 5H); 2,9 (t, 2H, J = 7,5); 2,85 (t, 2H, J = 7,5);
2.8 til 2,5 (ms, 7H); 2,45 (m, 2H); 2,05 (m, 2H);
1.8 (m, 2H); 1,7 til 1,45 (ms, 5H); 2,15 (m, 2H)
cA
6,9 (s, s, 1H); 6,8 til 6,6 (m; 2H); 4,6 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 3,05 (m, 2H); 2,75 til 2,65 (ms, 3H); 2,5 til 2,35 (ms, 5H); 2,45 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,7 til 1,4 (ms, 3H); 1,2 (m, 2H)
.UT-0 ’
H
6,9 til 6,75 (ms, 3H); 5,45 (d, 1H, J = 7,5); 3,75 (m, 1H); 3,45 (t, 1H, J = 7,5); 3,4 (s, 3H); 3,1 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,25 (t, 2H, J = 7,5); 2,1 til 1,7 (ms, 6H); 1,45 (m, 2H); 1,35 til 1,0 (ms, 5H)
F
HCI FVii<F
HO L II
0 F
4,75 (s, 2H); 4,2 (s, 2H); 3,65 til 3,1 (ms, 12H); 3,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 1,85 til 1,4 (ms, 5H) (D2O)
Eksempel 771 1 -(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1 -yljetylpiperidin-1 yl)butan-2-on
n y N. J Cl
0 r
Trinn a: 1 -(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)butan-2ol
r^N'\^CI rt J ci
OH r Å
En suspensjon av 0,41 g (1 mmol) 1-(2,3-diklorfenyl)-4-(2-piperidin-4yletyl)piperazin, dihydroklorid i 25 ml isopropanol og 0,29 g (2,1 mmol) kaliumkarbonat blir omrørt i 30 minutter og deretter blir 0,08 g (1,1 mmol av 2etyloksiran tilsatt. Suspensjonen blir omrørt under tilbakeløp natten over. Fellingen blir filtrert og løsningen blir konsentrert under redusert trykk. Residuet blir oppløst i etylacetat, vasket med vann og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet blir renset over 10 g silikagel (diklormetan/metanol 90/10), hvilket gir 0,2 g (50%) av 1-(4{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)butan-2-ol som en olje somkrystalliserer ved henstand.
Smeltepunkt: 94°C
1H NMR: 7,2 til 7,05 (ms, 2H); 7,0 til 6,9 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,1 (m, 6H); 2,9 (m, 2H); 2,65 (m, 4H); 2,55 til 2,2 (ms, 4H); 2,05 (m, 1H); 1,7 (m, 2H); 1,65 til 1,25 (ms, 7H); 1,0 (t, 3H, J = 7,5)
Trinn b: 1 -(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1 -yljetylpiperidin-1 -yl)butan-2on
N Y Cl
l\k J Cl
o r Å
1 -(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1 -yljetylpiperidin-1 -yl)butan-2-onet bliroppnådd ved Swern-oksidasjon av 1-(4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1yl]etyl}piperidin-1 -yl)butan-2-ol i henhold til metoden beskrevet i eksempel 7.
Smeltepunkt: 68°C
1H NMR: 7,2 til 7,1 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 3,2 (s, 2H); 3,15 (m, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,6 til 2,4 (ms, 4H); 2,05 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,65 til 1,2 (ms, 5H); 1,1 (t, 3H, J = 7,5)
Eksempel 772: 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin1 -yl)-/V-metoksy-/V-metylacetamid
■N. )
0 r
O^nA/N.
Trinn a: (4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 yl)eddiksyre
|^N
.l\k J
0 f
Å .N.
HO'
(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)eddiksyre blirfremstilt fra (4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)eddiksyreetylester ved anvendelse av metoden beskrevet i fremstilling F, trinn 1.
Trinn b: 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)-/Vm eto ksy-/V-m ety I aceta m id
0 f o,n^n
I
2-(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}piperidin-1-yl)-/V-metoksy-/Vmetylacetamid blir fremstilt fra 4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1yl]etyl}piperidin-1 -yl)eddiksyre ved anvendelse av metoden beskrevet ifremstilling F, trinn 2.
Smeltepunkt: 66°C
1H NMR: 7,1 (t, 1H, J = 7,5); 7,0 til 6,85 (ms, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 3,3 til 2,6 (ms, 17H); 2,4 til 2,15 (ms, 8H); 1,9 til 1,65 (ms, 3H), 1,65 til 1,35 (ms, 2H)
Eksempel 773 1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin1 -yl)-3-metylbutan-2-on, hydroklorid
F J .hk J ।
HCI
° r
Å .N.
1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 -yl)-3-metyl-butan2-on, hydrokloridet blir fremstilt ved tilsetning av en løsning avisopropylmagnesiumbromid på 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1-yl)-/V-metoksy-/V-metylacetamid ved anvendelse av metodenbeskrevet i fremstilling F, trinn 3.
Smeltepunkt: 182°C
1H NMR: 7,1 (t, 1H, J = 7,5); 7,0 til 6,85 (ms, 2H); 6,4 (bred s, 1H); 3,0 til 2,7 (ms, 8H); 2,7 til 2,5 (ms, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,2 til 2,0 (ms, 3H); 1,7 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,4 til 1,1 (ms, 3H); 1,0 (d, 3H); 0,85 (d, 3H, J = 7,5)
Eksempel 774 1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin1-yl)butan-2-on, dihydroklorid
HCI
HCI
I N i\k )
0 r
1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperid in-1 -yl)butan-2-on,dihydrokloridet blir fremstilt ved tilsetning av en løsning av etylmagnesiumbromid på 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)-/V-metoksy-/Vmetylacetamid ved anvendelse av metoden beskrevet i fremstilling F, trinn 3.
Smeltepunkt: 315°C
Eksempel 775 1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin1-yl)pentan-2-on
f N
•ISk J
0 (
1 -(4-{2-[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl) pentan-2-onetblir fremstilt ved tilsetning av en løsning av propylmagnesiumbromid på 2-(4-{2[4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}piperidin-1-yl)-/V-metoksy-/Vmetylacetamid ved anvendelse av metoden beskrevet i fremstilling F, trinn 3.
Smeltepunkt: 47°C
Eksempel 776: 3-(4-{2-[4-(4
metoksybutanoylamino)cykloheksyl]etyl}piperazin-1-yl)benzamid
nh2
f N
En blanding av 85 mg (0,2 mmol) A/-(4-{2-[4-(3-cyanofenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)-4-metoksybutanamid, 2 ml dimetylsulfoksid, 16,5 mgkaliumkarbonat og 0,12 ml av en vandig 30% hydrogenperoksid-løsning bliromrørt i 2 timer ved romtemperatur. Suspensjonen blir hellet i 50 ml vann. Det faste stoffet blir filtrert, vasket med vann, tørket under redusert trykk, hvilket gir 15 mg (17%) av 3-(4-{2-[4-(4-metoksybutanylamino)cykloheksyl]etyl}piperazin-1yl)benzamid som et hvitt, fast stoff.
Smeltepunkt: 202°C
1H NMR (DMSO De): 7,85 (s, 1H); 7,6 (d, 1H, J = 7,5); 7,35 (s, 1H); 7,3 til 7,15 (ms, 3H); 7,05 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,25 (t, 2H, J = 7,5); 3,2 (s, 3H); 3,15 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,8 til 1,55 (ms, 6H); 1,35 (m, 2H); 1,25 til 0,8 (ms, 5H)
Eksempel 777: [3-(4-{2-[1 -(2-oksopropyl)piperidin-4-yl]etyl}piperazin-1 yl)fenyl]karbaminsyre-etylester
N O’
H
p N N. J
Trinn a: 1 -(4-{2-[4-(3-aminofenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2on
f N hk J
1 -(4-{2-[4-(3-aminofenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-onet blirfremstilt fra 1 -(4-{2-[4-(3-nitrofenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 -yl)propan-2-onved anvendelse av metoden beskrevet i fremstilling D, trinn 2, hvilket gir tittelforbindelsen i 49% urenset utbytte, anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn b: [3-(4-{2-[1 -(2-oksopropyl)piperidin-4-yl]etyl}piperazin-1 yl)fenyl]karbaminsyre-etylester
n o
H
I N hk
0 f
Til en avkjølt løsning av 0,1 g (0,3 mmol) 1 -(4-{2-[4-(3aminofenyl)piperazin-1-yl]etyl}piperidin-1-yl)propan-2-on i 5 ml diklormetan og0,03 g (0,3 mmol) trietylamin, blir langsomt satt 0,032 g (0,3 mmol) etylklorformiat. Blandingen bliromrørt natten over ved romtemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk. Produktet blir oppløst i etylacetat, vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuet blir renset over 10 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan/metanol 95/5), hvilket gir 0,025 g (20%) av [3-(4{2-[1-(2-oksopropyl)piperidin-4-yl]etyl}piperazin-1-yl)fenyl]karbaminsyre-etylestersom et fast stoff.
Smeltepunkt: 118°C
1H NMR: 7,25 til 7,1 (ms, 2H); 6,75 (d, 1H, J = 7,5); 6,65 (d, 1H, J = 7,5); 6,55 (s, 1H); 4,25 (q, 2H, J = 7,5); 3,25 (m, 4H); 3,15 (s, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,8 til 1,2 (ms, 10H)
Eksempel 778: 3-okso-4-(4-{2[4-(3-trifluomnetylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}piperidin-1 -yl)butannitril, dihydroklorid
HCI
HCI
PF F
I N
0 r
Å .N
En løsning av 0,77 ml (1,3 mmol) kalium-terf-pentoksid-løsning (1,7M itoluen) blir satt dråpevis ved romtemperatur til en omrørt løsning av 52 mg (1,27 mmol) acetonitril i 2,5 ml tetrahydrofuran fulgt av dråpevis tilsetning av 0,19 g (0,44 mmol) (4-{2-[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yl]etyl}piperidin-1 yl)eddiksyre-etylester i 1 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter vedromtemperatur blir reaksjonsblandingen fortynnet med 10 ml av en vandig 0,2N vandig saltsyreløsning og 50 ml etylacetat som danner en emulsjon. Blandingen blir konsentrert under redusert trykk og produktet blir renset over 10 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan/metanol 95/5). Det oljeaktige produktet blir oppløst i 2 ml dietyleter og surgjort med en saltsyre-dietyleter-løsning. Fellingen blirfiltrert, vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk, hvilket gir 30 mg (14%) av 3-okso-4-(4-{2[4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-1 -yIJetyIJpiperidin-1 yl)butannitril, dihydroklorid.
Smeltepunkt: 160°C
1H NMR (DMSO De): 11,2 (bred s, 1H); 10,2 (bred s, 1H); 7,45 (t, 1H, J = 7,5); 7,3 (d, 1H, J = 7,5); 7,25 (s, 1H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 4,35 (s, 2H); 4,2 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,45 til 2,9 (ms, 10H); 2,0 til 2,45 (ms, 7H)
Eksempel 779: A/-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1 -yIJetyl}cykloheksyI)3,3,3-trifluorpropanamid
p N N. J
/V-(4-{2-[4-(3-acetylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)-3,3,3-trifluorpropanamid blir fremstilt ved oksidasjon av 3,3,3-trifluor-/V-[4-(2-{4-[3-(1hydroksyetyl)fenyl]piperazin-1 -yl}etyl)cykloheksyl]propanamid (eksempel 477)ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 7, hvilket gir tittelforbindelsen.
Smeltepunkt 165°C.
Eksempel 780: 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-propanoylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)acetamid
N
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-propanoylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid blir fremstilt ved oksidasjon av 2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1 hydroksypropyl)-fenyl]piperazin-1 -yl}etyl)cykloheksyl]acetamid (eksempel 566)ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 7, hvilket gir tittelforbindelsen.
Smeltepunkt 178°C.
Eksempel 781: 4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-propanoylfenyl)piperazin-1yl]etyl}cykloheksyl)butanamid
f N
4-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-propanoylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)butanamidet blir fremstilt ved oksidasjon av 4-cyano-/V-[4-(2-{4-[3-(1-hydroksypropyl)fenyl]piperazin-1-yl}etyl)cykloheksyl]butanamid (eksempel 540) vedanvendelse av metoden beskrevet i eksempel 7, hvilket gir tittelforbindelsen.
Smeltepunkt 158°C.
Eksempel 782: 2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-isobutanylfenyl)piperazin-1 yl]etyl}cykloheksyl)acetamid, dihydroklorid
f N
HCI
2-cyano-/V-(4-{2-[4-(3-isobutanylfenyl)piperazin-1-yl]etyl}cykloheksyl)acetamid,dihydrokloridet blir fremstilt ved oksidasjon av 2-cyano-/V-[4-(2-{4-[3(1-hydroksy-2-metylpropyl)fenyl]piperazin-1-yl}etyl)cykloheksyl]acetamid(eksempel 575) ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 7, hvilket gir tittelforbindelsen.
Smeltepunkt 185°C.
Affinitet av forbindelser for den humane Ds reseptor kan bestemmes ved [3H] spiperon binding
CHO-celler blir transfektert av cDNA som koder for den humane Dsreseptor (hDs). [3H]Spiperon (0,5 å 2 nM) binding blir utført i nærvær av 2,5 til 5 pg av membran-proteiner i et medium inneholdende 120 mM NaCI, 5 mM KCIog 50 mM Tris HCI pH 7,4; inkubering i 60 minutter ved romtemperatur blir utført. Uspesifikk binding blir beregnet i nærvær av 10 pM haloperidol. Ikketransfekterte celler mangler noen spesifikk binding.
Eksemplifiserte forbindelser viser alle en hemningskonstant under 1 pM, mesteparten av dem under 50nM.
Affiniteter for den humane Ds reseptor av noen representative eksempler og referanseforbindelser er gitt i den følgende tabell (ref angir referanseforbindelser):
Eks
Struktur
Ki (nM)
2 ref
o F
CIH
6,6
15 ref
CIK
r Tf
F
,N, )
15,1
36 ref
»
o
1,32
54 ref
oxi
-,w."J 4
H
18,3
65 ref
N N
(TW.
VJ H
31,6
r.„o
.MO
å H
3,9
291 ref
qXI^
o F
4,4
Eks
Struktur
Ki (nM)
14 ref
H S
15,1
ref
C|H f
CIH
XX/N^J
9,5
o
HO--X"--X’""-X CIH
H
12,0
61 ref
pX)
H
8,5
ref
f o yy-CCfX-X--nX-...X
f H
10,6
288 ref
CIH PnX F
2,1
° jn"""^^
3,5
NO20085288A 2006-06-22 2008-12-18 Karbonylerte (aza)cykloheksaner, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for behandling NO342105B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81556306P 2006-06-22 2006-06-22
EP06291027A EP1870405A1 (en) 2006-06-22 2006-06-22 Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
PCT/IB2007/001673 WO2007148208A2 (en) 2006-06-22 2007-06-21 Carbonylated (aza) cyclohexanes as dopamine d3 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20085288L NO20085288L (no) 2009-01-16
NO342105B1 true NO342105B1 (no) 2018-03-26

Family

ID=37192657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20085288A NO342105B1 (no) 2006-06-22 2008-12-18 Karbonylerte (aza)cykloheksaner, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for behandling

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8802678B2 (no)
EP (2) EP1870405A1 (no)
KR (1) KR101432112B1 (no)
CN (1) CN101511805B (no)
AP (1) AP2730A (no)
AU (1) AU2007262426B2 (no)
BR (1) BRPI0712631B8 (no)
CA (1) CA2655654C (no)
CY (1) CY1117143T1 (no)
DK (1) DK2038268T3 (no)
EA (1) EA020305B1 (no)
EC (1) ECSP088989A (no)
ES (1) ES2561425T3 (no)
HR (1) HRP20090235B1 (no)
HU (1) HUE028391T2 (no)
IL (1) IL196001A (no)
MA (1) MA30950B1 (no)
MX (1) MX2008016574A (no)
NO (1) NO342105B1 (no)
NZ (1) NZ573832A (no)
PL (1) PL2038268T3 (no)
PT (1) PT2038268E (no)
RS (1) RS57871B1 (no)
SI (1) SI2038268T1 (no)
TN (1) TNSN08513A1 (no)
UA (1) UA101797C2 (no)
WO (1) WO2007148208A2 (no)
ZA (1) ZA200810670B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700269A2 (en) * 2007-04-11 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA2730002A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
CN102164927A (zh) 2008-09-23 2011-08-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作多巴胺d3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物
JP2010184889A (ja) * 2009-02-12 2010-08-26 Nihon Univ 高血圧症予防治療薬
US8586579B2 (en) * 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8470828B2 (en) * 2010-07-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8598357B2 (en) * 2011-03-03 2013-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzodioxole piperidine compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
US9376396B2 (en) * 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
WO2014086098A1 (zh) * 2012-12-03 2014-06-12 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
AR095264A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Abbvie Deutschland Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
UY35420A (es) * 2013-03-15 2014-10-31 Abbvie Inc Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
CN104140421B (zh) * 2013-05-08 2017-04-05 上海医药工业研究院 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
EP3087080B1 (en) * 2013-12-24 2018-11-28 President and Fellows of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof
SG11201708007VA (en) * 2015-05-21 2017-12-28 Pulmocide Ltd Antifungal 4-(4-(4-(((3r,5r)-5-((1 h -1,2,4-triazol-1 -yl)methyl)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)- 3-methylphenyl)piperazin-1 -yl )-n -(2-h yd roxycyc lo h exyl) b e nzam i d e, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
CN106518841B (zh) * 2015-09-15 2019-03-05 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
WO2017045599A1 (zh) * 2015-09-15 2017-03-23 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN105330616B (zh) * 2015-12-09 2017-09-26 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法
US10870660B2 (en) 2016-07-28 2020-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect
CN107793408B (zh) * 2016-09-05 2020-12-08 上海医药工业研究院 哌啶氨基衍生物及其治疗精神分裂症的应用
CN107793350B (zh) * 2016-09-05 2021-06-04 上海医药工业研究院 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
CN111801330B (zh) 2018-01-26 2024-04-05 盐野义制药株式会社 具有多巴胺d3受体拮抗作用的稠环化合物
RU2677268C9 (ru) * 2018-06-15 2019-07-23 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар", (ООО "НИИ ХимРар") Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения
CN110872272A (zh) * 2018-08-30 2020-03-10 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN112047848B (zh) * 2019-06-05 2023-05-02 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 多巴胺d2受体选择性激动剂及其应用
CN110372557B (zh) * 2019-08-06 2021-05-18 上海勋和医药科技有限公司 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
CN111533756A (zh) * 2020-04-28 2020-08-14 华东理工大学 来源于植物病原真菌的螺缩酮类化合物及制备方法与应用
LT3906927T (lt) * 2020-05-04 2022-08-10 Bioprojet Pharma Dalinių dopamino d3 agonistų naudojimas centrinės nervų sistemos sutrikimams gydyti
CN113754580B (zh) * 2020-06-05 2023-04-25 上海中泽医药科技有限公司 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用
WO2024072930A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047406A (en) * 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
WO1998050364A1 (en) * 1997-05-03 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO2005012266A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
CN1092627C (zh) * 1997-01-17 2002-10-16 住友化学工业株式会社 制备4－叔丁基环己醇和乙酸4－叔丁基环己酯的方法
EP1246817B1 (en) * 1999-12-30 2004-06-23 H. Lundbeck A/S 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
CN1156425C (zh) * 2001-04-18 2004-07-07 中国石油化工股份有限公司 环己醇脱氢制环己酮的方法
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
FR2878524B1 (fr) * 2004-12-01 2007-01-19 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
HUP0500170A3 (en) * 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047406A (en) * 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
WO1998050364A1 (en) * 1997-05-03 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO2005012266A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THOMAS R. BELLIOTTI ET AL., "Novel cyclohexyl amides as potent and selective D3 dopamine receptor ligands", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, (1997), vol. 7, no. 18, page 2403-2408,, Dated: 01.01.0001 *
WUSTROW D ET AL, "Aminopyrimidines with High Affinity for Both Serotonin and Dopamine Receptors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, (19980206), vol. 41, no. 5, ISSN 0022-2623, pages 760 - 771, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1870405A1 (en) 2007-12-26
DK2038268T3 (en) 2016-02-01
EP2038268A2 (en) 2009-03-25
EA200900048A1 (ru) 2009-06-30
AP2008004727A0 (en) 2008-12-31
US20090286801A1 (en) 2009-11-19
CN101511805A (zh) 2009-08-19
KR20090034899A (ko) 2009-04-08
ES2561425T3 (es) 2016-02-26
IL196001A0 (en) 2009-09-01
AU2007262426B2 (en) 2012-07-26
WO2007148208A2 (en) 2007-12-27
RS57871B1 (sr) 2018-12-31
EA020305B1 (ru) 2014-10-30
TNSN08513A1 (en) 2010-04-14
PT2038268E (pt) 2016-03-08
PL2038268T3 (pl) 2016-04-29
ECSP088989A (es) 2009-01-30
BRPI0712631B1 (pt) 2021-05-04
BRPI0712631A8 (pt) 2021-03-23
AU2007262426A1 (en) 2007-12-27
MX2008016574A (es) 2009-01-28
BRPI0712631B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0712631A2 (pt) 2012-05-29
IL196001A (en) 2016-08-31
CA2655654A1 (en) 2007-12-27
UA101797C2 (ru) 2013-05-13
CY1117143T1 (el) 2017-04-05
RS20090187A (en) 2010-06-30
NO20085288L (no) 2009-01-16
HRP20090235B1 (hr) 2017-09-22
EP2038268B1 (en) 2015-11-04
NZ573832A (en) 2011-11-25
CA2655654C (en) 2016-04-12
HRP20090235A2 (en) 2009-08-31
KR101432112B1 (ko) 2014-08-21
WO2007148208A3 (en) 2008-06-12
AP2730A (en) 2013-08-31
MA30950B1 (fr) 2009-12-01
SI2038268T1 (sl) 2016-03-31
HUE028391T2 (en) 2016-12-28
ZA200810670B (en) 2009-12-30
US8802678B2 (en) 2014-08-12
CN101511805B (zh) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342105B1 (no) Karbonylerte (aza)cykloheksaner, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for behandling
JP6382403B2 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
US20070066584A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
NZ720444A (en) Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
WO2002055496A1 (en) Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
SK2242004A3 (en) Quinoline compound
JPWO2013129622A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
US20040204453A1 (en) 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
EP4168406A1 (en) Arylsulfonyl derivatives and their use as muscarinic acetylcholine receptor m5 inhibitors
DE602005006018T2 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden
TW201032803A (en) Piperidine derivatives
TWI332499B (en) Chemical compounds
JP2007500758A (ja) ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのｎ−ウレイドアルキル−ピペリジン
HRP920778A2 (en) Novel 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro74,5/ decane derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for the preparation thereof
HRP930475A2 (en) Process for the preparation of novel 1-(cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
JP2001335579A (ja) フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途
NZ710293B2 (en) Amides as modulators of sodium channels