KR840001732B1 - 폴리프레닐 카르복실산 아미드의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

폴리프레닐 카르복실산 아미드의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 폴리프레닐 카르복실산 아미드의 제조방법에 관한 것이다.

[여기서 n은 1-4의 정수, a와 b는 수소원자이거나 그 a와 b가 결합된 탄소원자 사이에서 직접 공유 결합되고, R₁과 R₂는 수소원자, 저급알킬기, 치환가능한 페닐기, 또는 치환가능한 아랄킬기이거나 또는 R₁과 R₂는 인접한 질소원자와 함께 다른 헤테로 원자를 함유하거나 치환될 수 있는 5 또는 6원자 헤테로 고리를 형성한다.]

곧 본발명은 상기한 폴리프레닐 카르복실산 아미드를 제조하는 방법과 그 폴리프레닐 카르복실산 아미드를 포함하는 간장 기능장애 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

상기한 일반식(Ⅰ)에 있어서, R₁과 R₂는 수소원자 ; 메틸기, 에킬기, 이소프로필기, n-프로필기, t-부틸기나 n-부틸기 같은 알킬기 ; 페닐기 ; 또는 벤질기, 페닐에틸기 같은 아랄킬기를 나타낸다.

이러한 페닐기와 아랄킬기는 저급알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 메틸렌디옥시기 또는 할로겐 원자로 치환된 고리이어도 좋다.

또

는 5 또는 6원자 헤테로 사이를 고리를 형성할 수 있다.

그러한 헤테로 고리로는 모르폴리노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기와 1-피페라지닐기를 들 수 있다.

이러한 헤테로 고리는 저급알킬기, 알콕시기, 히드록시 저급알킬기, 페닐기, 알콕시페닐기, 히드록시기, 포르밀기 또는 할로겐원자로 치환된 고리일 수도 있다.

본 발명 화합물은 다음 공정에 따라 제조된다.

공정

다음 일반식(Ⅰ-2)로 표시되는 본발명 화합물은

[여기서 a,b,R₁과 R₂는 상기에서와 같음]

다음식(Ⅴ)으로 표시되는 화합물을

여기서 n,a와 b는 상기에서와 같음]

다음 일반식(Ⅷ)으로 표시되는 화합물에서 유도한 위티히 시약(witting reagent)과 반응시켜 얻어질 수 있다.

[여기서 X는 할로겐원자, R₁과 R₂는 상기에서와 같음]

일반식(Ⅷ)의 화합물로 부터 유도된 위티히 시약으로서는 다음 일반식(Ⅸ),(Ⅹ)및 (ⅩⅠ)로 표시되는 화합물들이 기술될 수 있는데 이러한 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제각기 아인산트리알킬, 페닐알콕시포스핀과 트리페닐포스핀과 반응시키므로써 얻어질 수 있다.

[여기서 R은 알닐기, Ph는 페닐기를 나타내고 R₁,R₂및 X는 상기에서와 같음]

이러한 위티히 시약은 예를들어 웨드 위스 등[J. Am. Chem. Soc. 83, 페이지 1733(1961) 참조]의 방법, 그린발트 등[J. Org. Chem., 28, 페이지 1128(1963)참조]의 방법 및 호르니 등[Ber., 95, 페이지 581(1962)참조]의 방법과 같은 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다.

위티히 시약과 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응은 예를들어 상기 참고문헌에 기술된 방법과 같은 위티히 반응에 따라 행하여 질 수 있다.

이 반응은 보통 부틸리디움, 나트륨 아미드, 수소화나트륨, 나트륨메틸레이트, 포타늄 t-부톡시드, 수산화칼륨, 카르본산 나트륨 또는 트리에틸아민 같은 기초제의 존재하에 행하여진다. 벤젠, 크실렌, n-헥산, 페트롤리움 에테르, 이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라 히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸 포름아미드 등이 용제로 사용된다.

일반식(Ⅷ)의 화합물은 다음 일산식(Ⅲ)의 화합물

[여기서 R₁과 R₂는 상기에서와 같음]

과 할로아세틸 할라이드를 피라딘이나 트리에틸아민 같은 용제속에서 반응시키므로써 얻어질 수 있다.

만약, 일반식(Ⅲ)의 화합물이, 할로아세틸 할라이드와 반응할 수 있는 다른 한 관능기를 갖는다면, 상기 관능기가 보호기로 보호되는 그러한 일반식(Ⅲ)의 화합물을 할로아세틸 할라이드와 반응시켜 위티히 시약을 형성하고, 위티히 반응후에 보호기가 분리되므로써 목적 화합물이 얻어질 수 있다. 예를들면, 일반식(Ⅶ)의 화합물이 피페라진인 경우에는, 1-포르밀 피페라진이 사용되고 포르밀기가 결국 분리된다.

본 발명 화합물은 간장 기능장애 치료제로 유용하다. 간장은 염증, 변성, 황달, 간담생성 분비기능저하 당대사 이상등의 기능장애를 일으키는데 이것은 알코올, 영양부족, 바이러스, 화합물질 및 독소같은 여러가지 요인에 의해 일어나게 된다. 본 화합물은 이러한 기능장애를 조절, 방지하는 효과가 있다.

본 발명의 범위에 속하는 여러 화합물로 이루어진 약리 시험결과를 하기한다.

시험화합물

4-(3,7,11-트리메틸도데카노일) 모르폴린(화합물A)

4-[(E)-(3,7,11-트레메틸-6,10-도데카디에노일) 모르폴린(화합물B)

4-(3,7,11,15-테트라메틸헥사데카노일) 모르폴린(화합물C)

4-[(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리에노일] 모르폴린(화합물D)

(E,E)-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리엔아미드(화합물E)

(E,E)-N,N-디메틸-3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사트리엔아미드(화합물F)

1-[(E,E)-(3,7,11,15-테트라메틸-6,10,14-헥사데카트리에노일]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(화합물G)

4-(3,7,11-트리메틸-2-도데카에노일) 모르폴린(화합물H)

4-(3,7,11,15-테트라메틸-2-헥사데카노일) 모르폴린(화합물I)

3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라엔아미드(화합물J)

N,N-디메틸-3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라엔아미드(화합물K)

1-(3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라에노일-4-(2-히드록시에틸)피페라진(화합물L)

4-(3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라에노일) 모르폴린(화합물M)

[실험 Ⅰ]

D-갈락토오스 아민으로 유발된 간기능장해(간염)에 대한 효과가 복강에 투여하므로써 측정되었다.

체중이 250g인 SD종 쥐가 시험동물로 사용되었다.

D-갈락토오스아민 히드로클로라이드(매번 250mg/kg)과 시험 화합물(매번 50mg/kg)이 하기한 절차에 따라 복강으로 투여되었다. 실험이 종료된 후에, 시험동물로 부터 혈액을 채취하고, 간 기능장애 정도의 지표가 되는 GOT치, GPT치 및 알칼리 포스파타아제치를 측정했다.

시험화합물을 아라비아 고무의 5% 수용액에 분산시켜 현탁액제로 투여하였다. D-갈락토오스 아민 히드로 클로라이드를 증류수에 용해시켜, 수산화 칼륨으로 그 용액의 pH를 7로 조정한 다음, 그 결과 얻어진 용액을 투여하였다. 시험화합물을 9마리로 된 시험군에 투여하고, 시험화합물 대신, 그 시험 화합물이 없는 아라비아 고무의 5% 수용액을 14마리의 쥐로 이룬 대조군에 투여했다. 9마리로된 정상군에는 시험화합물도 D-갈락토오스아민 염산염도 투여하지 않았다.

[투여절차]

: 시험화합물의 복강투여

↓: D-갈락토오스아민 염산염의 복강투여

[실험 Ⅱ]

D-갈락토오스아민 염산염의 복강투여

[실험]

D-갈락토오스아민으로 유발된 간 기능장애(간염)에 대한 효과를 경구 투여하므로써 측정하였다.

D-갈락토오스아민 염산염(매번 200mg/kg)을 피하주사로 투여하고, 시험화합물(매번 400mg/kg)을 경구투여하였다. 시험군은 9마리로, 대조군은 14마리로 하고 정상군은 8마리로 구성하였다. 투여절차는 다음과 같다.

[투여절차]

: 시험화합물의 경구투여

↓ : D-갈락토오스아민 염산염의 피하주사 투여

다른 시험조건은 실험 1에서와 똑같이 하였다.

[시험결과]

얻어진 결과는 표1-표4에 나타낸다.

[표 1] 복강내투여

\

[표 2] 복강내투여

[표 3] 경구투여

[표 4] 경구투여

표1-표4에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 시험군이 GPT치, GOT치 및 알칼리 포스파타아제 치는 대조군의 그것들보다 낮고, 정상군의 치와 매우 근접하고 있다. 이러한 결과는 D-갈락토오스아민 염산염의 투여로 인해 유발된 간 기능장해는 본 발명 화합물에 의해 조정이나 방지된다고 하는 것을 나타낸다.

[독 성]

화합물 C,D,I 및 M을 제각기 아라비아 고무의 5% 수용액에 분산시켜, 그 시험조성물을 위스타종 쥐에 1회에 4,000mg/kg씩 경구투여한 결과 죽은 쥐가 없었다.

상기한 결과로부터, 본발명 화합물은 미미한 독성을 갖고 간 기능장해 치료제로 사용될 수 있다고 하는 것을 쉽게 알게될 것이다.

본발명 화합물은 경구투여도 되고 비경구투여도 될 수 있지만, 경구투여가 특히 바람직하다. 성인의 일일 복용량은 50~2,000mg, 바람직하게는 200~600mg이다. 본발명 화합물은 분제, 입제, 경캅셀제, 정제 또는 연캅셀제 등의 제형으로 투여될 수 있다.

이러한 제형은 의약업계에서 주지 사용되어 오던 종래의 제약용 담체를 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명은 이제 다음 실시예를 참조로 하여 상세하게 기술될 것이다.

[실시예 1]

3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라엔 아미드의 합성(화합물 J)

무수테트라 히드로 푸란 100ml에 55% 수소화나트륨 5g을 현탁시키고, 그 현탁액에 디에틸포스포 아세트아미드 25g을 가하였다. 그런 다음, 파르네실아세톤 16.8g을 더 가하고, 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 액상 반응혼합물에 물 100ml을 가하고, 그 혼합물을 n-헥산으로 추출하였다. 그 추출물을 물로 세정하여 건조시키고, 용제를 증류 제거시키며, 실리카겔을 사용하는 컬럼크로마토 그라피로 잔유물을 정제하여 유상의 목적 화합물 7g을 얻었다.

IR흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 3500,3400,1650 질량스펙트럼 ; 303(M+)

C₂₀H₃₃ON에 대한 원소 분석치

실측치 ; C=79.15%, H=10.96%, N=4,62%

이론치 ; C=79.04%, H=11.08%, N=4,70%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.92(3H,s), 2.0~2.2(12H,m), 5.0~5.2(3H,m), 5.7(1H,s), 5.8(1H,s), 6.3(1H,s)

[실시예 2]

디메틸-3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라엔아미드(화합물K)

무수테트라히드로푸란에 55% 수소화나트륨 5g이 있는 현탁액에 N,N-디메틸 디에틸포스토아세트아미드 28.5g을 가하고, 파르네실아세톤 16.8g을 더 가하여 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 액상 반응혼합물에 물 100ml을 가하고, 그 혼합물을 n-헥산으로 추출시켰다. 추출물을 물로 세정하고 건조시켰다. 용제를 증류 제거하고, 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그라피로 잔유물을 정제하여 유상의 목적 화합물 16g을 얻었다.

IR흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 1650

질량스펙트럼 ; 331(M+)

C₂₂H₃₇ON에 대한 원소 분석치

실측치 ; C=79.70%, H=11.25%, N=4,23%

이론치 ; C=79.61%, H=11.30%, N=4,35%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.92(3H,s), 2.0~2.2(12H,m)

2.98(3H,s), 3.02(3H,s), 5.0~5.2(3H,m), 5.3(1H,s)

[실시예 3]

4-(3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라 에노일) 모르폴린의 합성(화합물M)

무수 테트라히드로푸란에 100ml에 55% 수소화나트륨이 들어 있는 현탁액에 디에틸 포스포아세토모르폴리드 22g을 가하고, 파르네실 아세톤 16.8g을 더 가하여 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다.

이 액상 반응혼합물에 물 100ml을 가하고, 그 혼합물을 n-헥산으로 추출시켰다. 추출물을 물로 세정하고 건조시켰다. 용제를 증류 제거시키고, 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그라피로 잔유물을 정제하여 유상의 목적 화합물 17.5g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 1650, 1100

질량스펙트럼 ; 373(M+)

C₂₄H₃₉O₂N에 대한 원소 분석치

실측치 ; C=77.16%, H=10.52%, N=3,75%

이론치 ; C=m77.04%, H=10.47%, N=3,91%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.92(3H,s), 2.0~2.2(12H,m), 3.4~3.8(8H,m), 5.0~5.2(3H,m), 5.8(1H,s)

[실시예 4]

1-(3,7,11,15-테트라 메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라 에노일-4-포르밀피페라진의 합성

테트라히드로푸란에서, 디에틸포스포노 아세테이드-4-포르밀피페라진 44g, 55% 수소화나트륨 6.5g 및 파트네일 아세톤 28.3g을 반응시키고 상기한 실시예 1에 기술된 것과 같은 방식으로 처리하여 유상의 목적 화합물 31g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 1680, 1640

질량스펙트럼 ; 400(M+)

C₂₅H₄₀O₂N₂에 대한 원소 분석치

실측치 ; C=74.95%, H=10.07%, N=6,99%

이론치 ; C=74.81%, H=9.93%, N=6,88%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.92(3H,s), 2.0~2.2(12H,m), 2.8~2.9(4H,m), 3.4~3.7(4H,m), 5.0~5.2(3H,m), 5.8(1H,s), 8.1(1H,s)

[실시예 5]

1-(3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라 에노일) 피페라진의 합성

55% 수소화나트륨 3.2g을 함유하는 무수 디메틸 설폭시드 150ml에 실시예 4에서 얻은 화합물 30g을 가하고, 그 혼합물을 100°~120℃에서 1시간 동안 교반시켰다.

이 액상 반응혼합물을 빙수에 붓고 그 혼합물을 n-헥산으로 추출시켰다. 추출물을 물로 세정하고 건조시켰다. 응제를 증류 제거하고 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토 그라피로 잔유물을 정제하여 유상의 목적 화합물 6.5g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 1640

C₂₄H₄₀ON₂에 대한 원소 분석치

실측치 ; C=77.36%, H=10.82%, N=7,52%

이론치 ; C=77.18%, H=10.91%, N=7,70%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.92(3H,s), 2.0~2.2(12H,m), 2.8~2.9(4H,m), 3.4~3.7(4H,m), 5.0~5.2(3H,m), 5.8(1H,s)

[실시예 6]

1-(3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라 에노일)-4-(2-히드록시에틸) 피페라진의 합성(화합물L)

테트라히드로푸란에서, 디에틸포스포노아세테이토-4-(히드록시에틸) 피페라진 37g, 55% 수소화나트륨 4.2g 및 파르네실아세톤 21g을 반응시키고, 실시예 1에 기술된 것과 같은 방식으로 처리하여 유상의 목적 화합물 12g을 얻었다.

IR 흡수스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 3400, 1650

질량스펙트럼 ; 416(M+)

C₂₆H₄₄O₂N₂에 대한 원소 분석치

실측치 ; C=74.95%, H=10.65%, N=6,72%

이론치 ; C=74.77%, H=10.52%, N=6,88%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.92(3H,s), 2.0~2.2(12H,m), 2.4~2.6(6H,m), 3.04(1H,s), 3.4~3.7(6H,m), 5.0~5.2(3H,m), 5.8(1H,s)

[실시예 7]

N-(2,6-디메틸페닐)-(3,7,11,15-테트라메틸-2,6,10,14-헥사데카테트라엔아미드의 합성

테트라히드로 푸란에서, 디에틸포스포노-α-(2,6-디메틸페닐) 아세테아미드 24g, 55% 수소화나트륨 3.3g 및 파르네실아세톤 15g을 반응시키고, 실시예 1에 기술된 것과 같은 방식으로 처리하여 유상의 목적 화합물 14g을 얻었다.

흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 3250, 1650

질량스펙트럼 ; 407(M+)

C₂₈H₄₁ON에 대한 원소 분석치

실측치 ; C=82.50%, H=10.14%, N=3,44%

이론치 ; C=82.72%, H=10.2%, N=3,29%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

1.64(9H,s), 1.72(3H,s), 1.92(3H,s), 2.0~2.2(12H,m), 2.2(6H,s), 5.0~5.2(3H,m), 5.8(1H,s), 7.02(3H,s), 7.02(3H,s), 7.5(1H,s)

[실시예 8]

4-(3,7,11,15-테트라메틸-2-헥사데카에노일) 모르폴린의 합성(화합물 I)

테트라히드로푸란에서, 디에틸 포스포노아세테이토 모르폴리드 22g, 55% 수소화나트륨 5g 및 3,7,10-트리메틸도데카닐아세톤 17g을 반응시키고, 실시예 1에 기술된 것과 같은 방식으로 처리하여 유상의 목적 화합물 17g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 640, 1100

질량스펙트럼 ; 379(M+)

C₂₄H₄₅O₂N에 대한 원소 분석치

실측치 ; C=75.93%, H=11.95%, N=3,69%

이론치 ; C=75.93%, H=11.88%, N=3,74%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₂) :

0.9~1.0(12H,m), 1.0~1.8(21H,m), 1.92(3H,s), 3.4~3.6(8H,m), 5.8(1H,s)

[실시예 9]

4-(3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에노일) 모르폴린의 합성

테트라히드로푸란에서 디에틸포스포노아세토모르폴리드 18g, 55% 수소화나트륨 5.2g 및 게라닐아세톤 8.8g을 반응시키고 실시예 1에 기술된 것과 같은 방식으로 처리하여 유상의 목적 화합물 9.4g을 얻었다.

IR 흡수 스펙트럼(cm^-1, 니트) ; 1650, 1100

질량스펙트럼 ; 305(M+)

C₁₉H₃₁O₂N에 대한 원소 분석치

실측치 ; C=74.71%, H=10.23%, N=4,59%

이론치 ; C=74.82%, H=10.11%, N=4,63%

NMR 스펙트럼(δ, CDCl₃) :

1.64(6H,s), 1.72(3H,s), 1.92(3H,s), 2.0~2.2(8H,m), 3.4~3.8(8H,m), 5.0~5.2(2H,m), 5.8(1H,s)

실시예 10-42의 화합물은 전기한 공정에 따라 실시예 1-9에 기술된 것과 같은 방식으로 합성되었다.

표5에서 란"a,b"에서 부호

는 a와 b가 함께 그들이 부착된 탄소원자 사이에 직접 결합한 것을 나타낸다.

[실시예 53(정제)]

실시예 3의 화합물 50g 옥수수 녹말 36g

무수규산 30g 히드록시프로필셀룰로오스 10g

결정성 셀룰로오스 50g 스테아린산칼슘 4g

[표 5]

종래의 방법에 따라 상기 조성물로부터 정제를 제조하여 각각의 정제가 조성물 180mg을 함유하도록 하였다.

[실시예 54(캡슐)]

실시예 8의 화합물 50g 히드록시프로필셀룰로오스 6g

무수규산 35g 옥수수 녹말 49g

무수규산 수화물 5g 탈크 5g

결정성 셀룰로오스 50g

종래의 방법에 따라 상기 조성물을 과립으로 하여 젤라틴경 캡슐(번호 3)에 넣어, 각각의 캡슐이 조성물 200mg을 함유하도록 하였다.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물에서 유도된 위티히 시약과 반응시키는 것을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 폴리프레닐카르복실산아미드를 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서, n는 1부터 4까지의 정수이고, a와 b는 수소, 또는 서로 그들이 결합되어 있는 탄소원자들간의 직접 원자가 결합을 나타내고, 또한 R₁과 R₂는 수소나, 저급알킬이나, 페닐이나, 저급알킬, 히드록실, 알콕시, 메틸렌-디옥시나 할로겐으로 치환된 벤질 또는 페닐에틸환이나, 또는

   

   는 산소 또는 질소를 포함하고, 저급알킬기, 알콕시기, 히드록시-저급알킬기, 페닐기, 알콕시페닐기, 히드록시기, 포르밀기나, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 5원 또는 6원의 복소환이며 X는 할로겐 원자를 표시한다.