CH617921A5 - Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-aryl- cyclohexanol compounds - Google Patents

Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-aryl- cyclohexanol compounds Download PDF

Info

Publication number
CH617921A5
CH617921A5 CH1260378A CH1260378A CH617921A5 CH 617921 A5 CH617921 A5 CH 617921A5 CH 1260378 A CH1260378 A CH 1260378A CH 1260378 A CH1260378 A CH 1260378A CH 617921 A5 CH617921 A5 CH 617921A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
compound
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
CH1260378A
Other languages
English (en)
Inventor
Bola Vithal Shetty
Lawson Thomas Telfer
Original Assignee
Pennwalt Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pennwalt Corp filed Critical Pennwalt Corp
Publication of CH617921A5 publication Critical patent/CH617921A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen, die eine analgetische, lokalanästhetische und antiarrhythmische Wirksamkeit aufweisen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf
15
umsetzt und die Verbindung der Formel (XIII) anschliessend 20 reduziert und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
25
R~
R*
30
(XVIII)
(XVI)
CHtN
V
R
CH.
CH-N
/ \
H
CH.
R ~ 3
worin bedeuten:
R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
Rs und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Diese Verbindungen können in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Ebenfalls werden die Stereoisomeren und optischen Isomeren der Verbindungen der Formel (XVIII) umfasst.
Die neuen Verbindungen der Formel (XVIII) können in die entsprechenden quaternären Salze überführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel
R 3
worin bedeuten:
R1 Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
R2 Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 40 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
Rs und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlen-45 Stoffatomen.
Auch diese Verbindungen können in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sowie quaternären Salze überführt werden.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man so eine Säure der Formel
R'
55
60
(VI)
(VI)
/p
CHCOH
o
II
zuerst mit einem Halogenester der Formel XCOR, worin R ein Kohlenwasserstoffrest ist, und dann mit einem Alkalimetallazid der Formel MN3 unter Bildung einer Verbindung der Formel
617 921
(XIII)
GH-NH
umsetzt, diese durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R2X zu einer Verbindung der Formel
// (XIV)
0—0
\ 2 CH—N-R
alkyliert bzw. alkenyliert, die man dann zu der Verbindung der Formel
25
30
35
(XV)
reduziert und durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkanoylhalogenid R1X oder einem Alkansäureanhydrid (R1)20 in den entsprechenden Ester überführt.
Die nächstliegenden Verbindungen wurden im britischen Patent Nr. 1 023 718 (1960) beschrieben. Sie weisen die folgende Formel auf
45
50
55
HCZ-(CK-) -N 2 n
V
65
worin R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen ist, Y Wasserstoff,
Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen bedeutet, zwei benachbarte Reste Z eine Doppelbindung bilden und der dritte Substituent Z Wasserstoff ist, n 2—6 bedeutet und q 1, 2 oder 3 ist. Diese Verbindungen können als Appetit-Zügler verwendet werden.
Im US Patent Nr. 3 652 589 sind Verbindungen der folgenden Formel beschrieben
15
20
(CH-)
n
(CH.) -CH, 2 q 2
worin Ri Q-C3 Alkyl oder Phenylniederalkyl ist, R2 und R3 Cr-C6-Alkyl, Phenylniederalkyl oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Morpholino- oder Pyrro-lidinoring bedeuten, R4 Hydroxy, Halogen oder Niederalkan-oyloxy ist und n 0,1 oder 2 bedeutet.
Diese Verbindungen weisen eine analgetische Wirkung auf. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können eine geometrische oder optische Isomerie aufweisen und sie können in Form von Isomeren-Gemischen erhalten werden. Die Isomeren können nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach chemischen, mechanischen oder biologischen Verfahren, aus ihrem Gemisch abgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen als oder in analgetisch, lokalanästhetisch oder antiarrhythmisch wirksamen Arzneimitteln verwendet werden.
Die neuen Verbindungen weisen in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditions- und quaternären Salze analgetische, lokalanästhetische oder antiarrhythmische Wirksamkeiten auf und sind daher therapeutisch wertvoll.
In den oben angegebenen Formeln gehören zu den Alkan-oylsubstituenten beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und ihre verzweigtkettigen Analogen, z. B. Pivalyl und a-Methyl-propionyl.
Zu den Alkylsubstituenten (R2 und R4) gehören monovalente Reste, wie Äthyl, Propyl, Butyl und andere geradkettige (unverzweigte) und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl.
Zu den Alkenylresten gehören z. B. Allyl, Butenyl und dergleichen. Zu den Alkoxysubstituenten gehören beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen.
Zu den Säureadditionssalzen gehören solche, wie sie mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, p-Toluolsulfonsäure sowie anderen bekannten pharmazeutisch verträglichen Säuren, erhalten werden können. Zu den quaternären Salzen gehören 60 solche, wie sie mit organischen Halogeniden, wie Methyljodid, Äthyljodid, Benzylchlorid und dergleichen, erhältlich sind.
In den folgenden Beispielen und im Präparat, welche die Erfindung lediglich erläutern sollen, ohne sie jedoch darauf zu beschränken, beziehen sich die in Prozent angegebenen Konzentrationen (z. B. 10% H2S04) auf Gew.%, die in Prozent angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf Mol% und die Temperaturen (z. B. die Reaktionstemperaturen, Schmelzpunkte und dergleichen) sind in 0 C angegeben.
5 617 921
Präparat
Herstellung von 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure(I)
Syntheseschema:
Herstellung der 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure(I) 100 g 2-Phenylcyclohexanon und 111g Äthyl-2-brompro- 25 pionat wurden in 225 ml Benzol und 225 ml Toluol gelöst. Es wurden 38,4 g frisch aktivierten Zinkstaubs zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die heftige Reaktion, die sofort nach Beginn des Kochens unter Rückfluss einsetzte, wurde mit einem Eisbad gemässigt. Nach- 30 dem die anfängliche Reaktion vorüber war (nach etwa 5 Minuten) wurde die Mischung 1V2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zu 1000 ml eiskalter 10%iger Schwefelsäure zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde 35 mit Wasser und einer Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter Vakuum entfernt und der rohe Ester wurde durch 3stündiges Kochen unter Rückfluss in einer Mischung aus 360 ml Methanol, 1080 ml Wasser und 225 ml einer 50%igen Natriumhydroxidlösung 40 hydrolysiert. Das Hydrolysat wurde abgekühlt und mit Chloroform extrahiert, um das nichtumgesetzte 2-Phenylcyclohexa-non zu entfernen.
Die wässrige Lösung wurde angesäuert und das Produkt wurde mit Chloroform daraus extrahiert. Die Chloroform- 45 Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt, wobei 116,5 g der Säure (I) zurückblieben. Nach der Umkristallisation von (I) aus 800 ml Cyclohexan erhielt man 110 g Produkt, F. 128 bis 130 ° C. 50
Beispiel 1 Herstellung von 4-Methyl-6-phenyl-l-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-on 33 g 2-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-propionsäure 55 (Verbindung I des Präparats) in 110 ml Aceton wurden mit ■ 20,5 ml Triäthylamin behandelt. Die Lösung wurde auf -5° C abgekühlt und bei einer Temperatur unterhalb 0° C wurden 14 ml Äthylchlorformiat in 35 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und bei oder unterhalb 60 0° C wurden 17,2 g Natriumazid in 50 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde lV2 Stunden lang gerührt, zu 500 ml Eiswasser zugegeben und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung auf 100° C erhitzt, dann 2 Stunden lang unter Rückfluss 65 gekocht, in einem Rotationsverdampfer zu einer Aufschläm-mung eingeengt und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol und Cyclohexan gewaschen unter Bildung von 28,8 g 4-Me-
thyl-6-phenyl-l-oxa-2-azaspiro[4,5]decan-2-on, F. 171 bis 173° C.
Beispiel 2
Herstellung von l-(l-Methylaminoäthyl)-2-phenylcyclo-
hexanol-hydrochlorid 5 g 4-Methyl-6-phenyl-l-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-on (Beispiel 1) in 60 ml Tetrahydrofuran wurden zu 1,6 g LÌAIH4 in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde 65 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, es wurden 8 ml Wasser zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und die Lösung wurde mit HCl-Gas angesäuert unter Bildung des HCl-Salzes, das in 10 ml Isopropa-nol und 50 ml Äthanol gelöst wurde, die Lösung wurde abgekühlt, mit 150 ml Äther verdünnt unter Bildung von 4,4 g Produkt, F. 235 bis 237° C.
Beispiel 3
Herstellung von l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclo-
hexanol-hydrochlorid a) 3,4-Dimethyl-6-phenyl-l-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-on 23,6 g 4-Methyl-6-phenyl-l-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-on (Beispiel 1) in Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) wurde zu 5 g Natriumamid in 35 ml HMPT zugetropft. Die Mischung wurde gerührt, bis die NH3-Entwicklung praktisch aufhörte, und über einen Zeitraum von etwa V2 Stunde wurden bei etwa 40° C 11 ml Methyljodid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, 700 ml Wasser zugegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 25 g Rohprodukt. Eine Probe des Rohprodukts wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und man erhielt ein kristallines Produkt, F. 85 bis 86° C.
b) l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid
Eine Lösung von 25,5 g rohem 3,4-Dimethyl-6-phenyl-l-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-on in 125 ml Tetrahydrofuran wurde zu 8 g LÌAIH4 in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde lV2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und in 40 ml Wasser gehandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 26,6 g roher Base. Eine 5-g-Probe dieses Rohprodukts wurde in 25 ml Isopropa-nol gelöst, mit HCl-Gas angesäuert und mit 150 ml Äther verdünnt unter Bildung von 4,4 g Produkt, F. 206 bis 207° C.
617 921
6
Beispiel 4
Herstellung von l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclo-hexylacetat-cyclohexylsulfamat 20 g l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol (Beispiel 3) wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von 18 ml Acetylchlorid acyliert. Nach der Umwandlung des HCl-Salzes in das Cyclohexylsulfamat-Salz erhielt man 20 g Produkt, F. 128 bis 129° C.
Beispiel 5
Herstellung von [l-(l-Hydroxy-2-phenylcyclohexyl)-äthyl]trimethyl-ammoniumjodid 5,6 g l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hy-drochlorid (Beispiel 3) wurden in die Base überführt, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 4,9 g Base. Die Base wurde in 20 ml Äthanol gelöst, es wurden 8 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde in einer Druckflasche 17 Stunden lang auf 65° C erhitzt, dann 3 Stunden lang bei 95° C gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und sie wurde zu einer Aufschlämmung eingeengt. Es wurden weitere 100 ml Äthylacetat zugegeben und etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Rotationsverdampfer entfernt. Der Feststoff wurde filtriert und mit Äthylacetat gewaschen unter Bildung von 5,9 g Produkt, F. 188 bis 190° C.
Pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten 2-Aryl-cyclohexanol-Verbindungen Die neuen Verbindungen wurden in Tierversuchen auf ihre analgetische, lokalanästhetische und antiarrhythmische Aktivität hin untersucht. Die Ergebnisse der analgetischen Tests, in denen Morphin und Meperidin und dergleichen als Vergleichs-analgetica verwendet wurden, sind in Tabelle I im Schweizer Patent Nr. 2707/75 zusammengefasst. Ausserdem wurden die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften (Profile) bewertet und mit diesen Standardprodukten verglichen.
Die Analgetica wurden bei Mäusen geprüft unter Anwendung der Heizplattenmethode von Eddy und Leimbach, «Journal Pharmacology Expt. Therap.» 107, 385,1953, und/oder der Phenylbenzochinonschmerzkrümmungsmethode von Sigmund et al., «Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.» 95, 729, 1957. Die Heizplattenmethode basiert auf der Verzögerung der Reaktionszeit nach der Verabreichung eines aktiven Anal-geticums, wenn Tiere auf eine bei einer konstanten Temperatur gehaltene, geheizte Metallplatte gebracht werden. Dabei wird die Anzahl der Mäuse, welche die Zunahme der Ansprechzeiten gegenüber Kontrollwerten nach der Verabreichung variierender Dosen bei einer unbekannten Verbindung anzeigt, dazu verwendet, die mittlere wirksame Dosis (ED50) zu bestimmen, bei der es sich um jene Dosis handelt, die 50% der Tiere beeinflusst. Die Schmerzstreckungsmethode basiert auf der Inhibierung des Ansprechens durch ein Analgeticum, die auftritt, wenn das chemische Agens Phenylbenzochinon intraperitoneal gespritzt wird. Diese Ansprechempfindlichkeit ist charakterisiert durch ein Verwinden oder Strecken des Körpers und wird als Schmerzstreckung bezeichnet. Nach dem Verabreichen eines Analgeticums oder einer unbekannten Verbindung an Mäuse wird die Anzahl der nicht auf die Phe-nylbenzochinon-Reizung durch Schmerzstreckungen ansprechenden Tiere bestimmt. Daraus kann dann die ED50 errechnet werden, die den Wert der analgetischen Aktivität anzeigt; je niedriger der ED50-Wert ist, um so aktiver ist die Verbindung als Analgeticum.
Eine Abänderung des ursprünglich von Irwin beschriebenen Verfahrens («Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drug Evaluation», Herausgeber J.H. Nodine und P.E. Siegler, Seiten 36 bis 54, Philadelphia; Year Book Med. Pub. 1964) wurde zur Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften (Profile) unter Verwendung eines mehrdimensionalen Reihenprüfverfahrens bei Mäusen angewendet. Dieses Verfahren basiert auf der direkten Beobachtung von Tieren in bezug auf ihre Verhaltensänderungen in Zeitabständen nach der Verabreichung von variierenden Dosen der unbekannten Verbindung. Die qualitativen und semiquantitativen Effekte werden aufgezeichnet und mit den Eigenschaften (Profilen) von Standardprodukten vergleichen. Da sich die genannten aktiven Verbindungen der analgetischen Potenz verschiedener narkotischer Analgetica näherten, wurden Morphin und Meperidin als Vergleichsprodukte verwendet. Obgleich die neuen aktiven Verbindungen diesen Standardprodukten in einigen Aspekten ähneln, unterscheiden sie sich davon in bestimmten qualitativen Eigenschaften. Bei Mäusen bewirken die narkotischen Analgetica eine Stimulierung, die durch eine Erhöhung der lo-komotorischen Aktivität charakterisiert ist. Diese erhöhte Ansprechempfindlichkeit wurde zur Abschätzung der relativen Werte der morphinartigen Eigenaktivität der Analgetica verwendet (K.E.H. Stockhaus und J.E. Villarreal, 32. Meeting of Committee on Problems of Drug Dependence, Washington, D.C., Februar 1970, Seite 6890 des Protokolls).
Die neuen aktiven Verbindungen führten nicht nur nicht zu einer erhöhten Lokomotion, sondern wirkten in entgegengesetzter Richtung unter Verminderung der Motilität über einen breiten Dosierungsbereich. Diese Ergebnisse zeigen, dass die neuen Verbindungen einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber den bereits vorhandenen narkotischen Analgetica darstellen infolge der Abweichung von bestimmten charakteristischen morphinartigen Wirkungen, ohne dass dies jedoch auf Kosten der analgetischen Wirksamkeit geht.
Die lokalanästhetische Aktivität der genannten Verbindungen wurde bestimmt anhand einer Untersuchung ihrer Effekte auf den Ischiasnerv der Maus und aufgrund ihrer Fähigkeit, die Leitung des isolierten Frosch-Ischiasnervs zu blockieren. Die Ergebnisse dieser Tests sind ebenfalls in der genannten Tabelle zusammengefasst. Die wirksamste Verbindung, das l-(2-Dimethyl-amino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylace-tatmaleat (Hauptisomeres) lieferte Ischiasblockierungen, die denjenigen ähnelten, die durch Lidocain hervorgerufen werden, die jedoch länger andauerten.
Die antiarrhythmische Aktivität wurde bestimmt durch Messung der Wirksamkeit der untersuchten Verbindung in bezug auf die Verhinderung oder Umkehrung der bei Hunden oder Katzen durch Ouabain erzeugten Arrhythmie. Bei dieser Methode wurde das Tier mit 10 ml/kg (i. v.) der untersuchten Verbindung vorbehandelt. Dem Tier wurden dann 15 ßg/kg Ouabain (i.v.) verabreicht, danach folgten Dosen von 10 fi g/kg Ouabain in 15 Minuten-Abständen (die letzte Ouabain-Dosis konnte weniger als 10 jug/kg betragen), bis eine Arrhythmie hervorgerufen wurde, die 10 Minuten lang andauerte. Dem Tier wurden dann 5 mg/kg (i.v.) der Testverbindung verabreicht. Wenn die Arrhythmie nicht nach 3 Minuten aufgehört hatte, wurde 1 mg/kg Xylocain (i.v.) verabreicht, um die Arrhythmie zu beenden. Wenn die Arrhythmie innerhalb von 3 Minuten durch die Testverbindung aufhörte, wurde der Zeitraum, während dessen die Testverbindung die Beendigung der Arrhythmie bewirkte, bestimmt (Arrhythmieumkehrzeit). Die Ergebnisse dieser Tests sind in der Tabelle II des weiter oben angeführten Schweizer Patentes angegeben. Bei der aktivsten Verbindung verhinderte die Vorbehandlung des Tieres das Auftreten der Arrhythmie, wenn ihm Ouabain verabreicht wurde.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S

Claims (4)

  1. 617 921
  2. 2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von qua-ternären Salzen.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen der allgemeinen Formel
    R~
    (XVIII)
    CH-N
    / \
    H
    CH.
    (VI)
    P
    CHCOH
    R~
    10
    (XVI)
    worin bedeuten:
    R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, und
    Rs und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
    sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel
    R4 "CH3
    worin bedeuten:
    R1 Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
    R2 Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 15 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
    R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
    R5 und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlen-20 Stoffatomen sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sowie die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel
    25
    (VI)
    p
    CHCOH
    o o
    II
    zuerst mit einem Halogenester der Formel XCOR, worin R ein Kohlenwasserstoffrest ist, und dann mit einem Alkalimetallazid 40 der Formel MN3 unter Bildung einer Verbindung der Formel zuerst mit einem Halogenester der Formel XCOR, worin R ein Kohlenwasserstoffrest ist, und dann mit einem Alkalimetallazid der Formel MN3 unter Bildung einer Verbindung der Formel
    (XIII)
    CH-NH
    umsetzt und die Verbindung der Formel (XIII) anschliessend reduziert und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
  3. 3
    617 921
    alkyliert bzw. alkenyliert, die man zu der Verbindung der Formel
    R6
    (XV)
    o
    II
    zuerst mit einem Halogenester der Formel XCOR, worin R ein Kohlenwasserstoffrest ist, und dann mit einem Alkalimetallazid der Formel MN3 unter Bildung einer Verbindung der Formel
    10
    reduziert und durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkanoylhalogenid R*X oder einem Alkansäureanhydrid (Ri)20 in den entsprechenden Ester überführt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
    3. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen der allgemeinen Formel
    45
    (XIII)
    CH-NH
    55 umsetzt, diese durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R2X zu einer Verbindung der Formel
    60
    65
    (XIV)
  4. 4. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von qua-ternären Salzen.
    (XIII)
CH1260378A 1974-03-04 1978-12-11 Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-aryl- cyclohexanol compounds CH617921A5 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44780474A 1974-03-04 1974-03-04
US05/545,074 US3974157A (en) 1974-03-04 1975-01-29 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH617921A5 true CH617921A5 (en) 1980-06-30

Family

ID=27035098

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH270775A CH621329A5 (de) 1974-03-04 1975-03-04
CH1260378A CH617921A5 (en) 1974-03-04 1978-12-11 Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-aryl- cyclohexanol compounds
CH1260278A CH615413A5 (en) 1974-03-04 1978-12-11 Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds
CH657979A CH619207A5 (en) 1974-03-04 1979-07-13 Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH270775A CH621329A5 (de) 1974-03-04 1975-03-04

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1260278A CH615413A5 (en) 1974-03-04 1978-12-11 Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds
CH657979A CH619207A5 (en) 1974-03-04 1979-07-13 Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3974157A (de)
JP (1) JPS50157342A (de)
BE (1) BE826260A (de)
CH (4) CH621329A5 (de)
DK (2) DK143698C (de)
FI (1) FI60205C (de)
FR (1) FR2262974B1 (de)
GB (1) GB1474004A (de)
IE (1) IE40733B1 (de)
LU (1) LU71964A1 (de)
NL (1) NL7502450A (de)
NO (1) NO140100C (de)
SE (2) SE7502407L (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4306097A (en) * 1977-09-13 1981-12-15 Pfizer Inc. 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
FR2472559A1 (fr) * 1979-12-31 1981-07-03 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives du 1-aminomethyl 2-phenoxy cyclohexanol, procede d'obtention, application en therapeutique et compositions les contenant
US4391827A (en) * 1980-09-08 1983-07-05 Pfizer Inc. 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
US4371720A (en) * 1980-09-19 1983-02-01 Pfizer Inc. 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives
US4921994A (en) * 1980-09-19 1990-05-01 Pfizer Inc. Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
US4486609A (en) * 1981-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4331602A (en) * 1980-09-19 1982-05-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4739079A (en) * 1980-09-19 1988-04-19 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4831059A (en) * 1980-09-19 1989-05-16 Pfizer Inc. Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) * 1980-09-19 1989-05-30 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4933475A (en) * 1980-09-19 1990-06-12 Pfizer, Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
JPS57122041A (en) * 1981-01-21 1982-07-29 Suntory Ltd Phenylclohexane derivative
US4847414A (en) * 1981-10-19 1989-07-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclohexanes] and intermediates thereof
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
EP0134889B1 (de) * 1983-08-19 1987-11-11 Pennwalt Corporation Cyclohexancarbonsäuren und deren Derivate als Mittel gegen Arrhythmie
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
US4760146A (en) * 1986-02-18 1988-07-26 Pennwalt Corporation Cyclohexene carboxylic esters and amides as antidysrhythmic agents
US5248830A (en) * 1989-08-24 1993-09-28 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydro-pyran-2-ones
WO1992014692A1 (en) * 1991-02-11 1992-09-03 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Enantioselective preparation of acetylenic or olefinic substituted cycloalkenyl dihydroxybutyrates and 4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) * 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10048714A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate
NZ580429A (en) * 2007-05-31 2012-04-27 Sepracor Inc Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
US10968209B2 (en) 2016-05-19 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited TRPV4 antagonist

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2586512A (en) * 1948-09-15 1952-02-19 Searle & Co Cyclohexyl-amino-alcohols
US2680115A (en) * 1949-01-28 1954-06-01 Maurice L Tainter Substituted tertiary-aminoalkyl carbinols
US2656386A (en) * 1951-02-24 1953-10-20 Upjohn Co Aminoethylhydrocarbonoxycyclohexenes
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols

Also Published As

Publication number Publication date
CH619207A5 (en) 1980-09-15
GB1474004A (en) 1977-05-18
BE826260A (nl) 1975-06-30
NO140100B (no) 1979-03-26
CH621329A5 (de) 1981-01-30
FI60205B (fi) 1981-08-31
DK328479A (da) 1979-08-03
SE8203051L (sv) 1982-05-14
AU7877375A (en) 1976-09-09
FR2262974A1 (de) 1975-10-03
LU71964A1 (de) 1975-08-20
IE40733L (en) 1975-09-04
FI750601A (de) 1975-09-05
DK83575A (de) 1975-09-05
DK143698B (da) 1981-09-28
JPS50157342A (de) 1975-12-19
FI60205C (fi) 1981-12-10
SE7502407L (de) 1975-09-05
NO750706L (de) 1975-09-05
US3974157A (en) 1976-08-10
CH615413A5 (en) 1980-01-31
IE40733B1 (en) 1979-08-01
FR2262974B1 (de) 1980-01-25
NO140100C (no) 1979-07-04
NL7502450A (nl) 1975-09-08
DK143698C (da) 1982-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH617921A5 (en) Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-aryl- cyclohexanol compounds
EP0026848A1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
DE2311570C2 (de) 4-Aminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69530988T2 (de) Benzimidazolderivate mit dopaminerger wirkung
DE69012650T2 (de) Piperidinderivat, Verfahren zur Herstellung davon und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
AT368125B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen
DE2434951C3 (de) In 3-stellung basisch substituierte diphenylhydantoine
DE2046043A1 (de) Verfahren zur Aufspaltung von DL 5 eckige Klammer auf 3 (tert Butyl ammo) 2 hydroxypropoxy eckige Klammer zu 3,4 dihydro 1(2H) naphthahnon in optische Antipoden
EP0110869B1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE3687035T2 (de) 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.
DE1936206A1 (de) Diphenylmethoxyaethylaminoderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2748466A1 (de) 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine
EP0271099A2 (de) Substituierte Aminopropionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden neuen Zwischenprodukte
DE2061864B2 (de) Acylderivate von substituierten Bis-Arylalkylaminen
DE2253748A1 (de) Carboxamidobenzoesaeuren
DE3028064A1 (de) Neue 4-(naphthalinyloxy)piperidin- derivate
DE2012667C3 (de) 3- (4-substituierte-1-Piperazinyl)-carbonylmethyl-2-benzothiazolinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharamazeutische Präparate
DE2539941C2 (de) Basische Benzyloxyalkyl-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2654888A1 (de) Diphenylacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1035150B (de) Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten ª‡-(tert.-Aminoalkyl)-ª‡-phenyl-acetamiden
DE2013256C (de)
DE2509053A1 (de) 1-aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol- verbindungen
DE2530768C3 (de) PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0003298A2 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH638490A5 (de) Anilide mit hustenhemmender wirkung und verfahren zur herstellung derselben.

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased