KR840001733B1 - 폴리프레닐 카르복실산 아미드의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

폴리프레닐 카르복실산 아미드의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 폴리프레닐 카르복실산 아미드의 제조방법에 관한 것이다.

[여기서 n은 1-4의 정수, a와 b는 수소원자이거나 그 a와 b가 결합된 탄소원자 사이에서 직접 공유결합되고, R₁과 R₂는 수소원자, 저급알킬기, 치환가능한 페닐기, 또는 치환가능한 아랄킬기이거나 또는 R₁과 R₂는 인접한 질소원자와 함께 다른 헤테로 원자를 함유하거나 치환될 수 있는 5 또는 6원(員)의 헤테로 고리를 형성한다.]

곧 본 발명은 상기한 폴리프레닐 카르복실산 아미드를 제조하는 방법과 그 폴리프레닐 카르복실산 아미드를 포함하는 간장 기능장애 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

상기한 일반식(Ⅰ)에 있어서, R₁과 R₂는 수소원자 : 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-프로필기, t-부틸기나 n-부틸기와 같은 알킬기 : 페닐기 : 또는 벤질기, 페닐에틸기와 같은 아랄킬기를 나타낸다. 이러한 페닐기와 아랄킬기는 저급알킬기, 히드록시기,

또

는 5 또는 6원의 헤테로 고리를 형성할 수 있다.

그러한 헤테로 고리로는 모르폴리노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기와 1-피페라지닐기를 들 수 있다. 이러한 헤테로 고리는 저급알킬기, 알콕시기, 히드록시 저급알킬기, 페닐기, 알콕시페닐기, 히드록시기, 포르밀기 또는 할로겐 원자로 치환된 고리일 수 있다.

본 발명화합물은 다음 공정에 따라 제조된다.

공 정

다음 일반식(Ⅰ-2)로 표시되는 본발명 화합물을,

[여기에서 a,b,R₁과 R₂는 상기에서와 같음]

환원시킴으로써 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 얻는다.

[여기에서 n,a,b,R₁과 R₂는 상기에서와 같음]

만약 이러한 환원반응이 촉매 반응으로 행하여진다면, 일반식(Ⅰ-2) 화합물의 이소프렌 사슬에 있는 모든 이중결합은 환원된다. 환원반응이 수산화나트륨과 할로겐화 금속을 사용하여 수행되는 경우에는, 일반식(Ⅰ-2) 화합물의 카르보닐기에 인접한

촉매 환원은 테트라 히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 에탄올 또는 디옥산 같은 용제속에서 팔라듐-탄소나래니니켈 같은 촉매 존재하에서 수소 기체를 취입시키면서 행하여진다. 수소화 붕소 나트륨과 할로겐화 금속으로 환원시키는 것은 메탄올이나 에탄올 같은 알콜성 용제 속에서 수소화 붕소나트륨과 염화니켈, 염화코발트 또는 염화 구리같은 할로겐화 금속의 존재하에서 행하여진다.

본발명 화합물은 간장 기능장애 치료제로 유용하다. 간장은 염증, 변성, 황달, 간담생성 분비기능저하 당대사 이상 등의 기능장애를 일으키는데 이것은 알콜올, 영양부족, 바이러스, 화학물질 및 독소 같은 여러가지 요인에 의해 일어나게 된다. 본 화합물은 이러한 기능장애를 조절, 방지하는 효과가 있다.

본 발명의 범위에 속하는 여러 화합물로 이루어진 약리시험 결과를 하기 한다.

시험 화합물

4-(3,7,11-트레메틸도데카노일)모르풀린(화합물A)

4-[(E)-(3,7,11-트리메틸-6,10-드데카노일) 모르폴린(화합물B)

4-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데카노일) 모르폴린(화합물C)

4-[(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리에노일] (모르폴린D)

(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리엔아미드(화합물E)

(E,E)-N,N-디메틸-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사트리엔 아미드(

1-[(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리에노일]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(화합물G)

4-(3,7,11-트리메틸-2-도데카에노일) 모르폴린(화합물H)

4-(3,7,11,15-테트라메틸-2-헥사데카에노일) 모르폴린(화합물I)

3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라엔 아미드(화합물J)

N,N-디메틸-3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라엔 아미드(화합물K)

1-(3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라에노일)-4-(2-히드록시에틸)피페라진(화합물L)

4-(3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라에노일) 모르폴린(화합물M)

실험 Ⅰ

D-갈락토오스 아민으로 유발된 간기능장해(간염)에 대한 효과가 복강에 투여하므로써 측정되었다.

체중이 250g인 SD종 쥐가 시험동물로 사용되었다. D-갈락토오스아민 히드로클로라이드(매번 250mg/kg)과 시험 화합물(매번 50mg/kg)이 하기한 절차에 따라 복강으로 투여되었다. 실험이 종료된 후에, 시험동물로부터 혈액을 채취하고, 간 기능장애 정도의 지표가 되는 GOT치, GPT치 및 알칼리 포스파타아제치를 측정했다.

시험화합물을 아라비아 고무의 5% 수용액에 분산시켜 현탁액제로 투여하였다.

투여절차

: 시험화합물의 복강 투여

↑ : D-갈락토오스아민 염산염의 복강투여

실험

D-갈락토오스아민으로 유발된 간 기능장애(간염)에 대한 효과를 경구 투여하므로써 측정하였다.

D-갈락토오스아민 염산염(매번 200mg/kg)을 피하주사로 투여하고, 시험화합물(매번 400mg/kg)을 경구투여하였다. 시험군은 9마리로, 대조군은 14마리로 하고 정상군은 8마리로 구성하였다. 투여절차는 다음과 같다.

투여절차

: 시험화합물의 경구투여

↑ : D-락토오스아민 염산염의 피하주사 투여

다른 시험조건은 실험에서와 똑같이 하였다.

Ⅰ. 시험결과

얻어진 결과는 표 1-표 1에 나타낸다.

[표 1]

복강내 투여

[표 2]

복강내 투여

[표 3]

경 구 투 여

[표 4]

경 구 투 여

표 1-표 4에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 시험군의 GPT치, GOT치 및 알칼리 포스파타아제치는 대조군의 그것들보다 낮고, 정상군의 치와 매우 근접하고

이러한 결과는 D-갈락토오스아민 염산염의 투여로 인해 유발된 간 기능장해는 본 발명 화합물에 의해 조정이나 방지된다고 하는 것을 나타낸다.

독 성

화합물 C,D,I 및 M을 제각기 아라비아 고무의 5% 수용액에 분산시켜, 그 시험조성물을 위스타종 쥐에 1회에 4,000mg/kg씩 경구투여한 결과 죽은 쥐가 없었다.

상기한 결과로부터, 본발명 화합물은 미미한 독성을 갖고 간 기능장해 치료제로 사용될 수 있다고 하는 것을 쉽게 알게될 것이다.

본발명 화합물은 경구투여도 되고 비경구투여도 될 수 있지만, 경구투여가 특히 바람직하다. 성인의 일일 복용량은 50~2,000mg, 바람직하게는 200~600mg이다. 본발명 화합물은 분제, 입제, 경캅셀제, 정제 또는 연캅셀제 등의 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 제형은 의약업계에서 주지 사용되어 오던 종래의 제약용 담체를 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명은 다음 실시예를 참조로 하여 상세하게 기술될 것이다.

[실시예 1]

(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카테트라엔아미드의 합성(화합물 E)

(a) 에틸(E,E)-2-시아노-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리엔산염의 합성 : 벤젠 200ml중에 파르네실 아세톤 50g을 용해시키고, 그 용액에 에틸 시아노 아세테이트 28g, 암모늄 아세테이트 5g 및 아세트산 5g을 배합시켰다. 그 혼합물

(B)(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리에 노니트릴의 합성

상기 단계(A)에서 얻어진 전체 화합물에 수소화 나트륨 29g과 프로필렌 글리콜 100ml를 가하여 그 혼합물을 실온에서 10분간 교반시켰다. 이 액상 반응혼합물에 6N 염산을 가하여 산성으로 하고 벤젠으로 추출시켰다. 추출된 것을 물로 세정후 건조시키고, 증류에 의해 용제를 제거시켰다. 얻어진 유상물질을 100ml 피리딘에 용해시키고 그 용액에 0.5g의 구리가루를 가하여 그 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 그런 다음 구리가루를 여과 제거하고 용제를 증류 제거시켰다. 잔유물을 n-헥산에 용해시키고 그 용액을 물로 세정하여 건조시켰다. 용제를 증류 제거하고 잔유물을 실시카겔을 사용하는 컬럼코로나토그라피로 정제시켜 유상의 목적 화합물 34g을 얻었다.

(C)(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리에노산의 합성

상기 단계(b)에서 얻어진 화합물 34g에 수산화 칼륨 23g, 물 10ml 및 프로필렌글리콜 70ml를 가하고, 그 혼합물을 130℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 염산으로 산성화시킨 후 n-헥산으로 추출시켰다. 추출액을 물로 세정하여 건조시

(d)(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리에노산 클로라이드의 합성

실온에서, 상기 단계(c)에서 얻어진 화합물 9.2g을 수산화나트륨 1.3g을 함유하는 55% 벤젠 현탁액에 적하시키고, 그 혼합물을 50℃에서 10분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 반응 혼합물에 옥사졸릴 클로라이드 3.8g을 적하시켜, 얻어진 혼합물을 50℃에서 30분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시킨 다음 거른액으로부터 용제를 40℃이하의 온도에서 감암하에 증류 제거시켜 유상의 목적 화합물 9.5g을 얻었다.

(e)(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리엔아미드의 합성

암모니아 1g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 100ml에 상기 단계(d)에서 얻어진 화합물 9.5g을 0°~5℃에서 적하시켜, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 n-헥산으로 추출시켜 그 추출액을 물로 세정하고 건조시켰다. 용제를 증류 제거하고, 그렇게 얻어진 유상물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼크로마토그라피로 정제하여 유상의 목적 화합물 5.6g을 얻었다.

IR흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) :

3500,3400,1640

질량스펙트럼

305(M+)

C₂₀H₃₅ON에 대한 원소 분석치

실측치 : C=78.63%, H=11.55%, N=4,59%

이론치 : C=78.43%, H=11.51%, N=4,67%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

0.99(3H,d), 1.2-1.5(3H,m), 1.64(9H,S),

1.72(3H,s), 1.9-2.2(10H,m), 2.2(2H,d),

5.0-5.2(3H,m), 5.7(1H,s), 6.3(1H,s)

[실시예 2]

(E,E)-N,N-디메틸-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리엔 아미드의 합성(화합물F)

디메틸아민 3.5g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 100ml에 상기 실시예 1의 단계(d)에서 얻어진 산염화물 9.7g을 0°~5℃에서 적하시켜 가하고, 그 혼합물을 상기 실시예 1의 단계(e)에 기술된 방식과 똑같이 처리하여 목적 화합물 6.3g을 얻었다.

IR 스펙트럼(cm^-1, 니트) : 1640

질량스펙트럼 333(M+)

C₂₂H₃₀ON에 대한 원소 분석치 :

실측치 : C=79.22%, H=11.79%, N=4,20%

이론치 : C=79.04%, H=11.71%, N=4,32%

NMR 스펙트럼(δ, CDlℓ₃) :

0.99(3H,d), 1.2-1.5(3H,m), 1.64(9H,s),

1.72(3H,s), 1.92-2.2(10H,m), 2.2(2H,m),

2.98(3H,s), 3.02(3H,s), 5.0-5.2(3H,m)

[실시예 3]

4-[(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리에노인] 모르폴린의 합성(화합물D)

무수 테트라히드로푸란에 상기 실시예 1의 단계(c)에서 얻은 화합물 9.2g을 용해시키고 트리에틸아민 3g을 용해시킨 다음, 그 용액에 에틸 클로로 카르보네이트 3.3g을 0℃에서 가하고, 그 혼합물을 20분간 교반시켰다. 0℃에서 모르폴린 3.1g을 그 반응 혼합물에 적하시키고 그 결과 얻어진 혼합물을 30분간 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 n-헥산으로 추출하여, 그 추출물을 물로 세정하고 건조시켰다.

용제를 증류 제거하고 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그라피로 잔유물을 정제하여 유상의 목적 화합물 7.2g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) : 1640, 1100

질량스펙트럼 : 375(M+)

C₂₄H₄₁O₂N에 대한 원소 분석치 :

실측치 : C=76.75%, H=11.00%, N=3,73%

이론치 : C=76.62%, H=10.91%, N=3,80%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

0.99(3H,d), 1.2-1.5(3H,m), 1.64(9H,s),

1.72(3H,s), 1.9-2.2(10H,m), 2.2(2H,d),

3.4-3.8(8H,m), 5.0-5.2(3H,m)

[실시예 4]

1-[(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사 메카트리에노일]-4-포르밀피페라진의 합성

1-포르밀피페라진 5g과 트리에틸아민 3.6g을 함유하는 벤젠 용액 100ml에 상기 실시예 1의 단계(d)에서 얻어진 산염화물 9.7g을 0

∼5℃에서 적하시켜 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다.

이 액상 반응혼합물을 상기 실시예 1의 단계(e)에 기술된 것과 같은 방식으로 처리하여 유상의 목적 화합물 8.5g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) : 1680, 1640

질량스펙트럼 : 402(M+)

C₂₅H₄₂N₂에 대한 원소 분석치 :

실측치 : C=74.58%, H=10.52%, N=6,96%

이론치 : C=74.41%, H=10.35%, N=7,07%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

0.99(3H,d), 1.2-1.5(3H,m), 1.64(9H,s),

1.72(3H,s), 1.9-2.2(10H,m), 2.2(2H,d),

3.2-3.7(8H,m), 5.0-5.2(3H,m), 8.1(1H,s)

[실시예 5]

1-[(E,E)-3,7,11,15-테트라 메틸-6,10,14-헥사데카트리에노일] 피페라진의 합성

55% 수산화나트륨 0.9%을 함유하는 무수디메틸설폭시드 100ml에 상기 실시예 4에서 얻은 화합물 8g을 가하고, 그 혼합물을 100°~120℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 액상 반응혼합물을 빙수에 붓고 그 혼합물을 n-헥산으로 추출하였다. 그 추출물을 물로 세정하고 건조시켰다. 용제를 증류 제거하고 그 잔유물을, 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토 그라피로 정제하여 유상의 목적 화합물 4g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) : 3,340, 1640

질량 스펙트럼 : 374(M⁺)

C₂₄H₄₂ON₂에 대한 원소 분석치

실측치 : C=76.95%, H=11.30%, N=7,48%

이론치 : C=76.70%, H=11.24%, N=7,59%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

0.99(3H,d), 1.2-1.5(3H,m), 1.64(9H,s),

1.72(3H,s), 1.9-2.2(10H,m), 2.2(2H,d),

2.8-2.9(4H,m), 3.4-3.7(4H,m), 5.0-5.2(3H,m)

[실시예 6]

1-[(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸헥-6,10,14-사데카트리에노일]-4-(2-히드록시에틸) 피페라진의 합성(화합물G)

-10~-20℃의 온도에서 상기 실시예 1의 단계(d)에서 얻어진 산 염화물 13g을 1-피폐라진-에탄올 7.8g과 트리에틸아민 4g을 함유하는 테트라 히드로푸란용액 100ml에 적하시키고, 그 혼합물을 -10℃에서 한시간 반동안 교반시킨다. 이 액상 반응혼합물을 실시예 1의 단계(e)에 기술된 것과 똑같은 방식으로 처리하여 유상의 목적화합물 8.5g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 3400, 1640

질량스펙트럼 : 418(M+)

C₂₅H₄₆O₂N₂에 대한 원소 분석치 :

실측치 : C=74.59%, H=11.08%, N=6,69%

이론치 : C=74.38%, H=11.12%, N=6,72%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

0.99(3H,d), 1.2-1.5(3H,m), 1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.9-2.2(10H,m), 2.2(2H,d), 2.4-2.6(6H,m), 3.04(1H,s), 3.4-3.7(6H,m), 5.0-5.2(3H,m)

[실시예 7]

(E,E)-N-(2,6-디메틸페닐)-(3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카르리엔 아미드의 합성

벤젠 중에서, 상기 실시예 1의 단계(d)에서 얻는 산 염화물 9.7g, 크실리딘 3.6g 및 트리에틸아민 3.6g을 사용하여 상기 실시예 1의 단계(e)에 기술된 방식으로 반응과 처리를 행하여 유상의 목적 화합물 6.5g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 3250, 1640

질량스펙트럼 (M+)

C₂₈H₄₃ON에 대한 원소 분석치 :

실측치 : C=82.00%, H=10.58%, N=3,43%

이론치 : C=82.21%, H=10.44%, N=3,31%

NMR 스펙트럼(δ, CDCℓ₃) :

0.99(3H,d), 1.2-1.5(3H,m), 1.64(9H,s), .72(3H,s), 1.9-2.2(10H,m), 2.2(2H,d), 2.2(6H,s), 5.0~5.2(3H,m), 7.02(3H,s), 7.5(1H,s)

[실시예 8]

4-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데카노일) 모르풀린의 합성(화합물C)

(a) 4-(3,7,11,15-데트러메틸-2,6,10,14-헥사데카메트라에노일) 모노풀린의 합성(화합물M)

55% 수소화나트륨 5%의 무수 테트라히드로푸란 현탁액 200ml에 디에틸 포스포노 모르폴리드 22g을 적하하고, 그 혼합물에 파르네실 아세톤 16.8g을 가했다. 이렇

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 누콜) : 1,640, 1100

질량스펙트럼 : 373(M+)

C₂₄H₃₉O₂N에 대한 원소 분석치

실측치 : C=77.16%, H=10.52%, N=3,75%

이론치 : C=77.04%, H=10.47%, N=3,91%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃₎:

1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.92(3H,s), 2.0-2.2(12H,m), 3.4-3.8(8H,m), 5.0-5.2(3H,m), 5.8(1H,s)

(b) 4-(3,7,11,15-테트라메틸 헥사데카노일)-모르풀의 합성 :

디옥산 100ml에 상기 단계(a)에서 얻은 화합물 10g을 용해시켜, 그 용액에 10% 팔라듐-탄소 1g을 가했다. 반응은 실온에서 10기압의 수소 가스압하에 있는 오오토 클레이브내에서 3시간 동안 행하였다.

이 액상 반응 혼합물을 여가시키고, 어른액으로부터 용제를 증류 제거시켰다. 실시카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그라피로 잔유물을 정제하여 유상의 목적화합물 9g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) : 1,640, 1100

질량스펙트럼 : 381(M+)

C₂₄H₄₇O₂N에 대한 원소 분석치 :

실측치 : C=75.53%, H=12.41%, N=3,67%

이론치 : C=75.41%, H=12.55%, N=3,72%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃₎:

0.9-1.0(15zH,m) 1.0-1.8(22H,m), 2.2(2H,d), 3.4-3.7(8H,m)

[실시예 9]

4-[(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리에노일] 모르풀린(화합물D)

메탄올 100ml에 상기 실시예 8의 단계(a)에서 얻은 화합물 10g을 용해시키고, 그 용액에 염화니켈 0.7g과 수소화 붕소 나트륨 2g을 가했다.

이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 액상 반응 혼합물을 물로 세정한 다음 건조시켰다.

용제를 증류 제거시키고, 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토 그라피를 잔유물을 정제시켜 유상의 목적 화합물 9.5g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) : 1,640, 1,100

질량스펙트럼 : 375(M+)

C₂₄H₄₁O₂N에 대한 원소 분석치 :

실측치 : C=76.75%, H=11.00%, N=3,73%

이론치 : C=76.58%, H=10.96%, N=3,75%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

0.99(3H,d), 1.2-1.5(3H,m), 1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.9-2.2(10H,m), 2.2(2H,d), 3.4~3.8(8H,m), 5.0~5.2(2H,m)

[실시예 10]

4-[(E)-3,7,11-트리메틸-6,10-도데카디에노일] 모르풀린의 합성(화합물B)

(a) (E)-2-시아노-3,7,11-트리메틸-6,10-도데카디에노에이트 ;

벤젠 200ml에 게라닐 아세톤 50g을 용해시키고, 에틸 시아노아세테이트 42g을 용해시킨 다음, 그 용액에 암모늄 아세테이트 6g과 초산 6g을 가했다.

이 혼합물을 반응에서 생성된 물을 제거하면서 8시간 동안 환류시켰다. 이 액상 반응 혼합물을 물로 세정하여 건조시키고, 그 액상 반응 혼합물에 에탄올 40ml 중의 수소화 붕소나트륨 5.7g의 용액을 10°~20℃에서 교반시키면서 적하시켰다.

이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이 반응 혼합물에 10% 초산 60ml를 가하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 물로 세정하여 건조시키고, 용제를 증류 제거시키며, 실리카겔을 컬럼 크로마토 그라피로 잔유물을 정제하여 유상의 목적 화합물 59g을 얻었다.

(b) (E)-3,7,11-트리메틸-6,10-도데카디에노니트릴의 합성 ;

상기 단계(a)에서 얻은 전 화합물에 수산화나트륨 39g과 프로필렌 글리콜 120ml를 가하고, 그 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다.

이 액상 반응 혼합물을 6N 염산을 가하여 산성화 시키고 벤젠으로 추출하였다.

추출물을 물로 세정하여 건조시키고, 용제를 증류 제거시켰다. 잔유물을 피리딘 120ml에 용해시키고, 그 용액에 구리가루 0.6g을 가했다.

이 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 구리가루를 여과 제거하며, 용제를 증류 제거시킨다. 잔유물을 n-헥산에 용해시키고, 그 용액을 물로 세정하여 건조시켰다. 용제를 증류 제거하고, 실리카겔을 사용하는 컬럼크로마토 그라피로 잔유물을 정제하며, 유상의 목적 화합물 45g을 얻었다.

(c) (E)-3,7,11-트리메틸-6,10-도데카디에노산의 합성 :

상기한 단계(b)에서 얻어진 화합물 40g에 수산화 칼륨 35g을 가하고, 물 15ml와 프로필렌 글리콜 80ml를 가하여, 이 혼합물을 130℃에서 7시간 동안 교반시켰다.

추출물을 물로 세정하여 건조시킨 다음, 용제를 증류제거하고 다음에 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토 그라피로 잔유물을 정제하여 유상의 목적 화합물 36g을 얻었다.

(d) 4-[(E)-3,7,11-트리메틸-6,10-도데카디에노일] 모르풀린의 합성

무수 테트라 푸란 중에 상기 단계(c)에서 얻어진 화합물 6.9g을 용해시키고 트리에틸아민을 용해시킨 다음, 그 용액에 에틸 클로로 가르보네이트 3.3g을 0℃에서 가했다. 이 액상 반응 혼합물을 n-헥산으로 추출하고, 그 추출물을 물로 세정하여 건조시

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) : 1,640, 1100

질량스펙트럼 : 307(M+1)

C₁₉H₃₃O₂N에 대한 원소 분석치 :

실측치 : C=74.22%, H=10.81%, N=4,56%

이론치 : C=74.19%, H=10.70%, N=4,61%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃)

0.99(3H,d), 1.2-1.5(3H,m), 1.64(6H,s), 1.72(3H,s), 1.9-2.2(6H,m), 2.2(2H,d), 3.4~3.8(8H,m), 5.0~5.2(2H,m)

실시예 11-22의 혼합물은 실시예 1-10에 기술된 것과 같은 방식에 따라 합성되었다. 얻어진 화합물은 제5표에 나타낸다.

또, 제5표에서, 란 "a,b"에서 "

" 표시는 a와 b가 함께 그것이 부착된 탄소원자 사이에서 직접 공유 결합하고 있는 것을 나타낸다.

[표 5(계속)]

[실시예 23(정제)]

종래의 방법에 따라 상기 조성으로부터 정제를 제조하여 각각의 정제가 조성물 180mg을 함유하도록 하였다.

[실시예 24(캡슐)]

종래의 방법에 따라 상기 조성물을 과립으로 하여 젤라틴 경 캡슐(번호 3)에 넣어, 각각의 캡슐이 조성물 200mg을 함유하도록 하였다.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅰ-2)의 화합물을 화원시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 폴리프레닐카르복실산 아미드의 제조방법.

   

   상기식에서, n는 1부터 4까지의 정수이고, a와 b는 수소, 또는 서로 그들이 결합되어 있는 탄소원자들간의 직접 원자가 결합을 나타내고, R₁과 R₂는 수소나, 저급알킬이나, 페닐이나, 저급알킬, 히드록실, 알콕시, 메틸렌-디옥시나 할로겐으로 치환된 페닐이나, 벤질이나 페닐에틸이나, 저급알킬, 히드록실, 알콕시, 메틸렌-디옥시나 할로겐으로 치환된 벤질 또는 페닐에틸환이나, 또는

   

   는 산소 또는 질소를 포함하고, 저급알킬기, 알콕시기, 히드록시-저급알킬기, 페닐기, 알콕시페닐기, 히드록시기, 포르밀기나, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 5원 또는 6원의 복소환이다.