DE2623228A1

DE2623228A1 - N-acyl substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel enthaltend solche benzamide

Info

Publication number: DE2623228A1
Application number: DE19762623228
Authority: DE
Inventors: Gunter Dr Metz; Manfred Dr Specker
Original assignee: Ludwig Merckle KG Chem Pharmfabrik; Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Current assignee: Ludwig Merckle KG Chem Pharmfabrik; Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Priority date: 1976-05-24
Filing date: 1976-05-24
Publication date: 1977-12-01
Also published as: FR2352791B1; NL187437C; CH633259A5; DE2623228B2; US4146637A; AT348990B; CA1091247A; BE854683A; DE2623228C3; NL7705630A; GB1555723A; ATA348877A; FR2352791A1; NL187437B

Description

DR.'A. VAN DER WERTH

DIPL.-ING. (1934-1974)

PAT E N TA N WΛ LT E

DR. FRANZ LEDERER

DlPL-CHEM.

REINER F. MEYER

DIPL.-ING.

8000 MÜNCHEN 80

LUCILE-GRAHN-STRASSEZi

TELEFON: (083) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

20. Mai
L/Hö

1976

Ludwig Merckle K.G. chem.pharm. Fabrik

Dr.-Georg-Spohn-Str.7 7902 Blaubeuren

N-Acyl substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche

Benzamide

Gegenstand der Erfindung sind neue N-Acyl substituierte Benzamide der allgemeinen Formel (I)

C₂H₅

-μη-/ \—rn-NTW-

-NH

OCH-

*. P

709848/ÖS39

— "V —

X Kohlenstoff oder Stickstoff

R Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Alkoxy, Phenoxy oder Acetoxy

Y -0-, -NH- oder -S-

Z C -C^-Alkylen oder C.-Cg-Alkenylen, die gegebenenfalls dvcch Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl, Acetyl, Amino oder Halogenphenoxy substituiert sein können

R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogen-, Phenyl- oder Halogenphenyl- substituiertes C -C^-Alkyl oder C₁-C.-Alkenyl

n,m,p den Wert 0 oder 1

bedeuten und im Falle ρ = 1 deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säureresten.

Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, vorzugsweise Chlor- und Fluoratome in Frage. Für R- werden die p- und o-Stellung, insbesondere die p-Stellung, bevorzugt, jedoch steht die Trifluormethylgruppe bevorzugt in m-Stellung.

Beispiele für geeignete Alkylreste die den Substituenten R stellen können sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.^Butyl oder n-Pentylgruppe, ferner verzweigte Pentylgruppen. Bevorzugt werden Alkylreste mit 1-3 C-Atomen. Die Methylgruppe ist besonders bevorzugt.

Beispiele für geeignete geradkettige oder verzweigte Alkenylengruppen sind die Äthenylen-, Propenylen-, Butenylen-, oder Pentenylengruppen mit jeweils einer Doppelbindung.

709848/0539

Bedeutet R₂ einen Halogenalkylrest, so sind der Methojodid- und Äthojodidrest sowie der Butylbromidrest bevorzugt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzamide der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II)

(II)

in der R-, X, Y, Z, η und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Carbonsäure mit 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diäthylamino)-äthylj-benzamid (Metoclopramid) zur Reaktion bringt und sodann gegebenenfalls zur Herstellung einer quartären Ammoniumverbindung die Gruppe R₂, wobei R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise einführt.

Geeignete Säurederivate sind z.B. Säurechloride, Säureanhydride oder Ester. Die direkte Umsetzung der Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) mit Metoclopramid erfolgt bevorzugt in aromatischen Lösungsmitteln oder Halogenkohlenwasserstoffen unter Erwärmung auf Rückflußtemperatur. In gleicher Weise kann die Umsetzung auch in anderen geeigneten indifferenten Lösungsmitteln oder auch lösungsmittelfrei erfolgen unter Einsatz einer wasserabspaltenden Komponente wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Dicyclohexylcarbodiimxd.

Das Lösungsmittel wird in allen Fällen vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet. Das Molverhältnis zwischen der Carbon-

709848/0539

säure der allgemeinen Formel (II) und Metoclopramid im Reaktionssystem beträgt vorzugsweise 1 : 1 bis 1:2. Die erhaltenen basischen Acylamide können durch Umsetzung mit pharmazeutisch gebräuchlichen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden oder durch Umsetzung mit Halogenalkanen quaternisiert werden.

Das Metoclopramid, ist eine in der Literatur bekannte Verbindung mit insbesondere antiemetischer Wirksamkeit. Darüber hinaus werden in den deutschen Offenlegungsschriften 2 330 425 und 2 331 262, sowie in den deutschen Auslegeschriften 1 518 271 und 1 518 310 nocfyneuroleptische, psycholeptische, antiarrhytnische, analgetische, spasmolytische, choleretische, sedative, antipruriginöse und antihistaminische Wirkungen beschrieben. Die akute Toxizität von Metoclopramid ist aus der deutschen Offenlegungsschrxft 2 330 425 bekannt und mit folgenden Werten angegeben:

LD oral Ratte 235 mg/kg LD₅₀ i.p. Ratte 180 mg/kg LD^_n i.p- Maus 242 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine wesentlich geringere Toxizität. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Beispiel 9,43 und 48, jeweils in Form ihrer Hydrochloride, sowie von Metoclopramid Dihydrochlorid, wurde sowohl oral (p.o.) als auch intraperitoneal (i.p.) an der Maus überprüft und brachte folgende Ergebnisse:

709S48/ÖS39

Verbindung

Dosis

-ji -

Weg

Toxizität

Symptome

Metoclopramid
(2 HCl)

300
200

100

p.o. p.o.

i.p

Beispiel	9	300	p.o
(HCl)		100	i.p
Beispiel	43	300	p.o
(HCl)		200	p.o
		100	i.p
Beispiel	48	300	p.o
(HCl)		200	p.o
		100	i.p

LD

Muskelrelaxation, Atmungslähmung, Tränenfluß

Atmungslähmung

leichte Muskelrelaxation,

leichte Kräirpfe und Muskelrelaxation leichte Muskelrelaxation, Ataxie

leichte Krämpfe und Muskelrelaxation

leichter Tränenfluß, geringe Muskelrelaxation

Wie die Ergebnisse zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl oral als auch intraparitoneal eine wesentlich geringere akute Toxizität bei gleichzeitig veränderten ToxizitätsSymptomen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Die Pharnakodynamik der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Beispiel 9, 43 und 48(Hydrochloride), sowie der Referenzverbindung Metoclopramid Dihydrochlorid, wurde im pharmakologischen Screening an 54 Gruppenaktivitäten getestet. Ermittelte Aktivitäten wurden durch Sekundärtests abgesichert. Die Ergebnisse dieses Vergleichstests sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Zusätzlich ist die ED₁₀₀ bekannter gruppenspezifischer Vergleichsverbindungen angegeben.

709848/0539

■■ Ö "™

Tabelle 1

Test-Parainetcr	Tier¹'	Dosis mcj Ag ·	Weg	Metoclopramid 2 HCl	Bsp. 9	Bsp. 43	Bsp. 43	RcfcarcnsveirbindutitT CTj/kg C=EUiCO)
ß-A/drcnorg. Itemtung	r	10²>	in vit.	-	10²⁾MEC³⁾	-	-	1 ' Propranolol
Mu&kclrelax.	m	300	p.o.	100 MED⁴'	-	300 MED	-	100 Phenobarbit-il
Amphetamin- stcareotyp	m	25	p.o.	25 MED	-	-	-	5 Chlorprarazin
Antiarrhytm.	m	100	i.p.	100 MED	-	-	-	100 Chinidin
Antiödematös	r	100	p.o.	50 MED	-	100 MED	50 MED	50 Phenylbutazon
Kataleptisch	m	100	p.o.	100 MED	-	100 MED	50 MED	1Ü0 Phencbarbital
QRntiaggresiv in	in	50	p.o.	50	-	-	-	5 Chlorprcmazin
^Anti-Elektro- J_nSChOCk	m	100	p.o.	100 MED	-		-	10 Diphenylhydantoin
^lutblättchen- (jfiyyrGg. HenttKj. t,j(Collaqen)	R	10²>	in vit.	-	—	5²⁾ MEC	5^2>MEC	2) 5 Acetylsalicylsäure
"^lutblättchen- aggreg. Hating. (ADP)	R	100²>	in vit.	-	50²⁾MEC	10²⁾MEC	10²⁾MEC	100 'Menosin
Antiasthmatisch	r _u _is	100	p.o.	-	-	100 MED	100 MED	60 ChraDoglycin-tiatriiTr,!
Antithrombotisch	r %;·..■	100	p.o.	-	-	50 MED	100 MED	100 Acetylsalicylsäure
System. Anaphylakt.	m	•100	p.o.	-	-	100 MED	-	50 Fhsnyltoloxamin NJ cn
Adjuv. Arthri tis Hcrrmuirf	r	100	p.o.	-	-	43V465⁶⁾	45V335⁶⁾	CO KJ
IntGät. Relax.	P	1²>	in vit.	-	2²⁾MEC	-	-	1 ' Papaverin Q₀
G. Aurc\K		202)	in vic.	-	20²)mic5)	20²)MIC	-	O,Oi5²' ftrpicillJn
R. CoIi		202)	in vit.	-	202)MIC	202)mIC	202)_Mjc	0,52) Ampicillin

1) nrMaus, r-ivttte, p-Mcarscliwcinchen, R=Kaninchcn. 2) Dosis in nrg/ml. 3) mittl. Λ) mitHt mnninnlG Kffdttivdosis 5) min. flemnkonr.cntrnhion Rl

Efüdtfcivkonacntration

Wie dia Testergebnisse zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Metoclopramid besondere pharmakologische Eigenschaften. So zeigen die Verbindungen nach
Baispial 4 0 und 45 eine sehr starke ausgeprägte antiinflammatorische Aktivität im Adjuvans Arthritis-Modell und im akuten Carrageneen-Versuch. Diese Hauptwirksamkeit wird noch ergänzt durch schwache antimikrobielle, sowie insbesondere durch antiallergische Eigenschaften.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wertvolle
Tharapeutika zur Behandlung entzündlicher und allergischer
Erkrankungen, insbesondere rheumatischer und arthritischer
Formen. Darüber hinaus können sie auch/nür Erkrankungen des
Magen-Darm-Traktes verwendet werden.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt
vorzugsweise oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln oder
Liquida, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmittel, wie z.B. Laktose, Stärke, Talk oder Magnesiumstearat.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall, in oralen oder rektalen Tagasdosen von
50 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg, oder in parenteralen Tagesdosen von 30 bis 150 mg, vorzugsweise 50 bis 100 mg, in
den üblichen pharmazeutischen Formen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird
anhand folgender Beispiele beschrieben:

7O98A9/0S39

Beispiel 1

β,82 g (0,075 Mol) Nicotinsäure und 14,9 g (0,05 Mol) Metoclopramid Base vom Fp 148°C werden in 100 ml Chloroform gelöst. Bei Raumtemperatur werden 5,6 g Phosphoroxychlorid zugetropft und der Ansatz noch 3 Studen unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Ausschütteln mit 80 ml 10%-iger Natronlauge sowie anschließend mit Wasser, wird die Chloroformlösung i.V. eingedampft und der Destillationsrückstand aus Benzin (Kp 100 - 140°) umkristallisiert.

Es werden 10,4 g (51,4% d.Th.) 4-Nicotinoylam.ino-5-ch.lor-2-methoxy-N-[2-(diäthylamino)-äthylj-benzamid vom Fp 99 - 100⁰C erhalten,

Baispiel· 2

Hydrochlorid der Verbindung gemäß Beispiel 1: Fp 213-214° aus Essigester-Isopropanol-Mischung. IR(KBr): 3360, 3300, 1690, 1644 cm"¹

Beispiel 3

14,9 g (0,05 Mol) Metoclopramid Base werden in 100 ml Xylol suspendiert und nach Zugabe von 46,5 g (0,15 Mol) 2-Phenylbuttersäureanhydrid (Kp 150° C/1,15 Torr) 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Der Ansatz wird mit verdünnter Natronlauge sowie anschließend mit Wasser extrahiert und eingedampft. Der Destillationsrückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und ergibt 11,7 g (56,2% d.Th.) 4-(2-Phenyl-butyroylamino)-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diäthylamino) -äthyl] - benzamid vom Fp 118-119°C.

IR (K3r): 3350, 3250, 1715, 1700, 1635 cm"¹

7G9348/OS39

Beispiel 4

Citrat der Verbindung gemäß Beispiel 3: Fp 69°C

Beispiel 5

14,4 g (0,075 Mol) 2-Phenyl-2-äthyl-buttersäure und 14,9 g (0,05 Mol) Metoclopramid Base werden in 100 ml Toluol suspendiert. Unter leichtem Erwärmen auf 30 - 40⁰C werden 5,6 g Phosphoroxychlofid zugetropft und nach vollständiger Zugabe noch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ausschütteln mit 10%-iger Natronlauge sowie Wasser wird die organische Phase eingedampft und der Rückstand aus Benzin (Kp 100 - 140⁰C) umkristallisiert.

Ausbeute 12,2 g (51,5% d.Th.) 4- (2-Phenyl-2-athyl-butyroylami.no) 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diäthylamino)-äthyl] -benzamid vom Fp 113°C.

IR (KBr): 3390, 1708, 1665 cm"¹

Beispiel 6

59,8 g (0,2 Mol) Metoclopramid Base und 30,0 g (0,3 Mol) Triäthylcimin werden in 400 ml Chloroform gelöst und tropfenweise mit 72,0 g (0,3 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäurechlorid versetzt. Der Ansatz wird noch 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend mit 100 ml 20%-iger Natronlauge, sowie 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen wird der Destillationsrückstand aus Methanol kristallisiert, wobei 73,2 g (73,7% d.Th.) 4-[2-(4-Chlorphenoxy) isobutyroyl-amino] -S-chlor-2-methoxy-N-[2-(diäthylamino) -äthyl] benzamid vom Fp 120-121⁰C erhalten werden.

IR (KBr): 3390, 1700, 1660 cm"¹

709848/0539 " ¹⁰ "

Al

Elementaranalyse:

	58	C	6	H	8	N	Cl	29
Ber. :	58	,07	6	,30	8	,46	14,	49
Gef. :	,20	,39	,52	14,

Beispiel 7

Citrat der Verbindung gemäß Beispiel 6: Fp 142°C

Beispiel 8

Tartrat der Verbindung gemäß Beispiel 6: Fp 185°C

Beispiel 9

Hydrochlorid der Verbindung gemäß Beispiel 6: Fp 185°C

Baispiel

4,74 g (0,01 Mol) des unter Beispiel 5 beschriebenen Amids v/erden unter leichtem Erwärmen in 30 ml Acetonitril gelöst und mit 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid versetzt. Der Ansatz wird noch 2 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt und aus wenig absolutem Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,7 g (76,3% d.Th.) 4-(2-Phenyl-2-äthyl-butyroylamino)-S-chlor-^-methoxy-N- £2-diäthylamino)-äthyl]-benzamid-methojodid vom Fp 150⁰C erhalten.

- 11 -

709848/0539

Beispiel 11

4,9 g (0/01 Mol) des unter Beispiel 6 beschriebenen Amids und 1,56 g (0,01 Mol) Äthyljodid werden in 30 ml Aceton 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Destillationsrückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei 5,1 g (78,2% d.Th.) 4-[2-(4-Chlorphenoxy)-isobutyroylaminoj-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(diäthylamino)-äthyl] -benzamid-äthojodid vom Fp 135 - 136°C erhalten werden.

Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 sowie nach Beispiel im Falle der quartären Amide, wurden weitere Verbindungen hergestellt, die zusammen mit den Verbindungen der vorgehenden Beispiele 1-11 in der nachstehenden Tabelle tabellarisch erfaßt sind.

- 12 -

709848/OS39

Beispiel X Säurerest
P = 1

Pp⁰C

1	N	H
2	N	H
3	C	H

-CH-

Cl

99-100 213-214 118-119

co

JP* 0»

CO

4-Cl

-CH-O₂H₅

⁰2^H5 CH₃

OH_n

CHo

Citrat

69

113

120-121

142

4-Cl

9
■9

CH

-C-

CH

₂H₅

CH-

Tartrat

Cl

185

150

Beispiel X

Säurerest
ρ = 1

Fp⁰C

11

4-Cl

CH

C₂H₅

135-136

12

113-114

13

14

Cl

C 3,4,5-OCH₃

Cl

206

132

213

16

C 3,4,5,-OCH₃ -

CH-

169

17

18

4-Cl

CH,

144-146 K)

cn ro co

241

Beispiel X Säurerest
P = 1

Fp⁰C

2-OC₁-H₁: 136-137

20

2-OC₆H₅

214

2-.

co	22
00
ο»
O
σι	23

CO

2-OCOCH-

CH.

-CH,

81-82

134-135

100

24

CH-

127

25

26

CH-CH,

64

69-70

N) Ca) N) ΓΌ CO

Beispiel X

Säurerest
P = 1

Fp⁰C

27

-CH-

CH-

131

28

-CH-⁴6^H5

146-147

29

-CH-

Citrat

30

31

-CH- CH,

^C6^H5

-CH-

C_rH,, ₁ (=Cyclo^{b 1Ί} hexyl)

212

130

32

33

34

-CH-I

^C6^H11

-CHCH₂-COCH^

-CHCH₂-COCH₀

CtL

CIL

244

olig jsj

CO K) K)

99-10$°

Beispiel X Säurerest
ρ = 1

Pp⁰C

35

-CH-I NH₂

109

36

-CH=CH-

124-125

-α ο	37
OO
09	38
'0539	39

-CH=CH-

-CH-

Il

CH,

Cl

221

218-219

120

40

4-Cl

-CH₂-

171

41

4-Cl

Citrat

172

CT) CO

42

4-Cl

-CH₂-

Tartrat

163

Beispiel X

Säurerest
ρ'= Ί

Fp⁰C

43

4-Cl

-CH_n-

Cl

223

44

4-Cl

-CH-

242

^, 45

ο» 46

to 47

4-Cl

-CH-i
CH₃

-CH-CH₃

-CH- !
CH₃

Citrat

Tartrat

151

105

198

48

4-Cl

-CH-CH₃

Cl

187

49

50

4-Cl

-CH-I
CH₃

CH-. ι -i -C-

OH-,

¹⁷⁵

169-170

- 18 -

Beispiel X

Säurerest
ρ = 1

Fp⁰C

51

2-Cl

"CH η """

165-166

52

2-Cl

-CH _Λ-

Cl

216

53 '

3-CF₃ 160-161

O cn to

54

55

3-CF.

4-Br

-CH„-

Cl

225

175

56

4-Br

-CH,

Cl

231

57

58

4-Br

-CH_n-

Maleinat

Fumarat

171

18S

ca O₁

r-f «α -rf ft Cl —-»—i* α ca

en O

til

03

ca	«ar	«ac
cn	O	EfT;
Ot	_r—	_τ —

IO

Ol

■Ρ Kt !Mi

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OI

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K

I

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W

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OI

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	O	as		K
	I	O	O	O
I		I	1	E
■>#	"SS"	«ar	«a·

en.

ta

709848/0533

α.

Ot-

3 »

ca α«

Γ*

r-f

-H α« CI

οι

CM

O CO

OI

If)

CSl CM

ca

in O !S

I	I	η	EC
οι	Oi	EC	O
ε:	ES	O
ο	O
OI	Ol
ΪΠ	EU
O	O
OI	CM
EO
O	O
η	Pl
EG
O	O

	tn	I
I	EC	Ol
		EC
ö	-O	O
I		I

{Μ

O I

OI

O I

OI EC O 1

I OI EC EG O=O

cn cn EC ι EC O— O-O

EC

cn

η EC O

EC

-Φ

13

7O984S/O539

- 21 -

Beispiel X

• ^R1

Sätirerest
P = 1

Fp⁰C

4-Cl

CH-

OCOCH-

(hygr.)

4-Cl

CH.

147

cn ro co ro

Die folgenden Beispiele betreffen erfindungsgemäße Ar^ne imittel:

Beispiel 77
Tabletten

Wirkstoff nach Beispiel 43 (Hydrochlorxd) 15 mg

mikrofeine Cellulose 8 mg

Laktose 8 mg

Kartoffelstärke 9 mg

Talk 1,4 mg

Beispiel 78

Wirkstoff nach Beispiel 10 50 mg

Wachs 4 mg

Sojalecithin 2 mg

partiell hydrierte Pflanzenöle 2 mg

Zusammensetzung der Kapselhülle

Gelatine 110 mg

Glyzerin 25 mg

Sorbit 47 mg

Äthyl- und Propylparabene, Farbstoff

Beispiel .79

Wirkstoff nach Beispiel 46 (citrat) 30 mg halbsynthetisches Partialglyzarid zu 1,0 g

709848/0539

^ _ Z62322B

Baispiel· 80
Liguidum

Wirkstoff nach Beispiel· 9 3,0g

Invertzuckersirup 25.0 g

Aroma 0,5 g

Wasser ad 100,0 ml·

Beispiel· 81
Äitigullenlösung

Wirkstoff nach Beispiel· 2 20,0 mg

Benzyl·al·kohol 0,5 mg

Propyl·engl·ykol· 0,1 ml·

Wasser bidest. ad 1,0 ml·

24 -

709848/0539

«26

Elenisnhar analyser!

	1	b	C	erechnet	N	C	gefunden.	N
	5	59,33	ΪΙ	13,83	59,31	H	13,73
Baispiel	11	65,87	6,22	8,86	54,91	6,09	8,64
Beispiel	14	47,7 9	7,65	6,43	45,54	7,48	6,50
Beispiel	21	47,21	5,70	6,60	46,76	5,56	6,58
Beispiel	23	59,67	5,54	9,07	59,07	5,71	9,45
Beispiel	31	63,22	6,31	10,05	63,15	6,21	10,20
Beispiel	35	67,38	6,75	8,41	66,88	6,72	8,47
Baispiel	36	61 ,17	7,47	12,97	60,41	7,65	12,81
Beispiel	39	64,25	6,53	9,77	63,81	6,80	9,61
Baispiel	40	64,25	6,56	9,77	63,89	6,43	9,91
Beispiel	45	56,41	6,56	8,97	56,26	6,46	8,98
Beispiel	69	57,27	5,81	8,71	57,46	5,80	8,67
Beispiel	61,03	6,06	12,94	62,12	5,14	12,21
Baispial	6,75		6,60

- 25 -

7 0 9 R 4 8 / 0 5 3.3

Claims

Patentansprüche

worin

X Kohlenstoff oder Stickstoff

R- Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Alkoxy,

Phenoxy oder Acetoxy
Y -0-, -NH- oder -S-Z Cj-Cc-Alkylen oder C^-C^-Alkenylen, die gegebenenfalls

durch Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Cycloalkyl, Acetyl, Amino

oder Halogenphenoxy substituiert sein können R_ Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogen-, Phenyl- oder Halogenphenyl- substituiertes C,-C«-Alkyl oder C,-C*-Alkenyl

η,m,ρ den Wert 0 oder 1

bedeuten und im Falle ρ = 1 deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säureresten.
2. Verfahren zur Herstellung der N-Acyl-substituierten Benzamide der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II)

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7Q9848/0S3H

[Y] _n- [Z] _m-COOH (II)

in der R-, X, Y, Z, η und ra die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Carbonsäure mit 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-£2-(diäthylamino)-äthyl] -benzamid (Metoclopramid) zur Reaktion bringt und sodann gegebenenfalls zur Herstellung einer quartären Ammoniumverbiridung die Gruppe R„, wobei R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise einführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einen Benzamid der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1.

' Ö 9 8 4 β / 0 5