FI60205B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-(aminoalkyl)-2-arylsyklohexanalkoholer och -estrar - Google Patents

Description

GSr^l ΓΒ1 im*CUULUTUSjULKAISU £ π Ο Π ζ JSjft m (") utlAggningsskrift 6 020b C (45) sytnr.-tty n 12 ' 7 latent r.;ed.ielat '' * ^ (SI) Kv.ik.3/W.a.3 C 07 D 295/08, C 07 C 91/14 93/24 SUOM I — FI N LAN D (21) Pwnttlhakemm—PnntwAknlng 750Ö01 (22) Hikumtopilvi— AiMSknlngadag 28.02.75 * ' (23) Alkupilvi—Glltlgh«t*dag 28.02.75 (41) Tullut JundMlul — Bllvit offantllg 05.09.75

Patentti- ia rekisterihallitus ____ ________ . , . ,. ,. .

„ . (44) NlhUvIluiptnon ja kuuLjulkalwn pvm. —

Patent-och registerstyrelsen ' 7 AmSkan utkgd och utl-akriften puMfcurad 31.08.8l (32)(33)(31) Pjry4«*qr acuolkaus—Bagird priorim 0U.03.7^

29.01.75 USA(US) U780U, 5U507U

Toteennäytetty-Styrkt (71) Pennwalt Corporation, Pennwalt Building, Three Parkway, Philadelphia, Pennsylvania 19102, USA(US) (72) Bola Vithal Shetty, Rockville, MD, Telfer Lawson Thomas, Pittsford,

New York, USA(US) (7*0 Berggren Oy Ab (5I+) Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten l-(aminoalkyyli)-2-aryy-lisykloheksaanialkoholien ja -estereiden valmistamiseksi - Analogiför-farande för framställning av terapeutiskt aktiva l-(aminoalkyl)-2-aryl-syklohexanalkoholer och -estrar Tämä keksintö koskee menetelmää kipulääkkeinä, paikallispuudutus-aineina ja sykinnän epäsäännöllisyyttä estävinä aineina käytettävien 1-(aminoalkyyli)-2-aryylisykloheksanoliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on seuraava rakenne: R6 s—{&) 1 OR1 , r"Nc I I CH-(CH2)n-N^ j,4 R3 jossa R"*· on vety tai 2-3 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, 2 . 3 R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai allyyli tai 2 . 3 R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperidiini-, pyrrolidiini-, morfoliini- tai fenyyli-piperatsiiniryhmän, F on vety tai metyyli, 5*6 R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, hydroksyyli 2 60205 tai metoksi ja n on 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen sekä niiden stereoisomeerien ja optisten isomeerien valmistamiseksi.

Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu oheisessa patenttivaatimuksessa esitetystä.

Keksinnön erään sovellutusmuodon mukaan (juoksukaavio A) 2-aryyli-sykloheksanoni (I) kondensoidaan alemman alkanoyyli-(N,N-di-subs-tituoidun amidin) alkalimetallijohdannaisen kanssa, jossa alkali-metalli on alfa-asemassa karbonyyliryhmään nähden, jolloin saadaan alfa-/2-aryyli(l-hydroksiheksyyli27alempi alkanoyyli-N,N-disubs-tituoitu amidi (II). Alkanoyylikarbonyyliryhmän pelkistys johtaa 2-aryyli-l-(Ν,Ν-disubstituoitu aminoalkyyli)-sykloheksanoliin (III), joka voidaan alkyloida alkanoyylihalidilla tai alkanoyylianhydri-dillä vastaavan esterin (IV) muodostamiseksi.

Juoksukaavio A

R5 R6 I R5 R6 11 te te o -2_> arNr 0H/°

^ CHC-N

tete r" vr3

Pelkistysaine \(

R5 R6 IV R5 R6 III

te aOR1 R2 , i °H .R2

CHCHpN ^-R X tai_ I pC CHCHpN

k' 2 "^R3 (R^O k/' i" ^R3 3 60205

Reaktiokaaviossa M on alkalimetalli ja R1 on alkanoyyliryhmä, jossa on 2-3 hiiliatomia.

Keksinnön toisen sovellutusmuodon mukaan (juoksukaavio B) aryyli-sykloheksanoni (I) kondensoidaan orgaanisen sinkkiyhdisteen kanssa, joka on johdettu alfa-haloalifaattisesta esteristä tai alfa-haloalifaattisesta nitriilistä, jolloin saadaan vastaava alfa-2-(aryyli-l-hydroksisykloheksyyli)-alifaattinen esteri (V) tai alfa-2-(aryyli-l-hydroksisykloheksyyli)-alifaattinen nitriili (XI). Esterin (V) tai hapon (VI), joka on saatu hydrolysoimalla esteriä, pelkistys alkoholiksi (VII), jota seuraa esteröinti sulfonyyliha-lidilla, johtaa sulfonihappoesteriin (VIII), joka reagoidessaan ammoniakin tai amiinin kanssa tuottaa haluttua l-(amino- tai N-substituoitua aminoalkyyli)-2-aryylisykloheksanolia (IX). Nitriili (XI) tuottaa pelkistettäessä l-(aminoalkyyli)-2-aryylisyklo-heksanolia (XII), jossa typpiatomi on substituoimaton ja jota voidaan käyttää sellaisenaan tai typpiatomi voidaan alkyloida, jolloin saadaan N-substituoidut yhdisteet (IX tai X).

11 60205

c\i cA

a K

« \/

H O*-C0-*-O X S

MO H CM

M CM ttj

> W ffi O

O S a a a x -=r v o o-a M3 O V p—a / N VO V / K \ / CM tA «V \/ J§>&^X)§K> K a

O CQ

CM

M <'*' CM fA O

O X H Pi Pi -H

cm a >H Pi \ / > 0 O a ^ \ / cd

M CO CM Z CO

M C— W CM X

> K O K 3 a a-=r «4r m o co M3 ov p—a a a^r J* «V \/ M3 o o—a o ,** :¾¾

«λ VX% K

.s m °€ * co ct»\ φ a a =* co md pA ~r> o O— a - O' vl 1 f M “k 'h $ 'irJ > ^ > 7 -g a a -=3- / o M3 o O—a CM 40 a v / a — co as bk3 a s™ :· n yzJ \—/ a a-=r « co a X ms o p—a .h 3^0 !:

LA X ·Η I M

K ^ 03 CM >> ω ^ >>

Φ ^ X

C ·Η M

•Η ·Η >j M cd CÖ Si 40 >, CO Φ QJ >j « >j ω > ο ·η C -p bo -h s: m to CO O M CO >3 ^ ·Η Η ·Η ϋ ?>) K X CO ·Η H Sh o c m a a co co 0*0 CO M a) a ^ x a a n u n n m x-o z o •=n o a a -=i- m c— lo a a M3 o o—a x a a a a + 0 x*—o a v / 3§X>-^3^> a 5 60205

Vielä erään sovellutusmuodon mukaan (juoksukaavio C) happo (VI) saatetaan reagoimaan haloesterin kanssa ja sen jälkeen alkalime-talliatsidin kanssa 6-aryyli-l-oksa-3-atsaspiro/5,5 7dekan-2-onin (XIII) tuottamiseksi, joka voidaan alkyloida vastaavan N-alkyyli-oksa-atsaspirodekan-2-onin (XIV) saamiseksi. Viimemainittu voidaan vuorostaan pelkistää l-(1-dialkyyliaminoalkyyli)-2-aryylisyklohek-sanoliksi (XV). Vastaava esteri (XVI) voidaan muodostaa asyloimal-la saatu sykloheksanoli (XV) alkanoyylihalidilla tai alkaanohappo-anhydridillä. Vaihtoehtoisesti oksa-atsaspirodekan-2-oni (XIII) voidaan konvertoida l-(l-aminoalkyyli)-2-aryylisykloheksanoliksi (XVII) hydrolyysillä. Vielä eräässä vaihtoehdossa aryylioksa-atsaspirodekan-2-oni (XIII) voidaan suoraan pelkistää vastaavaksi alkyyliaminoalkyylisykloheksanoliksi (XVIII).

6 60205 α> c

•H

¢0 K'* CO H te

M >> M O

M 2 -P H 2 H _,2 m > 2

X 0=0 I ·Η X

I K .=r X K O—cc O O —CC rH VO o. , VO V / <D CC _ \/ i LO cc > CC CÖ \ct5 3 to

CVJ

>H K

M z > 2 CC ^r

\ X o o—CC

&£> \ <υ r- \ e et) \ Ή ·Η, \ et! fO e

\ to 2 OJ O

\ CV) >s O CC 4-> \ 2 \ / <Ö

\ I to \ ' -H

—CX. Ή 2 rH

I χ > CC CC -a- -H

I Ä^r H X O 0-2 -H

"°2 °v£f £ ^cc ^ VL * i ltv '-' - m

CC CC -H

> -Hr-) CC M et) O >5

O KV X -P C\l >J -H

0=CO 2 ^ O rH

x s: x i—i e r-t rH 2 ‘·> et) et) CC ^ >, Λ -p

(—) C\l -4—> »—I CD

0) et) E

>» i> -H

KV ·Η II i—I

2 oj i—i et)

O CC ·Η C\J X

\ / ·Η 2 rH

' / 2 et) K M rH 2 et) M CIO > CC 2-¾- η ‘<-3 n > X) X O 0—2

2 2 -*~f VO v * rH

vo O 0-2 2 _ r^~\ 2 2 2 “)§£> LT\ 2 60205 7

Esimerkki A

2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propionihappo Liuosta, jossa oli 177 ml (0,89 moolia, mp. 181,31, 161 g) disyklo-heksyyliamiinia 1080 ml:ssa THF:a,jäähdytettiin MeOH/kuivajäähauteella alle 0 C:wb ja liuos, jossa oli 370 ml n-butyylilitiumia (2,2 moolia liuosta heksaanissa, 0,oy moolia), lisättiin -0°C:ssa. N. 5 minuutin kuluttua lisättiin -0°C:ssa liuos, jossa oli 32,2 ml (0,445 moolia, mp. 74,08) propionihappoa 280 ml:ssa THF:a, minkä jälkeen liuos kuumennettiin n. 50°C:en 1 1/2 tunnin aikana. Kun seos oli jäähdytetty takaisin -50°C:en, lisättiin mahdollisimman nopeasti liuos, jossa oli 75,5 g (78 ?:sesti puhdasta, = 56,6 g puhdasta ketonia, 0,325 moolia, mp. 174,24) 200 ml:ssa THF:a. Lämpötila nousi n. -25°C:en. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö-tilaan, jossa vaiheessa reaktio oli mennyt loppuun.

Reaktioseos lisättiin 1100 ml:an vettä, minkä jälkeen lisättiin 1400 ml etyyliasetaattia ja seos uutettiin liuoksella, jossa oli 560 g sitruunahappoa ja 700 ml vettä, sitten kahdesti 500 ml :11a laimeaa sitruunahappoliuosta (n. 10 %) ja kerran 500 ml :11a vettä.

Vesiuutteet uutettiin 2 x 200 ml :11a etyyliasetaattia ja tämä pestiin kahdesti 400 ml:lla vettä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja uutettiin 300 ml :11a 10 5S:sta ^CO-^-liuosta. Vesiliuos pestiin 2 x 300 ml:lla etyyliasetaattia. Vesiliuos tehtiin happamaksi ja uutettiin 4 x 300 ml:lla etyyliasetaattia ja kuivattiin MgS0i|:lla. Liuottimen poisto jätti jäljelle 95 g epäpuhdasta tuotetta. Saalis % kvantitatiivinen.

Epäpuhdas tuote liuotettiin 190 ml:an CCljj:a ja liuokseen lisättiin 320 ml heksaania. Seoksen annettiin kiteytyä, kiteinen aine suodatettiin pois ja pestiin heksaanilla. Paino 29,9 g "suurempaa" isomeeriä.

Liuottimen poisto suodoksesta antoi 60,5 g "pienemmän" ja "suuremman" isomeerin hartsimaista seosta.

2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propanoli, "pienempi" isomeeri Edellä olevasta valmistuksesta saatu "pienemmän" ja "suuremman" isomeerin seos (60,5 g, 0,244 moolia, mp. 248,33) liuotettiin 240 ml:an THF:a ja lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli 16,5 g (0,43 moolia, mp. 38) LAH 265 ml:ssa THF:a, Reaktioseosta refluksoitiin 2 tuntia, 8 60205 jäähdytettiin sitten n. 0°C:en ja ylimäärin oleva LAH hajotettiin 120 mlrlla etyyliasetaattia, minkä jälkeen lisättiin varovasti liuos, jossa oli 87 ml 87 ml:ssa THF:a. Kun seosta oli sekoitettu muutamia minuutteja, se suodatettiin ja kakku pestiin perusteellisesti THFtlla. Liuos kuivattiin MgSO^illa ja liuotin poistettiin kierto-haihduttimella. Epäpuhtaan tuotteen paino = 46,7 g.

Seos liuotettiin 140 ml:an sykloheksaanin ja heksaanin l:l-seosta ja ympättiin muutamilla kiteillä puhdasta "pienempää" diolia. "Pienemmän" diolin kiteytyminen alkoi nopeasti. Muutaman tunnin kuluttua kiteet suodatettiin pois ja pestiin liuottimena. Paino = 8,6 g, sp. 94-96°C.

Suodos oli ’Suuremman" ja "pienemmän" diolin n. l:l-seos. Yritys kiteyttää enemmän "pienempää" diolia jäähdyttämällä suodoksia johti näiden kahden diolin seoksen (n. 1:1) kiteytymiseen. Diolit voitiin erottaa toisistaan täydellisesti kromatografoimalla SiC^lla (100 g kuivaa Si02~kolonnia/g seosta kehittäen EtAc:n 20 itsellä sykloheksaani-liuoksella).

2-(l-hydroksi-2-f enyylisykloheksyyli)-propyyli-p-tolueenisulfonaatt i, "pienempi" isomeeri Tämä valmistettiin "pienemmästä" diolista ja p-tolueenisulfonyyli-kloridista pyridiinissä käyttäen samaa menettelyä kuin "suuremman" tosylaatin valmistuksessa (esimerkki II).

1- (2-dimetyyliamino-l-metyyliety.yli)-2-fenyylisykl.oheksanoli, "pienempi" isomeeri

Dimetyyliamiinia (14 ml, 9,3 g, 0,2 moolia), mp. 45,09, laimentama-ton neste) lisättiin liuokseen, jossa oli 13»3 g (0,034 moolia, mp. 388,51) "pienempää" tosylaattia 80 ml:ssa DMS0:a painepullossa.

Seosta pidettiin hydrostaattisessa paineessa 80°C:ssa 5 tuntia.

Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, lisättiin 900 ml:an vettä ja uutettiin 5 kertaa 200 ml :11a CCl^ia. CCl^-kerros pestiin vedellä ja uutettiin sitten 100 ml:lla 7 %:sta HCl:a ja kahdesti 75 ml:lla 3,5 $:sta HCl:a. Vesikerros pestiin CClij:lla, tehtiin sitten emäksiseksi NaOH:lla ja tuote uutettiin CCl^:in. CCl^-liuos kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin kiertohaihduttimella, jolloin jäljelle jäi 6,1 g tuotetta.

9 60205 1- (2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyyliase-taatti, ’’pienempi” isomeeri

Asetyylikloridia (2,7 ml, 3 g, 0,038 moolia, mp. 78,50) lisättiin liuokseen, jossa oli 6,1 g (0,023 moolia, mp. 261,42) "pienempää" aminoalkoholia 70 mlrssa CHCl^ra. Seosta sekoitettiin 45 min, lisättiin sitten 60 ml 10 $:sta NaOH:a ja sekoitettiin voimakkaasti muutamia minuutteja. Seoksen annettiin seistä 1 min, minkä jälkeen CHC1^-kerroksen alle lisättiin hitaasti sekoittaen 3 ml AcCl:a. Seoksen annettiin seistä 30 minuuttia, sekoitettiin sitten uudelleen voimakkaasti muutamia minuutteja, annettiin seistä 1 minuutti ja lisättiin vielä 3 ml AcCl:a hitaasti sekoittaen. Yhden tunnin kuluttua suurin osa alkoholista oli reagoinut. CHCl^-kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin 3 x 25 ml:lla CHCl^:a. Liuos kuivattiin, suodatettiin ja 7 ml AcCl:a lisättiin. Suhteellisen pieni muutos tapahtui seoksen seistessä yli yön. Lisättiin 15 ml MeOH:a, seoksen annettiin seistä n. tunnin ajan, se uutettiin laimealla NaOH:lla, kuivattiin ja liuotin poistettiin kiertohaihduttimella. Epäpuhdas paino = 5*9 g ohutlevykromatografian (20 % EtAc syklo-heksaanissa ammoniakilla käsitellyllä SiC^lla) osoittamaa tuotetta, = 0,27, pieni määrä "suurempaa" isomeeriä, R^. = 0,36, ja jälkiä kolmesta epäpuhtaudesta, R^ 0,55, 0,68 ja 0,96.

Tuote liuotettiin 18 ml:an i-PrOH:a, suodatettiin, pestiin huuhtomalla 6 ml :11a i-PrOH:a, tehtiin happamaksi kaasumaisella HCl:lla ja laimennettiin 1000 ml :11a EtjOia. Liuoksen annettiin kiteytyä, suodatettiin ja pestiin i-PrOH/Et^O:11a ja Et20:lla. Paino = 3,5 g» sp. 173-175°C.

Tämän keksinnön mukaan valmistetuissa yhdisteissä voi esiintyä geometrista tai optista isomeriaa ja ne voidaan saada isomeerien seoksina. Isomeerit voidaan erottaa seoksestaan hyvin tunnetuilla menetelmillä, esim. kemiallisin, mekaanisin tai biologisin keinoin.

Tämän keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä niiden vapaan emäksen tai sen happolisäys- ja kvaternääristen suolojen muodossa on se ominaisuus, että ne aikaansaavat kivuntunnottomuus-, paikallispuudutus- tai sykinnän epäsäännöllisyyttä estäviä vaikutuksia ja ovat tämän vuoksi sellaisenaan terapeuttisesti hyödyllisiä.

10 6020 5

Happoadditiosuoloja ovat ne, jotka on valmistettu sellaisista hapoista kuten kloorivetyhaposta, fosforihaposta, rikkihaposta, ma-leiinihaposta, sitruunahaposta, p-tolueenisulfonihaposta ja muista hyvin tunnetuista farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista. Kva-ternäärisiä suoloja ovat ne, jotka on valmistettu sellaisista orgaanisista halideista, kuten metyylijodidista, etyylijodidista, bentsyylikloridista yms.

Yleensä tämän keksinnön aminosykloheksanolit valmistetaan syntee-sikaavioilla, jotka esitetään esimerkeissä, jotka kuvaavat menetelmiä, joita käytetään tämän keksinnön valmisteosan valmistukseen. Esimerkeissä prosenttiväkevyydet (esim. 10 % t^SO^) ovat painoprosentteja; prosentuaaliset saannot ovat mooliprosentteja ja lämpötilat (kuten reaktiolämpötilat, sulamispisteet jne.) ovat Celsius-asteina.

Esimerkki I

1-(2-dimetyy1iamino-1-metyylietyyli)-2-fenyylisykioheksanolin valmistus * 11 6 0 2 0 5

Synteesikaavio: © @

1 .0 I OH

(J

CH^CH(Li)CON(CH3)2 ___✓ CH^(N( CH3 } 2 •/LiAlH^ 9

OH

Γ ^ chch2n(ch3)2 CHj

Yhteen mooliin fenyylilitiumia liuotettuna benseeni-eetteriliuokseen (n. 2-M) ja laimennettuna 1000 ml :11a eetteriä lisää 100 ml dimetyy-liamiinia liuotettuna 200 ml:an eetteriä n. 15 minuutin aikana ja refluksoi sitten 15 minuuttia. Tämän jälkeen lisää liuos, jossa on 100 ml N,N-dimetyyli-propionamidia 200 ml:ssa eetteriä n. 15 minuutin aikana. Tämänjälkeisen toisen 15 minuutin refluksointijakson jälkeen lisää liuos, jossa on 175 g 2-fenyylisykloheksanonia 200 ml:ssa eetteriä n. 1/2 tunnin aikana. Refluksoi reaktioseosta 2 tuntia, jäähdytä 0°C:en ja käsittele koko seosta yhdellä kertaa 1000 ml:lla 3-n kloorivetyhappoa. Eetterikerros erotetaan vesikerroksesta ja viimemainittu uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestään 3-n kloorivetyhapolla, sitten vedellä ja lopuksi kaliumbikarbonaattiliuok-sella. Kun liuos on kuivattu magnesiumsulfaatilla poistetaan liuotin haihduttamalla tyhjössä.

Saatava epäpuhdas amidi liuotetaan 200 ml:an eetteriä ja lisätään ^0 g:an litiumalumiinihydridiä liuotettuna 500 ml:an eetteriä n. 1/2 tunnin aikana. Kun seos on refluksoinut 2 1/2 tuntia, se jäähdytetään -5°C :en ja ylimäärin oleva litiumalumiinihydridi tuhotaan 300 ml :11a etyyliasetaattia. Lisätään 200 ml vettä, saatu liete suodatetaan ja suotokakku pestään eetterillä. Eetteri uutetaan laimealla kloorivetyhapolla. Happokerros tehdään sitten emäksiseksi lakmuspaperin mukaan 12 6 0 2 0 5 käyttäen natriumhydroksidiliuosta ja uutetaan kloroformilla. Kun kloroformi on haihdutettu, saadaan jäännöksenä *42,5 g epäpuhdasta tuotetta.

Tämä tuote on kahden geometrisen isomeerin seos, joka erotetaan kahdeksi isomeeriksi kromatograafisesti Sienillä, jolloin saadaan 31,0 g suurempaa isomeeriä ja 5>2 g pienempää isomeeriä, jotka molemmat kiehuvat 97-105°C:ssa 0,005 mm:n paineessa.

Esimerkki I (a) 1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyylipropio-naatin maleaatti (suurempi isomeeri)

Suuremman isomeerin propionaattiesteri valmistetaan liuottamalla 16 g 1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanolia (suurempi isomeeri) 100 ml:an kloroformia ja lisäämällä 16 g propionyyli-kloridia. Kun liuos on seissyt 2 tuntia, se väkevöidään haihduttamalla tyhjössä paksuksi pastaksi, jota ravistellaan 200 ml:n kanssa eetteriä. Propionaattiesteri saadaan hydrokloridisuolana. Hydrokloridi-suolan muuttaminen aeieaattfcisuoläksi tuottaa 10 g tuotetta, joka sulaa l63-l65°C:ssa.

Esimerkki I (b) 1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyylipropio-naatin maleaatti (pienempi isomeeri)

Noudatetaan esimerkin I (a) menettelyä käyttäen 10 g 1-(2-dimetyyli-amino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanolia (pienempi isomeeri) ja 6 g propionyylikloridia. Saatu propionaattiesteri, joka on saatu hydrokloridisuolana, on alkoholin saastuttama ja se puhdistetaan kromatograaf isesti piihappogeelillä. Muuttaminen maleaattisuolaksi tuottaa 3,5 g tuotetta, joka sulaa 104-105°C:ssa.

Esimerkki I (c) 1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyyliasetaatin maleaatti (suurempi isomeeri)

Noudatetaan esimerkin I (a) menettelyä käyttäen 12 g l-(2-dimetyyli-amino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanolia (suurempi isomeeri) ja U>2 g asetyylikloridia. Saatavan asetaatin hydrokloridisuolan muuttaminen mfleaattisuolaksi tuottaa 11 g tuotetta. Kun se on kiteytetty uudelleen isopropanolista, sulamispiste on 170,5-172°C.

13 60205

Esimerkki II

1- (l-metyyli-2-piperidinoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin valmistus Synteesikaavio: O (Q) (8)

1,° 1?« —tk?H

[ f [ |S:HC02H I ]ScHCH?0H

l^^Jl.CHjCHBrOOgEt/Zn CH

2.H+_ I II

p-tolueeni-f sulfonyylikloridi pyridiini 4 ® ΛΛ ©

J0H 1 \ Y0H

^ ^_f^'^HCI^OTs CH3 CH^

IV III

2- (l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propionihapon (I) valmistus 2-fenyylisykloheksanonia (100 g) ja 111 g etyyli-2-bromipropionaattia liuotetaan 225 ml:an bentseeniä, ynnä 225 ml:an tolueenia. Juuri aktivoitua sinkkipölyä (38,4 g) lisätään ja seosta refluksoidaan sekoittaen. Voimakasta reaktiota, joka alkaa pian refluksoinnin alettua, lievennetään jäähauteella. Kun alkureaktio on ohi (n. 5 minuuttia), seosta refluksoidaan 1 1/2 tuntia, jäähdytetään sitten ja lisätään 1000 ml:an jääkylmää 10 $:sta rikkihappoa. Vesikerros uutetaan ben-seenillä ja yhdistetty orgaaninen kerros pestään vedellä ja kalium-bikarbonaattiliuoksella. Liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä ja epäpuhdas esteri hydrolysoidaan refluksoimalla kolme tuntia seoksessa, jossa on 360 ml metanolia, IO8.O ml vettä ja 225 ml 50 $:sta natriumhydroksidiliuosta. Hydrolysaatti jäähdytetään ja uutetaan kloroformilla reagoimattoman 2-fenyylisykloheksanonin poistamiseksi.

Vesiliuos hapotetaan ja tuote uutetaan siitä kloroformilla. Kloro-formikerros pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin jäljelle jää 116,5 g happoa 14 - 60205 (I). Tuotteen (I) uudelleenkiteytys 800 ml:sta sykloheksaania tuottaa 110 g tuotetta, joka sulaa 128-130°C:ssa.

2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propanolin (II) valmistus Liuosta, jossa on 61 g 2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propio-nihappoa (I) 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 30 g:an litium-alumiinihydridiä liuotettuna 700 mitan eetteriä. Kun seosta on refluk-soitu 2 1/2 tuntia, se jäähdytetään -5°C:en ja sitä käsitellään 140 ml :11a etyyliasetaattia ja 150 ml :11a vettä. Liete suodatetaan, suodatinpaperilla oleva jäännös pestään hyvin eetterillä, joka yhdistetään suodokseen ja liuos- kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuoksen haihdutus jätti jäljelle 57 g tuotetta (II), joka suli 89“93°C:ssa.

2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propyyli-p-tolueenisulfonaa-tin (III) valmistus

Liuosta, jossa on 57 g 2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propa-nolia (II) 350 ml:ssa pyridiiniä, käsitellään 72 g:lla p-tolueeni-sulfonyylikloridia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 40 tuntia. Se kaadetaan sitten 1500 ml:an kylmää vettä ja tuote uutetaan kloroformiin. Kloroformiliuos pestään laimealla kloorivetyhapolla ynnä jäävedellä ja lopuksi kaliumbikarbonaattiliuoksella. Kun liuos on kuivattu magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettu haihduttamalla tyhjössä, saadaan 79 g tuotetta (III), joka sulaa 100-105°C:ssa.

l-(l-metyyli-2-piperidinoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin (IV) valmistus ·»

Liuosta, jossa on 18 g 2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propyy-

Ii-p-tolueenisulfonaattia (III) ja 15 ml piperidiiniä 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, pidetään 75°C:ssa 5 tuntia. Liuos lisätään sitten 1000 ml:an vettä ja uutetaan n-heksaanilla. Heksaaniliuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä, jolloin jäljelle jää 14,1 g tuotetta. Hyd-rokloridisuola tehdään johtamalla kuivaa kloorivetyä vapaan emäksen eetteri- tai heksaaniliuokseen* Suola suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan tuote (IV), joka sulaa 239~24o°C:ssa.

Esimerkki III

l-(l-metyyli-2-pyrrolidinoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin valmistus Esimerkin II menettely toistetaan kaikkine oleellisine yksityiskohtineen paitsi, että 15 ml piperidiiniä korvataan 15 ml :11a pyrrolidii- !5 60205 nia. Tuotteen saanto on 14,1 g, joka sulaa 253-253,5°C:ssa (hydro-kloridisuola)·

Esimerkki IV

2-( l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-2-mety.ylietyyliamiinin valmistus Synteesikaavio: ιϋ) (θ) (S) T oh I on

Jl 0 /kj LiAlHh r r r vhcn-m ^h-ch3 L J CH-,CHBrCN k J | ' —2-CH |2

Zn 5 NH2 2-fenyylisykloheksanonia (15,9 g) ja 9,9 ml 2-bromipropionitriiliä liuotetaan 25 ml:an tetrahydrofuraania ja 7,3 g juuri aktivoitua sinkkipölyä lisätään. Seos jäähdytetään 8°C:en ja 0,3 g HgC^ta lisätään. Lämpötila nousee 32°C:en jäähaudejäähdytyksellä. Kun lämpötila alkaa laskea, jäähaude poistetaan ja lämmitys aloitetaan. Reaktio saattaa tulla lievästi eksotermiseksi jälleen n. 70°C:ssa. Kun alkureaktio on ohi, seosta refluksoidaan 15 minuuttia, jäähdytetään ja lisätään 300 ml:an 5 $:sta kloorivetyhappoa ja jäätä. Tämä seos uutetaan kloroformilla ja kun saatu liuos on pesty ja liuotin haihdutettu saadaan 20 g puolikiinteää ruskeaa materiaalia.

Yllä oleva materiaali liuotetaan 400 ml:an eetteriä ja 100 ml:an hek-saania, suodatetaan ja lisätään tipottain 6 g:an litiumalumiinihydri-diä liuotettuna 250 ml:an eetteriä. Kun seosta on refluksoitu 3 tuntia, se jäähdytetään -5°C:en ja käsitellään peräkkäin 30 ml :11a etyyliasetaattia ja 30 ml:11a vettä. Seos suodatetaan ja kiinteä aine pestään eetterillä. Eetteriliuos uutetaan laimealla kloorivetyhapolla. Hapan liuos tehdään emäksiseksi ja tuote uutetaan kloroformiin. Liuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin jäljelle jää n. 8,7 g epäpuhdasta tuotetta, joka sisältää kahta geometrista isomeeriä ynnä pieniä määriä epäpuhtauksia. Isomeerit erotetaan kromatografoimalla piihappogeelillä, jolloin saadaan 3,5 g suurempaa isomeeriä ja 1 g pienempää isomeeriä. Valmistetaan isomman isomeerin sykloheksyylisulfamaattisuola ja sen havaitaan sulavan 98-100°C:ssa.

16 60205

Esimerkki V

/2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propyyli7-trimetyyliammonium-jodidin valmistus

Liuosta, jossa on 3j5 g l-{2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyyli-sykloheksanolia 250 ml:ssa eetteriä ja 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 6 ml :11a metyylijodidia ja annetaan seistä 7 päivää. Kiteinen tuote suodatetaan ja pestään eetterillä ja kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan 2,1 g 155~159°C:ssa sulavaa tuotetta.

Esimerkki VI

d,&-2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propionihapon hajottaminen komponentteihinsä Tämän keksinnön optisesti aktiiviset alkoholit ja esterit voidaan valmistaa optisesti aktiivisista välituotteista, 2-(l-hydroksi-2-aryylisykloheksyyli)-propionihapoista, jotka puolestaan on valmistettu hajottamalla vastaava d,£,-happo komponentteihinsa.

Liuos, jossa on dehydroabietyyliamiinia (263 g) 810 ml:ssa metanolia, lisätään liuokseen, jossa on 230 g d,£-2-(l-hydroksi-2-fenyylisyklo-heksyyli)-propionihappoa 800 ml:ssa metanolia ja saatu liuos saatetaan pysyvästi sameaksi 365 ml :11a vettä, tehdään sitten kirkkaaksi 185 ml:lla metanolia. Liuosta säilytetään 8°C:ssa 24-28 tuntia, suodatetaan sitten ja kiinteä’aine pestään asetonilla, keräten pesuliuos erilleen emäliuoksesta.

Asetoniin liukenematon jae kiteytetään uudelleen kolme kertaa metano-li-vesiseoksesta (40 ml kiehuvaa metanolia/g suolan liuottamiseksi ja sen jälkeen 6 ml vettä/g suolaa lisättynä jäähdytettyyn metanoli-liuokseen). Jokaisen uudelleenkiteytyksen jälkeen kiteinen suola liuotetaan pois ja pestään metanoli-vesiseokselia suhteessa 5:1. Komponentteihinsa hajotetun suolan saanto on 82 g +5,4° (c 1, CIi-,QH). Tämän suolan enemmät uudelleenkiteytykset eivät enää muuta optista kiertokulmaa.

Suola hajotetaan laimealla natriumhydroksidilla ja vapaa amiini uutetaan kloroformiin. Komponentteihinsa hajotettu happo saostetaan laimealla kloorivetyhapolla, uutetaan kloroformiin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin pgistetaan tyhjössä, jolloin jäljelle jää 37 g happoa, jonka /~α7^= -1960 (c_ 1, CHCl^).

17 60205

Alkuperäisestä kiteytyksestä saatu emäliuos ja ensimmäinen uudelleen-kiteytys yhdistetään ja metanoli poistetaan kiertobaihduttimella. Suola suodatetaan pois ja pestään asetonilla, jolloin saadaan 165 g suolaa, jonka t_ o7^5= +79° (c 1, CH30H). Tämä suola liuotetaan 8500 ml:an metanolia, jäähdytetään,laimennetaan 3900 ml :11a vettä, sekoitetaan useita tunteja ja suodatetaan.

Poistamalla metanoli emäliuoksesta, jota seuraa suolan suodatus ja kuivaus, saadaan 8l g osittain komponentteihinsa hajotettua materiaalia, jonka /.~a.73g3= +89jl° (c 1, CH^OH).

Osittain komponentteihinsa hajotettu (+)-happo saadaan samalla tavoin kuin edellisellä sivulla kuvattiin (-)-hapolla, jolloin saannoksi tulee 32 g tuotetta, jonka /~g_73g3 = +103° (c i, CHCl^).

Esimerkki VII

(-)-1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanolin valmistus

Valmistus on samanlainen kuin esimerkin II neljä viimeistä vaihetta (I II III -> IV) paitsi, että (-)-2-(l-hydroksi-2-fenyylisyklo-heksyyli )-propionihappoa käytetään d,&-hapon (I esimerkissä II) sijasta ja dimetyyliamiinia käytetään piperidiinin sijasta siirryttäessä esimerkin II vaiheesta III vaiheeseen IV. Vapaalla aminoalkoholil- _ p

la on seuraava optinen kiertokulma: [_ a_7^g^= -5,1°; (c 1, CHCl^). Esimerkki VIII

(+)-1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanolin valmistus

Menettely on samanlainen kuin esimerkissä VII käytettiin, paitsi, että (+)-2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propionihappoa käytetään (-)-2-(1-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propionihapon sijasta.

. . — -r25°

Vapaalla aminoalkoholilla on seuraava optinen kiertokulma: f_ <x7^Qg = +4,3°; (c 1, CHClj).

Esimerkki IX

(-)-l-(2-d imet yyliamino-l-metyylietyy li)-2-f enyylisykloheksyyliasetaa-tin valmistus (-)-1-( 2-d imet yyliamino-l-metyylietyy li )-2-fenyylis,ykloheksanolia (8 g) liuotettuna 65 ml:an kloroformia, jäähdytetään 0°C:en ja 2,7 ml asetyylikloridia lisätään S 5°C:ssa. Kun liuos on lämmennyt huo- 18 60205 neenlämpötilaan, se uutetaan laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kuivattu kloroformiliuos jäähdytetään sitten 0°C:en ja sitä käsitellään vielä 3,0 ml:lla asetyylikloridia i 5°C:ssa ja annetaan jälleen lämmetä huoneenlämpötilaan, uutetaan laimealla natriumhydroksidilla, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poisto jättää jäljelle 9,3 g öljyä, joka kiteytyy itsestään. Tämä kiteytetään uudelleen 30 ml:sta n-heksaania (-50°C:ssa), jolloin saadaan 5,7 g tuotet-ta, joka sulaa 63~66°C:ssa. Optinen kiertokulma on seuraava: f_ a7^Qg = -76,7° (c 1, CHC13).

Esimerkki X

(+ )-!-( 2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli )-2-fenyylisykloheksyyli-asetaatin valmistus Käytetty menettely on samanlainen kuin esimerkissä IX käytetty paitsi, että (+)-1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisyklohek-sanoiia käytetään (-)-1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyyli-sykloheksanolin sijasta ja tuote eristetään hydrokloridisuolana saostamalla kaasumaisella kloorivedyllä vapaan amiinin eetteriliuok-sesta:Qsp. = 150-153°C. Optinen kiertokulma esitetään alla: /-0.7¾ = +29,1°; (c 1, CHCl ).

Esimerkki XI

l-( 2-dimety,yliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanoli-p-tolueenisulfonaatin valmistus

Liuos, jossa on 3,6 g 1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyyli-sykloheksanolia (esimerkki I) 30 ml:ssa asetonia, lisätään liuokseen, jossa on 3>6 g p-tolueenisulfonihappoa. Liuos ympätään ja laimennetaan muutaman minuutin kuluttua 75 ml :11a kuivaa eetteriä, jolloin saadaan 5 g epäpuhdasta tuotetta, joka kiteytetään uudelleen 50 ml:sta asetonia, jolloin saadaan A,2 g tuotetta, sp. 140-142°C.

Esimerkki XII

l-(l-metyyli-2-piperidinoetyyli)-2-fenyylisykloheksyyliasetaatin hydrokloridin valmistus

Liuosta, jossa on 6,6 g l-(l-metyyli-2-piperidinoetyyli)-2-fenyyli-sykloheksanolia (esimerkki II) 150 mL:ssa benseeniä, käsitellään 11,5 ml :11a metyylilitiumia (2-molaarinen eetterissä), sekoitetaan 1/2 tuntia, vielä 1,5 ml metyylilitiumliuosta lisätään ja sen jälkeen 5 ml etikkahappoanhydridiä lisätään ja seosta sekoitetaan 48 tuntia.

60205 19

Seos lisätään 400 mitan vettä ja 50 mitan väkevää NH^OHta ja uutetaan benseenillä, bentseeniuute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös kromatografoidaan alumiinioksidilla (kuiva kolonni), jolloin saadaan 3 g tuotetta, joka konvertoidaan hydrokloridisuolaksi jota saadaan 2,9 g, sp. 155-159°C.

Esimerkki XIII

1-(2-allyylimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyyli-asetaatin valmistus a) 1-(2-allyylimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanoli Noudatetaan esimerkin II menettelyä paitsi, että piperidiini korvataan allyylimetyyliamiinilla. Lähtien 12 gtsta allyylimetyyliamiinia ja 30 gtsta tosylaattia (yhdiste III) saadaan 5,9 g tuotetta.

b) l-(2-allyylimetyyliamino-1-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyyli-asetaatti

Noudatetaan esimerkin I (c) menettelyä käyttäen 4,8 g l-(2-allyyli-metyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanolia ja 13 ml ase-tyylikloridia, jolloin saadaan 3,2 g puhdasta tuotetta.

Esimerkki XIV

1- (2-dimetyyliaminoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin valmistus Noudatetaan esimerkin II menettelyä paitsi, että etyyli-2-bromipro-pionaatti korvataan etyylibromiasetaatilla ja piperidiini korvataan dimetyyliamiinilla. Tällä tavoin 60 g 2-fenyylisykloheksanonia ja 62 g etyylibromiasetaattia tuottaa 20 g 2-(l-hydroksi-2-fenyylisyklo-heksyyli)-etikkahappoa, sp. 122-125°C; 19 g happoa tuottaa 13,4 g 2- (l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-etanolia, sp. 105-108°C; 13,2 g alkoholia tuottaa 15,4 g epäpuhdasta 2-(l-hydroksi-2-fenyylisyklo-heksyyli)etyylitosyläattiä, joka antaa 10,5 g 1-(2-dimetyyliaminoetyyli )-2-fenyylisykloheksanolia, sp. 64-66°C.

Esimerkki XV

1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-2-fenyylisykloheksyyliasetaatin syklo-heksyylisulfamaatin valmistus

Noudatetaan esimerkin I (c) menettelyä käyttäen 7,5 g 1-(2-dimetyyliaminoetyyli )-2-fenyylisykloheksanolia (esimerkki XIV) ja 8 ml asetyy-likloridia yhdessä 18 ml:n kanssa trietyyliamiinia, jolloin saadaan 11,8 g epäpuhdasta asetaattia, jota käsitellään 12 g:lla sykloheksaa-nisulfamiinihappoa tetrahydrofuraanissa ja saadaan 6,7 g puhdasta tuotetta, sp. l40-l4lOc.

20 60205

Esimerkki XVI

1-(2-diallyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyyliasetaatin valmistus a) 1-(2-diallyyliamino-i-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanoli Noudatetaan esimerkin II menettelyä paitsi, että piperidiini korvataan diallyyliamiinilla. Tällä tavoin 37 g 2-(l-hydroksi-2-fenyyli-sykloheksyyli)-propyyli-p-tolueenisulfonaattia ja 30 g diallyyliamii-nia antaa 16,2 g tuotetta.

b) 1-(2-diallyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyyli- asetaatti

Noudatetaan esimerkin I (c) menettelyä käyttäen 19,7 g 1-(2-diallyy-liamino-l-metyylietyyli)2-fenyylisykloheksanolia, 50 ml asetyyliklo-ridia ja 75 ml N-metyylimorfoliinia, jolloin saadaan 12,8 g epäpuhdasta tuotetta, josta saadaan 3»9 g puhdasta tuotetta kromatografoin-nin jälkeen alumiinioksidilla.

Esimerkki XVII

1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-metoksifenyyli)-syklo-heksanolin hydrokloridin valmistus

Noudatetaan esimerkin II menettelyä paitsi, että 2-fenyylisykloheksa-noni korvataan 2-(p-metoksifenyyli)-sykloheksanonilla ja piperidiini korvataan dimetyyliamiinilla. Tällä menetelmällä saadaan 196 g epäpuhdasta etyyli-2-(l-hydroksi-2-/p-metoksifenyyli7sykloheksyyli)-propionaattia 128,7 g:sta 2-(p-metoksifenyyli)sykloheksanonia (joka on valmistettu tunnetuin menetelmin) ja 121,8 g:sta etyyli-2-bromi-propionaattia; 50 g epäpuhdasta 2-(l-hydroksi-2-^/p-metoksif enyyli7-sykloheksyyli)propionihappoa 196 g:sta etyyli-2-(l-hydroksi-2-/p-metok-sifenyyli7sykloheksyyli)propionaattia; 54,6 g epäpuhdasta 2-(l-hydrok-si-2-/^p-metoksif enyyl^sykloheksyyli )propanolia 50 g:sta 2-(l-hydrok-si-2-_/p-metoksif enyyli7sykloheksyyli )propionihappoa . Epäpuhdas 2-(l-hydroksi-2-_/p-metoksifenyyli7sykloheksyyli)propanoli konvertoidaan tosylaatiksi ja käsitellään 125 ml :11a dimetyyliamiinia (esimerkin II menettelyn mukaisesti), jolloin saadaan 44 g epäpuhdasta emästä, joka konvertoidaan hydrokloridiksi ja kiteytetään uudelleen isopro-panolista, jolloin saadaan 33*5 g tuotetta, sp. 245-246°C.

Esimerkki XVIII

l-(l-metyyli-2-morfolinoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridin valmistus

Noudatetaan esimerkin II menettelyä paitsi, että piperidiini korvataan 2i 602 0 5 morfoliinilla.Tällä tavoin 75 g 2-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)-propyylitosylaattia ja 120 ml morfoliinia antaa 59>3 g ko. hydroklo-ridisuolaa, sp. 278°C.

Esimerkki XIX

1-(l-metyyli-2-morfolinoetyyli)-2-fenyylisykloheksyyliasetaatin hydrokloridin valmistus 1-(l-metyyli-2-morfolinoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridi (esimerkki XVIII) konvertoidaan vapaaksi emäkseksi ja sitä käsitellään asetyylikloridilla esimerkin I (c) menettelyn mukaisesti käyttäen 14 ml asetyylikloridia ja 90 tunnin reaktioaikaa. Tuotetta käsitellään NaOH:lla, jolloin saadaan emäs, joka liuotetaan eetteriin ja hapote-taan HCl-kaasulla ja saadaan 10,7 g, sp. 176,5-177,5°C uudelleenki-teytyksen jälkeen isopropanolista.

Esimerkki XX

1-(l-metyyli-2-_/?-f enyyli-l-piperatsinyyli/etyyli)-2-fenyylisyklo-heksanolin valmistus

Noudatetaan esimerkin II menettelyä paitsi, että piperidiini korvataan 1-fenyylipiperatsiinilla. Tällä tavoin 73 g 2-(l-hydroksi-2-fe-nyylisykloheksyyli)-propyylitosylaattia ja 57 g 1-fenyylipiperatsii-nia antavat 51 g epäpuhdasta tuotetta, joka kiteytetään uudelleen heksaanista ja saadaan tuote, joka sulaa 219-220°C:ssa.

Esimerkki XXI

l-(l-metyyli-2-_/T|-fenyyli-l-piperatsinyyli7etyyli)-2-fenyylisyklo-heksyyliasetaatin hydrokloridin valmistus 1-(l-metyyli-2-/^7T-f enyy li-l-piperatsinyyli7etyy li-2-f enyy lisykloheksa-nolia (esimerkki XX) (10 g) asyloidaan noudattaen esimerkin I (c) menettelyä käyttäen 20 ml asetyylikloridia ja n. 100 tunnin reaktioaikaa, jolloin saadaan 7,4 g tuotetta, joka sulaa l80-l8l°C:ssa, kun ne on kiteytetty uudelleen 300 ml:sta isopropanolia.

Esimerkki XXII

l-(l-metyyli-2-pyrrolidinoetyyli)-2-fenyylisykloheksyyliasetaatin sulfaatin valmistus 1-(1-metyyli-2-pyrrolidiinietyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydroklo-ridi (esimerkki III) konvertoidaan vapaaksi emäkseksi NaOH:lla ja uutetaan kloroformiin. Kloroformiliuosta käsitellään 10 ml :11a asetyylikloridia esimerkin I (c) menettelyn mukaisesti käyttäen 6 tunnin reak- 22 60205 tioaikaa. HCl-suola konvertoidaan vapaaksi emäkseksi ja 7 g emästä käsitellään 7 ml:11a rikkihappoa eetterissä, jolloin saadaan sulfaat-tisuola, joka kiteytetään uudelleen 20 ml:sta isopropanolia ja 50 ml: sta tetrahydrofuraania, jolloin saadaan 3,1 g epäpuhdasta tuotetta. Sulfaattisuola (7,5 g) kiteytetään uudelleen 40 ml:sta isopropanolia ja 200 ml:sta tetrahydrofuraania ja saadaan 7 g, joka sulaa 154-154,5 °C:ssa.

Esimerkki XXIII

1- (1-aminoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridin valmistus a) 4-metyyli-6-fenyyli-l-oksa-3-atsaspiro/?,57dekan-2-oni 2- (l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)propionihappoa (esimerkki II, yhdiste I) (33 g) liuotettuna 110 ml:an asetonia, käsitellään 20,5 ml :11a trietyyliamiinia. Liuos jäähdytetään -5°C:en ja 14 ml etyyli-klooriformaattiä liuotettuna 35 ml:an asetonia, lisätään alle 0°C:n lämpötilassa. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia ja 17,2 g natriumatsi-dia liuotettuna 50 ml:an vettä lisätään 0°C:ssa tai sen alapuolella. Seosta sekoitetaan 1 1/2 tuntia, lisätään 500 ml:an jäävettä ja uutetaan tolueenilla. Uute kuivataan ja kuumennetaan 100°G:ssa, kunnes typen kehittyminen on suunnilleen lakannut, refluksoidaan sitten 2 tuntia, väkevöidään lietteeksi rotohaihduttimella ja kiinteä aine suodatetaan ja pestään benseenillä ja sykloheksaanilla, jolloin saadaan 28,8 g 4-metyyli-6-fenyyli-l-oksa-3-atsaspiro/4',57'-dekan-2-onia, sp. 171-173°C.

b) l-(l-aminoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridi 4-metyyli-6-fenyyli-l-oksa-3-atsaspiro/4',57dekan-2-onia (8 g) ref-luksoidaan 30 ml:n kanssa alkoholia, 15 ml:n kanssa vettä ja 15 ml:n kanssa 50 %:sta NaOH:ta 20 tunnin ajan, jäähdytetään, lisätään 150 ml:an vettä ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan 10 ml:an isopropanolia, hapo-tetaan HCl-kaasulla ja 5 ml eetteriä lisätään. Kun kiteytyminen alkaa, lisätään vielä 15 ml eetteriä, jolloin saadaan 4,3 g tuotetta, sp. 247-247,5°C.

Esimerkki XXIV

1-(1-metyyliaminoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridin valmistus 4-metyyli-6-fenyyli-l-oksa-3~atsaspiro/4',57’dekan-2-onia (esimerkki XXIII) (5 g) liuotettuna 60 ml:an tetrahydrofuraania lisätään 1,6 g:an 23 6 0 2 0 5

LiAlHjjiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 65 tuntia. Seos jäähdytetään, 8 ml vettä lisätään ja kiinteä aine suodatetaan pois. Suodos kuivataan ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan eetteriin ja liuos hapotetaan HCl-kaasulla, jolloin saadaan HCl-suola, joka liuotetaan 10 ml:an isopropanolia ja 50 ml:an.; etanolia, jäähdytetään, laimennetaan 150 ml :11a eetteriä, jolloin saadaan 4,4 g tuotetta, sp. 255-237°C.

Esimerkki XXV

l-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-metoksifenyyli)-syklo-heksyyliasetaatin hydrokloridin valmistus l-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-metoksifenyyli)sykloheksa-nolia (esimerkki XVII) (10 g) käsitellään 20 ml:11a asetyylikloridia esimerkin I (c) menettelyn mukaisesti 8 tunnin reaktioajalla. Epäpuhdas HCl-suola kiteytetään uudelleen 25 ml:sta isopropanolia ja 125 ml:sta eetteriä, jolloin saadaan 3,5 g tuotetta, sp. 190-192°C.

Esimerkki XXVI

l-(2-metyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridin valmistus

Noudatetaan esimerkin II menettelyä paitsi, että piperidiini korvataan metyyliamiinilla. Tällä menetelmällä 47,5 g 2-(l-hydroksi-2-fenyyli-sykloheksyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia ja 80 ml metyyliamiinia antavat 28,5 g emästä, joka konvertoidaan hydrokloridisuolaksi ja saadaan 26,5 g tuotetta, sp. 225-226°C.

Esimerkki XXVII

1-(1-dimetyyliaminoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridin valmistus a) 3,4-dimetyy li-6-f enyyli-l-oksa-3-atsaspiro/'4', 57~dekan-2-oni 4-metyyli-6-fenyyli-l-oksa-3-atsaspiro/4',57dekan-2-onia (esimerkki XXIII) (23,6 g) liuotettuna heksametyylifosforitriamidiin (HMPT) lisätään tipottain 5 g:an natriumamidia liuotettuna 35 ml:an HMPT:a. Seosta sekoitetaan, kunnes NH^:n kehittyminen on oleellisesti päättynyt ja 11 ml metyylijodidia lisätään n. 40°C:ssa 1/2 tunnin aikana. Seosta sekoitetaan 1 tunti, lisätään 700 ml:an vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 25 g epäpuhdasta tuotetta. Näyte epäpuhtaasta tuotteesta kiteytettynä sykloheksaanista antoi kiteisen tuotteen, sp. 85-86°C.

2,1 60205 b) l-(l-dimetyyliaminoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridi Liuos, jossa on 25,5 g epäpuhdasta 3,^-dimetyyli-6-fenyyli-l-oksa-3-atsaspiro/ΤΓ, 57dekan-2-onia 125 mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään 8 g:an LiAlH^tä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta refluksoi-daan 1 1/4 tuntia, jäähdytetään ja käsitellään 40 ml :11a vettä. Seos suodatetaan ja suodos pestään, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 26,6 g epäpuhdasta emästä. 5 g:n näyte tästä epäpuhtaasta tuotteesta liuotetaan 25 mlran isopropanolia, hapotetaan HCl-kaasulla ja laimennetaan 150 ml :11a eetteriä, jolloin saadaan 4,4 g tuotetta, sp. 206-207°C.

Esimerkki XXVIII

l-(1-dimetyyliaminoetyyli)-2-fenyylisykloheksyyliasetaatin syklohek-syylisulfamaatin valmistus 1-(1-dimetyyliaminoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolia (esimerkki XXVII) (20 g) asyloidaan esimerkin I (c) menettelyn mukaisesti käyttäen 18 ml asetyylikloridia. HCl-suolan konversio sykloheksyylisulfamaatti-suolaksi antaa 20 g tuotetta, sp. 128-129°C.

Esimerkki XXIX

1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-2-m-tolyylisykloheksyyliasetaatin valmistus

Noudatetaan esimerkin XIV menettelyä paitsi, että 2-fenyylisyklohek-sanoni korvataan 2-m-tolyylisykloheksanonilla. Tällä menetelmällä 10,2 g 2-m-tolyylisykloheksanonia antaa 4,4 g epäpuhdasta l-(l-hydrok-si-2-m-tolyylisykloheksyyli)etikkahappoa, joka pelkistetään ja saadaan 2,0 g 2-(l-hydroksi-2-m-tolyylisykloheksyyli)etanolia, sp. 50-55 °C; 2,5 g 2-(l-hydroksi-2-m-tolyylisykloheksyyli)etanolia antaa 2,5 g epäpuhdasta 2-(l-hydroksi-2-m-tolyylisykloheksyyli)etyylitosylaattia, josta saadaan 2 g epäpuhdasta l-(2-dimetyyliaminoetyyli)-2-m-tolyyli-sykloheksanolia. Tämän yhdisteen asetylointi noudattaen esimerkin I (c) menettelyä tuottaa 2,0 g tuotetta.

Esimerkki XXX

l-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-hydroksifenyyli)syklo-heksanolin valmistus 1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-metoksifenyyli)sykloheksa-nolin hydrokloridia (esimerkki XVII) (7,2 g) lisätään liuokseen, jossa on 8,5 g 50 5?:sta natriumhydrididispersiota 130 ml:ssa dimetyy-liformamidia, jossa on 12,4 g etaanitiolia. Seosta pidetään 100°C:ssa 25 6 0 2 0 5 9 päivää, jäähdytetään, laimennetaan 2 tilavuudella vettä ja 1 tilavuudella kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja uutetaan 5 kertaa eetterillä. Eetteri pestään, kuivataan ja väkevöidään ja jäännös tislataan aseo-trooppisesti benseenin kanssa ja väkevöidään. Jäännös pestään eetterillä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 45 ml:st? isopropanolia, jolloin saadaan 3,4 g tuotetta, sp. 189-191°C.

Vaihtoehtoisessa menetelmässä 1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-hydroksifenyyli)sykloheksanolin valmistamiseksi 51 g etaanitio-lia liuotettuna 50 ml:an dimetyyliformamidia lisätään tipottain 35,5 g:an 50 #:sta natriumhydridiä liuotettuna 500 ml:an dimetyyliformamidia. Tähän lisätään 31,8 g l-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-metoksifenyyli)-sykloheksanolin hydrokloridia. Seos asetetaan sitten tislautumaan. Tislausta jatketaan, kunnes sisäinen lämpötila saavuttaa l40°C. Seosta reflukeöidaan 51/2 tuntia ja jäähdytetään sitten, lisätään 2 tilavuuteen vettä ja 1 tilavuuteen NH^Clra ja uutetaan 700 ml:lla ja 4 x 300 ml:lla etyyliasetaattia. Uute pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään, hiukan eetteriä lisätään ja kiinteä aine suodatetaan ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 24,7 g tuotetta, sp. 189-191°C.

' Esimerkki XXXI

1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-hydroksifenyyli)syklo-heksyyliasetaatin hydrokloridin valmistus a) 2-(p-bentsyylioksifenyyli)-1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-sykloheksanolin hydrokloridi 1- (2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-hydroksifenyyli)sykloheksa-nolia (esimerkki XXX) (5,0 g) liuotettuna 50 ml:an dimetyyliformamidia käsitellään 3,8 g:11a bensyylikloridia ja 6 g:11a kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan 3 tuntia 90°C:ssa. Seos jäähdytetään, 200 ml vettä lisätään ja uutetaan 7 x 50 ml :11a etyyliasetaattia. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan 65 ml:an etyyliasetaattia ja hapotetaan HCl-kaasulla, jolloin saadaan 5,7 g tuotetta, sp. 253-254°C.

b) 2-(p-bentsyylioksifenyyli)-1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-sykloheksyyliasetaatti 2- (p-bentsyylioksifenyyli )-1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-sykloheksanolin hydrokloridia (11,3 g) sekoitetaan 140 ml:an kloroformia ja 26 g:an kaliumkarbonaattia. Asetyylikloridia (6,5 ml) li- 26 60205 sätään ja seosta sekoitetaan yli yön, pestään vedellä ja kloroformi kuivataan. Kloroformiliuosta sekoitetaan 6 tuntia 6,5 ml:n kanssa asetyylikloridia ja 26 g:n kanssa kaliumkarbonaattia, pestään sitten vedellä, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 14 g epäpuhdasta tuotetta.

c) 1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-(p-hydroksifenyyli)- sykloheksyyliasetaatin hydrokloridi 2-(p-bensyylioksifenyyli)-1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)syklo- heksyyliasetaattia (14 g) liuotettuna 200 ml.-an etikkahappoa pelkis- 2 tetään katalyyttisesti käyttäen 5 g Pd/C:ä 3.5 kp/cm :n paineessa. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos väkevöidään. Jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään laimealla NaOH:lla, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan 75 mitan isopropanolia ja hapotetaan HCl-kaasulla, jolloin saadaan 11,2 g tuotetta, sp. 2l8-219°C.

s

Esimerkki XXXII

2-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-sykloheksanolin p-tolueenisulfonaatin valmistus

Noudatetaan esimerkin II menettelyä paitsi, että 2-fenyylisykloheksa-noni korvataan 2-(3,1J-dimetoksifenyyli)sykloheksanonilla ja piperi-diini korvataan dimetyyliamiinilla. Tällä tavoin 15 g 2-(3,4-dimetoksif enyy li) sykloheksanonia antaa 14,4 g epäpuhdasta 2-/?-(3,4-dimetok-sifenyyli)-l-hydroksisykloheksyyli7propionihappoa, joka antaa 13 g epäpuhdasta 2-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)-l-hydroksisykloheksyyli7-propanolia, josta saadaan 21 g epäpuhdasta 2-/2-(3,4-dimetoksifenyy-li)-l-hydroksisykloheksyyli7propyylitosylaattia, jota käsitellään 33 ml :11a dimetyyliamiinia ja saadaan 12,2 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)- 1- (2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)sykloheksanolia. Emäs (4,9 g) konvertoidaan p-tolueenisulfonaatiksi lisäämällä p-tolueenisulfoni-happoa asetoniin liuotettuna emäksen asetoniliuokseen, jolloin saadaan 3,9 g tuotetta, sp. 196-197°c·

Esimerkki XXXIII

2- (3,4-dimetoksifenyyli)-l-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)sykloheksyyliasetaatin hydrokloridin valmistus

Noudatetaan esimerkin I (c) menettelyä käyttäen 6,5 ml asetyylikloridia ja 11,5 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-l-(2-dimetyyliamino-l-metyy-lietyyli)sykloheksanolia ja 6 tunnin reaktioaika, jolloin saadaan 9,5 g epäpuhdasta HCl-suolaa, joka liuotetaan 50 ml:an isopropanolia ja 27 6 0 2 0 5 laimennetaan 440 ml :11a tetrahydrofuraania ja 60 ml :11a eetteriä ja saadaan 7,1 g tuotetta, sp. 200°C.

Esimerkki XXXIV

/T-(l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)etyyli7trimetyyliammoniumjodidin valmistus 1- (1-dimetyyliaminoetyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridi (esimerkki XXVII) (5,6 g) konvertoidaan emäkseksi, uutetaan kloroformilla, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 4,9 g emästä.

Emäs liuotetaan 20 ml:an etanolia, 8 ml metyylijodidia lisätään ja seosta pidetään painepullossa 65°C:ssa 17 tuntia ja sitten 95°C:ssa 3 tuntia. Seos jäähdytetään, 100 ml etyyliasetaattia lisätään ja väkevöidään lietteeksi. Vielä 100 ml etyyliasetaattia lisätään ja noin puolet liuottimesta poistetaan rotohaihduttimella. Kiinteä aine suodatetaan ja pestään etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 5,9 g tuotetta, sp. 188-189°C.

Esimerkki XXXV

ΓΖ- (l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)propyyli7trimetyyliammonium-p-tolueenisulfonaatin valmistus 2- (l~hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia (esimerkki II, yhdiste III) (10 g) liuotettuna 75 ml:an etanolia sekoitetaan huoneenlämpötilassa 54 tuntia 15 ml:n kanssa trimetyyli-amiinia. Seosta pidetään sitten 75°C:ssa 7 tuntia painepullossa, väkevöidään ja 125 ml vettä lisätään. Liuos ympätään ja saatu kiinteä aine suodatetaan ja pestään, jolloin saadaan 6,5 g tuotetta, sp. 85-870C.

Esimerkki XXXVI

1- (2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyyliasetaatin maleaatin valmistus a) l-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydrokloridi 2- (l-hydroksi-2-fenyylisykloheksyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia (esimerkki II, yhdiste III) (l60 g) liuotetaan 1200 ml:an dimetyyli-sulfoksidia. Liuos, jossa on 160 ml dimetyyliamiinia 240 ml:ssa dime-tyylisulfoksidia, lisätään n. 15 minuutin aikana ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 päivää ja sitten 65-70°C:ssa 24 tuntia. Seos kaadetaan 8 litraan vettä ja uutetaan 3 kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään rotohaihdut- 28 60205 timella. Jäännös liuotetaan yhteen litraan kuivaa eetteriä ja hapo-tetaan (jäähdyttäen alle 20°C;en) liuoksella, jossa on 18 g HCl-kaa-sua 100 ml:ssa eetteriä. Kiinteä aine suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 119 g tuotetta, sp. 250-251°C.

b) 1-(2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyyliase-taatin maleaatti 1- (2-dimetyyliamino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksanolin hydro-kloridi (119 g) konvertoidaan emäkseksi, joka liuotetaan 960 ml:an kloroformia. Liuos, jossa on 36,2 ml asetyylikloridia 290 ml:ssa kloroformia, lisätään 15 minuutin aikana. Seos jätetään yli yön huoneenlämpötilaan, väkevöidään kuiviin rotohaihduttimellä ja jäännöstä ravistellaan 2 litran kanssa eetteriä. Kiinteä aine suodatetaan, pestään eetterillä, kuivataan, liuotetaan 1,5 litraan vettä, tehdään alkaliseksi 10 $:sella NaOH:lla ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan ja käsitellään liuoksella, jossa on 76,7 g maleiinihappoa 192 mlrssa absoluuttista alkoholia ja 960 ml:ssa eetteriä. Seosta jäähdytetään yli yön alle 10°C:ssa ja suodatetaan, jolloin saadaan 108,5 g epäpuhdasta tuotetta, joka kiteytetään kahdesti uudelleen isopropanolista (4 ml liuotinta/g suolaa), jäähdyttäen uudelleenkiteytysseos 10°C:en yön yli, ennenkuin tuote suodatetaan pois kummassakin tapauksessa. Tämä tuottaa 5^,8 g tuotetta, joka sulaa 171,5-172,5°C:ssa. Identtisyys esimerkissä I (c) saadun materiaalin kanssa osoitetaan vertaamalla infrapunaspektrejä, alkuaineanalyysejä ja sulamispisteitä.

2- aryylisykloheksanoliyhdisteiden farmakologia Tämän keksinnön yhdisteitä testattiin kivuntunnottomuus-, paikallispuudutus- ja sykinnän epätasaisuutta estävän aktiivisuuden suhteen koe-eläimillä. Kivuntunnottumuuskokeet on koottu ja verrataan standardi kipulääkkeisiiiumorfiiniin ja meperidiniin jne. taulukossa I. Lisäksi arvioitiin yleiset farmakologiset ominaisuudet ja verrattiin näihin standardeihin.

Kivuntunnottomuutta kokeiltiin hiirillä käyttäen kuumalevymenetelmää, jonka ovat esittäneet Eddy ja Leimbach, Journal Pharmacology Expt. Therap., 107, 385, 1953 ja/tai fenyylibensokinonin kouristusmenetel-mää, jota ovat kuvanneet Sigmund ym., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729, 1957· Kuumalevymenetelmä perustuu reaktioajan viiveeseen aktiivisen kipulääkkeen antamisen jälkeen, kun eläimet asetetaan kuu- 29 60205 mennetulle metallilevylle, jota pidetään vakiolämpötilassa. Niinpä niiden hiirien lukumääriä, jotka osoittavat reaktioaikojen kasvua vertailuarvoihin nähden, kun niille on annettu eri annoksia tuntematonta yhdistettä, käytetään määrättäessä keskimääräistä tehokasta annosta (ED^Q), joka on se annos, joka vaikuttaa 50 %:±n eläimistä. Kouristusmenetelmä perustuu kipulääkkeen aiheuttamaan reaktion ehkäisemiseen, joka reaktio esiintyy kun fenyylibensokinoni-nimistä kemiallista ainetta ruiskutetaan vatsakalvonsisäisesti. Tälle reaktiolle on ominaista ruumiin kiertyminen tai pingottuminen ja siitä käytetään nimitystä kouristelu. Sen jälkeen kun kipulääkettä tai tuntematonta yhdistettä on annettu hiirille, määrätään niiden eläinten lukumäärät, jotka eivät reagoi fenyylibensokinonialtistukseen kouristelemalla. ED^q voidaan sitten laskea kivuntunnottomuutta aiheuttavan aktiivisuuden tason osoittamiseksi, mitä pienempi ED^Q-arvo on, sitä aktiivisempi yhdiste on kipulääkkeenä.

Muunnelmaa siitä menetelmästä, jonka Irwin (Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation, julk. J.H. Nodine ja P.E. Siegler, sivut 36-54, Philadelphia: Year Book Med. Pub. 1964) alunperin esitti, käytettiin farmakologisten ominaisuuksien vahvistamiseen käyttäen moniulotteista, yleistä joukkotarkastusmenettelyä hiirillä. Tämä menetelmä perustuu eläinten käyttäytymismuutosten suoraan tarkasteluun määrätyin väliajoin sen jälkeen kun on annettu eri annosmääriä tuntematonta yhdistettä. Kvalitatiiviset ja puolikvantita-tiiviset vaikutukset merkitään muistiin ja vertailuja suoritetaan standardien ominaisuuksiin nähden. Koska tämän keksinnön aktiiviset yhdisteet lähestyvät useiden narkoottisten kipulääkkeiden osoittamaa kivuntunnottomuutta aiheuttavaa tehoa, morfiinia ja meperidiiniä käytettiin vertailustandardeina. Vaikka tämän keksinnön aktiiviset yhdisteet ovat useissa suhteissa samanlaisia kuin nämä standardit, ne eroavat niistä joiltakin kvalitatiivisilta ominaisuuksiltaan. Hiirillä narkoottiset kipulääkkeet aiheuttavat piristymistä, jolle on luonteenomaista liikunta-aktiivisuuden kasvu. Tätä kasvanutta reaktiota on käytetty arvioitaessa kipulääkkeiden morfiinimaisen sisäisen aktiivisuuden suhteellisia tasoja (Stockhaus. K.E.H. ja Villarreal, J.E. 32nd meeting of Committee on Problems of Drug Dependence, Washington D.C., helmikuu 1970, pöytäkirjojen sivu 6890).

Tämän keksinnön yhdisteet eivät vain epäonnistuneet aiheuttamasta suurentunutta reaktiota, vaan toimivat päinvastaiseen suuntaan vähen- 30 60205 täen liikkuvuutta laajalla annosalueella. Näiden tulosten perusteella on oletettavissa, että tämän keksinnön yhdisteet edustavat merkittävää etua olemassa oleviin narkoottisiin kipulääkkeisiin nähden poikkeamalla tietyistä luonteenomaisista morfiinimaisista vaikutuksista niiden kivuntunnottomuutta aiheuttavan tehon silti vähenemättä.

Tämän keksinnön yhdisteiden paikallispuudutusaktiivisuus määritettiin tutkimalla niiden vaikutuksia hiiren lonkkahermoon ja niiden kyvystä estää eristetyn sammakon lonkkahermon johtavuus. Näiden kokeiden tulokset luetellaan taulukossa I. Aktiivisin yhdiste, 1-(2-dimetyyli-amino-l-metyylietyyli)-2-fenyylisykloheksyyliasetaatin maleaatti (suurempi isomeeri) sai aikaan samanlaiset, mutta pitkäaikaisemmat lonkkahermokatkot kuin lidokaiini.

31 60205 a

G I P.M

co m

•rl -P H X H Cd W

«5 to 3 , ja33+ + + + + + + + + + M P W Cd 3M (¾¾ > m

OJ LT\ H

. 30 OO »»«OOOIMOOO

ο ·* IMfAOCMIArMMAlMIMrM

+) · M ?l ?l H ?l ?l A. N A it A

o o co o m X O ro O H O'

Ja P3

CQ Ph O O O £5 OO O Ό OO O O O O O 3 · OCMAOOOMOOKArAOOO

3 Ph i—I M )l H H M Λ ^ M M M

e /\ A a e1 a a a o

-P >3 OJ

p > · O O CM

O (D Ph H ΓΑ

G H H · /V

COM

3 incd P o S G W 3 cm 3 3·ο O Ό

> WOO -=r LA

•H · rH

W Ph A , •H ·Η

rH rH

III I I >3 >3 0 O O I I -H Φ >3 >3 M '— M M M ·Η Ή M I Ph +3 +3 ϋ·Η ϋ M I M M M >3 Ή H φ Φ

M >3 G >3>3θΙ>3>3θ>3Μ W E E

CO φ tOr-N tOMO>3^GC>»lja I I

O M φ MM M X M C G CO Φ >3 H O M M

W H g H G H >s X 0) 0) W Ph COM-P I I

W >j O >sO >3 W >3 pH Ph ,i<! I ,a >30 O O

O >3 W >3 Φ >3 M CO I I dl (M Φ >3 E G M G

H C -H C E C M M CM CM £3 1 £3 C I -H -P -H ·Η !θ φ ΦΟΦ >3 M I I O ^ O Φ a e -P E T3

<33 ίι·Η dn tQ Ch >3 >3 M M M Ph —^ CO ¢0 CO M

H I ft I ·Η I c >3 ·Η M X H X I I M <0 M G

CM g CM CM Φ C M H >3 >3 >3 CM CM H G M O

1 Φ I Μ I Ph Φ >3 >3 W >3 CO I I >3 O >,M

^ C ^ p, r-v I cp >3 >3 Μ Ρ Ή r-N ^ >3 Ph >3 ^3

•HP ME M CM I P Ρ Μ Φ Μ ·Η Μ Ρ Η Ρ O M 3 Μ Φ Η I CM Φ Φ >3·Η ί>3·Η Μ Μ·Η φ 3 Φ G

>3W >bG >3 r-N I Μ Μ >3 Η >3Ρ >3 >>T) gW ΕΟ >3^ >ι3 >1 ·Η Η Η C>3 G Ρ >3 >3·Η ·Η Μ ·Η >3

Ρ ρ 3 Ρ Μ Η ·Η >3 >3 Φ>3 Φ Cti Ρ Ρ G Ό G Ό JC

φ Μ Φ W Φ Ρ >3 Η Μ >3 >3 Ph Ρ Ph CO φ φο ΙΦ I

Η -Ρ ·Η — Μ Ρ >3 >3^ Ρ Ρ ΙΦ I Ε ·Η Ή Μ CM Φ CM C

Μ -Ρ M M cd Ρ >3·Η Φ φ CM g CM Cd H Μ^'—^-'-'-Η

>3 cd !>3·Η >)Cll φ P G E E II IPh>3 >30 IM IP

>3 Cd >3p >3 G O ΦΟΙ I r-N M '-ή M >3 >3 C MO M Cd +> <U Ρ P PO C OMM M ·Η I M 3 Ρ ΡΌ IP led Φ Μ Φ Cd φ Ph ·Η G ,¾ I I MO MW Φ Φ >3 "" I xx -Ρ g cd E Cd E H Ό ·Η O O O >sC >3·Η E g £! M Q, M Φ

I g I Φ I 3 M Ό Ph GM C ·Η >3 -H ·Η >sM I ·Η I Ml MW

M MM H W M M Ό M Ρ M Ρ P gPP>sMpMC >3·Η >3 Cd I G ltd I ·Η O G >3 SP EP <U Cd Ρ Φ >3 IP I Ή >ιΜ >3·Η ο·η og OG G φ£! co cd cd cd o m cd Ow o cd om go Cm CP G GO G O. M Cd M cd G Mcd G.a Gcd CO OG Φ>3 •H cd ·Η G ·Η Φ >3 ·Η G HP M p »rl >3p M Φ HP MG Ph Cd P-< >3

•H E Cd ^,rl ε 3 O. PiM >3Φ >3φ E >3φ E £3 E<U E Cd H W H M

E cd G cd p cdH 1 ip >3 w >sw cdpw edo edw edw w j*; w .a m MOMcdMocvi cm cd p cd p cd m ocdMMMcdMjajaojao

G MM M cd MP I led Φ M Φ M M gMM^MMMO θ£! O £3 >3 P, >>P >3 I M MP EH EH >3 M H >3>3 >sH >s.C Ρ Ο P O

G >iO >il) ^)Qi H HOM>sM>3>3H>3>3W>3>3>30OHOH

o +>gpwpi >3 >3 w o >3 Ό >3 p >3 >3 p <—1 >3 ph E .a E ja G φ Ρ. Φ cd Φ M >3*h >3Cd iw iw o >3 w OGHW o m >3 m >3

M EH EH EHPHPHCMjaCM^c! gH^s! g M CdJ* E >3 W OM

M ΗΜΗΗΗΟΦΟΦΗ'-'Φ — Φ M HO HP HO MW I I ^

H O>3O>3OGEGB>3 l£3 I £3 Ό (dÄ d (d ΌΧΙ ·ϊΜ a-M

cd 1 >3 1 >3 1 cd led 1 >3 H o ho 1 10 led 10 im *»m «h M CMCQCMWCMWHWHW IH IHCMCMHCMpCMHCMHrA>3lA>3 E -— X '-'X — ^ X '— X ^X ^.^c! ^ '— .a w<u ^ X -—^ >3 >3 "—^ >3

φ |φ Ιφ Ιφ ΙΦ I Φ + >3 I >3 I I >3 I W I >3 I >3 IP IP

W M£3H£!H£:H£:H£!'^'W^WHMWHcdHWHGCMOCMO

G O h-' H

φ ·· O MM

g G Cd ^ M MMM

M MM >M M M W W

CO M MMM

r-ivM Μ^<ί V—| ><! W M M W ixi ixi X W

32 60205

I I

I id O I

to n) to to to Ή to S β 3 Η β β Φ 43 H+3 10 to rt β ·Η + + + + + + + + + + Ι+·Η·Η

Jbsi Ό > H β •H β ·Η >,3

Λ β ·Η >j O

w CU -P β id :rt <u e

Ph β H

CM CM ·Η Φ • o o *»o o o o o o o o mc·— ι β -p OiHo vommmoiHr—imo «·> o φ 43 £1 H m Λ A Λ Ή Λ A Λ H O H C? β β (UOCO Λ ' A a DQ-H 0) Φ m Ph id ε id q m owe? σ\ oooooooovo ^ id cQ · o . o o o o o m m o o «20m co Ph o m m H- 1—ihhHa λ i—ι —ioji—1 ·—y 3 „:λ ε ι

O *H

43 f\J OO CO W) 43 >> « « co O > Ph i—I m ·Η *rt β φ ω 43 β h h h rt β tn 3 0 4> o Φ 43 mrt 43 > ω

β Q ε CM 3 H -H

3 ω 3 rt rt rt

>30 CO H id id H

•H fccj · H 20 rt*rt rt «Ph β W43 fi 3 43 CO O 3 rt φ £

CO > CO H

^ I β 11 III

rt —v I I ·Η I I ·Η ·Η O I ·Η id β ·Η Η ·Η O CO CQ ...

id ΟΗΦ·ΗΜ O H H id id OP.O

43 H >3 X H id β >3 id O O ...

rt id >3 O O O rt >3 >3 Ph β Ph t—I CO

•r-3 >> 43 Η β 43 10 CQ CO Ό Ό ^ (0 ,Φ -rt id rt Φ ·Η id id ·Η >s >>·Η ^ •H K Ό >3 co Ε Ό φ Φ H X X Ό cm

Η Η ·Η M CO id I ·Η β x! Xl >5 I I ·Η "-H

>3 Η β ·Η Φ Ο, β ·Η O O >, β. Ο. β O >> >3 O H XI ή-' Ο Η Η Η β w w 0

« β >jH >3 O IHO id id Φ I IH

« Φ β id >1 H CM id β >3 >3 <M CM CM id 60 3> Η ·ΗΟβ id lort CO CQ I I IO id W I CQ β Φ >3 η"·» β CQ ·Η ·Η CM β ~v.

3> CM 43 Ό *M CQ •H'Oid H H I ·Η ·Η X hO

I rt >3 I ·Η H >3 Φ >3 >3·Η h"' H H >3 E

Ft — β X CM H >>X X >, >3 43 *rl >3 >>3

·ΗΦΙ>3>ΐ Οββ43Η>3>3 CO

Η Q. β h-v >3 43βΗ φ Φ rt >3 43 43β O

>3 ·Η ·Η ·Η β Φ ·Η id «Μ <β CÖ >3 Φ Φ ·Η β >3 &4J Η φ ·Η 43 >3 I I Ε 43 ·Η ·Η43 β 43 I rt >3 4-1 HrtCQ CM CM rt Φ H Hrt rt Φ ·Η Hrt >3·Η I >3 rt ·Η I I β ·Η >3 >3 rt

o 43 I 43 43 Ό CM >343 H /-N .— H H >3 >343 CO

β 43 Ή φ φ ·Η I 43 C) >) Η ·Η 3 >3 43 43φ rt •H rt H CO O β h-' Φ CO >3 H H CO >3 Φ Φ CO id

X rt >3 rt β O ·Η E rt β >3 >3·Η 43 ·Η ε ε rt O

•Η <β >3·Η ·Η H H I η φ >» >3 Η φ X I ·Η I ·Η X

ΗΗ βΗ Ηϋ ^3 Η Η Η 43 Ρ Β ’rl rl γI Η Η φ 0 3 Φ >3 Ο Ο >3 I >3 I Φ Φ>3ΐβΙΟΙ>3 43 β W β >> β β Ρ Ο >3 CM O OcOHO Οβ 0>3 β I (0 β Ό Φ β to 1 β β id ι η β rt β to β >3 β ta· Ϊ! Ο >3 O ·Η id Ή ·Η Φ O id ·Η CQ ·Η id Φ •η α·π ν»(φ gχ e ΕΦ·Η ε ελ βο Sid 6φ β ε I 43 I X I ·Η rt X H rt ίοΟΗβΦΦΛΧ! ·Η •rl CM rt CM Ο CM β Ε ·ΗΟ>3 ·Η •HHE'Ö'h-C*HO ΚΤ5 β I tj I H I Ή 3 ΗΗ>3 H Hidrt>3HOrHH β •Η 43 ·Η id ·Η 43 ·Η ·Η >3id 43 ·Η >3·Η >, >, ·Η X >sH >3id Ktj β ΗΦ Η >3 H rt H X >3 >> Φ X >>Χ >3 C0 Η >3 id >3 >3 ·Η KÖ Φ >3 CQ >3 CO >3 rt >3·π 43 CO Ο ·Η 43 ·Η 43 >3 β 43 ^3 43 CO β Ε β >3 rt >3·Η >3 43 >3 β ΦΙ ββ φβ φβ >3·Η Φ C0 Φ I ·Η ·Η •Η 43-Η 43 Η 43 Φ 430 Ε^ ·Η O E Ο Ε Η 43 Η Ε ^ Ε ^ ·Η H id Η φ Η φ >3 Φ C0 φ Η ·Η ·Η Ε Η ·Η Η ·Η 43 φ Ο ·Η ·Η ·Η ·Η β X C0 Η ε >3 Ε >3 Ert Eid X H rt id X id X rt S β X Η X Η ·Η ·Η φ rt I >3 I β I ·Η ΙΟ Ι>>ΙΟ ΙΟ Irt 1« I >3 I >3 ·Η β « •H H C0 Η Φ ΗΗ Ηβ CM >3 Η β Η β Η Ρ CM CO CM >3 CM >3 Η φ E '-'Χ '-'«M ^ X wc · η -X X s_v φ β ^ β β α ι

Φ I Φ II Ι>3ΐ>3ΐΦΙ>>Ι>3ΐΦΙΦΙΦΙΦΟΦ « H X H (M H CO H X H H H X H X H rt H X r—I β H Vi E £ O

m α ι β β w

id H H

β Ο Η ·Η ·Η η-n

φ·· HI—IH rt rt H

ΕβΗ > HHHH H4343'— •Η ΗΗ«Η>Ηί>>>«!><ίββ CO *H « « I—I « ^d ^d ?d ^d ^d r*d φ Φ r.T v ^ s<; · ' L 1 Si* · ' h sh* 33 6 0 2 0 5

Sykinnän epätasaisuutta vastustava aktiivisuus määritettiin mittaamalla koeyhdisteen teho sellaisen sykinnän epätasaisuuden estämisessä tai palauttamiseksi ennalleen, joka on saatu aikaan koirilla ja kissoilla ouabaiinin avulla. Koemenettelyssä eläintä esikäsiteltiin 10 mg/kg:lla (i.v.) koeyhdistettä. Eläimelle annettiin sitten 15 mikrogrammaa/kg ouabaiinia (i.v.), jota seurasi 10 mikrogramman/kg:n annokset ouabaiinia 15 minuutin väliajoin (viimeinen annos ouabaiinia saattoi olla alle 10 mikrogrammaa/kg), kunnes saatiin aikaan sykin-nön epätasaisuus, joka kesti 10 minuuttia. Eläimelle annettiin sitten 5 mg/kg (i.v.) koeyhdistettä. Ellei sykinnän epätasaisuus ollut palautunut ennalleen 3 minuutin kuluttua, annettiin 1 mg/kg ksylo-kaiinia (i.v.) sykinnän epätasaisuuden ennalleen palauttamiseksi.

Jos sykinnän epätasaisuus saatiin palautumaan ennalleen 3 minuutin aikana koeyhdisteen avulla, se ajanjakso, jonka aikana koeyhdiste sai aikaan ennalleen palautumisen mitattiin (sykinnän palautumisaika) . Näiden kokeiden tulokset esitetään taulukossa II. Aktiivisim-man yhdisteen kyseessä ollen eläimen esikäsittely esti sykinnän epätasaisuuden, kun ouabaiinia annettiin.

34 60205

1 cd I

cd ρ* cu I

α·Η -p xd cd p a

G CO ·Η CD LA

Xti ·Η O m LA O O CO LA I

G E LA LA LA xd G rH

2 G ·*> xd

•rl-p G *H G

3·Η to G

>»«) e <D ·η

COH^ M G

G >><D ·· co Ό

G bO G

<D ^ *H G

<D sp ra -P bO CO ·Η co xd bO E cd cd

•ri UX CO (\J

G M) S LA LA LA O >» S) LA I

,C xd bO rl rl P H

>1 E E

G

•H

G

•H

•H bD O

cd xd id la

G ^ IA CO O O O O LA H

cd xd bO oo co o oo -=r σ\ i

G Xd G H rH O

o E ^ '•o

I I I I

0 O X CD

rH *— i—I CD Gc Ή

X -rt X Ä -H Ό G

>3 G >3 O CO ·Η ·Η

CO CD co H Λ I g H

M tHCU-H^ OHOO

l—l H E rH >j -P I rH G

>i O >a CO CD O Cd O >jC0>jtH E GO ra

W G-HGrH I -rl G .iti G

X CDCDt^aEOCD-H

tD QhtH <G >jW Cd >3 -G rH

J I ft I G I -H Λ O O

O CM E (M CD C\J r—I rH G

< I CD I <G I >s G X Cd

EH r-v G r-v I r-x >Ϊ·γΗ >3 CO

•H G ·Η AI ·Η ·Η P P CO X

rH G H I H Ό CD Cd ·Η CD

>3 CO >J r-N >3"rl E Cd H ,c

>3**-^ >3 ·Η >3 G ·Η 4-3 >3 O

-P -P ·Η rH -P O G CD >3 rH

CD Ή CD -P >3 CD rH ICO G X

•Hfl ·ΗΡ >j ·Η X AJ Cd CD >3

rH ·Η rHCd -P rH O w ·Η Oh CO

>1 G >3 Cd CD >3 G I H I «H

>3 0 >3 G O >sG rH >3 AJ H

-PH P O G -P >3 I >3 I >3 CD X CD <G τΗ cDÄ^COr^ >3

EO EH fl E -H X -H G

IG I G ·Η I G H CU rH CD

HG H CO H H ·Η >3 Λ >3 <H

1 >3 ( ·γΗ O I H >3 O >3 I

OJG oc g OO GrH-P AI G G CD G G G CD ^ CD I

H G -H CD >3 H cd «G >3 O

•H E *H E 3 O, E CO ·Η CO G ·Η E 3p Sh i cd^coi.H h •rt H Cd -rl O AJ «H CD r-N E >3 G i—I Cd HP I HJ3 ΟΉ cd >3 >3-P >» I *H >3 0 4-3 H ·γΗ ·γΗ -P ·Η G >3 CU >3 a H >3 rH CD >3 H Ό CD Ό <D -p CO -P I >3 P>,ic! E>3 >3*rl O Ή ·Η G cucd <D ·Η >3 CD >s ·Η -P >3 G CG G •H E-rl E rH 4-3 EcOOCD-POtHO ·Η H *H H *rH O CD ·Η I I «rl CD H E '“H Ή H T3 >3 XS G E "H T3 r-N ^3- H E X Cd cd I >3 led IH I -rH *»>3 IO IO JX!

•rt CM CO AJ CO HO AI H LA >3 H G HG O

E ^ X ^ X ^ G w >3 ^ -P ^ Ό '— Ό Td CD I CD I CD led l>> I CD l>s l>3 ·Η

X H .C rHÄ H CO HG AI E H Ä H XJ J

•H

X G

X H

G H -H

CD ^ H H Cd

E O H H > H 4H

•rt O '-s M M X M H G

CO·· H H ϊ> X X X CD

IxIGMXhXXXX >

Claims (1)

1. 60205 35 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-(aminoalkyyli)-2-aryylisykloheksaanialkoholien ja -estereiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai stereoisomeerien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava /r6 r4Ö (a) rNc0Rl ^r2 CH-(CH5) -N J I 2 n \ , j," R3 j ossa R1 on vety tai 2-3 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, 2.3 . . . . . . R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai allyyli, tai 2.3 . . R ja R muodostavat typpiatomm kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperidiini-, pyrrolidiini-, morfoliini- tai fenyylipiperatsiini-ryhmän, R on vety tai metyyli, 5.6 .... R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli, hydroksyyli tai metoksi, ja n on 0 tai 1, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava r5*6 1 0H ? o . r n / ^CH-C-N 1« ^R3 p /Γ jossa R -R° tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivan pelkistysaineen kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava 36 60205 R5 R6 Ö X<- ^CH-(CH9) -O-tosyyli I ά n \ > '4 R jossa 4 6 R -R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2. p 3 amiinin kanssa, jolla on kaava HNR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava R5 R6 © Λ(· CH-CN jossa 4 6 R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava R5 R6 CH— N — R2 jossa 2 4 6 R ja R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 37 60205 haluttaessa saatetaan kaavan A mukainen yhdiste, jossa on vety, reagoimaan C2_^~alkanoyylikloridin tai -anhydridin kanssa, tai kaavan A mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi, tai kaavan A mukainen yhdiste jaetaan stereoisomeereihinsa. Analogiförfarande för framställning av rerapeutiskt aktiva l-(amino-alkyl)-2-arylcyklohexanalkoholer och -estrar eller farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter eller stereoisomerer därav, vilka föreningar har den allmänna formeln R6 "’“Ο (A) or1 / r2 CH-(CRL) -N I 2 n \ A* k3 väri R^ är väte eller alkanoyl med 2-3 kolatomer, 2 7 R och R"1 är oberoende av varandra väte, metyl eller allyl, eller 2 3. R och R tillsamman med den kväveatom, tili vilken de är anslutna, bildar en piperidin-, pyrrolidin-, morfolin- eller fenylpiperazin-grupp, R är väte eller metyl, 5 6 R och R är oberoende av varandra väte, metyl, hydroxyl eller metoxi, och n är 0 eller 1, kännetecknat av att a) en förening med formeln R?£s/r6 T ^OH ? o M / ^CH-C-N A* x*5 38 60205 väri p ^ r -R har samma betydelser som ovan, omsättes med ett lämpligt reduktionsmedel, eller b) en förening med formeln R5 R6 ö \cH-(CH2)n-0-tosyl ky l* väri ii β R -R och n har samma betydelse som ovan, omsättes med en amin med 2 3 2 3 formeln HNR R , väri R och R har samma betydelser som ovan, eller c) en förening med formeln R5 R6 0i X(· ^ CH-CN ^ I* väri il 6 R -R har samma betydelser som ovan, reduceras, eller d) en förening med formeln R5 R6 O rV f 2 0A i*