NO322166B1 - Substituerte fenylforbindelser med immunsuppresjonsaktivitet, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelser, dres anvendelse, farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene, og fremgangsmate for fremstilling av slike preparater. - Google Patents

Substituerte fenylforbindelser med immunsuppresjonsaktivitet, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelser, dres anvendelse, farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene, og fremgangsmate for fremstilling av slike preparater. Download PDF

Info

Publication number
NO322166B1
NO322166B1 NO20015665A NO20015665A NO322166B1 NO 322166 B1 NO322166 B1 NO 322166B1 NO 20015665 A NO20015665 A NO 20015665A NO 20015665 A NO20015665 A NO 20015665A NO 322166 B1 NO322166 B1 NO 322166B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
methyl
group
phenyl
Prior art date
Application number
NO20015665A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015665D0 (no
NO20015665L (no
Inventor
Premji Meghani
Phillip Thorne
Mark Furber
Michael Paul Mortimore
Timothy Jon Luker
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20015665D0 publication Critical patent/NO20015665D0/no
Publication of NO20015665L publication Critical patent/NO20015665L/no
Publication of NO322166B1 publication Critical patent/NO322166B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte fenylforbindelser, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser, en fremgangsmåte for fremstilling av de farmasøytiske preparatene, og deres anvendelse i terapi.
P2X7-reseptoren (tidligere kjent som P2Z-reseptor), som er en ligandport-ionekanal, er tilstede på en rekke forskjellige celletyper, i overveiende grad de som er kjent for å være involvert i den inflammatoriske/immunprosessen, spesielt makrofager, mastceller og lymfocytter (T og B). Aktivering av P2X7-reseptoren av ekstracellulære nukleotider, spesielt adenosintirfosfat, leder til frigjøringen av interlukin-lp (IL-lp<*>) og dannelse av kjempeceller (rnakrofager/mikroglialceller), degranulering (mastceller) og proliferasjon (T-celler), apoptose og L-selektin-utgytelse (lymfocytter). P2X7-reseptorer befinner seg også på antigenpresenterende celler (APC), keratinocytter, acinære spyttceller (parotidceller), hepatocytter og mesangialceller.
Visse substituerte acetamidforbindelser som er kjent fra EP-A-382 216 har anti-allergisk aktivitet.
Det ville være ønskelig å tilveiebringe forbindelser som er effektive som P2X7-reseptorantagonister for bruk i behandlingen av inflammatoriske, immun- eller kardiovaskulære sykdommer, i hvis etiologier P2X7-reseptoren kan spille en rolle.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det derfor tilveiebrakt en forbindelse av generell formel
hvor:
hver R<1> uavhengig representerer et hydrogen- eller et halogenatom, eller en C\- Ce-alkylgruppe;
T representerer en gruppe NH;
U representerer et oksygen- eller svovelatom;
Ar representerer en gruppe
X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe CH2,0(CH2>m, eller CONR<5>; m er 1,2 eller 3; én av R2 og R<3> representerer halogen eller Q-C6 alkyl og den andre av R<2> og R<3 >representerer hydrogen; R<4> representerer di(Ci-2 alkyl)N(CH2)i hvor t er 0,1 eller 2 eller imidazolyl, eller R<4 >representerer et 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvor det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, Ci-Ce alkyl, acetyl, hydroksyCi-Ce alkyl, -NR6R<7>, -(CHiXNRV, -CONR6R<7> og pyrimidinyl;
r er 1,2,3,4,5 eller 6;
R<5> representerer et hydrogenatom eller en Ci-Ce alkylgruppe; og
R6 og R<7> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en Ci-Q alkylgruppe eller R6 og R<7> danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en pyrrolidinring;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Fordelaktige og foretrukne forbindelser av formel I fremgår fra de medfølgende krav 2-1.
I foreliggende sammenheng kan, med mindre annet er angitt, en alkylsubstituent eller en alkylgruppedel i en substituentgruppe være lineær eller forgrenet. Hydroksylgruppen i en hydroksyalkyl-substituentgruppe kan befinne seg i en hvilken som helst egnet stilling i alkylgruppen. Hydroksylgruppen vil typisk være plassert på et terminalt karbonatom i en rettskjedet alkylgruppe. Alkylgruppene i en dialkylaminogruppedel kan være like eller forskjellige.
I det minste én gruppe R<1> er fortrinnsvis forskjellig fra et hydrogenatom, spesielt et halogenatom slik som et fluor- eller kloratom.
X representerer fortrinnsvis en binding, et oksygenatom eller en gruppe CH2 eller
0(CH2)m.
Én av R<2> og R<3> representerer et halogen (f.eks. fluor, klor, brom eller jod), eller Ci-Ce alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl), og den andre av R<2> og R<3 >representerer et hydrogen- eller halogen (f.eks. fluor, klor, brom eller jod)-atom eller en metylgruppe.
Det er fortrinnsvis slik at én av R<2> og R3 representerer et halogen (spesielt klor)-atom eller en Ci-Cg alkyl (spesielt metyl)-gruppe og den andre av R<2> og R<3> representerer et hydrogenatom.
Som nevnt kan R<4> representere et ovenfor definert 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer, idet det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med én eller flere (f.eks. 1,2,3 eller 4) substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, C[-C6 alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl), acetyl, hydroksyCi-Ce alkyl (f.eks. hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, hydroksypentyl eller hydroksyheksyl), - NR<6>R<7>, -(CH2)rNR<6>R<7>, -CONRV og pyrimidinyl.
Det 5- til 6-leddete mettete heterocykliske ringsystemet i gruppe R<4> er et monocyklisk ringsystem nemlig en pyrrolidinyl (f.eks. 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl eller 3-pyrrolidinyl), piperidinyl (f.eks. 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl eller 4-piperidinyl), piperazinyl (f.eks. 1-piperazinyl).
Spesifikke eksempler på grupper R<4> inkluderer:
Når X representerer en binding eller en gruppe CH2, representerer R<4> fortrinnsvis en gruppe:
Når X representerer et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)m eller CONR<5>, så representerer R<4> fortrinnsvis en gruppe:
R<5> representerer et hydrogenatom, eller en Ci-C6, fortrinnsvis C1-C4, alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl).
R6 og R<7> representerer hver uavhengig et hydrogenatom, eller en Ci-Q, fortrinnsvis Ci-C4, alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl) eller R<6> og R<7> danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en pyrrolidinylring.
Foretrukne forbindelser ifølger oppfinnelsen inkluderer:
2-(3,4-Difluorfenylamino)-^(2-metyl-5-piperazin-l-ylmetyl-fenyl)-
acetamid, trihydroklorid,
2-(3,4-Difluor-fenylarnino-Alr-(2-metyl-5-piperazin-l-yl-metyl-fenyl)-
tioacetamid,
2-(3,4-Difluor-fenylamino-iV-(2-metyl-5-piperazin-1 -yl-metyl-fenyl)-
acetamid, trihydroklorid,
^-(2-klor-5-pipeiazin-l-yl-fenyl)-2-(3,4difluor-fenylamino)-acetan^ trihydroklorid,
(S)-2-(3 -Difluor-fenylamino)-iV-[2-metyl-4-(2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrroidin-1 - ylmetyl)-fenyl]-acetamid, trihydroklorid,
2-(3-Klor-4-fluofrenylamino)-iV-{2-metyl-5-t3-(4-metylpipera2in-l-yl)-propoksyl]fenyl}acetamid,
(+/-)-2-(3-KJor-4-fluor-fe^ dihydroklorid,
2-(3,4-Difluor-fenylarmno)-N-[2-mety^^ dihydroklorid,
(±)N-[5-(3-Amino-pyrroli(Un-l-yl)-2-metyl-fenyl]-2-(3,4-difl^ trihydroklorid,
2-(3,4-Difluor-fenylamino)-N-(2-metyl-5-piperazin-l-yl-fenyl)-aw trihydroklorid,
(S)-2-(3,4-Difluor-fenylamino)-^-(2-metyl-5-{2-pyiorlidin^ 1 -ylmetyl-pyrrolidin-1-ylmetyi)-fenyl)-acetamid, (5)-2-(3,4-Dilfuor-fenylainino)-N-[5-(2-hydorksymetyl-pyiTO fenyl]-acetamid,
2-(3,4-Difluor-fenylamino)-N-[2-metyl-5-(4-pyriim acetamid,
2- (3,4-Difluofrenylaimno)-#-^ trifluoracetat,
3- [2-(3,4-Difluorfenylamino)aætylaim^
A^[3(4-Acetyl-piperazin-l-ylmetyl)-2-metylfenyl]-2-(3,4-difluorfenylam 2-(3,4-Difluofrenylamino)-N-(3-imidazol-l-ylmetyl-2-mety^^
og
2-(3,4-Difluorfenylammo)-Ar<3-dimetylarmnometyl^
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert ovenfor, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter:
(i) når U representerer et oksygenatom, X representerer en CH2 gruppe og R<4 >representerer et 5- til 6- leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer, valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvor det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, C1-C6 alkyl, hydroxyCi-C6 alkyl, -NR<6>R<7>, -(CH2)rNR<6>R<7>, -CONR6R<7> og pyrimidinyl, omsetning av en forbindelse av generell formel hvor én av R10 og R<11> representerer et hydrogenatom og den andre av R<10> og R<11 >representerer en gruppe -CH2L<1> hvor L<1> representerer en avspaltningsgruppe (f.eks. et halogenatom), og T, R<1>, R<2> og R3 er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel
i nærvær av en base, hvor R4 representerer et 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer, valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvor det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, C1-C6 alkyl, hydroksyCi-Ce alkyl, -NR^<7>, -(CHz^NRV,
-CONR^<7> og pyrimidinyl og hvor R<6> og R<7> er som definert i formel (I); eller
(ii) når U representerer et oksygenatom og X representerer et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)m, omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor én av R<12> og R<13> representerer et hydrogenatom og den andre av R<12> og R<13 >representerer en hydroksylgruppe, og T, R<1> og R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel hvor Y representerer en binding eller en gruppe (CKfeJm og m og R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av l,l-(azodikarbonyl)dipiperidin og tributylfosfin; eller (ili) når U representerer et oksygenatom og X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)m eller CONR<5>, omsetning av en forbindelse av generell formel hvor én av R<14>og R15 representerer en gruppe -X'-R<4> og den andre av R<14> og R<15 >representerer et hydrogenatom, X' representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)m eller CONR<5> og m, R<1>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert i formel (D, med en forbindelse av generell formel
hvor T og R<1> er som definert i formel (I), i nærvær av en koblingsreagens og en base; eller
(iv) når TJ representerer et oksygenatom og X representerer en binding, omsetning av
en forbindelse av generell formel
hvor én av R16 og R<17> representerer en avspaltningsgruppe, L<2>, og den andre av R16 og R<17> representerer et hydrogenatom og T, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel hvor Z representerer et hydrogenatom, og R<4> og R<5> er som definert i formel (I), eventuelt i nærvær av en palladiumkatalysator, en fosfinligand og en base; eller (v) når U representerer et oksygenatom, X representerer en gruppe CH2 og R<4 >representerer et usubstituert 4- til 6-leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende ett nitrogenatom, omsetning av en forbindelse av formel (U) som definert (i) ovenfor, med en forbindelse av generell formel hvor s og t uavhengig representerer 1 eller 2; eller (vi) når U representerer et oksygenatom og X representerer en CH2 gruppe, omsetning av en forbindelse av formel (VTH) som definert i (iv) ovenfor, med n-butyllitium og deretter med en forbindelse av generell formel
hvor R<4> er som definert i formel (I), fulgt av en reduksjonsreaksjon; eller
(vii) når U representerer et oksygenatom og X representerer en binding, omsetning av en forbindelse av formel (VET) som definert i (iv) ovenfor, med n-butyllitium og deretter med en forbindelse av generell formel
hvor R<4> er som definert i formel (I), fulgt av en reduksjonsreaksjon; eller
(viii) når U representerer et svovelatom, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor U representerer et oksygenatom, med et tioleringsmiddel; eller
(ix) når U representerer et oksygenatom og X representerer CONR<5>, omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor én av R' og R" representerer et hydrogenatom og den andre av R' og R" representerer en karboksylgruppe og T, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel (XIQB), R<4> -NHR<5>, hvor R<4> og R<5> er som definert i formel (I); eller
(x) når U representerer et oksygenatom, X representerer CH2 og R<4> er bundet til X
gjennom et nitrogenatom, omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor T, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med metansulfonylklorid fulgt av omsetning med en forbindelse av generell formel (XIUD), R<4>" -H, hvor R4 er definert som for R<4> i formel (I) annet enn:
• di(Ci.2 alkyl)N(CH2)t hvor t er 1 eller 2,
og eventuelt etter (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix) eller (x), omdannelse av forbindelsen av formel (1) til en ytterligere forbindelse av formel (I) og/eller dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen av formel (I).
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig utføres i et oppløsningsmiddel, f.eks. et organisk oppløsningsmiddel slik som diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, xylen eller dimetylformamid, ved en temperatur, f.eks. i området fra -78 til 200°C, fortrinnsvis i området fra 0 til 150°C.
Forbindelser av formel (H) hvor L<1> representerer for eksempel et kloratom, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor én av R18 og R<19> representerer et hydrogenatom og den andre av R<18> og R<19 >representerer en beskyttet benzylalkoholgruppe (den benyttede beskyttelsesgruppen kan for eksempel være ter/-butyldimetylsilyl) og R<2> og R3 er som definert i formel (II), med en forbindelse av formel (VU) som definert ovenfor, i nærvær av en koblingsreagens slik som i5obutylklorformiat eller brom-tris-pyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat og
en base (f.eks. ditrøpropylamin), fulgt av beskyttelsesfjeming og omsetning med metansulfonylklorid i nærvær av en base slik som diwopropylamin.
Forbindelser av formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor R<2>, R3, R12 og R<13> er som definert i formel (IV), med en forbindelse av formel (VU) som definert ovenfor, i nærvær av en koblingsreagens slik som /jøbutylklorformiat eller brom-tris-pyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat og en base (f.eks. diitøpropylamin). Forbindelser av formel (VI) kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor L<3> representerer en avspaltningsgruppe (f.eks. en hydroksylgruppe( og R<2>, R<3>, R<14 >og R<15> er som definert i formel (VI), med difenylfosforylazid i nærvær av en base slik som trietylamin.
Forbindelser av formel (XVI) hvor X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)ni, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor R Ofl representerer et hydrogenatom eller en Ci-Cg alkylgruppe, én av R 01 og R representerer en avspaltningsgruppe, L<4>, slik som et halogenatom (f.eks. brom eller jod), eller en trifluormetansulfonatgruppe og den andre av R<21> og R2<2> representerer et hydrogenatom, og R2 og R<3> er som definert i formel (XVI), med en forbindelse av generell formel hvor X" representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)m, og R<4> er som definert i formel (I), i nærvær av en palladiumkatalysator (1996 J. Am. Chem. Soc, 7215-6; 1997 J. Am. Chem. Soc, 3395), fulgt av en hydrolysereaksjon (f.eks. med natriumhydroksyd) Forbindelser av formel (XVI), hvor X representerer CO, CONR<5>, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor R<23> representerer et hydrogenatom eller en Q-Q alkylgruppe, én av R24 og R25 representerer en gruppe COL<5> eller S02L<5> og den andre av R24 og R25 representerer et
hydrogenatom, L<5> representerer et avspaltningsgruppe (f.eks. et halogenatom) og R<2> og R<3> er som definert i formel (XVI), med en forbindelse av formel (IX) hvor Z representerer et hydrogenatom eller en gruppe NHR<5>, i nærvær av en base slik som diuopropyletylamin og katalytisk MN-dimetylaminopyridin, fulgt av en hydrolysereaksjon (f.eks. ved brak av natriumhydroksyd).
Forbindelser av formel (VII) kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse av generell formel
hvor R<26> representerer en hydroksylgruppe eller et beskyttet nitrogenatom (beskyttet med for eksempel en tertbutyloksykarbonylgruppe) og R<1> er som definert i formel (I), med et alkyleringsmiddel (f.eks. metylbromacetat) fulgt av en forsåpningsreaksjon. Forbindelsen av formel (VIII) kan fremstilles på en måte analog med den til forbindelser av formel (TV) ved bruk i steden for mellomproduktforblndelsen av formel (XV), av en mellomproduktforbindelse av generell formel
hvor R<2>, R3, R<16> og R<7> er som definert i formel (VIII).
Forbindelser av formel (X) kan fremstilles som beskrevet i Syn. Lett. (1998) 379-380.
Forbindelser av formler (XJUA) og (XUIC) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som allerede har blitt beskrevet.
Forbindelser av formler (HI), (V), (IX), (XIH), (XIHB), (XHJD), (XIV), (XV), (XVU), (XVUf), (XIX), (XX) og (XXI) som angitt er enten kommersielt tilgjengelige, er velkjente i litteraturen eller kan lett fremstilles ved bruk av kjente teknikker.
Forbindelser av formel (I) kan omdannes til ytterligere forbindelser av formel (I) ved bruk av standard prosedyrer. Forbindelser av formel (1) hvor R<6> eller R<7> representerer et hydrogenatom kan omdannes til forbindelser av formel (I) hvor R<6> eller R<7> representerer en Ci-Q alkyl, eller en pyrrolidinring ved bruk av standard kjemiske prosedyrer.
Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan det være nødvendig å beskytte funksjonelle grupper slik som hydroksyl eller aminogrupper i utgangsreagensene eller mellomproduktforbindelsene med beskyttelsesgrupper. Fremstillingen av forbindelsene av formel (I) kan således involvere et siste trinn ved fjerning av én eller flere beskyttelsesgrupper.
Beskyttelsen av og fjerning av beskyttelsen fra funksjonelle grupper er beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry" utgitt av J.W.F. McOmie, Plenum Press
(1973) og "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, T. W. Greene og P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Forbindelsene av formel (I) ovenfor kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, fortrinnsvis et syreaddisjonssalt slik som et hydroklorid, hydrobromid, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, skrat, oksalat, metansulfonat eller p-toluensulfonat, eller et alkalimetallsalt slik som et natrium- eller kaliumsalt.
Visse forbindelser av formel (I) kan eksistere i stereoisomere former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle geometriske og optiske isomerer av forbindelsene av formel (I) og blandinger derav inkludert racemater. Tautomerer og blandinger derav utgjør også et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fordelaktige ved at de er i besittelse av farmakologisk aktivitet. De er derfor indikert som farmasøytika for bruk i behandlingen av reumatoidartritt, osteoartritt, psoriasis, allergisk dermatitt, astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), hyperresponsivitet i luftveiene, septisk sjokk, glomerulonfritt, irritabelt tarmsykdom, Crohns' sykdom, ulserativ kolitt, aterosklerose, vekst og metastaser av malignante celler, myoblastisk leukemi, diabetes, Alzheimer's sykdom, meningitt, osteoporose, brannskade, iskemisk hjertesykdom, slag og åreknuten Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, for bruk i terapi.
Ifølge et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, i fremstillingen av et legemiddel for bruk i terapi.
I foreliggende sammenheng inkluderer betegnelsen "terapi" også "profylaksa" med mindre det er spesifikke indikasjoner til det motsatte. Betegnelsen "terapeutisk" skal tolkes i samsvar med dette.
For de ovennevnte terapeutiske anvendelsene vil den benyttede doseringen, naturligvis, variere med den benyttede forbindelsen, administrasjonsmåten, den ønskede behandling og den indikerte forstyrrelse. Den daglige doseringen av forbindelsen av formel (I)/salt/solvat (aktiv bestanddel) kan være i området fra 0,001 mg/kg til 30 mg/kg.
Forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav kan benyttes alene, men vil generelt bli administrert i form av et farmasøytisk preparat hvor formel (T)-forbindelsen/saltet/solvatet (aktiv bestanddel) er sammensatt med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administrasjonsmåten vil det farmasøytiske preparatet fortrinnsvis innbefatte fra 0,05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0,10 til 70 vekt%, av aktiv bestanddel, og fra 1 til 99.95 vekt%, mer foretrukket fra 30 til 99,90 vekt%, av en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer, hvor alle vektprosentandeler er basert på totalt preparat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også et farmasøytisk preparat innbefattende en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, som innbefatter blanding av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ovenfor, med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen kan administreres topisk, (f.eks. til lungen og/eller luftveiene eller til huden) i form av oppløsninger, suspensjoner, heptafluoralkan-aerosoler, tørrpulver-formuleringer; eller systemisk, f.eks. ved oral administrasjon i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral administrasjon i form av oppløsninger eller suspensjoner, eller ved subkutan administrasjon eller ved rektal administrasjon i form av suppositorier eller dermalt.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli ytterligere forklart under henvisning til følgende illustrerende eksempler.
Eksempel 1
2-(3,4-Dhluorfenylaniino)-N-(2-metyl-5-pipera2in-l-ylrnetyl-fenyl)a-acetaniid, trihydroklorid
a) [ter^Butoksyk^bonyl<3,4Klifluorfenyl)-arnino]-eddiksyremetylester
Til en oppløsning av (3,4-difluorfenyl)-karbaminsyre terf-butylester (Tetrahedron,
(1992), 48(35), 7373) (15.1 g) i tetrahydrofuran (120 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt kalium terf-butoksyd (94 ml av en 1,0 M oppløsning i tetrahydrofuran). Etter omrøring i 2 timer ble metylbromacetat (9,1 ml) tilsatt dråpevis og isbad fjernet og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen som en brun olje (18.0 g).
'H NMR (DMSO-de) 5 7.43-7.12 (3H, m), 4.33 (2H, s), 3.67 (3H, s) 1.37 (9H, s).
b) [tert-Butok5ykarbonyl-(3,4^ilfuorfen<y>l)-ainino]-eddiksyre
Til en oppløsning av [tm-butoksykarbonyl-(3,4-trfluorfe^
metylester (14.7 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble det tilsatt vann (100 ml) og litiumhydroksydmonohydrat (6.2 g) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur natten over før fjerning av tetrahydrofuran ved redusert trykk. Resten ble surgjort til pH 4 ved tilsetning av KHSO4 (10% oppløsning i vann) og ekstrahert med etylacetat. Organiske ekstrakter ble kombinert, tørket (Na2S04) og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen som en gummi (12.3 g).
<l>H NMR (DMSO-dfi) S 12.82 (1H, s), 7.37 (2H, m), 7.14 (1H, m), 4.22 (2H, s), 1.38 (9H,s).
c) 4-(4-MetyI-3-nitro-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester
Til en oppløsning av 4-klormetyl-l-metyl-2-nitrobenzen (2 g) og trietylamin (3 ml) i
DMF (10 ml) ble piperazin-l-karboksylsyre ferr-butylester (2.01 g) tilsatt og den omrørte reaksjonsblandingen oppvarmet ved 78°C i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat/vann og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, vandig KHSO4, vandig K2CO3 og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga undertittelforbindelsen som en brun olje (3.5
g)<->
'H NMR (DMSO-a«) 5 7.89 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 3.55 (2H, s), 3.30 (7H,
m), 2.33 (4H, m), 1.39 (9H, s).
d) 4-(3-Amino-4-metyl-ben2yl(-piperazin-l-karboksylsyre førf-butylester
Til uren 4-(4-metyl-3-nitro-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyre feit-butylester (3.5 g) i
EtOH/vann (60 ml, 1:1) ble det tilsatt jernpulver (4 g) og fast NH4CI (4 g) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite og filterkaken vasket med ytterligere EtOH. Størstedelen av oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum før tilsetning av etylacetat og vandig K2C03. Det vandige laget ble separert, og vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert, og dette ga en olje som ble triturert med isoheksaner, hvilket ga et blekbrunt fast stoff (3 g).
'H NMR (DMSO-dfi) 5 6.83 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.38 (1H, dd), 4.75 (2H, s), 3.28 (4H, m), 2.26 (4H, t), 2.01 (3H, s), 1.38 (9H, s).
e) 4-(3-{2-[fert-Butoksykarbonyl-(3,4-dilfuor-fenyl)-ajnino]-acetylaniino}-4-metyl*benzyl)-piperazin-l-karboksylsyreetrf-butylester
Til en oppløsning av [/e^butoksykarbonyl-(3,4-dilfuorfenyl)-amino]-eddiksyre (0.200
g) i tetrahydrofuran (2 ml) ved 0°C ble det tilsatt trietylamin (10 fil) fulgt av dråpevis tilsetning av isobutylklorformiat (100 pl). Etter omrøring i 1 time ble trietylamin (150
fil) tilsatt fulgt av 4-(3-amino-4-metyl-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (0.234 g) i tetrahydrofuran (2 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter oppvarmet ved 58°C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite, filtratet ble oppsamlet og oppløsningsmiddelet fjernet / vakuum. Rensing ved NPHPLC (0-5% MeOH i CH2CI2) ga undertittelforbindelsen som et blekgult fast stoff (0.300 g).
'H NMR (DMSO-dfi) 89.43 (1H, brs), 7.42 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.38 (2H, s), 3.42 (2H, s), 3.29
(4H, m) 2.29 (4H, m), 2.15 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.38 (9H, s).
f) 2-(3^-Difluorfenylamino)-iV-(2-iTOtyl-5-piperazin-l-ylmetyl-fe trihydroklorid
Til en oppløsning av 4-(3-{2-[tert-butoksykarbonyl-(3,4-difluor-fenyl)-amino]-acetylamino}-4-metyl-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (0.100 g) i MeOH (3 ml) ble det tilsatt HC1 (2 ml av 4M oppløsning i dioksan). Etter henstand i flere timer ble det frafiltrert et fast stoff som ble vasket med aceton og tørket i vakuum. Det faste stoffet ble resuspendert i aceton, sonikert i 5 min, filtrert og tørket og dette ga tittelforbindelsen (0.043 g, 51%).
Smeltepunkt: 232-248 (dekomp.) °C.
MS (ESI) 375 (M+H)+ for fri base.
'H NMR (DMSO-dfi) 8 9.54 (3H, brs), 7.68 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.29 (1H, d(, 7.16 (1H, dd), 6.61 (1H, ddd), 6.41 (1H, m), 4.33 (2H, brs), 3.92 (2H, s), 3.43-3.11 (10 H, m),2.17 (3H,s).
Eksempel 2
2<3,4-Difluor*fenyIanrino-)-/V-(2-metyl-5-piperazta^
Til en oppløsning av 4-(3-{2-[ter^butoksykarbonyl-(3,4-difluor-fenyl(amino]-acetylammo}-4-metyl-rx:nzyl)-piperazm-l-karboksylsyre /ert-butylester (160 mg) i toluen (4 ml) ble Lawesson's reagens (100 mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og dette ga et gult pulver. Rensing ved NPHPLC (0-5% MeOH i CH2C12) ga 4-(3-{2-[etrt-butoksykarbonyl-(3,4-difluor-fenyl)-amino]tioacetylaniino}-4-metyl-benzyl)-piperazin-l-karboksylsyre terf-butylester (120 mg). Denne ble opptatt i CH2C12 (1 ml) og trifluoreddiksyre (0.63 ml) tilsatt. Etter 2 timers omrøring ble reaksjonsblandingen helt i vandig K2C03 og det organiske laget ble separert, vasket med vandig K2C03 og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga gule krystaller. De ble renset ytterligere ved reversfase-HPLC og dette ga tittelforbindelsen (14 mg).
Smeltepunkt: 72-82 (dekomp.) °C.
MS (ESI 391 (M+H)<+> for fri base.
<!>H NMR (DMSO-de) 5 7.25 (2H, m), 7.18 (2H, m), 6.63 (2H, m), 6.45 (1H, d), 4.26 (2H, d), 3.57 (4H, m), 2.75 (4H, t), 2.35 (4H, brs), 2.06 (3H, s), (intet tioamidproton observert).
Eksempel 3
2-(3,4-Difluor-fenylammo)-^ trihydroklorid
a) 4-(tert-Butyl-diimtyl-silanyloksyinetyl)-2-inetyI-fenylamiri
Til en oppløsning av (3-metyl-4-nitro-fenyl)-metanol (1.22 g) og imidazol (0.99 g) i
tyJV-dimetylformaniid (5 ml) ble det tilsatt terr-butyldimetylsilylklorid (0.99 g) og oppløsningen ble omrørt i 5 timer før den ble helt i etylacetat/vann og det organiske laget separert, vasket med vann og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensing av resten ved silikagelkromatografi (ved eluering med 10% etylacetat i isoheksan) ga 1.5 g av en blekbrun olje. Denne ble oppløst i etanol (8 ml), avkjølt til 0°C, og vandig CuS04 (0.5 ml av en 2M oppløsning) ble tilsatt. Natriumborhydrid (1.32 g) ble tilsatt i små porsjoner og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Ytterligere porsjoner av vandig CuS04 (0.5 ml) ble tilsatt hver time inntil reduksjonen var fullstendig. Etylacetat ble tilsatt og det organiske laget separert, vasket med vann og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert, og dette ga undertittelforbindelsen som en olje (1.3 g).
<*>H NMR (DMSO-de) 8 6.81 (2H, m), 6.54 (1H, d), 4.73 (2H, brs), 4.48 (2H, s), 2.03 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.04 (6H, s).
b) (3,4-Difluor-fenyl)-[(4-hydroksymetyl-2-metyl-fenylkarbamoyl)-metyl]-karbaminsyre fert-butylester
Til en oppløsning av [tert-butylkarbonyl-(3,4-dilfuorfenyl)-arnino]eddiksyre (5.74 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ved 0°C ble det tilsatt trietylamin (3.2 ml) fulgt av dråpevis tilsetning av isobutylklorformiat (2.9 ml). Etter omrøring i 1 time ble trietylamin (3.2 ml) tilsatt fulgt av 4-(rert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-2-metyl-fenylamin (5.0 g) i tetrahydrofuran (3 ml), og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter oppvarmet til 58°C. Etter avkjøling til 0°C ble tetrabutylammoniumfluorid (7.6 ml av I M oppløsning i tetrahydrofuran) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 3 timer ble oppløsningen helt i etylacetat/vann og det organiske laget separert, vasket med KHSO4 (10% oppløsning i vann), vann og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensing av resten ved silikagelkromatografi (ved eluering med 3% metanol i diklormetan) ga et oransjefarget fast stoff. Omkrystallisering fra 2-propanol/isoheksan ga undertittelforbindelsen som hvite krystaller (2.8 g).
Smeltepunkt: 134-136°C.
MS (ESI) 307 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-de) 8 9.41 (1H, s), 7.49 - 7.39 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.-12 (2H, m), 5.11 (1H, t), 4.43 (2H, d), 4.37 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.39 (9H, s).
c) 2-(3,4-Dilfuor-fenylanimo)-A^-(2-metyl-4-piperazin-l-ylmetylfenyl)-acetaniid trihydroklorid
Til en oppløsning av (3,4-difluorfenyl)-[(4-hydroksymetyl-2-metyl-fenylkarbamoyl)-metyl]-karbaminsyre terf-butylester (0.100 g) i tørr tetrahydrofuran (1 ml) ble det tilsatt tyN-diisopropyletylamin (0.17 ml) fulgt av metansulfonylklorid (0.04 ml) i en enkelt porsjon. Etter 2 timer ble piperazin-l-karboksylsyre terf-butylester (0.137 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 70°C i 10 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, vandig KHS04 og vandig NaHCCh. Det organiske laget ble tørket (NaSCv) og konsentrert. Rensing ved NPHPLC (ved eluering med 0-25% metanol i diklormetan) ga et brunt fast stoff (0.120 g). Dette ble opptatt i metanol (3 ml) og HC1 (1 ml av en 4M oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter 24 timer ble de resulterende krystallene frafiltrert, vasket med aceton og tørket 1 vakuum og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0.060 g).
Smeltepunkt: 278 (dekomp.) °C.
MS( ESI) 375 (M+H)<+> for fri base.
<*>H NMR (DMSO-de) 8 9.50 (3H, s), 7.58 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.16 (1H, q), 6.61 (1H, ddd), 6.40 (1H, d), 4.44 (3H, s), 4.31 (2H, s), 3.57 (6H, s), 3.19 (2H, s), 2.16 (3H, s).
Eksempel 4
^<2-Klor-5-pipera2in-l-yl-fenyl)-2-(3,4-dhluor-fenylainmo)-acetarnid, trihydroklorid
a) 4-(4-klor-3-etoksykarDonyl-fenyl)-piperaziii-l-karboksylsyretert-butylester
Piperazin-1-karboksylsyre terf-butylester (106 mg), 3-brom-6-klorbenzosyreetylester
(125 mg), cesiumkarbonat (220 mg), palladiumacetat (5 mg) og Æ-BLNAP (22 mg) ble kombinert i toluen (2 ml) og oppvarmet ved 100°C i en forseglet beholder i 48 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble ladet på en silikakolonne og eluert med isoheksan/etylacetat (4:1) og dette ga undertittelproduktet (170 mg).
MS (APCI+ve) 269/271 (M+H-(tert-butyloksykarbonyl))<+>
'H NMR (CDC13) 5 7.28 - 7.31 (2H, m), 6.94 (1H, dd), 4.39 (2H, q), 3.58 (4H, t), 3.13 (4H, t), 1.48 (9H, s), 1.40 (3H, t).
b) 5-(4-fert-Butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-2-klor-bensosyre, Ktiumsalt
Til en oppløsning av 4-(4-klor-3^toksykarbonyl-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (2.2 g) i tetrahydrofuran (10 ml) og vann (5 ml) ble det tilsatt litiumhydroksydmonohydrat (370 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer før konsentrering ved redusert trykk og dette ga undertittelproduktet (2.1 g).
MS (APCI-ve) 340/342 (M+H)<+> for fri syre
<l>H NMR (D20) 5 7.40 (1H, d), 7.06 - 7.11 (2H, m), 3.65 (4H, t), 3.17 (4H, t), 1.50 (1H, s).
c) 4-(3-Amino-4-klor-feDyl)-piperazin-l-karboksylsyre føt-butylester
Til en oppløsning av 5-(4-fm-butoksykarbonyl-piperazin-l-yl)-2-klor-benzosyre
litiumsalt (2.1 g) i A/;jV-dimetylfonnamid (SO ml) ble det tilsatt difenylfosforylazid (1.4 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Vann (30 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat/vann, det organiske laget ble separert, vasket med vann, vandig NaHC03 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing av resten ved silikagelkromatografi (ved eluering med etylacetat/irø-heksan (1:3 til 1:1) ga undertittelproduktet (1.5 g).
MS (APCI+ve) 312/314 (M+H)<+>
<l>H NMR (DMSO-de) 8 6.98 (1H, d), 6.35 (1H, d), 6.19 (1H, dd), 5.12 (2H, s), 3.44 (4H, t), 2.98 (4H,t), 1.41 (9H,s).
d) 4-[4-Klor-3-(2-kJor-acetylaniino)-fenyl]-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester
Til en oppløsning av 4-(3-amino-4-klor-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (500 mg) og MJV-diisopropyletylamin (0.8 ml) i tetrahydrofuran (20 ml) avkjølt til 0°C ble det tilsatt 2-kloracetylklorid (0.2ml). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, vandig NaH(X>3 og saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing av resten ved silikagelkromatografi (eluering med etylacetat(irø-heksan (1:3 til 1:2) ga undertittelproduktet (0.5 g).
MS (APCI+ve) 388/390/392 (M+H)<+>
'H NMR (CDCI3) 8 8.81 (1H, brs), 8.05 (1H, d), 7.24 (1H, d), 6.63 (1H, dd), 4.22 (2H, s) 3.56 (4H, t), 3.14 (4H, t), 1.48 (9H, s).
e) 4-{4-Klor-3-[2-(3,4-difluor-fenylaniino)^cetylarnino]-fenyl}-piperazin-l-karboksylsyre terf-butylester
Kaliumjodid (10 mg), 3,4-difluoramlin (0.4 ml), tyW-diisoporpyletylamin (0.9 ml) og 4-[4-klor-3-(2-klor-acetylainino)-f^^^ mg) ble kombinert i ty//-mmetylformamid (10 ml) og oppvarmet ved 90°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat/vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann (x3) og en saltoppløsning, tørket (MgSCU) og konsentrert. Rensing av resten ved silikagelkromatografi (ved eluering med etylacetat/wø-heksan (1:2 til 1:1) ga undertittelproduktet (360 mg).
MS (APCI-ve) 481/483 (M+H)<+>
<!>H NMR (CDC13) 8 9.01 (1H, s), 8.13 (1H, d). 7.18 (1H, d), 7.00 (1H, q), 6.59 (1H, dd), 6.54 (1H, ddd), 6.38 (1H, brd), 4.38 (1H, t), 3.91 (2H, d), 3.57 (4H, t), 3.15 (4H, t), 1.48 (9H, s).
f) 4 iV-(2-Klor-5-pipei^in-l-yl-fenyl)-2-(3,4-dilfuor-fenylaniino)-acetajnid
4M saltsyre i dioksan (3 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 4-{4-klor-3-[2-3,4-difluor-fenylamino)-acetylamino]-fenyl}-piperazin-l-karboksylsyre terf-butylester (340 mg) i eter (20 ml). Etter 24 timer ble det utfelte faste stoffet oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med diklormetan, acetonitril, etylacetat, deretter omkrystallisert fra etanol og dette ga tittelproduktet som dihydrokloridet (60 mg).
Smeltepunkt: 240°C (dekomp.)
MS (APCI+ve) 381/383 (M+H)<+>
NMR (DMSO-dfi) 8 9.44 (1H, s), 9.21 (2H, brs), 7.59 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.15 (1H, q), 6.82 (1H, dd), 6.63 (1H, ddd), 6.60 (2H, brs), 6.40 (1H, t) 3.91 (2H, s), 3.34 (4H, t), 3.20 (4H, t).
Eksempel 5
(S)-2-(3,4-Difluor-fenylaim^o)-Ar-[2-metyl-4-(2-pyiTolidin-l-ylmetyl-pyrrolidin-l-ylmetyl)-fenyl]-acetamid, trihydroklorid
Til en oppløsning av (3,4-difluor-fenyl)-[(4-hydroksymetyl-2-metyl-fenylkarbamoyl)-metyl]-karbarninsyre te/t-butylester (0.200 g) fra eksempel 3b) i tørr l-metyl-2-pyrrolidinon (2 ml) ble det tilsatt t<yi>V-dmopropyletylamin (0.52 ml) fulgt av metansulfonylklorid (0.16 ml) i en enkelt porsjon. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat/vann. Det organiske laget ble separert og vasket med vandig KHSO4, vandig NaHCCh og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket (Na2SC>4) og konsentrert til en blekrød olje som ble oppløst i l-metyl-2-pyrrolidinon (8 ml( og N, N-diisopropyletylamin (0.52 ml) og (S)-(+)-l-(2-pyrrolidinylmetyl)-pyrrolidin (0.41 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 95°C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat/vann. Det organiske laget ble separert og vasket med vandig KHS04, vandig K2CO3 og saltoppløsning, tørket (Na2SC>4) og konsentrert til en blekrød olje. Rensing ved NPHLPC (ved eluering med 0-25% metanol i diklormetan) ga et hvitt fast stoff som ble oppløst i metanol (2 ml) og HC1 (1 ml av en 4M oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter 2 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet og resten omkrystallisert fra isopropanol/acetonitril og dette ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0.071 g).
Smeltepunkt: 178 (dekomp.) °C.
MS (ESI+ve) 443 (M+H)<+> for fri base
<*>H NMR (DMSO-de) 5 9.49 (1H, s), 7.55 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.16 (1H, q), 6.10 (1H, ddd), 6.40 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.13 (1H, dd), 3.92 (4H, m), 3.58 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.00 (8H, m), NH'er ikke observert.
Eksempel 6
2-(3-Klor-4-fluorfenylamino)-Ar-{2-metyl-5-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propoksyl]fenyl}acetamid
a) 2-KIor-Ar-(5-metoksy-2-metylfenyl)-acetamid
Til en oppløsning av 2-metyl-5-metoksyanilin (4.7 g) i tetrahydrofuran (50 ml), under
nitrogen, ble det tilsatt disopropyletylamin (12.6 ml) fulgt av dråpevis tilsetning av kloracetylklorid (2.7 ml) og blandingen ble omrørt under nitrogen i 27 timer. Oppløsningen ble helt i 2M vandig saltsyre (150 ml), ekstrahert i dietyleter (3 x 150 ml), vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen som en brun olje (5.15 g).
'H NMR (CDCU) 5 8.24 (1H, s), 7.64 - 7.63 (1H, d), 7.11 - 7.08 (1H, d), 6.70 - 6.66 (1H, dd), 4.23 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.24 (3H, s).
b) 2-(3-Klor-4-fluorfenylamtao)-^^
2-K3or-^-(5-metoksy-2-metylfenyl)-acetamid (3 g), 3-klor-4-fluoranilin (7.56 g),
diisopropyletylamin (13.8 ml), kaliumjodid (0.005 g) og vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ble oppvarmet sammen ved 105°C i et forseglet rør i 19 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og konsentrert. Rensing av resten ved silikagelkromatografi (ved eluering med 1:1 iso-heksan/etylacetat) ga undertittelforbindelsen (3.93).
MS (APCI+ve) 323 (M+H)<+>
'H NMR (CDC13) 8 8.42 (1H, s), 7.71 - 7.70 (1H, d), 7.04 - 6.89 (2H, m), 6.76 - 6.47 (3H, m), 4.38 (1H, t), 3.92 - 3.90 (2H, d), 3.80 (3H, s), 2.00 (3H, s).
c) 2-(3-Klor-4-fluorfenylarmno-AK5-hydroksy-2-im
Til en oppløsing av 2-(3-klor-4-fluorfenylairuno)^
(3.93 g) i vannfri diklormetan (450 ml) omrørt under nitrogen ved -78°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av boitribromid (IM i diklormetan, 95 ml). Blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt under nitrogen i 20 timer før den ble helt i is/vann (1:1), omrørt kraftig i 1 time og ekstrahert i etylacetat (3 x 150 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing av resten ved silikagelkromatografi (eluering med 3% metanol i diklormetan) ga undertittelforbindelsen (2.65 g).
MS (APCI+ve) 309 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-de) 8 9.18 (1H, s), 9.14 (1H, s), 7.18 - 7.12 (1H, t), 7.01 (1H, s), 6.96 - 6.94 (1H, d), 6.73 - 6.70 (1H, m), 6.61 - 6.57 (1H, m), 6.49 - 6.46 (1H, d), 6.35 - 6.31 (1H, t), 3.88 - 3.86 (2H, d), 2.00 (3H, s).
d) 2-(3-Klor-4-fluorfenylamino)-Ar<->{2-metyl-5-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propoksyl]fenyl}acetamid
Til en oppløsning av 2-(3-klor-4-fluor-fenylarmno)-^-(5-hydroksy-2-metyl-fenyl)-acetamid (0.400 g) og 4-metyl-l-piperazinpropanol (0.270 g) i tetrahydrofuran (20 ml) under en nitrogenatmosfære ble det tilsatt tributylfosfin (0.64 ml) og 1, V<->
(azodikarbonyl)dipiperidin (0.6S6 g) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i dietyleter og filtrert gjennom Celite. Etter konsentrering ble resten renset ved NPHPLC (ved eluering med 75% etanol i diklormetan) hvilket ha tittelforbindelsen (0.334 g).
MS (APCI+ve) 449 (M+H)<+>
'H NMR (DMSO-dg) 8 9.24 (1H, s), 7.18 - 7.05 (3H, m), 6.74 - 6.56 (3H, m), 6.35 - 6.31 (1H, t), 3.94 - 3.87 (4H, q), 2.49 - 2.26 (10H, m), 2.18 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.87 - 1.78 (2H, kvintett).
Eksempel 7
(+/-)-2-(3-Hor^-fluor-fenylaim^o)-^-[2-metyl-5-(piperidin-4-yloksy)-fenyl]-acetamid, dihydroklorid
Til en oppløsning av 2-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-W-(5-hydroksy-2-metyl-fenyl)acetamid (0.10 g) og 4-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre ferf-butylester (Synlett. 1998,4,379) (0.163 g) i tetrahydrofuran (3 ml) ble det tilsatt tributylfosfin (0.20 ml) og l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (0.204 g) og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Ytterligere 4-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (0.163
g), tributylfosfin (0.20 ml) og l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (0.204 g) ble deretter tilsatt og oppvarmingen fortsatt. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, helt i
dietyleter og filtrert gjennom Celite. Etter konsentrering ble resten renset ved NPHPLC (ved eluering med 0-5% etanol i diklormetan) hvilket ga et hvitt fast stoff som ble oppløst i metanol (3 ml) og HC1 (2 ml av en 4M oppløsning i dioksan) ble tilsatt. Etter 24 timer ble krystallene frafiltrert, vasket med diklormetan og tørket / vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0.080 g).
Smeltepunkt: 179 (dekomp.) °C.
MS (APCI-ve) 392/394 (M+H)<+> for fri base
'H NMR (DMSO-de) 8 9.33 (1H, s), 8.90 (1H, brs), 8.85 (1H, brs), 7.18 - 7.09 (3H, m), 6.74 (2h, m), 6.60 (1H, m), 5.53 (2H, brs), 4.55 (1H, m), 3.90 (2H, s), 3.17 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.06 (2H, m), 180 (2H, m).
Eksempel 8
2-(3y44)ifluofrenytammo>N^^ dihydroklorid
a) 4-(tert-Butyl-duiietyl-silanyloksy)-3-metylfenylamiri
Til en oppløsning av 4-amino-2-metyl-fenol (1 g) og imidazol (1.66 g) i tetrahydrofuran
(10 ml) ble det tilsatt tert-butyldimetylsilylklorid (1.1 g) og oppløsningen ble omrørt i 15 timer før den ble helt 1 etylacetat/vann og det organiske laget separert, vasket med vann, vandig K2C03 og saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert til en rød olje. Rensing av resten ved silikagelkromatografi (ved eluering med 50% etylacetat i isoheksan) ga en blekrød olje (1.5 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
<l>H NMR (DMSO-dfi) 8 6.39 - 6.28 (3H, m), 4.27 (2H, s), 1.89 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.00 (6H,s).
b) (3>4-Difluor-fenyl)-[(4-hydroksy-2-metyl-fenylkarbamoyl)-metyl]-karbaminsyre terf-butylester
Fremstilt ifølge eksempel 3b) ved anvendelse av (tert-butoksykarbonyl-(3,4-difluorfenyl)-amino]-eddiksyre (1.82 g) (fra eksempel lb) og 4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-3-metyl-fenylamin (1.5 g). Rensing ved silikagelkromatografi (ved eluering med 30% etylacetat i isoheksan) fulgt av triturering med dietyleter ga undertittelforbindelsen som et hvitt pulver (1.47).
'H NMR (DMSO-de) 8 9.25 (1H, s), 9.22 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.03 (1H, d), 6.56 (2H, m), 4.32 (2H, s), 2.08 (3H, s), 1.39 (9H, s). c) 2-(3,4-Difluor-fenylamino)-N-[2-metyl-4-(piperidin-4-yloksy)-fenyl]-acetamid, dihydroklorid
Fremstilt ifølge eksempel 7 ved anvendelse av (3,4-difluor-fenyl)-[(4-hydroksy-2-metyl-fenylkarbamoyl)-metyl]-karbaminsyre terr-butylester (100 mg), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0.033 g).
Smeltepunkt: 210 (dekomp.) °C.
MS (APCI-ve) 376 (M+H)<+> for fri base
'H NMR (DMSO-dfi) 8 9.33 (1H, s), 8.68 (2H, brs), 7.23 (1H, m), 7.15 (1H, q), 6.81 (2H, m), 6.59 (1H, ddd), 6.41 (1H, m), 6.10 (2H, brs), 4.58 (1H, m), 3.85 (2H, s), 3.20 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.06 (2H, m), 1.82 (2H, m).
Eksempel 9
(±)N^5<3-Aniino-pyrrolidm-l-yl)-2-metyl-fenyl]-2-(3,4^ifluor-fenylaniino)-acetamid, trihydroklorid
a) (±)-[l-(3-MeryM-nitnjfenyl)-pyrrolidmO-yl]-k^rbarm^syreterr-butylester 4-Fluor-2-metyl-l-nitrobenzen (1 g), pyiTolidin-3-ylkarbaminsyre tert-butylester (1.2 g), kaliumkarbonat (1.79 g) og dimetylsulfoksyd (10 ml) ble oppvarmet sammen ved 80°C under nitrogen i 15 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med 2M vandig saltsyre og (200 ml), tørket (MgS04), og konsentrert. Rensing av resten ved silikagelkromatografi (eluering med 20% etylacetat i isoheksan) ga undertittelforbindelsen (1.744 g) som et gult fast stoff. 'H NMR (DMSO-dfi) 8 8.03 - 8.00 (1H, d), 7.28 - 7.21 (1H, brd), 6.51 - 6.47 (2H, m), 4.20 - 4.12 (1H, br m), 3.61 - 3.16 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.20 - 2.08 (1H, m), 1.98 -1.85 (1H, m), 1.39 (9H, s). b) (±)-[l-(4-Animo-3-metylfenyl)-pyiTolidm-3-yl]-k^ [l-(3-Metyl-4-mtrofenyl)-^^ ferr-butylester (1.744 g), jerapulver (1.52 g), ammoniumklorid (1.45 g), etanol (50 ml) og vann (50 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og jernet frafiltrert. Vann (200 ml) ble tilsatt til resten og produktet ekstrahert i etylacetat (3 x 200 ml), tørket (MgS04), og konsentrert, hvilket ga undertittelforbindelsen (1.56 g). 'H NMR (CDC13) 6 6.65 (1H, br s), 6.38 (2H, br m), 4.80 (1H, m), 4.33 (2H, br m), 3.60 - 2.80 (5H, m), 2.31 - 2.17 (4H, m), 1.92 - 1.82 (1H, m), 1.45 (9H, br s).
c) (±)-N-[5-(3-Aimno-pyiTolidin-l-yl)-2-metyl-fenyI]-2-(3,4-dffluor-fenylanim acetamid, trihydroklorid
Fremstilt ifølge prosedyrene for eksempler 4d), 4e) og 4f), uten karakterisering av mellomprodukter, [l-(3-Armno-4-metyl-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-kaibarninsyretert-butylester (750 mg) ga tittelforbindelsen (200 mg) som trihydroklorid.
MS (APCI+ve) 361 (M+H)<+> for fri base
'H NMR (DMSO-dé) 5 9.22 (1H, s), 8.33 (2H, brs), 7.10 - 7.20 (2H, m), 6.60 (1H, ddd), 6.37 - 6.40 (3H, m), 5.70 (2H, brs), 3.91 (1H brs), 3.82 (2H, s), 340 - 3.51 (2H, m), 3.20
- 3.30 (2H, m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 2.07 (3H,s). Eksempel 10 2-(3,4-Dh^uor-fenylaim^o)-N-(2-metyl-5-piperazin*l-yl<fenyl)-acetamid, trihydroklorid
a) 4-(3-Metyl-4-nitrofenyl)-piperazin-l-karboksylsyre terf-butylester
4-Fluor-2-metyl-l-nitrobenzen (2 g), piperazin-l-karboksylsyre ferf-butylester (4.8 g),
kaliumkarbonat (3.567 g) og dimetylsulfoksyd (20 ml) ble oppvarmet sammen ved 80°C under nitrogen i 15 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med 2M vandig saltsyre (200 ml), tørket (MgSC^), og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen (4.05 g).
MS (APCI+ve) 321 (M)<+>
<!>H NMR (DMSO-de) 8 8.02 - 7.98 (1H, d), 6.89 - 6.86 (2H, m), 3.45 (8H, s), 2.55 (3H, s), 1.42 (9H, s).
b) 4-(4-Amino-3-metylfenyI)-piperzin-l-karboksylsyre fert-butylester
4-(3-Metyl-4-nitrofenyl)-piperazin-l-karboksylsyre terf-butylester (2g), jernpulver (1.74
g), ammoniumklorid (1.67 g), etanol (50 ml) og vann (50 ml) ble tilbakeløpskokt sammen under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og jernet ble frafiltrert. Vann
(200 ml) ble tilsatt til resten og produktet ekstrahert i etylacetat (3 x 200 ml), tørket (MgS04), og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen (1.20 g).
<l>H NMR (DMSO-dfi) 8 6.62 - 6.52 (3H, m), 4.38 (2H, s), 3.41 (4H, br s), 2.83 (4H, br s), 2.02 (3H, s), 1.41 (9H, s).
c) 2-(3,4-Duluorfenylamino)-N-(2-metyl-5-piperazin-l-yl-fenyl)-acetamid, trihydroklorid
Fremstilt ifølge prosedyrene for eksempler 4d), 4e) og 4f), uten karakterisering av mellomprodukter, 4-(3-amino-4-metyl-fenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre terf-butylester (490 mg) ga tittelforbindelsen (200 mg) som trihydrokloridet.
Smeltepunkt: >230°C
MS (APCI+ve) 361 (M+H)<+> for fri base
<*>H NMR (DMSO-dfi) 8 9.32 (1H, s), 9.22 (2H, brs), 7.22 (1H, d), 7.14 (1H, q), 6.85 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 6.62 (1H, ddd), 6.41 (1H, brd), 6.03 (2H, brs), 3.91 (2H, brs), 3.35 (4H, brs), 3.20 (4H, brs), 2.08 (3H, s).
Eksempel 11
(5)-2-(3,4-Difluorfenylammo)-^ ylmetyl)-fenyl)-acetamid
a) 5-(tert-butyldimetylsilanyloksyinetyl)-2-merylfenylaimn
Fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 3a) ved bruk av (3-amino-4-metylfenyl)-metanol
(1.61 g), hvilket ga undertittelforbindelsen som en blekbrun olje (2.13 g).
'H NMR (DMSO-dfi) 6 6.85 (1H, d), 6.55 (1H, s), 6.39 (1H, d), 4.77 (2H, s), 4.52 (2H, s), 2.01 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.06 (6H, s).
b) (3,4-Difluor-fenyl)-[(5-hydroksymetyl-2-metylfenylkarbamoyl)-metyl]-karbaminsyre tert-butylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3b), fra 5-(/crt-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-2-metylfenylamin (2.0 g) og [f«rr-butoksykarbonyl-(3,4-difluorfenyl)-amino]-eddiksyre (2.30 g), hvilket ga undertittelproduktet (1.9 g) som et hvitt fast stoff.
<!>H NMR (DMSO-dfi) 5 9.42 (1H, s), 7.49 - 7.32 (3H, m), 7.24 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.03 (1H, d), 5.13 (1H, t), 4.43 (1H, d), 4.38 (1H, s), 2.15 (3H, s), 1.39 (9H, s).
c) (5)-2-(3,4-Difluor-fenylajnirio)-Af-(2-metyl-5-(2-pyrrolidin-l-ylmetyl-pyrrolidin-l-ylmetyl)-fenyl)-acetamid
Til en oppløsning av (3,4-difluorfenyl)-[(5-hydroksymetyl-2-metylfenylkarbamoyl)-metyl]-karbaminsyre tert-butylester (0.203 g) i tørr 1-metyl-2-pyrrolidinon (2 ml) ble det tilsatt tyW-diisopropyletylamin (0.52 ml) fulgt av metansulfonylklorid (0.14 ml) i en enkelt porsjon. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen helt i dietyleter/vann. Det organiske laget ble separert og vasket sekvensielt med vann, vandig KHSO4 og vandig NaHC03. De organiske stoffene ble deretter tørket (Na2SC<4) og konsentrert. Den resulterende resten ble oppløst i l-metyl-2-pyrrolidinon (5 ml) og N, N-diisopropyletylamin (0.17 ml) ble tilsatt. En aliquot (50 ml) ble fjernet og tilsatt til (S)-(+)-l-(2-pyrrolidinylmetyl)-pyrrolidin (125 ml av 0.2 M oppløsning i 0.4 M N, N-diisopropyletylamin i l-metyl-2-pyrrolidinon) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 95°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble de flyktige stoffene fjernet i vakuum. Metanol (100 ml) ble tilsatt og etter oppløsning av blandingen ble HC1 (150 ml av en 4 M oppløsning i dioksan) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer. De flyktige stoffene ble fjernet og dimetylsulfoksyd (500 ml) ble tilsatt og dette ga tittelforbindelsen som en 10 mM oppløsning. En aliquot (30 ml) av denne oppløsningen ble fortynnet med dimetylsulfoksyd/vann (220 ml av en 1:1 blanding( ble analysert ved HPLC på en 20 mm x 3.9 mm Waters Symmetry C8-kolonne ved eluering med 30% - 95% acetonitril/ammoniumacetat.
MS (APCI-ve) 443 (M+H)<+>
Eksempel 12
(S)-2-(3,4-Difluor-fenylamino)-N-[5-(2-hydroksymetyl-pyrroIidin-l-ylmetyl)-2-metyl-fenyl]-acetamid
Fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 lc) ved bruk av (3,4-difluorfenyl)-[(5-hydroksymetyl-2-metyl-fenylkarbamoyl)-metyl]-karbaminsyre terf-butylester og (S)-(+)-2-pyrrolidinmetanol til oppnåelse av tittelforbindelsen som en 10 mM oppløsning i dimetylsulfoksyd. En aliquot (30 ml) av denne oppløsningen ble fortynnet med dimetylsulfoksyd/vann (220 ml av en 1:1 blanding) ble analysert ved HPLC på en 20 mm x 3.9 mm Waters Symmetry C8-kolonne ved eluering med 30% - 95% acetonitril/ammoniumacetat.
MS (APCI+ve) 390 (M+H)<+>
Eksempel 13
2-(3,4-Difluor-fenylamtao)*N^ fenyl]-acetamid
Fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 1 lc) ved bruk av 3,4-difluor-fenyi)-[(5-hydroksymetyl-2-metyl-fenylkarbamoyl)-metyl]-karbaniinsyre te/f-butylester og l-(2-pyrimidyl)piperazin dihydroklorid til oppnåelse av tittelforbindelsen som en 10 mM oppløsning i dimetylsulfoksyd. En aliquot (30 ml) av denne oppløsningen ble fortynnet med dimetylsulfoksyd/vann (220 ml av en 1:1 blanding) ble analysert ved HPLC på en 20 mm x 3.9 mm Waters Symmetry C8-kolonne ved eluering med 30% - 95% acetonitril/ammoniumacetat.
MS (APCI+ve) 453 (M+H)<+>
Eksempel 14
2-(3,4-Dilfuorfenylamino(-N-[2-metyl-3-(piperid^^-yloksy)fenyl]acetainid, trifluoracetat
a) 3-(tert-Butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylfenylainin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-o-kresol (1.83 g) ved fremgangsmåten
i eksempel 8 trinn (a).
MS (APCI) 238 (M+H)
<*>H NMR (CDC13) 5 6.86 (1H, t), 6.33 (1H, d), 6.28 (1H, d), 3.59 (2H, brs), 2.04 (3H, s), 1.01 (9H, s), 0.20 (6H, s).
b) A^-[3-(/e/t-Butyl-dimetyl-sUanyloksy)-2-metylfenyl]-2-ldoracetarnid
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (a) (3.25 g) ved
fremgangsmåten i eksempel 4 trinn (d). Utbytte 4.2 g.
MS (APCI) 405 (M-H)
<!>H NMR (CDCI3) 6 8.22 (1H, brs), 7.49 (1H, d), 7.09 (1H, t), 6.69 (1H, d), 4.23 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.02 (9H, s), 0.22 (6H, s).
c) A^-[3-(et/t-Butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylfenyl]-2-(3,4-difluor-fenylamino)-acetamid
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (b) 4.2 g) ved fremgangsmåten i eksempel 4 trinn (e). Utbytte 1.71 g.
MS (APCI) 405 (M-H)
<!>H NMR (CDCI3) 8 8.38 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.10 - 6.99 (2H, m), 6.63 (1H, d), 6.54 (1H, m), 6.40 (1H, br d), 4.39 (1H, br t), 3.91 (2H, d), 1.94 (3H, s), 0.99 (9H, s), 0.19 (6H, s).
d) 2-(3,4-Diflorfenylaniino)-Ar<->(3-hydroksy-2-metylfenyl)acetamid
En oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (IM, 4.6 ml) ble tilsatt til en
oppløsning av produktet fra trinn (c) (1.71 g) i THF (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved flashkromatografi ved eluering med 3% etanol (EtOH) i diklormetan (CH2CI2), hvilket ga produktet som et hvitt fast stoff. Utbytte 0.82 g.
Smeltepunkt: 216°C (dekomp.)
MS (APCI) 291 (M-H)
<l>H NMR (DMSOe) 8 9.34 (1H, s), 9.27 (1H, s), 7.15 (1H, q), 6.94 (1H, m), 6.87 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.58 (1H, m), 6.39 (1H, br d), 6.30 (1H, t), 3.85 (2H, d), 1.92 (3H, s).
e) 2-(3,4-DilfuorfenylaimBo)-A^-[2-metyl-3-(pipeirdm-4-yloksy)fenyl]acetamid, trifluoracetat
Tributylfosfin (0.55 ml) ble tilsatt til en blanding av 4-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre terf-butylester (0.44 g), og produktet fra trinn (d) (0.25 g) og 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (0.55 g) i tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C under nitrogen (N2) i 2.5 timer. Ytterligere 0.55 ml tributylfosfin, 0.44 g 4-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre terf-butylester og 0.55 g 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin ble tilsatt og oppvarming fortsatte i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten renset ved flashkromatografi ved eluering med 1% EtOH i CH2CI2. Produktet ble oppløst i CH2CI2 (10 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (10 ml). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og resten triturert med dietyleter, hvilket ga trifluoreddiksyresaltet av produktet som et hvitt fast stoff. Utbytte 130 mg.
MS APCI) 376 (M+H)
<!>H NMR (DMSO-de) 8 9.40 (1H, s), 8.55 (1H, br s), 8.44 (1H, br s), 7.20 - 7.09 (2H, m), 7.03 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.63 - 6.55 (1H, m), 6.40 (1H, d), 4.63 (1H, m), 3.87 (2H, s), 3.21 (2H, d), 3.11 (2H, br s), 2.05 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.83 (2H, m).
Eksempel 15
3-[2-(3,4-Difluofrenylan^o)acetylamino]-A^-(2-dimetylaminoetyl)-2-metylbenzamid
a) 3-Amrao-2-metylberizosyre, metylester
Trimetylsilylklorid (5 ml) ble tilsatt til en oppløsing av 3-amino-2-metylbenzosyre (3 g)
i metanol (100 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og konsentrert i vakuum, hvilket ga hydrokloridsaltet. Utbytte 4.0 g.
'H NMR (DMSO-dfi) 8 7.60 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.35 (1H, t), 3.84 (3H, s), 2.42 (2H, s).
b) 3-(2-Klor-acetylamin)-2-metylbenzosyre, metylester
Undertittelforbindelse ble fremstilt fra produktet i trinn (a) (4.0 g) ved fremgangsmåten i
eksempel 4 trinn (d). Utbytte 4.8 g.
MS (APCI) 240 (M-l)
<l>H NMR (CDC13) 8 8.31 (1H, br s), 7.99 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.30 (1H, t), 4.26 (2H, s), 3.91 (3H,s), 2.51 (3H,s).
c) 3-[2-(3,4-Difluorfenylamino)-acetylamino]-2-metylbenzosyre, metylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (b) (6.68 g) ved fremgangsmåten i
eksempel 4 trinn (e). Utbytte 1.42 g.
'H NMR (DMSO-dfi) 8 9.59 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.16 (1H, q), 6.60 (1H, m), 6.40 (1H, br d), 6.32 (1H, t), 3.90 (2H, d), 3.82 (3H, s), 2.26 (3H, s).
d) 342-(3,4-Difluorfenylammo)-acerylainino]-2-metylbeiizosyre
En blanding av produktet fra trinn (c) (1.33 g) og Htiumhydroksyd monohydrat (0,84 g) i
metanol (120 ml) og vann (25 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og konsentrert / vakuum. Den resterende vandige oppløsning ble surgjort med iseddik og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet til oppnåelse av et kremfarget fast stoff. Utbytte 1.27 g.
Smeltepunkt: 198°C (dekomp.)
MS (APCT) 319 (M-H)
<!>H NMR (DMSO-dfi) 8 12.92 (1H, br s), 9.55 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.28 (1H, m), 7.16 (1H, q), 6.60 (1H, m), 6.40 (1H br d), 6.32 (1H, t), 3.90 (2H, d), 2.28 (3H, s).
e) 3-[2-(3,4-Dffluorfenylammo)acetaylamm^ metylbenzamid
En blanding av 3-[2-(3,4-difluorfenylamino)acetylaniino]-2-rnetylbenzosyre (0.2 g), iViiV-dimetyletylendiamin (0.08 ml) bromtripyrrolimnfosfoniumheksafluorfosfat (PyBroP<®>) (0.34 g), dimetylaminopyridin (0.07 g) og iV.iV-diisopropyletylamin (0.31 ml) i dimetylformamid (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom etylacetat og vann og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Råproduktet ble triturert med dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble triturert med etylacetat og filtrert. Utbytte 70 mg.
MS (APCI) 391 (M+H)
<!>H NMR (DMSO-dfi) 8 9.44 (1H, s), 8.15 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.22 - 7.07 (3H, m), 6.63 - 6.56 (1H, m), 6.40 (1H, d), 6.31 (1H, t), 3.89 (2H, d), 3.28 (2H, m), 2.37 (2H, t), 2.17 (6H,s), 2.10 (3H,s).
Eksempel 16
iV-[3-(4-Acetyl-piperazin-l-yhnetyl)-2-metylfenyl]-2-(3,4-difluorfenylamino)acetamid
a) 3-(te/t-Butyl-dimetylsilanyloksymetyl)-2-metylfenylamin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-2-metylbenzylalkohol (2.0 g) ved
fremgangsmåten i eksempel 8 trinn (a).
<*>H NMR (CDCI3) 8 7.01 (1H, t), 6.85 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.69 (2H, s), 3.59 (2H, brs), 2.08 (3H, s), 0.93 (9H, s), 0.10 (6H, s).
b) A^-[3-tetr-But<y>l-o^etyl-silanyloksymetyl)-2-metylfenyl]-2-kloracetamid
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (a) (1.0 g) ved fremgangsmåten
i eksempel 4 trinn (d). Utbytte 1.3 g.
MS (APCI) 292 (M-Cl)
'H NMR (CDCI3) 8 8.22 (1H, brs), 7.66 (1H, d), 7.32 - 7.21 (2H, m), 4.71 (2H, s), 2.20 (3H, s), 0.94 (9H, s), 0.01 (6H, s).
c) iV-[3-(tetr-Butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-2-metylfenyl]-2-(3,4-difluor-fenylamino)acetamid
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn(b) (1.3 g) ved fremgangsmåten i eksempel 4 trinn (e). Utbytte 1.03 g.
MS (APCI) 419 (M-H)
<!>H NMR (CDCI3) 8 8.37 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.26 - 7.19 (2H, m), 7.01 (1H, q), 6.56-6.51 (1H, m), 6.40 (1H, m), 4.66 (2H, s), 3.92 (2H, d), 1.99 (3H, s), 0.91 (9H, s), 0.07 (6H, s).
d) 2-(3,4-Difluorfenylammo)-A^-(3-hydroksymetyl-2-metylfenyl)acetamid
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (c) ved fremgangmsåten i
eksempel 14 trinn (d).
Smeltepunkt: 155°C (dekomp.)
MS (APCI) 307 (M+H)
'H NMR (DMSO-de) 8 9.40 (1H, s), 7.24 - 7.12 (4H, m), 6.63 - 6.56 (1H, m), 6.42 - 6.39 (1H, m), 6.31 (1H, t), 5.08 (1H, t), 4.48 (2H, d), 3.87 (2H, d), 2.02 (3H, s).
e) iV-[3-(4-Acetyl-piperazin-l-ylmetyl)-2-metylfenyl]-2-(3,4-difluoifenylamino)acetamid
Metansulfonylklorid (0.06 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn (d) (0.12
g) og ZV.ZV-diisopropyletylamin (0.28 ml) i tetrahydrofuran (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 timer. En oppløsning av 1-acetylpiperazin (0.15 g) i
tetrahydrofuran (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom etylacetat og vann og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgSCU) og inndampet. Råproduktet ble triturert med etylacetat/isoheksan og dette ga produktet som et blekgult fast stoff.
Utbytte 0.1 g.
MS (APCI) 417 (M+H)
'H NMR (DMSO-d6) 8 9.39 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.20 - 7.06 (3H, m), 6.60 (1H, m), 6.40 (1H, br d), 6.32 (1H, t), 3.88 (2H, d), 3.43 (2H, s), 3.37 (4H, m), 2.34 (2H, m), 2.29 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.97 (3H, s).
Eksempel 17
2-(3,4-Difluoifenylaim^o)-A^-(3-iim^azolyl-l-ylmetyl-2-metylfenyl)acearriid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra imidazol ved fremgangsmåten i eksempel 16.
Smeltepunkt: 160°C
MS (APCI) 357 (M+H)
<!>H NMR (DMSO-dfi) 8 9.47 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.19 - 7.12 (2H, m), 7.07 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.78 (1H, d), 6.62 - 6.56 (1H, m), 6.35 (1H, d), 6.29 (1H, t), 5.23 (2H, s), 3.87 (2H, d), 2.05 (3H, s).
Eksempel 18
2-(3,4-Dlffuoifenylammo)-AM3Klime^^
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fremgangsmåten i eksempel 16 ved bruk av dimetylaminoppløsning i tetrahydrofuran (2M).
Smeltepunkt: 144°C (dekomp.)
MS (APCI) 334 (M+H)
<!>H NMR (DMSO-de) 5 10.07 (1H, br s), 9.60 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.27 (1H, m), 7.16 (1H, q), 6.64 - 6.59 (1H, m), 6.42 (1H, d), 4.33 (2H, d), 3.91 (2H, s), 2.73 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.18 (3H, s).
Farmakologisk analyse
Visse forbindelser slik som benzoylbenzoyladenosintrifosfat (bbATP) er kjent for å være agonister av P2X7 reseptoren, ved å bevirke dannelse av porer i plasmamembranen (Drug Development Research (1996), 37( 3). s. 126). Når reseptoren aktiveres ved bruk av bbATP i nærvær av etidiumbromid (en fluoriserende DNA probe), blir det følgelig observert en økning i fluorescensen til intracellulært DNA-bundet etidiumbromid. Økningen i fluorescens kan benyttes som et mål på P2X7 reseptoraktivering og derfor til å kvantifisere effekten av en forbindelse på P2X7 reseptoren.
På denne måten ble hver av tittelforbindelsene i eksemplene 1 til 18 testet for antagonistaktivitet ved P2X7 reseptoren. Testen ble således utført i 96-brønners flatbunnede mikrotiterplater, idet brønnene ble fylt med 250 ul av testoppløsning innbefattende 200 pl av suspensjon av THP-1 celler (2.5 x 10<6> celler/ml) inneholdende 10~<*>M etidiumbromid, 25 \ il av en bufferoppløsning med høyt kaliuminnhold inneholdende 10"<5>M bbATP, og 25 |xl av bufferoppløsningen med høyt kaliuminnhold inneholdende 3 x 10"<5>M testforbindelse. Platen ble dekket med et plastark og inkubert ved 37°C i en time. Platen ble deretter avlest i en fluorscens-plateleser, eksitasjon 520 n, emisjon 595 nm, spaltebredde: Eks. 15 nm, Em 20 nm. For sammenUgnmgsformål ble bbATP (en P2X7 reseptoragonist) og pyridoksal 5-fosfat (en P2X7 reseptor antagonist benyttet separat i testen som kontroller. Fra de oppnådde avlesninger ble en pIC50 verdi beregnet for hver testforbindelse, hvor denne verdien er den negative logaritmen av konsentrasjonen av testforbindelse som skal til for å redusere bbATP-agonistaktiviteten med 50%. Hver av forbindelsene i eksemplene 1 til 18 viste antagonistaktivitet ved at de hadde en pICso verdi >4.50.

Claims (17)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel: hvor: hver R<1> uavhengig representerer et hydrogen- eller et halogenatom, eller en Ci-Q-alkylgruppe; T representerer en gruppe NH; U representerer et oksygen- eller svovelatom; Ar representerer en gruppe X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe CH2,0(CH2)in, eller CONR<5>; m er 1,2 eller 3; én av R<2> og R3 representerer halogen eller Q-Cs alkyl og den andre av R<2> og R<3 >representerer hydrogen; R<4> representerer di(Ci-2 alkyl)N(CH2)t hvor t er 0,1 eller 2 eller imidazolyl, eller R<4 >representerer et 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvor det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, Ci-Q alkyl, acetyl, hydroksyCi-Q alkyl, -NR6R<7>, -(CH2)fNR<6>R<7>, -CONRV og pyrimidinyl; r er 1,2,3,4,5 eller 6; R<3> representerer et hydrogenatom eller en Ci-Ce alkylgruppe; og R<6> og R<7> representerer hver uavhengig et hydrogenatom eller en Ci-Q alkylgruppe eller R<6> og R<7> danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en pyrrolidinring; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at U representerer et oksygenatom.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 eller 2, karakterisert ved at hver R<1> uavhengig representerer et hydrogen- eller halogenatom.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av de foregående krav, karakterisert ved at Ar representerer en gruppe
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av de foregående krav, karakterisert ved at én av R2 og R3 representerer en halogen eller en C1-C4 alkylgruppe og den andre av R2 og R<3> representerer hydrogen.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av de foregående krav, karakterisert ved at R4 representerer et 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvor det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, Cj-Q alkyl, hydroks<y>Ci-Cfi alkyl, -NR<6>R<7>, -(CH2)rNR<6>R7, -CONRV og pyrimidinyl.
7. Forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge kravl, karakterisert ved at den utgjøres av: 2-(3,4-Difluorfenylamino)-W-(2-metyl-5-piperazin-1 -ylmetyl-fenyl)-acetamid, trihydroklorid, 2-(3,4-Difluor-fenylarnino-iV-(2-metyl-5-piperazin-l-yl-metyl-fenyl)-tioacetamid, 2-(3,4-Difluor-fenylamino-A/-(2-metyl-5-piperazin-1 -yl-metyl-fenyl)-acetamid, trihydroklorid, W-(2-klor-5-piperazin-1 -yl-fenyl)-2-(3,4dilfuor-fenylamino)-acetamid, trihydroklorid,
(5)-l -(3-Difluor-fenylamino)-^-[2-metyl-4-(2-pyrrolidin-l -ylmetyl-pyrroidin-1 - ylmetyl)-fenyl]-acetamid, trihydroklorid, 2-(3-Klor-4-fluorfenylamino)-/V-{2-metyl-5-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-i propoksyl]fenyl}acetamid, (47-)-2-(3-Klor-4-fluor-fenylarm^o)-N-[2-^ dihydroklorid, ) 2-(3,4-DMuor-fenylamino)-N-[2-metyl-4-(piperidin-4-yloksy)-fenyl]-acetan^ dihydroklorid, (±)N-[5-(3-Amino-pyrrolidin-l-yl)-2-metyl-fenyl]-2-(3,4-difluor-fenylaimn trihydroklorid, 5 2-(3,4-Difluor-fenylamino)-N-(2-metyl-5-piperazin-l-yl-fenyl)-acetamid, trihydroklorid,
(5)-2-(3,4-Difluor-fenylamino)-iV-(2-metyl-5-(2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-pyrrolidin-1 - ylmetyl)-fenyl)-acetamid, ) (S)-2-(3,4-Difluor-fenylamino)-N-[5-(2-hydroksymetyl-pyrrolid^n-l-ylm fenyl]-acetamid, 2-(3,4-Difluor-fenylamino)-N- [2-metyl-5 -(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1 -ylmetyl)-fenyl] - s acetamid, 2-(3,4-Difluorfenylaimno)-iV-[2-metyl-3-(pipeirdin-4-yloksy)-fenyl]acetam trifluoracetat, d 3-[2-(3,4-Difluorfenylamino)acetylam^ iV-[3(4-Acetyl-piperazin-1-ylmetyl)-^ 2-(3,4-Difluorfenylaimno)-iV-(3-imidazol-l-ylmetyl-2-metylfenyl)acetami 5 eller 2-(3,4-Difluorfenylarmno)-N-(3-mmetylarmnometyl-2-^
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, karakterisert ved at den innbefatter: (i) når U representerer et oksygenatom, X representerer en CH2 gruppe og R<4 >representerer et 5- til 6- leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer, valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvor det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, Q-C6 alkyl, hydroxyCi-C6 alkyl, -NR<6>R<7>, -(CH2)rNR<6>R<7>, -CONR6R<7> og pyrimidinyl, omsetning av en forbindelse av generell formel hvor én av R<10> og R11 representerer et hydrogenatom og den andre av R<10> og R<11 >representerer en gruppe -CH2L<1> hvor L<1> representerer en avspaltningsgruppe (f.eks. et halogenatom), og T, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel i nærvær av en base, hvor R4 representerer et 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende ett eller to nitrogenatomer, valgt fra piperazinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl, hvor det heterocykliske ringsystemet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluoratomer, hydroksyl, Q-Q alkyl, hydroksyCi-Ce alkyl, -NR<6>R<7>, -(CH2)rNR<6>R<7>, -CONR6R<7> og pyrimidinyl og hvor R<6> og R<7> er som definert i formel (I); eller (ii) når U representerer et oksygenatom og X representerer et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)m, omsetning av en forbindelse av generell formel hvor én av R<12> og R13 representerer et hydrogenatom og den andre av R<12> og R<13 >representerer en hydroksylgruppe, og T, R<1> og R2 og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel hvor Y representerer en binding eller en gruppe (CH2)m og m og R<4> er som definert i formel (1), i nærvær av l,l-(azodikarbonyl)dipiperidin og tributylfosfin; eller (iii) når U representerer et oksygenatom og X representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)m eller CONR<5>, omsetning av en forbindelse av generell formel hvor én av R14 og R<15> representerer en gruppe -X'-R<4> og den andre av R<14> og R<15 >representerer et hydrogenatom, X' representerer en binding, et oksygenatom eller en gruppe 0(CH2)m eller CONR<5> og m, R<2>, R3, R<4> og R<5> er som definert i formel (1), med en forbindelse av generell formel hvor T og R<1> er som definert i formel (1), i nærvær av en koblingsreagens og en base; eller (iv) når U representerer et oksygenatom og X representerer en binding, omsetning av en forbindelse av generell formel hvor én av R<16> og R17 representerer en avspaltningsgruppe, L<2>, og den andre av R16 og R<17> representerer et hydrogenatom og T, R1, R<2> og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse av generell formel hvor Z representerer et hydrogenatom, og R<4> og R<5> er som definert i formel (1), eventuelt i nærvær av en palladiumkatalysator, en fosfinligand og en base; eller (v) når U representerer et oksygenatom, X representerer en gruppe CH2 og R<4 >representerer et usubstituert 4- til 6-leddet mettet heterocyklisk ringsystem inneholdende ett nitrogenatom, omsetning av en forbindelse av formel (II) som definert (i) ovenfor, med en forbindelse av generell formel hvor s og t uavhengig representerer 1 eller 2; eller (vi) når U representerer et oksygenatom og X representerer en CH2 gruppe, omsetning av en forbindelse av formel (Vin) som definert i (iv) ovenfor, med n-butyllitium og deretter med en forbindelse av generell formel hvor R<4> er som definert i formel (I), fulgt av en reduksjonsreaksjon; eller (vii) når U representerer et oksygenatom og X representerer en binding, omsetning av en forbindelse av formel (VIE) som definert i (iv) ovenfor, med n-butyllitium og deretter med en forbindelse av generell formel hvor R<4> er som definert i formel (1), fulgt av en reduksjonsreaksjon; eller (viii) når U representerer et svovelatom, omsetning av en tilsvarende forbindelse av formel (1) hvor U representerer et oksygenatom, med et tioleringsmiddel; eller (ix) når U representerer et oksygenatom og X representerer CONR<5>, omsetning av en forbindelse av generell formel hvor én av R' og R" representerer et hydrogenatom og den andre av R' og R" representerer en karboksylgruppe og T, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i formel (1), med en forbindelse av generell formel (XrflB), R<4> -NHR<5>, hvor R<4> og R<5> er som definert i formel (I); eller (x) når U representerer et oksygenatom, X representerer CH2 og R<4> er bundet til X gjennom et nitrogenatom, omsetning av en forbindelse av generell formel hvor T, R<1>, R<2> og R3 er som definert i formel (I), med metansulfonylklorid fulgt av omsetning med en forbindelse av generell formel (XEID), R<4>" -H, hvor R<4> er definert som for R<4> i formel (I) annet enn: og eventuelt etter (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix) eller (x), omdannelse av forbindelsen av formel (I) til en ytterligere forbindelse av formel (I) og/eller dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen av formel (I).
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som definert i krav 9, karakterisert ved at den innbefatter blanding av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7, med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
11. Forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 for bruk i terapi.
12. Forbindelse av formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 for bruk i behandlingen av reumatoid artritt.
13. Forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 for bruk i behandlingen av kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
14. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 i fremstillingen av et legemiddel for bruk i terapi.
15. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 i fremstillingen av et legemiddel for bruk i behandlingen av reumatoid artritt.
16. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 i fremstillingen av et legemiddel for bruk i behandlingen av en obstruktiv luftveissykdom.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor den obstruktive luftveissykdommen er astma eller kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
NO20015665A 1999-05-25 2001-11-20 Substituerte fenylforbindelser med immunsuppresjonsaktivitet, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelser, dres anvendelse, farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene, og fremgangsmate for fremstilling av slike preparater. NO322166B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901875A SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Novel compounds
PCT/GB2000/001943 WO2000071529A1 (en) 1999-05-25 2000-05-22 Substituted phenyl compounds with immunosuppressing activity and pharmaceutical compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015665D0 NO20015665D0 (no) 2001-11-20
NO20015665L NO20015665L (no) 2002-01-24
NO322166B1 true NO322166B1 (no) 2006-08-21

Family

ID=20415710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015665A NO322166B1 (no) 1999-05-25 2001-11-20 Substituerte fenylforbindelser med immunsuppresjonsaktivitet, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelser, dres anvendelse, farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene, og fremgangsmate for fremstilling av slike preparater.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6555541B1 (no)
EP (1) EP1185522A1 (no)
JP (1) JP2003500399A (no)
KR (1) KR20020012583A (no)
CN (1) CN1351598A (no)
AU (1) AU778305B2 (no)
BR (1) BR0010716A (no)
CA (1) CA2372580A1 (no)
IL (2) IL146187A0 (no)
MX (1) MXPA01011957A (no)
NO (1) NO322166B1 (no)
NZ (1) NZ515282A (no)
SE (1) SE9901875D0 (no)
WO (1) WO2000071529A1 (no)
ZA (1) ZA200109091B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
JP2006511694A (ja) * 2002-12-20 2006-04-06 サソル テクノロジー （ピーティーワイ） リミテッド オレフィンのタンデム四量体化−重合
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7125901B2 (en) * 2003-01-27 2006-10-24 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
JPWO2005107804A1 (ja) * 2004-05-06 2008-03-21 小野薬品工業株式会社 呼吸器疾患治療剤
MXPA06014023A (es) * 2004-06-29 2007-02-08 Warner Lambert Co Terapias combinadas que utilizan inhibidores de benzamida del receptor p2x7.
JP2008504360A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ファイザー・プロダクツ・インク ヒドロキシル保護された前駆体を脱保護することによる５−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−１，２，４−トリアジン−２−イル］−ベンズアミド誘導体の製造方法
WO2006003513A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
WO2007109172A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
MX2008011919A (es) 2006-03-16 2008-11-28 Renovis Inc Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de p2x7 y usos de los mismos.
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
DK2124562T3 (en) 2007-03-09 2016-08-01 Second Genome Inc BICYCLOHETEROARYLFORBINDELSER AS P2X7 modulators and uses thereof
CA2719745C (en) 2008-03-25 2016-07-05 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
JP2013526496A (ja) 2010-05-14 2013-06-24 アフェクティス ファーマシューティカルズ アーゲー Ｐ２ｘ７ｒ拮抗剤の新規調製方法
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
GB2508652A (en) * 2012-12-07 2014-06-11 Agency Science Tech & Res Heterocyclic piperazine derivatives
CN105712923A (zh) * 2014-12-03 2016-06-29 江苏先声药业有限公司 一种尼达尼布杂质及其制备方法与应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2623228C3 (de) 1976-05-24 1981-09-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide
DE2730174C2 (de) * 1977-07-04 1981-12-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
JPS57171904A (en) * 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
CA1169691A (en) * 1981-07-06 1984-06-26 Max H. Stern Color-forming para-sulfonamidodiphenylamine dye precursor and sulfonimide dye in photographic material and process
JPS62253168A (ja) * 1986-04-25 1987-11-04 Konika Corp 色素画像の安定性を改良したハロゲン化銀写真感光材料
JPS62291653A (ja) * 1986-06-11 1987-12-18 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH0660145B2 (ja) * 1989-02-09 1994-08-10 東洋紡績株式会社 新規置換アセトアミド化合物
AU6267198A (en) * 1997-02-14 1998-09-08 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
JPH1171336A (ja) * 1997-06-25 1999-03-16 Mitsubishi Chem Corp アミド誘導体
SE9704546D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP4261639B2 (ja) * 1998-08-05 2009-04-30 日本曹達株式会社 フェニルイミダゾール系抗高脂血症薬

Also Published As

Publication number Publication date
AU4936200A (en) 2000-12-12
EP1185522A1 (en) 2002-03-13
ZA200109091B (en) 2003-04-30
AU778305B2 (en) 2004-11-25
US6555541B1 (en) 2003-04-29
WO2000071529A1 (en) 2000-11-30
KR20020012583A (ko) 2002-02-16
IL146187A0 (en) 2002-07-25
BR0010716A (pt) 2002-02-13
JP2003500399A (ja) 2003-01-07
NO20015665D0 (no) 2001-11-20
CA2372580A1 (en) 2000-11-30
MXPA01011957A (es) 2002-05-06
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25
CN1351598A (zh) 2002-05-29
IL146187A (en) 2007-06-17
NO20015665L (no) 2002-01-24
NZ515282A (en) 2004-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322166B1 (no) Substituerte fenylforbindelser med immunsuppresjonsaktivitet, fremgangsmate for fremstilling av disse forbindelser, dres anvendelse, farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene, og fremgangsmate for fremstilling av slike preparater.
US5286728A (en) Amino-substituted piperazine derivatives
CA2015033C (en) Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
US20110230521A1 (en) Pyrazole Compounds As CCR1 Antagonists
JP2003524011A (ja) 新規化合物
ZA200103680B (en) Benzamide derivatives and their use as APOB-100 secretion inhibitors.
AU2005229330A1 (en) DPP-IV inhibitors
JP2003500399A5 (no)
JP2004505070A (ja) カルボキサミド化合物およびそれらのヒト１１ｃｂｙ受容体アンタゴニストとしての使用
AU2006333522A1 (en) Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
JP2009507908A (ja) Ｃｂモジュレーターとして使用するためのイミダゾール−４−カルボキサミド誘導体
ITMI20010042A1 (it) Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici
KR880001773B1 (ko) 카복실산 아미드의 제조방법
CA2628040A1 (en) Alkylcarbamoyl naphthalenyloxy- octenoylhydroxyamide derivatives having inhibitory activity against histone deacetylase and preparation thereof
EP1289971A1 (en) Benzamide derivatives and their use as apob-100 and mtp inhibitors
AU2009294668A1 (en) Ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
EP1622867A1 (en) N-(2-phenylethyl)sulfamide derivatives as integrin alpha4 antagonists
US3562276A (en) Diarylcyclopropane piperazides possessing enhanced antihistaminic,antiserotoninic and antiexudative activity
JP4918031B2 (ja) ベンジルオキシプロピルアミン誘導体
SK3962001A3 (en) Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments
US7576102B2 (en) Biaryl substituted nitrogen containing heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
CA2553289A1 (en) Piperazine derivatives which exhibit activity as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
Eguchi et al. Studies on Hypotensive Agents. Synthesis of 1-Substituted 3-(2-Chlorophenyl)-6-ethoxycarbonyl-5, 7-dimethyl-2, 4 (1H, 3H)-quinazolinediones
DE19939516A1 (de) Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DK156653B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af methylen-cycloaminer