MXPA01011957A - Compuestos de fenilo substituidos con actividad inmunosupresora y composiciones farmaceuticas.. - Google Patents

Compuestos de fenilo substituidos con actividad inmunosupresora y composiciones farmaceuticas..

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Abstract

La invencion proporciona compuestos de fenilo substituidos de formula general (I), en donde Rl, T, U y Ar son como se definen en la descripcion, un proceso para su preparacion, composiciones que los contienen, y su uso en terapia.

Description

COMPUESTOS DE FENILO SUBSTITUIDOS CON ACTIVIDAD INMUNOSUPRESORA Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención se refiere a compuestos de fenilo substituidos, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para preparar las composiciones farmacéuticas y su uso en terapia. El receptor P2X7 (anteriormente conocido como receptor P2Z) , que es ¡un canal de ion de ligando interrumpido, está presente en una variedad de tipos de células, aquellas conocidas ampliamente por estar involucradas en los procesos inflamatorio/inmune, específicamente, macrófagos, células cebadas y linfocitos (T y B) . La activación del receptor P2X7 mediante nucleótidos extracelulares, en particular el trifosfato de adenosina, dirige a la liberación de la interleucina-lß (IL-lß) y la formación de células gigantes (macrófagos/células de la microglial), degranulación (células cebadas) y proliferación (células T) , apoptosis y secreción de L-selectina (linfocitos) . Los receptores P2X7 también pueden estar colocados sobre las células que presentan un antigeno (CPA) , queratinocitos, células acinares salivales (células de la parótida), hepatocitos y células mesangiales. REF 133994 Ciertos ?ompuestos de acetamida substituidos se conocen a partir de EP-A-382 216 que tienen una actividad antialérgica. Seria deseable preparar compuestos efectivos como antagonistas del receptor P2X7 para usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmune o cardiovasculares, en las etiologías de las cuales el receptor P2X7 puede tener un papel. De conformidad con la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de la fórmula general (I) en donde : cada R independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno (e.g. flúor, cloro, bromo o yodo), o un grupo trifluorometilo, ciano, nitro, un grupo alquilo de Ci-Cß o alcoxi de C?-C6; T representa un átomo de oxigeno o preferiblemente un grupo NH; U representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo NH, preferiblemente un átomo de oxigeno o de azufre; Ar representa un grupo X representa un enlace, un átomo de oxigeno o un grupo CO, CH2, CH20, 0(CH2)m, CH2OCH2, NR5, CH2NR5, NR5CH2, CH2NR5CH2, CONR5, S(0)n o S02NR5; m es 1, 2 o 3; n es 0, 1 ó 2; uno de R 2 y R3 representa un halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxilo, o un grupo seleccionado de alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por al menos un cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-Cs, alquiloxi de C?-C6 opcionalmente substituido por al menos uno de cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C8, S(0)palquilo de C?-C6, S(0)qciclo-alquilo de C3-C8, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o mas átomos de flúor y el otro de R y 3 R representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo metilo; p es 0, 1 o 2; q es O, 1 o 2; R4 representa di (alquilo de C?-2)N(CH2) t en donde t es 0, 1 ó 2 o imidazolilo o R representa un sistema de anillo heterociclico saturado de 3 a 9 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el sistema de anillo heterociclico esta opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente a partir de átomos de flúor, hidroxilo, alquilo de Ci-Cß, acetilo, hidroxialquilo de Ci-Cß. -NR6R7, - (CH2)rNR6R7, -CONR6R7 y pirimidinilo . O R4 representa un sistema de anillo carbociclico saturado de 3 a 8 miembros substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados de NR6R7, - (CH2) rNR6R7, y -CONR6R7, el sistema de anillo está además opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados de átomos de flúor, hidroxilo y alquilo de Ci- r es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de C3-C8; y R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 o cicloalquilo de C3-C8; o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado de 3 a 8 miembros, con la condición de que cuando R3 representa un grupo ciano, entonces X es diferente a un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En el contexto de la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, un substituyente alquilo o una porción alquilo en un grupo substituyente puede ser lineal o ramificado. Cuando uno de R2 y R3 representa un alquilo de Ci-Cß/alquiloxi de Ci-Cß opcionalmente substituido por al menos un cicloalquilo de C3-Ce, debe entenderse que una o ambas de las porciones alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente substituidas por átomos de flúor. Un sistema de anillo heterociclico saturado de 3 a 9 miembros, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, puede ser un sistema de anillo monociclico o biciclico. De manera similar un sistema de anillo carbociclico saturado de 3 a 8 miembros puede ser un sistema de anillo monociclico o biciclico. La porción hidroxilo en un grupo hidroxialquilo substituyente puede estar colocado en una posición apropiada en el grupo alquilo. Típicamente, la porción hidroxilo estará colocada en un átomo de carbono terminal en un grupo alquilo de cadena lineal. Los grupos alquilo en una porción dialquilamino puede ser igual o diferente. Preferiblemente, por lo menos un grupo R1 es diferente de un átomo de hidrógeno, especialmente un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor o cloro. Preferiblemente X representa un enlace, un átomo de oxigeno o un grupo CONH, CH2 o 0(CH2)m. Uno de R2 y R3 representa un halógeno (e.g. flúor, cloro, bromo o yodo) , ciano, nitro, amino, hidroxilo, o un grupo seleccionado de alquilo de C?-C6, (e.g. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo) opcionalmente substituido por al menos uno (e.g. 1, 2 o 3) , cicloalquilo C3-Cd (i.e. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , cicloalquilo de C3-C8 (e.g. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , alquiloxi de Ci-Ce (e.g. metoxi, etoxi, isopropoxi, o terbutoxi) opcionalmente substituido por al menos uno (e.g. 1, 2 o 3) cicloalquilo C3-C6 (i.e. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) cicloalquiloxi de C3-C8 (e.g. ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi) , S(0)palquilo Ci-Cß (e.g. S (O) p metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo o -hexilo) o S (O) qcicloalquilo de C3-C8 (e.g. S (O) qciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo o -ciclohexilo) cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más (e.g. 1, 2, 3 ó 4) átomos de flúor, y el otro de R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno o halógeno (e.g. flúor, cloro, bromo o yodo) o un grupo metilo.
Preferiblemente uno de R2 y R3 representa un átomo de halógeno (especialmente cloro) o un grupo alquilo de Ci-Cß (especialmente metilo) y el otro de R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno. En un aspecto, R4 puede representar un sistema de anillo heterociclico saturado de 3 a 9 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el sistema de anillo heterociclico está opcionalmente substituido por uno o más (e.g. 1, 2, 3 o 4) substituyentes independientemente seleccionados de átomos de flúor, hidroxilo, alquilo de Ci-Cß (e.g. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo) , acetilo, hidroxialquilo de Ci-Cß (e.g. hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo o hidroxihexilo) , -NR6R7, - (CH2)rNR6R7, -CONR6R7 y pirimidinilo . El sistema de anillo heterociclico saturado de 3 a 9 miembros en el grupo R4 puede ser un sistema de anillo monociclico tal como un anillo pirrolidinilo (e.g. 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo o 3-pirrolidinilo) , piperidinilo (e.g. 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4-piperidinilo) , piperazinilo (e.g. 1-piperazinilo) o un anillo homopiperazinilo, o un sistema de anillo biciclico tal como En otro aspecto, R4 puede representar un sistema de anillo carbociclico saturado de 3 a 8 miembros substituido por uno o más (e.g. 1, 2 o 3) substituyentes independientemente seleccionados de NR6R7, - (CH2) rNR6R7, y -CONR6R7, el sistema de anillo está además opcionalmente substituido por uno o más (e.g. 1, 2 , 3 ó 4) substituyentes independientemente seleccionados de átomos de flúor, hidroxilo y alquilo de C?~C6 (e.g. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo) . El anillo carbociclico saturado de 3 a 8 miembros en el grupo R4 es preferiblemente un sistema de anillo monociclico tal como un anillo ciclopentilo o un anillo ciclohexilo. Ejemplos específicos de grupos R4 incluyen: rNR6R7 ' 01 Cuando X representa un enlace o un grupo CO, CH2 o S02, feriblemente representa un grupo ßR7 Cuando X representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo CH20, 0 (CH2 ) m, CH2OCH2, NR5, CH2NR5, NR5CH2, CH2NR5CH2, CONR5, SO o S02NR5, R4 preferiblemente representa un grupo : R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, preferiblemente un alquilo de C1-C4 (e.g. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo) o un grupo cicloalquilo de C3-C8, preferiblemente un grupo cicloalquilo de C3-Cd (e.g. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) . R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un 'grupo alquilo de C?-C6, preferiblemente un alquilo de Cl-C4 (e.g. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo) o un grupo cicloalquilo de C3-C8, preferiblemente un grupo cicloalquilo de C3-Cß (e.g. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado de 3 a 8 miembros tal como un anillo pirrolidinilo o piperidinilo. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (2-metil-5-piperazin-l-ilmetil-fenil) -acetamida, 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (2-metil-5-piperazin-l-ilmetil-fenil) -tioacetamida, Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (2-metil-4-piperazin-l-ilmetil-fenil) -acetamida Trihidroclorato de N- (2-cloro-5-piperazin-l-il-fenil) -2- (3, 4-difluorofenilamino) -acetamida, Trihidroclorato de (S) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [2-metil-4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -acetamida, 2- (3-cloro-4-fluorofenilamino)-N-{2-metil-5-[3- (4-metil piperazin-1-il) -propoxil] fenil} acetamida, Dihidroclorato de (+/-) -2- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -N- [2 -metil-5- (piperidin-4-iloxi) fenil] -acetamida, Dihidroclorato de 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [2-metil-4- (piperidin-4-iloxi) fenil] -acetamida, Trihidroclorato de (+) N- [5- (3-amino-pirrolidin-l-il) -2-metil-fenil] -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -acetamida, Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil-5-piperazin-l-il-fenil) -acetamida, (S) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil-5- (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil) -acetamida, (S) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [5- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil) -2-metil-fenil] -acetamida, 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [2-metil-5- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil) fenil] -acetamida, Trifluoroacetato de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- [2-metil-3- (piperidin-4-iloxi) fenil] -acetamida, 3- [2- (3, 4-difluorofenilamino) acetilamino] -N- (2-dimetil aminoetil) -2-metilbenzamida, N- [3- (4-acetil-piperazin-l-llmetil) -2-metilfenil] -2- (3, 4 -difluorofenilamino) acetamida, 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (3-imidazol-l-ilmetil-2- etilfenil) acetamida, y 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (3-dimetilaminometil-2-metilfenil) acetamida. La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como el definido anteriormente, el cual comprende (i) cuando U representa un átomo de oxigeno, X representa un grupo CH2 y R4 representa un sistema de anillo heterociclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el sistema de anillo heterocíclico además esta opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de átomos de flúor, hidroxilo, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo de C?-C6, --NR6R7, -(CH2)rNR6R7, -CONR6R7 y piri idinilo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde uno de R10 y R11 representa un átomo de hidrógeno y el otro de R10 y R11 representa un grupo -CH?L1 en el cual L1 representa un grupo saliente (e.g. átomo de halógeno) y T, R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula general R4'- H (III) en la presencia de una base (e.g. diisopropiletilamina) en donde R 4' representa un sistema de anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el sistema de anillo heterocíclico esta opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de átomos de flúor, hidroxilo, alquilo de Ci-Ce, hidroxialquilo de Ci-Cß, -NR6R7, -(CH2)rNR6R7, -CONR6R7 y pirimidinilo y en donde R6 y R7 son como se definieron anteriormente en la fórmula (I) ; o (ii) Cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un átomo de oxígeno o un grupo 0(CH2)m, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde uno de R12 y R13 representa un átomo de hidrógeno y el otro de R12 y R13 representa un grupo hidroxilo, y T, R1, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general R4 - Y - OH (V) en donde Y representa un enlace o un grupo (CH2)m y m y R4 son como se definieron en la fórmula (I), en la presencia de 1,1-(azodicarbonil) dipiperidina y tributilfosfina (bajo condiciones de la reacción de Mitsunobu: Tetrahedron Lett. (1993), 34, 1639); o (iii) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo 0(CH2)m, NR5, NR5CH2, CO, CONR5, S02 o S02NR5, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI ) en la cual uno de R14 y R15 representa un grupo -X' -R4 y el otro de R14 y R15 representa un átomo de hidrógeno, X' representa un enlace , un átomo de oxígeno o un grupo 0 (CH2 ) m> NR5, NR5CH2, CO, CONR5, S02 o S02NR5, y , R2, R3, R4 y R5 son como se definieron en la fórmula ( I ) , con un compuesto de la fórmula general (VI I ) en la cual T y R1 son como se definieron en la fórmula (I), en la presencia de un agente de acoplamiento tal como isobutilcloroformato o hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio y una base (e.g. diisopropilamina); o (iv) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un enlace o un grupo NR5 o NR5CH2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde uno de R16 y R17 representa un grupo saliente, L2 tal como un átomo de halógeno y el otro de R16 y R17 representa un átomo de hidrógeno y T, R1, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general R4-Z (IX) en donde Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo NHR5 o CH2NHR5 y R4 y R5 son como se definieron en la fórmula (I), opcionalmente en la presencia de un catalizador de paladio (e.g. acetato de paladio), un ligando de fosfina (e.g. BINAP) y una base (e.g. carbonato de cesio); o (v) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH20, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió anteriormente en (i) con un compuesto de fórmula (V) como se definió antes en (ii) en donde Y representa un enlace, en presencia de una base (e.g. hidruro de sodio) o en presencia de una sal metálica (e.g. trifluorometansulfonato de plata) ; o (vi) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH2NR5, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió en (i) anteriormente con un compuesto de fórmula (IX) como se definió antes en (iv) en donde Z representa un grupo NHR5; o (vii) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH20CH2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió antes en (i) con un compuesto de fórmula (V) definida antes en (ii) en donde Y representa un grupo CH2, en la presencia de una base (e.g. hidruro de sodio) o en presencia de una sal metálica (e.g. triflourometansulfonato de plata) ; o (viii) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH2NR5CH2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió en (i) anteriormente con un compuesto de fórmula (IX) como se definió antes en (iv) en donde Z representa un grupo CH2NHR5; o (ix) cuando U representa un átomo de oxígeno, X representa un grupo CH2 y R4 representa un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió antes en (i), con un compuesto de la fórmula general en donde s y t representan independientemente 1 ó 2; o (x) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un átomo de azufre, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) como se definió antes en (iv), con un n-butil litio (e.g. a -70°C) y posteriormente con un compuesto de la fórmula general R4 - S - S - R4 (XI) en donde R4 es como se definió en la fórmula (I) ; o (xi) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) como se definió antes en (iv) , con un n-butil-litio (e.g. a -70°C) y posteriormente con un compuesto de la fórmula general R4 - CHO (XII) en donde R4 es como se definió en la fórmula (I) seguida por una reacción de reducción, e.g. con un trietilsilano y ácido trifluoroacético o por tratamiento con metiloxalilcloruro y trietilamina seguido por hidruro de tributilestaño en la presencia de un azobisisobutironitrilo; o (xii) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un enlace, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) como se definió antes en (iv) , con un n-butil litio (e.g. a -70°C) y posteriormente con un compuesto de la fórmula general R4 = O (XIII) en donde R4 es como se definió en la fórmula (I) seguida por una reacción de reducción, e.g. con un trietilsilano y ácido trifluoroacético o por tratamiento con metiloxalilcloruro y trietilamina seguido por hidruro de tributilestaño en la presencia de un azobisisobutironitrilo; o (xiii) Cuando U representa un átomo de azufre, se hace reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el cual U representa un átomo de oxígeno con un agente de tiolación (tal como el reactivo de Lawessons) a una temperatura, por ejemplo en el intervalo de 0°C a 100°C; o (xiv) cuando U representa un grupo NH, se hace reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el cual U representa un átomo de azufre con un agente de alquilación apropiado (e.g. yoduro de metilo) seguido por una reacción con cloruro de amonio o amoniaco; (xv) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CONR5, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIIIA) en donde uno de R' y R" representa un átomo de hidrógeno y el otro de R' y R" representa un grupo carboxilo y T, R1, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general (XIIIB) ; R4-NHR5, en donde R4 y R5 son como se definieron en la fórmula (I); o (xvi) cuando U representa un átomo de oxígeno, X representa CH2 y R4 está enlazado a X a través de un átomo de nitrógeno, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIIIC) en donde T, R1, R2 y R3 son como se definieron para la fórmula (I), con cloruro de metansulfonilo seguido por la reacción con un compuesto de fórmula general (XIIID) , R4"-H en donde R4" está definido como para R4 en la fórmula (I) diferente de: • di (alquilo Cx-C2) N (CH2) t en donde t es 1 ó 2, y • un sistema de anillo carbocíclico saturado de 3 a 8 miembros substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados de NR6R7, -(CH2)rNR6R7 y -CONR6R7, el sistema de anillo está opcional y adicionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de átomos de flúor, hidroxilo y alquilo de Ci-Cß," y opcionalmente después de (i), (ii), (iii), (iv) , (v) , (vi), (vii), (viii), (ix), (x) , (xi), (xii), (xiii), (xiv) , (xv) o (xvi), convertir el compuesto de fórmula (I) a un compuesto adicional de fórmula (I) y/o formar una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato del compuesto de fórmula (I) . El proceso de la presente invención puede llevarse a cabo convenientemente en un solvente, e.g. un solvente orgánico tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, xileno o dimetilformamida, a una temperatura e.g, en el intervalo de -78 a 200°C, preferiblemente en el rango de 0 a 150°C. Los compuestos de la fórmula (II) en el cual L1 representa, por ejemplo, un átomo de cloro puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula general (XIV) en donde uno de R18 y R19 representa un átomo de hidrógeno y el otro de R18 y R19 representa un grupo bencilalcohol protegido (el grupo protector usado puede ser, por ejemplo, terbutildimetilsililo) y R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (II), con un compuesto de la fórmula (VII) como se definió anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento tal como isobutilcloroformato o hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio y una base (e.g. diisopropilamina) , seguido por la desprotección y la reacción con cloruro de metansulfonilo, en presencia de una base tal como la diisopropilamina. Los compuesto de fórmula (IV) pueden ser preparados al hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (XV) en donde R2, R3, R12 y R13 son como se definieron en la fórmula (IV), con un compuesto de fórmula (VII) como se definió anteriormente, en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como isobutilcloroformato o hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio y una base (e.g. diisopropilamina) Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse convenientemente al hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (xvi) en donde L3 es un grupo saliente (e.g. un grupo hidroxilo) y R2, R3, R14 y R15 son como se definieron en la fórmula (VI), con difenilfosforilazida en presencia de una base tal como la trietilamina. Los compuestos de fórmula (XVI) en la cual X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo 0(CH2)mNR5 o NR5CH2 puede prepararse al hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (XVII) en donde R20 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, uno de R21 y R22 representa un grupo saliente, L4 tal como un átomo de halógeno (e.g. bromo o yodo) o un grupo triflurometansulfonato y el otro de R21 y R22 representa un átomo de hidrógeno y R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (XVI), con un compuesto de fórmula general H - X" - R4 (XVIII) en donde X" representa un enlace, un átomo de oxigeno o un grupo 0(CH2)mNR5 o NR5CH2 y R4 es como se definió en la fórmula (I), en presencia de un catalizador de paladio (1996 J. Am.
Chem. Soc., 7215-6; 1997 J. Am. Chem. Soc. 3395), seguido por una reacción de hidrólisis (e.g. con hidróxido de sodio) Los compuestos de fórmula (XVI) en la cual X representa CO, CONR5, S02 o S02NR5 puede prepararse al hacer reaccionar un compuesto de fórmula general en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?~C6, uno de R > 24 y R representa un grupo COL O S02L5, y el otro de R24 y R25 representa un átomo de hidrógeno, L5 representa un grupo saliente (e.g. un átomo de halógeno) y R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (XVI), con un compuesto de fórmula (IX) en el cual Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo NHR5, en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y N,N-dimetilaminopiridina catalítica, seguida por una reacción de hidrólisis (e.g. usando hidróxido de sodio) . Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse convenientemente al hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (XX) en donde R26 representa un grupo hidroxilo o un átomo de nitrógeno protegido (protegido por, por ejemplo, un grupo terbutiloxicarbonilo) y R1 es como se definió en la fórmula (I), con un agente de alquilación (e.g. bromoaacetato de metilo) seguido por una reacción de saponificación. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse de una manera análoga a los compuestos de fórmula (IV) utilizando, en lugar del compuesto intermediario de fórmula (XV) , un compuesto intermediario de fórmula general en donde R2, R3, R16 y R17 son como se definieron en la fórmula (VIII) Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar como se describe en Syn. Lett (1998)379-380. Los compuestos de fórmulas (XIIIA) y (XIIIC) pueden prepararse mediante procesos análogos a aquellos ya descritos . Los compuestos de fórmulas (III), (V), (IX), (XI), (XII), (XIII), (XIIIB), (XIIID), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) y (XXI) son, ya sea, compuestos que están disponibles comercialmente, bien conocidos en la literatura o pueden preparase fácilmente usando técnicas conocidas . Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en compuestos adicionales de fórmula (I) usando procedimientos estándares. Por ejemplo los compuestos de fórmula (I) en el cual uno de R2 y R3 representa un grupo nitro pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R2 y R3 representa un grupo amino mediante reducción usando hierro en polvo y cloruro de amonio en etanol/agua bajo condiciones de reflujo. Los últimos compuestos pueden convertirse a su vez en compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R2 y R3 representa un átomo de halógeno, e.g. cloro, mediante diazotización (e.g. con nitrito de sodio) y reaccionar con cloruro de cobre. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R6 o R7 representa un átomo de hidrógeno pueden ser convertidos a compuestos de fórmula (I) en los cuales R6 o R7 representa un alquilo de C?-C6 cicloalquilo de C3-Cß o un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros mediante procedimientos químicos estándares. Se apreciará por aquellos expertos en el arte que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupo hidroxilo o amino en los reactivos iniciales o compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos mediante grupos protectores. Así la preparación de los compuestos de fórmula (I) pueden involucrar a una cierta etapa la eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales es descrita en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición , T.W. Greene y P.G.M. Wuts Wiley -Interscience (1991). Los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden ser convertidos a una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, preferiblemente una sal de adición de ácido tal como clorhidrato, bromhídrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metasulfonato, o p-toluensulfonato o una sal de metal álcali tal como una sal de potasio o sodio. Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Debe entenderse que la presente invención comprende todos los isómeros ópticos y geométricos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos que incluyen racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos también pueden formar un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen ventajas ya que tienen actividad farmacológica. Ellos están por tanto indicados como fármacos para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , hiperrespuesta de las vías respiratorias, choque séptico, glomerulonefrítis, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ateroesclerósis, desarrollo y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, quemaduras, enfermedad del corazón isquémica, ataque cardiaco y venas varicosas. De conformidad con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia. En otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, como se describió aquí anteriormente para usarse en terapia. En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas para lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" debe ser limitado de conformidad. La invención proporciona además un método para efectuar una inmunosupresión (e.g. en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad del intestino irritable, ateroesclerósis o psoriasis) el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, como se definió en la presente anteriormente a un paciente. La invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (e.g. asma o COPD) el cual comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, como se definió antes en la presente a un paciente. Para los usos terapéuticos antes mencionados la dosis administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I) /sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo de 0.001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo pueden usarse solos pero generalmente serán administrados en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de fórmula (I) /sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante aceptable farmacéuticamente, diluyente o portador. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0.10 a 70% en peso, del ingrediente activo, y, de 1 a 99.95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99.90% en peso de un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente, todos los porcentajes por peso están en base a la composición total. Así, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió antes en la presente, en asociación con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención el cual comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió antes en la presente, en asociación con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada de manera tópica (e.g. al pulmón, y/o vías respiratorias o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoralcano y formulaciones en polvo secas; o sistemáticamente, e.g. mediante administarción oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o mediante administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o por vía rectal en la forma de supositorios o transdermicamente. La presente invención será ahora descrita por referencia a los siguientes ejemplos ilustartivos .
Ejemplo 1 Trihidroclorató de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (2-metil-5-piperazin-1-ilmetil-fenil) -acetamida a) Metil éster del ácido [tert-butoxicarbonil- (3, 4- difluorofenil) -amino] -acético A una solución de ter-butil éster del ácido (3,4- difluorofenil) -carbámico (Tetrahedron (1992), 48(35), 7373) (15.1 g) en tetrahidrofurano (120 ml) a 0°C se agregó gota a gota tert-butóxido de potasio (94. o ml de una solución 1M en tetrahidrofurano) . Después de agitar durante 2 hr, se agregó gota a gota bromoacetato de metilo (9.1 ml) y se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para dejar el compuesto del sub-título como un aceite café (18. Og). XH RMN (DMSO-ds) 67.43-7.12 (3H,m) , 4.33(2H,s), 3.67(3H,s), 1.37(9H,s) . b) Acido [ter-butoxicarbonil- (3, 4-difluorofenil) amino] -acético A una solución de metil éster del ácido [ter-butoxicarbonil- (3, 4-difluorofenil) -amino] -acético (14.7 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó agua (100 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (6.2 g) y la mezcla de reacción se agito durante toda la noche a temperatura ambiente antes de eliminar el tetrahidrofurano a presión reducida. El residuo se acidificó a un pH de 4 mediante la adición de KHS04 (10% solución en agua) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron (Na2S04), y concentraron para dejar el compuesto del sub-título como una goma. XH RMN (DMSO-de) d 12.82 ( lH,m) , 7.37(2H,m), 7.14(lH,m), 4.22 (2H,s) , 1.38 (9H,s) . c) Ter-butil éster del ácido 4- (4-metil-3-nitro-bencil) -piperazina -1-carboxílico A una solución de 4-clorometil-l-metil-2-nitro-benceno (2 g) y trietilamina (3 ml) en DMF (10 ml) se agregó ter-butil éster del ácido piperazina-1-carboxílico (2.01 g) y la reacción agitada se calentó a 78 °C por 15 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en acetato de etilo /agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua; KHS04, K2C03 acuoso, y salmuera, se secaron (Na2S04) y concentraron para dejar el compuesto del sub-título como un aceite café (3.5g). XH RMN (DMSO-de) d7.89(lH,d), 7.56(lH,dd), 7.46(lH,d), 3.55 (2H,s), 3.30(7H,m), 2.33 (4H,m) , 1.39(9H,s). d) Ter-butil éster del ácido 4- (3-amino-4-metil-bencil) -piperazina -1-carboxílico Al ter-butil éster del ácido 4- (4-metil-3-nitro-bencil) -pipeazina-1-carboxílico crudo (3.5 g) en EtOH/agua (60 ml, 1:1) se agregó hierro en polvo (4 g) y NH4C1 sólido (4 g) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo por 1.5 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de Celite y la pasta filtrada se lavó con más EtOH. La mayor parte del solvente se eliminó al vacío antes de la adición de acetato de etilo y K2C03. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró, para dejar un aceite que fue triturado con isohexanos para proporcionar un sólido café pálido (3.0g). XH RMN (DMSO-de) d 6.83(lH,d), 6.55(lH,d), 6.38(lH,dd), 4.75 (2H,s), 3.28(4H,m), 2.26(4H,t), 2.01 (3H,s), 1.38(9H,s). e) Ter-butil éster del ácido 4- (3- {2- [ er-butoxicarbonil- (3, 4-difluoro-fenil) -amino] -acetilamino}-4-metil-bencil) -piperazin-1-carboxílico A una solución de ácido ter-butoxicarbonil- (3, 4-difluorofenil) -amino] -acético (0.200 g) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0°C se agregó trietilamina (110 ul) seguido por la adición gota a gota de isobutilcloroformato (100 ul) . Después de agitar por 1 hr, se agregó trietilamina (150 ul) seguido por tert-butil éster del ácido 4- (3-amino-4-bencil) -piperazin -1-carboxílico (0.234 g) en tetrahidrofurano (2 ml) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó, a 58 °C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se recolectó y el solvente se eliminó al vacío. La purificación se efectuó mediante NPHPLC (0-5% MeOH en CH2C12), para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (0.300 g) XH RMN (DMSO-de) d 9. 3 (1H, brs) , 7.42(2H,m), 7.35(lH,s), 7.21(lH,m), 7.15(lH,d, J=7.6Hz) , 4.38(2H,s), 3.42(2H,s), 3.29(4H,m), 2.29(4H,m), 2.15(3H,s), 1.39(9H,s), 1.38(9H,s). f) Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (2-itieti1-5-piperazin-1-ilmetil-fenil) -acetamida, A una solución de ter-butil éster del ácido 4-(3-{2- [ ter-butoxicarbonil- (3, 4-difluorofenil) -amino] -acetilamino }-4-metil-bencil) -piperazin-1-carboxílico (0.100 g) en MeOH (3 ml) se agregó HCl (2 ml de una solución 4M en dioxano) . Después de estar en reposo por varias horas, se separó un sólido por filtración, se lavó con acetona y se secó al vació. El sólido se resuspendió en acetona por,, se sonifico por 5 min, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.043 g, 51%) . Punto de fusión: 232-248 °C. MS (ESI) 375 (M+H)+ para base libre. XH RMN (DMSO-de) d 9.54 (lH,brs) , 7.68(lH,m), 7.37(lH,d), 7.29(lH,d) ,7.16(lH,dd) ,6.61 (lH,ddd) , 6.41(lH,m) 4.33 (2H,brs) , 3.92 (2H, brs) , 3.92(2H,s), 3.43-3.11 (10H,m) , 2.17(3H,s).
Ejemplo 2 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil-5-piperazin-l-ilmetil-fenil) -tioacetamida, A una solución de ter-butil éster del ácido 4- (3- {2- [ ter-butoxicarbonil- (3, 4-difluoro-fenil) -amino] -acetilamino} -4-metil-bencil) -piperazin-1-carboxílico (160 mg) en tolueno (4 ml) se agregó reactivo de Lawesson (100 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2.5 hr; después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para proporcionar un polvo amarillo. La purificación mediante NPHPLC (0-5% MeOH en CH2C12) proporcionó ter-butil éster del ácido 4- (3- {2- [ ter-butoxicarbonil- (3, 4-difluoro-fenil) -amino] -tioacetilamino}-4-metil-bencil) -piperazin-1-carboxílico. Este fue extraído en CH2C12 (1 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (0.63 ml) . Después de 2 hr de agitación la mezcla de reacción se vertió en K2C03 acuoso y la capa orgánica se separó, se lavó con K2C03 acuoso y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para dejar unos cristales amarillos. Estos fueron purificados adicionalmente por fase reversa HPLC para dar el compuesto del título (14 mg) . Punto de fusión: 72-82 °C. MS (ESI) 391 (M+H)+ para base libre. XH RMN (DMSO-de) 67.25 (2H,m) , 7.18 (2H,m), 6.63(2H,m), 6.45 (lH,d) ,4.26 (2H,d) ,3.57 (4H,m) ,2.75 (4H,t) , 2, 35 (4H,brs) ,2.06 (3H,s) (no se observó protón de tioamida).
Ejemplo 3 Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil-4-piperazin-1-ilmetil-fenil) -acetamida a) 4- (ter-butildimetil-silaniloximetil) -2-metil fenilamina A una solución de (3-metil-4-nitro-fenil) -metanol (1.22 g) e imidazol (0.99 g) en N, N-dimetilformamida (5 ml) se agregó cloruro de ter-butildimetilsililo (0.99 g) y la solución se agitó a 5 horas antes de ser vertida en acetato de etilo/agua y la capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 101 de acetato de etilo en iso-hexano dio 1.5 g de un aceite café pálido. Este se disolvió en etanol (8 ml), se enfrió a 0°C, y se agregó CuS04 acuoso (0.5 ml de una solución 2 M) . Se agregó borohidruro de sodio (1.32 g) en pequeñas porciones y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se agregaron porciones adicionales de CuS04 acuoso (0.5 ml) cada hora hasta que la reducción se completó. Se agregó acetato de etilo y la fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró hasta dar el compuesto del subtítulo como un aceite (1.3 g) . XH RMN (DMS0-d6) d 6.81 (2H, m) , 6.54 ( 1H, d) , 4.73 (2H, brs) , 4.48 (2H,s) ,2.03 (3H,s) ,0.97 (9H,s) ,0.04 (6H,s) . b) Ter-butil éster del ácido (3, 4-difluorofenil) -[ (4-hidroximetil-2-metil-fenilcarbamoil) -metil] -carbámico A una Solución de ácido [ ter-butoxicarbonil- (3, 4-difluorofenil) -amino] -acético (5.74 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0°C, se agregó trietilamina (3.2 ml) seguido por la adición gota a gota de isobutilcloroformato (2.9 ml) . Después de agitar por 1 hr, se agregó trietilamina (3.2 ml) seguida por 4-ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-metil-fenilamina (5.0 g) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 58 °C durante toda la noche. Después de enfriar a 0°C, se agregó gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (7.6 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la solución se vertió en acetato de etilo/agua y la capa orgánica separada se lavó con KHS04 (10% solución en agua), agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con metanol al 3% en diclorometano) dio un sólido naranja. La recrisatlización a partir de 2-propanol/isohexano dio el compuesto del sub-título como cristales blancos (2.8 g) . Punto de fusión: 134-136°C. MS (ESI) 307 (M+H)+ XH RMN (DMSO-de) d 9.41 (1H, s) , 7.49-7.39 (3H,m) , 7.23 (lH,m) , 7.12 (2H,m) ,5.11 (lH,t) ,4.43 (2H,d) ,4.37 (2H,s) ,2.16 (3H,s) ,1.39 (9H,s) c) Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2- etil 4-piperazin-l-ilmetil-fenil) -acetamida A una solución de ter-butil éster del ácido (3,4-difluoro-fenil) - [ (4-hidroximetil-2-metil-fenilcarbamoil) -metil] -carbámico (0.100 g) en tetrahidrofurano seco (1 ml) se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.17 ml) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.04 ml) en una sola porción. Después de 2 horas se agregó ter-butil éster del ácido piperazina-1-carboxílico (0.137 g) y la reacción se calentó a 70°C por 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, KHS04 acuoso y NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por NPHPLC (eluyendo con 0-25% metanol en diclorometano) dio un sólido café (0.120 g) . Este fue extraído en metanol (3 ml) y se agregó HCl (1 ml de una solución 4 M en dioxano) . Después de 24 horas, los cristales resultantes se separaron por filtración, se lavaron con acetona y se secaron al vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0.060 g) • Punto de fusión: 278°C. MS (ESI) 375 (M+H)+ para la base libre XH RMN (DMSO-d6) d 9.50 (3H, s) , 7.58 ( 1H, d) , 7.46 (1H, s) , 7.42 (lH,d) ,7.16(lH,q) , 6.61 (1H, ddd) , 6.40 (1H, d) , 4.44 (3H, s) , 4.31 (2H, s) ,3.57 (6H,s) ,3.19 (2H,s) ,2.16 (3H,s) Ejemplo 4 Trihidroclorato de N- (2-cloro-5-piperazin-l-il-fenil) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -acetamida a) Ter-butil éster del ácido 4- (4-cloro-3-etoxicarbonil-fenil) -piperazin-1-carboxílico El ter-butil éster del ácido piperazin-1-carboxílico, el etil éster del ácido 3-bromo-6-clorobenzóico (125 mg) , carbonato de Sodio (220 mg) , acetato de paladio (5 mg) y R-BINAP (22 mg) se combinaron en tolueno (2 ml) y se calentó a 100°C en un recipiente sellado por 48 horas. La mezcla de reacción enfriada se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con iso-hexano/acetato de etilo (4.1 g) para dar el producto del título (170 mg) . MS (APCI+ve) 269/271 (M+H-ter-butiloxicarbonilo) + XH RMN (CDC13) d 7.28-7.31 (2H,m) , 6.94 (lH.dd) ,4.39(2H,q) ,3.58 (4H,t) ,3.13 (4H,t) ,1.48 (9H,s) ,1.40 (3H,t) . b) Acido 5- (4-ter-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -2-cloro benzoico, sal de litio A una solución de ter-butil éster del ácido 4-(4-cloro-3-etoxicarbonil-fenil) -piperazinl-carboxílico (2.2 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (5 ml) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (370 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 horas antes de concentrarse a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (2.1 g) . MS (APCI+ve) 340/342 (M+H) + para ácido libre XH RMN (D20) d7.40(lH,d) ,7.06-7.11 (2H,m) ,3.65(4H,t) ,3.17(4H, t) , 1.50 (lH,s) . c) Ter-butil éster del ácido 4- (3-amino-4-cloro-fenil) -piperazin-1-carboxílico A una solución de sal de litio del ácido 5-(4-ter-butoxicarbonil-piperazin-1-il) -2-cloro-benzoico (2.1 g) en N,N-d?metilformamida (50 ml) se agregó difenil fosforilazida (1.4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, NaHC03 acuoso y salmuera. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyendo acetato de etilo/iso-hexano (1:3 a 1:1)) dio el producto del subtítulo (1.5 g) . MS (APCI+ve) 312/314 (M+H)+ XH RMN (DMSO-de) d 6.98 ( 1H, d) , 6.35 (1H, d) , 6.19 (1H, dd) , 5.12 (2H, s), 3.44 (4H,t) ,2.98(4H,t) ,1.41 (9H,s) . d) Ter-butil éster del ácido 4- [ (4-cloro-3- (2-cloro-acetilamino) -fenil] -piperazin-1-carboxílico A una solución de ter-butil éster del ácido 4- (3-amino-4-cloro-fenil)piperazin-l-carboxílico (500 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0.8 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) enfriada a 0°C, se agregó cloruro de 2-cloroacetilo (0.2 ml) .
Después de 2 horas, la reacción se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se 'separó, se lavó con agua, NaHC03 acuoso y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyendo acetato de etilo/iso-hexano (1:3 a 1:2)) dio el producto del subtítulo (0.5 g) . MS (APCI+ve) 388/390/392 (M+H) + XH RMN (CDC13) d 8.81 (lH,brs) ,8.05(lH,d) ,7.24(lH,d) ,6.63 (lH,dd) ,4.22 (2H,s) ,3.56 (4H,t) ,3.14 (4H,t) ,1.48 (9H,s) . e) Ter-butil éster del ácido 4-{4-cloro-3- [2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -acetilamino] -fenil}-piperazin-l-carboxílico Yoduro de potasio (10 mg) , 3, 4-difluoroanilina (0.4 ml), N,N-diisopropil etilamina (0.9 ml) y ter-butil éster del ácido 4- [4-cloro-3- (2-cloro-acetilamino) -fenil }-piperazin-l-carboxílico (500 mg) se combinaron en N, N-dimetilformamida (10 ml) y se calentó a 90°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (x3) y salmuera, se secó (MgS04) y concentró. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyendo acetato de etilo/iso-hexano (1:2 a 1:1)) dio el producto del subtítulo (360 mg) . MS (APCI+ve) 481/483 (M+H)+ XH RMN (CDC13) d 9.01 (lH,s) ,8.13(lH,d) ,7.18 (lH,d) ,7.00 (lH,q) ,6.59(lH,dd) , 6.54 (1H, ddd) ,6.38 (lH.brd) , 4.38 (1H, t) , 3.91 (2H,d) ,3.57 (4H,t) ,3.15 (4H.t) 1.48 (9H,s) . f ) 4N- (2-Cloro-5-piperazin-l-il-fenil) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -acetamida Se agregó ácido clorhídrico 4M en dioxano (3 ml) a una solución de ter-butil éster del ácido 4- {4-cloro-3- [2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -acetilamino] -fenil}-piperazin-l-carboxí- lico (340 mg) en éter (20 ml) . Después de 24 horas el sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó sucesivamente con diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo, posteriormente se recrisatlizó a partir de etanol para dar el producto del título como el dicloruro (60 mg) . Punto de fusión: 240 °C MS (APCI+ve) 381/383 (M+H)+ XH RMN (DMSO-de) d 9.44 ( 1H, s ) , 9.21 (2H, brs) , 7.59 ( 1H, d) , 7.33 (lH,d) ,7.15 (lH,q) ,6.82 (lH,dd) , 6.63 (1H, ddd) , 6.60 (1H, brs) , 6.40(lH,t) ,3.91 (2H, s) , 3.34 (4H, t) , 3.20 (4H. t) .
Ejemplo 5 Trihidroclorato de (S) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [2-metil-4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -acetamida Quiral A una solución de ter-butil éster del ácido (3,4-difluorofenil) - [ (4-hidroximetil-2-metil-fenilcarbamoil) -metil] -carbámico (0.200 g) del Ejemplo 3b en l-metil-2-pirrolidinona (2 ml) se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.52 ml) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.16 ml) en una sola porción. Después de 3 horas la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó y se lavó con KHS04 acuoso y NaHC03 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a un aceite rojo pálido el cual se disolvió en l-metil-2-pirrolidinona (8 ml) y se agregaron N,N-diisopropietilamina (0.52 ml) y (s)-(+ )-l- (2-pirrolidinilmetil) -pirrolidina (0.41 ml) y la reacción se calentó a 95°C durante toda la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó y se lavó con KHSO4 acuoso, K2C03 acuoso y salmuera, se secó (Na2S0) y se concentró hasta un aceite rojo pálido. La purificación por NPHPLC (eluyendo con 0-25% metanol en diclorometano) dio un sólido blanco el cual se disolvió en metanol (2 ml) y se agregó HCl (1 ml de una solución 4 M en dioxano) . Después de 2 horas, el solvente se eliminó y el residuo se recristalizó a partir de isopropanol/acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.071 g) . Punto de fusión: 178°C MS (ECI+ve) 443 (M+H) + para base libre XH RMN (DMSO-de) d 9.49 ( 1H, s) , 7.55 (2H, m) , 7.47 ( 1H, d) , 7.16 (lH,q) , 6.10 (1H, ddd) , 6.40 (1H, d) , 4.68 ( 1H, d) , 4.13 (1H, dd) , 3.92 (4H,p-) ,3.58 (3H,m) ,3.20 (lH,m) ,3.13 (lH,m) ,2.98 (2H,m) ,2.17 (3H, s), 2.00 (8H,m), no se observaron NH's.
Ej emplo 6 2- ( 3-cloro-4-fluorofenilamino) -N- (2-metil-5- [ 3- ( 4-metil piperazin-1-il ) -propoxil ] fenil ] acetamida, a) 2-cloro-N- ( 5-metoxi-2-metilfenil ) -acetamida A una solución de 2-metil-5-metoxianilina (4.7 g) en tetrahidrofurano (50 ml) , bajo nitrógeno, se agregó diisopropiletilamina (12.6 ml) seguido por la adición gota a gota de cloruro de cloroacetilo (2.7 ml) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno por 27 horas. La solución se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (150 ml) , se extrajo en dietiléter (3 x 150 ml) , se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar el compuesto del subtitulo como un aceite café (5.15 g) . XH RMN (CDC13) d 8.24 (lH.s) , 7.64-7.63 ( 1H, d) , 7.11-7.08 (1H, d) , 6.70-6.66 ( 1H, dd) ,4.23 (2H,s) ,3.80 (3H,s) ,2.24 (3H,s) . b) 2- (3-Cloro-4-fluorofenilamino) -N- (5-metoxi-2-metilfenil] acetamida . 2-Cloro-N- (5-metoxi-2-metilfenil) -acetamida (3 g) , 3-cloro-4-fluoroanilina (7.56 g) , diisopropiletilamina (13.8 ml), yoduro de potasio (0.005 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se calentaron juntos a 105°C en un tubo sellado por 19 horas. La mezcla se enfrió entonces y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 1:1 iso-hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del subtitulo (3.93 g) . MS (APCI+ve) 323 (M+H)+ XH RMN (CDC13) d 8.42(lH,s) , 7.71-7.70 (1H, d) , 7.04-6.89 (2H,m) , 6.76-6.47 (3H,m) ,4.38 (lH,t) , 3.92-3.90 (2H, d) , 3.80 (3H, s) , 2.00 (3H,s) . c) 2- (3-Cloro-4-fluorofenilamino) -N- (5-hidroxi-2-metilfenil) - acetamida. A una solución de 2- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -N- (5-metoxi-2-metilfenil] acetamida (3.93 g) en diclorometano anhidro (450 ml) se agitó bajo nitrógeno a -78°C, se agregó una solución de tribromuro de bromo (1M en diclorometano, 95 ml) gota a gota. La mezcla se dejó entonces calentar a temperatura ambiente y se agitó bajo nitrógeno por 20 horas antes de ser vertida en hielo/agua (1 1), se agitó vigorosamente por 1 hora y se extrajo en acetato de etilo (3 x 500 ml) , se secó (MgS04) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 3% metanol en diclorometano) dio el compuesto del subtitulo (2.65 g) . MS (APCI+ve) 309 (M+H)+ XH RMN (DMSO-de) d 9.18 (1H, s) , 9.14 (1H, s) , 7.18-7.12 (1H, t) , 7.01 (lH,s) , 6.96-6.94 (lH,d) , 6.73-6.70 (lH.m) ,6.61-6.57 (lH,m) , 6.49-6.46 (lH,d) , 6.35-6.31 (1H, t) , 3.88-3.86 (2H, d) ,2.00 (3H,s) . d) 2- (3-Cloro-4-fluorofenilamino) -N- (2-metil-5- [3- (4- metilpipera2in-l-il)propoxil] fenil] acetamida. A una solución de 2- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -N- (5-hidroxi-2-metil-fenil) acetamida (0.400 g) y 4-metil-l-piperazinpropanol (0.270 g) en tetrahicrofurano (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó tributilfosfina (0.64 ml) y 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperideina (0.656 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en dietiléter y se filtró a través de Celite. Después de la concentración, el residuo se purificó por NPHPLC (eluyendo con 75% etanol en dicloroetano) para proporcionar el compuesto del título (0.334 g) . MS (APCI+ve) 449 (M+H) + XH RMN (DMSO-de) d 9.24 (1H, s) , 7.18-7.05 (3H,m) , 6.35-6.31 (lH,t) , 3.94-3.87 (4H,q) , 2.49-2.26 (10H,m) ,2.18 (3H,s) , 1.87-1.78 (2H, quinteto) .
Ejemplo 7 Dihidrocloruro de (+/-) -2- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -N- [2-metil-5- (piperidin-4-iloxi) -fenil] -acetamida.
A una solución de 2- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -N- (5-hidroxii-2-metilfenil] acetamida (0.10 g) y ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico (Synlett. 1998,4,379) (0.163 g) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó tributilfosfina (0.20 ml) y 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (0.204 g) y la mezcla se calentó a 60°C por 3 horas.
Posteriormente se agregó más ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0.163 g) , tributilfosfina (0.20 ml) y 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (0.204 g) y se continuo calentando. Después de 3 horas, la reacción se enfrió, se vertió en dietil éter y se filtró a través de Celite. Después de la concentración, el residuo se purificó por NPHPLC (eluyendo con 0-5% etanol en diclorometano) para dar un sólido blanco que se disolvió en metanol (3 ml) y se agregó HCl (2 ml de una solución 4 M en dioxano) . Después de 24 horas, los cristales se separaron por filtración, se lavaron con diclorometano y se secaron al vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0.080 g) . Punto de fusión: 179°C MS (APCI+ve) 392/394 (M+H) + para base libre ?E RMN (DMSO-de) d 9.33 (1H, s) , 8.90 ( lH,brs) , 7.18-7.09 (3H,m) ,6.74 (2H,m) , 6.60 (1H, m) , 5.53 (2H, brs) ,4.55(lH,m) ,3.90(2H, s) ,3.17 (2H,m) ,3.05 (2H,m) ,2.06 (3H,s) ,2.06 (2H,m) ,1.80 (2H,m) .
Ejemplo 8 Dihidrocloruro de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- [2-metil-4- (piperidin-4-iloxi) -fenil] -acetamida. a) 4- (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) -3-metil-fenilamina A una solución de 4-amino-2-metil-fenol (1 g) e imidazol (1.66 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó cloruro de tert-butildimetilsililo (1.1 g) y la solución se agitó por 15 horas antes de ser vertida en acetato de etilo/agua y se separó la capa orgánica, se lavó con agua, K2C03 acuoso y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró hasta un aceite rojo. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 50% de acetato de etilo en isohexano) dio un aceite rojo pálido (1.5 g) el cual se utilizó sin purificación adicional. ?E RMN (DMSO-de) d 6.39-6.28 (3H,m) , 4.27 (2H, s) , 1.89 (3H, s) , 0.82 (9H,s) ,0.00(6H,s) . b) Ter-butil éster del ácido (3, 4-difluoro-fenil) -[ (4-hidroxi-2-metil-fenilcarbamoil) -metil] -carbámico Preparado de acuerdo al Ejemplo 3b) usando ácido [ter-butoxicarbonil- (3, 4-difluorofenil) -amino] -acético (1.82g) (del Ejemplo lb) y 4- ( er-butil-dimetil-silaniloxi) -3-metil-fenilamina (1.5 g) . La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 30% de acetato de etilo en isohexano) seguido por trituración con dietil éter dio el compuesto del subtítulo como un polvo blanco (1.47 g) . XH RMN (DMSO-de) d 9.25 ( 1H, s) , 9.22 ( 1H, s) , 7.44 (2H, m) , 7.21 ( 1H, ) ,7, 03 (lH,d) , 6,56 (2H,m) ,4,42 (2H,s) ,2.08 (3H,s) ,1.39 (9H,s) . c) Dihidrocloruro de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- [2-metil-4- (piperidin-4-iloxi) -fenil] -acetamida. Preparado de acuerdo al Ejemplo 7 usando ter-butil éster del ácido (3, 4-difluoro-fenil) - [ (4-hidroxi-2-metil-fenil carbamoil) -metil] -carbámico (100 mg) para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0.033 g) . Punto de fusión: 210°C MS (APCI+ve) 376 (M+H) + para base libre XH RMN (DMSO-de) d 9.33 (1H, s) , 8.68 (2H,brs) , 7.23 (lH,m) , 7.15 (lH,q) ,6.81 (2H,m) , 6.59 (1H, ddd) , 6.41 (lH,m) , 6.10 (2H,brs) ,4.58 (1 H,m) ,3.85 (2H,s) ,3.20 (2H,m) ,3.05 (2H,m) ,2.08 (31í,s) ,2.06 (2H,m) , 1.82 (2H,m) .
Ejemplo 9 Trihidroclorato de (+) N- [5- (3-amino-pirrolidin-l-il) -2-metil-fenil-] -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -acetamida a) Ter-butil éster del ácido (+) - [1- (3-metil-4-nitrofenil) pirrolidin-3-il] -carbámico 4-Fluoro-2-metil-l-nitrobenceno (1 g) , ter-butil éster del ácido pirrolidin-3-ilcarbámico (1.2 g) , carbonato de potasio (1.79 g) y dimetilsulfoxido (10 ml) se calentaron juntos a 80°C bajo nitrógeno por 15 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) , se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 ml) , se secó (MgS04) y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato al 20% en isohexano) dio el compuesto del subtituló (1.744 g) como un sólido amarillo. XH RMN (DMSO-de) d 8.03-8.00 (1H, d) , 7.28-7.21 (lH,brd) , 6.51-6.47 (2H,m) ,4.20-4.12 (lH,brm) , 3.61-3.16 (4H,m) ,2.56(3H,s) , 2.20-2.08 (lH,m) ,1.98-1.85 (lH,m) ,1.39 (9H,s) . b) Ter-butil éster del ácido (+) - [1- (4-amino-3-metilfenil) - pirrolidin-3-il] -carbámico Ter-butil éster del ácido [1- (3-metil-4-nitrofenil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (1.744 g) , hierro en polvo (1.52 g) , cloruro de amonio (1.45 g) , etanol (50 ml) y agua (50 ml) se calentaron a la temperatura de reflujo bajo nitrógeno por 2 horas. La mezcla se enfrió y el hierro se separó por filtración. El agua (200 ml) se agregó al residuo y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 200 ml) , se secó (MgS04) y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (1.56 g) . :H RMN (CDCI3) d 6.65(lH,brs) , 6.38(2H,brm) ,4.80(lH,m) , 4.33(2H,brm) , 3.60-2.80 (5H,m) ,2.31-2.17 (4H,m) ,1.92-1.82 (lH.m) , 1.45(9H,brs) . c) Trihidroclorato de (+) N- [5- (3-amino-pirrolidin-l-il) -2-metil-fenil-] -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -acetamida Preparado de acuerdo a los procedimientos de los Ejemplos 4d) , 4e) & 4f) , sin caracterización de intermediarios, el ter-butil éster del ácido [1- (3-amino-4-metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (750 mg) dio el compuesto del titulo (200 mg) como el trihidroclorato. MS (APCI+ve) 361 (M+H) + para base libre XH RMN (DMSO-de) d 9.22 (1H, s) , 8.33 (2H,brs) , 7.10-7.20 (2H,m) , 6.60 (1H, ddd) , 6.37-6.40 (3H,m) , 5.70 (2H, brs) ,3.91 (lH,brs) ,3.82 (2H,s) ,3.40-3.51 (2H,m) 3.20-3.30 (2H,m) ,2.24-2.36 (2H,m) ,2.07 (3H,s) .
Ejemplo 10 Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil-5-piperazin-1-ilfenil) -acetamida, a) Ter-butil éster del ácido 4- [3-metil-4-nitrofenil-piperazine-1-carboxílico 4-Fluoro-2-metil-l-nitrobenceno (2 g) , ter-butil éster del ácido püperazin-1-carboxílico (4.8 g) , carbonato de potasio (3.57 g) y dimetilsulfoxido (20 ml) se calentaron juntos a 80°C bajo nitrógeno por 15 horas. La mezcla se enfrió posteriormente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 ml), se secó (MgS04) y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (4.05 g) . MS (APCI+ve) 321 (M) + XH RMN (DMSO-de) d 8.02-7.98 ( 1H, d) , 6.89-6.86 (2H,m) , 3.45 (8H,s) ,2.55 (3H,s) ,1.42 (9H,s) . b) Ter-butil éster del ácido 4- (4-amino-3-metilfenil) -piperazin-1-carboxílico El Ter-butil éster del ácido 4- (3-metilfenil-4-nitrofenil) -piperazin-1-carboxílixo (2 g) , hierro en polvo (1.74 g) , cloruro de amonio (1.67 g) , etanol (50 ml) y agua (50 ml) se calentaron a la temperatura de reflujo bajo nitrógeno por 2 horas. La mezcla se enfrió y el hierro se separó por filtración. Se agregó agua (200 ml) al residuo y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 200 ml) , se secó (MgS04) y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (1.20 g) . ?E RMN (DMSO-de) d 6.62-6.52 (3H,m) , 4.38 (2H, s) , 3.41 (4H, brs) , 2.83 (4H, brs) ,2.02 (3H,s) , 1.41 (9H,s) . c) Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil- 5-piperazin-l-ilfenil) -acetamida, Preparado de acuerdo a los procedimientos de los Ejemplos 4d) , 4e) & 4f) , sin caracterización de intermediarios, el ter-butil éster del ácido 4- (3-amino-4-metil-fenil) -piperazin-1-carboxílico (490mg) dio el compuesto del titulo (200 mg) como el trihidroclorato. Punto de fusión: >230°C MS (APCI+ve) 361 (M+H) + para base libre XH RMN (DMSO-de) d 9.32 (1H, s) , 9.22 (2H,brs) , 7.22 (1H, d) , 7.14 (lH,q) , 6.85 (lH,d) ,6.80 (lH,dd) ,6.62 (lH,ddd) ,6.41 (lH,brd) , 6.03 (2H, brs) ,3.91 (2H,brs) , 3.35 (4H, brs) , 3.20 (4H,brs) ,2.08 (3H,s) .
Ej emplo 11 (S ) -2- ( 3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil-5- (2-pirrolidin-l- ilmetil-pirrolidin-1-ilmetil ) -fenil ) -acetamida, "a) 5- ( ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -2-metil-fenilamina Preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 3a) usando (3-amino-4-metil-fenil) -metanol (1.61 g) , dio el compuesto del subtítulo como un aceite café pálido (2.13 g) ?E RMN (DMSO-de) d 6.85 (1H, d) , 6.55 ( 1H, s) , 6.39 (1H, d) , 4.77 (2H,s) ,4.52 (2H,s) ,2.01 (3H,s) ,0.89 (9H,s) ,0.06 (6H,s) . b) Ter-butil éster del ácido (3, 4-difluoro-fenil) - [5- hidroximetil-2-metil-fenilcarbamoil] -metil] -carbámico Preparado de acuerdo al método del Ejemplo 3b), a partir de 5- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-metil-fenilamina (2.0 g) y ácido [ter-butoxicarbonil- (3, 4-difluorofenil) - amino] -acético (2.30 g) para dar el compuesto del subtítulo (1.9 g) como un sólido blanco.
?E RMN (DMSO-de) d 9.42 ( 1H, s) , 7.49-7.32 (3H, m) , 7.24 ( lH,m) , 7.15 (lH,d) ,7.03 (lH,d) ,5.13 (lH,t) ,4.43 (lH,d) ,4.38 (lH,s), 2.15 (3H,s) ,1.39(9H,s) . c) (S) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil-5- (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil) -acetamida, A una solución de ter-butil éster del ácido (3,4-difluorofenil) - [ (5-hidroximetil-2-metil-fenilcarbamoil) -metil] -carbámico (0.203 g) , l-metil-2-pirrolidinona seca (2 ml) , se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.52 ml) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.14 ml) en una sola porción. Después de 3 horas la mezcla de reacción se vertió en dietiléter/agua. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con agua, KHS04 acuoso y NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó (Na2S04) entonces y se concentró. El residuo resultante se disolvió en l-metil-2-pirrolidinona (5 ml) y se agregó N,N-diisopropietilamina (0.17 ml) . Se retiró una alícuota (50 ml) y se agregó a (S) - (+) -1- (2-pirrolidinil-metil) -pirrolidina (125 ml de una solución 0.2 M en N,N-diisopropiletilamina 0.4 M en l-metil-2-pirrolidinona) y la reacción se calentó a 95°C por 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. Se agregó metanol (100 ml) y después de la disolución de la mezcla se agregó HCl (150 ml de una solución 4 M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas más. Los volátiles se eliminaron y se agregó dimetilsulfoxido (500 ml) para dar el compuesto del título como una solución 10 mM. Se diluyó una alícuota (30 ml) de esta solución con dimetilsulfóxido/agua (220 ml de una mezcla 1:1) y se analizó por HPLC en una columna C8 Waters Simmetry de 20 mm x 3.9 mm, eluyendo con 30%-95% de acetonitrilo/ acetato de amonio. MS (APCI+ve) 443 (M+H) + Ejemplo 12 (S) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [5- (2-hidroximetil pirrolidin-1-ilmetil) -2-metil-fenil] -acetamida Preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11c) usando ter-butil éster del ácido (3, 4-difluorofenil) -[ (5-hidroximetil-2-metil-fenilcarbamoil) -metil] -carbámico y (S)- (+) -pirrolidin metanol para dar el compuesto del título como una solución 10 mM en dimetil sulfóxido. Una alícuota (30 ml) de esta solución se diluyó con dimetil sulfóxido/agua (220 ml de una mezcla 1:1) y analizada por HPLC en una columna C8 Waters Simmetry, de 20 mm x 3.9 mm, eluyendo con 30%-95% de acetonitrilo/acetato de amonio. MS (APCI+ve) 443 (M+H)+ Ejemplo 13 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [2-metil-5- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil) fenil] -acetamida Preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11c) usando ter-butil éster del ácido (3, 4-difluorofenil) -[ (5-hidroximetil-2-metil-fenilcarbamoil) -metil] -carbámico y dihidroclorato de 1- (2-pirimidil)piperazina para dar el compuesto del título como una solución 10 mM en dimetil sulfóxido. Una alícuota (30 ml) de esta solución se diluyó con dimetil sulfóxido/agua (220 ml de una mezcla 1:1) y analizada por HPLC en una columna C8 Waters Simmetry de 20 mm x 3.9 mm, eluyendo con 30%-95% de acetonitrilo/acetato de amonio. MS (APCI+ve) 453 (M+H)+ Ejemplo 14 Trifluoroacetato de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- [2-metil-3- (piperidin-4-iloxi) fenil] -acetamida ' a) 3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metil-fenilamina El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3-amino- o-cresol (1.83 g) mediante el método del Ejemplo 8 etapa (a). MS (APCI) 238 (M+H) XH RMN (CDC13) d 6.86(lH,t) ,6.33(lH,d) ,6.28 (lH,d) ,3.59 (2H,brs) , 2.04 (3H,s) ,1.01 (9H,s) ,0.20 (6H,s) . b) N- [3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi-2-metil-fenil] -2-cloro acetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a) (3.25 g) mediante el método del Ejemplo 4 etapa (d) . Rendimiento 4.2 g. MS (APCI) 405 (M-H) XH RMN (CDCI3) d 8.22 (lH,brs) ,7.49(lH,d) ,7.09(1H, t) , 6.69 (lH,d) ,4.23(2H,s) , 2.16 (3H, s) , 1.02 (9H, s) , 0.22 ( 6H, s) . c) N- [3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi-2-metil-fenil] -2— (3, 4-difluoro-fenilamino) -acetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (b) (4.2g) mediante el método del Ejemplo 4 etapa (e) . Rendimiento 1.71g. MS (APCI) 405 (M-H) XH RMN (CDC13) d 8.38(lH,s) ,7.55(lH,d) , 7.10-6.99 (2H,m) ,6.63 (lH,d) ,6.54 (lH,m) , 6.40 (1H, brd) , 4.39 (1H, brt) , 3.91 (2H, d) , 1.94 (3H,s) ,0.99 (9H,s) ,0.19 (6H,s) . d) 2- (3, 4-Difluorofenilamino) -N- (3-hidroxi-2-metilfenil) acetamida Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 4.6 ml) se agregó a una solución del producto de la etapa © (1.71 g) en THF (20 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con etanol a 3% (EtOH) en diclorometano (CH2C12) para dar el producto como un sólido blanco. Rendimiento 0.82%. Punto de fusión 216°C MS (APCD291 (M-H) :H RMN (DMSO-de) d 9.34 (1H, s) , 9.27 (1H, s) , 7.15 (1H, q) , 6.94 (lH,m) ,6.87 (lH,d) , 6.64 (lH,d) ,6.58 (lH,m) , 6.39 (1H, brd) ,6.30(1H, t) ,3.85 (2H,d) ,1.92 (3H,s) . e) Trifluoroacetato de 2- (3, -difluorofenilamino) -N- [2-metil-3- (piperidin-4-iloxi) fenil] -acetamida Se agregó tributilfosfina (0.55 ml) a una mezcla de ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico (0.44 g) y 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (0.55g) en tetrahidrofurano (10 ml) . La mezcla se calentó a 60°C bajo nitrógeno (N ) por 3 horas. Se agregó adicionalmente 0.55 ml de tributilfosfina, 0.44g de ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico y 0.55g de 1, 1 ' - (azodicarbo-nil) dipiperidina (0.204 g) y continuo el calentamiento por 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con EtOH al 1% en CH2C12. El producto se disolvió en CH2C12 (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (10 ml) . Después de 2 horas, la reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con dietil éter para dar la sal del ácido trifluoroacético del producto como un sólido blanco. Rendimiento 130 mg. S (APCI+ve) 376 (M+H) XH RMN (DMSO-de) d 9.40 (1H, s) , 8.55 (1H, brs) , 8.44 (1H, brs) , 7.20-7.03 (2H,m) ,7.03(lH,d) , 6.88 (lH,d) , 6.63-6.55 (lH. ) ,4.63 (lH,m) ,3.87 (2H,s) ,3.21 (2H,d) ,3.11 (2H,brs) , 2.05 (2H,m) , 1.98 (3H,s) ,1.83(2H,m) .
Ejemplo 15 3- [2- (3, 4-difluorofenilamino) acetilamino] -N- (2-dimetilamino etil) -2-metilbenzamida a) Metil éster del ácido 3-amino-2-metilbenzoico Se agregó cloruro de trimetilsililo (5 ml) a una solución de ácido 3-amino-2-metilbenzoico (3g) en metanol (lOOml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se concentró al vacío para dar la sal de clorhidrato. Rendimiento: 4.0g. XH RMN (DMSO-de) d 7.60 (1H, d) , 7.54 ( 1H, d) , 7.35 ( 1H, t) , 3.84 (3H,s) , 2.42 (2H,s) . b) Metil éster del ácido 3- (2-cloro-acetilamino) -2- metilbenzoico El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a) (4.0g) mediante el método del Ejemplo 4 etapa (d) . Rendimiento: 4.8g. S (APCI)240 (M-l) ?E RMN (CDCI3) d 8.31(lH,brs) ,7.99(lH,d) ,7.71 (lH,d) ,7.30 (lH,t) ,4.26(2H,s) , 3.91 (3H,s) ,2.51 (3H,s) . c) Metil éster del ácido 3- [2- (3, 4-difluorofenilamino) - acetilamino] -2-metilbenzoico El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (b) (6.68g) mediante el método del Ejemplo 4 etapa (e) . Rendimiento: 1.42g. XH RMN (DMSO-de) d 9.59 ( 1H, s) , 7.56 ( 1H, d) , 7.53 ( 1H, d) , 7.16 ( 1H, q) 6.60 (lH.m) , 6.40 (lH,brd) , 6.32 (1H, t) , 3.90 (2H, d) , 3.82 (3H, s) , 2.26 (3H,s) . d) Acido 3- [2- (3, 4-difluorofenilamino) -acetilamino] -2-metil- benzoico Una mezcla del producto de la etapa (c) (1.33g) y monohidrato de hidróxido de litio (0.84g) en metanol (120 ml) y agua (25 ml) se calentó a reflujo por 2 horas, se enfrió y se concentró al vacío. La solución acuosa residual se acidificó con ácido acético glacial y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un sólido cremoso. Rendimiento 1.27g. Punto de fusión: 198°C MS(APCI)319(M-H) ?E RMN (DMSO-de) d 12.92 ( 1H, brs) , 9.55 ( 1H, S ) , 7.57 ( 1H, d) , 7.49 (lH,d) ,7.28 (lH,m) ,7.16 (lH,q) ,6.60 (lH,m) , 6.40 ( lH,brd) ,6.32 (lH,t) ,3.90(2H,d) , 2.28(3H,s). e) 3- [2- (3, 4-difluorofenilamino) acetilamino] -N- (2-dimetil aminoetil) -2-metilbenzamida Una mezcla de ácido 3- [2- (3, 4-difluorofenilamino) -acetilamino] -2-metilbenzoico (0.2g), N,N-dimetiletilendiamina (O.Odml), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP®) (0.34 g) , dimetilaminopiridina (0.07g) y N, N-diisopropiletilamina (0.31 ml) en dimetilformamida (5 ml) , se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El producto crudo se trituró con dietil éter. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró. Rendimiento 70 mg. MS (APCI)391 (M+H) XH RMN (DMSO-de) d 9.44 ( 1H, s) , 8.15 ( 1H, t) , 7.42 (lH,d),7.22-7.07 (3H,m) , 6.63- 6.56 (lH,m) ,6.40 (lH,d) , 6.31 (lH,t) ,3.89 (2H,d) , 3.28(2H,m), 2.37(2H,t), 2.17(6H, s) , 2.10 (3H, s) .
Ejemplo 16 N- [3-4-Acetil-piperazin-l-ilmetil) -2-metilfenil] -2- (3, 4-difluorofenilamino) acetamida a) 3- (ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -2-metilfenilamina El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3-amino-2-metilbencil alcohol (2g) mediante el método del Ejemplo 8 etapa (a) . ?E RMN (CDC13) d 7.01 (lH,t) ,6.85(lH,d) , 6.64(lH,d) ,4.69(2H,s) , 3.59 (2H, brs) , 2.08 (3H, s) , 0.93 (9H, s) , 0.10 ( 6H, s) . b) N-[3- (ter-Bütil-dimetil-silaniloximetil)-2-metilfenil]-2- cloroacetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a) (l.Og) mediante el método del Ejemplo 4 etapa (d) . Rendimiento 1.3g. MS (APCD292 (M-Cl) ?E RMN (CDCI3) d 8.22 (1H, brs) ,7.66(lH,d) ,7.32-7.21 (2H,m) , 4.71 (2H,s) , 2.20 (3H,s) ,0.94 (9H,s) ,0.01 (6H,s) . c) N- [3- (ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -2-metilfenil] -2- (3, 4-difluorofenilamino) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (b) (1.3g) mediante el método del Ejemplo 4 etapa (e) . Rendimiento 1.03g. MS (APCI) 419 (M-H) XH RMN (CDC13) d 8.37 (lH,s) ,7.71 (lH,d) ,7.26-7.19(2H,m) ,7.01 (lH,q) ,6.56-6.51 (lH.m) , 6.40 ( lH.m) , 4.66 (2H, s) , 3.92 (2H, d) , 1.99 (3H,s) ,0.91 (9H,s) ,0.07 (6H,s) . d) 2- (3, 4-Difluorofenilamino) -N- (3-hidroximetil-2-metilfenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (c) mediante el método del Ejemplo 14 etapa (d) . Punto de fusión: 155°C MS(APCI) 307 (M+H) ?E RMN (DMSO-de) d 9.40 (1H, s) , 7.24-7.12 (4H,m) , 6.63-6.56 (lH,m) , 6.42-6.39(lH,m) , 6.31 (lH,t) ,5,08(1H, t) ,4.48 (2H,d) ,3.87 (2H,d) , 2.02 (3H,s) . e) N- [3-4-Acetil-piperazin-l-ilmetil) -2-metilfenil] -2- (3, 4- difluorofenilamino) acetamida Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.06 ml) a la solución del producto de la etapa (d) (0.12 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.28 ml) en tetrahidrofurano (3 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Una solución de 1-acetilpiperazina (0.15g) en tetrahidrofurano (lml) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre el acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El producto crudo se trituró con acetato de etilo/isohexano para dar el producto como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: O.lg. MS (APCI) 417 (M+H) ?E RMN (DMSO-de) d 9.39 (1H, s) , 7.28 (1H, d) , 7.20-7.06 (3H,m) , 6.60 (lH,m) , 6.40 (lH,brd) , 6.32 (1H, t) , 3.88 (2H, d) , 3.43 (2H, s) , 3.37 (4H, m) ,2.34 (2H,m) ,2.29 (2H,m) ,2.12 (3H,s) ,1.97 (3H,s) .
Ejemplo 17 2- (3, 4-Difluorofenilamino) -N- (3-imidazol-l-ilmetil-2-metil fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó a partir de imidazol mediante el método del Ejemplo 16 Punto de fusión: 160°C MS (APCI) 357 (M+H) ?E RMN (DMSO-de) d 9.47 (1H, s) , 7.66 (1H, s) , 7.30 (1H, d) , 7.19-7.12 (2H,m) ,7.07 (lH,s) , 6.91 (lH,s) ,6.78 (lH,d) , 6.62-6.56 (lH,m) , 6.35 (lH,d) , 6.29 (lH,t) ,5.23 (2H,s) ,3.87 (2H,d) ,2.05 (3H,s) .
Ejemplo 18 2- (3, 4-Difluorofenilamino) -N- (3-dimetilaminometil-2-metil fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 16 usando solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2M) . Punto de fusión: 144 °C S (APCI) 334 (M+H) :H RMN (DMSO-de) d 10.07 (lH,brs) , 9.60 (1H, s) , 7.45 (1H, d) , 7.39 (lH,d) , 7.27 (lH,m), 7.16 (lH,q) , 6.64-6.59 (lH,m) ,6.42(lH,d) ,4.33 (2H,d) ,3.91 (2H,s) ,2.73 (3H,s) ,2.72 (3H,s) ,2.18 (3H,s) .
Análisis Farmacológico Ciertos compuestos tales como el trifosfato de benzoilbenzoil adenosina (bbATP) se conocen por ser antagonistas del receptor P2X7, que efectúan la formación de poros en la membrana del plasma (Drug Development Research (1996), 37 (3) , p.126). Consecuentemente, cuando el receptor es activado usando bbATP en la presencia de bromuro de etidio (una prueba de ADN fosforescente) , se observó un incremento en la fluorescencia de bromuro de etidio enlazado al ADN intracelular. El incremento en la fluorescencia puede ser usado como una medida de la activación del receptor P2X7 y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X7. En esta manera, se probó a cada uno de los compuestos de título de los Ejemplos 1 a 18 para analizar la actividad antagonista del receptor P2X7. Así, la prueba fue llevada a cabo en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pozos, los pozos rellenos con 250µl de una solución de prueba que comprende 200µl de una suspensión de células THP-1 (2.5 x 106 células/ml) que contienen bromuro de etidio 10"4M, 25 µl de una solución amortiguadora elevada en potasio que contiene - bbATP 10_5M y 25 µl de la solución amortiguadora de potasio elevado que contiene el compuesto de prueba 3 x 10~5M. La placa se cubrió con una lámina de plástico y se incubó a 37°C por una hora. El placa se leyó entonces en un lector de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitación 520 nm, emisión 595 nm, amplitudes: Ex 15 nm, Em 20nm. Con propósitos de comparación se utilizaron el bbATP (un antagonista del receptor P2X7) y el piridoxal 5-fosfato (un antagonista del receptor P2X7) de manera separada en la prueba como controles. A partir de las lecturas obtenidas se calculó una figura pIC5o para cada compuesto de prueba, esta figura es el logaritmo negativo de la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la actividad antagonista bbATP por 50%. Cada uno de los compuestos de los Ejemplos 1 a 18 demostró actividad antagonista, teniendo una figura pIC50>4.50. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula general (I) en la cual cada R independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo trifluorometilo, ciano, nitro, un grupo alquilo de C?-C6 o alcoxi de C?-C6; T representa un átomo de oxígeno o un grupo NH; U representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH; Ar representa un grupo X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo CO, CH2, CH20, 0(CH2)?t CH2OCH2, NR5, CH2NR5, NR5CH2, CH2NR5CH2, CONR5, S(0)n ó S02NR5; m es 1, 2 o 3; n es 0, 1 ó 2; uno de R 2 y R3 representa un halógeno, ciano, nitro, arrimo, hidroxilo, o un grupo seleccionado de alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por al menos un cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C-C8, alquiloxi de C?-C6 opcionalmente substituido por al menos uno de cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C8, S(0)palquilo de C?-C6, S(0)qciclo-alquilo de C3-C8, cada uno de estos grupos está opcionalmente 2 substituido por uno o mas átomos de flúor y el otro de R y R representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo metilo; p es 0, 1 o 2; q es 0, l o 2;/ R4 representa di (alquilo de C?_2)N(CH2)t en donde t es 0, 1 ó 2 o ímidazolilo o R representa un sistema de anillo heterocíclico saturado de 3 a 9 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el sistema de anillo heterocíclico esta opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente a partir de átomos de flúor, hidroxilo, alquilo de C?-C6, acetilo, hidroxialquilo de Ci-Ce, -NR6R7, (CH2)rNR6R7, -CONR6R7 y pirimidinilo . O R4 representa un sistema de anillo carbocíclico saturado de 3 a 8 miembros substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados de NR6R7, - (CH2) rNR6R7, y -CONR6R7, el sistema de anillo está además opcionalmente substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados de átomos de flúor, hidroxilo y alquilo de Ci- C6,* r es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?~ C6 o cicloalquilo de C-C8; y R6 y R7 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß o cicloalquilo de C3_C8, o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, con la condición de que cuando R3 representa un grupo ciano, entonces X es diferente a un enlace; o una sal o un solvato aceptable farmacéuticamente del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque T representa un grupo NH.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque U representa un átomo de oxígeno.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R representa independientemente un átomo de halógeno o hidrógeno.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ar representa un grupo
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque uno de R2 y R3 representa un halógeno ciano, nitro, amino, hidroxilo, o un grupo seleccionado a partir de alquilo de C1-C4, opcionalmente substituido por al menos un cicloalquilo C5-C6, cicloalquilo de C5-C6, alquiloxi de C?~C4 opcionalmente substituido por al menos un cicloalquilo Cs-C6, cicloalquiloxi de C5-C6, S(0)palquilo C?-C o S (O) qcicloalquilo de C5-C6, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno a cuatro átomos de flúor, y el otro de R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno o halógeno.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R4 representa un sistema de anillo heterocíclico saturado de 3 a 9 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el sistema de anillo heterocíclico esta opcionalmente substituido por uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente a partir de átomos de flúor, hidroxilo, alquilo de C?-C6. hidroxialquilo de Ci-Ce, -NR6R7, - (CH2) rNR6R7, -C0NR6R7 y pirimidinilo.
8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (2-meti1-5-piperazin-1-ilmetil-fenil) -acetamida, 2- (3, -difluorofenilamino) -N- (2-metil-5-piperazin-l-ilmetil-fenil) -tioacetamida, Trihidroclorato de 2- (3, -difluorofenilamino) -N- (2-metil-4-piperazin-l-ilmetil-fenil) -acetamida Trihidroclorato de N- (2-cloro-5-piperazin-l-il-fenil) -2-(3, 4-difluorofenilamino) -acetamida, Trihidroclorato de (S) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [2-metil-4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -acetamida, 2- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -N-{2-metil-5- [3- (4-metil piperazin-1-il) -propoxil] fenil} acetamida, Dihidroclorato de (+/-) -2- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -N- [2 -metil-5- (piperidin-4-iloxi) fenil] -acetamida, Dihidroclorato de 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [2-metil-4- (piperidin-4-iloxi) fenil] -acetamida, Trihidroclorato de (+)N- [5- (3-amino-pirrolidin-l-il) -2-metil-fenil] -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -acetamida, Trihidroclorato de 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil-5-piperazin-l-il-fenil) -acetamida, (S) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- (2-metil-5- (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil) -acetamida, (S) -2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [5- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil) -2-metil-fenil] -acetamida, 2- (3, 4-difluoro-fenilamino) -N- [2-metil-5- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil) fenil] -acetamida, Trifluoroacetato de 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- [2-metil-3- (piperidin-4-iloxi) fenil] -acetamida, 3- [2- (3, 4-difluorofenilamino) acetilamino] -N- (2-dimetil aminoetil) -2-metilbenzamida, N- [3- (4-acetil-piperazin-l-llmetil) -2-metilfenil] -2- (3, 4 -difluorofenilamino) acetamida, 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (3-imidazol-l-ilmetil-2-metilfenil) acetamida, o 2- (3, 4-difluorofenilamino) -N- (3-dimetilaminometil-2-metilfenil) acetamida.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (i) cuando U representa un átomo de oxígeno, X representa un grupo CH2 y R4 representa un sistema de anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el sistema de anillo heterocíclico además esta opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de átomos de flúor, hidroxilo, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo de Ci-Cß, -NR6R7, -(CH2)rNR6R7, -CONR6R7 y pirimidinilo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde uno de R10 y R11 representa un átomo de hidrógeno y el otro de R10 y R11 representa un grupo -CH2L1 en el cual L1 representa un grupo saliente y T, R1, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general R4'- H (III) en la presencia de una base, en donde R 4' representa un sistema de anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el sistema de anillo heterocíclico esta opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente a partir de átomos de flúor, hidroxilo, alquilo de Ci-Cß, hidroxialquilo de C?-C6, -NR6R7, - (CH2) rNR6R7, -CONR6R7 y pirimidinilo y en donde R6 y R7 son como se definieron en la fórmula (I) ; o (ii) Cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un átomo de oxígeno o un grupo 0(CH2)m, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde uno de R12 y R13 representa un átomo de hidrógeno y el otro de R12 y R13 representa un grupo hidroxilo, y T, R1, R2 y R3 son como se definiieron en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general R4 - Y - OH (V) en donde Y representa un enlace o un grupo (CH2)m y m y R4 son como se definieron en la fórmula (I), en la presencia de 1,1- (azodicarbonil) dipiperidina y tributilfosfina; o (iii) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo 0(CH2)m, NR5, NR5CH2, CO, CONR5, S02 o S02NR5, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI) en la cual uno de R14 y R15 representa un grupo -X'-R4 y el otro de R14 y R15 representa un átomo de hidrógeno, X' representa un enlace, un átomo de oxígeno o un grupo 0(CH2)m, NR5, NR5CH2, CO, CONR5, S02 o S02NR5, y m, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general (VII) en la cual T y R1 son como se definieron en la fórmula (I), en la presencia de un agente de acoplamiento y una base; o (iv) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un enlace o un grupo NR5 o NR5CH2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (VIII) en donde uno de R16 y R17 representa un grupo saliente, L2 y el otro de R16 y R17 representa un átomo de hidrógeno y T, R1, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general R4-Z (IX) en donde Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo NHR5 o CH2NHR5 y R4 y R5 son como se definieron en la fórmula (I), opcionalmente en la presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base; o (v) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH20, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió anteriormente en (i) con un compuesto de fórmula (V) como se definió antes en (ii) en donde Y representa un enlace, en presencia de una base o en presencia de una sal metálica; o (vi) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH2NR5, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió en (i) anteriormente con un compuesto de fórmula (IX) como se definió antes en (iv) en donde Z representa un grupo NHR5; o (vii) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH2OCH2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió antes en (i) con un compuesto de fórmula (V) como se definió antes en (ii) en donde Y representa un grupo CH2, en la presencia de una base o en presencia de una sal metálica; o (viii) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH2NR5CH2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió en (i) anteriormente con un compuesto de fórmula (IX) como se definió antes en (iv) en donde Z representa un grupo CH2NHR5; o (ix) cuando U representa un átomo de oxígeno, X representa un grupo CH2 y R4 representa un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se definió antes en (i), con un compuesto de la fórmula general en donde s y t representan independientemente 1 ó 2; o (x) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un átomo de azufre, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) como se definió antes en (iv) , con un n-butil litio y posteriormente con un compuesto de la fórmula general R4 - S - S - R4 (XI) en donde R4 es como se definió en la fórmula (I); o (xi) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CH2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) como se definió antes en (iv), con un n-butil-litio y posteriormente con un compuesto de la fórmula general R4 - CHO (XII) en donde R4 es como se definió en la fórmula (I) seguida por una reacción de reducción; o (xii) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un enlace, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) como se definió antes en (iv) , con un n-butil litio y posteriormente con un compuesto de la fórmula general R4 = O (XIII) en donde R4 es como se definió en la fórmula (I), seguida por una reacción de reducción, o (xiii) Cuando U representa un átomo de azufre, se hace reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el cual U representa un átomo de oxígeno con un agente de tiolación; o (xiv) cuando U representa un grupo NH, se hace reaccionar un compuesto correspondiente de-, fórmula (I) en el cual U representa un átomo de azufre con un agente de alquilación apropiado seguido por una reacción con cloruro de amonio o amoniaco; (xv) cuando U representa un átomo de oxígeno y X representa un grupo CONR5, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIIIA) en donde uno de R' y R" representa un átomo de hidrógeno y el 'otro de R' y R" representa un grupo carboxilo y T, R1, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general (XIIIB) ; R4-NHR5, en donde R4 y R5 son como se definieron en la fórmula (I); o (xvi) cuando U representa un átomo de oxígeno, X representa CH2 y R4 está enlazado a X a través de un átomo de nitrógeno, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIIIC) en donde T, R1, R2 y R3 son como se definieron para la fórmula (I), con cloruro de metansulfonilo seguido por la reacción con un compuesto de fórmula general (XIIID) , R4"-H en donde R4" está definido como para R4 en la fórmula (I) diferente de: • di (alquilo C?~C2) N (CH2) t en donde t es 1 ó 2, y • un sistema de anillo carbocíclico saturado de 3 a 8 miembros substituido por uno o más substituyentes independientemente seleccionados de NR6R7, -(CH2)rNR6R7 y -CONR6R7, el sistema de anillo está además opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente a partir de átomos de flúor, hidroxilo y alquilo de Ci-Cß; y opcionalmente después de (i), (ii) , (iii), (iv) , (v) , (vi), (vii), (viii), (ix), (x) , (xi), (xü), (xiii), (xiv) , (xv) o (xvi), convertir el compuesto de fórmula (I) a un compuesto adicional de fórmula (I) y/o formar una sal o un solvato aceptable farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I) •
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente.
11. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente.
12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usarse en terapia.
13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usarse en el tratamiento de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la manufactura de un medicamento para usarse en terapia.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.
18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica .
19. Un método para efectuar una inmunosupresión el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
20. Un método de tratamiento o para reducir el riesgo de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias en un paciente que sufre de esa enfermedad, el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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