CH619207A5 - Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds - Google Patents

Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds Download PDF

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CH619207A5
CH619207A5 CH657979A CH657979A CH619207A5 CH 619207 A5 CH619207 A5 CH 619207A5 CH 657979 A CH657979 A CH 657979A CH 657979 A CH657979 A CH 657979A CH 619207 A5 CH619207 A5 CH 619207A5
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alkyl
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Bola Vithal Shetty
Lawson Thomas Telfer
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen, die eine analgetische, lokalanästhetische und antiarrhythmische Wirksamkeit aufweisen.
umsetzt und diese dann hydrolysiert.
Die nächstliegenden Verbindungen wurden im britischen Patent Nr. 1 023 718 (1960) beschrieben. Sie weisen die folgende Formel auf
3
619 207
HCZ-(CH-) -N t ri
/ V
10
(CH ) -CH.
2 q 2
worin R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen ist, Y Wasserstoff,
Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen bedeutet, zwei benachbarte Reste Z eine Doppelbindung bilden und der dritte Substituent Z Wasserstoff ist, n 2-6 bedeutet und q 1, 2 oder 3 ist. Diese Verbindungen können als Appetit-Zügler verwendet werden.
Im U.S. Patent Nr. 3 652 589 sind Verbindungen der folgenden Formel beschrieben
15
20
''U~
(CH2)n
CHj- N
25
30
worin Ri Q-C3-Alkyl oder Phenylniederalkyl ist, R2 und R3 Cj-Ce-Alkyl, Phenylniederalkyl oder zusammen mit dem N- 35 Atom, an das sie gebunden sind, den Morpholino- oder Pyrro-
lidinoring bedeuten, R4 Hydroxy, Halogen oder Niederalkan-oyloxy ist und n 0, 1 oder 2 bedeutet.
Diese Verbindungen weisen eine analgetische Wirkung auf.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können eine geometrische oder optische Isomerie aufweisen und sie können in Form von Isomeren-Gemischen erhalten werden. Die Isomeren können nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach chemischen, mechanischen oder biologischen Verfahren, aus ihrem Gemisch abgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, als oder in analgetisch, lokalanästhetisch oder antiarrhythmisch wirksamen Arzneimitteln verwendet werden.
Die genannten neuen Verbindungen weisen in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditions- und quaternären Salze analgetische, lokalanästhetische oder antiarrhythmische Wirksamkeiten auf und sind daher therapeutisch wertvoll.
Zu den Alkylsubstituenten (R4, Rs und R6) gehören monovalente Reste, wie Äthyl, Propyl, Butyl und andere geradkettige (unverzweigte) und verzweigtkettige aliphatische Al-kylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl.
Zu den Alkoxysubstituenten gehören beispielsweise Me-thoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy u. dgl.
Zu den Säureadditionssalzen gehören solche, wie sie mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, p-Toluolsulfonsäure sowie anderen bekannten pharmazeutisch verträglichen Säuren, erhalten werden können. Zu den quaternären Salzen gehören solche, wie sie mit organischen Halogeniden, wie Methyljodid, Äthyljodid, Benzylchlorid u. dgl., erhältlich sind.
In dem folgenden Präparat und Beispiel, welches die Erfindung lediglich erläutern soll, ohne sie jedoch darauf zu beschränken, beziehen sich die in Prozent angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf Mol% und die Temperaturen (z. B. die Reaktionstemperaturen, Schmelzpunkte u. dgl.) sind in 0 C angegeben.
Präparat
Herstellung von l-(l-Methyl-2-piperidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol Syntheseschema:
1. CH3CHBrC02At/Zn
2. h
3. oh"
chco2h
Herstellung der 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)- 55 Propionsäure (I) 100 g 2-Phenylcyclohexanon und 111g Äthyl-2-brompro-pionat wurden in 225 ml Benzol und 225 ml Toluol gelöst. Es wurden 38,4 g frisch aktivierten Zinkstaub zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die hef- 60 tige Reaktion, die sofort nach Beginn des Kochens unter Rückfluss einsetzte, wurde mit einem Eisbad gemässigt. Nachdem die anfängliche Reaktion vorüber war (nach etwa 5 Minuten), wurde die Mischung 1 V2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und von 1000 ml eiskalter 10%iger 65 Schwefelsäure zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und einer Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Das
Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter Vakuum entfernt und der rohe Ester wurde durch 3stündiges Kochen unter Rückfluss in einer Mischung aus 360 ml Methanol,
1080 ml Wasser und 225 ml einer 50%igen Natriumhydroxidlösung hydrolysiert. Das Hydrolysat wurde abgekühlt und mit Chloroform extrahiert, um das nichtumgesetzte 2-Phenylcy-clohexanon zu entfernen.
Die wässrige Lösung wurde angesäuert und das Produkt wurde mit Chloroform daraus extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt, wobei 116,5 g der Säure (I) zurückblieben. Nach der Umkri-stallisation von I aus 800 ml Cyclohexan erhielt man 110 g Produkt, F. 128 bis 130° C.
619207
4
Beispiel Herstellung von 1 - ( 1 - Aminoäthyl) -2-phenylcyclohexanolhydrochlorid a) 4-Methyl-6-phenyl-l-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-on
33 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)propionsäure (Verbindung I des Präparates) in 110 ml Aceton wurden mit 20,5 ml Triäthylamin behandelt. Die Lösung wurde auf —5° C abgekühlt und bei einer Temperatur unterhalb 0° C wurden 14 ml Äthylchlorformiat in 35 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und bei oder unterhalb 0° C wurde 17,2 g Natriumazid in 50 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde lV2 Stunden lang gerührt, zu 500 ml Eiswasser zugegeben und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung auf 100° C erhitzt, dann 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, in einem Rotationsverdampfer zu einer Aufschläm-mung eingeengt und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol und Cyclohexan gewaschen unter Bildung von 28,8 g 4-Me-thyl-6-phenyl-l-oxa-2-azaspiro-[4,5]decan-2-on, F. 171 bis 173° C.
b) 1 - (1 -Aminoäthyl) -2-phenyIcyclohexanoI-hydrochlorid
8 g 4-Methyl-6-phenyl-l-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-on wurden mit 30 ml Alkohol, 15 ml Wasser und 15 ml 50%igem NaOH 20 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, zu 150 ml Wasser zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Isopropanol gelöst, mit HCl-Gas angesäuert und es wurde 5 ml Äther zugegeben. Bei Beginn der Kristallisation wurden weitere 15 ml Äther zugegeben, wobei man 4,3 g Produkt erhielt, F. 247 bis 247,5° C.
Pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten 2-Aryl-cyclohexanol-Verbindüngen
Die neuen Verbindungen wurden in Tierversuchen auf ihre analgetische, lokalanästhetische und antiarrhythmische Aktivität hin untersucht. Die Ergebnisse der analgetischen Tests, in denen Morphin und Meperidin u. dgl. als Vergleichsanalgetica verwendet wurden, sind in Tabelle I in der DOS Nr. 2 509 053 bzw. in der USA Patentschrift Nr. 3 974 157 zusammenge-fasst. Ausserdem wurden die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften (Profile) bewertet und mit diesen Standardprodukten verglichen.
Die Analgetica wurden bei Mäusen geprüft unter Anwendung der Heizplattenmethode von Eddy und Leimbach, «Journal Pharmacology Expt.-Therap.» 107, 385,1953, und/oder der Phenylbenzochinonschmerzkrümmungsmethode von Sigmund et al, «Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.» 95, 729, 1957. Die Heizplattenmethode basiert auf der Verzögerung der Reaktionszeit nach der Verabreichung eines aktiven Anal-geticums, wenn Tiere auf eine bei einer konstanten Temperatur gehaltene, geheizte Metallplatte gebracht werden. Dabei wird die Anzahl der Mäuse, welche die Zunahme der Ansprechzeiten gegenüber Kontrollwerten nach der Verabreichung variierender Dosen bei einer unbekannten Verbindung anzeigt, dazu verwendet, die mittlere wirksame Dosis (EDS0) zu bestimmen, bei der es sich um jene Dosis handelt, die 50% der Tiere beeinflusst. Die Schmerzstreckungsmethode basiert auf der Inhibierung des Ansprechens durch ein Analgeticum, die auftritt, wenn das chemische Agens Phenylbenzochinon intraperitoneal gespritzt wird. Diese Ansprechempfindlichkeit ist charakterisiert durch ein Verwinden oder Strecken des Körpers und wird als Schmerzstreckung bezeichnet. Nach dem Verabreichen eines Analgeticums oder einer unbekannten Verbindung an Mäuse wird die Anzahl der nicht auf die Phenylbenzochinon-Reizung durch Schmerzstreckung ansprechenden Tiere bestimmt. Daraus kann dann die ED50 errechnet werden, die den Wert der analgetischen Aktivität anzeigt; je niedriger der EDS0-Wert ist, um so aktiver ist die Verbindung als Analgeticum.
Eine Abänderung des urspiinglich von Irwin beschriebenen Verfahrens («Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drug Evaluation», Herausgeber J. H. Nodine und P. E.
Siegler, Sieten 36 bis 54, Philadelphia, Year Book Med. Pub. 1964) wurde zur Bestimmung der pharmakologischen Eigen- ■ schaffen (Profile) unter Verwendung eines mehrdimensionalen Reihenprüfverfahrens bei Mäusen angewendet. Dieses Verfahren basiert auf der direkten Beobachtung von Tieren in Bezug auf ihre Verhaltensänderungen in Zeitabständen nach der Verabreichung von variierenden Dosen der unbekannten Verbindung. Die qualitativen und semiquantitativen Effekte werden aufgezeichnet und mit den Eigenschaften (Profilen) von Standardprodukten verglichen. Da sich die genannten aktiven Verbindungen der analgetischen Potenz verschiedener narkotischer Analgetica näherten, wurden Morphin und Meperidin als Vergleichsprodukte verwendet. Obgleich die neuen aktiven Verbindungen diesen Standardprodukten in einigen Aspekten ähneln, unterscheiden sie sich davon in bestimmten qualitativen Eigenschaften. Bei Mäusen bewirken die narkotischen Analgetica eine Stimulierung, die durch einer Erhöhung der lokomotorischen Aktivität charakterisiert ist. Diese erhöhte Ansprechempfindlichkeit wurde zur Abschätzung der relativen Werte der morphinartigen Eigenaktivität der Analgetica verwendet (K. E. H. Stockhaus und J. E. Villarreal, 32. Meeting of Committee on Problems of Drug Dependence, Washington, D.C., Februar 1970, Seite 6890 des Protokolls).
Die neuen aktiven Verbindungen führten nicht nur nicht zu einer erhöhten Lokomotion, sondern wirkten in entgegengesetzter Richtung unter Verminderung der Motilität über einen breiten Dosierungsbereich. Diese Ergebnisse zeigen, dass die neuen Verbindungen einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber den bereits vorhandenen narkotischen Analgetica darstellen infolge der Abweichung von bestimmten charakteristischen morphinartigen Wirkungen, ohne dass dies jedoch auf Kosten der analgetischen Wirksamkeit geht.
Die lokalanästhetische Aktivität der genannten Verbindungen wurde bestimmt anhand einer Untersuchung ihrer Effekte auf den Ischiasnerv der Maus und aufgrund ihrer Fähig- ' keit, die Leitung des isolierten Frosch-Ischiasnervs zu blockieren. Die Ergebnisse dieser Tests sind ebenfalls in der genannten Tabelle zusammengefasst. Die wirksamste Verbindung, das l-(2-DimethyIamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylace-tatmaleat (Haputisomeres) lieferte Ischiasblockierungen, die denjenigen ähnelten, die durch Lidocain hervorgerufen werden, die jedoch länger andauerten.
Die antiarrhythmische Aktivität wurde bestimmt durch Messung der Wirksamkeit der untersuchten Verbindung in Bezug auf die Verhinderung oder Umkehrung der bei Hunden oder Katzen durch Ouabain erzeugten Arrhythmie. Bei dieser Methode wurde das Tier mit 10 ml/kg (i. v.) der untersuchten Verbindung vorbehandelt. Dem Tier wurden dann 15 fig/kg Ouabain (i.V.) verabreicht, danach folgten Dosen von 10/tg/kg Ouabain in 15 Minuten-Abständen (die letzte Ouabain-Dosis konnte weniger als 10 «g/kg betragen), bis eine Arrhythmie hervorgerufen wurde, die 10 Minuten lang andauerte. Dem Tier wurden dann 5 mg/kg (i. v.) der Testverbindung verabreicht. Wenn die Arrhythmie nicht nach 3 Minuten aufgehört hatte, wurde 1 mg/kg Xylocain (i. v.) verabreicht, um die Arrhythmie zu beenden. Wenn die Arrhythmie innerhalb von 3 Minuten durch die Testverbindung aufhörte, wurde der Zeitraum, während dessen die Testverbindung die Beendigung der Arrhythmie bewirkte, bestimmt (Arrhythmieumkehrzeit). Die Ergebnisse dieser Tests sind in der Tabelle II des weiter oben angeführten Schweizer Patentes angegeben. Bei der aktivsten Verbindung verhinderte die Vorbehandlung des Tieres das Auftreten der Arrhythmie, wenn ihm Ouabain verabreicht wurde.
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (2)

  1. 619 207
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen der allgemeinen Formel r"
    (xvii)
    oh ch-n r'
    / \
    h h
    worin bedeuten:
    R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, und
    R5 und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel
    (VI)
    CHCOH
    (XIII)
    CH-NH
    umsetzt und die Verbindung der Formel XÏII anschliessend hydrolysiert und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
  2. 2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von quaternären Salzen.
    Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf r~
    (xvii)
    15
    oh ch-n
    R'
    / \
    h h
    worin bedeuten:
    R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, und
    Rs und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 20 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
    Diese Verbindungen können in ihre entsprechend pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie quaternären Salze überführt werden.
    25
    Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel XVII ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel
    30
    35
    O
    II
    zuerst mit einem Halogenester der Formel XCOR, worin R ein 40 Kohlenwasserstoffrest ist und dann mit einem Alkalimetallazid der Formel MN3 unter Bildung einer Verbindung der Formel
    (VI)
    ß
    CHCOH
    45
    o
    II
    zuerst mit einem Halogenester der Formel XCOR, worin R ein Kohlenwasserstoffrest ist und dann mit einem Alkalimetallazid der Formel MN3 unter Bildung einer Verbindung der Formel
    50
    55
    60
    (XIII)
    CH-NH
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