PL143992B1 - Process for preparing novel derivatives of phenylacetic acid - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of phenylacetic acid Download PDF

Info

Publication number
PL143992B1
PL143992B1 PL1983242873A PL24287383A PL143992B1 PL 143992 B1 PL143992 B1 PL 143992B1 PL 1983242873 A PL1983242873 A PL 1983242873A PL 24287383 A PL24287383 A PL 24287383A PL 143992 B1 PL143992 B1 PL 143992B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
general formula
compound
carbon atoms
acid
Prior art date
Application number
PL1983242873A
Other languages
English (en)
Other versions
PL242873A1 (en
Original Assignee
Dr Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19823225188 external-priority patent/DE3225188A1/de
Priority claimed from DE19823225155 external-priority patent/DE3225155A1/de
Application filed by Dr Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr Karl Thomae Gmbh
Publication of PL242873A1 publication Critical patent/PL242873A1/xx
Publication of PL143992B1 publication Critical patent/PL143992B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 89 06 30 143992 CZYTELNIA Urzedu Patentowego Int. Cl.4 C07C 103/82 TNrórca wynalazku Uprawniony z patentu: D% Karl Thomae OnbH, Biberach/Riss (Republika Federalna Niemiec) SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH KWASU FENYLOOCTOWEGO Rrzedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu fenyloocto¬ wego o wzorze ogólnym 1, ich enancjomerów oraz soli, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami albo zasadami.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie na przemiane materii, Jednak szczególnie dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi* We wzorze ogólnym 1 A oznacza grupe o wzorze 4 lub 5# przy czym R. oznacza ewen¬ tualnie podstawiona przez grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla albo przez grape fenylowa grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, grupe alkilowa o 4-7 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3-3 atomach wegla, grupe cyJanowa lub alkilenoiminokarbonylowa o 4-6 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe aminokarbonylowa ewentualnie mono- lub dipodstawlona przez grupy alkilowe lub fenyloalkilowe kazdorazowo o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, gru¬ pe aryIowa o 6 lub 10 atomach wegla ewentualnie mono- lub dipodstawlona przez atomy chlo¬ rowca, przez grupy alkilowe, hydroksylowe, alkoksylowe, fenyloalkoksylowe, alkilosulfeny- lowe, alkilosulfinylowe i/albo przez grupy alkilosulfonylowe, przy czym podstawniki sa Jednakowe lub rózne i czesc alkilowa zawiera kazdorazowo 1-3 atomów wegla, albo R^ oznacza zawierajaca 1 albo 2 atomy azotu grupe heteroarylowa o 4, 5# 8 lub 9 atomach wegla, Re i Rg sa Jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo grupy alkilowe o 1-5 atomach w^la, albo R, i R^ razem z lezacym miedzy nimi atomem wegla oznaczaja grupe fenyloalkili- denowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkllidenowej, R. oznacza ewentualnie mono- lub dipod- stawiona grupami alkilowymi o 1-3 atomach w&la nierozgaleziona grupe alkilenoiminowa o 4-9 atomach wegla albo grupe dlalkiloaminowa zawierajaca kazdorazowo 1-5 atomów wegla w kazdej czesci alkilowej, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe2 143 992 hydroksylowa, trifluorometylowa, nitrowa, aminowa, piperydynowsL alkilowa, alkoksylowa, alkilosulfenylowa, alkilosulfinyIowa, alkilosulfonyIowa, fenyloalkoksylowa, alkanoilo- ksylowa, alkanoiloaminowa, alkiloaminowa albo grupe dialkiloaminowa, przy czym czesc alkilowa zawiera kazdorazowo 1-3 atomów wegla, R^ oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, atom wodofu lub chlorowca, a W oznacza grupe karboksylowa albo grupe alkoksy- karbpnylowa zawierajaca lacznie 2-6 atomów wegla, w której czesc alkilowa Jest ewentu¬ alnie podstawiona przez grupe fenyIowa 1 od atomu wegla & przez jedna lub dwie grupy hydroksylowe, przez grupe alkoksylowa, alkanoiloksylowa, dialkiloaminowa, alkilenoimi- nowa albo przez grupe pirydynokarbonyloksylowa, przy czym kazda czesc alkilowa zawiera kazdorazowo 1-3 atomów wegla, a grupa alkilenoiminowa zawiera 4-6 atomów wegla, dalej W oznacza grupe alkenyloksykarbonylowa zawierajaca lacznie 4-6 atomów wegla, grupe alki¬ lowa o 1-3 atomach wegla, grupe hydroksymetylowa, formylowa, cyjanowa, aminokarbonylowa, karboksymetylowa, 2-karboksyetylowa, 2-karboksyetenylowa, 2,2-bis-(karboksy)-etylowa, alkoksykarbonylometylowa, 2-alkoksykarbonyloetylowa, 2-alkoksykarbonyloetenylowa albo grupe 2,2-bis-(alkoksykarbonylo)-etylowa, przy czym grupa alkoksylowa kazdorazowo zawie¬ ra 1-3 atomów wegla.Wymienione na wstepie przy okreslaniu wzoru ogólnego 1 grupy Ri-Rg i W maja przy¬ kladowo ponizsze znaczenia, R. oznacza grupy takie, jak dimetyloaminowa, dietyloaminowa, di-n-propyloaminowa, di-n-butyloaminowa, di-n-pentyloaminowa, diizobutyloaminowa, N-me- tyloetyloaminowa, J*-metylo-n-propyloaminowa, JMnetyloizopropyloaminowa, J^izopropylo-n- -propyloaminowa, N-izobutylo-n-propyloaminowa, J^metylo-n-butyloaminowa, ^etylo-n-bu- tyloaminowa, N-etyloizppropyloaminowa, N-etylo-n-pentyloaminowa, J^propylo-n-butyloamino- wa, pirolidynowa, piperydynowa, heksametyloiminowa, heptametylenoiminowa, oktametyle- noiminowa, nonametylenoiminowa, metylopirolidynowa, dimetylopirolidynowa, etylopirolidy- nowa, metylopiperydynowa, etylopiperydynowa, dimetylopiperydynowa, dietylopiperydynowa, metyloetyloplperydynowa, n-propylopiperydynowa, metylo-n-propylopiperydynowa, izopropy- lopiperydynowa albo di-n-propylopiperydynowa, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo Jodu, grupy takie Jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, hydroksy¬ lowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, trifluorometylowa, nitro¬ wa, aminowa, piperydynowa, metylomerkapto, etylomerkapto, n-propylomerkapto, izopropyl lomerkapto, metylosulfinylowa, etylosulfinylowa, metylosulfonyIowa, n-propylosulfonylo- wa, benzyloksylowa, 1-fenyloetoksylowa, 2-fenyloetoksylowa, 3-fenylopropoksylowa, acetoksy- lowajpropionyloksylowa^onnyloaminowajacetyloaminowajpropionyloamin^ wa,n-propyloarainowa,dimetyloaminowa,dietyloaminowa,di-n-propyloaminowa albo grupa metyloety loaminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa, di-n-propyloaminowa albo grupa metyloetylo- aminowa, R, oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupe metylowa, etylowa, n-propylowa lub izopropylowa, R^ oznacza grupy takie. Jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, n-pentylowa, n-heksylowa, metoksymetylowa, etoksymetylowa, n-propoksymetylowa, izopropoksymetylowa, 2-metoksyetylowa, 2-etoksyetylowa 3-metoksy- propylowa, benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa, 1-fenylo-n-propylowa, 2-fenylo- -n-propylowa, 3-fenylopropylowa, alkilowa, 3-buten-1-ylowa, 2-buten-1-ylowa, 4-penten- -1-yIowa, cyjanowa, karboksylowa, aminokarbonylowa, metyloaminokarbonylowa, etyloamino- karbonylowa, n-propyloaminokarbonylowa, dimetyloaminokarbonylowa, dietyloaminokarbonylo- wa, di-n-propyloaminokarbonylowa, benzyloaminokarbonylowa, 2-fenyloetyloaminokarbonylowa, pirolidynokarbonylowa, piperydynokarbonylowa, heksametylenoimlnokarbonylowa, fenylowa, naftylowa, fluorofenylowa, chlorofenylowa, bromofenylowa, metylofenylowa, etylofenylowa, izopropylofenylowa, hydroksyfenylowa, metoksyfenyIowa, etoksyfenylowa, n-propoksyfeny- lowa, benzyloksyfenylowa, 2-fenyloetoksyfenylowa, 3-fenylopropoksyfenylowa, metylosulfonylo- fenylowa, etylosul fenylofenylowa, mety losulfinylofenylowa, n-propolosulfinylofenylowa, me -143 992 3 tylosulfonylofenylowa, etylosulfonylofenyIowa, izopropylosulfonylofenylowa, metylonafty- lowaf hydroksynaftylowa, metoksynaftyIowa, dichlorofenylowa, chlorobromofenyIowa, dime- tylofenylowa, diizopropylofenylowa, ohlorometylofenyIowa, dimetoksyfenylowa, metylome- toksyfenylowa, chlorometoksyfenylowa, bromometoksyfenylowa, pirydylowa, pirymidylowaf chinolilowa, izochinolilowa albo grupa chinazolilowa, R« i Rg oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-buty- lowa albo n-pentylowa, R« i R^ razem z lezacym miedzy nimi atomem wegla oznaczaja grupe benzylidenowa, 1-fenyloetylidenowa, 2-fenyloetylidenowa, 1-fenylo-n-propylidenowa, 1-fe- nylo-2,2-propylidenowa albo 3-fenylo-n-propylidenowa, a V oznacza grupe hydroksymetylowa, formyIowa, karboksylowa, karboksym etylowa, 2-karboksyetylowa, 2-karboksyetenylowa, 2,2- -bis-(karboksy)etylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-propoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, n-butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, n-pentyloksykarbo- nylowa, alliloksykarbonylowa, krotyloksykarbonylowat (2-hydroksyetoksy )-karbonylova, (2-hydroksy-n-propoksy)-karbonylowa, (1-hydroksy-2-propoksy)-karbonyIowa, (2-metoksye- toksy )-karbonylowa, (2-etoksyetoksy )-karbonylowa, (2-n-propoksyetoksy )-karbonylowa^ (2-nikotynoiloksyetoksy )-karbonylowa, (2-izonikotynoiloksyetoksy )-karbonylowa, (2, 3- dihydroksy-n-propoksy)-karbonylowa, (2-dimetyloaminoetoksy )-karbonylowa, (2-dietyloa- minoetoksy)-karbonylowa, (2-piperydynoetoksy)-karbonylowa, metylowa, etylowa, n-propy¬ lowa, izopropylowa, cyJanowa, aminokarbonylowa, metoksykarbonylometylowa, etoksykarbo- nylometylowa, n-propoksykarbonylornetyIowa, 2-metoksykarbonyloetylowa, 2-etoksykarbony- loetylowa, 2-izopropoksykarbonyloetylowa, 2-metoksykarbonyloetenylowa, 2-etoksykarbony- loetenylowa, 2-n-propoksykarbonyloet enylowa, 2-2-bis-(metoksykarbonylo)-etylowa, 2,2- -bis-(etoksykarbonylo)-etylowa albo grupe 2,2-bis-(izopropoksykarbonylo)-etylowa, Wyrózniaja sie takie zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4 albo 5$ przy czym R# oznacza podstawio¬ na przez grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla albo przez grupe fenyIowa grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, grupe n-propylowa, grupe alkilowa o 4-6 atomach wegla, grupe alke- nylowa o 3-5 atomach wegla, grupe cyjanowa albo aminokarbonylowa, grupe arylowa o 6 albo 10 atomach wegla, która Jest mono- lub dipodstawiona przez atomy chlorowca, przez grupy alkilowe, hydroksylowe, alkoksylowe, fenyloaloksylowe i/albo przez grupy alkilo- sulfenylowe, przy czym podstawniki sa Jednakowe lub rózne i czesc alkilowa zawiera kaz¬ dorazowo 1-3 atomów wegla, dalej R^ oznacza grupe naftylowa, pirydylowa. chinolilowa albo izochinolilowa, FU i R^ razem z lezacym miedzy nimi atomem wegla oznaczaja grupe alkilidenowa o 3-9 atomach wegla albo grupe fenyloalkilidenowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilidenowej, Rj oznacza nierozgaleziona grupe alkllenoiminowa o 4-8 atomach wegla albo grupe piperydynowa mono- lub dipodstawiona grupami alkilowymi zawierajacymi kazdorazowo 1-3 atomów wegla, K^ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe nitrowa, alkilowa albo alkoksylowa kazdorazowo o 1*3 atomach wegla, albo takze, gdy R« i Rg wykazuja wyzej wymienione znaczenia, a R^ oznacza podstawiona przez grupe alkoksy¬ lowa o 1-3 atomach wegla albo przez grupe fenylowa grupe alkilowa o 1~3 atomach wegla, grupe n-propylowa, grupe alkilowa o 4-6 atomach wegla, grupe alkenyIowa o 3-5 atomach wegla, grupe nitrylowa lub aminokarbonylowa, Rg oznacza atom Jodu, grupe hydroksylowa lub aminowa, R, oznacza atom wodoru lub chloru, a W oznacza grupe metylowa, hydroksyme¬ tylowa, formylowa, cyjanowa, karboksylowa, karboksymetylowa, 2-karboksyetyIowa lub 2- -karboksyetenylowa, grupe alkoksykarbonyIowa zawierajaca lacznie 2-5 atomów wegla, w której czesc alkilowa od atomu wegla fi Jest ewentualnie podstawiona Jedna lub dwiema grupami hydroksylowymi, grupa aloksylowa o 1-3 atomach wegla albo grupa pirydynokarbo- nyloksylowa, dalej W oznacza grupe alkoksykarbonylornetyIowa, 2-alkoksykarbonyloetylowa lub 2-alkoksykarbonyloetenylowa, przy czym grupa alkoksylowa zawiera kazdorazowo 1-3 atomów wegla, Jak równiez4 143 992 kwas 4-/N- (6-chloro- J, -fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylo7-benzoesowy oraz jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-^(of-fenylo-2-.piperydynobenzylo)-amlnokarbonylometylp7-cynamonowy oraz jego estry alkilowe o 1*3 atomach wegla, kwas 3-/W(l*-(oC "*enylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylornetylo/-fenylq7-propiono- wy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwaa 4-/K-(4-chloro-<£ -fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylq7-benzoesowy i jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/^(3-chloro-<£-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i jego estry alkilowe e 1-3 atomach wegla, kwas 4-/M»(6-metylo-dC-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylq7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/N- (4-metylo- cC-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/"l*»/2~ (2-metylopiperydyno )- <£-fenylobenzylo/-aminokarbonylometylq/-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/N-/2-(3-metylopiperydyno )-of-fenylobenzylo/-aminoterbonylornetylo/-benzoesowy i jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, 4-/N- (dC-fenylo-2-piperydynobenzylo J-aminokarbonylometylo^ -benzaldehyd, kwas 4-^/1-(4-fluoro-2-piperydynofenylo )-etylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/7l-(3-chloxo -2-piperydynofenylo )-etylo/-a»inokarbonylometylq7-benzoesowy 1 Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla oraz kwas 4-//1- (3-metylo-2-piperydynofenylo )-etylo/-aminokarbonylometylq/-benzoesowy i jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla* Zwlaszcza jednak wyrózniaja sie takie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4 albo 3, przy czym L oznacza podstawiona przez grupe metoksy- lowa lub przez grupe fenylowa grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, grt^e n-propylowa cyjanowa albo aminokarbonylowa, grupe alkilowa o 4-6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3-5 atomach wegla, podstawiona przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupe metylowa, hydroksylowa, metoksylowa, benzyloksylowa albo przez grupe metylosulfenyIowa grupe fenylowa lub pirydylowa, R- i R^ razem z lezacym miedzy nimi atomem wegla ozna¬ czaja grupe alkilidenowa o 3-9 atomach wegla albo grupe fenyloalkilidenowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, Rj oznacza nierozgaleziona grupe alkilenoiminowa o 4-8 atomach wegla albo grupe piperydynowa mono- lub dipodstawiona przez grupe metylowe, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupe metylowa, lub metoksylowa albo takze, gdy RjiRg wykazuja wymienione wyzej znaczenia, a R^ oznacza podstawiona przez grupe me¬ toksylowa lub przez grupe fenylowa grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, grupe n-propylo- wa, nitrylowa albo aminokarbonylowa, grupe alkilowa o 4-6 atomach wegla albo grupe alke¬ nylowa o 3-5 atomach wegla, Rg oznacza atom Jodu, grupe hydroksylowa lub aminowa, R, oznacza atom wodoru albo chloru, a W oznacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, formylowa, cyjanowa, karboksylowa, karboksymetylowa, 2-karboksyetylowa albo 2-karboksyetenylowa, grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca lacznie 2-5 atomów wegla, w której czesc alkilowa od atomu wegla fi jest ewentualnie podstawiona Jedna lub dwiema grupami hydroksylowymi, grupa alkoksylowa o 1-3 atomach wegla albo grupa pirydynokarbonyloksylowa, dalej W ozna¬ cza grupe alkoksykarbonylometylowa, 2-alkoksykarbonyloetylowa albo grupe 2-alkoksykarbo- nyloetenylowa, przy czym grupa alkoksylowa zawiera kazdorazowo 1-3 atomów wegla, Jak równiez143 992 5 kwas 4-/N- (6-chloro-<£ -fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4^/l^(cC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylometylo7-cynamonowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 3-A-/(^(oC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylornetylo/-fenylo7-propionowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/N- (4-chloro-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylornetylq7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/N-(3-chloro-<3C-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach we^la, kwas 4-/N-(6-metylo-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylometylq/-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/N- (4~metylo- oC-.fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/tt-/2-(2-metylopiperydyno )- af-fenylobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/N-/2-(3-metylopiperydyno )- cf-fenylobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, 4-/N-( (£-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylo7-benzaldehyd, kwas 4-//1- (4-fluoro-2-piperydynofenylo )-etylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, kwas 4-/71 -(3-chloro-2-piperydynofenylo )-etylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla oraz kwas 4-//l-(3-metylo-2-piperydynofenylo)etylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy i Jego estry alkilowe o 1-3 atomach wegla, ich optycznie czynne antypody oraz sole, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami albo zasadami.Dalsza grupe wyrózniajacych sie zwiazków o wzorze ogólnym 1 stanowia Jednak zwiazki, we wzorze których A, R--R3 oraz W sa wyzej okreslone, szczególnie te, w których wzorze W oznacza grupe karboksylowa albo alkoksykarbonyIowa zawierajaca lacznie 2-5 atomów wegla, przy czym czesc alkilowa od atomu wegla (5 Jest ewentualnie podstawiona Jedna lub dwiema grupami hydroksylowymi, Jak równiez ich optycznie czynne antypody oraz sole, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami albo zasadami.Szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4 albo 5, przy czym R^ oznacza grupe n-propylowa, grupe alkilowa o 4 albo 5 atomach wegla, podstawiona przez grupe metylowa, przez atom fluoru lub chloru grupe fe- nylowa albo grupe pirydylowa, R. i R^ razem z lezacym miedzy nimi atomem wegla oznaczaja grupe alkilidenowa o 3-5 atomach wegla albo grupe fenyloalkilidenowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilidenowej, R. oznacza ewentualnie podstawiona przez Jedna lub dwie grupy metylowe grupe piperydynowa, Rg oznacza atom wodoru , fluoru albo chloru, grupe metylowa lub metoksylowa, R, oznacza atom wodoru, a W oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbony Iowa zawierajaca lacznie 2-4 atomów we^la, zwlaszcza te zwiazki, we wzorze których A oznacza grupe o wzorze 4 albo 5, przy czym R^ oznacza grupe n-propylowa albo grupe alkilowa o 4 lub 5 atomach wegla, a Re i R$ razem z lezacym miedzy nimi atomem wegla oznaczaja grupe alkilidenowa o 3-5 atomach wegla albo grupe fenyloalkilidenowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilidenowej, ich optycznie czynne antypody oraz sole, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami albo zasadami.6 143 992 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku w ten sposób, amin* o wzorze ogólnym 2, w którym A , Rj 1 Rg maja wyiej podane znaczenia, wzglednie, gdy A oznacza Jedna z wymienionych na wstepie grup winylidenowych, Jej tautomery albo Jej kompleks litowo- albo magnezowochlorowcowy poddaje sie reakcji z kwasem kartoksylo- wym o wzorze ogólnym 3, w którym R, ma wyzej podane znaczenie, a W' ma znaczenia po* dane wyzej dla W albo oznacza grupe karboksylowa zabezpieczona przez grupe ochronna, albo z Jego, ewentualnie wytworzonymi w mieszaninie reakcyjnej reaktywnymi pochodnymi i ewentualnie nastepnie odszczepia sie uzyta grupe ochronna.Jako reaktywne pochodne zwiazku o wzorze ogólnym 3 wchodza w rachube przykladowo Jego estry, Jak ester metylowy, etylowy lub benzylowy, Jego tioestry, Jako ester me- tylotio albo etylotio, Jego halogenki, Jak chlorek kwasowy. Jego bezwodniki albo imida- zolidy# Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku takim, Jak chlorem metylenu, chloroform, tetrachlorek wegla, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, aceto- nitryl albo dimetyloformamid, ewentualnie w obecnosci srodka aktywujacego kwas albo srodka odciagajacego wode, np, w obecnosci chloromrówczanu etylu, chlorku tlonylu, tri- chlorku fosforu, pentatlenku fosforu, N,N*-dicykloheksylokarbodiimidu, N,N'-dicyklo- heksylokarbodllmid/ft-hydroksysukcynlmldUf N, N#-karbonylodiimidazolu albo N,N'-tionylo- diimldazolu, albo ukladu tri fenylofosfina/tetrachlorek wegla, albo w obecnosci srodka aktywujacego amine, np. tri chlorku fosforu, i ewentualnie w obecnosci nieorganicznej zasady, Jak weglanu sodowego, albo trzeciorzedowej zasady organicznej, Jak trietyloamlny lub pirydyny, które moga sluzyc Jednoczesnie Jako rozpuszczalnik, w temperaturze -25- -250°C, zwlaszcza Jednak w temperaturze miedzy -10°C 1 temperatura wrzenia zastosowane¬ go rozpuszczalnika* Reakcje mozna tez prowadzic bez rozpuszczalnika, a wode powsta¬ jaca podczas reakcji oddziela sie przez azeotropowa destylacje, np# przez ogrzewanie z toluenem przy zastosowaniu oddzielacza wody, albo przez dodanie srodka suszacego.Jak siarczanu magnezowego lub sita molekularnego.Ewentualnie nastepne odszczepienle grupy ochronnej prowadzi sie przewaznie hy- drolltycznie, korzystnie albo w obecnosci kwasu, Jak kwasu solnego, siarkowego, fosfo¬ rowego albo kwasu tlchlorooctowego , albo w obecnosci zasady, Jak wodorotlenku sodowego albo potasowego w odpowiednim rozpuszczalniku, Jak w wodzie, metanolu, etanolu, ukla¬ dzie etanol/woda, woda/lzopropanol albo woda/dioksan, w temperaturze -10 -120°C, np# w temperaturze miedzy temperatura pokojowa i temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Stosowana Jako grupe ochronna grupe tert-butylowa mozna tez odszczepic termicz¬ nie, ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku, Jak w chlorku metylenu, chloroformie, benzenie, toluenie, tetrahydrofuranie lub dioksanie i przewaznie w obecnosci katali¬ tycznej ilosci kwasu, Jak kwasu p-toluenosulfonowego, siarkowego, fosforowego albo pollfosforowego* Fbza -tym stosowana Jako grupe ochronna grupe benzylowa mozna tez odszczepic hydrogenolitycznie w obecnosci katalizatora wodorowanla. Jak palladu na weglu, w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku takim, Jak metanol, etanol, etanol/woda, lodowaty kwas octowy, octan etylu, dioksan albo dimetyloformamid* Jezeli sposobem wedlug wynalazku otrzyma sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym W oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbonylowa, wówczas mozna go droga re¬ dukcji przeprowadzac w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe formyIowa lub hydroksymetylowa, l/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe karboksylowa, mozna przez przeprowadzenie w hydrazyd kwasu sulfonowego i nastepne dysproporcJonowanie przeprowadzic go w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym143 992 7 W oznacza grupa formyIowa, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym V oznacza grupe formylowa, mozna droga kondensacji i ewentualnie nastepnej hydrolizy i/lub dekarboksy- lacji przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe 2-alkoksykarbonyloetenylowa lub grupe 2-karboksyetenylowa, i/albo zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1f w którym W oznacza grupe 2-karboksyetenylowa lub grupe 2-alkoksykarbonyloeteny¬ lowa, mozna droga katalitycznego wodorowania przeprowadzic go w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe 2-karboksyetylowa lub 2-alkoksykarbonyloety- lowa, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe alkoksykarbonyIowa, która od atomu wegla fb Jest podstawiona grupa hydroksylowa, mozna go droga acylowania kwasem pirydynokarboksylowym przeprowadzic w odpowiedni pirydynokarbonyloksyalkoksykar- bonylozwiazek o wzorze ogólnym 1, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1f w którym W oznacza grupe hydroksymetylowa, mozna go przez przeprowadzenie w odpowiedni chlorowcometylo- zwiazek, przez reakcje z diestrem kwasu malonowego przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe etylowa podstawiona dwiema grupami alkoksy- karbonylowymi, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe etylowa pod¬ stawiona przez dwie grupy alkoksykarbonylowe, mozna go droga hydrolizy przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe etylowa podstawiona dwiema grupami karboksylowymi, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe etylowa podstawiona dwiema grupami alkoksykarbonylowymi, mozna go droga hydrolizy i dekarboksylacji przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W ozna¬ cza grupe 2-karboksyetylowa, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rg oznacza grupe nitrowa, mozna go droga redukcji przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym FU oznacza grupe aminowa, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupe aminowa, mozna go przez odpowiednia sól dwuazoniowa przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rg oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe hydroksy- Iowa, alkoksylowa lub alkilosulfenylowa, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, mozna go droga alkilowania przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa. i/albo zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w którym F^ oznacza grupe benzyloksylowa i/albo R^ oznacza grupe arylowa podsta¬ wiona przez grupe benzyloksylowa, mozna go droga odbenzylowania przeprowadzic w odpowie¬ dni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym K^ oznacza grupe hydroksylowa i/albo R^ oznacza grupe arylowa podstawiona przez grupe hydroksylowa, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupe aminokarbonylowa, mozna go droga dehydratacji przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R# oznacza grupe cyJanowa.Dodatkowa redukcje prowadzi sie przewaznie wodorkiem metalu, np# kompleksowym wodorkiem metalu, Jak wodorkiem litowo-glinowym, w odpowiednim rozpuszczalniku, Jak ete¬ rze dietylowym, te trahydrofuranie lub dioksanie, w temperaturze 0-100°C, przewaznie jednak w temperaturze 2o-60°C# Dodatkowe dysproporcjonowanie hydrazydu kwasu sulfonowego, który otrzymuje sie przez reakcje odpowiedniej hydrazyny z odpowiednia reaktywna pochodna kwasu karboksylo- wego, prowadzi sie w obecnosci zasady, jak weglanu sodowego, w rozpuszczalniku, Jak w glikolu etylenowym, w temperaturze 100-200°C, korzystnie Jednak w temperaturze IdO-ITO0^ Dodatkowa kondensacje zwiazku formylowego prowadzi sie korzystnie w rozpusz¬ czalniku, Jak w pirydynie lub tetrahydrofuranie z kwasem malonowym, z estrem kwasu malonowego, z estrem kwasu dlalkilofosfonooctowego albo z alkoksykarbonylometylenotrife- nylo fos foranem, ewentualnie w obecnosci zasady jako srodka kondensujacego, np# w obec¬ nosci piperydyny, tert-butanolanu potasowego albo wodorku sodowego, w temperaturze 0-1000C; przez nastepne zakwaszenie, np. kwasem solnym lub siarkowym, wzglednie przez nastepna alkaliczna hydrolize otrzymuje sie pozadany zwiazek*8 143 992 Dodatkowe katalityczne wodorowanie prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku.Jak w metanolu, etanolu, octanie etylu, lodowatym kwasie octowym albo w dimetyloforma¬ midzie, wodorem w obecnosci katalizatora wodorowania. Jak platyny albo palladu na weglu, w temperaturze 0-75°Cf przewaznie Jednak w temperaturze pokojowej i przy cisnieniu wodo¬ ru 100-500 kftu Nastepne O-acylowanie prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku takim, Jak chlo¬ rek metylenu, chloroform, tetrahydrofuran, eter, tetrachlorek wegla, dioksan, benzen, toluen, acetonitryl lub dimetyloformamid, przewaznie reaktywna pochodna kwasu, przykla¬ dowo halogenkiem, Jak chlorkiem kwasowym, bezwodnikiem kwasowym albo imidazolidem 1 ewentualnie w obecnosci nieorganicznej zasady, Jak weglanu sodowego, albo trzeciorzedo¬ wej zasady organicznej, Jak trietyloaminy lub pirydyny, ktdre moga Jednoczesnie sluzyc Jako rozpuszczalnik, w temperaturze -25 - 250°C, przewaznie Jednak w temperaturze miedzy -10°C i temperatura wrzenia uzytego rozpuszczalnika* Dodatkowe przeprowadzenie grupy hydroksymetylowej w grupe chlorowcometylowa do¬ konuje sie srodkiem chlorowcujacym, Jak chlorkiem tlonylu, trichlorkiem fosforu, tribrom- klem fosforu albo pentachlorkiem fosforu w rozpuszczalniku, Jak w chlorku metylenu, tetrachlorku wegla, benzenie lub nitrobenzenie, a Jego nastepna reakcje z estrem kwasu malonowego, np* z sola alkaliczna estru dietylowego kwasu malonowego, prowadzi sie w temperaturze 0-100°C, korzystnie Jednak w temperaturze 50-80° C* Dodatkowa hydrolize albo hydrolize 1 dekarboksylacje prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu, Jak kwasu solnego, siarkowego, fosforowego, pollfosforowego albo kwasu trlfluorooctowego, w odpowiednim rozpuszczalniku takim, Jak woda, etanol, woda/etanol, woda/izopropanol albo woda/dioksan, w podwyzszonej temperaturze, np* w temperaturze wrze-* nla mieszaniny reakcyjnej* Dodatkowa redukcje zwiazku nitrowego prowadzi sie przewaznie w rozpuszczalniku takim. Jak woda, woda/etanol, metanol, lodowaty kwas octowy, octan etylu lub dimetylofor¬ mamid, korzystnie wodorem w obecnosci katalizatora wodorowania, Jak niklu Raney'a, pla¬ tyny albo palladu na weglu, metalami, Jak zelazem, cyna lub cynkiem w obecnosci kwasu, solami, Jak siarczanem zelazawym, chlorkiem cynawym albo podslarczynem sodowym, albo hydrazyna w obecnosci niklu Raney'a w temperaturze 0-50°C, korzystnie Jednak w tempera¬ turze pokojowej* Dodatkowa reakcje Soli dwuazoniowej, np* fluoroboranu, fluorku w Uq% kwasie fluorowodorowym, wodorosiarczanu w kwasie siarkowym albo chlorowodorku, ewentualnie w obecnosci miedzi lub odpowiedniej soli mledziawej, Jak ukladu chlorek mledziawy/kwas solny albo bromek miedz lawy/kwas bromowodorowy, prowadzi sie w lekko podwyzszonej tem¬ peraturze, np* w temperaturze 15-100°Cj dodatkowa reakcje z kwasem podfosforawym prowa¬ dzi sie przewaznie w temperaturze -5 - 0°C* Ibzadana sól dwuazoniowa wytwarza sie ko¬ rzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad takim. Jak woda/kwas solny, metanol/ -kwas solny, etanol/kwas solny albo dioksan/kwas solny, przez dwuazowanie odpowiednie¬ go zwiazku aminowego azotynem, np# azotynem sodowym albo estrem kwasu azotawego, w ni* sklej temperaturze, np* w temperaturze -10 - 5°C* Dodatkowe O-alkilowanle prowadzi sie korzystnie odpowiednim halogenkiem, estrem kwasu sulfonowego albo diazoalkanem, np. Jodkiem metylu, siarczanem dlmetylowym, brom¬ kiem etylu, p-toluenosulfonianem etylu, metanosulfonlanem izopropylu albo dlazometanem, ewentualnie w obecnosci zasady, Jak wodorku sodowego, wodorotlenku potasowego albo tert- -butanolanu potasowego 1 przewaznie w rozpuszczalniku takim, Jak eter dietyIowy, tetra¬ hydrofuran, dioksan, metanol, etanol, pirydyna albo dimetyloformamid, w temperaturze 0-75°C, przewaznie w temperaturze pokojowej*143 992 9 Dodatkowe odbenzylowanle prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, Jak w meta¬ nolu, etanolu, octanie etylu, lodowatym kwasie octowym albo w dimetyloformamidzie, za pomoca katalitycznie pobudzonego wodoru, np# wodorem w obecnosci platyny albo palladu na weglu, w temperaturze 0-75°C, przewaznie Jednak w temperaturze pokojowej i przy cii- nieniu wodoru 100-500 kP^# Dodatkowa dehydratacje prowadzi sie srodkiem odciagajacym wode, Jak pentatlen- kiem fosforu, kwasem siarkowym albo p-toluenosulfochlorkiem, ewentualnie w rozpuszczal¬ niku, Jak w chlorku metylenu albo pirydynie, w temperaturze 0-1000C, przewaznie w tem¬ peraturze 20-80° C# Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, Jezeli posia¬ daja chiralne centrum, mozna rozdzielic zwyklymi metodami na enancjomery. Rozdzielenie to prowadzi sie droga chromatografii kolumnowej na fazie chiralnej.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna poza tym przeprowadzic w sole addy¬ cyjne, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami albo tez zasadami. Jako kwasy wchodza tu w rachube przykladowo kwas solny, bro- mowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, maleinowy albo fumarowy, a Jako zasady wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, cykloheksyloami- na, etanoloamlna, dietanoloamina, trietanoloamina albo etylenodiamina* Stosowane Jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 2 13 otrzymuje sie metodami znanymi z literatury wzglednie sa one znane z literatury. lak zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe o wzorze 59 wzglednie Jego tautomeryczna ketimlne otrzymuje sie przykladowo przez reakcje odpowiedniego nitry¬ lu z odpowiednim zwiazkiem Grignard'a albo zwiazkiem litowym i nastepna hydrolize albo przez reakcje odpowiedniego ketonu z amoniakiem w obecnosci tetrachlorku tytanu. Dla dalszej reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 wzglednie Jego reaktywnymi pochodnymi, zwlaszcza chlorkami kwasowymi, mozna stosowac takze metaloorganiczny kompleks ketiminy.Zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe o wzorze 4, przy czym R^ ma znaczenie podane wyzej z wyjatkiem grupy cyJanowej i aminokarbonylowej, otrzymuje sie przykladowo przez reakcje odpowiedniego nitrylu z odpowiednim zwiazkiem Grignard#a albo zwiazkiem litowym i ewentualnie nastepna redukcje wodorkiem litowo-glinowym albo na¬ stepna hydrolize do ketiminy, która potem redukuje sie katalitycznie pobudzonym wodorem, kompleksowym wodorkiem metalu albo wodorem in statu nascendi, przez hydrolize wzglednie przez hydrazynolize odpowiedniego zwiazku ftalimidowego, przez reakcje odpowiedniego ketonu z mrówczanem amonowym i nastepna hydrolize wzglednie z sola amonowa w obecnosci cyjanoborowodórku sodowego, przez redukcje odpowiedniego oksymu wodorkiem litowo-glinowym albo katalitycznie pobudzonym wodorem lub wodorem in statu nascendi, przez redukcje odpo¬ wiedniej N-benzylo- albo N-(1-fenyloetylo )-ketiminy, np. katalitycznie pobudzonym wodo¬ rem albo kompleksowym wodorkiem metalu w eterze albo tetrahydrofuranie w temperaturze miedzy -78°C i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika i nastepne odszczepie- nie grupy benzylowej lub grupy 1-fenyloetylowej droga katalitycznego wodorowania, przez reakcje Ritter'a odpowiedniego alkoholu z cyjankiem potasowym w kwasie siarkowym, albo przez rozklad H6fmann'a, Curtius'a, Lossen'a lub Schmidt'a odpowiedniego zwiazku.Zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe o wzorze 6, otrzymuje sie przez reakcje odpowiedniego aldehydu z cyjankiem amonowym albo przez reakcje odpowiedniej cy- Janohydryny z amoniakiem.Tak otrzymana amine o wzorze ogólnym 2 z chiralnym centrum, przy czym A oznacza grupe o wzorze 4, w którym R^ ma wyzej podane znaczenia z wyjatkiem grupy cyjanowej, mozna rozdzielic na enancjomery przez rozszczepienie racematu, np. droga frakcjonowanej krystalizacji diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami i nastepne roz-10 143 992 lozenie soli albo przez chromatografie kolumnowa na chiralnej fazie, albo przez utwo¬ rzenie dlastereolzomerycznych zwiazków, ich rozdzielenie i nastepne rozszczepienie, Jbza tym optycznie czynna amine o wzorze ogólnym 2 moina wytworzyc takie przez enancjo-selektywna redukcje odpowiedniej ketiminy za pomoca kompleksowych wodorków bo¬ rowych lub glinowych, w których czesc atomów wodoru zastapiona Jest optycznie czynnymi grupami alkoholanowyml, albo za pomoca wodoru w obecnosci odpowiedniego chiralnego katalizatora wodorowania wzglednie analogicznie wychodzac z odpowiedniej N-benzylo- lub N-(1-fenyloetylo)-ketlminy albo z odpowiedniej N^acyloketiminy wzglednie enamidu i ewentualne nastepne odszczepienie grupy benzylowej, 1-fenyloetyloweJ albo acylowej.Fbnadto optycznie czynna amine o wzorze ogólnym 2 moina wytworzyc tei przez diastereo-selektywna redukcje odpowiedniej, podstawionej chlralnle przy atomie azotu ketiminy albo hydrazonu za pomoca kompleksowych albo tei niekompleksowych wodorków bo¬ rowych albo glinowych, w których ewentualnie czesc atomów wodoru Jest zastapiona przez odpowiednie grupy alkoholanowe, fenolanowe albo tei alkilowe, albo za pomoca wodoru w obecnosci odpowiedniego katalizatora wodorowania i ewentualne nastepne odszczepienie chiralnej grupy pomocniczej przez katalityczna hydrogenollze albo hydrolize.Ponadto optycznie czynna amine o wzorze ogólnym 2 moina takie wytworzyc przez diastereo-selektywna addycje odpowiedniego zwiazku metaloorganicznego, przewaznie zwiazku (arignard'a lub zwiazku litowego, do odpowiedniego, podstawionego chlralnle przy atomie azotu aldehydoimldu, przez nastepna hydrolize i ewentualnie nastepne odszczepie¬ nie chiralnej grupy pomocniczej droga katalitycznej hydrogenolizy lub hydrolizy.Jak Jui nadmieniono, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie dzialanie na posrednia przemiane materii, zwlaszcza Jednak dzialanie obniiajace poziom cukru we krwi, po czesci takie dzialanie na uklad krazenia wiencowego* V sposób podany dalej zbadano przykladowo wlasciwosci takich zwiazków, Jak? A m kwas (Z)-4-/7l-(2-piperydynofenylo)-1-buten-1-ylo/-aminokarbonylometylo7-benzo- esowy, B =x ester etylowy kwasu (Z)-4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-buten-1-ylo/-aminokarbony- lometylo/-benzoesowego, C kwas (E)-A-//l-(2-piperydynofenylo/-1-buten-1-ylo/-aminokarbonylornetylo7-benzo- esowy, D =i kwas 4-//2-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-propen-1-ylo/-aminokarbonylornetylo7- benzoesowy, E 3 ester etylowy kwasu (Z)-4-//l-(2-piperydynofenylo/-1-heksen-1-ylo/-aminokarbo- nylometylq7-benzoe sowego, F . kwas (Z)-4-//2-fenylo-1-(2-piperydynofenylo/-1-propen-1-ylo/-aminokarbonylomety- lq/-benzoesowy, 0 - kwas (Z)-4-//l-(2-(3,3-dimetylopiperydyno)-fenylo)-1-buten-1-ylo/-aminokarbo- nylometylq/-benzoesowy, H =. kwas 4-//l-(2-pirolidynofenylo/-1 -butylo/-aminokarbonylornetylo/-benzoesowyf 1 a kwas (+)-4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-amlnokarbonylornetylo/-benzoesowy, K = kwas (?)-4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy, L » ester etylowy kwasu (+)-W7l-(2-piperydynofenylo/-1 -butylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowego, M m kwas 4-//l-(2-heksahydroazepinofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy N . kwas 4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-heksylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowyf 0 * kwas 4-//3-fenylo-1-(2-piperydynofenylo/-1-propylo/-aminokarbonylometylq7- -benzoesowy,143 992 11 P =r kwas ^//2-metoksy-1-(2-piper7dyr»fenylo)-1-©tylo/-aminokarbonylometylc/-ben-- zoesowy, Q * kwas 4- /"(jC-cyJano-2-piperydynoben2ylo)-amlnokarbonylornetylo7-benzoesowyf R =. alkohol 4«/7l-(2-.plperydynodenylo)-1-butylo/-aminoharbonylometylo7-ben2yIowy, S =. kwas 4-Z7l-(2*piperydynofenylo)-1«-butylo/-aminokarbonylometylo7-fenylooctowyt T kwas 4-//l-(2-piperydynofenylo)~1-butylo/-aminokarbonylornetylo7-cynamonowy, U ester 2$ 3-dihydroksypropylowy kwasu 4-/"/l-(2-piperydynofenylo/-1-butylo/-amino- karbonylometylo7-benzoesowego, V B kwas 4-//1- (4*fiuoro~2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylornetylq7-ben- zoesowy, W kwas 4-/7l-(4-metoksy~2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylornetylq7- -benzoesowyf X kwas 4-//l-(1-oktahydroazonlnofenylo)-1-etenyloAaminokarbonylometylq7-benzoesowyt Y =- kwas 4-/7l-(3~chloro-2-piper^dynofenylo)-1-etylo/-aminokarbonylornetylo7-ben- zoesowyf Z - kwas 4-//1- (3-metylo-2-piperydynofenylo)-1 -etylo/-aminokarbonylornetylo7-benzo- esowyf AA a kwas 4^//^C-(4-aetylofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylornetylo7-benzo- esowy, AB m kwas 4-/7cC-(3-metyloftnylo)-2-piperydynobenzylo/-amlnokarbonylometylq7-benzo- esowy9 AC = kwas 4^//^C-(4-fluorofenylo)-2-piperydy7iobenzylo/-aminokarbonylornetylo7-benzo- esowy, AD = kwas 4-//oC-(2-fluorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzo- esowyf AE 3 kwas 4-//ot~-(4-chlorofenylo)-2-plperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzo- esowy# AF s kwas 4-//cT-(3-chlorofenylo)-2-plperydynobenzylo/-aalnokarbonyloTnetylo7-benzo- esowyf AG = kwas 4-»//2-piperydyno-dC-(2-pirydylo)-benzylo/-aminokarbonylornetylo7-benzoesowyf AH =. kwas 4-/"/2-piperydyno-^r-(4-plrydylo)-benzylo/-aBinokarbonylometylo7-benzoesowyf Al =. kwas 4-/"(6~chloro-0C -fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylornetylq/-benzo- esowy, AK m kwas k-[{?C -fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbony lornetylo7-cynamonowyf AL 3 kwas 3-»/4~/(c(,^^-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aininokarbonylometylo/-fenylo7-pro- pionowy, AM =. kwas 4-/^(4-chloro-oC-fenylo*2-piperydynobenzylo )~aninokarbonylornetylq/-benzo- esowyf AN a kwas 4^/^(6-metylo^oL-fenylo^2-piperydynobenzylo)-aininokarbonylometylo7-benzo«» esowy, AO kwas 4-/"(4-metylo-a -fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylornetylo7-benzo- esowy, AP « 4-^(cC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylometylp7-benzaldehydf AQ « kwas 4-//l-(2^metylopiperydyno)-oC-fenylobenzylo/-aminokarbonyloBetylq7-ben- zoesowy, AR « kwas 4-//2-(3-metylopiperydyno)~oC-fenylobenzylo/-aminokarbonylornetylo7-benzo- esowy oraz AS * kwas 4~/{3-chloro~oC -fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylornetylq/-benzo- esowy#12 143 992 19 Dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi Dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi badanych substancji sprawdzano na szczurach rodzaju zenskiego wlasnej hodowli o ciezarze 180-220 g* które 24 godziny przed rozpoczeciem badania byly na czczo* Badane substancje bezposrednio przed rozpo¬ czeciem badania rozpraszano w 1t5# ^etylocelulozie i podawano przez zglebnik przelyko-i wy* Krew pobierano bezposrednio przed podaniem substancji oraz 1 29 3 i 4 godziny po l podaniu* kazdorazowo z pozagalkowego splotu tylnego* Kazdorazowo po 50 ul krwi odbial- czono przy uzyciu 0,5 ml 0,33 n kwasu nadchlorowego 1 odwirowano* W ustalej cieczy ozna¬ czono gllkoze wedlug metody heksokinazowej za pomoca fotometru analitycznego* Sta¬ tystycznej oceny dokonano wedlug testu t Studenta z p • 0,05 Jako granica znamiennosci* V tablicy 1 podane sa znalezione wartosci w procentach w stosunku do kontroli* Substancja I 1 A B C D E F G H I K L M N 0 P Q R S T U V W X Y Z AA AB AC AD AE AF AO AH Al AK T 2 -44 -46 -43 -50 -44 -42 -46 -42 -38* -49 -28 -38 -49 -48 -43 -45 -46 -34+ -32 | -22 | -30 ! -43 | -36 j -28 -30 -43 -49* -41 -44 -48* T a l Z~~ [ 3 -39 -40 -42 -46 -37 -45 -43 -42 -31 * -43 -13 -40 -42 -46 -43 -41 -45 -21* -24 -33 -33 -38 -37 -32 -28 -39 -50+ -37 -40 -47* b 1 i c a 1 5 mg/kg ]—T~~ ] 4 .26 -38 -39 -44 -42 -31 -40 -37 n,s«* -34 n.8. -33 -30 -42 -49 -46 -39 -17* -16 I -28 -14 -36 -36 -27 -39 -30 -36* -20 -39 -40* 1 4 | 5 -35 -26 -32 -45 -42 -22 -36 -33 u.*.* -22 n.s. -29 -17 -40 -45 -40 -37 , -14* -18 -26 n.s. -27 -33 -28 -36 -26 -31* n.s. -4o -45* I ^ I 6 I ^43 -39 -43 -36 -23 -44 -38 -41 -14 -33 -37 -39 -29 -42 -39 -37 -36 -15 -26 -16 -21 -17 -18 -26 -35 -32 1 mg/kg 1 ^ I 7 -40 -19 -43 -32 -23 -42 -3- -43 -18 -30 -19 -34 -20 -42 -35 -23 -25 -15 -15 -20 -20 -19 n.8. -14 -34 -19 3 T 6 I -33 -26 -37 -27 I -12 -37 -34 -38 -14 -21 n»s. -29 -10 •40 -29 -30 -16 -13 n.8. -17 -22 n.8. n.8. n.8. -28 -10 l 5 J 9 I -35 -30 -38 -25 -18 -31 -29 -31 n.8. n.8. n,a. -24 n.s. -32 -24 -18 n.8. n.8. n.8. -14 n.8. n.8. n,a. n.8. -20 -17 |143 992 13 m+*~ »**•«• •*«•!— AL AM AN AO AP AQ AR AS ? « przy «»«•«•«••«« tm^nm^t v*r* -43* -34 -39 -37 -32 -35 -45 10 mg/kg; n.s. -41+ -35 -35 -34 -31 -30 -44 -38+ -32 -27 -32 -24 -29 -42 „ 2 -34* -29 -26 -31 -19 -31 -32 misczrr -40 -11 -27 -21 -26 -16 -13 -21 . statystycznie nieznamlenne pnz -31 -13 -24 -17 -28 -11 - 9 -13 r^r::: -23 n.s# n.s# -15 -22 n«s. n«s. n*s# LlZS- I -12 | n.s. n.s. -11 -17 n«9# n.8. n.c. 2. Ostra toksycznosc Dzialanie toksyczne oceniano u mysz rodzaju zenskiego 1 meskiego wlasnej hodowli o ciezarze 20-26 gf po doustnym podaniu jednokrotnej dawki w postaci zawiesiny w ^% metylocelulozief przy czasie obserwacji 14 dni# Uzyskane wyniki przedstawione sa w tablicy 2.Tablica Substancja Orientacyjna ostra toksycznosc A C D I AA AB AC AD AE AG 1 2 2 1 1 1 1 1 1 000 000 500 000 000 000 000 000 000 000 mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. (z 6 zwierzat 0 niezywych) (z 6 zwierzat 0 niezywych) (z 6 zwierzat 0 niezywych) (z 10 zwierzat 0 niezywych) (z 10 zwierzat 0 niezywych) (z 10 zwierzat 0 niezywych) (z 10 zwierzat 0 niezywych) (z 10 zwierzat 0 niezywych) (z 10 zwierzat 0 niezywych) (z 10 zwierzat 0 niezywych) Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole, na podstawie swych wlasciwosci farmakologicznych nadaja sie do leczenia cukrzycy. W tym celu mozna jef ewentualnie w kombinacji z innymi substancja¬ mi czynnymi, przerabiac na zwykle galenowe postacie preparatów, jak tabletki, drazetki, Kapsulki, proszki lub zawiesiny. Frzy tym pojedyncza dawka dla doroslego wynosi 1-50 mg, przewaznie jednak 2,5-20 mg, 1 albo 2 razy dziennie.Rmizsze przyklady powinny objasnic blizej sposób wedlug wynalazku, nie ogra¬ niczajac jego zakresu.Przyklad L Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/N-/oC"-(4-metylofenylo )- 2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego Do roztworu 4#2 g (15 mmoli)^C-(4-metylofenylo)-2-piperydynobenzyloaminy i 3f4 g (16,5 mmoli) kwasu 4-etoksykarbonylofenylooctowego w 40 ml acetonltrylu dodaje sie ko¬ lejno 4,7 g (18 mmoli) trifenylofosfiny, 3 g (30 mmoli) trletyloamlny i 1,5 ml (15 mmoli) tetrachlorku wegla. Calosc miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 50°C, po czym za- teza sie i po zakwaszeniu 6 n kwasem solnym ekstrahuje octanem etylu. Kwasna faze wodna ekstrahuje sie nastepnie kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Bcstrakt w chlorku metylenu przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy siarczanem magnezowym i zateza.Fbzostalosc po zatezeniu rozciera sie z etanolem i saczy pod zmniejszonym cisnieniem.14 143 992 Wydajnosc 4,55 g, czyli 6596 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia? 177-178°C obliczono: C 76,57 H 7,28 N 5,95 znaleziono: 76,19 7,16 5,82 Analogicznie do sposobu przykladu I wytworzono nastepujace zwiazki: a) ester etylowy kwasu 4-/N-/cC -(3-mety lofenylo )~2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylo¬ rnetylq7-benzoesowego, wydajnosc 4896 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 159-160°C obliczono: C 76,57 H 7,28 N 5,95 znaleziono: 76,80 7,35 5,76 b) ester etylowy kwasu 4-/'^5-/oC-(2-metylofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylo¬ rnetylq/-benzoesowego, wydajnosc 35.496 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 196-198°C obliczono: C 76,57 H 7,28 N 5,95 znaleziono: 76,65 7,35 5,90 c) ester etylowy kwasu 4-/w-/c£-(4-metoksyfenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylo¬ rnetylo7-benzoesowego, wydajnosc 4596 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 167-168°C obliczono: C 74,05 H 7,04 N 5,76 znaleziono: 73,72 6,99 5,62 d) ester etylowy kwasu 4-/"l*-/^-(4-benzyloksyfenylo)-2-piperyd3rnobenzylo/-aminokarbony- lometylo/-benzoesowego, wydajnosc 9696 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 154-155°C obliczono: C 76,84 H 6,81 N 4,98 znaleziono: 76,82 6,68 5,03 e) ester etylowy kwasu 4-/-/oC-(4-fluorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylo- metylc-7-benzoesowego, wydajnosc 5896 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 174-176°C obliczono: C 73,40 H 6,58 N 5,90 znaleziono: 73,55 6,72 5,91 f) ester etylowy kwasu 4-/"W^C -(2-fluorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylo- metylo/-benzoesowego, wydajnosc 8396 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 173-175°C obliczono: C 73,40 H 6,58 N 5,90 znaleziono: 73,61 6,62 5,85 g) ester etylowy kwasu 4-/N-/{^r-(4-chlorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylo- metylo7-benzoesowego, wydajnosc 5796 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 178-181 °C obliczono: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 znaleziono: 71,10 6,56 5,26 7,11 h) ester etylowy kwasu 4-/N-/^-(3-chlorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylo¬ rnetylo7-benzoesowego, wydajnosc 7196 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 153-156°C obliczono: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 znaleziono: 70,86 6,26 5,65 7,25 i) ester etylowy kwasu 4-/r^/oC-(2-chlorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylo¬ rnetylc7-benzoesowego, wydajnosc 6696 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 196-198°C obliczono: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 znaleziono: 70,90 6,30 5,61 7,10 k) ester etylowy kwasu 4-/N-/^C-(4-metyloraerkaptofenylo)-2-piperydynobenzylo/-amino- karbonylometylc7-benzoesowego, wydajnosc 8496 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 173 - 175°C obliczono: C 71,68 H 6,82 N 5,57 S 6,38 znaleziono: 71,92 6,97 5,45 6,21143 992 15 1) ester etylowy kwasu 4-/N-/5-chloro-oC-(2-chlorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-amino- karbonylometylo_7-benzoesowego, wydajnosc 92% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 213 - 215°C obliczono: C 66,28 H 5,75 N 5,33 Cl 13,49 znaleziono: 66,45 5,86 5,25 13,51 m) ester etylowy kwasu 4-/^/2-piperydyno-oC-(2-pirydylo)-benzylo/-aminokarbonylornety- lo/-benzoesowego, wydajnosc 51* wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 158-159°C obliczono: C 73,50 H 6f83 N 9,18 znaleziono: C 73,40 6,95 9,10 n) ester etylowy kwasu 4-/N-/2-piperydyno-oC-(3-pirydylo)-benzylo/-aminokarbonylomety- W-benzoesowego, wydajnosc 8596 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 172°C obliczono: C 73,50 H 6,83 N 9,18 znaleziono: 73,42 6,76 9,25 o) ester etylowy kwasu 4-/i^/2-piperydyno-oC-(4-pirydylo)-benzylo/-aminokarbonylomety- lq/-benzoesowego, wydajnosc 2o# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 150-152°C obliczono: C 73,50 H 6,83 N 9,18 znaleziono: 73,61 6,91 9,15 p) ester etylowy kwasu 4-/*N-(6-chloro-ocfenylo-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylorne¬ tylq/-benzoesowego, wydajnosc 12# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia olej obliczono: pik molowy m/e • 490/492 znaleziono: pik molowy m/e « 490/492 q) ester etylowy kwasu 4-/^(4-chloro-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylo- metylo7-benzoesowego, wydajnosc 37% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 148-150°C obliczono: C 70,94 H 6,36 N 5,71 a 7,22 znaleziono: 70,81 6,25 5,61 7,12 r) ester etylowy kwasu 4-/N-(3-chloro-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylo- metylo/-benzoesowego, wydajnosc 74tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 176-178°C obliczono: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 znaleziono: 70,59 6,25 5,68 7,16 s) ester etylowy kwasu 4-/H-(6-metylo-cC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylorne¬ tylo7-benzoesowego, wydajnosc 65% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia olej obliczono: pik molowy m/e • 470 znaleziono: pik molowy m/e - 470 t) ester etylowy kwasu 4-/N-(5-metylo-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylome- tylo/-benzoesowego, wydajnosc 48tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 171-173°C obliczono: C 76,J7 H 7,28 N 5,95 znaleziono: 76,75 7,35 5,72 u) ester etylowy kwasu 4-/"N-(4-metylo-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylome- tylq/-benzoesowego, wydajnosc 76# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 133-135°C obliczono: C 76,57 H 7,28 N 5,95 znaleziono: 76,51 7,16 5,83 v) ester etylowy kwasu 4-/^(5«metoksy«(3C-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylo- metylo7-benzoesowego, wydajnosc 10* wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 122-125°C obliczono: pik molowy m/e . 486 znaleziono: pik molowy m/e « 48616 143 992 w) ester etylowy kwasu 4-/N-(6-metoksy-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylo¬ rnetylo7-benzoesowegof wydajnosc 97# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia olej obliczono: pik molowy m/e = A86 znaleziono: pik molowy m/e = 486 x) ester etylowy kwasu 3-chloro-4-/N-(oC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylorne¬ tylq/-bezoesowego, wydajnosc 42 # wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia. 175 - 176°C obliczono: C 70,93 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 znaleziono: 70,65 6,36 5,50 7,29 y) ester etylowy kwasu 4-/N-(2-dime ty loam ino-X-fenylobenzylo)-aminokarbonylornetylo/- -benzoesowego, wydajnosc 67% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 116 - 118°C obliczono: C "74,97 H 6,77 N 6,73 znaleziono: 75,13 6,60 6,78 z) ester etylowy kwasu k-ffr*(2-di-n-propyloamino-dC-fenylobenzylo)-aminokarbonylome- tylo)-benzoesowegof wydajnosc 76# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 138-139°C obliczono: C 76,24 H 7,68 N 5,93 znaleziono: 76,41 7,79 5,81 aa) ester etylowy kwasu A-/j^/2-(oktahydro-1H-azonino)-aC-»fenylobenzylo/-aminokarbony- lometylo7-benzoesowego, wydajnosc 71 % wydajnosci teoretyczneJf temperatura topnie¬ nia olej obliczono: pik molowy m/e 498 znaleziono: pik molowy m/e . 498 ab) ester etylowy kwasu 4-/l*-/5-chloro-2-(2-metylopiperydyno)-c(-fenylobenzylo/-amino- karbonylometyl©/-benzoesowego, wydajnosc 36#5# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 171-173° C obliczono: C 71,24 H 6,58 N 5,54 O. 7,01 znalezionot 71,45 6,68 5,59 7,20 ac) ester etylowy kwasu 4-/i^/2-(3,3-dimetylopiperydyno)-oC-fenylobenzylo/-aminokarbo- nylornetylq/-benzoesowego, wydajnosc 91 % wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 146-148°C obliczono: C 76,82 H 7,49 N 5,78 znaleziono: 76,91 7,55 5,61 Przyklad II. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/"WcC-(4-chlorofenylo)- 2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego* Do roztworu 6,02 g (20 mmoli) 06-(4-chlorofenylo)-2-piperydynobenzyloaminy i 3,5 ml (25 mmoli) trietyloaminy w 50 ml chloroformu wkrapla sie przy chlodzeniu lodem roztwór 5 g (22,1 mmoli) chlorku 4-etoksykarbonylofenyloacetylu w 20 ml chloroformu. Calosc miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, potem wylewa sie wode i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakty suszy sie 1 zateza# Fbzostalosc po zatezeniu chromatografuJe sie na ielu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/octan etylu - 5/1 • Wydajnosc 5,6 g, czyli 57# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 178-181°C obliczono: C 70,94 H 6,36 N 5,71 Cl 7,22 znaleziono: 71,09 6,47 5,61 7,10 Analogicznie do roztworu przykladu II wytworzono: a) ester etylowy kwasu 4-/W5-chloro-2-(3-metylopiperydyno)-cC-fenylobenzylo/-amino- karbonylometylo7-benzoesowego, wydajnosc 54# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 178-180°C obliczono: C 71,24 H 6,58 N 5,54 Cl 7,01 znaleziono: 70,91 6»^ 5,75 7,01 Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 4-/Wc£- (4-metylofenylo)-2-piperydy- nobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego9 4,4 g (9,35 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/N-oC-(4-metylofenylo)~2-piperydy- nobezylo/-aminokarbonylometylq7-benzoesowego rozpuszcza sie przy ogrzewaniu w 150 ml etanolu* RDtem dodaje sie 2o ml 1 n lugu sodowego i miesza przez 3 godziny w tempera¬ turze 50°C Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 20 ml 1 n kwasu solnego i143 992 17 usuwa nadmiar etanolu przez zatezenie w wyparce obrotowej. Rzostala zawiesine wodna saczy sie i osad przemywa dokladnie woda, Jfestepnie przekrystalizowuje z acetonltrylu* Wydajnosc 2,54 g, czyli 59,3% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 226-228°C obliczonoi C 75,99 H 6,83 N 6,33 znaleziono! 75,6o 6,75 6,29 Analogicznie do sposobu przykladu III wytworzono: a) kwas 4-/r^/oC-(3-metylofenylo)^2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo/-ben- zoesowy, wydajnosc 72* wydajnosci teoretycznej, temperaura topnienia 2o2-203°C obliczono: C 75,99 H 6,83 N 6,33 znaleziono: 75,64 6,91 6,37 b) kwas 4-/W<^-(2-metylofenylo)-2-piperydynobenz esowy, wydajnosc 42,6* wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 285-290°C obliczono: C 75,99 H 6,83 N 6,33 znaleziono: 76,05 6,98 6,25 c) kwas 4-/*N-/a6 - (4-metoksyfenylo )-2-piperydynobenzylo/-amlnokarbonylornetylq/-ben- zoesowy, wydajnosc 72#4# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 288-230°C obliczono: C 73,34 H 6,59 N 6,11 znaleziono: 73,22 6,61 6,13 d) kwas 4-/j^/cC-(4-benzyloksytenylo )-2-piperydynobenzylo/-amlnokarbonylometylq7- -benzoesowy, wydajnosc 57# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 219-221°C obliczono: C 76,38 H 6,41 N 5,24 znaleziono: 76,05 6,44 5,24 e) kwas 4-/f^/aC-(4-fluorotenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylornetylq/-ben- zoesowy, wydajnosc 75# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 238-24o°C obliczono: C 72,63 H 6,09 N 6,27 znaleziono: 72,98 6,29 6,32 t) kwas 4-/l¥-/£ -(2-fluorofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aainokarbonylometylq7-benzoeso- wy, wydajnosc &7% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 280-283°C obliczono: C 72,63 H 6,09 N 6,27 znaleziono: 72,70 6,10 6,37 g) kwas 4-£&-/<£ - (4-chlorofenylo )-2-piperydynobenzylo/-amlnokarbonylornetylq7-benzoe- sowy, wydajnosc 89# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 241-242°C obliczono: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 znaleziono: 69,74 6,05 6,01 7,64 h) kwas 4-/N- *£- (3-chlorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylornetylq7-benzoe- sowy, wydajnosc 53# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 223-225°C obliczono: C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 znaleziono: 70,28 5,98 5,78 7,84 i) kwas 4-/N-/cC-(2-chlorotenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzo- esowy, wydajnosc 98# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 303-305°C obliczono: C 70,05 H 5,88 N 6,05 a 7,66 znaleziono: 69,88 6,05 5,87 7,74 k) kwas 4-/N-/oC -(4-metylomerkaptofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylq7- -benzoesowy, wydajnosc 84,6# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 225-227eC obliczono: C 70,86 H 6,37 N 5,90 S 6,75 znaleziono: 70,34 6,37 5,68 6,82 1) kwas 4-/N-/5-chloro-dC -(2-chlorofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylornetylo/- -benzoesowy, wydajnosc 9096 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 317-32o°C obliczono: C 65,19 H 5,27 N 5,63 Cl 14,25 znaleziono: 64,87 5,34 5,69 14,22 m) kwas 4-/^/2-piperydyno-dC-(2-pirydylo)-benzylo/-aminokar^ wydajnosc 81 # wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 160-161°C obliczono: C 72,71 H 6,34 N 9,78 znaleziono: 72,43 6,39 10,0018 143 992 n) kwas 4-^/2-piperydyno-dC-(3-pirydylo)-ben^ wydajnosc 72% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 252-253°C obliczonot C 72,71 H 6,34 N 9,78 znaleziono: 72,56 6,53 9,60 o) kwas 4~/W2-piperydyno-X'-(4-pirydylo)-beraylo/-aminokarbo esowy, wydajnosc 68,5% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia od 260°C (rozklad) obliczonot C 72,71 H 6,34 N 9,78 znaleziono! 72,31 6,29 9,63 p) kwas 4-/*N-(6-chloro-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo/-aninokarbonylometylq7-benzoe80wy, wydajnosc 82% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 91-94°C obliczono! C 70,04 H 5,88 N 6,05 O. 7,66 znaleziono! 69,61 5,77 5,96 7,78 q) kwas 4-/l^(4-chlore-oC-fenylo«2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylometylp7-ben2oesowyf wydajnosc 61% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 221-223°C obliczono! C 70,05 H 5,88 N 6,05 Cl 7,66 znaleziono: 69,73 5,89 5,87 7,52 r) kwas 4-/N-(3-chloro-<£-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminoka^ wydajnosc 83% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 210-213°C obliczono: C 70,05 H 5,88 N 6,05 a 7,66 znaleziono: 70,31 6,03 5,90 7,79 s) kwas 4~/i*-(6-metylo«- tf-fer^rlo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylq/-benzoesowy, wydajnosc 64% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 165-170°C (spiekanie od 150°C) obliczono: C 75,99 H 6,83 N 6,33 znaleziono: 75,73 6,96 6,14 t) kwas 4-/N-(5-metylo-o£-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylo/-benzoesowy, wydajnosc 97% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 243-245°C obliczono: C 75,99 H 6,83 N 6,33 znaleziono: 75,60 7,01 6,31 u) kwas 4-/M-(4-metylo-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylornetylo/-benzoesowy, wydajnosc 96% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 2o2-2o3°C obliczono: C 75,99 H 6,83 N 6,33 znaleziono: 76,04 6,78 6,23 v) kwas 4~/^(5-metoksy-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylornetylq/-benzoesowy, wydajnosc 27% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 217-22o°C (spiekanie od 203°C) obliczono: C 73,34 H 6,59 N 6,11 znaleziono: 72,92 6,68 5,99 w) kwas 4-/l^(6-metok&y-c£-fenylo-2~piperydynobenzylo)-aminokarbonylornetylq7-benzoesowy, wydajnosc 51,5% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 90-95°C obliczono: C 73,34 H 6,59 N 6,11 znaleziono: 73,03 6,42 5,86 x) kwas 4-/W5-chloro-2- (3,5-cis-dimetylopiperydyno )-Ji -fenylobenzylo/-aminokarbony- lometylo/-benzoesowy, wydajnosc 81% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 253-255°C obliczono: C 70,93 H 6,36 N 5,71 CL 7,22 znaleziono: 70,68 6,51 5,73 7,36143 992 19 y ) kwas 4-/N-/2-dimetyloamino-o£-fenylobenzylo )-amlnokarbonylometylq7-benzoesowyf wydajnosc 83% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 183-184°C obliczono: C 74,20 H 6,23 N 7,21 znaleziono: 74,31 6,27 7,16 z) kwas 4-/"N-(2-di-n-propyloamino-<£-fenylobenzylo)-aminokarbonylometylq7-benzoesowy, wydajnosc 79% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 2o2-2o4°C obliczono: C 75,64 H 7,26 N 6,30 znaleziono: 75,74 7,31 6,15 aa) kwas 4-/N-/5-chloro-2-(2-metylopiperydyno)-fenylobenzylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowy, wydajnosc 5296 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 280-282°C obliczono: C 70,50 H 6,13 N 5,87 Cl 7,43 znaleziono: 70,14 6,10 5,75 7,45 ab) kwas 4-/W5-chloro-2-(3-metylopiperydyno)-oC-fenylobenzylo/-aminokarbonylornetylo7- -benzoesowy, wydajnosc 66% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 246-248°C obliczono: C 70,50 H 6,13 N 5,87 a 7,43 znaleziono: 70,16 6,07 5,87 7,30 ac) kwas 4-^N-/2-(3,3-dimetylopiperydyno)-oC-fenylobenzylo/-aminokarbonylometylo7- -benzoesowy, wydajnosc 59% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 238-24o°C obliczono: C 76,28 H 7,07 N 6,14 znaleziono: 76,38 7,28 6,11 ad) kwas 3-chloro-4-ZN-(oC -fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylornetylo7-benzo- esowy, wydajnosc 56% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 236-239°C obliczono: C 70,04 H 5,88 N 6,0$ a 7,66 znaleziono: 69,88 5,77 5,86 7,81 ae) kwas 4-/l^/2-(3,5-cis-diiietylopiperydyno)-5-nltro-»cC-fenylobenzylo/-aminokarbo- nylometylo7-benzoesowy, wydajnosc 81% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia od 255°C (rozklad) obliczono: C 69,44 H 6,23 N 8,38 znaleziono: 68,95 6,44 8,53 af) kwas 4-/"W2-(oktahydro--lH-azonino)-(i-fenylobenzylo/-aminokarbonylornetylq/- -benzoesowy, wydajnosc 62,5% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 235-237°C obliczono: C 76,56 H 7,28 N 5,95 znaleziono: 76,50 7,30 5,94 ag) kwas 4-^N-(5-bydroksy-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylornetylq/-ben- zoesowy, wydajnosc 71% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 98-101°C obliczono: C 72,95 H 6,35 N 6,30 znaleziono: 72,98 6,4o 6,47 Przyklad IV# Wytwarzanie kwasu 4-/N-/dC-(4-metylofenylo)-2-pipery- dynobenzylo/-aminokarbonylornetylo7-cynamonowego« Wytwarza sie przez alkaliczne zmydlenie estru etylowego kwasu 4-/N-/oC-(4- -metylofenylo)-2-plperydynobenzylo/-aminokarbonylornetylo7-cynamonowego analogicznie do sposobu podanego w przykladzie III, Wydajnosc 84% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 173-176°C obliczono: C 76,90 H 6,88 N 5,98 znaleziono: 77,24 7,01 5,64ao 143 992 Analogicznie do sposobu przykladu IV wytworzono t a) kwas 4-/i^(c£-*enylo-2-piperydyrobenzylo)-aB wydajnosc 75% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 177-180°C obliczono! C 76,62 H 6,65 N 6,16 znalezionos 76,75 6,57 6,07 Przyklad V# Wytwarzanie 4-^/<£-(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/- aminokarbonylometylq7-benzonitrylu Wytwarza sie z dC-(4-metylofenylo)-2-piperydynobenzyloaminy i kwasu 4-cyjanofe- nylooctowego analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I» wydajnosc 64tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia obliczono! C 79,40 H 6,90 N 9,92 znaleziono! 79,10 6,90 9,78 Analogicznie do przykladu V wytworzono! a) 4-/*-(c£-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aainokarbonylornetylq7-kenzonltryl# wydaj¬ nosc 53# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 178-181 °C obliczono! C 79,18 H 6,65 N 10,26 znaleziono! 78,84 6,55 10,24 Przyklad VI. wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-//2-metoksy-1-(2-pipery- dynofenylo )-etylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego.Do roztworu 0,55 g (2,34 mmoli) 2-metoksy-1-(2-plperydynefenylo)-etyloaminy w 5 ml acetonitrylu dodaje sie po kolei 0,49 g (2,34 mmoli) kwasu 4-etoksykarbonylofenyloocto- wego, 0,73 g (2,78 mmoli) trifenylofosfiny, 0,50 ml (3,66 mmoli) trietyloamlny oraz 0,23 ml (2,34 mmoli) tetrachlorku wegla i miesza przez 20 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem 1 pozostalosc dzieli miedzy octan etylu 1 wode. Organiczny ekstrakt suszy sie, saczy 1 odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* fozostalosc po odparowaniu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent toluen/aceton « 10/2. Wydajnosc 0,45 g, czyli 45# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 122-123°C obliczono! C 70,73 H 7,60 N 6,60 znaleziono! 71,04 7,48 6,39 Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie VI wytworzono nastepujace zwiazki! a) ester etylowy kwasu 4-//1-(3-chloro-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylo- metyW-benzoesowego, wydajnosc 55tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 141-143°C obliczono! C 68,33 • H 7,28 a 7,76 N 6,13 znaleziono! 68,30 7,16 8,03 6,20 b) ester etylowy kwasu 4-/"/l-(6-chloro-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminoteirbonylo- metyW-benzoesowego, wydajnosc 73,9# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 79-82°C obliozono! C 68,33 H 7,28 a 7,76 N 6,13 znaleziono! 68,45 7,24 7,80 6,09 c) ester etylowy kwasu 4-//l-(4-bromo-2-piperydynofenylo )-1-toutylo/-aminokarbonylorne¬ tylo/-benzoesowego, wydajnosc 62,1# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 116-118°C obliczono! C 62,27 H 6,63 ar 15,93 N 5,58 znaleziono! 62,53 6,48 15,98 5,66143 992 21 d) ester etylowy kwasu 4-//1 -(4-nitro-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylo¬ rnetylo7-benzoesowego, wydajnosc 74,696 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 127-130°C obliczonot C 66,79 H 7f11 N 8f99 znaleziono: 66,88 7,08 9,15 • ) ester etylowy kwasu 4-//l-(3-metylo-2-piperydynofenyló)-1-butylo/-aminokarbonylo- metyloT-benzoesowego, wydajnosc 6896 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 145-147°C obliczono: C 74,28 H 8,31 N 6,42 znaleziono: 74,4o 8,30 6,41 f) ester etylowy kwasu 4-//l-(4-Betylo-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylo¬ rnetylo7-benzoesowego, wydajnosc 54,796 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 113-114°C obliczono: C 74,28 H 8,31 N 6,42 znaleziono: 74,23 8,30 6,55 g) ester ,etylowy kwasu 4-/"/l-(5-metylo-2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylo¬ rnetylq7-benzoesowego, wydajnosc 67,996 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 149-150°C obliczono: C 74,28 N 8,31 N 6,42 znaleziono: 74,38 8,21 6,49 h) ester etylowy kwasu 4-//l-(6-metylo-2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylo¬ rnetylo/-benzoesowego, wydajnosc 47# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 92-93°C obliczono: C 74,28 H 8,31 N 6,42 znaleziono: 74,50 8,46 6,48 i) ester etylowy kwasu 4-//1-(2-pirolidynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylornetylq7- -benzoesowego, wydajnosc 57,396 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 122-125°C obliczono: C 73,50 H 7,90 N 6,86 znaleziono: 73,63 8,07 7,01 k) ester etylowy kwasu 4-//l-(2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylornety1q7- -benzoesowego, wydajnosc 71,596 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 127-128°C obliczono: C 73,90 H 8,11 N 6,63 znaleziono: 73,90 8,06 6,72 1) ester etylowy kwasu 4-//1- (2- (4-metylopiperydyno )-fenylo )-1-butylo/-aminokarbo- nylometyW-benzoesowego, wydajnosc 51,196 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 153-155°C obliczono: C 74,28 H 8,31 N 6,42 znaleziono: 74,55 8,33 6,45 m) ester etylowy kwasu 4-/71 - (2-heksahydroazepinofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylo- metyW-benzoesowego, wydajnosc 42,796 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 145-147° C obliczono: C 74,28 H 8,31 N 6,42 znaleziono: 73,98 8,26 6,58 n) ester etylowy kwasu 4-/"/1-(5-£luoro-2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbony- lometyW-benzoesowego, wydajnosc 5596 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 128-130°C obliczono: C 70,88 H 7,55 N 6,36 znaleziono: 71,14 7f57 6,4922 143 992 o) ester metylowy kwasu 4-//1 -(2-piperydyno fenylo)-1 -butylo/-aminokarbonyloroetylo7- benzoesowego, wydajnosc 63,2# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 147-148°C obliczono: C 73,50 H 7,90 N 6,86 znaleziono! 73,66 7f88 6,80 p) ester n-butylowy kwasu A-//l-(2-»piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7- -benzoesowego, wydajnosc 50,9% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 117-119°C (eter) obliczonot C 74,63 H 8,50 N 6,22 znaleziono: 74,49 8,46 6,14 q) ester etylowy kwasu 3-chloro«4-/7l-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylo- metyloZ-benzpesowego, wydajnosc 14,9# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia < 20°C obliczono: m/e . 456/458 (1 chlor) znaleziono: m/e » 456/458 (1 chlor) r) ester etylowy kwasu 4-//l-(2-piperydynofenylo)-4-penten-1-ylo/-aminokarbonylorne¬ tylo7-benzoe sowego, wydajnosc 18,996 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 103-105°C obliczono: C 74,62 H 7,89 N 6,45 znaleziono: 75,01 8,10 6,26 s) ester etylowy kwasu 4-//1 -(3-chloro-2-piperydynofenylo)-1 -etylo/-aminokarbonylome- tylo7-benzoesowego, wydajnosc 58,096 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 166-168°C obliczono: C 67,2o H 6,81 a 8,27 N 6,53 znaleziono: 67,17 6,85 8,17 6,45 Przyklad VIL Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/7l-(5-nitro-2-pi- perydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylornetylo7-benzoeeowego# Do mieszanego roztworu 15,1 g (54,4 mmoli) 1-(5-nitro-2-piperydynofenylo)-1- -butyloaminy i 8,46 ml (61,4 mmoli) trietyloaminy w 55 ml suchego chlorku metylenu wkrapla sie roztwór 14,6 g (64,6 mmoli) chlorku kwasu 4-etoksykarbonylofenylooctowego w 20 ml chlorku metylenu w ciagu 30 minut tak, teby temperatura nie przekroczyla 30°C Miesza sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, dodaje 300 ml chlorku metylenu i wytrzasa 2 razy z woda, stosujac kazdorazowo 50 «!• Ffcze organiczna suszy sie siarczanem sodowym, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc w kolorze czerwono-brazowym oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym, stosujac Jako eluent toluen/aceton » Ao/*l* Wydajnosc: 17,7 g, czyli 69,796 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 135-137°C (eter) obliczono: C 66,79 H 7,11 N 8,99 znaleziono: 66,73 6,99 9,09 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie VII wytworzono nastepujace zwiazki: a) ester etylowy kwasu 4-/71-(2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylornetylo7- -benzoesowego, wydajnosc 80,296 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 127-129°C obliczono: C 73,90 H 8,11 N 6,63 znaleziono: 73,98 8,26 6,89143 992 23 b) ester etylowy kwasu 4-/7l-(4-hydroksy-2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylo¬ rnetylo7~benzoesowegof wydajnosc 13,5# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 176-180°C obliczonoi C 71,21 H 7,81 N 6f39 znaleziono; 71,27 7,82 6f4o c) ester etylowy kwasu 4-//1-(5-hydroksy-2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-amlnokarbonylo¬ rnetylo7-benzoesowego, wydajnosc 37,4# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 188-190°C obliczono: C 71,21 H 7,81 N 6f39 znaleziono: 71,34 7,89 6,38 Przyklad VIII* Wytwarzanie kwasu 4-//l-(2-piperydynofenylo )-1-butylo/- aminokarbonylometylo7-fenylooctowego, 3,0 g (15,45 mmoli) kwasu p-fenylenodioetowego i 10 ml chlorku tionylu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 90 minut i potem odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy chlorek dwukwasu rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu. Do roz¬ tworu tego wkrapla sie powoli przy mieszaniu roztwór 3,6 g (15,45 mmoli) 1-(2-pipery- dynofenylo)-1-butyloaminy przy temperaturze wewnetrznej 10-15°C Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc dzieli miedzy 100 ml oziebionego lodem 5% lugu sodowego i octan etylu, Saczy sie przez ziemie okrzemkowa i oddziela faze organiczna. Alkaliczna faze wodna ustawia sie na pH 5,5 za pomoca pdlstezonego kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy sie siarczanem sodowym, saczy i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem, R^zostalosc po zatezeniu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent chloroform/metanol - 2o/1« Wydajnosc 0,10 g, czyli 1,6# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 136-140°C (acetonitryl/eter) obliczono: C 73,50 H 7,90 N 6,86 znaleziono: 73,17 8,10 6,85 Przyklad DC Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-7/2-metylo-1-(2-pipe- rydynofenylo )-1 -propen-1 -ylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego, Dd roztworu 6,17 g (26,8 mmoli) swiezo wytworzonej izopropylo-(2-piperydynofe- nylo)-ketiminy w 62 ml acetonitrylu dodaje sie po kolei 5,58 g (26,8 mmoli) kwasu 4-etoksykarbonylofenylooctowego, 8,43 g (32,2 mmoli) trifenylofosfiny, 11,2 ml (80,4 mmoli) trietyloaminy oraz 2,6 ml (0,0268 mmola) tetrachlorku wegla i miesza przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Fotem zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc dzieli miedzy octan etylu i wode. Wysuszony i odsaczony ekstrakt octanowy zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, Rzostalosc po zatezeniu oczyszcza sie droga chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/otean etylu « 5/1, Wydajnosc 3,0 g, czyli 26,6# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 82-84°C (eter) obliczono: C 74,26 H 7,67 N 6,66 znaleziono: 74,2o 7,49 6,56 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie IX wytworzono nastepujace zwiazki: a) ester etylowy kwasu 4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-penten-1-ylo/-aminokarbonylorne¬ tylo7-benzoesowego, wydajnosc 16# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 94-97°C (etanol) obliczono: C 74,62 H 7,89 N 6,45 znaleziono: 74,75 7,71 6,24i 24 143 992 b) ester etylowy kwasu 4-/?1-(2-piperydynofenyloi)-1-heksen-1-ylo/-aminokarbonylornety- lo7-benzoesowegot wydajnosc 27,4# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 83-85°C (etanol) obliczonot C 74,97 H 8,09 N 6f24 znalezionot 75,42 7,95 6,00 c) ester etylowy kwasu 4-/7l-(2-piperydynofenylo)-1-buten-1-ylo/-aminokarbonylornety- lq7-benzoesowege, wydajnosc (bardziej llpofilowego izomeru; prawdopodobnie odmiana E) 4,1# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia < 2o°C obliczono: m/e - 420 znaleziono t ft/e « 420 wydajnosc (mniej llpofilowego izomeru* prawdopodobnie odmiana Z) 51,9% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 115-117°C (etanol) obliczono: C 74,26 H 7,67 N 6,66 znaleziono: 73,85 7,59 6,44 d) ester etylowy kwasu 4-//2-fenylo-1-(2-piperydynofenylo )-eten-1-ylo/-aminokarbony- lometylcZ-benzeesowego, wydajnosc (bardziej llpofilowego izomeru; prawdopodobnie odmiana E) 4# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 75-77°C (eter/eter naftowy) obliczono: C 76,90 H 6,88 N 5,98 znaleziono: 77*31 7,20 5,93 wydajnosc (mniej llpofilowego izomeru; prawdopodobnie odmiana Z) 42,7% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 157-160°C (etanol) znaleziono: C 77,19 H 6,95 N 6,02 e) ester etylowy kwasu 4-//3-fenylo-1- (2-piperydynofenylo)-1 -propen-1-ylo/-aminokar- bonylometylo/-benzoesowego, wydajnosc 62,6# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 2o°C obliczono: m/e - 482 znaleziono: m/e * 482 f) ester etylowy kwasu 4-//l-(2-(3,3-dimetylopiperydyno)-fenylo)-1-buten-1^lo/-ami- nokarbonylornetylo7-benzoe sowego, wydajnosc 33# wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 113-116°C (etanol) obliczono: C 74,97 H 8,09 N 6,24 znaleziono: 75,37 7*93 6,03 g) ester etylowy kwasu 4-//l-(6-metylo-2-piperydynofenylo)-1-buten-1-ylo/- -aminokarbonylometylo/-benzoesowegofwydajnosc 60,4# wydajnosci teoretycznej (prawdopodobnie odmiana Z), temperatura topnienia 95-96°C obliczono: C 74,62 H 7,89 N 6,45 m/e - 434 znaleziono: 74,44 8,00 6,59 m/e . 434 Przyklad X# Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-//l-(2-piperydynofeny- lo )-1-buten-1 -ylo/-aminokarbonylometylo/-benzoesowego, Roztwór 19,0 g (82,46 mmoli) swiezo wytworzonej (2-piperydynofenylo )-propylo- ketimlny 1 11,5 ml (82,46 mmoli) trietyloaminy w 190 ml bezwodnego toluenu ogrzewa sie przy mieszaniu do temperatury wewnetrznej 85°C* potem wkrapla w ciagu 10 minut roztwór 18,7 g (82,46 mmoli) chlorku kwasu 4-etoksykarbonylofenylooctowego w 95 ml bezwodnego toluenu i miesza przez 30 minut przy temperaturze wewnetrznej 95°C. Ochla¬ dza sie do temperatury 2o°C i wytrzasa 2 razy z woda. Ffcze organiczna suszy sie siar¬ czanem sodowym, saczy 1 odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Rdzostalosc po odpa¬ rowaniu oczyszcza sie przez kilkakrotne chromatografowanie kolumnowe, stosujac Jako eluent toluen/aceton . 20/1 i 50/1#143 992 25 Wydajnosc: (bardziej lipofilowego izomeru; prawdopodobnie odmiana E): 11,2 gf czyli 23,6% wydajnosci teoretycznejt temperatura topnienia: < 2o°C (miodowoidlty# gesty olej) obliczono: C 74,26 H 7,67 N 6,66 znaleziono: 73,90 7,92 6,91# Wydajnosc: (mniej lipofilowego izomeru; prawdopodobnie odmiana Z): 15,9 g, otyli 33,5* wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 114-116°C znaleziono: C 74,02 H 7,69 N 6,85 Przyklad XL Wytwarzanie kwasu 4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-butylo)- aminokarbonylometylo7-benzoesowego# Mieszanine zlozona z 1,2 g (2,84 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/71-(2-pipery- dynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego, 4,26 ml 1 n lugu sodowego i 12 ml etanolu miesza sie przez godzine w temperaturze 6o°C, potem zobojetnia przy uzyciu 4,26 min 1 n kwasu solnego 1 odparowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Ito- zostalosc dzieli sie miedzy octan etylu 1 wode; organiczny ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Rzostalosc po odparowaniu krystalizuje z etanolu* Wydajnosc 0,50 g, czyli 44,6tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 213-215°C obliczono: C 73,07 H 7,66 N 7,10 znaleziono: 73,18 7,51 7,10 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XI otrzymano nastepujace zwiazki: a) kwas 4-/7l-(2-piperydynofenylo)-1-pentylo/-aminokarbonylornetylo/-benzoesowy, wydajnosc 70,2# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 213-215°C (aceton) obliczono: C 73,50 H 7,90 N 6,86 znaleziono: 73,71 7,70 6,90 b) kwas 4-»/7l-(2-piperydynofenylo)-1-heksylo/-amlnokarbonylometylQ7-benzoesowy, wydajnosc 72,6% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 197-200°C (aceton) obliczono: C 73,90 H 8,11 N 6,63 znaleziono: 73,83 7,93 6,77 c) kwas 4-/~/2-fenylo-1- (2-piperydynofenylo ?1-etylo/-aminokarbonylometylo/-benzoesowy, wydajnosc 68,7# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 214-215°C (etanol) obliczono: C 75,99 H 6,83 N 6,33 znaleziono: 75,70 6,60 6,32 d) kwas 4-/"/3-fenylo-1-(2-piperydynofenylo )-1-propylo/-amlnokarbonylornetylo7-benzo- esowy, wydajnosc 67,7# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 167-170°C (octan etylu) obliczono: C 76,29 H 7,06 N 6,14 znaleziono: 76,56 7,06 fe,23 e ) kwas W2-metoksy-1- (2-piperydynofenylo )-1-etylo/-amlnokarbonylometylo/-benzo- esowy, wydajnosc. 60,8% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 196-198°C (eter) obliczono: C 69,68 H 7,12 N 7,07 znaleziono: 69,72 6,52 6,71 f) kwas 4-/71-(2-piperydynofenylo)-4-.penten-1-ylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy. • 0,67 HgOj wydajnosc 30,7% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 193-197°C (eter/eter naftowy) obliczono: C 71,74 H 7,38 N 6,69 znaleziono: 71,63 7,21 6,34i 26 143 992 g ) kwas 4-//1 - (2- (3f 3-dimetylopiperydyno )-fenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylornetylo7- -benzoesowy, wydajnosc 48,2# wydajnosci teoretyczneJ, temperatura topnienia 168-170°C (eter naftowy) obliczonot C 73,91 H 8,11 N 8,63 znalezionoi 73,31 7,89 6,32 h) kwas 4-//1-(3-metylo-2*piperydynofenylo )-1-butylo/-amlnokarbonylornety1q7- -benzoesowy, wydajnosc 53# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 179-182°C obliczono i C 73,30 H 7,90 N 6,86 znalezlonos 73,30 7,82 7,01 i) kwas 4-/7l-(4-metylo-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7- -benzoesowy, wydajnosc 85,6# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 170-172°C obliczono! C 73,50 H 7,90 N 6,86 znalezionot 73,2$ 7,64 6,89 k) kwas 4-//1 -(5-metylo-2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylometylo7- -benzoesowy, wydajnosc 62,1tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 219-221°C obliczono! C 73,30 H 7,90 N 6,86 zmleziono! 73,2o 7,74 6,89 1) kwas 4-//1- (6-metylo-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylornetylo7- - benzoesowy • 0,3 HgO, wydajnosc 89tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 158-160*C obliczono! C 72,53 H 7,93 N 6,77 znaleziono! 72,4o 7,91 6,92 m) kwas 4-//l-(3-chloro~2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylornetylo7- -benzoesowy, wydajnosc 70# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 189-191°C obliczono! C 67,20 H 6,81 a 8,27 N 6,53 znaleziono! 67,30 6,85 8,36 6,58 n) kwas 4-/7l-(4-chloro-2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aalnokarbonylornetylq/- -benzoesowy, wydajnosc 57,8* wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 188-1B9°C obliczono! C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53 znaleziono! 66,90 7,00 8,22 6,53 o) kwas 4-/71-(5-chloro-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylornetylo7- -benzoesowy, wydajnosc 81,696 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 226-229°C obliczono! C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53 znaleziono! 67,17 6,59 8,51 6,60 p) kwas 4-//l-(6-chloro-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylometylq/- - benzoesowy, wydajnosc 69,4tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 150-153°C obliczono! C 67,20 H 6,81 Cl 8,27 N 6,53 znaleziono! 67,18 6,91 8,42 6,77143 992 27 q) kwas 4-/7l-(4-bromo-2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylornetylq/- -benzoesowy, wydajnosc 84,4# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 198-201°C obliczono: C 60,89 H 6f17 Br 16,88 N 5,92 znaleziono: 60,88 5,98 17,20 5,98 r) kwas 4-/71 -(5-*bromo-2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-amlnokarbonylornetylo7- -benzoesowy, wydajnosc 80f7tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 232-235°C obliczono: C 60,89 H 6,17 tt* 16,88 N 5,92 znaleziono: 60,96 6,13 16,85 5,90 s) kwas 4-/71 -(4-nitro-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylornetylo/-ben¬ zoesowy, wydajnosc 70,9# wydajnosci teoretycznejf temperatura topnienia 188-190°C obliczono: C 65,59 H 6,65 N 9,56 znaleziono: 65,30 6,44 9,53 t) kwas 4-/7l-(5-nitro-2-piperydynofenylo/-1-butylo/-aminokarbonylornetylo7-ben- zoesowy, wydajnosc 90,7* wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 225-227®C obliczono: C 65,59 H 6,65 N 9,56 znaleziono: 65,80 6,61 9,72 u) kwas 4-/71 -(4-hydroksy-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylornetylo/- - benzoesowy • 0,5 H20, wydajnosc 85,7% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia mi Cenienie od 70°C (piana) obliczono: (. 0,5 H20) C 68,71 H 7,45 N 6,68 znaleziono: 68,63 7,55 6,26 v) kwas 4-//1 -(5-hydroksy-2-piperydynofenylo)-1 -butyW-aminokarbonylornetylq/- - benzoesowy, wydajnosc 89,3# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 186-190°C obliczono: C 70,22 H 7,37 N 6,82 znaleziono: 70,31 7,58 6,51 w) kwas 4*/7l-(4-metoksy-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7- - benzoesowy, wydajnosc 78,6% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 185-187°C obliczono: C 70,73 H 7,60 N 6f6o znaleziono: 70,46 7,77 6,56 x) kwas 4-/7l-(5-metoksy-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonyloaetylo7- - benzoesowy, wydajnosc 75# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 182-185°C (rozklad) obliczono: C 70,73 H 7,60 N 6,60 znaleziono: 70,52 7,50 6,70 y) kwas 4-/7l-(2-piroliclynofeiylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowyf wydajnosc 64,5% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 200-203°C obliczono: C 72,61 H 7,42 N 7,36 znaleziono: 72,64 7,50 7,38 z ) kwas 4-/71- (2- (4-metylopiperydyno )-fenylo )-1-butylo/-aminokarb*nylornetylq7- - benzoesowy, wydajnosc 81,4# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 197-201°C obliczono: C 73,50 H 7,90 N 6f86 znaleziono: 73,90 8fo6 7,0028 143 992 aa) kwas 4-//1- (2-heksahydroazepinofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylornetylq/- -benzoesowy, wydajnosc 65,6tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 199-2o2°C obliczono : C 73,50 H 7,90 N 6,86 znaleziono! 73,50 7,90 6,76 ab ) kwas 4-//1- (4-fluoro-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylometylo/- -benzoesowy, wydajnosc 87,1* wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 2o4-2o7°C obliczonos C 69,88 H 7,09 N 6,79 znaleziono! 70,25 7,02 7,12 ac) kwas 4-//1-(5-fluoro-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylornetyle/- - benzoesowy, wydajnosc 53,9# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 200-2o2°C obliczono! C 69,88 H 7,09 N 6,79 znaleziono! 69,67 7,24 6,90 ad) kwas 3-chloro-4-//l-(2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylometyla/- - benzoesowy, wydajnosc 51 % wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 165-168°C obliczono! C 67,20 H 6,81 N 6,53 m/e . 428/430 (1 chlor) znaleziono! 66,92 6,69 6,55 m/e . 428/430 (1 chlor) ae) kwsa 4-//l-(3-metylo-2-piperydynofenylo )-1-4tylo/-aminokarbonylornetylp/- - benzoesowy, wydajnosc 79# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 230-231°C obliczono! C 72,60 H 7,42 N 7,36 znaleziono! 72f75 7,58 7f30 af) kwas 4-//l-(3-chloro~2-piperydynofenylo )-1 -etylo/-aminokarbonylornetyla/- - benzoesowy, wydajnosc 54M wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 192-195°C (75* uwodniony etanol) obliczono! C 65,91 H 6,28 a 8,84 N 6,99 znaleziono: 66,00 6,44 8,67 7,78 Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 4-//2-metylo-1-(2-piperydynofenylo )- 1-propen-1-ylo/-aminokarbonylornetylo/-benzeesowego# Mieszanin* zlotona z 3,5 g (8,3 mmoll) estru etylowego kwasu 4-/?2-metylo-1- -(2-piperydynofenylo)-1-propen-1-ylo/-amlnokarbonylornetylq/-benzoesowego, 12,5 ml 1n lugu sodowego i 35 ml etanolu miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 6o°C» Zobo¬ jetnia sie 12,5 ml 1 n kwasu solnego, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem 1 dzieli miedzy octan etylu i wode* Organiczny ekstrakt suszy sie, saczy 1 odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, ftozostalosc po odparowaniu krystalizuje sie z etanolu* Wy¬ dajnosc: 2,4 g, czyli 73,6% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 188-191°C obliczono: C 73,44 H 7,19 N 7,14 znaleziono: 73,6o 7,19 7,02 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XII otrzymano nastepujace zwiazki: a) kwas (E)-4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-buten-1-ylo/-aminokarbonyloaetylo7-ben- zoesowy, wydajnosc 71,5* wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 188-190°C obliczono: C 73,44 H 7,19 N 7,14 znaleziono: 73,15 7,13 7,10 olefinowy proton: H-NMR (CDd,)t J" .6,42 ppm143 992 29 b) kwaa ( Z)-4-/"/l- (2-piperydynofenylo )-1-buten-1 -ylo/-aminokarbonylornetylo/-ben- zoesowy, wydajnosc 57,8# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 174- 175°C (etanol) obliczono i C 73,44 H 7,19 N 7,14 znaleziono! 73,54 6,97 7,17 olefinowy proton: H-NMR (CDClj)j 6" - 5,60 ppm c ) kwas (E)*4-/72-fenylo-1 -(2-piperydynofenylo ^eten-l-yW-aminokarbonylometylo/- -benzoesowy ? 0,4 HgO, wydajnosc 33,2# wydajnosci teoretycznej, temperatura top¬ nienia 165-167°C (eter/eter naftowy) obliczonos (• 0,4 HgO): C 75,11 H 6,46 N 6,26 znaleziono: 75,22 6,59 6,26 olefinowy proton: 1H-NMR (CDCL3): d~ 6,9 ppm d) kwas (Z)-4-//2-fenylo-1-(2-piperydynofenylo)-eten-1-ylo/-aminokarbonylometylo7- -benzoesowy • 1 HgO; wydajnosc 72% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 182-185°C (metanol) obliczono: ( 1 %0): C 73,34 H 6,60 N 6,11 znaleziono: 73,55 6,45 6,00 olefinowy proton: 1H-NMR (CDCI3): cf - 6f50 ppm e) kwas 4-//3-fenylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-propen-1-ylo/-aminokarbonylometylo7- -benzoesowy, wydajnosc 48,3K wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 162-164°C (eter); prawdopodobnie odmiana (Z) obliczono: C 76,63 H 6,65 N 6,16 znaleziono: 76,30 6,47 6,31 olefinowy proton: H-NMR (CDCI3): S - 5,80 ppm f) kwas 4-//1- (2-(3,3-diaetylopiperydyno)-fenylo)-1-buten-1-ylo/-aminokartonylorne¬ tylo7-benzoe 9owy; wydajnosc 64t1^ wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 152-153°C (octan etylu)f prawdopodobnie odmiana (Z) obliczono: C 74,26 H 7,67 N 6,67 znaleziono: 73,93 7,57 6,50 olefinowy proton: H-NMR (CDCl^): 6 w 5,55 ppm g) kwas (Z)-4-//l-(6-metylo-2-piperydynofenylo )-1-buten-1-ylo/-aminokarbonylornety1q/- -benzoesowy, wydajnosc 53,3tf wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 142-145°C obliczono: C 73,66 H 7,44 N 6,89 znaleziono: 73,56 7,73 7,15 olefinowy proton: H-NMR (CDd,): £ - 5,38 ppm Przyklad XIII. Wytwarzanie estru etylowego kwasu (*)~4-/yi-(2-pipery- dynofenylo )-1-butylo /-aminokarbonylornetylo/-benzoesowego.Do mieszanego roztworu 2,58 g (11,1 mmoll) (?)-1-(2-piperydynofenylo)-1-buty- loaminy /temperatura wrzenia/ 0,03: 87°C; ee • 86 (cieczowa chromatografia cisnieniowa, po rózniczkowaniu (+)-1-:fenyloetyloizocyjanianem)/ w 26 ml acetonitrylu dodaje sie po kolei w temperaturze 20°C 2,31 g (11,1 mmoll) kwasu 4-etoksykarbonylofenylooctowego, 3,50 g (13,3 mmoll) trifenylofosfiny, 496o ml (33,9 mmoll) trietyloaminy 1 1,03 ml (11,1 mmoll) tetrachlorku wegla. Mieszanine reakcyjna, po 14 godzinach w temperaturze 2o°C 1 1,5 godziny w temperaturze 4o°C odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem 1 dzieli miedzy wode 1 eter* Ffcze organiczna suszy sie siarczanem sodowym, saczy 1 zateia pod zmniejszonym cisnieniem; pozostalosc po zatefceniu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na ielu krzemionkowym, stosujac jako eluent toluen/aceton . 6/1.30 143 992 Wydajnosc 2,63 gf czyli $6% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 118-12o°C obliczono: C 73,90 H 8,11 N 6,63 znalezionoi 74,02 7,97 6,51 /<£/* .+ 9,2° (c . 1 ; metanol) Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XIII otrzymano nastepujacy zwiazek : a) ester etylowy kwasu (-)-4-/7l-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylornety1©7- -benzoesowego Wytworzony z (-)-1-(2-piperydynofenylo)-1-butyloaminy # 1,4 HC1 f/oC /D°- -20° C (c » 1 ; metanol), zakres topnienia: 90-100°C; ee » 80 (cieczowa chromatografia cis¬ nieniowa, po rózniczkowaniu zasady (-O-1-fenyloetyloizocyjanianem)/ wydajnosc 52,6# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 115-120°C obliczono: C 73,90 H 8,11 N 6,63 znaleziono: 73,83 8,01 6,47 /óC /$ - -9,0° (c - 1 ; metanol) Przyklad XIV. Wytwarzanie estru etylowego kwasu (+)-4-//1-(2-pipery¬ dynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylometylo/-benzoesowego. 1*0 g (3,27 mmoli) dlchlorowodorku («f)-1-(2-piperydynofenylo)-1-butyloaminy [I Ji /~0 - +18,7° (c « 1 ; metanol); temperatura topnienia: od 115°C rozkladf ee . 91,6 (cieczowa chromatografia cisnieniowa, po rózniczkowaniu zasady (+)-1-fenyloetyloizo¬ cyjanianem )7 rozprasza sie w 6 ml chlorku metylenu, przy mieszaniu dodaje 1,4 ml (10 mmoli) trietyloaminy i potem wkrapla roztwór 0,82 g (3,64 mmoli) chlorku kwasu 4-etoksy- karbonylofenylooctowego w 2,4 ml chlorku metylenu, przy czym temperatura reakcji wzrasta z 22°C do 38°C. Miesza sie przez 6 godzin w temperaturze pokojowej i wytrzasa kolejno z: 2 razy z woda, stosujac kazdorazowo 10 ml, raz z 10 ml 2 n kwasu solnego i raz z 10 ml wody# F^ze organiczna suszy sie siarczanem sodowym, saczy 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Fbzostalosc po zatezeniu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/aceton • 6/1 # Wydajnosc 0,53 g, czyli 38,2# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 12o-122°C obliczono: C 73,90 H 8,11 N 6,63 znaleziono: 73,96 7,98 6,61 l(£V*° « 49f0°C (c , 1 5 metanol) Przyklad XV. Wytwarzanie kwasu (+)-4-/"/l-(2-piperydynofenylo/-1-buty- lo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego# 2t0 g (^,73 mmoli) estru etylowego kwasu (+)-4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-buty- lo/-aminokarbonylometylq/-benzoesowego /7oC/D° « *9,2° (c a1; metanol)] w 20 ml eta¬ nolu miesza sie przez 2,5 godziny z 7,0 ml 1 n lugu sodowego w lazni o temperaturze 65°C Ochladza sie i dodaje 7,0 ml 1 n kwasu solnego. Wolno wydzielajace sie krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 100°C/o,532 kitu Wydajnosc 1,65 g, czyli 88,2% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 185-187°C obliczono: C 73,07 H 7,66 N 7,10 znaleziono: 72,90 7,80 7,17 /oC /* - +7,9° (c . 1 ; metanol) Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XV otrzymano nastepujacy zwiazek:143 992 31 a ) kwas (- )-4-/7l- (2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy, wydajnosc 8096 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 187-190°C obliczono: C 73,07 H 7,66 N 7,10 znaleziono: 72,98 7,44 7,22 /oC/J0 - -7,9° (c , 1| metanol) Przyklad XV I# Wytwarzanie 4-/?1- (2-piperydynofenylo )-1-butylo/-ami- nokarbony lometylo7-benzonitrylu* Wytwarza sie z 1-(2-piperydynofenylo)-1-butyloaminy i kwasu 4-cyJanofenyloocto- wego analogicznie do sposobu podanego w przykladzie VL Wydajnosc 57,396 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 147-148°C obliczono: C 76,76 H 7,78 N 11,19 znaleziono: 76,46 7,81 11,10 Analogicznie do sposobu przykladu XVI otrzymano nastepujacy zwiazek: a) 4-//1- (2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylometylo7-toluen# Wytworzony z kwasu 4-tolilooctowego; wydajnosc 60,4% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 150-153°C obliczono: C 79,08 H 8,85 N 7,68 znaleziono: 78,97 8,58 7,77 Przyklad XVIL Wytwarzanie kwasu 4-//1 -(2-piperydynofenylo )-1-butylo/- aminokarbonylornetylo7-cynamonowego* Wytwarza sie przez alkaliczne zmydlenie estru etylowego kwasu 4-/7l-(2-pipery- dynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylornetylo7-cynamonowego analogicznie do sposobu poda- nego w przykladzie XL Wydajnosc 6496 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 180-183°C obliczono: C 74,26 H 7,67 N 6,66 znaleziono: 74,03 7,47 6,80 Przyklad XVIII* Wytwarzanie kwasu 3-/4-/ (1- (2-piperydynofenylo )-1 -bu- tylo )-aminokarbonylometylo/-fenylo7-propionowego# Wytwarza sie przez alkaliczne zmydlenie estru etylowego kwasu 3-/4-/(1-(2-pi¬ perydynofenylo )-1-butylo)-aminokarbonylometylo/-fenylo7-propionowego analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XL Wydajnosc 5096 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 131-133°C obliczono: C 73,90 H 8,11 N 6,63 znaleziono: 73,82 8,07 6,41 Analogicznie do sposobów powyzszych przykladów wytworzono nastepujace zwiazki: kwas 4-/l*-/^f - (4-hydroksyfenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarb onylornetylo/-benzoe sowy, temperatura topnienia 2o2-2o4°C ester etylowy kwasu 4-/"N*(5-hydroksy-^-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylome- tylq/-benzoesowego, temperatura topnienia 191-193°C alkohol 4-/WoC-(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo/-benzylowy, temperatura topnienia 144-146°C alkohol 4-/WoC-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylornetylo/-benzyIowy, tempe¬ ratura topnienia 143-145°C 4-/"N-£ -(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzaldehydf tem¬ peratura topnienia 144-146°C b-£lh/cC-fenylo-2-piperydynobenzylo )»amlnokarbonylornetylo7-benzaIdehyd, temperatura topnienia 168-170°C 4-/WoC- (4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzaldehyd, tem¬ peratura topnienia 145-146°C32 143 992 4-/N- (d -fenylo-2-piperydynobenzylo )-ami nokarbonylomety lo7-benzaldehyd, temperatura topnienia 170°C ester etylowy kwasu 4-/Wc£ -(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylome- tylo7-cynamonowego, temperatura topnienia; 176-180°C ester etylowy kwasu 4-/l^(oC-fenylo~2-pipeiYdynob^ monowego, temperatura topnienia 159-161°C ester etylowy kwasu 4-/"r-oC-(3-metylofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylome- tylq7-benzoesowegof temperatura topnienia. 158-159°C ester etylowy kwasu 4-/W2-(3,5-cis-dimetylopiperydyno)-5-nitro-cc-fenylobenzylo/- aminokarbonylometylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 170-173°C Icwas 4-/"ft-/o temperatura topnienia 226-228°C kwas 4-/N-/2-(2-metylopiperydyno )-oC-fenylobenzylo/-aminokarbonylornetylo7-benzoesowy, temperatura topnienia 246-248°C kwas 4-/N-/2- (3-metylopiperydyno )-of-fenylobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowyf temperatura topnienia 228-230°C ester etylowy kwasu 4-/l^/oC-(4-metylofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylome- tylq7-benzoesowego, temperatura topnienia 175-177°C ester etylowy kwasu 4-/N-/oC-(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonyl©me¬ tylo7-benzoesowego, temperatura topnienia- 177-179°C ester etylowy kwasu 4-/1^(5-metylo-£-fenylo-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowego, temperatura topnienia 170-173°C ester etylowy kwasu 4-^W5^chloro-cC-(2-chlorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokar- bonylornetylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 213-215°C ester etylowy kwasu 4-^J^/5-chloro-2-(3t5-cis-dimetylopiperydyno)-cr-fenylobenzylo/- aminokarbonylometylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 188-191°C kwas 3—/V-/N-(dC-(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylo/-fenylo7- -propionowy, temperatura topnienia 146-148°C kwas 3-^4-/N- (dC-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylo/-fenylo7-propiono- wyf temperatura topnienia 97-99°C sól sodowa kwasu 4-/^-/oC-(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylornetylq7- -benzoesowego, temperatura topnienia 295-300°C sól etanoloamlnowa kwasu 4-/N-/<£ - (4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo )-aminokarbo- nylometylo7-benzoesovego, temperatura topnienia 188-191°C sól dietanoloaminowa kwasu 4-/~N-/dC - (4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokar- bonylometylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 178-180°C sól trietanoloamlnowa kwasu 4-/tt-/oC- (4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokar- bonylometylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 160-165°C sól etylenodlamlnowa kwasu 4-/N-/JC - (4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbo- nylornetyl©7-benzoesowego, temperatura topnienia 160-163°C ester etylowy kwasu 4-/N-(5-metoksy-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowegof temperatura topnienia 123-125°C ester etylowy kwasu (E)-4-//l-(2-piperydynofenylo»1-buten-1-ylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowegof temperatura topnienia < 2o°C ester etylowy kwasu (Z)-4-/7l-(2-piperydynofenylo )-1-buten-1-ylo/-aminokarbonylometylp7- benzoesowego, temperatura topnienia 115^117°C ester etylowy kwasu (E)- i (Z)-4-/7l-(6-metylo-2-piperydynofenylo )-1-buten-1-ylo/-ami- nokarbonylornetylo7-benzoeowego: ester Ei obliczono: m/e a 434 znaleziono: m/e » 434 ester Z: znaleziono: m/e 434143 992 33 ester etylowy kwasu 4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-ben- zoesowego, temperatura topnienia 126-128°C ester etylowy kwasu 4- //1-(2-piperydynofenylo)-1-pentylo/-aminokarbonylornetylo/- benzoesowegof temperatura topnienia- 117-120°C (eter) ester etylowy kwasu 4-//1-(2-piperydynofenylo)-1-heksylo/-aroinokarbonylornetylo/-ben- zoesowego, temperatura topnienia 108-110°C (eter) ester etylowy kwasu 4-Z^/2-fenylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-etylo/-aminokarbonylornety- lo/-benzoesowegof temperatura topnienia 161-162°C (etanol) ester etylowy kwasu 4-/73-fenylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-propylo/-aminokarbonyloae- tylo7-benzoesowegof temperatura topnienia 118-119°C (etanol) ester etylowy kwasu 4-//l-(2-(3t3-dimetylopiperydyno)-fenylo)-1-butylo/-aminokarbony- lometylo7-benzoesowegof temperatura topnienia 140-141°C (etanol) kwas 4-//l-(2-(3, 3-dimetylopiperydyno )-fenylo )-1-buten-1-ylo/-aminokarbonylometylo/- -benzoesowy, temperatura topnienia 152-153°C (octan etylu); prawdopodobnie odmiana Z kwas (Z )-4-/"/l- (6-metylo-2-piperydynofenylo )-1 -buten-1 -ylo/-aminokarbonylometylo7-ben- zoesowy, temperatura topnienia 142-145 C kwas 4-/7l-(4-amino -2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoeso- wy ? 0,5 H20, temperatura topnienia 118-120° C ester etylowy kwasu 4-//l-(4-amino-2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylomety- lq/-benzoesowego, temperatura topnienia 145-146°C (eter/eter naftowy) kwas 4-/7l-(5-amino-2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylornetylo7-benzoesowyf temperatura topnienia 227-230°C ester etylowy kwasu 4-/7l-(5-amino-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbo^ylomety- lo7-benzoesowegof temperatura topnienia 162-165°C ester etylowy kwasu 4-//1-(5-chloro-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowego, temperatura topnienia 137-140°C (eter) ester etylowy kwasu 4-/7l-(4-chloro-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowegof temperatura topnienia 123-125°C ester etylowy kwasu 4-/7l-(5-bromo-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowego, temperatura topnienia 14o-142°C ester etylowy kwasu 4-/7l-(4-fluoro-1 -piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowego, temperatura topnienia 110-112°C ester etylowy kwasu 4-/7l-(5-fluoro-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowego, temperatura topnienia 127-129°C kwas 4~/7l- (4-fluoro-2-piperydynofenylo )-etylo/-amino karbonylornetylo7-benzoesowy, temperatura topnienia 172-175°C ester etylowy kwasu 4-/7l-(4-metoksy-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylorne¬ tylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 115-117°C ester etylowy kwasu 4-//1-(5-metoksy-2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylorne¬ tylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 142-145°C ester 2,3-dihydroksypropylowy kwasu 4-//1-(2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbo- nylornetylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 120-122°C ester 2-hydroksyetylowy kwasu 4-//1-(2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylome- tylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 125-127°C ester 2-metoksyetylowy kwasu 4-/71 -(2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylomety- lo7-benzoesowego, temperatura topnienia 12o-123°C ester 2-nikotynoiloksyetylowy kwasu 4-//1-(2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbo- nylornetylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 132-135°C) i 34 143992 1 \ alkohol 4-/"/l-(2-piperydynofenylo }-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-benzyIowy, tern- pei^atura topnienia 152-154°C 4-/7l-(2-piperydynofenylo)~1 -butylo/-aminokarbonylornetylo7-benzaldehyd, temperatura topnienia 142-145°C ester etylowy kwasu 4~/7l-(2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylometylo/-cyna¬ monowego, temperatura topnienia 135-137°C (eter/eter naftowy) ester etylowy kwasu 3-A-/(2-piperydynofenylo)-1-butylo )-aminokarbonylometylo/-feny- lo7-propionowego, temperatura topnienia 98-99°C (eter naftowy) ester etylowy kwasu 4-/"(oT-aminokarbonylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylornetylo/- benzoesowego, temperatura topnienia 160-162 C (aceton) ester etylowy kwasu k-[(<£ -cyJano-2~pi perydynobenzylo.)-aminokarbonylornetylo7-benzoeso¬ wego, temperatura topnienia 114-117°C (eter/eter naftowy) kwas 4-^(cC-cyJano-2~piperydynobenzylo )-aminokarbonylometylo7-benzoesowy, temperatura topnienia 176-180°C (rozklad) kwas 4-//l-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy . ^SO^ temperatura topnienia 192-197°C (rozklad) kwas 4-/7l-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy .0,5 I^SO^. • 1f5 HgOt temperatura topnienia 130-185°C; rozklad przy 207-2100C Przyklad XIX. Wytwarzanie kwasu 4-/~W^-(4-hydroksyfenylo)-2-pipe- rydynobenzylo/-aminokarbonylornetylo7-benzoesowego# 1,1 g (2 mmole) kwasu 4-/"tt-/oC-(4-benzyloksyfenylo )-2-piperydynobenzylo/-amino- karbonylometylo7-benzoesowego rozprasza sie w 200 ml etanolu i odbenzylowuje katali¬ tycznie w temperaturze 50°C i przy cisnieniu wodoru 500 kfti w obecnosci 0,4 g 10# palladu na weglu. Nastepnie odsacza sie katalizator, zateza i przekrystalizowuje z ace- tonitrylu. Wydajnosc 720 mg, czyli 66,7# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 202-204°C obliczono: C 72,95 H 6,35 N 6,30 znaleziono: 72,65 6,17 6,20 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XIX wytworzono nastepujacy zwiazek: a) ester etylowy kwasu 4-/'N-(5-hydroksy-oC-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbony- lometylo7-benzoesowego, temperatura topnienia 191-193° C, wydajnosc 93# wydaj¬ nosci teoretycznej obliczono: C 73,70 H 6,82 N 5,93 znaleziono: 73,52 6,57 5,61 Przyklad XX. Wytwarzanie alkoholu 4-/WoC -(4-metylofenylo )-2-pipery- dynobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzylowego 2,5 g (5,3 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/~N-/oC- (4-metylofenylo )-2-piperydy- nobenzylo/-aminokarbonylornetylo7-benzoesowego dodaje sie porcjami do zawiesiny 0,5 g (13,2 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Miesza sie Jeszcze przez 30 minut w temperaturze pokojowej, rozklada przez wkroplenle 4 n lugu sodowego i odsacza od utworzonego glinianu sodowego. Rrzesacz zateza i pozostalosc przekrystalizowuje z malej ilosci toluenu* Wydajnosc 0,98 g, czyli 43# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 144-146°C obliczono: C 78,47 H 7,53 N 6,54 znaleziono: 78,20 7,39 6,58 Analogicznie do sposobu przykladu XX wytworzono nastepujacy zwiazek:143 992 35 a) alkohol /W/"l^/oC-fenylo*-2--piperydynobenzylo/-affilnokarbonylometylo7-benzylowyf wydajnosc 31,5# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 143-145°C obliczono! C 78,23 H 7,29 N 6f76 znaleziono: 78f13 7,30 6,62 Przyklad XXI. Wytwarzanie 4-/N-/ot -(4-metylofenylo *2-piperydynobenzy- lo/-aminokarbonylometylq/-benzaldehydu. 8,85 g (2o mmoli) kwasu 4-/^/o^-(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokar- bonylometylo7-benzoesowego i 3,25 g (20 miaoli) N,N'-karbonylodiimidazolu w 100 ml absolutnego tetranydrofuranu ogrzewa sie przez 2 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rtem zateza sie i po dodaniu 50 ml pirydyny oraz 3,7 g (20 mmoli) hydrazydu kwasu 4-toluenosulfonowego Jeszcze raz ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie na wode z lodem, osad odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Tak otrzymany surowy hydrazyd kwasu toluenosulfo- nowego uzytego kwasu karboksylowego zadaje sie 20 g bezwodnego weglanu sodowego i ogrze¬ wa przez 2 godziny do temperatury 170°C w 50 ml glikolu etylenowego. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie na wode i ekstrahuje chloroformem. Zatezone ekstrakty oczysz¬ cza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/octan etylu « 5/1• Wydajnosc 1,73 g, czyli 219< wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia; 144-146°C obliczono: C 78,84 H 7,09 N 6,57 znaleziono: 78,95 7,19 6,50 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XXI wytworzono nastepujacy zwiazek: a) 4-^Il-(oC-fenylo-2-piperydynobenzylo )-aainokarbonyloaetylq7-ben2aldehyd, wydajnosc 29# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 168-170°C obliczono: C 78,61 H 6,84 N 6,79 znaleziono: 78,60 7,00 6,72 Przyklad XXII. Wytwarzanie k-[lH-hC -(4-metylofenylo)-2-piperydyno- benzylo/-aminokarbonylometylo7-benzaldehydu. 0,5 g (1,2 mmola) alkoholu 4-/&•/<£ -(4-metylofenylo)-2-piperydynobenzylo/-ami- nokarbonylornetylq/-benzylowego dodaje sie do zawiesiny 0,4 g (1,5 mmola) chlorochro- mianu pirydyniowego w 2 ml chloroformu. R 12 godzinach w temperaturze pokojowej zada¬ je sie eterem, saczy i zatezony przesacz oczyszcza droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/octan etylu « 5/1 « Wydajnosc 0,3 g, czyli 6o# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 145-146°C obliczono: C 78,84 H 7,09 N 6,57 znaleziono: 78,97 7,12 6,57 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XXII wytworzono nastepujacy zwiazek: a ) 4-/n-(c£ -fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylornetylq7-benzaldehyd, wydajnosc 4o# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 170°C obliczono: C 78,61 H 6,84 N 6,79 znaleziono: 78,59 6,87 6,61 Przyklad XXIII; Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/n-/oT-(4-metylo- fenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylq7-cynamonowego. 427 mg (1 mmol) 4-/N-/ lometylo7-benzaldehydu dodaje sie do eterowego roztworu 450 mg (2 mmole) estru etylowe¬ go kwasu dietylofosfonooctowego i 100 mg (2 mmole) 50# wodorku sodowego* Vo mieszaniu przez noc rozklada sie woda i ekstrahuje chloroformem oraz oczyszcza droga chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/octan etylu . 5/1.T 36 143 992 Wydajnosc 0f18 gf czyli 36# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 176-180°C obliczono: C 77,39 H 7,31 N 5,64 znaleziono: 77,64 7,25 5,71 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XXIII wytworzono: a) ester etylowy kwasu 4^^W-(c -cynamonowego, wydajnosc 28, 6# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 159-161 °C obliczono: C 77,14 H 7,10 N 5,80 znaleziono: 77,28 7,21 5,65 Przyklad XXIV, Wytwarzanie kwasu 4-/WoC-(4-metylofenylo )-2-pipery- dynobenzylo/-aminokarbonylornetylo/-cynamonowego.Wytwarza sie przez alkaliczne zmydlenie estru etylowego kwasu k~C^d -(4-me- tylofenylo )-2~piperydynobenzylo/-aminokarbonylornetylo^-cynamonowego analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie III, Wydajnosc 84# wydajnosci teoretycznej, temperatu¬ ra topnienia 173-176°C obliczono: C 76,90 H 6,88 N 5,98 znaleziono: 77,24 7,01 5,64 Analogioznie do sposobu przykladu XXIV wytworzono: a) kwas 4-/f^(oC-fenylo-2-piperydynobenzylo)-aminokarbonylornetylo7-cynamonowy, wydaj- nosc 75# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 177-180° C obliczono: C 76,62 H 6,65 N 6,16 znaleziono: 76,75 6,57 6,07 Przykla d XXV, Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/N-/5-chloro-<7C-(2- chlorofenylo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylp7-benzoesowego# 10 mmoli estru etylowego kwasu 4-^W-/oC-(2-chlorofenylo)-5-nitro-2-piperydy- nobenzylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego rozpuszcza sie w 50 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 1 g niklu Raney'a wodoruJe siew temperaturze 6o°C i przy cisnieniu wodoru 600 kFa, rfestepnie odsacza si e katalizator, przesacz zateza i pozostalosc, stanowiaca ester etylowy kwasu 4-/^/5-amino-cT- (2-chlorofenylo )-2-piperydynobenzylo/-amlnokarbo- nylometylo7-benzoesowego rozpuszcza sie w 100 ml stezonego kwasu solnego, Rrzy chlo¬ dzeniu lodem wkrapla sie roztwór 1f0 g (14 mmoli) azotynu sodowego w 10 ml wody i mie¬ sza dalej przez godzine w temperaturze 0-5°C Nastepnie mieszanine reakcyjna wkrapla sie na roztwór 3 g chlorku miedziawego w 25 ml stezonego kwasu solnego. Miesza sie ca¬ losc przez godzine^ po czym alkalizuje lugiem sodowym i ekstrahuje chloroformem, Zate^ zone ekstrakty chloroformowe oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym, stosujac Jako eluent toluen/octan etylu * 5/1 # Wydajnosc 1,5 g, czyli 28,6% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 213-215°C obliczono: C 66,28 H 5,75 N 5,33 a 13,49 znaleziono: 66,40 5,91 5,41 13,40 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XXV wytworzono: a) ester etylowy kwasu 4-/"W5-chloro-2(3,5-cis-dimetylopiperydyno)-cf-fenylobenzylo/- -aminokarbonylometylo/-benzoesowego, wydajnosc 28# wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 188-191°C obliczono: C 71,72 H 6,80 N 5,4o a 6,83 znaleziono: 71,95 6,85 5,35 6,77 Przyklad XXVI, Wytwarzanie kwasu 3-/4-/N-(<£-(4-metylofenylo )-2-pi- perydynobenzylo)-aminokarbonylometylo/-fenylq7-propionowego 0,91 g (2 mmole) kwasu 4-/*N-(oC-(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo )-aminokar- bonylornetylo7-cynamonowego rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i po dodaniu 0,5 g palladu143 992 37 (10# na we^lu) wodoruje sie w temperaturze pokojowej i przy cisnieniu wodoru 300 kfó.R zakonczeniu przyjmowania wodoru odsacza sie katalizator i przekrystalizowuje z malej ilosci acetonitrylu. Wydajnosc 0,68 g, czyli 7k% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 146-148°C obliczono: C 76,57 H 7,28 N 5,95 znaleziono: 76,41 7,19 5,61 Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXVI wytworzono: a) kwas 3~/4-/^(o(fenylo-2-piperydynobenzylo)~aminokarbonylometylo/-fenylq7-propio- nowy, wydajnosc 65# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 97-99°C obliczono: C 76,30 H 7,06 N 6,13 znaleziono: 76,35 6,95 5,91 Przyklad XXVIL Wytwarzanie soli sodowej kwasu 4-/lW°C-(4-metylofeny- lo)-2-piperydynobenzylo/-aminokarbonylometylo/-benzoesowego 442 mg (1 mmol) kwasu 4-/p*-/<^C-(4-metylofenylo)-2-piperydynobenzylo )-aminokar- bonylometylq/-benzoesowego rozpuszcza sie w 25 ml etanolu i zadaje 1 ml 1 n lugu sodo¬ wego. Wstepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje 20 ml acetonu, wydzielony osad odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa octanem etylu, Wydajnosc 410 mg, czyli 85# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 295-300°C obliczono: C 72,40 H 6,29 N 6,03 znaleziono: 72,15 6,46 5,93 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XXVII wytworzono nastepujace zwiazki: a) sól etanoloaminowa kwasu 4-/"N-/oC -(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-aminokarbo- nylometylo7-benzoesowego, wydajnosc 15% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 188-191 °C obliczono: C 71,55 H 7,41 N 8,34 znaleziono: 71,16 7,48 8,52 b) sól dietanoloaminowa kwasu 4-/N-/oC-(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-amino- karbonylometylo/-benzoesowego, wydajnosc 81^6 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 178-180°C obliczono: C 70,70 H 6,86 N 7,73 znaleziono: 70,25 6,75 7,58 c) sól tri etanoloaminowa kwasu 4-/j^/oC-(4-metylofenylo )-2-piperydynobenzylo/-amino- karbonylometylq7-benzoesowego, wydajnosc 76% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 160-165°C obliczono: C 69,01 H 7,67 N 7,10 znaleziono: 68,91 7,64 7,45 d) sól etylenodiaminowa kwasu b-[ft*/dC -(4-metylofenylo)-2-piperydynobenzylo/-amino- karbonylometylo7-benzoesowego, wydajnosc 65# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 160-163° C obliczono: C 71,69 H 7,62 N 11,15 znaleziono: 72,04 7,80 10,96 Przyklad XXVIII, Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/tt-(5-metoksy-<^- -fenylo-2-piperydynobenzylo )-aminokarbonylornetylo/-benzoesowego* 472 mg (1 mmol) estru etylowego kwasu 4-/N-(5-hydroksy-<^-fenylo-2-piperydy- nobenzylo)-aminokarbonylometylq/-benzoesowego rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego di¬ metyloformamidu* Fb dodaniu 50 mg 50# wodorku sodowego miesza sie przez 30 minut, po czym wkrapla 0,5 g Jodku metylu i miesza przez noc* W celu przerobienia mieszanine reakcyjna wylewa sie na wode z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu* Zatezone ekstrak-38 143 992 ty oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/octan etylu = 4/1. Wydajnosc 26o mg, czyli 53# wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 123-125°C obliczonot C 74,05 H 7,04 N 5,76 znaleziono: 73,86 6,95 5,61 Przyklad XXIX, Wytwarzanie estru etylowego kwasu (E)- i (Z)-4-/7l- -(2-piperydynofenylo )-1-buten-1-ylo/-aminokarbonylometylq/-benzoesowego.W lazni olejowej ogrzanej uprzednio do temperatury 230 C ogrzewa sie przez 30 minut 1,0 g estru Z (przyklad IX c), R ochlodzeniu otrzymany produkt oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/ /aceton a 2o/1. Wydajnosc: estru E: 0,365 g, czyli 36,5* wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia: < 2o°C Wydajnosc estru Z 0,380 g, czyli 38,0# wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 115-117°C.Rrzy 3,5-godzinnym ogrzewaniu estru E z katalityczna iloscia Jodu w benzenie otrzymuje sie wedlug badania droga chromatografii cienkowarstwowej (toluen/aceton = 10/1 ) mieszanine estru E i Z w stosunku 1/1.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XXIX otrzymano: a) ester etylowy kwasu (E)- i (Z)-4-/7l-(6-metylo-2-piperydynofenylo)-1-buten-1-ylo/- -aminokarbonylometylc/-benzoesowego.Z estru (Z) (przyklad IX g) otrzymuje sie wedlug chromotogramu cienkowarstwowego mieszanine estru (E) i (Z) w stosunku 1/1 : górna plama (E): obliczono: m/e * 434 znaleziono: a/e . 434 dolna plama(Z): znaleziono: m/e 3 434 Przyklad XXX. Wytwarzanie soli sodowej kwasu 4-/7l-(2-piperydynofe- nylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego .0,5 H2O 10,0 g (25,35 mmoli) kwasu 4-/7l-(2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbony- lometylo7-benzoesowego rozpuszcza sie w temperaturze 50°C w 200 ml etanolu i dodaje 25,35 ml 1 n lugu sodowego. Zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i pozosta¬ losc rozpuszcza przy ogrzewaniu na lazni parowej w minimalnej ilosci etanolu. Oziebia sie w lazni lodowej, odsacza wydzielone krysztaly, przemywa je eterem i suszy w tem¬ peraturze 14o°C/2 kFa. Wydajnosc 9 g, czyli 85,3# wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 280-285°C (rozklad); aieknienie od 255°C obliczono: (. 0,5 t^O) C 67,74 H 6,87 N 6,58 znaleziono: 67,86 7,13 6,49 Przyklad XXXI. Wytwarzanie kwasu 4-//l-(4~amino-2-piperydynofenylo/- -1-butylo/-aminokarbonylometylo/-benzoesowego .0,5 HoO 0,60 g (1,365 mmoli) kwasu 4-//l-(4-nitro-2-piperydynofenylo )-1-butylo/- -aminokarbonylometylq7-benzoesowego w 10 ml dimetyloformamidu wodoruje sie przez 3 go¬ dziny w temperaturze 25°C na 0,1 g palladu na weglu (10#), przy cisnieniu wodoru 100 kia. Odsacza sie katalizator przez ziemie okrzemkowa i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po zateieniu krystalizuje z eteru. Wydajnosc 0,41 g, czyli 73,296 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 118-12o°C obliczono (. 0,5 HgO): C 68,87 H 7,71 N 10,04 znaleziono: 68,62 7,64 10,08143 992 39 Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXXI otrzymano nastepujace zwiazki i a) ester etylowy kwasu 4-/7l-(4-amino-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylo- metyloj-benzoesowego, wydajnosc 8197% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 145-146°C (eter/eter naftowy) obliczono: C 71,37 H 8,06 N 9,60 znaleziono: 71,50 8,08 9,68 b) kwas 4-//K5-amino-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy, wydajnosc 64# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 227-230°C obliczono: C 70,39 H 7,63 N 10,26 znaleziono: 70,54 7,54 10,36 c) ester etylowy kwasu 4-//1-(5-amino-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylome- tylq7-benzoesowego, wydajnosc 84,396 wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 162-165°C obliczono: C 71,37 H 8,06 N 9,60 znaleziono: 71,58 7,83 9,65 Przyklad XXXIL Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-//l-(5-chloro-2- -piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylornetylq/-benzoesowego* Z 2,0 g (4,57 mmoli) estru etylowego kwasu 4-//1-(5-amino-2-piperydynofenylo ¦ -1-butylo/-aminokarbonylometylot7-benzoesowego w4,8 ml pólstezonego kwasu solnego 1 0,315 g (4,57 mmoli) azotynu sodowego w 1,66 ml wody wytwarza sie roztwór soli dwuazo- niowej o temperaturze 0°C. Roztwór ten wkrapla sie w temperaturze 0-5°C do mieszanej mieszaniny 0,59 g (5,94 mmoli) chlorku miedziawego i 2,4 ml stezonego kwasu solnego i nastepnie ogrzewa w lazni o temperaturze 50°C Pd zakonczeniu wydzielania sie gazu (okolo 15 minut) oziebia sie mieszanine reakcyjna, przenosi Ja do ukladu lód/stezony amoniak i ekstrahuje 4 razy octanem etylu, stosujac kazdorazowo 100 ml, Polaczone ekstrak¬ ty organiczne wytrzasa sie z woda, suszy, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po zatezeniu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym, stosujac Jako eluent toluen/octan etylu « 10/1# Wydajnosc 0,80 g, czyli 4o# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 137-140°C (eter) obliczono: C 68,32 H 7,27 a 7,75 N 6,13 znaleziono: 68,42 7,09 8,06 6,05 Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXXII otrzymano nastepujace zwiazki: a) ester etylowy kwasu 4-//l-(4-chloro-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylo- metylo7-benzoesowego, ^wydajnosc 21,9# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 123-125°C obliczono: C 68,32 H 7,27 a 7,75 N 6,13 znaleziono: 68,70 7,18 7,77 6,08 b) ester etylowy kwasu 4-Z71- (5-bromo-2-piperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylo- metylo7-benzoesowego, wydajnosc. 53,&% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 140-142°C obliczono: C 62,27 H 6,63 ft- 15,93 N 5,58 znaleziono: 62,39 6,78 15,85 5,59 c) ester etylowy kwasu 4-/7l-(4-fluoro-2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylome- tylo7-benzoesowego, wydajnosc 21,6< wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 110-112°C obliczono: C 70,88 H 7,55 N 6,36 znaleziono: 71,01 7,53 6,2140 143 992 Oprócz tego wyodrebniono Jeszcze 4o# estru etylowego kwasu 4-//l-(4-hydroksy-2- plperydynofenylo )-1-butylo/-aminokarbonylornetylq7-benzoesowego (twarda piana )• d) ester etylowy kwasu 4-/7l-(5-fluoro-2-plperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylo* metylo7-benzoesowego, wydajnosc 2% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 127-129°C obliczono: a/e . 44o znalezlonot n/e * 440 e) kwas 4-//l-(4-fluoro-2-piperydynofenylo) etylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowy, wydajnosc 16,9# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 172-175°C obliczono! C 68,73 H 6,55 N 7,29 znaleziono: 68,78 6,62 7f31 Przyklad XXXIII. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-//l-(4-metoksy- -2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylometylo7-benzoesowego* To 548 mg (11,4 mmoli) wodorku sodowego (30% w oleju) w 10 ml absolutnego di¬ metyloformamidu wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej roztwór 5,0 g (11,4 mmoli) estru etylowego kwasu 4-//1-(4-hydroksy-2-piperydynofenylo)-1-butylo/- -aminokarbonylometylo7-benzoesowego w 45 al absolutnego dimetyloformamidu* Miesza sie dalej przez 15 minut i potem wkrapla powoli roztwór 0,71 ml (11,4 mmoli) Jodku metylu w 8 ml absolutnego dimetyloformamidu* Miesza sie Jeszcze przez 2,5 godziny w tempera¬ turze pokojowej, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i dzieli miedzy wode 1 eter* Faze eterowa suszy sie, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc po za- tezeniu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/aceton « 20/1. Wydajnosc 1,8 g, czyli 34,9# wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia 115-117°C obliczono: C 71.65 H 8,02 N 6,19 znaleziono: 71.47 7,86 6,19 Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXXIII wytworzono nastepujacy zwiazek: a) ester etylowy kwasu 4-/71 -(5-metoksy-2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylo- metylo7-benzoesowego, wydajnosc 68,k% wydajnosci teoretycznej, temperatura top¬ nienia 142-145°C obliczono: C 71,65 H 8,02 N 6,19 znaleziono: 71,87 8,06 6,38 Przyklad XXXIV* Wytwarzanie estru 2-nlkotynoiloksyetylowego kwasu 4-/71- (2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylometylq7-benzoesowego* Do mieszanego roztworu 2,0 g (4,56 mmoli) estru 2-hydroksyetylowego kwasu 4-/7l- (2-piperydynofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylornetylo/-benzoesowego w 40 ml chlorku metylenu i 0,7 al (4,81 mmoli) trietyloaminy wkrapla sie szybko roztwór 0,7 g (4,68 mmoli) chlorku kwasu nikotynowego w 2o ml chlorku metylenu* Miesza sie przez 2,5 godzi¬ ny w temperaturze 20°C, wytrzasa z woda, faze organiczna suszy, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Rzostalosc po zatezenlu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/aceton * 5/1 • Wydajnosc 1,1 g, czyli 44# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 132-135°C obliczono: C 70,70 H 6,86 N 7,73 znaleziono: 70,82 6,82 7,91 Przyklad XXXV* Wytwarzanie alkoholu 4-//1- (2-piperydynofenylo )-1 -buty- lo/-aminokarbonylornetylo7-benzylowego* Do mieszanej zawiesiny 0,68 g (17,95 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 25 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla sie przy temperaturze wewnetrznej 0°C roztwór 5,0 g (11,83 mmoli) estru etylowego kwasu 4-//1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbony-143 992 41 lornetylo7-benzoesowego w 75 ml absolutnego tetrahydrofuramu Miesza sie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, ochladza do temperatury 0°C i wkrapla powoli tyle 4 n lugu sodowego, ai powstanie dajacy sie saczyc osad. Odsacza sie osad i wygotowuje go kilka¬ krotnie z eterem. Rlaczone roztwory organiczne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem* Rzostalosc po odparowaniu dzieli sie miedzy wode i eter* Faze eterowa suszy sie, saczy, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Rzostalosc po zate&enlu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na telu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/ /aceton * 5/1. Wydajnosc 1,0 g, czyli 22# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 152-154°C obliczono: C 75,75 H 8,48 N 7,36 znaleziono: 75,90 8,45 7,28 Przyklad XXXVL Wytwarzanie 4-//1-(2-piperydynofenylo )-1-butylo/-amino- karbonylornetylq/-benzaldehydu* 6,6 g (62 mmoli) weglanu sodowego razem z 62 ml glikolu etylenowego ogrzewa sie w lazni o temperaturze 170°C i przy szybkim mieszaniu dodaje w ciagu 1 minuty 6,2 g (11 mmoli) N1-/4-y(1-(2^piperydynofenylo)-1-butylo)-aminokarbonylometylo/-benzoilo7-ir- -tosylohydrazyny e temperaturze topnienia 195°C (rozklad), przy czym obserwuje sie ener¬ giczne wydzielanie sie gazu. Nastepnie ogrzewa sie Jeszcze przez 2,5 minuty w tempera¬ turze 170°C 1 potem natychmiast wylewa na lód. Ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy suszy, saczy i zatefca pod zmniejszonym cisnieniem* Rzostalosc po zatezeniu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na telu krzemionkowym, stosujac Jako eluent chlo¬ roform/aceton . 2o/1« Wydajnosc 2,2 g, czyli 52,9tf wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 142-145°C obliczono: C 76,16 H 7,99 N 7,40 znaleziono: 76,26 7,96 7.37 Przyklad XXXVII. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/7l-(2-piperydy- nofenylo )-1 -butylo/-aminokarbonylornety1q7-cynamonowego.Do 0,60 g (12,5 mmoli) wodorku sodowego (50tf w oleju) w 15 al absolutnego di¬ metyloformamidu wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 2,80 g (12,5 ¦moli) estru etylowego kwasu dietylofosfonooctowego w 10 ml absolutnego dimetyloformamidu* Miesza sie przez 15 minut az do zakonczenia wydzielania sie gazu i nastepnie wkrapla roztwór 2f4 g (6,34 mmoli) 4-//1- (2-piperydynofenylo)-1 -butylo/-aminokarbonylornetylo/-benzal- dehydu w 10 ml absolutnego dimetyloformamidu* Miesza sie przez 2 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i dzieli miedzy wode 1 eter* Faze eterowa suszy sie, saczy 1 odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Ebzostalosc po od¬ parowaniu oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej na telu krzemionkowym, stosujac Jako eluent toluen/aceton « 1o/1# Wydajnosc 0,85 g, czyli 29,9% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia. 135-137°C (eter/eter naftowy) obliczono: C 74,97 H 8,09 N 6,24 znaleziono: 74,91 7,89 6,29 Przyklad XXXVIII* Wytwarzanie kwasu 4-//1- (2-piperydynofenylo )-1-buty- lo/-aminokarbonylornetylo7-cynamonowego* Wytwarza sie przez alkaliczne zmydlenle estru etylowego kwasu 4-//1-(2-pipe¬ rydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylornetylq7-cynamonowego analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XL Wydajnosc. 64# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 180-183°C obliczono: c 74,26 H 7,67 N 6,66 znaleziono: 74,03 7,47 6,8042 143 992 Przyklad XXXIX. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 1~f 4-/(1-(2-pipe- rydynofenylo )-1-butylo )-aminokarbonylometylo/-fenylo7-propionowego.Ot 60 g (If34 mmoli) estru etylowego kwasu 4-//1-(2-piperydynofenylo)-1-buty- lo/-aminokarbonylornetylo7-cynamonowego w 10 ml etanolu wodoruje sie w temperaturze pokojowej na 0f20 g palladu na weglu (I0#)przy cisnieniu wodoru 500 kftu Saczy sie, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Wyda^aosc 0,53 g, czyli 88# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 98-99°C (eter naftowy) obliczono: C 74,63 H 8,50 N 6,22 znaleziono: 74,64 8,58 6,23 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XXXIX otrzymano nastepujacy zwiazek: a ) kwas 3-A-/(1-(2-piperydynofenylo )-1-butylo )-aminokarbonylornetylo/-fenylo/-pro- pionowy, wydajnosc 63% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 131-133°C obliczono: C 73,90 H 8,11 N 6,63 znaleziono: 73,96 8,30 6,56 Przyklad XU Wytwarzanie kwasu 3-/4-/ (1- (2-piperydynofenylo )-1 -bmy- lo)-aminokarbonylornetylo/-fenylo_7-propionowego Wytwarza sie przez alkaliczne zmydlenie estru etylowego kwasu 3-A-/(1-(2- piperydynofenylo)-1-butylo)-aminokarbonylometylo/-fenylo7-propionowego analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie XI. Wydajnosc 50tf wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 131-133°C obliczono: C 73,90 H 8,11 N 6,63 znaleziono: 73,82 8,07 6,41 Przyklad XLI. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 4-/(oC-cyJano-2-pipe- rydynobenzylo)-aminokarbonylometylo/-be nzoesowego Do 520 mg (1,22 mmoli) estru etylowego kwasu 4-/~(c?C-aminokarbonylo-2-piperydy- nobenzylo)-aminokarbonylometylq7-benzoesowego w 0,22 ml pirydyny dodaje sie w 2 por¬ cjach 234 mg (1,22 mmoli) 4-toluenosulfochlorku i ogrzewa do temperatury 50°C Ib 2 godzinach i po dalszej godzinie dodaje sie Jeszcze raz po takich samych ilosciach pirydyne i 4-toluenosulfochlorek, po czym ogrzewa dalsza godzine w temperaturze 50°C.Ib 2-dniowym staniu w temperaturze 2o°C dodaje sie 2 n amoniak i ekstrahuje chloro¬ formem. Roztwór chloroformowy wytrzasa sie 2 razy z woda, suszy, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Jbzostalosc po odparowaniu oczyszcza sie droga chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent chloroform/metanol » 10/1« Wydajnosc 325 mg, czyli 65,7# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 114-117°C (eter/eter naftowy) obliczono: C 71,09 H 6,71 N 10,36 znaleziono: 70,79 6,56 10,10 Przyklad XLII. Wytwarzanie kwasu 4-/7l -(2-piperydynofenylo )-1-butylo/- -aminokarbonylometylo^-benzoesowego . H2S0^ Do roztworu 1,0 g (2,53 mmoli) kwasu 4-//1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-ami- nokarbonylometylq/-benzoesowego w 50 ml etanolu dodaje sie 5 ml (2,50 mmoli) 1 n kwasu siarkowego, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i rozciera z acetonem.Wydajnosc O#80 g, czyli 65# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 192-197°C (rozklad) obliczono: C 58,53 H 6,55 N 5,69 S 6,49 znaleziono: 58,05 6,54 5,49 6,35143 992 43 Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XLII otrzymano nastmpujaca sól addycyjna : a) kwas 4-//1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo/-aminokarbonylometylq/-benzoesowy # 0,5 H^S04 • 1#5 1^0 Wytworzono z polowa ilosci kwasu siarkowego analogicznie do sposobu przykladu XLII. Wydajnosc 59,3# wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 180-185°C| rozklad przy 2o7-21o°C obliczono: C 61,26 H 7,28 N 5,95 S 3,40 znaleziono: 61,28 6,99 6,10 3,23 PL PL

Claims (13)

1. Zastrzezenia patentowe 1. 9posób wytwarzania nowych pochodnych kwasu fenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4 lub 5 przy czym R^ oznacza grupe alkilowa o 7 atomach wegla lub grupe cyJanowa, Rj i Rg sa Jednakowe lub rózne 1 oznaczaja atomy wo¬ doru lub grupy alkilowe o 1-5 atomach wegla, albo Rj i Rg razem z lezacym miedzy nimi atomem wegla oznaczaja grupe fenyloalkilidenowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkili- denowej, F^ oznacza ewentualnie mono- lub dipodstawiona przez grupy alkilowe o 1-3 ato¬ mach wegla nierozgaleziona grupe alkllenoimlnowa o 9 atomach wegla, Rg oznacza grupe trifluorów*tyIowa, alkilosulfenylowa, alkilosulfinylowa, alkllosulfonylowa, fenyloalkok- sylowa, alkanoloksylowa, alkanolloamlnowa, alklloamina albo grupe dialkiloamlnowa, przy czym czesc alkilowa zawiera kazdorazowo 1-3 atomów wegla, R* oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a V oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbonylowa zawierajaca lacznie 6 atomów wegla, w której czesc alkilowa Jest ewentualnie podstawiona przez gru¬ pe fenylowa 1 od atomu wegla /3 przez Jedna lub dwie grupy hydroksylowe, przez grupe alkoksylowa, alkanoiloksylowa, dialkiloamlnowa, alkllenoimlnowa albo przez grupe plry- dynokarbonyloksylowa, przy czym kazda czesc alkilowa zawiera kazdorazowo 1-3 atomów wegla, a grupa alkllenoimlnowa zawiera 4-6 atom&c wegla dalej W oznacza grupe alkeny- loksykarbonylowa zawierajaca lacznie 4-6 atomów wegla, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, grupe hydroksymetylowa, formylowa, cyJanowa, aminokarbonylowa, kartoksymetylowa, 2-karboksyetylowa, 2-karboksyetenylowa, 2,2-bls-/karboksy/-etylowa, alkoksykarbony- lometylowa, 2-alkoksykarbonyloetylowa, 2-alkoksykarbonyloetenylowa lub grupe 2,2-bls- /alkoksykarbonylo/-etylowa, przy czym grupa alkoksylowa zawiera kazdorazowo 1-3 ato¬ mów wegla, Jak r&rniez ich optycznie czynnych antypodów oraz ich soli, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwa¬ sami lub zasadami, znamienny tym, ze amine o wzorze ogólnym 2, w którym A, Rj i Rg maja wyzej podane znaczenia, wzglednie, gdy A oznacza Jedna z wymienionych wyzej grup wlnylidenowych, Jej tautomery albo kompleks litowo- lub magnezowochlorowco- wy poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 3, w którym R, ma wyzej podane znaczenie, a W' ma znaczenia podane wyzej dla V albo oznacza grupe karboksylowa zabezpieczona przez grupe ochronna, albo z ewentualnie wytworzonymi w mieszaninie reakcyjnej Jego reaktywnymi pochodnymi 1 ewentualnie odszczepia sie uzyta grupe zabez¬ pieczajaca i ewentualnie nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbonylowa, droga redukcji przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym V oznacza grupe formylowa lub hydroksy¬ metylowa, l/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupa karbo¬ ksylowa, przez przeprowadzenie w hydrazyd kwasu sulfonowego 1 nastepne dysproporcJo¬ nowanie przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza44 143 992 grupe formyIowa i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe formylowa, droga kondensacji i ewentualnie nastepnej hydrolizy i/albo dekarboksylacji przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe 2-alkoksykarbonyloetenylowa albo grupe 2-karboksyetenylowa i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe 2-karboksyetenylowa lub grupe 2-alkoksy¬ karbonyloetenylowa, droga katalitycznego wodorowania przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe 2-karboksyetylowa lub 2-alkoksy- karbonyloetylowa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1t w którym W oznacza gru¬ pe alkoksykarbonylowa, która od atomu wegla fi Jest podstawiona grupa hydroksylowa, droga acylowania kwasem pirydynokarboksylowym przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek pirydynokarbonyloksyalkoksykarbonylowy o wzorze ogólnym 1, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe hydroksymetylowa, po przeprowadzeniu w odpowiedni zwiazek chlorowcometylowy przez reakcje z diestrem kwasu malonowego prze¬ prowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe etylowa podstawiona przez dwie grupy alkoksykarbonylowe, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe etylowa podstawiona dwiema grupami alkoksykarbo » nylowymi, droga hydrolizy przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe etylowa podstawiona dwiema grupami karboksylowymi, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe etylowa podstawiona dwiema grupami alkoksykarbonylowymi, droga hydrolizy i dekarboksylacji przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe 2-karboksyetylo¬ wa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rg oznacza grupe nitrowa, droga redukcji przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe aminowa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rg oznacza grupe aminowa, przez odpowiednia sól dwuazoniowa przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupe hydroksy¬ lowa, alkoksylowa lub alkilosulfenylowa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym K^ oznacza grupe hydroksylowa, droga alkilowania przeprowadza sie w odpowie¬ dni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rg oznacza grupe alkoksylowa, i/albo otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe benzyloksylowa i/albo R^ oznacza grupe arylowa podstawiona przez grupe benzyloksylowa, droga odbenzylowania przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rg oznacza grupe hydroksylowa i/albo R^ oznacza grupe arylowa podstawiona przez grupe hydroksylowa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupe aminokarbony- lowa, droga dehydratacji przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1f w którym R^ oznacza grupe cyjanowa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, o ile zawiera on centrum chiralnosci, droga chromatografii na fazach chiralnych rozdziela sie na enancjomery, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w sole, zwlaszcza w fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami*
2. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku*
3. # Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka aktywujacego kwas albo odciagajacego wode, ewentualnie w obec¬ nosci nieorganicznej albo trzeciorzedowej zasady organicznej*
4. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka aktywujacego amine, ewentualnie w obecnosci nieorganicznej lub trzeciorzedowej zasady organicznej.
5. » Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze powstajaca pod¬ czas reakcji wode usuwa sie droga destylacji azeotropowej albo przez dodanie srodka suszacego*143 992 45
6. , Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny t y b, te reakcje prowadzi sie w temperaturze -25 - 12o°C, zwlaszcza w temperaturze miedzy -10°C i temperatura wrzenia uzytego rozpuszczalnika,
7. # Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu fenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4f przy czym R^ oznacza grupe aryIowa o 6 albo 10 atomach wegla ewentualnie mono- lub dlpodstawlona przez atomy chlorowca, grupy alkilowe, hydroksylowe, alkoksylowe, fenyloalkoksylowe, alkilosulfenylowe, alkllosul- finylowe i/albo przez grupy alkilosulfonylowe, przy czym podstawniki moga byc Jednakowe lub rózne 1 czesc alkilowa moze zawierac 1-3 atomów wegla, albo zawierajaca 1 lub 2 atomy azotu grupe heteroarylowa o 4, 5# 8 lub 9 atomach wegla, W oznacza grupe formyIo¬ wa, hydroksymetylowa, nitrowa, cyjanowa, aminokarbonylowa, 2-hydroksykarbonyloetyleno- wa, 2-hydroksykarbonyloetylowa albo 2,2~bis-/hydroksykarbonylo/-etylowa, podstawiona w pozycji 2 grupa alkoksykarbonylowa grupe etylenowa lub podstawiona w pozycji 2 jedna lub dwiema grupami alkoksykarbonylowyml grupe etylowa, przy czym grupa alkoksykarbony¬ lowa kazdorazowo moze zawierac lacznie 2-4 atomów wegla, R^ oznacza nierozgaleziona grupe alkllenoiminowa o 4-6 atomach wegla, która moze byc podstawiona Jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1-3 atomach wegla, grupe oktahydroazocynowa, ektahydro-1H-azonl- nowa lub dekahydroazecynowa # grupe dlalklloamlnowa o 1-5 atomach wegla w czesciach al¬ kilowych, grupe alliloksylowa lub alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, Rg oznacza atom fluoru lub bromu, atom chloru w pozycji 3, 4 albo 6, grupe nitrowa, alkilowa, alkoksy¬ lowa o 1-3 atomach wegla albo takze atom wodoru lub chloru w pozycji 5 gdy albo R. ma wyzej podane znaczenie oraz oznacza równiez grupe naftylowa l/albo fy ma wyzej podane znaczenie i/albo V ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem grupy karboksylowej l/albo R, oznacza wylacznie atom chlorowca, podczas gdy we wzorze 1 R-, oznacza atom wodoru lub chlorowca, oraz ich optycznie czynnych antypodów i soli, zwlaszcza fizjologicznie to¬ lerowanych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami, znamien¬ ny tym, ze amine o wzorze ogólnym 2, w którym A, R* i Rg maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 3, w którym R, ma wyzej podane znaczenie, a W' ma znaczenie takie Jak W albo oznacza grupe karboksylowa zabezpieczona grupa ochronna, albo z Jego reaktywnymi pochodnymi ewentualnie wytworzo¬ nymi w mieszaninie reakcyjnej i w razie potrzeby odszczepia sie zastosowana grupe ochron¬ na i Jezeli otrzyma sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe karboksy¬ lowa, to przez estryfikacje lub amidowanle mozna go przeprowadzic w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, i/albo zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rg oznacza grupe ni¬ trowa, przez redukcje mozna go przeprowadzic w zwiazek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe aminowa, otrzymany tak zwiazek poprzez sól dwuazoniowa mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub grupe hydroksylowa, przy czym tak otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie przez alki¬ lowanie w zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe alkoksylowa i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe nitrowa, mozna go przeprowadzic przez redukcje w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe aminowa, przy czym tak otrzymany zwiazek poprzez sól dwuazoniowa mozna przeprowadzic w zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe cyjanowa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom chloru lub bromu przez odchlorowcowanle mozna prze¬ prowadzic w zwiazek o wzorze 1, w którym Rg oznacza atom wodoru, i/albo otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbonylowa, mozna przeprowadzic przez redukcje w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe formyIowa, lub hydroksymetylowa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w46 143 992 którym W oznacza grupe hydroksymetylowa przez chlorowcowanie i nastepnie reakcje z diestrem kwasu malonowego przeprowadza sie go w zwiazek o wzorze 1, w którym W oznacza grupe etylowa, podstawiona grupami alkoksykarbonylowymi, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnymi, w którym W oznacza grupe formyIowa, przez kondensacje i ewentualnie hydroli¬ ze i/albo dekarboksylacje przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1, w którym W oznacza grupe winylowa, podstawiona przez grupe hydroksykarbonylowa lub alkoksykarbonylowa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym W oznacza podstawiona dwiema grupami alkoksykarbonylowymi grupe etylowa, przez hydrolize przeprowadza sie w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza podstawiona dwiema grupami karboksylowymi grupe etylowa, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza podstawiona dwiema gru¬ pami alkoksykarbonylowymi grupe etylowa, przez hydrolize i dekarboksylacje przeprowadza w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe 2-hydroksykarbonyloetylowa i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe karboksylowa, przez przeksztalcenie w hydrazyd kwasu sulfonowego i nastepnie dyspropórcjonowanie przeprowa¬ dza sie w zwiazek o wzorze 1, w którym W oznacza grupe formyIowa, l/albo otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe arylowa mono- lub dipodstawiona przez grupe benzyloksylowa, przez odbenzylowanie przeprowadza siew odpowiedni hydrozwiazek o wzo¬ rze 1, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupe arylowa mono-lub dipodstawiona przez grupe alkilosulfenylowa, przez utlenienie przeprowadza sie w odpowiedni alkllosulfinylozwiazek, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupe alkilosulfenyIowa lub alkilosulfinylowa, przez utlenienie przeprowadza sie odpowiedni alkilosulfonylozwiazek, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnymi, przez rozszczepienie racematu rozdziela sie na enancjomery, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w jego sole, zwlaszcza fizjologicznie tole¬ rowane sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami.
8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu fenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym R. oznacza nierozgaleziona grupe alkilenoiminowa o 7-8 atomach wegla lub grupe piperydynowa mono- lub dipodstawiona grupami alkilowymi o 1-3 atomach wegla, R2 oznacza grupe hydroksylowa, aminowa lub piperydynowa, R, oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, A oznacza grupe o wzorach 4 lub 5, przy czym R^ we wzorze 4 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla ewentualnie podstawiona przez grupe alkoksylo- wa o 1-3 atomach wegla lub przez grupe fenyIowa, grupe alkilowa o 4-6 atomach wegla, grupe alkenyIowa o 3-5 atomach wegla, grupe alkilenoiminokarbonylowa o 4-6 atomach wegla w czesci alkilenowej lub grupe aminokarbonylowa ewentualnie mono- lub dipodstawiona gru¬ pami alkilowymi lub fenyloalkilowym o 1-3 atomach wegla, w czesci alkilowej, zas R- i R$ we wzorze 5 sa Jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1-5 atomach wegla albo Re i R^ oznaczaja razem z lezacym miedzy nimi atomem wegla grupe fe- nyloalkilidenowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilidenowej, Jak równiez ich optycznie czynnych antypodów oraz ich soli, szczególnie fizjologicznie tolerowanych soli z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze amine o wzorze 2, w którym A, Rj do R, maja wyzej podane znaczenie, wzglednie gdy A oznacza jedna z wyzej wymienionych grup winylidenowych, jej kompleks litowo- lub magnezowochlo¬ rowcowy, poddaje sie reakcji z zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R, ma wyzej podane znaczenie, W' ma znaczenie podane wyzej dla W albo oznacza grupe karboksylowa zabezpie¬ czona przez grupe ochronna, albo z Jego ewentualnie utworzonymi w mieszaninie reakcyjnej reaktywnymi pochodnymi, po czym ewentualnie odszczepia grupe ochronna i otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeksztalca w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1 i143 992 47 otrzymany zwiazek o wzorze 1 przez rozszczepienie racematu przeprowadza w jego sole, zwlaszcza fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami,
9. Sposób wedlug zastrz. 8f znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
10. # Sposób wedlug zastrz. 8f znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka aktywujacego kwas albo odciagajacego wode ewentualnie w obecnosci nieorganicznej lub trzeciorzedowej organicznej zasady.
11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka aktywujacego amine, ewentualnie w obecnosci nieorganicznej lub trzeciorzedowej organicznej zasady.
12. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturach miedzy -25 i 250 C, zwlaszcza Jednak w temperaturach miedzy -10° C i temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
13. Sposób wedlug zastrz* 8, znamienny tym, ze powstajaca w czasie reakcji wode usuwa sie przez azeotropowa destylacje lub przez dodanie srodka suszacego* - NH -C0-CH2-^V-W R1 R3 WZtfR 1 WZ0R 2 H0-C0-CH2-^~y-W' *3 WZtfR 3 R5 R( R4 V —CH— —c — WZÓR U wZtfR 5 PL PL
PL1983242873A 1982-07-06 1983-07-05 Process for preparing novel derivatives of phenylacetic acid PL143992B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823225188 DE3225188A1 (de) 1982-07-06 1982-07-06 Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19823225155 DE3225155A1 (de) 1982-07-06 1982-07-06 Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL242873A1 PL242873A1 (en) 1984-09-10
PL143992B1 true PL143992B1 (en) 1988-04-30

Family

ID=25802849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983242873A PL143992B1 (en) 1982-07-06 1983-07-05 Process for preparing novel derivatives of phenylacetic acid

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0099017B1 (pl)
KR (1) KR900004925B1 (pl)
AU (1) AU561274B2 (pl)
CA (1) CA1214773A (pl)
CS (1) CS240970B2 (pl)
DD (1) DD210907A5 (pl)
DE (1) DE3375783D1 (pl)
DK (1) DK159850C (pl)
ES (4) ES523869A0 (pl)
FI (1) FI78477C (pl)
GB (1) GB2124220B (pl)
GR (1) GR78661B (pl)
HU (1) HU195651B (pl)
IE (1) IE56171B1 (pl)
IL (1) IL69172A (pl)
NO (1) NO159590C (pl)
NZ (1) NZ204814A (pl)
PL (1) PL143992B1 (pl)
PT (1) PT76986B (pl)
SU (1) SU1170969A3 (pl)
YU (1) YU146883A (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4550811B2 (ja) 2003-06-09 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング パピローマウイルスのインヒビター
EP2364977A1 (en) 2010-01-26 2011-09-14 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for the enantiomeric enrichment of 3-methyl-1-(2-piperidinophenyl)-1-butylamine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE764238A (fr) * 1971-03-17 1971-09-13 Lilly Industries Ltd Derives de phenylalkylamine
NL7305171A (pl) * 1973-04-13 1974-10-15
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Also Published As

Publication number Publication date
NZ204814A (en) 1986-10-08
ES529807A0 (es) 1984-11-01
PT76986B (de) 1986-04-11
GR78661B (pl) 1984-09-27
GB8318250D0 (en) 1983-08-10
DK159850C (da) 1991-05-06
SU1170969A3 (ru) 1985-07-30
ES529806A0 (es) 1984-11-01
FI78477B (fi) 1989-04-28
HU195651B (en) 1988-06-28
DE3375783D1 (en) 1988-04-07
NO832430L (no) 1984-01-09
FI832374L (fi) 1984-01-07
FI78477C (fi) 1989-08-10
DK310883D0 (da) 1983-07-05
ES8501382A1 (es) 1984-11-16
ES8500742A1 (es) 1984-11-01
GB2124220A (en) 1984-02-15
ES523869A0 (es) 1984-11-16
KR900004925B1 (ko) 1990-07-12
CS240970B2 (en) 1986-03-13
IL69172A0 (en) 1983-11-30
ES8500924A1 (es) 1984-11-01
YU146883A (en) 1986-04-30
CA1214773A (en) 1986-12-02
KR840005438A (ko) 1984-11-12
AU561274B2 (en) 1987-05-07
EP0099017A2 (de) 1984-01-25
NO159590B (no) 1988-10-10
IL69172A (en) 1987-10-20
ES8500923A1 (es) 1984-11-01
ES529808A0 (es) 1984-11-01
AU1657683A (en) 1984-01-12
EP0099017B1 (de) 1988-03-02
IE831573L (en) 1984-01-06
PT76986A (de) 1983-08-01
PL242873A1 (en) 1984-09-10
DK310883A (da) 1984-01-07
NO159590C (no) 1989-01-18
DD210907A5 (de) 1984-06-27
GB2124220B (en) 1985-11-13
IE56171B1 (en) 1991-05-08
DK159850B (da) 1990-12-17
FI832374A0 (fi) 1983-06-29
EP0099017A3 (en) 1984-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1244426A (en) 2-¬4-¬(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1- yl)butyl|-1-piperazinyl| pyrimidines
PL161379B1 (pl) S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL
EP0249950B1 (en) Aromatic compounds
IE54620B1 (en) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl) pyridines
US5594144A (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
PL143992B1 (en) Process for preparing novel derivatives of phenylacetic acid
US3305553A (en) 2-aminoquinazoline derivatives
EP0089065B1 (en) Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
PL91712B1 (pl)
US5051424A (en) Substituted aromatic compounds having an action on the central nervous system
JPS6140674B2 (pl)
US4963680A (en) Piperazine derivatives and their preparation process
NZ206224A (en) 2-piperazinyl(or homopyperazinyl)-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions
US4902799A (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
US5332743A (en) Benzyl and benzhydryl alcohols
US4778793A (en) Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation
IE50816B1 (en) Novel indane derivatives,process for their preparation,their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives
CA1051433A (en) 1-substituted-4-(1,2-diphenylethyl)piperazine derivatives and their salts and the preparation thereof
PL93795B1 (en) 3-amino-(delta)*su2-pyrazoline derivatives and process for the preparation of same[ca954518a]
US2608559A (en) Tertiary- amino-l-aryl-l
SK16798A3 (en) 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphthalen- -1-yl)piperazine derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof
US2440218A (en) Manufacture of ketotetrahydropyridine derivatives and hydroxypyridine derivatives
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS62286980A (ja) フエニルピペラジン誘導体