NO140100B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av cykloheksan-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av cykloheksan-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO140100B
NO140100B NO750706A NO750706A NO140100B NO 140100 B NO140100 B NO 140100B NO 750706 A NO750706 A NO 750706A NO 750706 A NO750706 A NO 750706A NO 140100 B NO140100 B NO 140100B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
ether
preparation
methylethyl
Prior art date
Application number
NO750706A
Other languages
English (en)
Other versions
NO140100C (no
NO750706L (no
Inventor
Bola Vithal Shetty
Telfer Lawson Thomas
Original Assignee
Pennwalt Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pennwalt Corp filed Critical Pennwalt Corp
Publication of NO750706L publication Critical patent/NO750706L/no
Publication of NO140100B publication Critical patent/NO140100B/no
Publication of NO140100C publication Critical patent/NO140100C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den gene-
relle formel
hvori R^" er hydrogen eller alkanoyl inneholdende 1-8 karbonatomer,
R og R hver er hydrogen, alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer eller lavere alkenyl inneholdende 3-8 karbonatomer eller
R" og R^ sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, danner en piperidin-, pyrolidin-, morfolin-eller en eventuelt med en fenylgruppe substituert piperazingruppe,
R^ er hydrogen eller lavere alkyl inneholdende 1-3 karbonatomer,
R c og R f. hver er hydrogen, lavere alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer, hydroksyl eller lavere alkoksy inneholdende 1-8 karbonatomer,
n or 0 eller 1,
og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og stereoisomerer derav.
Forbindelsene med den generelle formel A fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at
a) en forbindelse med formel
hvor R<2> - R<6> har de foran angitte betydninger,
omsettes med et egnet reduksjonsmiddel, eller
b) en forbindelse med formel
hvor R<4> - R6 og n har de foran angitte betydninger,
2 3 *> 3 ;omsettes med et amin HNR R , hvor R" og R har de foran angitte betydninger, eller ;c) en forbindelse med formel ;4 6 hvor R - R har de foran angitte betydninger, reduseres, eller d) en forbindelse med formel ;2 4 6 ;hvor R , R - R har de foran angitte betydninger, reduseres, og ;om ønsket kan en forbindelse med formel A, hvor Ri er hydrogen omsettes med et C^_g-alkanoylklorid eller -anhydrid, eller ;en forbindelse med formel A kan overføres til salter derav, eller ;en forbindelse med formel A deles i sine stereoisomerer. ;Fremgangsmåtevariant a) og fremstilling av utgangsmaterialet med formel II anskueliggjøres ved I III i reaksjonsskjerna ;A ;Reaksjonsskjerna A ;hvori M er et alkalimetall og R"*" er en alkanoylrest inneholdende 1-8 karbonatomer.
Fremgangsåtevariant b) og fremstillingen av utgangsmaterialet med formel VIII anskueliggjøres ved reaksjonsskjerna B Fremgangsmåtevariant c) og fremstillingen av utgangsmaterialet med formel XI er anskueliggjort ved reaksjonsskjerna C
Fremgangsmåtevariant d) og fremstillingen av utgangsmaterialene med formlene XIII og XIV er anskueliggjort ved reaksjonsskjerna
D
•Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge som geometriske eller optiske isomerer og kan erholdes som blandinger av isomerer. Isomerene kan isoleres ved hjelp av velkjente teknikker, eksempelvis ved kjemiske, biologi-ske eller mekaniske metoder.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i form av deres frie base- eller syreaddisjonssalter og kvaternære salter herav, ut-viser den karakteristikken at de utøver analgesisk, lokal anestetisk eller antiarrhytmisk effekt og er derfor terapeutisk anvend-bare som slike.
Alkanoylsubstituentene innbefatter f.eks. acetyl, propionyl, butyryl og deres forgrenede kjedeanaloger, eksempelvis pivalyl og a-metylpropionyl.
De lavere alkylsubstituentene (R , R , R ) innbefatter slike monovalente grupper som etyl, propyl, butyl og slike andre rette eller forgrenede kjede alifatiske hydrokarbongrupper med 1 -
3 karbonatomer, nen fortrinnsvis metyl.
Nar R 2 og R 3 sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en cyklisk aminostruktur, innbefatter de resulterende heterocykliske grupper piperidino, pyrrolidino, morfolino og fenylpiperazinyl. De lavere alkenylgrupper innbefatter allyl, butenyl.
Alkoksysubstituentene innbefatter f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og lignende.
Syreaddisjonssaltene innbefatter de fremstilt fra slike syrer som saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, maleinsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre og \ andre velkjente farmasøytisk akseptable syrer, De kvarternære saltene innbefatter de fremstilt fra slike halogenider som metyljodid, etyljodid, benzylklorid.
Generelt blir amino-cykloheksanolene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ved de syntetiske skjematiske fremstillinger vist i eksemplene som er illustrerende for prosessen som an-vendes for å fremstille komposisjonsaspektene ifølge foreliggende oppfinnelse. I eksemplene er prosentkonsentrasjoner (eksempelvis 10% I^SO^) vekt-%, prosentutbytte er mol-% og tem-peraturene (f- eks. reaksjonstemperaturer, smeltepunkt etc) er C.
■EKSEMPEL_1 ■ '■ ■ : Fremstilling av 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol.
Reaks jonssk j er.ia :
Til 1 mol fenyllitiuin i benzeneter-opplosning ( ca. 2M) , fortynnet med looo ml eter, tilsettes en opplosning av loo ml dimetylamin i 2oo ml eter i en periodo på ca. 15 min., så tilbakelopsbehandles det i 15 min. Deretter tilsettes en opplosning av loo ml N,N-dimetylpropionamid i 2oo ml eter i ca. 15 min. Deretter folger en ytterligere tilbakelopsbehandling i ca. 15 min., det tilsettes en opplosning av 175 g 2-fenylcykloheksanon i 2oo ml eter i ca. 1/2 time. Reaksjonsblandingen tilbakelopsbehandles i 2 timer, avkjoles til 0° og behandles på en gang med looo ml 3-N saltsyre. Etersjiktet blir separert fra det vandige sjiktet og sistnevnte blir ekstrahert med eter. De kombinerte etersjikt blir vasket med \<3_>n saltsyre, deretter med' vann og til' sist med kaliumbikarbonatopplosning. Etter torkning over magnesiumsulfat fjernes opplosningsmiddelet ved inndamping under vakuum.
Råamidet som erholdes, blir opplost i 2oo ml eter og tilsatt
til 4o g litiumaluminiumhydrid i 5oo ml eter i ca. 1/2 time.
Etter 2 1/2 time tilbakelopsbehandling blir blandingen avkjolt
til -5° og overskudds litiumaluminiumhydrid blir odelagt med 3oo ml etylacetat. 2oo ml vann blir tilsatt, det resulterende slam filtrert og filterkaken vasket med eter. Eteren ekstraheres med fortynnet saltsyre. Syresjiktet blir så gjort basisk ved reaksjon med lakmus under anvendelse av natriumhydroksyd-opplosning og ekstrahert med kloroform. Etter inndampningen av kloroformen, erholdes 42,5 g råprodukt som en rest.
Dette produktet er en blanding av to geometriske isomerer som
blir separert i to isomerer ved kromatografi på SiC^ som gir 31,o betydelig isomer og 5,2 g ubetydelig isomer, begge destilleres ved 97 - lo5° ved o,oo5 mm.
E KSEMPEL I (a)
1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksylpropionatmaleat (betydelig isomer).
Propionatester av den betydelige isomer blir fremstilt ved opplosning av 16 g 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenyl-cykloheksanol (betydelig isomer) i loo ml kloroform og tilsatt 16 g propionylklorid. Etter henstand i 2 timer blir opplosning konsentrert ved inndampning under vakuum til en tykk paste som blir rystet med 2oo ml eter. Propionatesteren blir erholdt som saltsyresaltet. Omdanning av saltsyresaltet til maleatsalt gir lo gram produkt, som smelter ved 163 - 165°C.
EKSEMPEL I (b)
1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksylpropionat-
maleat ( ubetydelig isomer).
Prosedyren ifolge eksempel I (a) blir fulgt under anvendelse
av lo g 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol (ubetydelig isomer) og 6 g propionylklorid. Den resulterende
propionatester, orholdt som sel^syresaltet, blir kontaminert med alkohol <p>g renset ved kromatografi på silikagel. Omdanning til maleatsa.lt gir 3, 5 g produkt, smeltepunkt lo4 - lo5°C.
EKSEMPEL I ( c)
1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksylacetat-
maleat (betydelig isomer).
Prosedyren ifolge eksempel T (a) blir fulgt under anvendelse
av 12 g 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol (betydelig isomer) og 4,2 g acetylklorid. Omdanning av det resulterende saltsyresaltet til maleatsalt gir 11 g produkt. Etter rekrystallisering fra isopropanol er smeltepunktet
17o,5 - 172°C.
EKSEMPEL II
Fremstilling av 1-(l-metyl-2-piperidinoetyl)-2-fenylcykloheksanol.
Reaksjonsskjerna:
Fremstilling av 2-(l-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propionsyre (I).
2-fenylcykloheksanon (loo g) og 111 g etyl-2-bromb-propionat blir opplost i 225 ml benzen pluss 225 ml toluen. Frisk aktivert sinkstov (38,4 g) blir tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakelop med omroring. Den kraftige reaksjonen,som begynner like etter at tilbakelopet begynner, blir moderert med et isbad. Etterat den initielle reaksjonen er over ( ca. 5 min.), blir blandingen tilbakelopsbehandlet i 1 1/2 time, så avkjolt og tilsatt til looo ml iskald lo% svovelsyre. Det vandige sjiktet blir ekstrahert med benzen og det kombinerte organiske sjiktet blir vasket med vann og kaliumbikarbonatopplosning. Opplosningsmiddelet blir fjernet ved inndampning under vakuum og råesteren blir hydrolysert ved tilbakelop i tre timer i en blanding av 36o ml metanol, lo8o ml vann og 225 ml 5o% natriumhydroksyd-opplosning. Hydrolysatet blir avkjolt og ekstrahert med kloroform for å fjerne ureagert 2-fenylcykloheksanon.
Den vandige opplosning blir surgjort og produktet ekstrahert derfra med kloroform. Kloroformsjiktet blir vasket med vann, torket med magnesiumsulfat og opplosningsmiddelet blir fjernet ved inndampning og lar det bli igjen 116,5 g syre (I). Rekrystallisering av I fra 8oo ml cykloheksan gir llo g produkt som smelter ved 128-13o°C.
Fremstilling av 2-(l-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propanol (II).
En opplosning av 61 g 2-(l-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propionsyre (I) i 2oo ml tetrahydrofuran blir tilsatt dråpevis til 3o g litiumaluminiumhydrid i 7oo ml eter. Etter tilbakelopsbehandling i 2 1/2 time, blir blandingen avkjolt til -5° og behandlet suksesivt med 14o ml etylacetat og 15o ml vann. Slammet blir filtrert, resten på filtrerpapiret blir vasket godt med eter som er kombinert med filtratet og oppløsningen torket over magnesiumsulfat. Inndampning av oppløsningen gir 57 g produkt (II) som smelter ved 89 - 93°C.
Fremstilling av 2-"? I-hydrbksy- 2- f enylcykloheksyl) -propyi-p-toluen-sulfonat (III) .
En opplosning av 57 g 2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propanol
(II) i 35o ml pyridin blir behandlet med 72 g p-tolyensulfonyl-klorid og blandingen blir omrort ved romtemperatur i 4o timer.
Den blir så helt inn i 15oo ml kaldt vann og produktet ekstra-
hert til kloroform. Kloroformopplosningen blir vasket med fortynnet saltsyre pluss isvann og tilslutt med kaliumbikarbonatopplosning. Etter torking over magnesiumsulfat og fjerning av opplosningsmiddelet ved inndamping under vakuum, ble det erholdt 79 g av produkt (III) som smelter ved loo - lo5°C.
Fremstilling av 1-(1-metyl-2-piperidinoetyl)-2-fenylcykloheksanol
(IV) .
En opplosning 18 g 2-(l-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propyl-p-toluensulfonat (III) og 15 ml piperidin i 15o ml dimetylsulfoksyd blir oppvarmet til 75° i 5 timer. Opplosningen blir deretter tilsatt looo ml vann og ekstrahert med n-heksan. Heksan-opplosningen blir vasket med vann, torket over magnesiumsulfat og opplosningen fjernet ved inndampning under vakkum, dette gir 14,1 g produkt. Saltsyresaltet blir blir laget ved å la torr hydrogenklorid passere inn i en eter eller heksanopplosning av den frie basen. Saltet blir filtrert og vasket med eter, dette gir produkt (IV) som smelter ved 239 - 24o°C.
EKSEMPEL III
Fremstilling av 1-(l-metyl-2-pyrrolidinoetyl)-2-fenycykloheksanol.
Prosedyren fra eksempel II blir gjentatt i alle essentielle
detaljer med unntagelse for at 15 ml pyrrolidin blir substituert for 15 ml piperidin. Utbytte' av produktet er 14,1 g som smelter ved 253 - 253,5°C (saltsyresalt).
EKSEMPEL IV
Fremstilling av 2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-2-metyletylamin.
Syntetisk skjema:
2-fenylcykloheksanon (15,9 g) og 9,9 ml 2-bromopropionitril blir opplost i 25 ml tetrahydrofuran og 7,3 g av friskt aktivert sinkstov blir tilsatt. Blandingen blir avkjolt til 8°C og o,3 g HgC^ blir tilsatt. Temperaturen stiger til32°C med isbadkjoling. Når temperaturen begynner å synke, blir isbadet fjernet og oppvarming blir begynt. Reaksjonen kan bli mildt eksoterm igjen ved ca. 7o°C. Etter den initielle reaksjonen er over, blir blandingen tilbakelopsbehandlet i 15 min., avkjolt og tilsatt til 3oo ml 5% saltsyre og is. Denne blanding blir ekstrahert med kloroform og etter vasking av den resulterende opplosning og inndamping av opplosningsmiddelet, erholdes 2o g semi-fast brunt materiale.
Det ovenfor nevnte materialet blir opplost i 4oo ml eter og loo
ml n-heksan, filtrert og tilsatt dråpevis til 6 g litiumaluminium - hydrid i 25o ml eter. Etter tilbakelopsbehandling i 3 timer,
blir blandingen avkjolt til -5°C og behandlet suksesivt med 3o ml etylacetat og'3o ml vann. Blandingen blir filtrert og faststoffet vasket med eter. Eteropplosningen blir ekstrahert med fortynnet saltsyre. Syreopplosningen blir gjort basisk og produktet ble ekstrahert til kloroform. Opplosningen blir vasket med vann, torket over magnesiumsulfat og opplosningsmidlev inndarnpei. under vakuum, dette ga ca. 8,7 g råprodukt som inne-holder to geometriske isomerer pluss små mengder av urenheter. Isomerene blir separert ved kromatografi på silikagel, dette gir 3,5 g av betydelig isomer og 1 gram av ubetydelig isomer. Et cykloheksylsulfamatsalt av den betydelig isomeren blir laget og
funnet å smelte ved 98 - loo°C.
E KSEMPEL V
Fremstilling av / 2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propyl7~tri-metylammoniumj odid.
En opplosning av 3,5 g 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenyl-cykloheksanol i 2 5o ml eter og lo ml tetrahydrofuran blir behandlet med 6 ml metyljodid og fikk henstå i 7 dager. Det krystallinske produkt blir filtrert og vasket med eter og rekrystallisert fra vann, dette gir 2,1 g som smelter ved 155-159°C.
EKSEMPEL VI
Opplosning av å, >y -2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propionsyre.
De optisk aktive alkoholer og estere ifolge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra optiske aktive mellomprodukt 2-(l-hydroksy-2-aryl-cykloheksyl)-propionsyrer, fremstilt i sin tur av opplosningen av den tilsvarende d,C-syre.
En opplosning av dehydroabietylamin (263 g) i 81o ml metanol blir tilsatt til en opplosning av 23o g d,£-2-(l-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propionsyre i 8oo ml metanol og den resulterende opplosning blir brakt til vedvarende uklarhet i 365 ml vann, og så gjort klar igjen med 185 ml metanol. Opplosningen blir lagret ved 8° i 24-48 timer, så filtrert og faststoffet vasket med aceton, det vaskede oppsamles separat fra modervæsken.
Den uopploslige acetonfraksjonen blir rekrystallisert tre ganger fra metanol-vann-blandingen ( 4o ml kokende metanol/g for å opplose salt, etterfulgt av 6 ml vann/g salt tilsatt til den avkjolte metanolopplosning). Etter hver rekrystallisasjon blir det krystallinske salt filtrert fra og vasket med 5:1: metanol: vannblanding. Utbyttet av opplost salt er 82 g.. 2 5° o =+5,4 I» CH^OH) . Ytterligere rekrystallisasjon av dette salt gir ingen ytterligere forandring i optisk rotasjon.
Saltet blir dekomposert med fortynnet natriumhydroksyd og
det frie aminet blir ekstrahert til kloroform. Den reopploste syre blir presipitert med fortynnet saltsyre, ekstrahert i kloroform, vasket med vann, torket over magnesiumsulfat og opplosningsmiddelet blir fjernet i vakuum, dette gir 37 g syre med Zq/2^ 196° Ce 1, CHC13)
Modervæsken fra den originale krystallisasjon og den forste rekrystallisasjon blir kombinert og metanolen blir fjernet på en roterende inndamper. Saltet blir filtrert fra og vasket med aceton, dette gir 165 g salt med /i/^? = + 79°(c 1, CH_,OH) .
■ obo (j J Dette salt blir opplost i 85oo ml metanol, avkjolt,
fortynnet med 39oo ml vann, omrort i flere timer og filtrert.
Fjerning av metanol fra modervæsken, etterfulgt av filtrering
og torking av saltet gir 81 g av delvis reopplost materiale med & 36S + 89'10 (c, 1> CH3OH) .
Den delvis reopploste (+)- syren blir erholdt som beskrevet i
de foregående sider for (-)-syren, dette gir 32 g produkt med Sa/ Hl = + lo3° (cl, CHC13).
EKSEMPEL VII
Fremstilling av (-)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcyklo-heksanol .
Fremstillingen er identisk med de siste fire trinn (I-? II
III a IV ) i eksempel II, bortsett fra at (-)-2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propionsyre blir anvendt i stedet for d,' t -syren ( I i eksempel II) og dimetylamin blir anvendt i stedet for piperidin når en går fra II - i- IV i eksempel II.
Den frie aminoalkcholen har den folgende optiske rotasjon: ^589 = 5'l<C>' (c lf CHC13) '
EKSEMPEL VIII
Fremstilling av (+)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcyklo-heksanol .
Prosedyren er identisk med den anvendt i eksempel VII untatt
at (+)-2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propionsyre blir anvendt
i stedet for (-)-2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)-propionsyre. Den frie aminoalkoholen har den fdlgende optiske rotasjon: ^589 -+ 4'3°' ^ X' «^l
EKSEMPEL IX
Fremstilling av (-)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcyklo-heksylacetat.
(-)-l-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol ( 8 g)
i 65 ml kloroform blir avkjolt til 0° og 2,7 ml acetylklorid blir tilsatt ved <5°. Etter oppvarming til romtemperatur,
blir opplosningen ekstrahert med fortynnet vandig natriumhydroksyd, vasket med vann og torket over magnesiumsulfat.
Den torkede kloroformopplosningen blir så avkjolt til 0° og behandlet med et annet 3,o ml acetylklorid ved < 5° og fikk igjen bli oppvarmet til romtemperatur, ekstrahert med fortynnet natriumhydroksyd, vasket med vann og torket over magnesium-
sulf at. Fjerning av opplosningsmiddel gir 9,3 g av en olje som krystalliseres spontant. Den blir rekrystallisert fra 3o ml n-heksan ( ved -5o°) som gir 5,7 g produkt som smelter ved 63 - 66°.
25° o Den optiske rotasjonen er som folger: /a/589 = ~ ^6,7 '
(c 1, CHC1,)
EKSEMPEL X
Fremstilling av (+)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl) -2-f enylcyklo-heksylacetat.
Prosedyren som blir anvendt er identisk med den som ble anvendt
i eksempel IX bortsett fra at (+)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol blir anvendt i stedet for (-)-1-(2-dimetyl-amono-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol, og produktet blir isolert i form av hydrokloridet ved presipitasjon med gassformig hydrogenklorid av en eteropplosning av det frie aminet: smp. = 15o - 153°. Den optiske rotasjon blir vist nedenfor: /a/589 = 29< l0' ^1, CHC13).
EKSEMPEL XI
Fremstilling av 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksa-nol-p-toluensulfonat.
En opplosning av 3,6 g 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenyl-cykloheksanol ( eksempel I) i 3o ml aceton blir tilsatt til en opplosning av 3,6 g p-toluensulfonsyre. Opplosningen blir krystallisert og fortynnet etter et par min. med 75 ml torr eter for å gi 5 g råprodukt som blir rekrystallisert fra 5o ml aceton for å gi 4,2 produkt, smp 14o-2°.
EKSEMPEL XII
Fremstilling av 1-(l-metyl-2-piperidinoetyl)-2-fenylcykloheksyl-acetathydroklorid.
En opplosning av.6,6 g 1-(l-metyl-2-piperidinoetyl)-2-fenylcyklo-heksanol (eksempel II) i 15o ml benzen blir behandlet med 11,5 ml metyllitium (2 molar i eter) omrort i 1/2 time, tilsatt en gang til med 1,5 ml metyllitiumopplosning, deretter blir 5 ml eddik-syreanhydrid og blandingen blir omrort i 48 timer. Blandingen blir tilsatt til 4oo ml vann og 5o ml konsentrert NH^OH og ekstrahert med benzen, deretter ble benzenekstraktet vasket med vann, torket og konsentrert. Resten blir kromatografert på alumina (torr kolonne) for å gi 3 g produkt som blir omdannet til saltsyresaltet for å gi 2,9 g, smp. 155-9°.
EKSEMPEL XIII
Fremstilling av 1-(2-allylmetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcyklo-héksylacetat. a) 1-(2-allylmetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol. Prosedyren fra eksempel II blir fulgt bortsett fra at piperidin blir erstattet med allylmetylamin. Når det begynnes med 12 g allylmetylamin og 3o g tosylat ( forbindelse III) blir det erholdt 5,9 g produkt. b) 1-(2-allylmetylamino-1-metyletyl)-2-fenylcykloheksylacetat.
Prosedyren fra eksempel l(c) blir fulgt under anvendelse av 4,8 g
1-(2-allylmetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol og 13 ml
acetylklorid for a gi 3,2 g rent produkt.
EKSEMPEL XIV
Fremstilling av 1- (,2-dimetylaminoetyl) -2-f enylcykloheksanol.
prosedyren ifolge eksempel II blir fulgt unntatt at etyl-2-bromo-propionat blir erstattet med etylbromoacetat og piperidin blir erstattet med dimetylamin. På denne måte gir 60 g 2-fenylcykloheksanon og 62 g etylbromoacetat 2o g 2-(1-hydroksy-2-fenyl- i < cykloheksyl)eddiksyre, smp. 122-5°, 19 g av syren gir 13,4 g 2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)etanol, smp. lo5-8°, 13,2 g
av alkoholen gir 15,4 g rått 2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl) etyltosylat som gir lo,5 g 1-(2-dimetylaminoetyl)-2-fenylcyklo-heksanol, smp. 64-6°.
EKSEMPEL XV
Fremstilling av 1-(2-dimetylaminoetyl)-2-fenylcykloheksylacetat-cykloheksylsulfamat.
Prosedyren ifolge eksempel I (c) blir fulgt under anvendelse
av 7,5 .g 1-(2-dimetylaminoetyl)-2-fenylcykloheksanol (eksempel
XIV) og 8 ml acetylklorid med 18 ml trietylamin som gir 11,8 g
rått acetat som blir behandlet med 12 g cykloheksansulfåmsyre i tetrahydrofuran for å gi 6,7 g rent produkt, smp. 14o-l<Q>.
EKSEMPEL XVI
Fremstilling av 1-(2-diallylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksyl-acetat.
a) 1-(2-diallylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol.
Prosedyren ifolge eksempel II blir fulgt bortsett fra at piperidinet
blir erstattet med diallylamin. På denne måten gir 37 g 2-(l-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)propyl-p-toluensulfonat og 3o g diallyl-amine 16,2 g produkt. b) 1-(2-diallylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksylacetat.
prosedyren ifolge eksempel I(c) blir fulgt under anvendelse av
19,7 g 1-(2-diallylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol, 5o ml
acetylklorid og 75 ml N-metylmorfolin for å gi" 12,8 råprodukt som gir 3,9 rent produkt etter kromatografi på alumina.
EKSEMPEL XVII
Fremstilling av 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-(p-metoksyfenyl)-cykloheksanolhydroklorid.
Prosedyren ifolge eksempel II blir fulgt unntatt at 2-fenylcykloheksanon blir erstattet med 2-(p-metoksyfenyl)cykloheksanon og piperidin blir erstattet med dimetylamin. Ved denne metode blir det erholdt 196 g rå etyl-2-/p-metoksyfenyl/cykloheksyl)propionat fra 128,7 g 2-(p-metoksyfenyl)cykloheksanon ( som er fremstilt ved kjente metoder) og 121,8 g etyl-2-bromopropionat, 5o g rått 2-(1-hydroksy-2-/p-metoksyfenyl7cykloheksyl)propionsyre fra 196 g etyl-2- (1-hydroksy-2-,/p-metoksyf enyl7cykloheksyl) propanol fra 5o g 2-(1-hyd roksy-2-/p-metoksyfenyl/cykloheksyl) propionsyre. Det råe 2- (1-hydroksy- 2-,/p-metoksyf enylcykloheksyl) propanolet blir omdannet til tosylatet og behandlet med 125 ml dimetylamin (ifolge prosedyren i eksempel II) for å gi 44 g rå base som blir omdannet til hydroklorid og rekrystallisert fra isopropanol for å gi 33,5 g produkt, smp. 245-6.
EKSEMPEL XVIII
Fremstilling av 1-(l-metyl-2-morfolinoetyl)-2-fenylcykloheksanol-hydroklorid.
Prosedyren ifolge eksempel II blir fulgt bortsett fra at piperidin blir erstattet med morfolin. På denne måte gir 75 g 2-(1-hydroksy-2-fenyl-cykloeheksyl)propyltosylat og 12o ml morfolin gir 59,3 g hydrokloridsalt, smp. 278.
EKSEMPEL XIX
Fremstilling av 1-(l-metyl-2-morfolinoetyl)-2-fenylcykloheksyl-acetathydroklorid..
1-(l-metyl-2-morfolinoetyl)-2-fenylcykloheksanolklorhydrogen (eksempel XVIII) blir omdannet til den frie base og behandlet med acetylklorid ifolge prosedyren i eksempel I(c) under anvendelse av 14 ml acetylklorid og en reaksjonstid på 9o timer. Produktet blir behandlet med NaOH for å gi basen som oppldses i eter og blir
surgjort med HCl-gass for å gi ±o,7 g, smp. 176,5 - 7,5 etter rekrystallisering fra isopropanol.
EKSEMPEL XX
Prosedyren ifolge eksempel II blir fulgt bortsett fra at piperidin blir erstattet med 1-fenylpiperazin. På denne måten gir 73 g 2-(l-hydroksy-2-fenyl-cykloheksyl)propyltosylat og 57 g 1-fenylpiperazin 51 g råprodukt som blir rekrystallisert fra heksan for å gi produktet som smelter ved 219-22o°.
EKSEMPEL XXI
Fremstilling av 1-(l-metyl-2-/4-fenyl-l-piperazinyl/etyl)-2-fenyl-cykloheksylacetathydroklorid.
1- (l-metyl-2-/3-f enyl-l-piperazinyl7ety 1-2-f enylcykloheksanol (eksempel XX) (lo g) blir acylert ifolge prosedyren i eksempel I(c) under anvendelse av 2o ml acetylklorid og en reaksjons-
tid på ca. loo timer til å gi 7,4 g produkt, smp. 18o-l° etter rekrystallisasjon fra 3oo ml isopropanol.
EKSEMPEL XXII
Fremstilling av 1-(l-metyl-2-pyrrolidinoetyl)-2-fenylcykloheksyl-acetatsulfat.
1-(l-metyl-2-pyrrolidinoetyl)-2-fenylcykloheksanolklorhydrogen (eksempel III) blir omdannet til den frie basen med NaOH
og ekstrahert .i kloroform. Kloroformopplosn.ingen blir behandlet med lo ml acetylklorid ifolge prosedyren i eksempel I(c) under anvendelse av en reaksjonstid på 6 timer. HCl-saltet blir omdannet til den frie base og 7 g base blir behandlet med 7 ml svovelsyre i eter for å gi sulfatsalt som blir rekrystallisert fra 2o ml isopropanol og 5o ml tetrahydrofuran for å gi 3,1 g råprodukt. Sulfatsaltet (7,5 g) blir rekrystallisert fra 4o ml isopropanol og 2oo ml tetrahydrofuran for å gi 7 g, smp. 154-4,5°.
EKSEMPEL XXIII
Fremstilling av 1-(1-aminoetyl)-2-fenylcykloheksanolhydroklorid.
a) 4-metyl-6-fenyl-l-oksa-3-azaspiro/4, 5_7decan-2-on. 2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)propionsyre (eksempel II,
forbindelse I) (33 g) i llo ml ace,ton blir behandlet med 2o, 5 ml trietylamin. Opplosningen blir avkjolt til -5° og 14 ml etyl-kloroformat i 35 ml aceton blir tilsatt ved en temperatur under 0°. Blandingen blir omrort i lo min. og 17,2 g natriumazid i 5o ml vann blir tilsatt ved eller lavere enn 0°. Blandingen blir omrort i 11/2 time, tilsatt til 5oo ml isvann og ekstrahert med toluen. Ekstraktet blir torket og oppvarmet ved loo° til utviklingen av nitrogen er nesten over, så tilbakelopsbehandlet i 2 timer, konsentrert til et slam på rotovapen og faststoffet filtrert og vasket med benzen og cykloheksan for å gi 28,8 g 4-metyl-6-fenyl-l-oksa-3-azaspiro/4,5/decan-2-on, smp. 171-3°.
b) 1-(1-aminoetyl)-2-fenylcykloheksanolklorhydrogen. 4-metyl-6-fenyl-l-oksa-3-azaspiro/4, 5_7decan-2-one (8 g) blir
tilbakelopsbehandlet med 3o ml alkohol, 15 ml vann og 15 ml 5o%
NaOH i 2o timer, avkjolt, tilsatt til 15o ml vann og ekstrahert
med kloroform. Ekstraktet blir vasket med vann, torket og konsentrert. Resten blir opplost i lo ml isopropanol, surgjort med HCl-gass og 5 ml eter tilsatt. Når krystallisasjonen begynner, blir det tilsatt en gang til 15 ml eter for å gi 4,3 g produkt,
smp. 247-7,5°.
EKSEMPEL XXIV
Fremstilling av 1-(1-metylaminoetyl)-2-fenylcykloheksanolhydroklorid.
4-metyl-6-fenyl-l-oksa-3-azaspiro/?,57decan-2-on (eksempel XXIII)
(5 g) i 6o ml tetrahydrofuran blir tilsatt til 1,6 g LiAlH^ i
loo ml tetrahydrofuran. Blandingen blir omrort i 65 timer. Blandingen blir-avkjolt, 8. ml vann tilsatt og faststoffet
filtrert fra. Filtratet blir torket og konsentrert. Resten blir opplost i eter og opplosningen surgjort med HCl-gass for å gi HCl-saltet som blir opplost i lo ml isopropanol og 5o ml etanol, avkjolt, fortynnet med 15o ml eter for å gi 4,4 g produkt,
smp. 235-7°.
EKSEMPEL XXV
Fremstilling av 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-(p-metoksyfenyl-cykloheksylacetathydroklorid.
1- (2-dimetylamino-l-metyletyl) -2- (p-metoksyfenyl) cykloheksanol (eksempel XVII) (lo g) blir behandlet med 2o ml acetylklorid
ifolge prosedyren i eksempel I(c) med en reaksjonstid på 8 timer. Det rå HCl-saltet ble rekrystallisert fra 25 ml isopropanol og 125 ml eter for å gi 3,5 g produkt, smp. 19o-2°.
EKSEMPEL XXVI
Fremstilling av 1-(2-metylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol-hydroklorid.
Prosedyren ifolge eksempel II ble fulgt bortsett fra at piperidin blir erstattet med metylamin. Ved denne metode gir 47,5 g 2-(l-hydroksy-2-fenyl-cykloheksyl)propyl-p-tolyensulfonat og 8o ml metylamin 28,5 g base som blir omdannet til hydrokloridsaltet for å gi 26,5 g produkt, smp. 225-6.
EKSEMPEL XXVII
Fremstilling av 1-(1-dimetylaminoetyl)-2-fenylcykloheksanol-hydroklorid.
a) 3, 4-dimetyl-6-fenyl-l-oksa-3-azaspiro/4, 5_/decan-2-on. 4-rmetyl-6-f enyl-l-oksa-3-azaspiro/4, 5_7decan-2-on (eksempel
XXIII) (23,6 g) i heksametylfosforsyre triamid (HMPT) blir til-
satt dråpevis til 5 g natriumamid i 35 ml HMPT. Blandingen blir omrort til, NH^ utviklingen er i det vesentlige over og 11 ml metyljodid blir tilsatt ved ca. 4o° i lopet av en periode på 1/2 time. Blandingen blir omrort i 1 time, tilsatt til 7oo ml vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet blir vasket med vann, torket og konsentrert for å gi 25 g råprodukt. En prove av råproduktet rekrystallisert fra cykloheksan, ga det krystallinske produkt, smp. 85-6°.
b) 1-(1-dimetylaminoetyl)-2-fenylcykloheksanolhydroklorid.
En opplosning av 25,5 g rått 3,4-dimetyl-6-fenyl-l-oksa-3-azaspiro/4,5/decan-2-on i 125 ml tetrahydrofuran tilsettes til 8 g LiAlH^ i 3oo ml tetrahydrofuran og blandingen blir tilbakelopsbehandlet ill/4 time, avkjolt og behandlet med 4o ml vann. Blandingen blir filtrert og filtratet vasket, torket og konsentrert til å gi .26,6 g rå base. En 5 g's prove av dette råprodukt blir opplost i 25 ml isopropanol, surgjort med HCl-gass og fortynnet
med 15o ml eter til å gi 4,4 produkt, smp. 2o6-7°.
EKSEMPEL XXVIII
Fremstilling av 1-(1-dimetylaminoetyl)-2-fenylcykloheksylacetat-cykloheksylsulfamat.
1- (1-dimetylaminoetyl)-2-fenylcykloheksanol (eksempel XXVIII)
(2o g) blir acylert ifolge prosedyren i eksempel I(c) under anvendelse av 18 ml acetylklorid. Omdanning av HCl-saltet til cykloheksylsulfamatsalt gir 2o g av produktet, smp. 128-9°.
EKSEMPEL XXIX
Fremstilling av 1-(2-dimetylaminoetyl)-2-m-tolyl-cykloheksylacetat.
Prosedyren ifolge eksempel XIV blir fulgt bortsett fra at 2- fenylcykloheksanon blir erstattet med 2-m-tolylcykloheksanon. Ved denne metoden gir lo,2 g 2-m-tolylcykloheksanon 4,4
rått 1-(l-hydroksy-2-m-tolylcykloheksyl)-eddiksyre som blir redusert for å gi 2,o g 2-(1-hydroksy-2-m-tolylcykloheksyl)etanol, smp. 5o-5, 2,5 g 2-(1-hydroksy-2-m-tolylcykloheksyl)etanol gir 2,5 g rått 2-(l-hydroksy-2-m-tolylcykloheksyl)etyltosylat som gir 2 g rått 1-(2-dimetylaminoetyl)-2-m-tolylcykloheksanol. Acetylering av denne forbindelse folger prosedyren i eksempel l(c) som gir 2,o g produkt.
EKSEMPEL XXX
Fremstilling av 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-(p-hydroksyfenyl)-cykloheksanol.
1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-(p-metoksyfenyl)cykloheksanol-klorhydrogen (eksempel XVII) (7,2 g) blir tilsatt til en opplosning av 8,5 g 5o% natriumhydrid-dispersjon i 13o ml dimetylformamid med 12,4 g etantiol. Blandingen blir holdt ved loo° i 9 dager, avkjoles, fortynnes med 2 volum vann og 1 volum av mettet NH^Cl -opplosning og ekstrahert 5 ganger med eter. Eteren blir vasket, torket og konsentrert og resten gjort azeotropisk med benzen og konsentrert. Resten blir vasket med eter, torket og rekrystallisert fra 45 ml isopropanol til å gi 3,4 g produkt,
smp. 189-91°.
I en alternativ prosedyre ved fremstilling 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl) -2-(p-hydroksyfenyl)cykloheksanol, 51 g etantiol i 5o ml dimetylformamid blir tilsatt dråpevis til 35,5 g 5o% natriumhydrid i 5oo ml dimetylformamid. Til dette blir tilsatt 31,8 g 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-(p-metoksyfenyl)cykloheksanol-klorhydrogen. Blandingen blir så satt opp for destillasjon. Destillasjon blir fortsatt til den internale temperaturen blir 14o°. Blandingen blir tilbakelopsbehandlet 5 1/2 time og så avkjolt, tilsatt til 2 volum, vann og 1 volum NH^Cl og ekstra-
hert med 7oo ml og 4x3oo ml etylacetat. Ekstraktet blir vasket med vann, torket, konsentrert, litt eter blir tilsatt og faststoffet filtrert og vasket med eter for å gi 24,7 g produkt,
smp. 189-91°.
EKSEMPEL XXXI
Fremstilling av 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-(p-hydroksy-fenyl)-cykloheksylacetatklorhydrogen. a) 2-(p-benzyloksyfenyl)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-cyklo-heksanolklorhydrogen. 1- (2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-(p-hydroksyfenyl)-cykloheksanol (eksempel XXX) (5,6 g) i 5o ml dimetylformamid blir behandlet med 3,8 g benzylklorid og 6 g kaliumkarbonat og omrort i 3 timer ved 9o°. Blandingen blir avkjolt, 2oo ml vann tilsatt og ekstrahert med 7x5o ml etylacetat. Ekstraktet blir vasket med vann, torket og konsentrert. Resten blir opplost i 65 ml etylacetat og surgjort med HCl-gass til å gi 5,7 g produkt, smp. 253-4°. b) 2-(p-benzyloksyfenyl)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-cykloheksylacetat. 2- (p-benzyloksyfenyl)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-cykloheksanol-klorhydrogen (11,3 g) blir omrort med 14o ml kloroform og 26 kaliumkarbonat. Acetylklorid (6,5 ml) blir tilsatt og blandingen blir omrort over natten, vasket med vann og kloroformen torket. Kloroformopplosningen blir omrort i 6 timer med 6,5 ml acetylklorid og 26 g kaliumkarbonat, så vasket med vann, torket og konsentrert til å gi 14 g råprodukt. c)~" I- C?^,d±metylamino-l-metyletyl) -2- (p-hydroksyf enyl) cykloheksyl-acetathydroklorid..
2-(p-benzyloksyfenyl)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-cykloheksyl-acetat (14 g) i 2oo ml eddiksyre blir redusert ved katalysator under anvendelse av 5 Pd/C ved 3,5 kg/cm . Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet konsentrert. Resten blir opplost i kloroform, vasket med fortynnet NaOH, torket og konsentrert. Resten blir opplost i 75 ml isopropanol og surgjort med HCl-gass for å gi 11,2 g produkt, smp. 218-19°.
EKSEMPEL XXXII
Prosedyren ifolge eksempel II blir fulgt bortsett fra at 2-fenylcykloheksanon blir erstattet av 2-(3,4-dimetoksyfenyl)cykloheksanon og piperidin blir erstattet med dimetylamin. På denne måten gir 15 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)cykloheksanon 14,4 g rått 2-/ 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-l-hydroksycykloheksyl7propionsyre som gir 13 g rått 2-/2-(3,4-dimetoksyfenyl)-l-hydroksyckloheksyl/propanol som gir 21 g rått 2-/2-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-hydroksycyklo-heksyl/propyltosylat som blir behandlet med 38 ml dimetylamin for å gi 12,2 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl) cykloheksanol . Basen (4,9 g) blir omdannet til p-toluen-sulfonatet ved tilsetning av p-toluensulfonsyre i aceton til en acetonopplosning av basen til å gi 3,9 g produkt, smp. 196-7°.
EKSEMPEL XXXIII
Fremstilling av 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl) -cykloheksylacetathydroklorid.
Prosedyren ifolge eksempel I(c) blir fulgt under anvendelse av 6,5 ml acetylklorid og 11,5 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)cykloheksanol og en reaksjonstid på 6 timer til å gi 9,5 g rått HCl-salt som blir opplost i 5o ml isopropanol og fortynnet med 44o ml tetrahydrofuran og 6o ml eter for å gi 7,1 g produkt, smp. 2oo°.
EKSEMPEL XXXIV
Fremstilling av /l-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)ety!7trimetyl-ammoniumj odid.
1- (1-dimetylaminoetyl)-2-fenylcykloheksanolhydroklorid {eksempel XXVII) (5,6 g) blir omdannet til basen, ekstrahert med kloroform, torket og konsentrert til å gi 4,9 g base. Basen blir opplost i 2o ml etanol, S ml metyljodid tilsatt og blandingen ble oppvarmet i en trykkflaske ved 65° i 17 timer, deretter ved 95° i 3 timer. Blandingen ble avkjolt, loo ml etylacetat tilsatt og konsentrert til et slam. loo ml etylacetat til ble tilsatt og omtrent halv-parten av opplosningsmiddelet blir fjernet på rotovapen. Faststoffet blir filtrert og vasket med etylacetat for å gi 5,9 g produkt, smp. 188-9o°.
EKSEMPEL XXXV
Fremstilling av /2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)propyl7trimetyl-ammonium-p-toluensulfonat.
2- (1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)propyl-p-toluensulfonat
(eksempel II, forbindelse III) (lo g) i 75 ml etanol blir
omrort ved romtemperatur i 54 timer med 15 ml trimetylamin. Blandingen blir deretter oppvarmet ved 75° i 7 timer i en trykkflaske, konsentrert og 125 ml vann ble tilsatt. Opplosningen ble krystallisert og resulterende faststoff filtrert fra og vasket for å gi 6,5 g produkt, smp. 85-7°.
EKSEMPEL XXXVI
Fremstilling av 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcyklo-heksylacetatmaleat. a) 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol-hydroklorid.
2-(1-hydroksy-2-fenylcykloheksyl)propyl-p-toluensulfonat
(eksempel II, forbindelse III) (16o g) blir opplost i 12oo ml dimetylsulfoksyd. En opplosning av 16o ml dimetylamin i 24o ml dimetylsulfoksyd blir tilsatt i lopet av ca. 15 min. og blandingen blir omrort ved romtemperatur i 3 dager, så ved 65 - 7o° i 24 timer. Blandingen blir helt i 8 liter vann og ekstrahert 3 ganger med eter. De kombinerte eterekstrakter blir vasket med vann, torket og-konsentrert på rotovapen. Resten blir opplost ill torr eter og surgjort (kjoling under 2o°) med en opplosning av 18 g HCl-gass i loo ml eter. Faststoffet blir filtrert, vasket med
eter og torket for å gi 119 g produkt, smp. 25o-l°.
b) 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksylacetat-maleat.
1-(2-dimetylamino-l-metyletyl)-2-fenylcykloheksanol-hydroklorid (119 g) blir omdannet til base som blir opplost i 96o ml kloroform. En opplosning av 36,2 ml acetylklorid i 29o ml kloroform blir tilsatt i ldpet av en 15 min. periode. Blandingen henstår over natten ved romtemperatur, konsentreres til torrhet på rotovapen og resten blir rystet opp med 2 1 eter. Faststoffet blir filtrert, vasket med eter, torket, opplost i 1,5 1 vann, gjort alkalisk med lo% NaOH og ekstrahert med eter. Eterekstrak-tet blir vasket med vann, torket og behandlet med en opplosning av 76,7 g maleinsyre i 192 ml absolutt alkohol og 96o ml eter. Blandingen blir avkjolt over natten ved lo° og filtrert for å gi lo8,5 g råprodukt som blir rekrystallisert to ganger fra isopropanol (4 ml opplosningsmiddel/g salt), rekrystalliserings-blandingen blir avkjolt til lo° over natten for produktet blir filtrert fra i hvert tilfelle. Dette gir 54,8 g produkt som smelter ved 171,5 - 172,5°. Identiteten til materialet erholdt i eksempel I(c) blir vist ved sammenligning på infrarodt spekter, elementær analyse og smeltepunkt.
Farmakologien til 2-aryl-cykloheksanol-forbindelser.
Forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse ble forsokt på analgesiske, lokale anestetiske og antiarrhytmiske aktiviteter på forsoksdyr. Resultatene av analgesiske forsok summeres og sammen-lignes med standard analgesike morfin og meperidin etc. i tabell I. Ytterligere blir generelle farmkologiske profiler vurdert
og sammenlignet med disse standarder.
Analgetikum ble vurdert på mus under anvendelse av varmeplate-metoden til Eddy og Leimbach, Journal Pharmacology Expt. Therap., lo7, 385, 1953 og/eller fenylbenzokinon vridningsmetode beskrevet av Sigmund et al, Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95,729, 1957. Varmeplatemetoden er basert på forsinkelse i reaksjons-tiden, folgende administrasjon av et aktivt analgetikum når dyrene blir passert på en oppvarmet plate som holdes ved konstant temperatur. Således blir antallet av mus som viser stigning av reaksjonsganger over kontrollverdier etter administrasjon av forskjellige doser av en ukjent forbindelse, anvendt for å bestemme den midlere effektive dose , som er den dose som innvirker på 5o% av dyrene.'Vridningsmetoden er basert på inhibisjon av et analgetikum av den reaksjonen som opptrer når det kjemiske middelet fenylbenzokinon blir injisert intra-peretonealt. Denne reaksjon blir karakterisert ved en rysting eller strekking i kroppen og blir refert til som vridning. Folgende administrasjon av en analgesisk eller ukjent forbindelse til mus, blir antallet av dyr som ikke reagerer på fenylbenzokinon-utfordringen ved vridning bestemt. ED^ kan så bli kalkulert for å indikere nivået for analgesisk aktivitet, jo lavere ED^Q-verdien er,•jo mer aktiv er forbindelsen som analgetikum.
En modifikasjon av metoden som opprinnelig ble beskrevet av
Irwin (Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation, Ed.J.H. Nodine og P.E. Siegler,s. 36-54, Philadelphia: Year Book Med. Pub 1964) ble anvendt for å etablere farmakolo-giske profiler ved anvendelse av en multidimensjonal generell "screeningprosedyre i mus. Denne metoden er basert på
direkte observasjoner av dyr på oppforselsforandringer i intervaller etter administrasjon av forskjellige dosenivåer av den ukjente forbindelse. Kvalitative og semikvantitative effekter
.blir registrert og sammenlignet med profiler til standarder.
Da de akrive forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse kommer nær opp til den analgesiske potens som oppvises av mange narkotiske analgetika, ble morfin og meperidin anvendt som standard for sammenligning. Selv om de aktive forbindelsene ifolge oppfinnelsen er like disse standarder på mange måter,
er de forskjellige fra dem i visse kvalitative karakteristika.
På mus forårsaker de narkotiske analgetika stimulasjon karakterisert ved en forhoyelse i lokpmotor aktivitet. Denne forsterkede reaksjon er blitt anvendt for å vurdere de relative nivåer til morfin-lignende indre aktiviteter til analgetika (Stockhaus, K.E.H. og Villarreal, J.E., 32. koferanse av "Committee on Problems of Drug Dependence", Washington, D.C., februar 197o, side 689o i deres protokoll).
Aktive forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse ikke bare unnlot å forårsake forhoyet lokomotion, men virket i den andre retning og reduserte motiliteten over et vidt område av doser. Disse resultater antyder at forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse kan representere et signifikant frem-skritt over eksisterende narkotiske analgetika ved å avvike fra visse karakteristiske morfin-lignende trekk,men uten å
tape analgesisk effektivitet.
Lokal anestetisk aktivitet av forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved studier av deres effekt på muse-isjasnerven og på deres evne til å blokkere forbindelsen til isolert froske-isjasnerven. Resultatene av disse forsok er vist i tabell I. Den mest aktive forbindelsen, 1-(2-dimetylamino-l-metyletyl) -2-fenylcykloheksylacetatmaleat (betydelig isomer) viste isjasblokkering i likhet med men mer langvarig en enn de som ble oppvist ved lidocain.
Anti-arrhytimisk aktivitet ble bestemt ved å måle effekten av ! forsoksforbindelsen ved forebygging eller reversering av arrhytmia i hunder eller katter ved ouabain.I forsoksmetoden ble dyret forbehandlet med lo mg/ kg (i. v.) av f orsoksf orbindelsen. Dyret ble deretter gitt 15 [im/kg ouabain (i.v.) etterfulgt av doser på lo um/kg ouabain i 15 minutters intervaller ( den siste dosen av ouabain kunne være mindre enn lo fim/kg) til det oppsto en arrhytmia som varte i lo min. Dyret ble så gitt 5 mg/kg (i.v.) av forsoksforbindelse. Hvis"ikke arrhytmia ble reversert etter 3 min.,ble det gitt 1 mg/kg xylocain (i.v.) for å reversere arrhytmia. Hvis arrhytmia ble reversert innen 3 min. av forsoksforbindelsen, ble tidsperioden under hvilken forsoksforbindelsen ga omslaget melt ( Arrytmia Reversal Time). Resultatene av disse forsok blir vist i tabell II. Ved den mest aktive forbindelse, ble fremtreden av arrhytmia forhindret av forbehandlingen av dyret når ouabain ble gitt.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeu
    tisk aktiv forbindelse med den generelle formel hvori R<1> er hydrogen eller alkanoyl inneholdende 1-8 karbonatomer, 2 3 R og R hver er hydrogen, alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer eller lavere alkenyl inneholdende 3-8 karbonatomer eller 2 3 R og R sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, danner en piperidin-, nyrolidin-, morfolin-eller en eventuelt med en fenylgruppe substituert piperazingruppe, R 4 er hydrogen eller lavere alkyl inneholdende 1 - 8 karbonatomer, 5 6 R og R hver er hydrogen, lavere alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer, hydroksyl eller lavere alkoksy inneholdende 1 - 8 karbonatomer, n er 0 eller 1,
    og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter og stereoisomerer derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel
    hvor R<2>—R^ har de foran angitte betydninger, omsettes med et egnet reduksjonsmiddel, eller b) en forbindelse med formel
    hvor R<4->R^ og n har de foran angitte betydninger, 2 3 2 3 omsettes med et amin IINR R , hvor R og R har de foran angitte betydninger, eller c) en forbindelse med formel 4 6
    hvor R -R har de foran angitte betydninger, reduseres, eller d) en forbindelse med formel
    hvor R<2>, R — R^ har de foran angitte betydninger, reduseres, og
    om ønsket, kan en forbindelse med formel A, hvor R<1> er hydrogen omsettes med et C1_g-alkanoylklorid eller -anhydrid, eller en forbindelse med formel A kan overføres til salter derav, eller
    en forbindelse med formel A deles i sine stereoisomerer.
NO750706A 1974-03-04 1975-03-03 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av cykloheksan-derivater NO140100C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44780474A 1974-03-04 1974-03-04
US05/545,074 US3974157A (en) 1974-03-04 1975-01-29 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO750706L NO750706L (no) 1975-09-05
NO140100B true NO140100B (no) 1979-03-26
NO140100C NO140100C (no) 1979-07-04

Family

ID=27035098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750706A NO140100C (no) 1974-03-04 1975-03-03 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av cykloheksan-derivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3974157A (no)
JP (1) JPS50157342A (no)
BE (1) BE826260A (no)
CH (4) CH621329A5 (no)
DK (2) DK143698C (no)
FI (1) FI60205C (no)
FR (1) FR2262974B1 (no)
GB (1) GB1474004A (no)
IE (1) IE40733B1 (no)
LU (1) LU71964A1 (no)
NL (1) NL7502450A (no)
NO (1) NO140100C (no)
SE (2) SE7502407L (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4306097A (en) * 1977-09-13 1981-12-15 Pfizer Inc. 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
FR2472559A1 (fr) * 1979-12-31 1981-07-03 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives du 1-aminomethyl 2-phenoxy cyclohexanol, procede d'obtention, application en therapeutique et compositions les contenant
US4391827A (en) * 1980-09-08 1983-07-05 Pfizer Inc. 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
US4739079A (en) * 1980-09-19 1988-04-19 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) * 1980-09-19 1989-05-30 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4831059A (en) * 1980-09-19 1989-05-16 Pfizer Inc. Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4486609A (en) * 1981-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4371720A (en) * 1980-09-19 1983-02-01 Pfizer Inc. 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives
US4921994A (en) * 1980-09-19 1990-05-01 Pfizer Inc. Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4331602A (en) * 1980-09-19 1982-05-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4933475A (en) * 1980-09-19 1990-06-12 Pfizer, Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
JPS57122041A (en) * 1981-01-21 1982-07-29 Suntory Ltd Phenylclohexane derivative
US4847414A (en) * 1981-10-19 1989-07-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclohexanes] and intermediates thereof
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
ATE30715T1 (de) * 1983-08-19 1987-11-15 Pennwalt Corp Cyclohexancarbonsaeuren und deren derivate als mittel gegen arrhythmie.
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
US4760146A (en) * 1986-02-18 1988-07-26 Pennwalt Corporation Cyclohexene carboxylic esters and amides as antidysrhythmic agents
US5248830A (en) * 1989-08-24 1993-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-ones
WO1992014692A1 (en) * 1991-02-11 1992-09-03 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) * 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10048714A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate
MX2009012685A (es) * 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
US10968209B2 (en) 2016-05-19 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited TRPV4 antagonist

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2586512A (en) * 1948-09-15 1952-02-19 Searle & Co Cyclohexyl-amino-alcohols
US2680115A (en) * 1949-01-28 1954-06-01 Maurice L Tainter Substituted tertiary-aminoalkyl carbinols
US2656386A (en) * 1951-02-24 1953-10-20 Upjohn Co Aminoethylhydrocarbonoxycyclohexenes
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols

Also Published As

Publication number Publication date
CH617921A5 (en) 1980-06-30
CH615413A5 (en) 1980-01-31
FR2262974A1 (no) 1975-10-03
NL7502450A (nl) 1975-09-08
FI60205C (fi) 1981-12-10
JPS50157342A (no) 1975-12-19
FR2262974B1 (no) 1980-01-25
AU7877375A (en) 1976-09-09
NO140100C (no) 1979-07-04
DK143698C (da) 1982-03-08
DK328479A (da) 1979-08-03
GB1474004A (en) 1977-05-18
US3974157A (en) 1976-08-10
DK83575A (no) 1975-09-05
FI60205B (fi) 1981-08-31
IE40733L (en) 1975-09-04
IE40733B1 (en) 1979-08-01
SE7502407L (no) 1975-09-05
LU71964A1 (no) 1975-08-20
NO750706L (no) 1975-09-05
DK143698B (da) 1981-09-28
BE826260A (nl) 1975-06-30
FI750601A (no) 1975-09-05
CH621329A5 (no) 1981-01-30
CH619207A5 (en) 1980-09-15
SE8203051L (sv) 1982-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO140100B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av cykloheksan-derivater
CA1088950A (en) Triphenylalkene derivatives
DK172103B1 (da) Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling
US4265894A (en) Piperazine derivatives
DK149843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 4-fenylpiperidiner eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
EP0057882B1 (en) 3,5-di-tert-butylstyrene derivatives, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions containing them
US2820817A (en) Oxygenated indan compounds and method of making the same
US4058642A (en) 2-Amino-3-(3&#39;-hydroxy-phenyl)-propanols and salts thereof
NZ230744A (en) 1-((diarylmethoxy)alkyl) pyrrolidine and piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US3448192A (en) Pharmaceutical compositions containing phenyl ethyl piperazines
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
US4272628A (en) Novel pyridine derivatives
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
CA2012569A1 (en) Benzothiopyranylamines
NO124687B (no)
SU718011A3 (ru) Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей
US4411907A (en) Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles
JPH0436156B2 (no)
Baltzly et al. Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I
Baer et al. Acetylation and S-Alkylation of Ethylene Thiourea1
US4101579A (en) Phenethanolamine ethers
JPH02279660A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
US3983122A (en) Process for the preparation of quinolizinone derivatives