JP2003500399A - 免疫抑制活性を有する置換フェニル化合物および医薬組成物 - Google Patents

免疫抑制活性を有する置換フェニル化合物および医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式 【化１】 〔式中、Ｒ１，Ｔ，ＵおよびＡｒは本明細書中で定義されたものである〕の置換フェニル化合物、それらの製造方法、それらを包含する医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および治療におけるそれらの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、置換フェニル化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組
成物、医薬組成物の製造方法、治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 Ｐ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた)は、リガンド依存性
イオンチャネルであり、さまざまな細胞タイプ、主として炎症／免疫プロセスに
関与するものであって、特にマクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(Ｔおよ
びＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ
７受容体の活性化によって、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)のおよび巨細
胞形成(マクロファージ／ミクログリア細胞)、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(Ｔ
細胞)、アポトーシスおよびＬ−セレクチンの脱落(リンパ球)が起きる。Ｐ２Ｘ
７受容体は、また抗原提示細胞(ＡＰＣ)、表皮細胞、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)
、メサンギウム細胞上にある。
【０００３】 抗アレルギー活性を有する、ある置換アセトアミド化合物がEP-A-382 216から
既知である。
【０００４】 Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして、炎症、免疫または心血管疾患、Ｐ２Ｘ ７ 受容体が関与する病因においての使用に有効な化合物を作ることが望ましい。
【０００５】 本発明に従って、一般式
【化２０】 〔式中、各々のＲ１はそれぞれ水素もしくはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素)原子、またはトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−
Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシを表し； Ｔは酸素原子または、好ましくはＮＨを表し； Ｕは酸素または硫黄原子またはＮＨ、好ましくは酸素または硫黄原子を表し； Ａｒは
【化２１】 を表し； Ｘは結合、酸素原子またはＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２Ｏ，Ｏ(ＣＨ２)ｍ，ＣＨ２ＯＣ
Ｈ２，ＮＲ５，ＣＨ２ＮＲ５，ＮＲ５ＣＨ２，ＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２，ＣＯＮＲ５ ，Ｓ(Ｏ)ｎまたはＳＯ２ＮＲ５を表し； ｍは１，２または３であり； ｎは０，１または２であり； Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ま
たは所望により少なくとも一つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−
Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により少なくとも一つのＣ３−
Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロ
アルキルオキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−Ｃ６アルキルまたはＳ(Ｏ)ｑＣ３−Ｃ８シクロ
アルキルから選択された基を表し、これらの基の各々は所望により１またはそれ
以上のフッ素原子で置換されており、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素または
ハロゲン原子またはメチルを表し； ｐは０，１または２であり； ｑは０，１または２であり； Ｒ４はジ(Ｃ１−２アルキル)Ｎ(ＣＨ２)ｔ、ここでｔは０，１もしくは２であり
、またはイミダゾイルを表し、あるいはＲ４は１または２つの窒素原子を包含す
る３〜９員の飽和複素環系をあらわし、該複素環系は、所望によりフッ素原子、
ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル
、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニ
ルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換され、あるいはＲ４ は、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からそれぞ
れ選択された１またはそれ以上の置換基で置換された飽和炭素環系を表し、該環
系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ
選択された１またはそれ以上の置換でさらに置換されており； ｒは、１，２，３，４，５または６であり； Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し；
各Ｒ６およびＲ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアル
キルをそれぞれ表し、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子
で一体となって３〜８員の飽和複素環を表す；ただしＲ３がシアノを表す場合に
はＸは結合以外である〕 である化合物または薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物が提供される
。
【０００６】 本明細書中の文脈において、そうでないと明記しない限り、置換基中のアルキ
ル置換基またはアルキル部分は、直鎖または分岐鎖であり得る。Ｒ２およびＲ３ の一方が、所望により少なくとも一つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換された
Ｃ１−Ｃ６アルキル／Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシを表す場合、該アルキルおよび
シクロアルキル部分は所望によりフッ素原子で置換され得ることを理解すべきで
ある。１または２の窒素原子を包含する３〜９員の飽和複素環系は、単環または
二環系であり得る。同様に、３〜８員の飽和炭素環系は、単環または二環系であ
り得る。ヒドロキシアルキル置換基部分のヒドロキシ部分は、アルキル基中の任
意の適当な位置に存在し得る。一般的に、ヒドロキシ部分は直鎖アルキル基中の
末端炭素原子上に存在し得る。ジアルキルアミノ部分のアルキルは同一または異
なり得る。
【０００７】 好ましくは、Ｒ１のうち少なくとも一箇所は水素以外であり、とりわけ、フッ
素または塩素原子のようなハロゲン原子である。 好ましくは、Ｘは結合、酸素原子またはＣＯＮＨ，ＣＨ２またはＯ(ＣＨ２)ｍ を表す。
【０００８】 Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)
、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または所望により少なくとも一つ(
例えば１，２または３)のＣ３−Ｃ６シクロアルキル(すなわちシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)で置換されたＣ１−Ｃ６
アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシ
ル)、Ｃ３−Ｃ８アルキル(たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシル)、所望により少なくとも一つ(例えば１，２または３
)のＣ３−Ｃ６シクロアルキル(すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシル)で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシ(例えば
、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはtert−ブトキシ)、Ｃ３−Ｃ８シ
クロアルキルオキシ(たとえばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シ
クロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ)、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−Ｃ６アルキ
ル(Ｓ(Ｏ)ｐメチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルまたは−ヘ
キシル)またはＳ(Ｏ)ｑＣ３−Ｃ８シクロアルキル(Ｓ(Ｏ)ｑシクロプロピル、−
シクロブチル、−シクロペンチルまたは−シクロヘキシル)から選択された基、
これらの基の各々は所望により１またはそれ以上(例えば１，２，３または４)の
フッ素原子で置換されており、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲ
ン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはメチルを表す。
【０００９】 好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン(特に塩素)原子またはＣ１−Ｃ ６ アルキル(特にメチル)を表し、Ｒ２およびＲ３の他方は水素を表す。
【００１０】 一つの態様において、Ｒ４は、１または２の窒素原子を包含する３〜９員の飽
和複素環系を表し得、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１ −Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたは
ヘキシル)、アセチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペ
ンチルまたはヒドロキシヘキシル)、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、
−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルからそれぞれ選択された１またはそれ以上
(例えば１，２，３または４)の置換基で置換される。
【００１１】 Ｒ４中の３〜９員の飽和複素環系は、ピロリジニル(例えば１−ピロリジニル
、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル)、ピペリジニル(例えば１−ピペリ
ジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル)、ピペ
ラジニル(例えば１−ピペラジニル)もしくはホモピペラジニル環のような単環系
、または
【化２２】 のような二環系であり得る。
【００１２】 もう一つの態様において、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７およ
び−ＣＯＮＲ６Ｒ７からそれぞれ選択された１またはそれ以上(例えば１，２ま
たは３)の置換基で置換された３〜８員の飽和炭素環系を表し得、該環系は所望
によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)からそれぞれ選択された
１またはそれ以上(１，２，３または４)の置換基でさらに置換されている。
【００１３】 Ｒ４中の３〜８員の飽和炭素環系は、好ましくはシクロペンチルやシクロヘキ
シル環のような単環系である。
【００１４】 Ｒ４の特定の例は：
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】 を含む。
【００１５】 Ｘが結合またはＣＯ，ＣＨ２またはＳＯ２を表す場合、Ｒ４は：
【化２８】 を表す。
【００１６】 Ｘが酸素または硫黄原子またはＣＨ２Ｏ，Ｏ(ＣＨ２)ｍ，ＣＨ２ＯＣＨ２，Ｎ
Ｒ５，ＣＨ２ＮＲ５，ＮＲ５ＣＨ２，ＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２，ＣＯＮＲ５，ＳＯま
たはＳＯ２ＮＲ５を表す場合、Ｒ４は、好ましくは：
【化２９】 を表す。
【００１７】 Ｒ５は水素、あるいはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えば
、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシル)またはＣ３
−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(たとえばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)を表す。
【００１８】 各Ｒ６およびＲ７は水素、あるいはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アル
キル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシル)
またはＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(たとえばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)をそれぞれ表
し、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子で一体となって、
ピロリジニルまたはピペリジニル環のような３〜８員の飽和複素環を表す
【００１９】 好ましい本発明の化合物は： ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラジ
ン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラ
ジン−１−イルメチル−フェニル)−チオアセトアミド、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−４−ピペラ
ジン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩、 Ｎ−(２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル)−２−(３，４−ジ
フルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩酸塩、 (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(
２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−
アセトアミド三塩酸塩、 ２−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−{２−メチル−５−[３
−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロポキシル]フェニル}アセトアミド、 (＋／−)−２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メ
チル−５−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩
、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(ピペリ
ジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩、 (＋／−)Ｎ−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−フェ
ニル] −２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩酸塩、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラ
ジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩、 (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−(
２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル)−
アセトアミド、 (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[５−(２−ヒドロキ
シメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−２−メチル−フェニル]−アセトアミ
ド、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−５−(４−ピ
リミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド
、 ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−３−(ピペリジ
ン−４−イルオキシ)フェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、 ３−[２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセチルアミノ]−Ｎ−(２−
ジメチルアミノエチル)−２−メチルベンズアミド、 Ｎ−[３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−メチルフェニ
ル]−２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセトアミド、 ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(３−イミダゾール−１−イ
ルメチル−２−メチルフェニル)アセトアミド、 および ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(３−ジメチルアミノメチル
−２−メチルフェニル)アセトアミドを含む。
【００２０】 さらに本発明は、上記式(I)の化合物の製造方法であって、 (i) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表し、かつＲ４は１または２の窒素原
子を包含する３〜８員の飽和複素環系を表し、該複素環系は所望によりフッ素原
子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ
Ｒ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルから
それぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換されている場合において、
一般式
【化３０】 〔式中、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、Ｒ１０およびＲ１１の他方
は−ＣＨ２Ｌ１を表し、ここでＬ１は脱離基(例えばハロゲン原子)を表し、Ｔ，
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕 の化合物を、一般式
【化３１】 Ｒ４'−Ｈ (III) 〔式中、Ｒ４’は１または２の窒素原子を包含する３〜８員の飽和複素環系を表
し、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−Ｃ
ＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置
換基で置換され、ここでＲ６およびＲ７は式(I)で定義されたものである〕 の化合物と、塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させ；ま
たは
【００２１】 (ii) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍを表す場合にお
いて、一般式
【化３２】 〔式中、Ｒ１２およびＲ１３の一方は水素を表し、Ｒ１２およびＲ１３の他方
はヒドロキシルを表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたもので
ある〕 の化合物を、一般式
【化３３】 Ｒ４−Ｙ−ＯＨ (V) 〔式中、Ｙは結合または(ＣＨ２)ｍを表し、ｍおよびＲ４は式(I)で定義された
ものである〕 の化合物と、１，１−(アゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリブチルホスフ
ィンの存在下(Mitsunobu反応の条件下: Tetrahedron Lett. (1993), 34, 1639)
で反応させ；または
【００２２】 (iii) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが結合、酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍ、ＮＲ
５，ＮＲ５ＣＨ２，ＣＯ，ＣＯＮＲ５，ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５を表す場合に
おいて、一般式
【化３４】 〔式中、Ｒ１４およびＲ１５の一方は基−Ｘ'−Ｒ４を表し、Ｒ１４およびＲ１ ５ の他方は水素を表し、Ｘ'が結合、酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍ、ＮＲ５，Ｎ
Ｒ５ＣＨ２，ＣＯ，ＣＯＮＲ５，ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５を表し、ｍ，Ｒ２，
Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は式(I)で定義されたものである〕 の化合物を、一般式
【化３５】 〔式中、ＴおよびＲ１は式(I)で定義されたものである〕 の化合物と、クロロギ酸イソブチルまたはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホ
ニウム六フッ化リン酸のような縮合剤および塩基(例えばジイソプロピルアミン)
の存在下で反応させ；または
【００２３】 (iv) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが結合、酸素原子またはＮＲ５，ＮＲ５ＣＨ２ を表す場合において、一般式
【化３６】 〔式中、Ｒ１６およびＲ１７の一方は、ハロゲン原子のような脱離基、Ｌ２を
表し、Ｒ１６およびＲ１７の他方は水素を表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式
(I)で定義されたものである〕 の化合物を、一般式
【化３７】 Ｒ４−Ｚ (IX) 〔式中、Ｚは水素またはＮＨＲ５またはＣＨ２ＮＨＲ５を表し、Ｒ４およびＲ５ は式(I)で定義されたものである〕 の化合物と、所望によりパラジウム触媒(例えば酢酸パラジウム)、ホスフィンリ
ガンド(例えばＢＩＮＡＰ)および塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下で反応させ
；または
【００２４】 (v) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２Ｏを表す場合において、上記(i)中で定
義された式(II)の化合物を、上記(ii)中で定義された式(V)〔式中、Ｙは結合を
表す〕の化合物と、塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下または金属塩(例え
ばトリフルオロメタンスルホン酸銀)の存在下で反応させ；または
【００２５】 (vi) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２ＮＲ５を表す場合において、上記(i)
中で定義された式(II)の化合物を、上記(iv)中で定義された式(IX)〔式中、Ｚは
ＮＨＲ５を表す〕の化合物と反応させ；または
【００２６】 (vii) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２ＯＣＨ２を表す場合において、上記(
i)中で定義された式(II)の化合物を、上記(ii)中で定義された式(V)〔式中、Ｙ
はＣＨ２を表す〕の化合物と、塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下または金
属塩(例えばトリフルオロメタンスルホン酸銀)の存在下で反応させ；または
【００２７】 (viii) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２を表す場合において、
上記(i)中で定義された式(II)の化合物を、上記(iv)中で定義された式(IX)〔式
中、ＺはＣＨ２ＮＨＲ５を表す〕の化合物と反応させ；または
【００２８】 (ix) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表し、Ｒ４が１つの窒素原子を包含
する非置換４〜６員の飽和複素環系を表す場合において、上記(i)中で定義され
た式(II)の化合物を、一般式
【化３８】 〔式中、ｓおよびｔはそれぞれ１または２を表す〕 の化合物と反応させ；または
【００２９】 (x) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが硫黄原子を表す場合において、上記(iv)中で
定義された式(VIII)の化合物を、n−ブチルリチウム(例えば−７０℃で)と反応
させ、次いで一般式
【化３９】 Ｒ４−Ｓ−Ｓ−Ｒ４ (XI) 〔式中、Ｒ４は式(I)中で定義されたものである〕 の化合物と反応させ；または
【００３０】 (xi) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表す場合において、上記(iv)中で定
義された式(VIII)の化合物を、n−ブチルリチウム(例えば−７０℃で)と反応さ
せ、次いで一般式
【化４０】 Ｒ４−ＣＨＯ (XII) 〔式中、Ｒ４は式(I)中で定義されたものである〕 の化合物と反応させ、次いで例えばトリエチルシランとトリフルオロ酢酸を用い
て還元し、またはメチルオキザリルクロリドおよびトリエチルアミンの処理につ
づきアゾビスイソブチロニトリルの存在下でトリブチルスズヒドリドと反応させ
；または
【００３１】 (xii) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが結合を表す場合において、上記(iv)中で定
義された式(VIII)の化合物を、n−ブチルリチウム(例えば−７０℃で)と反応さ
せ、次いで一般式
【化４１】 Ｒ４＝Ｏ (XIII) 〔式中、Ｒ４は式(I)中で定義されたものである〕 の化合物と反応させ、次いで例えばトリエチルシランとトリフルオロ酢酸を用い
て還元し、またはメチルオキザリルクロライドおよびトリエチルアミンの処理に
つづきアゾビスイソブチロニトリルの存在下でトリブチルスズヒドリドと反応さ
せ；または
【００３２】 (xiii) Ｕが硫黄原子を表す場合において、Ｕが酸素原子を表す式(I)に対応
する化合物を(Lawesson試薬のような)適切な硫化剤と、例えば０−１００℃の範
囲の温度で反応させ；または
【００３３】 (xiv)ＵがＮＨを表す場合において、Ｕが硫黄原子を表す式(I)に対応する化合
物を(ヨウ化メチルのような)適切なアルキル化剤と反応させ、次いで塩化アンモ
ニウムまたはアンモニアと反応させ；または
【００３４】 (xv) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＯＮＲ５を表す場合において、一般式
【化４２】 〔式中、Ｒ'およびＲ''の一方は水素を表し、Ｒ'およびＲ''の他方はカルボキシ
ルを表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕 の化合物を、上記(iv)中で定義された一般式(XIIIB)
【化４３】 Ｒ４−ＮＨＲ５ 〔式中、Ｒ４およびＲ５は式(I)で定義されたものである〕 の化合物と反応させ；または
【００３５】 (xvi) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表し、Ｒ４が窒素原子でＸと結合
している場合において、一般式
【化４４】 〔式中、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕 の化合物を、メタンスルホニルクロリドと反応させ、次いで一般式(XIIID)
【化４５】 Ｒ４''−Ｈ 〔式中、Ｒ４''は式(I)のＲ４に定義されたもので、 ・ｔが１または２であるジ(Ｃ１−２アルキル)Ｎ(ＣＨ２)ｔ、ならびに ・ＮＲ６Ｒ７，−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からそれぞれ選
択された１またはそれ以上の置換基で置換された３〜８員の飽和炭素環系で、該
環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれ
ぞれ選択された１またはそれ以上の置換基でさらに置換されている； 以外のものである〕 の化合物と反応させること； を含む方法であって、
【００３６】 さらに、所望により、(i),(ii),(iii),(iv),(v),(vi),(vii),(viii),(ix),(x)
,(xi),(xii),(xiii),(xiv),(xv)または(xvi)の工程あとで、式(I)の化合物を式(
I)で表される他の化合物に変換し、および／または式(I)の化合物の薬学的に許
容される塩または溶媒和物を形成すること； を含む方法を提供する。
【００３７】 本発明の製造方法は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、キシレンまたはジメチルホルムアミドといった有機溶媒中で、例えば、−
７８から２００℃の範囲で、好ましくは０から１５０℃の範囲で簡便に行われ得
る。
【００３８】 Ｌ１が、例えば、塩素原子を表す式(II)の化合物は、一般式
【化４６】 〔式中、Ｒ１８およびＲ１９の一方は水素を表し、Ｒ１８およびＲ１９の他方は
保護されたベンジルアルコール(使用された保護基は、例えば、tert−ブチルジ
メチルシリルであり得る)を表し、Ｒ２およびＲ３は式(II)で定義されたもので
ある〕 の化合物を、上で定義された式(VII)の化合物と、クロロギ酸イソブチルまたは
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム六フッ化リン酸のような縮合剤およ
び塩基(例えばジイソプロピルアミン)の存在下での反応させ、次に脱保護および
ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下メタンスルホニルクロリドと反応さ
せることによって製造され得る。
【００３９】 式(IV)の化合物は、一般式
【化４７】 〔式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ１２およびＲ１３は式(IV)で定義されたものである〕 の化合物を、上で定義された式(VII)の化合物と、クロロギ酸イソブチルまたは
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム六フッ化リン酸のような縮合剤およ
び塩基(例えばジイソプロピルアミン)の存在下で反応させることによって製造さ
れ得る。
【００４０】 式(VI)の化合物は、一般式
【化４８】 〔式中、Ｌ３は脱離基(たとえばヒドロキシル)を表し、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ１４およ
びＲ１５は式(VI)で定義されたものである〕 の化合物を、ジフェニルホスホリスアジドと、トリエチルアミンのような塩基の
存在下で反応させることによって簡便に製造され得る。
【００４１】 Ｘが結合、酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍ，ＮＲ５もしくはＮＲ５ＣＨ２を表す
式(XVI)の化合物は、一般式
【化４９】 〔式中、Ｒ２０は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、Ｒ２１およびＲ２２の
一方は、ハロゲン原子(例えば臭素またはヨウ素)のような脱離基、Ｌ４またはト
リフルオロメタンスルホネートを表し、Ｒ２１およびＲ２２の他方は、水素を表
し、Ｒ２およびＲ３は式(XVI)で定義されたものである〕 の化合物を、一般式
【化５０】 Ｈ−Ｘ''−Ｒ４ (XVIII) 〔式中、Ｘ''が結合、酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍ，ＮＲ５もしくはＮＲ５ＣＨ ２ を表し、Ｒ４は式(I)で定義されたものである〕 の化合物と、パラジウム触媒(1996 J. Am. Chem. Soc., 7215-6; 1997 J. Am. C
hem. Soc., 3395)の存在下で反応させ、次に(例えば水酸化ナトリウムでの)加水
分解することによって製造され得る。
【００４２】 ＸがＣＯ，ＣＯＮＲ５，ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５を表す式(XVI)の化合物は
、一般式
【化５１】 〔式中、Ｒ２３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、Ｒ２４およびＲ２５の
一方は、ＣＯＬ５またはＳＯ２Ｌ５を表し、Ｒ２４およびＲ２５の他方は水素を
表し、Ｌ５は脱離基(例えばハロゲン原子)を表し、Ｒ２およびＲ３は式(XVI)で
定義されたものである〕 の化合物を、Ｚが水素またはＮＨＲ５を表す式(IX)の化合物と、ジイソプロピル
エタンアミンと触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンような塩基の存在下で
反応させ、次に(例えば水酸化ナトリウムを用いる)加水分解することによって製
造され得る。
【００４３】 式(VII)の化合物は、一般式
【化５２】 〔式中、Ｒ２６はヒドロキシルまたは保護された窒素原子(例えば、tert−ブチ
ルオキシカルボニルで保護された)を表し、Ｒ１は式(I)で定義されたものである
〕の化合物を、アルキル化剤(例えばブロモ酢酸メチル)と反応させ、次に加水分
解することによって簡便に製造され得る。
【００４４】 式(VIII)の化合物は、中間化合物の式(XV)の代わりに、一般式
【化５３】 〔式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ１６およびＲ１７は式(VIII)で定義されたものである〕
の中間化合物を用いて、式(IV)の化合物と同様の方法で製造され得る。
【００４５】 式(X)の化合物は、Syn. Lett. (1998) 379-380に記載の方法で製造され得る。 式(XIIIA)および(XIIIC)の化合物は、すでに記述されたものと同様の方法で製
造され得る。 式(III),(V),(IX),(XI),(XII),(XIII),(XIIIB),(XIIID),(XIV),(XV),(XVII),(
XVIII),(XIX),(XX)および(XXI)の化合物は、市販されているか、文献でよく知ら
れているか、または既知の技術を用いて容易に製造可能であるか、のいずれかで
ある。
【００４６】 式(I)の化合物は、標準的な手法を用いて式(I)で表される他の化合物へと変換
され得る。例えば、Ｒ２およびＲ３の一方がニトロを表す式(I)の化合物は、エ
タノール／水中還流条件下で鉄粉末および塩化アンモニウムを用いる還元反応に
よって、Ｒ２およびＲ３の一方がアミノを表す式(I)の化合物へと変換され得る
。後者の化合物は、順番に、(たとえば亜硝酸ナトリウムで)ジアゾ化および塩化
銅との反応によって、Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子、例えば塩素を表す
式(I)の化合物へと変換され得る。Ｒ６またはＲ７が水素を表す式(I)の化合物は
、標準的な化学的手法によって、Ｒ６またはＲ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−
Ｃ８シクロアルキルまたは３〜８員の飽和複素環を表す式(I)の化合物へと変換
され得る。
【００４７】 本発明の製造方法において、当業者は、出発試薬または中間化合物のヒドロキ
シルまたはアミノのようなある種の官能基は、保護基で保護される必要があり得
ることを認める。それゆえ、式(I)の化合物の製造は、ある段階で、１またはそ
れ以上の保護基の除去を伴う。
【００４８】 官能基の保護および脱保護は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、
J.W.F.McOmie著、Plenum Press(1973)および「Protective Groups in Organic Sy
nthesis」第２版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts共著、Wiley-Interscience(1991)
に記載されている。
【００４９】 上記式(I)の化合物は、薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、好ましく
は塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはp-トルエンスルホン酸
塩のような酸付加塩、またはナトリウムもしくはカリウム塩のようなアルカリ金
属塩であり得る。
【００５０】 式(I)のある種の化合物は、立体異性体の形で存在し得る。本発明は、式(I)の
化合物のすべての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物を包
含することが理解できるであろう。その互変異性体および混合物もまた、本発明
の態様を形成する。
【００５１】 本発明の化合物は、薬理活性を有する点で有益である。それゆえ、それらはリ
ウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾
患(ＣＯＰＤ)、気道の反応高進、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患
、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖および
転移、骨髄芽球性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗しょう症、
やけどによる損傷、虚血性心疾患、卒中および拡張蛇行静脈の処置における使用
のための医薬品として適用される。
【００５２】 よって、本発明は、前に示した式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩もしくは溶媒和物を治療における使用のために提供する。
【００５３】 もう一つの態様において、本発明は、治療において使用すべき薬物の製造にお
いて、前に示した式(I)の化合物の使用、または薬学的に許容されるその塩また
は溶媒和物の使用を提供する。
【００５４】 本明細書の文脈において、「治療」なる語は、また、そうでないと特段の指示が
ない限りは、「予防」を含む。「治療の」および「治療に」なる語も、それに合うよう
に解釈されるべきである。
【００５５】 本発明はさらに、免疫抑制(例えば、リウマチ様関節炎、過敏性腸疾患、アテ
ローム性動脈硬化症または乾癬の処置における)を実現する方法を提供し、該方
法は、治療上有効な量の前に示した式(I)の化合物、または薬学的に許容される
その塩または溶媒和物を患者に対して投与することを含む。
【００５６】 本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息またはＣＯＰＤ)の処置方法を提供
し、該方法は、治療上有効な量の前に示した式(I)の化合物、または薬学的に許
容されるその塩または溶媒和物を患者に対して投与することを含む。
【００５７】 上述の治療上の使用において、投与されるべき投与量は、もちろん、使用され
る化合物、投与方法、望まれる処置および適応症にともなって変わる。式(I)の
化合物／塩／溶媒和物(有効成分)の１日あたりの投与量は、０．００１ｍｇ／ｋ
ｇから３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００５８】 式(I)の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、単独で
使用され得るが、一般的に、式(I)の化合物／塩／溶媒和物(有効成分)は薬学的
に許容される添加剤、希釈剤または担体と共に医薬組成物の形態で投与される。
投与方法にしたがって、医薬組成物は、総組成物の重量に基づき、好ましくは０
．０５から９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０．１０から７０％ｗ
の有効成分、および１から９９．９５％ｗ、さらに好ましくは３０から９９．９
０％ｗの薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体を含む。
【００５９】 それゆえ、本発明はまた、薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体と共
に、前に示した式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒
和物を包含する医薬組成物を提供する。
【００６０】 本発明はさらに、薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体と、前に示し
た式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物との混合
物を包含する本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６１】 本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、７フッ化アルカン・エロゾルおよび乾
燥粉末の剤型で局所的に(例えば、肺および／または気道に、あるいは皮膚に)；
または、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態での経
口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、また
は皮下注射での投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経
皮的に全身に投与される。
【００６２】 本発明は、以下の実例となる実施例を参照することによって、さらに説明され
るであろう。
【００６３】 実施例１ ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラジン
−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩
【化５４】 a) [tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロフェニル)−アミノ]−酢
酸メチルエステル (３，４−ジフルオロフェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(Tetrahe
dron, (1992), 48(35), 7373)(15.1g)のテトラヒドロフラン(120ml)溶液に、０
℃で、カリウムtert−ブトキシド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液の94ml)を滴下し
て加えた。２時間撹拌後、ブロモ酢酸メチル(9.1ml)を滴下し、氷浴を取り除き
、反応液を室温で一夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し
、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO4)し、濃縮すると褐色油状物質と
して副題の化合物が残った(18.0g)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.43-7.12 (3H, m), 4.33 (2H, s), 3.67 (3H, s), 1.37
(9H, s).
【００６４】 b) [tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロフェニル)−アミノ]−
酢酸 [tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロフェニル)−アミノ]−酢酸
メチルエステル(14.7g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、水(100ml)および
水酸化リチウム・一水和物(6.2g)を加え、反応溶液を室温で一夜撹拌し、その後
減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を硫酸水素カリウム(10％水溶液)
の添加によってpH4まで酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、
乾燥(Na２SO4)し、濃縮すると、ガム状物質として副題の化合物が残った(12.3g)
。1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.82 (1H, s), 7.37 (2H, m), 7.14 (1H, m), 4.22 (2H,
s), 1.38 (9H, s).
【００６５】 ４−(４−メチル−３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル ４−クロロメチル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン(２g)およびトリエチ
ルアミン(3ml)のDMF(10ml)溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル(2.01g)を加え、撹拌した反応液を７８℃で１５時間加熱した。室温まで
冷却した後、反応液を酢酸エチル／水中に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸
エチルで抽出した。有機層抽出物を合わせ、水、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸
カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO4)し、濃縮すると、褐
色油状物質として副題の化合物が残った(3.5g)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.89 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 3.55 (2H,
s), 3.30 (7H, m), 2.33 (4H, m), 1.39 (9H, s).
【００６６】 d) ４−(３−アミノ−４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル 粗生成物４−(４−メチル−３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル(3.5g)のエタノール／水(60ml, 1:1)溶液に、鉄粉末(
4g)および固体NH4Cl(4g)を加え、混合液を還流する温度で１．５時間加熱した。
室温まで冷却した後、反応液をセライトろ過し、ろ塊をさらにエタノールで洗浄
した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、その後酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液
を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO4)し、濃縮する
と、油状物質として副題の化合物が残り、それをイソヘキサンで粉砕すると淡褐
色の固体を得た(3g)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 6.83 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.38 (1H, dd), 4.75 (2H,
s), 3.28 (4H, m), 2.26 (4H, t), 2.01 (3H, s), 1.38 (9H, s).
【００６７】 e) ４−(３−{２−[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロ−フェ
ニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステル [tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロフェニル)−アミノ]−酢酸
(0.200g)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、０℃で、トリエチルアミン(110μl
)を加え、続いてクロロギ酸イソブチル(100μl)を滴下した。１時間撹拌後、ト
リエチルアミン(150μl)を加え、続いて４−(３−アミノ−４−メチル−ベンジ
ル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.234g)のテトラヒド
ロフラン(2ml)溶液をを加え、反応液を室温まで昇温し、その後５８℃で一夜加
温した。室温まで冷却した後、反応液をセライトろ過し、ろ液を集め、溶媒を減
圧下除去した。ＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン中0−5％メタノール)で精製すると
、淡黄色固体として副題の化合物を得た(0.300g)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.43 (1H, brs), 7.42 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.21 (1H
, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.38 (2H, s),
3.42 (2H, s), 3.29 (4H, m), 2.29 (4H, m), 2.15 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.
38 (9H, s).
【００６８】 f) ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペ
ラジン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩 ４−(３−{２−[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロ−フェニル
)−アミノ]−アセチルアミノ}−４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルのメタノール(3ml)溶液に、塩酸(４Ｍジオキサン溶
液の2ml)を加えた。数時間静置した後、固体をろ過し、アセトンで洗浄し、減圧
下で乾燥した。その固体をアセトン中に再び懸濁させ、５分間超音波処理し、乾
燥すると、表題の化合物を得た(0.043g，51％)。 融点：２３２−２４８℃(分解) 質量分析(ESI)３７５(M＋H)＋遊離形の塩基1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.54 (3H, brs), 7.68 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.29 (1H
, d), 7.16 (1H, dd), 6.61 (1H, ddd), 6.41 (1H, m), 4.33 (2H, brs), 3.92
(2H, s), 3.43-3.11 (10 H, m), 2.17 (3H, s).
【００６９】 実施例２ ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラジ
ン−１−イルメチル−フェニル)−チオアセトアミド
【化５５】 ４−(３−{２−[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロ−フェニル)
−アミノ]−アセチルアミノ}−４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル(160mg)のトルエン(4ml)溶液に、Lawesson試薬(100
mg)を加え、反応液を１００℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、溶
媒を減圧下除去すると黄色固体を得た。ＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン中0−5％
メタノール)で精製すると、４−(３−{２−[tert−ブトキシカルボニル−(３，
４−ジフルオロ−フェニル)−アミノ]−チオアセチルアミノ}−４−メチル−ベ
ンジル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(120mg)を得た。こ
れをジクロロメタン(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.63ml)を加えた。２時
間撹拌の後、反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離し、炭酸カリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO４)し、濃縮すると黄色結晶が残っ
た。これをさらに逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題の化合物を得た(14mg)。 融点：７２−８２℃(分解) 質量分析(ESI)３９１(M＋H)＋遊離形の塩基1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.25 (2H, m), 7.18 (2H, m), 6.63 (2H, m), 6.45 (1H,
d), 4.26 (2H, d), 3.57 (4H, m), 2.75 (4H, t), 2.35 (4H, brs), 2.06 (3H,
s), (チオアミドのプロトンは観測されなかった).
【００７０】 実施例３ ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−４−ピペラジ
ン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩
【化５６】 a) ４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−フ
ェニルアミン (３−メチル−４−ニトロ−フェニル)−メタノール(1.22g)およびイミダゾール(
0.99g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、tert−ブチルジメチルシ
リルクロリド(0.99g)を加え、反応液を５時間撹拌後、酢酸エチル／水に注ぎ、
有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO4)し、濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中10％の酢酸エチルで溶出)で残渣
を精製すると、淡褐色油状物質1.5gを得た。これをエタノール(8ml)に溶かし、
０℃に冷却し、硫酸銅水溶液(2M溶液の0.5ml)を加えた。水素化ホウ素ナトリウ
ム(1.32g)を少しずつ加え、反応液を室温まで昇温した。さらに硫酸銅水溶液(0.
5ml)を、反応が完結するまで１時間ごとに加えた。酢酸エチルを加え、有機層を
分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na２SO4)し、濃縮すると油状物質
として副題の化合物が残った(1.3g)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 6.81 (2H, m), 6.54 (1H, d), 4.73 (2H, brs), 4.48 (2H
, s), 2.03 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.04 (6H, s).
【００７１】 b) (３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(４−ヒドロキシメチル−２−メチル
−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル [tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロフェニル)−アミノ]−酢酸
(5.74g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液中に、０℃で、トリエチルアミン(3.2m
l)を加え、続いてクロロギ酸イソブチル(2.9ml)を滴下した。１時間撹拌後、ト
リエチルアミン(3.2ml)を加え、続いて４−(tert−ブチル−シメチル−シラニル
オキシメチル)−２−メチル−フェニルアミン(5.0g)のテトラヒドロフラン(3ml)
溶液を加え、反応液を室温まで昇温し、その後５８℃で一夜加温した。０℃まで
冷却後、フッ化テトラブチルアンモニウム(１Mテトラヒドロフラン溶液の7.6ml)
を滴下し、反応液を室温まで昇温した。３時間後、該溶液を酢酸エチル／水に注
ぎ、有機層を分離し、硫酸水素カリウム(10％水溶液)、水、飽和食塩水で洗浄し
、乾燥(Na２SO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン
中3％のメタノールで溶出)で残渣を精製すると、オレンジ色の固体を得た。２−
プロパノール／イソヘキサンで再結晶すると、白色結晶として副題の化合物を得
た(2.8g)。 融点：１３４−１３６℃ 質量分析(ESI)３０７(M＋H)＋ 1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.41 (1H, s), 7.49 - 7.39 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.1
2 (2H, m), 5.11 (1H, t), 4.43 (2H, d), 4.37 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.39
(9H, s).
【００７２】 c) ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−４−ピ
ペラジン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩 (３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フ
ェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.100g)の
乾燥テトラヒドロフラン(1ml)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.
17ml)、次に一度にメタンスルホニルクロリド(0.04ml)を加えた。２時間後、ピ
ペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.137g)を加え、反応液を７０
℃で１０時間加熱した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチル／水中に注いだ。
有機層を分離し、水、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。有機層を乾燥(Na２SO4)し、濃縮した。ＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン中
０−２５％のメタノールで溶出)で残渣を精製すると、褐色固体を得た(0.120g)
。これをメタノール(3ml)に溶かし、塩酸(４Mジオキサン溶液の1ml)を加えた。
２４時間後、得られた結晶をろ過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥すると、
白色粉末として表題の化合物を得た(0.060g)。 融点：２７８℃(分解) 質量分析(ESI)３７５(M＋H)＋遊離の塩基1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.50 (3H, s), 7.58 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.42 (1H,
d), 7.16 (1H, q), 6.61 (1H, ddd), 6.40 (1H, d), 4.44 (3H, s), 4.31 (2H,
s), 3.57 (6H, s), 3.19 (2H, s), 2.16 (3H, s).
【００７３】 実施例４ Ｎ−(２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル)−２−(３，４−ジフ
ルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩酸塩
【化５７】 a) ４−(４−クロロ−３−エトキシカルボニル−フェニル)−ピペラジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステル ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(106mg)、３−ブロモ−６
−クロロ安息香酸エチルエステル(125mg)、炭酸セシウム(220mg)、酢酸パラジウ
ム(5mg)およびＲ−ＢＩＮＡＰ(22mg)をトルエン(2ml)中で混合し、１００℃で密
閉容器中４８時間加熱した。冷却した反応液をシリカカラムに装填し、イソヘキ
サン／酢酸エチル(4:1)で溶出すると、副題の生成物を得た(170mg)。 質量分析(APCI＋ve)２６９／２７１(M＋H−(tert−ブチルオキシカルボニル))＋ 1 H NMR (CDCl3) δ 7.28-7.31 (2H, m), 6.94 (1H, dd), 4.39 (2H, q), 3.58 (
4H, t), 3.13 (4H, t), 1.48 (9H, s), 1.40 (3H, t).
【００７４】 b) ５−(４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−２−クロ
ロ−安息香酸リチウム塩 ４−(４−クロロ−３−エトキシカルボニル−フェニル)−ピペラジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル(2.2g)のテトラヒドロフラン(10ml)および水(5ml
)溶液に、水酸化リチウム・一水和物(370mg)を加えた。反応液を室温で４８時間
撹拌し、減圧下で濃縮すると、副題の化合物(2.1g)を得た。 質量分析(APCI＋ve)３４０／３４２(M＋H)＋遊離の酸1 H NMR (D2O) δ 7.40 (1H, d), 7.06-7.11 (2H, m), 3.65 (4H, t), 3.17 (4H,
t), 1.50 (1H, s).
【００７５】 ４−(３−アミノ−４−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル ５−(４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−２−クロロ−
安息香酸リチウム塩(2.1g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液中に、ア
ジドリン酸ジフェニル(1.4ml)を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。水(30ml
)を加え、反応混合液を６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、反応液を酢
酸エチル／水に注ぎ、有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィー(酢酸エチル／イソヘキサン(1:3から1:1)で溶出)で残渣を精製すると、副
題の生成物を得た(1.5g)。 質量分析(APCI＋ve)３１２／３１４(M＋H)＋ 1 H NMR (DMSO-d6) δ 6.98 (1H, d), 6.35 (1H, d), 6.19 (1H, dd), 5.12 (2H,
s), 3.44 (4H, t), 2.98 (4H, t), 1.41 (9H, s).
【００７６】 d) ４−[４−クロロ−３−(２−クロロ−アセチルアミノ)−フェニル]−ピペ
ラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ０℃に冷却した４−(３−アミノ−４−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン(0.8ml)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、２−クロロアセチルクロリ
ド(0.2ml)を加えた。２時間後、反応液を酢酸エチル／水に注いだ。有機層を分
離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン(1:3から1
:2)で溶出)で残渣を精製すると、副題の生成物を得た(0.5g)。 質量分析(APCI＋ve)３８８／３９０／３９２(M＋H)＋ 1 H NMR (CDCl3) δ 8.81 (1H, brs), 8.05 (1H, d), 7.24 (1H, d), 6.63 (1H,
dd), 4.22 (2H, s), 3.56 (4H, t), 3.14 (4H, t), 1.48 (9H, s).
【００７７】 e) ４−{４−クロロ−３−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ア
セチルアミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ヨウ化カリウム(10mg)、３，４−ジフルオロアニリン(0.4ml)、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.9ml)および４−[４−クロロ−３−(２−クロロ−ア
セチルアミノ)−フェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
(500mg)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10ml)中で混合し、９０℃で２４時間
加熱した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチル／水に注いだ。有機層を分離し
、水(x３)および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン(1:2から1:1)で溶出)で残渣を精製
すると、副題の生成物を得た(360mg)。 質量分析(APCI＋ve)４８１／４８３(M＋H)＋ 1 H NMR (CDCl3) δ 9.01 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.00 (1H, q)
, 6.59 (1H, dd), 6.54 (1H, ddd), 6.38 (1H, brd), 4.38 (1H, t), 3.91 (2H,
d), 3.57 (4H, t), 3.15 (4H, t), 1.48 (9H, s).
【００７８】 f) ４Ｎ−(２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル)−２−(３，
４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド ４Ｍ塩酸−ジオキサン(3ml)を、４−{４−クロロ−３−[２−(３，４−ジフル
オロ−フェニルアミノ)−アセチルアミノ]−フェニル}−ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル(340mg)のエーテル(20ml)溶液に加えた。２４時間
後、沈殿した固体をろ過によって回収し、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢
酸エチルで連続して洗浄し、その後エタノールで再結晶すると、二塩酸塩として
表題の化合物を得た(60mg)。 融点：２４０℃(分解) 質量分析(APCI＋ve)３８１／３８３(M＋H)＋ 1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.44 (1H, s), 9.21 (2H, brs), 7.59 (1H, d), 7.33 (1H
, d), 7.15 (1H, q), 6.82 (1H, dd), 6.63 (1H, ddd), 6.60 (2H, brs), 6.40
(1H, t), 3.91 (2H, s), 3.34 (4H, t), 3.20 (4H, t).
【００７９】 実施例５ (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(２
−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−ア
セトアミド三塩酸塩
【化５８】 実施例３ｂ）の(３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(４−ヒドロキシメチル−
２−メチル−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル(0.200g)の乾燥１−メチル−２−ピロリジノン(2ml)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.52ml)、ついで一度にメタンスルホニルクロリド(0.1
6ml)を加えた。３時間後、反応液を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層を分離し
、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した
。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると淡赤色油状物質を得、これを１−メチル
−２−ピロリジノン(8ml)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml)
に溶かし、(Ｓ)−(＋)−1−(２−ピロリジルメチル)−ピロリジン(0.41ml)を加
え、反応液を９５℃で一夜加熱した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチル／水
に注いだ。有機層を分離し、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると淡赤色油状物質を得た。ＮＰＨ
ＰＬＣ(ジクロロメタン中0−25％メタノールで溶出)で精製すると白色固体を得
、メタノール(2ml)に溶かし、塩酸(４Ｍジオキサン溶液の1ml)を加えた。２時間
後、溶媒を除去し、残渣をイソプロパノール／アセトニトリルで再結晶すると、
白色粉末として表題の化合物を得た(0.071g)。 融点：１７８℃(分解) 質量分析(ESI＋ve)４４３(M＋H)＋遊離の塩基1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.49 (1H, s), 7.55 (2H, m), 7,47 (1H, d), 7.16 (1H,
q), 6.10 (1H, ddd), 6.40 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.13 (1H, dd), 3.92 (4H,
m), 3.58 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.17 (3H, s
), 2.00 (8H, m), NHは観測されなかった。
【００８０】 実施例６ ２−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−{２−メチル−５−[３−
(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロポキシル]フェニル}アセトアミド
【化５９】 a) ２−クロロ−Ｎ−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−アセトアミド 窒素雰囲気下、２−メチル−５−メトキシアニリン(4.7ｇ)のテトラヒドロフ
ラン(50ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(12.6ml)を加え、ついでクロロ
アセチルクロリド(2.7ml)を滴下し、混合液を窒素雰囲気下で２７時間撹拌した
。その溶液を２Ｍ塩酸水溶液(150ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(3ｘ150ml)で抽
出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮すると、褐色油状物質として
表題の化合物を得た(5.15g)。1 H NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, s), 7.64 - 7.63 (1H, d), 7.11 - 7.08 (1H, d)
, 6.70 - 6.66 (1H, dd), 4.23 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.24 (3H, s).
【００８１】 b) ２−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(５−メトキシ−
２−メチルフェニル)−アセトアミド ２−クロロ−Ｎ−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)−アセトアミド(3g)、
３−クロロ−４−フルオロアニリン(7.56g)、ジイソプロピルエチルアミン(13.8
ml)、ヨウ化カリウム(0.005g)および無水テトラヒドロフラン(20ml)を混合し、
密閉容器中、１０５℃で１９時間加熱した。その後、混合液を冷却し、濃縮した
。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1イソヘキサン／酢酸エチルで溶出)で残渣
を精製すると、副題の生成物を得た(3.93g)。 質量分析(APCI＋ve)３２３(M＋H)＋ 1 H NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H, s), 7.71 - 7.70 (1H, d), 7.04 - 6.89 (2H, m)
, 6.76 - 6.47 (3H, m), 4.38 (1H, t), 3.92 - 3.90 (2H, d), 3.80 (3H, s),
2.00 (3H, s).
【００８２】 c) ２−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ−Ｎ−(５−ヒドロキシ−
２−メチルフェニル)−アセトアミド ２−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(５−メトキシ−２−
メチルフェニル)−アセトアミド(3.93g)の無水ジクロロメタン(450ml)溶液を、
窒素下、−７８℃で撹拌し、三臭化ホウ素(１Ｍジクロロエタン溶液，９５ml)溶
液を滴下した。その後、混合液を室温まで昇温し、窒素下で２０時間撹拌し、つ
いで氷／水(1l)中に注ぎ、激しく１時間撹拌し、酢酸エチル(3ｘ500ml)で抽出し
、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中
3％のメタノールで溶出)で残渣を精製すると、副題の生成物を得た(2.65g)。 質量分析(APCI＋ve)３０９(M＋H)＋ 1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (1H, s), 9.14 (1H, s), 7.18 - 7.12 (1H, t), 7.0
1 (1H, s), 6.96 - 6.94 (1H, d), 6.73 - 6.70 (1H, m), 6.61 - 6.57 (1H, m)
, 6.49 - 6.46 (1H, d), 6.35 - 6.31 (1H, t), 3.88 - 3.86 (2H, d), 2.00 (3
H, s).
【００８３】 d) ２−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−{２−メチル−５
−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロポキシル]フェニル}アセトア
ミド 窒素雰囲気下、２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(５
−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル)−アセトアミド(0.400g)と４−メチル−
１−ピペラジンプロパノール(0.270g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、トリ
ブチルホスフィン(0.64ml)と1、1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.656g)
を加え、その混合液を室温で２０時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに注
ぎ、セライトろ過した。濃縮後、残渣をＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン中75％エ
タノールで溶出)で精製すると表題の化合物を得た(0.334g)。 質量分析(APCI＋ve)４４９(M＋H)＋ 1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.24 (1H, s), 7.18 - 7.05 (3H, m), 6.74 - 6.56 (3H,
m), 6.35 - 6.31 (1H, t), 3.94 - 3.87 (4H, q), 2.49 - 2.26 (10H, m), 2.18
(3H, s), 2.05 (3H, s), 1.87 - 1.78 (2H, 五重線).
【００８４】 実施例７ (＋／−)−２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチ
ル−５−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩
【化６０】 ２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ−Ｎ−(５−ヒドロキシ−２−
メチルフェニル)−アセトアミド(0.10g)と４−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル(Synlett. 1998, 4, 379)(0.163g)のテトラヒド
ロフラン(3ml)溶液に、トリブチルホスフィン(0.20ml)と1、1'−(アゾジカルボ
ニル)ジピペリジン(0.204g)を加え、その混合液を６０℃で３時間加熱した。さ
らに４−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.163g
)、トリブチルホスフィン(0.20ml)と1、1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0
.204g)をその後加え、加熱を続けた。３時間後、反応液を冷却し、ジエチルエー
テルに注ぎ、セライトろ過した。濃縮後、残渣をＮＰＨＰＬＣ(ジクロロメタン
中0−5％エタノールで溶出)で精製すると白色固体を得、メタノール(3ml)に溶か
し、塩酸(４Ｍジオキサン溶液の2ml)を加えた。２４時間後、結晶をろ過し、ジ
クロロメタンで洗浄し、減圧下乾燥すると白色粉末として表題の化合物を得た(0
.080g)。 融点：１７９℃(分解) 質量分析(APCI＋ve)３９２／３９４(M＋H)＋遊離の塩基1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.90 (1H, brs), 8.85 (1H, brs), 7.18-7
.09 (3H, m), 6.74 (2H, m), 6.60 (1H, m), 5.53 (2H, brs), 4.55 (1H, m), 3
.90 (2H, s), 3.17 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.06 (2H, m), 1.8
0 (2H, m).
【００８５】 実施例８ ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(ピペリジ
ン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩
【化６１】 a) ４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−３−メチル−フェニルア
ミン ４−アミノ−２−メチル−フェノール(1g)とイミダゾール(1.66g)のテトラヒ
ドロフラン(10ml)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.1g)を加え、
その溶液を１５時間撹拌し、ついで酢酸エチル／水に注ぎ、有機層を分離し、水
、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると赤色
油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中50％酢酸エチ
ルで溶出)で精製すると淡赤色油状物質を得、さらに精製することなく使用した(
1.5g)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 6.39-6.28 (3H, m), 4.27 (2H, s), 1.89 (3H, s), 0.82
(9H, s), 0.00 (6H, s)
【００８６】 b) (３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェ
ニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル (実施例１bからの)[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロフェニ
ル)−アミノ]−酢酸(1.82g)と４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)
−３−メチル−フェニルアミン(1.5g)を用いて、実施例３b)にしたがって製造し
た。シリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中30％酢酸エチルで溶出)で精
製し、ついでジエチルエーテルで粉砕すると、白色粉末として副題の化合物を得
た(1.47g)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (1H, s), 9.22 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.21 (1H,
m), 7.03 (1H, d), 6.56 (2H, m), 4.32 (2H, s), 2.08 (3H, s), 1.39 (9H, s)
.
【００８７】 c) ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(ピ
ペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩 (３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル
カルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg)を用いて
、実施例７にしたがって製造すると、白色粉末として表題の化合物が残った(0.0
33g)。 融点：２１０℃(分解) 質量分析(APCI＋ve)３７６(M＋H)＋遊離の塩基1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.68 (2H, brs), 7.23 (1H, m), 7.15 (1H
, q), 6.81 (2H, m), 6.59 (1H, ddd), 6.41 (1H, m), 6.10 (2H, brs), 4.58 (
1H, m), 3.85 (2H, s), 3.20 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.06 (2H
, m), 1.82 (2H, m).
【００８８】 実施例９ (＋／−)Ｎ−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−フェニ
ル]−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩酸塩
【化６２】 a) (＋／−)−[１−(３−メチル−４−ニトロフェニル)−ピロリジン−３−イ
ル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 窒素雰囲気下、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン(１g)、ピロ
リジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル(1.2g)、炭酸カリウム(1.7
9g)およびジメチルスルホキシド(10ml)を共に８０℃で１５時間加熱した。混合
液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸水溶液(200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO 4 )し、シリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中20％酢酸エチルで溶出)で
精製すると、黄色固体として副題の化合物を得た(1.744g)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 - 8.00 (1H, d), 7.28 -7.21 (1H, br d), 6.51 - 6
.47 (2H, m), 4.20 - 4.12 (1H, br m), 3.61 - 3.16 (4H, m), 2.56 (3H, s),
2.20 - 2.08 (1H, m), 1.98 - 1.85 (1H, m), 1.39 (9H, s).
【００８９】 b) (＋／−)−[１−(４−アミノ−３−メチルフェニル)−ピロリジン−３−
イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル [１−(３−メチル−４−ニトロフェニル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル(1.744g)、鉄粉末(1.52g)、塩化アンモニウム(1.45g)
、エタノール(50ml)および水(50ml)を、窒素雰囲気下、２時間還流させながら加
熱した。混合液を冷却し、鉄粉末をろ過して取り除いた。水(200ml)を残渣に加
え、生成物を酢酸エチル(3ｘ200ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮すると副題
の化合物を得た(1.56g)。1 H NMR (CDCl3) δ 6.65 (1H, br s), 6.38 (2H, br m), 4.80 (1H, m), 4.33 (
2H, br m), 3.60 - 2.80 (5H, m), 2.31 - 2.17 (4H, m), 1.92 - 1.82 (1H, m)
, 1.45 (9H, br s).
【００９０】 c) (＋／−)−Ｎ−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル
−フェニル]−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩
酸塩 中間体の同定操作以外は、実施例４d)，４e)および４f)にしたがって製造し、
[１−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン
酸tert−ブチルエステル(750mg)から三塩酸塩として表題の化合物(200mg)を得た
。 質量分析(APCI＋ve)３６１(M＋H)＋遊離の塩基1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (1H, s), 8.33 (2H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 6.6
0 (1H, ddd), 6.37-6.40 (3H, m), 5.70 (2H, brs), 3.91 (1H, brs), 3.82 (2H
, s), 3.40-3.51 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 2.07 (3H,
s).
【００９１】 実施例１０ ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラジ
ン−１−イル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩
【化６３】 a) ４−(３−メチル−4−ニトロフェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル ４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン(2g)、ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル(4.8g)、炭酸カリウム(3.57g)およびジメチルスル
ホキシド(20ml)を共に窒素雰囲気下、８０℃で１５時間加熱した。その後、混合
液を冷却し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液(200ml)で洗浄し、乾
燥(MgSO4)し、濃縮すると副題の化合物を得た(4.05g)。 質量分析(APCI＋ve)３２１(M)＋ 1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.02 - 7.98 (1H, d), 6.89 - 6.86 (2H, m), 3.45 (8H,
s), 2.55 (3H, s), 1.42 (9H, s).
【００９２】 b) ４−(4−アミノ−３−メチルフェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ter
t−ブチルエステル ４−(３−メチル−4−ニトロフェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステル(2g)、鉄粉末(1.74g)、塩化アンモニウム(1.67g)、エタノール(5
0ml)および水(50ml)を共に、窒素雰囲気下、２時間還流させた。混合液を冷却し
、鉄粉末をろ過して取り除いた。水(200ml)を残渣に加え、生成物を酢酸エチル(
3ｘ200ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮すると副題の化合物を得た(1.20g)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.62 - 6.52 (3H, m), 4.38 (2H, s), 3.41 (4H, br s),
2.83 (4H, br s), 2.02 (3H, s), 1.41 (9H, s).
【００９３】 c) ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピ
ペラジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩 中間体の同定操作以外は、実施例４d)，４e)および４f)にしたがって製造し、
４−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステル(490mg)から三塩酸塩として表題の化合物(200mg)を得た。 融点：＞２３０℃ 質量分析(APCI＋ve)３６１(M＋H)＋遊離の塩基1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 9.22 (2H, brs), 7.22 (1H, d), 7.14 (1H
, q), 6.85 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 6.62 (1H, ddd), 6.41 (1H, brd), 6.03
(2H, brs), 3.91 (2H, brs), 3.35 (4H, brs), 3.20 (4H, brs), 2.08 (3H, s).
【００９４】 実施例１１ (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−(２
−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル)−ア
セトアミド
【化６４】 a) ５−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−フ
ェニルアミン (３−アミノ−４−メチル−フェニル)−メタノール(1.61g)を用いて、実施例
３a)の手順で製造すると、淡褐色油状物質として副題の化合物を得た(2.13g)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.85 (1H, d), 6.55 (1H, s), 6.39 (1H, d), 4.77 (2H,
s), 4.52 (2H, s), 2.01 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.06 (6H, s).
【００９５】 b) (３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(５−ヒドロキシメチル−２−メチル
−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル ５−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−メチル−フェニ
ルアミン(2.0g)と[tert−ブトキシカルボニル−(３，４−ジフルオロフェニル)
−アミノ]−酢酸(2.30g)から、実施例３b)の方法にしたがって製造すると、白色
固体として副題の化合物を得た(1.9g)。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.42 (1H, s), 7.49-7.32 (3H, m), 7.24 (1H, m), 7.15
(1H, d), 7.03 (1H, d), 5.13 (1H, t), 4.43 (1H, d), 4.38 (1H, s), 2.15 (3
H, s), 1.39 (9H, s).
【００９６】 c) (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−
５−(２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニ
ル)−アセトアミド (３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フ
ェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.203g)の
１−メチル−２−ピロリジノン(2ml)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン(0.52ml)を加え、ついでメタンスルホニルクロリド(0.14ml)を一度に加えた
。３時間後、反応液をジエチルエーテル／水に注いだ。有機層を分離し、水、硫
酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で続けて洗浄した。その後、
有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた残渣を１−メチル−２−ピロリジ
ノン(5ml)に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml)を加えた。
一部(50ml)を取り出して、(Ｓ)−(＋)−１−(２−ピロリジニルメチル)−ピロリ
ジン(０．４Ｍ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの０．２Ｍ１−メチル−２
−ピロリジノン溶液の125ml)に加え、反応液を９５℃で２４時間加熱した。室温
まで冷却した後、揮発性物質を減圧下除去した。メタノール(100ml)を加え、混
合液を溶解させた後、塩酸(４Ｍジオキサン溶液の150ml)を加え、反応液をさら
に１６時間撹拌した。揮発性物質を除去し、ジメチルスルホキシド(500ml)を加
えると、表題の化合物の１０ｍＭ溶液を得た。この溶液の一部(30ml)をジメチル
スルホキシド／水(1:1混合液を220ml)で希釈し、20mm x 3.9mm Waters Symmetry
C8カラムで、３０％−９５％アセトニトリル／酢酸アンモニウムで溶出してＨ
ＰＬＣで分析した。 質量分析(APCI＋ve)４４３(M＋H)＋
【００９７】 実施例１２ (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[５−(２−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−１−イルメチル)−２−メチル−フェニル]−アセトアミド
【化６５】 (３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フ
ェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと(Ｓ)−(
＋)−２−ピロリジンメタノールを用いて実施例１１c)の手順にしたがって製造
すると、表題の化合物の１０ｍＭジメチルスルホキシド溶液を得た。この溶液の
一部(30ml)をジメチルスルホキシド／水(1:1混合液を220ml)で希釈し、20mm x 3
.9mm Waters Symmetry C8カラムで、３０％−９５％アセトニトリル／酢酸アン
モニウムで溶出してＨＰＬＣで分析した。 質量分析(APCI＋ve)３９０(M＋H)＋
【００９８】 実施例１３ ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−５−(４−ピリ
ミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド
【化６６】 (３，４−ジフルオロ−フェニル)−[(５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フ
ェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと１−(２
−ピリミジル)ピペラジン二塩酸塩を用いて実施例１１c)の手順にしたがって製
造すると、表題の化合物の１０ｍＭジメチルスルホキシド溶液を得た。この溶液
の一部(30ml)をジメチルスルホキシド／水(1:1混合液を220ml)で希釈し、20mm x
3.9mm Waters Symmetry C8カラムで、３０％−９５％アセトニトリル／酢酸ア
ンモニウムで溶出してＨＰＬＣで分析した。 質量分析(APCI＋ve)４５３(M＋H)＋
【００９９】 実施例１４ ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−３−(ピペリジン
−４−イルオキシ)フェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化６７】 a) ３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−メチル−フェニルア
ミン 副題の化合物は、３−アミノ−ｏ−クレゾール(1.83g)から実施例８ステップ(
a)の方法で製造された。 質量分析(APCI)２３８(M＋H)1 H NMR (CDCl3) δ 6.86 (1H,t), 6.33 (1H,d), 6.28 (1H,d), 3.59 (2H, brs),
2.04 (3H,s), 1.01 (9H,s), 0.20 (6H,s).
【０１００】 b) Ｎ−[３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−メチル−フ
ェニル]−２−クロロアセトアミド 副題の化合物は、ステップ(a)の生成物(3.25g)から実施例４ステップ(d)の方
法で製造された。収量4.2g。 質量分析(APCI)４０５(M−H)1 H NMR (CDCl3) δ 8.22 (1H, brs), 7.49 (1H,d), 7.09 (1H,t), 6.69 (1H,d),
4.23 (2H,s), 2.16 (3H,s), 1.02 (9H,s), 0.22 (6H,s).
【０１０１】 c) Ｎ−[３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−メチル−フ
ェニル]−２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−アセトアミド 副題の化合物は、ステップ(b)の生成物(4.2g)から実施例４ステップ(e)の方法
で製造された。収量1.71g。 質量分析(APCI)４０５(M−H)1 H NMR (CDCl3) δ 8.38 (1H,s), 7.55 (1H,d), 7.10-6.99 (2H,m), 6.63 (1H,d
), 6.54 (1H,m), 6.40 (1H, br d), 4.39 (1H,br t), 3.91 (2H,d), 1.94 (3H,s
), 0.99 (9H,s), 0.19 (6H,s).
【０１０２】 d) ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−２−
メチルフェニル)アセトアミド フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ(１Ｍ，4.6ml)溶液を、ステップ(c)
の生成物(1.71g)のＴＨＦ(20ml)溶液に加えた。混合液を室温で１時間撹拌し、
蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)中３％エタノール(Ｅ
ｔＯＨ)で溶出したフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色固体とし
て生成物を得た。収量0.82ｇ。 融点：２１６℃(分解) 質量分析(APCI)２９１(M−H)1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.34 (1H,s), 9.27 (1H,s), 7.15 (1H,q), 6.94 (1H,m),
6.87 (1H,d), 6.64 (1H,d), 6.58 (1H,m), 6.39 (1H,br d), 6.30 (1H,t), 3.85
(2H,d), 1.92 (3H,s).
【０１０３】 e) ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−３−(ピペ
リジン−４−イルオキシ)フェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 トリブチルホスフィン(0.55ml)を４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル(0.44g)、ステップ(d)の生成物(0.25g)および１，１'−(
アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.55g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に加え
た。混合液を、窒素(Ｎ２)雰囲気下、６０℃で２．５時間加熱した。さらに0.55
mlのトリブチルホスフィン、0.44gの４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステルおよび0.55gの１，１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジ
ンを加え、加熱を３時間続けた。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、
ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン中１％エタノールで溶出
したフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物をジクロロメタン(10ml)
に溶かし、トリフルオロ酢酸(10ml)で処理した。２時間後、反応混合液を減圧下
濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、白色固体として生成物のトリフ
ルオロ酢酸塩を得た。収量130mg。 質量分析(APCI)３７６(M＋H)1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.40 (1H,s), 8.55 (1H,br s), 8.44 (1H, br s), 7.20-7
.09 (2H,m), 7.03 (1H,d), 6.88 (1H,d), 6.63-6.55 (1H,m), 6.40 (1H,d), 4.6
3 (1H,m), 3.87 (2H,s), 3.21 (2H,d), 3.11 (2H, br s), 2.05 (2H,m), 1.98 (
3H,s), 1.83 (2H,m)．
【０１０４】 実施例１５ ３−[２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセチルアミノ]−Ｎ−(２−ジ
メチルアミノエチル)−２−メチルベンズアミド
【化６８】 a) ３−アミノ−２−メチル安息香酸メチルエステル トリメチルシリルクロリド(5ml)を３−アミノ−２−メチル安息香酸(3g)のメ
タノール(100ml)溶液に加えた。混合液を２時間還流させて加熱し、減圧下濃縮
すると、塩酸塩を得た。収量4.0g。1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (1H,d), 7.54 (1H,d), 7.35 (1H,t), 3.84 (3H,s),
2.42 (2H,s).
【０１０５】 b) ３−(２−クロロ−アセチルアミノ)−２−メチル安息香酸メチルエステル
副題の化合物は、ステップ(a)の生成物(4.0g)から実施例４ステップ(d)の方法で
製造された。収量4.8g。 質量分析(APCI)２４０(M−1)1 H NMR (CDCl3) δ 8.31 (1H,br s), 7.99 (1H,d), 7.71 (1H,d), 7.30 (1H,t),
4.26 (2H,s), 3.91 (3H,s), 2.51 (3H,s).
【０１０６】 c) ３−[２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−アセチルアミノ]−２−
メチル安息香酸メチルエステル 表題の化合物は、ステップ(b)の生成物(6.68g)から実施例４ステップ(e)の方
法で製造された。収量1.42g。1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.59 (1H,s), 7.56 (1H,d), 7.53 (1H,d), 7.16 (1H,q),
6.60 (1H,m), 6.40 (1H,br d), 6.32 (1H,t), 3.90 (2H,d), 3.82 (3H,s), 2.26
(3H,s).
【０１０７】 d) ３−[２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−アセチルアミノ]−２−
メチル安息香酸 ステップ(c)の生成物(1.33g)と水酸化リチウム・一水和物(0.84g)のメタノー
ル(120ml)／水(25ml)混合液を還流させて２時間加熱し、冷却し、減圧下濃縮し
た。残渣水溶液を氷酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、
水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮すると、クリーム色の
固体を得た。収量1.27g。 融点：１９８℃(分解) 質量分析(APCI)３１９(M−H)1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.92 (1H,br s), 9.55 (1H,s), 7.57 (1H,d), 7.49 (1H,
d), 7.28 (1H,m), 7.16 (1H,q), 6.60 (1H,m), 6.40 (1H,br d), 6.32 (1H,t),
3.90 (2H,d), 2.28 (3H,s).
【０１０８】 e) ３−[２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセチルアミノ]−Ｎ−(
２−ジメチルアミノエチル)−２−メチルベンズアミド ３−[２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセチルアミノ]−２−メチル
安息香酸(0.2g)、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(0.08ml)、ブロモトリピロ
リジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(bromotripyrrolidinophosphon
ium hexafluorophosphate)(PyBroP「登録商標」)(0.34g)、ジメチルアミノピリジ
ン(0.07g)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.31ml)のジメチルホル
ムアミド(5ml)溶液を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合液を
酢酸エチルと水の間で分液し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgS
O4)し、減圧濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体
を酢酸エチルで粉砕し、ろ過した。収量70mg。 質量分析(APCI)３９１(M＋H)1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.44 (1H,s), 8.15 (1H,t), 7.42 (1H,d), 7.22-7.07 (3H
,m), 6.63-6.56 (1H,m), 6.40 (1H,d), 6.31 (1H,t), 3.89 (2H,d), 3.28 (2H,m
), 2.37 (2H,t), 2.17 (6H,s), 2.10 (3H,s).
【０１０９】 実施例１６ Ｎ−[３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−メチルフェニル]
−２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセトアミド
【化６９】 a) ３−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−２−メチルフェニル
アミン 副題の化合物は、３−アミノ−２−メチルベンジルアルコール(2.0g)から実施
例８ステップ(a)の方法で製造された。1 H NMR (CDCl3) δ 7.01 (1H,t), 6.85 (1H,d), 6.64 (1H,d), 4.69 (2H,s), 3.
59 (2H,brs), 2.08 (3H,s), 0.93 (9H,s), 0.10 (6H,s).
【０１１０】 b) Ｎ−[３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−メチ
ルフェニル]−２−クロロアセトアミド 副題の化合物は、ステップ(a)の生成物(1.0g)から実施例４ステップ(d)の方法
で製造された。収量1.3g。 質量分析(APCI)２９２(M−Cl)1 H NMR (CDCl3) δ 8.22 (1H,brs), 7.66 (1H,d), 7.32-7.21 (2H, m), 4.71 (2
H,s), 2.20 (3H, s), 0.94 (9H,s), 0.01 (6H,s).
【０１１１】 c) Ｎ−[３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−メチ
ルフェニル]−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)アセトアミド 副題の化合物は、ステップ(b)の生成物(1.3g)から実施例４ステップ(e)の方法
で製造された。収量1.03g。 質量分析(APCI)４１９(M−H)1 H NMR (CDCl3) δ 8.37 (1H,s), 7.71 (1H,d), 7.26-7.19 (2H,m), 7.01 (1H,q
), 6.56-6.51 (1H,m), 6.40 (1H,m), 4.66 (2H,s), 3.92 (2H,d), 1.99 (3H,s),
0.91 (9H,s), 0.07 (6H,s).
【０１１２】 d) ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(３−ヒドロキシメチ
ル−２−メチルフェニル)アセトアミド 副題の化合物は、ステップ(c)の生成物(1.3g)から実施例１４ステップ(d)の方
法で製造された。 融点：１５５℃(分解) 質量分析(APCI)３０７(M＋H)1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.40 (1H,s), 7.24-7.12 (4H,m), 6.63-6.56 (1H,m), 6.4
2-6.39 (1H,m), 6.31 (1H,t), 5.08 (1H,t), 4.48 (2H,d), 3.87 (2H,d), 2.02
(3H,s).
【０１１３】 Ｎ−[３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−メチルフェニ
ル]−２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセトアミド メタンスルホニルクロリド(0.06ml)を、ステップ(d)の生成物(0.12g)およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.28ml)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に
加えた。反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。１−アセチルピペラジン(0.1
5g)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、その混合液を２時間還流して加熱し
た。反応混合液を酢酸エチルと水の間で分液し、有機層を水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン
で粉砕すると、淡黄色固体として生成物を得た。 収量0.1g。 質量分析(APCI)４１７(M＋H)1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.39 (1H,s), 7.28 (1H,d), 7.20-7.06 (3H,m), 6.60 (1H
,m), 6.40 (1H,br d), 6.32 (1H,t), 3.88 (2H,d), 3.43 (2H,s), 3.37 (4H,m),
2.34 (2H,m), 2.29 (2H,m), 2.12 (3H,s), 1.97 (3H,s).
【０１１４】 実施例１７ ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(３−イミダゾール−１−イル
メチル−２−メチルフェニル)アセトアミド
【化７０】 表題の化合物は、イミダゾールから実施例１６の方法により製造された。 融点：１６０℃(分解) 質量分析(APCI)３５７(M＋H)1 H NMR (DMSO-d6) δ 9.47 (1H,s), 7.66 (1H,s), 7.30 (1H,d), 7.19-7.12 (2H
,m), 7.07 (1H,s), 6.91 (1H,s), 6.78 (1H,d), 6.62-6.56 (1H,m), 6.35 (1H,d
), 6.29 (1H,t), 5.23 (2H,s), 3.87 (2H,d), 2.05 (3H,s).
【０１１５】 実施例１８ ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(３−ジメチルアミノメチル−
２−メチルフェニル)アセトアミド
【化７１】 表題の化合物は、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ)を用いて実
施例１６の方法により製造された。 融点：１４４℃(分解) 質量分析(APCI)３３４(M＋H)1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.07 (1H,br s), 9.60 (1H,s), 7.45 (1H,d), 7.39 (1H,
d), 7.27 (1H,m), 7.16 (1H,q), 6.64-6.59 (1H,m) 6.42 (1H,d), 4.33 (2H,d),
3.91 (2H,s), 2,73 (3H,s), 2.72 (3H,s), 2.18 (3H,s).
【０１１６】 薬理学的分析 ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸エステル(bbATP)のようなある種の
化合物は、原形質膜における細孔の形成を行う、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストで
あることが知られている(Drug Development Reseach (1996), 37(3), p.126)。
したがって、該受容体がエチジウムブロマイド(蛍光性のＤＮＡプローブ)の存在
下、bbATPを用いて活性化された場合、細胞内のＤＮＡ結合エチジウムブロマイ
ドの蛍光の増大が観察される。蛍光の増大は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化を測定す
るためおよびそれに伴うＰ２Ｘ７受容体に対する化合物の効果を定量するために
使用され得る。
【０１１７】 こういうふうに、実施例１から１８の各表題化合物をＰ２Ｘ７受容体でのアン
タゴニスト活性を試験した。したがって、該試験は９６ウエル平底マイクロタイ
タープレート中で行われ、該ウエルは、１０−４Ｍエチジウムブロマイドを含む
２００μlのＴＨＰ−１細胞(２．５ｘ１０６細胞／ml)懸濁液、１０−５ＭbbATP
を含む２５μlの高濃度カリウム緩衝液、および３ｘ１０−５Ｍ試験化合物を含
む２５μlの高濃度カリウム緩衝液からなる２５０μlの試験溶液で満たした。該
プレートを、プラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。
ついで、プレートをPerkin-Elmer蛍光プレートリーダー、励光５２０ｎｍ、放出
５９５ｎｍ、スリット幅：励起１５ｎｍ、発光２０ｎｍで読み取った。比較の目
的のため、bbATP(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサール５−リン酸
エステル(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を対照試験において別々に使用された
。得られた結果から、値を各テスト化合物のｐＩＣ５０を計算し、この数値はｂ
ｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％減少させるのに必要なテスト化合物濃度の負の
対数である。実施例１から１８までの各化合物は、アンタゴニスト活性を示し、
ｐＩＣ５０＞４．５０を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4465 Ａ６１Ｋ 31/4465 31/495 31/495 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 11/08 11/08 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 237/42 Ｃ０７Ｃ 237/42 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/09 207/09 207/14 207/14 211/46 211/46 233/60 １０１ 233/60 １０１ 239/42 239/42 Ｚ 295/08 295/08 Ａ 295/12 295/12 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 マイケル・ポール・モーティモア イギリス、オーエックス14・４アールワ イ、オックスフォードシャー、アビングド ン、ミルトン・パーク88番、バーテック ス・ファーマシューティカルズ・（ヨーロ ッパ）・リミテッド (72)発明者 フィリップ・ソーン イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード (72)発明者 プレムジ・メガニ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF25 4C069 AA12 BB08 BB38 BC23 CC13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC21 BC38 BC50 GA07 MA01 NA14 ZA59 ZA96 ZB08 ZB15 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA19 GA32 MA01 NA14 ZA59 ZA96 ZB08 ZB15 4H006 AA01 AA03 AB22 AB25 BJ50 BM30 BM71 BU46 BV25

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、各々のＲ１はそれぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはトリフルオロ
    メチル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシを
    表し； Ｔは酸素原子またはＮＨを表し； Ｕは酸素または硫黄原子またはＮＨを表し； Ａｒは 【化２】 を表し； Ｘは結合、酸素原子またはＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２Ｏ，Ｏ(ＣＨ２)ｍ，ＣＨ２ＯＣ
    Ｈ２，ＮＲ５，ＣＨ２ＮＲ５，ＮＲ５ＣＨ２，ＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２，ＣＯＮＲ５ ，Ｓ(Ｏ)ｎまたはＳＯ２ＮＲ５を表し； ｍは１，２または３であり； ｎは０，１または２であり； Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ま
    たは所望により少なくとも一つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−
    Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により少なくとも一つのＣ３−
    Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロ
    アルキルオキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−Ｃ６アルキルまたはＳ(Ｏ)ｑＣ３−Ｃ８シクロ
    アルキルから選択された基を表し、これらの基の各々は所望により１またはそれ
    以上のフッ素原子で置換されており、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素または
    ハロゲン原子またはメチルを表し； ｐは０，１または２であり； ｑは０，１または２であり； Ｒ４はジ(Ｃ１−２アルキル)Ｎ(ＣＨ２)ｔ、ここでｔは０，１もしくは２であり
    、またはイミダゾイルを表し、あるいはＲ４は１または２つの窒素原子を包含す
    る３〜９員の飽和複素環系を表し、該複素環系は、所望によりフッ素原子、ヒド
    ロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アセチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−
    ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルか
    らそれぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換され、あるいはＲ４は、
    −ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からそれぞれ選
    択された１またはそれ以上の置換基で置換された飽和炭素環系を表し、該環系は
    、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ選択
    された１またはそれ以上の置換基でさらに置換されており； ｒは、１，２，３，４，５または６であり； Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表し；
    各Ｒ６およびＲ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアル
    キルをそれぞれ表し、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子
    で一体となって３〜８員の飽和複素環を表す；ただしＲ３がシアノを表す場合に
    おいて、Ｘは結合以外である〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物。
  2. 【請求項２】 ＴがＮＨを表す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｕが酸素原子を表す請求項１または請求項２に記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 各Ｒ１がそれぞれ水素またはハロゲン原子を表す請求項１か
    ら請求項３までのいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒが 【化３】 を表す請求項１から請求項４までのいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ
    、ヒドロキシル、または所望により少なくとも一つのＣ５−Ｃ６シクロアルキル
    で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シク
    ロアルキル、所望により少なくとも一つのＣ５−Ｃ６シクロアルキルで置換され
    たＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ８シクロアルキルオキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１ −Ｃ４アルキルまたはＳ(Ｏ)ｑＣ５−Ｃ８シクロアルキルから選択された基を表
    し、これらの基の各々は所望により１から４のフッ素原子で置換されており、そ
    してＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲン原子を表す請求項１から請求項
    ５までに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ４は１または２つの窒素原子を包含する３〜９員の飽和複
    素環系をあらわし、該複素環系は、所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１ −Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒ ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルからそれぞれ選択された１か
    ら４つの置換基で置換された請求項１から請求項６までのいずれかに記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチ
    ル−５−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラ
    ジン−１−イルメチル−フェニル)−チオアセトアミド、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−４−ピペラ
    ジン−１−イルメチル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩、 Ｎ−(２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル)−２−(３，４−ジ
    フルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩酸塩、 (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(
    ２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−
    アセトアミド三塩酸塩、 ２−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−{２−メチル−５−[３
    −(４−メチルピペラジン−１−イル)−プロポキシル]フェニル}アセトアミド、 (＋／−)−２−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メ
    チル−５−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩
    、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−４−(ピペリ
    ジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド二塩酸塩、 (＋／−)Ｎ−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−２−メチル−フェ
    ニル]−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−アセトアミド三塩酸塩、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−ピペラ
    ジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド三塩酸塩、 (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(２−メチル−５−(
    ２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル)−
    アセトアミド、 (Ｓ)−２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[５−(２−ヒドロキ
    シメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−２−メチル−フェニル]−アセトアミ
    ド、 ２−(３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−５−(４−ピ
    リミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド
    、 ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−[２−メチル−３−(ピペリジ
    ン−４−イルオキシ)フェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、 ３−[２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセチルアミノ]−Ｎ−(２−
    ジメチルアミノエチル)−２−メチルベンズアミド、 Ｎ−[３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−メチルフェニ
    ル]−２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)アセトアミド、 ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(３−イミダゾール−１−イ
    ルメチル−２−メチルフェニル)アセトアミド、 または ２−(３，４−ジフルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(３−ジメチルアミノメチル
    −２−メチルフェニル)アセトアミド である、請求項１に記載の(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩また
    は溶媒和物。
  9. 【請求項９】 式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、 (i) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表し、かつＲ４は１または２の窒素原
    子を包含する３〜８員の飽和複素環系を表し、該複素環系は所望によりフッ素原
    子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ
    Ｒ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルから
    それぞれ選択された１またはそれ以上の置換基で置換されている場合において、
    一般式 【化４】 〔式中、Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素を表し、Ｒ１０およびＲ１１の他方
    は−ＣＨ２Ｌ１を表し、ここでＬ１は脱離基を表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３ は式(I)で定義されたものである〕の化合物を、一般式 【化５】 Ｒ４'−Ｈ (III) 〔式中、Ｒ４’は１または２の窒素原子を包含する３〜８員の飽和複素環系を表
    し、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７、−Ｃ
    ＯＮＲ６Ｒ７およびピリミジニルからそれぞれ選択された１またはそれ以上の置
    換基で置換され、ここでＲ６およびＲ７は式(I)で定義されたものである〕 の化合物と、塩基の存在下で反応させ；または (ii) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍを表す場合にお
    いて、一般式 【化６】 〔式中、Ｒ１２およびＲ１３の一方は水素を表し、Ｒ１２およびＲ１３の他方
    はヒドロキシルを表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたもので
    ある〕の化合物を、一般式 【化７】 Ｒ４−Ｙ−ＯＨ (V) 〔式中、Ｙは結合または(ＣＨ２)ｍを表し、ｍおよびＲ４は式(I)で定義された
    ものである〕 の化合物と、１，１−(アゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリブチルホスフ
    ィンの存在下で反応させ；または (iii) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが結合、酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍ、ＮＲ
    ５，ＮＲ５ＣＨ２，ＣＯ，ＣＯＮＲ５，ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５を表す場合に
    おいて、一般式 【化８】 〔式中、Ｒ１４およびＲ１５の一方は−Ｘ'−Ｒ４を表し、Ｒ１４およびＲ１５ の他方は水素を表し、Ｘ'が結合、酸素原子またはＯ(ＣＨ２)ｍ、ＮＲ５，ＮＲ
    ５ＣＨ２，ＣＯ，ＣＯＮＲ５，ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５を表し、ｍ，Ｒ２，Ｒ ３ ，Ｒ４およびＲ５は式(I)で定義されたものである〕 の化合物を、一般式 【化９】 〔式中、ＴおよびＲ１は式(I)で定義されたものである〕 の化合物と、縮合剤および塩基の存在下で反応させ；または (iv) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが結合、酸素原子またはＮＲ５もしくはＮＲ５ ＣＨ２を表す場合において、一般式 【化１０】 〔式中、Ｒ１６およびＲ１７の一方は脱離基、Ｌ２を表し、Ｒ１６およびＲ１
    ７の他方は水素を表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたもので
    ある〕 の化合物を、一般式 【化１１】 Ｒ４−Ｚ (IX) 〔式中、Ｚは水素またはＮＨＲ５またはＣＨ２ＮＨＲ５を表し、Ｒ４およびＲ５ は式(I)で定義されたものである〕 の化合物と、所望によりパラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在
    下で反応させ；または (v) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２Ｏを表す場合において、上記(i)中で定
    義された式(II)の化合物を、上記(ii)中で定義された式(V)〔式中、Ｙは結合を
    表す〕の化合物と、塩基の存在下または金属塩の存在下で反応させ；または (vi) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２ＮＲ５を表す場合において、上記(i)
    中で定義された式(II)の化合物を、上記(iv)中で定義された式(IX)〔式中、Ｚは
    ＮＨＲ５を表す〕の化合物と反応させ；または (vii) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２ＯＣＨ２を表す場合において、上記(
    i)中で定義された式(II)の化合物を、上記(ii)中で定義された式(V)〔式中、Ｙ
    はＣＨ２を表す〕の化合物と、塩基の存在下または金属塩の存在下で反応させ；
    または (viii) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２を表す場合において、
    上記(i)中で定義された式(II)の化合物を、上記(iv)中で定義された式(IX)〔式
    中、ＺはＣＨ２ＮＨＲ５を表す〕の化合物と反応させ；または (ix) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表し、Ｒ４が１つの窒素原子を包含
    する非置換４〜６員の飽和複素環系を表す場合において、上記(i)中で定義され
    た式(II)の化合物を、一般式 【化１２】 〔式中、ｓおよびｔはそれぞれ１または２を表す〕 の化合物と反応させ；または (x) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが硫黄原子を表す場合において、上記(iv)中で
    定義された式(VIII)の化合物を、n−ブチルリチウムと反応させ、次いで一般式 【化１３】 Ｒ４−Ｓ−Ｓ−Ｒ４ (XI) 〔式中、Ｒ４は式(I)中で定義されたものである〕 の化合物と反応させ；または (xi) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表す場合において、上記(iv)中で定
    義された式(VIII)の化合物を、n−ブチルリチウムと反応させ、次いで一般式 【化１４】 Ｒ４−ＣＨＯ (XII) 〔式中、Ｒ４は式(I)中で定義されたものである〕 の化合物と反応させ、次いで還元し；または (xii) Ｕが酸素原子を表し、Ｘが結合を表す場合において、上記(iv)中で定
    義された式(VIII)の化合物を、n−ブチルリチウムと反応させ、次いで一般式 【化１５】 Ｒ４＝Ｏ (XIII) 〔式中、Ｒ４は式(I)中で定義されたものである〕 の化合物と反応させ、次いで還元し；または (xiii) Ｕが硫黄原子を表す場合において、Ｕが酸素原子を表す式(I)に対応
    する化合物を、硫化剤と反応させ；または (xiv)ＵがＮＨを表す場合において、Ｕが硫黄原子を表す式(I)に対応する化合
    物を、適切なアルキル化剤と反応させ、次いで塩化アンモニウムまたはアンモニ
    アと反応させ；または (xv) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＯＮＲ５を表す場合において、一般式 【化１６】 〔式中、Ｒ'およびＲ''の一方は水素を表し、Ｒ'およびＲ''の他方はカルボキシ
    ル基を表し、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕 の化合物を、一般式(XIIIB) 【化１７】 Ｒ４−ＮＨＲ５ 〔式中、Ｒ４およびＲ５は式(I)で定義されたものである〕 の化合物と反応させ；または (xvi) Ｕが酸素原子を表し、ＸがＣＨ２を表し、Ｒ４が窒素原子でＸと結合
    している場合において、一般式 【化１８】 〔式中、Ｔ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式(I)で定義されたものである〕 の化合物を、メタンスルホニルクロリドと反応させ、次いで一般式(XIIID) 【化１９】 Ｒ４''−Ｈ 〔式中、Ｒ４''は式(I)のＲ４に定義されたもので、 ・ｔが１または２であるジ(Ｃ１−２アルキル)Ｎ(ＣＨ２)ｔ、ならびに ・ＮＲ６Ｒ７，−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７からそれぞれ選
    択された１またはそれ以上の置換基で置換された３〜８員の飽和炭素環系で、該
    環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからそれ
    ぞれ選択された１またはそれ以上の置換基でさらに置換されている； 以外のものである〕 の化合物と反応させること； を含む方法であって、 さらに、所望により、(i),(ii),(iii),(iv),(v),(vi),(vii),(viii),(ix),(x)
    ,(xi),(xii),(xiii),(xiv),(xv)または(xvi)の工程あとで、式(I)の化合物を式(
    I)で表される他の化合物に変換し、および／または式(I)の化合物の薬学的に許
    容される塩または溶媒和物を形成すること； を含む方法。
  10. 【請求項１０】 薬学的に許容される添加剤、希釈剤または担体と共に、請
    求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容
    されるその塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化
    合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される
    添加剤、希釈剤または担体とを混合することを含む、請求項１０に記載の医薬組
    成物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 治療における使用のための請求項１から請求項８までのい
    ずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和
    物。
  13. 【請求項１３】 リウマチ様関節炎の処置における使用のための、請求項１
    から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容される
    その塩もしくは溶媒和物。
  14. 【請求項１４】 慢性閉塞性肺疾患の処置における使用のための、請求項１
    から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容される
    その塩もしくは溶媒和物。
  15. 【請求項１５】 治療における使用のための薬物の製造における請求項１か
    ら請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるそ
    の塩もしくは溶媒和物の使用。
  16. 【請求項１６】 リウマチ様関節炎の処置における使用のための薬物の製造
    における請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬
    学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
  17. 【請求項１７】 閉塞性気道疾患の処置における使用のための薬物の製造に
    おける請求項１から請求項８までのいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学
    的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
  18. 【請求項１８】 閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求
    項１７に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 治療上有効な量の請求項１から請求項８までのいずれかに
    記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者
    に対して投与することを含む免疫抑制を実現する方法。
  20. 【請求項２０】 治療上有効な量の請求項１から請求項８までのいずれかに
    記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者
    に対して投与することを含む、閉塞性気道疾患を患っているまたはおそれのある
    患者における該疾患を処置するまたはリスクを減少させる方法。
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