CH615413A5 - Process for the preparation of novel 1-aminoalkyl-2-arylcyclohexanol compounds - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Aminoalkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen sowie ihrer so pharmazeutisch verträglichen Salze. Diese Verbindungen weisen eine analgetische, likalanästhetische und antiarrhythmische Wirksamkeit auf.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel mit einem Alkalimetallderivat eines entsprechenden Alkanoyl-(N,N-disubstituierten Amids) der Formel
55
R.. -
M 0
I H
CH C
- n:
✓R,
60
worin M ein Alkalimetall ist, das in a-Stellung zur Carbonyl-gruppe steht, kondensiert unter Bildung einer Verbindung der Formel
R
R
/
•CH-CH--N
1 \
'4 3
R R
2 (IV)
3
615 413
worin bedeuten:
R1 Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
R2 und R3 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoff, an das 5 sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperazino- oder Phe-nylpiperazino-Rest oder eine 3 bis 6 Methylengruppen enthaltende Ringstruktur, vorzugsweise Piperidino oder Pyrrolidino, R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und io
Rs und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie ihre Säureadditions- und quaternären Salze, vorzugsweise ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- und quaternären Salze, sowie die Stereoisomeren 15 und optischen Isomeren davon.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind neu.
Die nächstliegenden Verbindungen wurden im britischen Patent Nr. 1 023 718 (1960) beschrieben. Sie weisen die fol- 20 gende Formel auf
(I)
mit einem Alkalimetallderivat eines entsprechenden Alkanoyl-(N,N-disubstituierten Amids) der Formel
\ HCZ-(CH-) -N ■ 2 n
/ \
R
(CH_) - CH 2 q 2
R
25
R.. -
30
M 0
! II
CH C
- N
/ K
worin M ein Alkalimetall ist, das in «-Stellung zur Carbonyl-gruppe steht, kondensiert unter Bildung einer Verbindung der Formel worin R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen ist, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen bedeutet, zwei benachbarte Reste Z eine Doppelbindung bilden und der dritte Substituent Z Wasserstoff ist, n 2 bis 6 bedeutet und q 1, 2 oder 3 ist. Diese Verbindungen können als Appetit-Zügler verwendet werden.
Im US-Patent Nr. 3 652 589 sind Verbindungen der folgenden Formel beschrieben
N
R,
R-
40
diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel
55
60
worin Rj C]-C3-Alkyl oder Phenylniederalkyl ist, R2 und R3 C]-C6-Alkyl, Phenylniederalkyl oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Morpholino- oder Pyrrolidinoring bedeuten, R4 Hydroxy, Halogen oder Nie-deralkanoyloxy ist und n 0,1 oder 2 bedeutet.
Diese Verbindungen weisen eine analgetische Wirkung auf. 65
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aryl-cyclohexanon der Formel
./
CHCH0Nv I 2 \ 3
b R
(Ii)
(Iii)
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4
reduziert und das Reaktionsprodukt mit einem entsprechenden Alkanoylhalogenid der Formel R1X oder einem Alka-noylanhydrid der Formel (R1)20 umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt. s
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel IV können in ihre entsprechenden quaternären Salze überführt werden.
Nachfolgend wird das erfindungsgemässe Verfahren schematisch dargestellt:
Fließschetna A
>5 o&
,1» / R-CHC-N
V
->
M
CHC-N^
Reduktionsmittel
R5 R5
(IV)
>1
PR R" s R1* oder hch2i/3
a R
OH t>2
/
"CKCHoN
I ^R3 R*
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können eine geometrische oder optische Isomerie aufweisen und sie können in Form von Isomeren-Gemischen erhalten werden. Die Isomeren können nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach chemischen, mechanischen oder biologischen Verfahren, aus ihrem Gemisch abgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, als oder in analgetisch, lokalanästhetisch oder antiarrhythmisch wirksamen Arzneimitteln verwendet werden.
Die neuen Verbindungen weisen in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditions- und quaternären Salze analgetische, lokalanästhetische oder antiarrhythmische Wirksamkeiten auf und sind daher therapeutisch wertvoll.
In den oben angegebenen Formeln gehören zu den Al-kanolysubstituenten beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und ihre verzweigtkettigen Analogen, z. B. Pivalyl und a-Me-thylpropionyl.
Die Alkylsubstituenten R2, R3 und R4 sind vorzugsweise Äthyl, Propyl und Butyl, geradkettig oder verzweigt, und insbesondere Methyl.
Zu den bevorzugten Alkenylresten gehören z. B. Allyl, Butenyl u. dgl. Zu den Alkoxysubstituenten gehören insbeson-50 dere Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy u. dgl.
Zu den Säureadditionssalzen gehören solche, wie sie mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, p-Toluolsulfonsäure sowie anderen bekannten pharmazeutisch verträglichen Säuren, er-55 hältlich sind. Zu den quaternären Salzen gehören solche, wie sie mit organischen Halogeniden, wie Methyljodid, Äthyljodid, Benylchlorid u. dgl. erhalten werden können.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Aminocyclohexanole nach den in den folgenden Beispie-60 len angegebenen Syntheseschemata hergestellt, welche das zur Herstellung der neuen Zubereitung angewendete erfindungsgemässe Verfahren erläutern. In den folgenden Beispielen, welche die Erfindung lediglich erläutern sollen, ohne sie jedoch darauf zu beschränken, beziehen sich die in Prozent angegebenen Konzentrationen (z. B. 10% H2S04) auf Gew.%, die in Prozent angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf Mo Kr und die Temperaturen (z. B. die Reaktionstemperaturen, Schmelzpunkte u. dgl.) sind in ° C angegeben.
65
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Beispiel 1
Herstellung von l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexanol
Syntheseschema:
Zu 1 Mol Phenyllithium in einer Benzol-Äther-Lösung (etwa 2molar), verdünnt mit 1000 ml Äther, wurde eine Lösung von 100 ml Dimethylamin in 200 ml Äther über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zugegeben und dann 15 Minuten lang unter Rückfluss gekocht. Dann wurde eine Lösung von 100 ml N,N-Dimethylpropionamid in 200 ml Äther über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zugegeben. Nach weiterem 15minütigem Kochen unter Rückfluss wurde eine Lösung von 175 g 2-Phenylcyclohexanon in 200 ml Äther über einen Zeitraum von etwa V2 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, auf 0° C abgekühlt und auf einmal mit 1000 ml 3n Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Ätherschicht wurde von der wäss-rigen Schicht abgetrennt und letztere wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit 3n Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser und schliesslich mit einer Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt.
Das dabei erhaltene rohe Amid wurde in 200 ml Äther gelöst und zu 40 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther über einen Zeitraum von etwa V2 Stunden zugegeben. Nach 2V2stündigem Kochen unter Rückfluss wurde die Mischung auf - 50 C abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit 300 ml Äthylacetat zerstört. Es wurden 200 ml Wasser zugegeben, die dabei erhaltene Aufschläm-mung wurde filtiert und der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen. Der Ätherextrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Die saure Schicht wurde dann unter Verwendung einer Natriumhydroxidlösung gegen Lackmus basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen des Chloroforms erhielt man als Rückstand 42,5 g Rohprodukt. Bei diesem Produkt handelte es sich um eine Mischung von zwei geometrischen Isomeren, die durch Chromatographie an Si02 in die beiden Isomeren aufgetrennt wurde unter Bildung von 31,0 g des Hauptisomeren und 5,2 g des in geringerer Menge vorhandenen Isomeren, die beide bei 97 bis 105° C/ 0,005 mm destillierten.
Beispiel 1 (a)
l-(2-Dimethylamino-2-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-
propionat-maleat (Hauptisomeres) Der Propionatester des Hauptisomeren wurde hergestellt 35 durch Auflösen von 16 g l-(2-Dimethylamino-2-methyl-äthyl)-2-phenylcyclohexanol (Hauptisomeres) in 100 ml Chloroform und Zugabe von 16 g Propionylchlorid. Nach 2stündigem Stehenlassen wurde die Lösung durch Eindampfen unter Vakuum zu einer dicken Paste eingeengt, die mit 40 200 ml Äther geschüttelt wurde. Der Propionatester wurde auf diese Weise in Form des Hydrochloridsalzes erhalten. Nach der Umwandlung des Hydrochloridsalzes in das Maleat-salz erhielt man 10 g Produkt, F. 163 bis 165° C.
Beispiel 1 (b)
l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-propionat-maleat (in geringerer Menge vorhandenes Isomeres = Nebenisomeres)
so Das Verfahren des Beispiels 1 (a) wurde wiederholt unter Verwendung von 10 g l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol (Nebenisomeres) und 6 g Propionylchlorid. Der dabei in Form eines Hydrochloridsalzes erhaltene Propionatester war durch Alkohol verunreinigt und er wurde 55 durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Nach der Umwandlung in das Maleatsalz erhielt man 3,5 g Produkt, F. 104 bis 105° C.
Beispiel 1 (c)
60 l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat-maleat (Hauptisomeres)
Das Verfahren des Beispiels 1 (a) wurde wiederholt unter Verwendung von 12 g l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol (Hauptisomeres) und 4,2 g Acetylchlo-65 rid. Nach der Umwandlung des dabei erhaltenen Acetathydro-chloridsalzes in das Maleatsalz erhielt man 11g Produkt. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol hatte es einen Schmelzpunkt von 170,5 bis 172° C.
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6
Beispiel 2
Herstellung von (-)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-
2-phenylcyclohexylacetat 8 g (—)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexanol in 65 ml Chloroform wurden auf 0° C abgekühlt und bei Si 5° C wurden 2,7 ml Acetylchlorid zugegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Chloroformlösung wurde dann auf 0° C abgekühlt und mit weiteren 3,0 ml Acetylchlorid bei g 5 ° C behandelt und erneut sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen, mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels blieben 3,9 g eines Öls zurück, das sofort kristallisierte. Es wurde bei 50° C aus 30 ml n-Hexan umkristallisiert und man erhielt 5,7 g Produkt, F. 63 bis 66° C. Die optische Drehung war folgende: [al5Q82s° = -76,70 (c=l, CHC13).
Beispiel 3
Herstellung von (+)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl-
2-phenylcyclohexylacetat Das Verfahren war identisch mit dem in Beispiel 2 angewendeten Verfahren, wobei diesmal jedoch anstelle von (-)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexa-nol das (+)-l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenyl-cyclohexanol verwendet wurde, und das Produkt wurde als Hydrochloridsalz isoliert durch Ausfällung mit gasförmigem Chlorwasserstoff aus einer Ätherlösung des freien Amins, F. 150 bis 153°, optische Drehung [a]5892S° = + 29,1° (c= 1, CHC13).
Beispiel 4
Herstellung von l-(2-Allylmethylamino-l-methyläthyl)-
2-phenylcyclohexylacetat Das Verfahren des Beispiels 1 (c) wurde wiederholt unter Verwendung von 4,8 g l-(2-Allylmethylamino-l-methyl-äthyl)-2-phenyIcyclohexanol und 13 ml Acetylchlorid unter Bildung von 3,2 g des reinen Produkts.
Beispiel 5
Herstellung von l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcycIo-hexylacetat-cyclohexylsulfamat Das Verfahren des Beispiels 1 (c) wurde wiederholt unter Verwendung von 7,5 g l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenyl-cyclohexanol und 8 ml Acetylchlorid mit 18 ml Triäthylamin unter Bildung von 11,8 g rohem Acetat, das mit 12 g Cyclo-hexansulfamidsäure in Tetrahydrofuran behandelt wurde unter Bildung von 6,7 g reinem Produkt, F. 140 bis 141° C.
Beispiel 6
Herstellung von l-(2-Diallylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetat Das Verfahren des Beispiels 1 (c) wurde wiederholt, unter Verwendung von 19,7 g l-(2-Diallylamino-l-methyläthyl)-2-phenylcyclohexanol, 50 ml Acetylchlorid und 75 ml N-Me-thylmorpholin unter Bildung von 12,8 g Rohprodukt, das nach der Chromatographie an Aluminiumoxid 3,9 g des reinen Produkts ergab.
Beispiel 7
Herstellung von l-(l-Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenylcyclohexylacetat-hydrochlorid 1 -( 1 -Methyl-2-morpholinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid wurde in die freie Base überführt und unter Verwendung von 14 ml Acetylchlorid und unter Anwendung einer Reaktionszeit von 90 Stunden nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) mit Acetylchlorid behandelt. Das Produkt wurde mit NaOH behandelt unter Bildung der Base, die in Äther gelöst und mit HCl-Gas angesäuert wurde unter Bildung von 10,7 g Produkt, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 176,5 bis 177,5°C hatte.
Beispiel 8
Herstellung von l-(l-Methyl-2-[4-phenyl-l-piperazinyl]-
äthyl)-2-phenylcyclohexylacetat-hydrochlorid 10 g l-(l-Methyl-2-[4-phenyl-l-piperazinyl]-äthyl-2-phe-nylcyclohexanol wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) unter Verwendung von 20 ml Acetylchlorid und unter Anwendung einer Reaktionszeit von etwa 100 Stunden acy-liert unter Bildung von 7,4 g Produkt, das nach der Umkristallisation aus 200 ml Isopropanol einen Schmelzpunkt von 180 bis 181° Chatte.
Beispiel 9
Herstellung von l-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexylacetat-sulfat Das 1-(1 -Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexa-nolhydrochlorid wurde mit NaOH in die freie Base überführt und in Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) unter Anwendung einer Reaktionszeit von 6 Stunden mit 10 ml Acetylchlorid behandelt. Das HCl-Salz wurde in die freie Base überführt und 7 g der Base wurden mit 7 ml Schwefelsäure in Äther behandelt unter Bildung des Sulfatsalzes, das aus 20 ml Isopropanol und 50 ml Tetrahydrofuran umkristallisiert wurde unter Bildung von 3,1 g Rohprodukt. Das Sulfatsalz (7,5 g) wurde aus 40 ml Isopropanol und 200 ml Tetrahydrofuran umkristallisiert unter Bildung von 7 g Produkt, F. 154 bis 154,5° C.
Beispiel 10
Herstellung von l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxyphenyl)-cyclohexylacetat-hydrochlorid 10 g l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxy-phenyl)-cyclohexanol wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) bei einer Reaktionszeit von 8 Stunden mit 20 ml Acetylchlorid behandelt. Das rohe HCl-Salz wurde aus 25 ml Isopropanol und 125 ml Äther umkristallisiert und man erhielt 3,5 g Produkt, F. 190 bis 192° C.
Beispiel 11
Herstellung von l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclo-hexylacetat-cyclohexylsulfamat 20 g l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 (c) unter Verwendung von 18 ml Acetylchlorid acyliert. Nach der Umwandlung des HCl-Salzes in das Cyclohexylsulfamat-Salz erhielt man 20 g Produkt, F. 128 bis 129° C.
Beispiel 12
Herstellung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2-dimethyl-
amino-l-methyläthyl)-cyclohexylacetat-hydrochlorid Das Verfahren des Beispiels 1 (c) wurde wiederholt unter Verwendung von 6,5 ml Acetylchlorid und 11,5 g 2-(3,4-Di-methoxyphenyl)-l-(2-dimethylamino-l-methyläthyl)-cyclo-hexanol und unter Anwendung einer Reaktionszeit von 5 Stunden unter Bildung von 9,5 g rohem HCl-Salz, das in 50 ml Isopropanol gelöst wurde, wonach mit 440 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Äther verdünnt wurde unter Bildung von 7,1 g Produkt, F. 200° C.
Pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäss erhaltenen 2-Aryl-cycIohexanol-Verbindungen Die neuen Verbindungen wurden in Tierversuchen auf ihre analgetische, lokalanästhetische und antiarrhythmische Aktivität hin untersucht. Die Ergebnisse der analgetischen Tests, in denen Morphin und Meperidin u. dgl. als Vergleichs-analgetica verwendet wurden, sind in der weiter unten folgen5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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den Tabelle 1 zusammengefasst. Ausserdem wurden die allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften (Profile) bewertet und mit diesen Standardprodukten verglichen.
Die Analgetica wurden bei Mäusen geprüft unter Anwendung der Heizplattenmethode von Eddy und Leimbach, 5 «Journal Pharmacology Expt. Therap.» 107, 385, 1953, und/ oder der Phenylbenzochinonschmerzkrümmungsmethode von Sigmund et al., «Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.» 95, 729, 1957. Die Heizplattenmethode basiert auf der Verzögerung der Reaktionszeit nach der Verabreichung eines aktiven Analgeti- io cums, wenn Tiere auf eine bei einer konstanten Temperatur gehaltene, geheizte Metallplatte gebracht werden. Dabei wird die Anzahl der Mäuse, welche die Zunahme der Ansprechzeiten gegenüber Kontrollwerten nach der Verabreichung variierender Dosen bei einer unbekannten Verbindung an- is zeigt, dazu verwendet, die mittlere wirksame Dosis (EDS0) zu bestimmen, bei der es sich um jene Dosis handelt, die 50% der Tiere beeinflusst. Die Schmerzstreckungsmethode basiert auf der Inhibierung des Ansprechens durch ein Analgeticum, die auftritt, wenn das chemische Agens Phenylbenzochinon 20 intraperitoneal gespritzt wird. Diese Ansprechempfindlichkeit ist charakterisiert durch ein Verwinden oder Strecken des Körpers und wird als Schmerzstreckung bezeichnet. Nach dem Verabreichen eines Analgeticums oder einer unbekannten Verbindung an Mäuse wird die Anzahl der nicht auf die Phe- 25 nylbenzochinon-Reizung durch Schmerzstreckungen ansprechenden Tiere bestimmt. Daraus kann dann die ED50 errechnet werden, die den Wert der analgetischen Aktivität anzeigt; je niedriger der EDS0-Wert ist, um so aktiver ist die Verbindung als Analgeticum. 30
Eine Abänderung des ursprünglich von Irwin beschriebenen Verfahrens («Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drug Evaluation», Herausgeber J. H. Nodine und P. E. Siegler, Seiten 36 bis 54, Philadelphia, Year Book Med. Pub. 1964) wurde zur Bestimmung der pharmakologischen 35 Eigenschaften (Profile) unter Verwendung eines mehrdimensionalen Reihenprüfverfahrens bei Mäusen angewendet. Dieses Verfahren basiert auf der direkten Beobachtung von Tieren in bezug auf ihre Verhaltensänderungen in Zeitabständen nach der Verabreichung von variierenden Dosen der unbekannten Verbindung. Die qualitativen und semiquantitativen Effekte werden aufgezeichnet und mit den Eigenschaften (Profilen) von Standardprodukten verglichen. Da sich die genannten aktiven Verbindungen der analgetischen Potenz verschiedener narkotischer Analgetica näherten, wurden Morphin und Meperidin als Vergleichsprodukte verwendet. Obgleich die neuen aktiven Verbindungen diesen Standardprodukten in einigen Aspekten ähneln, unterscheiden sie sich davon in bestimmten qualitativen Eigenschaften. Bei Mäusen bewirken die narkotischen Analgetica eine Stimulierung, die durch eine Erhöhung der lokomotorischen Aktivität charakterisiert ist. Diese erhöhte Ansprechempfindlichkeit wurde zur Abschätzung der relativen Werte der morphinartigen Eigenaktivität der Analgetica verwendet (K. E. H. Stockhaus und J. E. Villarreal, 32. Meeting of Committee on Problems of Drug Dependence, Washington, D. C., Februar 1970, Seite 6890 des Protokolls).
Die neuen aktiven Verbindungen führten nicht nur nicht zu einer erhöhten Lokomotion, sondern wirkten in entgegen-gesezter Richtung unter Verminderung der Motilität über einen breiten Dosierungsbereich. Diese Ergebnisse zeigen,
dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber den bereits vorhandenen narkotischen Analgetica darstellen infolge der Abweichung von bestimmten charakteristischen morphinartigen Wirkungen, ohne dass dies jedoch auf Kosten der analgetischen Wirksamkeit geht.
Die lokalanästhetische Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sowie von im Verfahren verwendeten Zwischenprodukten wurde bestimmt anhand einer Untersuchung ihrer Effekte auf den Ischiasnerv der Maus und aufgrund ihrer Fähigkeit, die Leitung des isolierten Frosch-Ischiasnervs zu blockieren. Die Ergebnisse dieser Tests sind ebenfalls in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Die wirksamste Verbindung, das l-(2-Dimethylamino-l-methyl-äthyl)-2-phenylcyclohexylacetatmaleat (Hauptisomeres) lieferte Ischiasblockierungen, die denjenigen ähnelten, die durch Lidocain hervorgerufen werden, die jedoch länger andauerten.
Tabelle I
chemischer Name
Analgetische Tests
ED™1
Heizplatte P.O.2 I.P.2
ED5o pbq3
P.O.
lokal-
anästhetische S.C.2 Aktivität
1 - (2-Dimethylamino- 1-methyläthyl)-2-phenylcyclohexyIpropionat-maleat (Hauptisomeres)
1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-
2-phenylcyclohexylacetat-maleat (Hauptisomeres)
1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-
2-phenylcyclohexanol-p-toluolsulfonat
1-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-
2-phenylcyclohexanol
1-(l-Methyl-2-piperidinoäthyl)-
2-phenylcyclohexylacetat-hydrochlorid (+)-1 - (2-Dimethylamino-1 -methyl-äthyl)-2-phenylcyclohexylacetat
(-)-1 -(2-Dimethylamino-l-methyl-äthyl)-2-phenylcyclohexylacetat 1 - (2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenyl-cyclohexanol
1 -(2-Allylmethylamino-1 -methyläthyl)-2-phenylcyclohexylacetat
>100 >40
40 56
10 32
100
20 56 >100 = 60 >100 16 >100 s 100
3,8
;30 s 30 16,5 2,15 s30 i30
+ + + + + +
615 413
8
Tabelle I (Fortsetzung)
chemischer Name Analgetische Tests
EDso1 ED50 lokal-
Heizplatte PBQ3 anästhetische
P.O.2 I.P.2 P.O. S.C.2 Aktivität
1 - (2-Dimethylaminoäthyl)-2-phenyl-
cyclohexylacetat-cyclohexylsulfamat
>30
>10
+
1 -(2-Diallylamino-1 -methyläthyl)-
2-phenylcyclohexylacetat
>30
>3
+
1 -(2-Dimethylamino-1 -methyläthyl)-
2-(p-methoxyphenyl)-cyclohexanol-
hydrochlorid
>100
>30
+
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2-di-
methylamino-1 -methyläthyl)-cyclo-
hexanol-p-toluolsulfonat
>100
s30
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2-di-
methylamino-l-methyläthyl)-cyclo-
hexyl-acetat-hydrochlorid
>100
>30
+
l-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-
2-phenylcyclohexylacetatsulfat
>30
= 10
+
1 -( 1 -Methyl-2-[4-phenyl-1 -piperazinyl]-
äthyl)-2-phenylcyclohexyl-acetat-
hydrochlorid
5,9
>100
1 - ( 1 -Methyl-2-morpholinoäthyl)-
2-phenylcyclohexylacetat-hydrochlorid
40
56,2
+
1 -( 1 -Methylaminoäthyl)-2-phenyl-
cyclohexanol-hydrochlorid
>100
>30
+
1 -(2-Dimethylamino- l-methyläthyl)-
2-(p-methoxyphenyl)-cyclohexyl-
acetat-hydrochlorid
>100
>30
+
l-(l-Aminoäthyl)-2-phenylcyclo-
hexanol-hydrochlorid
>100
>30
+
1 -( 1 -DimethyIaminoäthyl)-2-phenyI-
cyclohexanol-hydrochlorid
>100
>100
+
l-(l-Dimethylaminoäthyl)-2-phenyl-
cyclohexyl-acetat-cyclohexylsulfamat
>30
>10
+
1 -(2-Methylamino-1 -methyläthyl)-
2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid
>30
>10
+
l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-
2-(p-hydroxyphenyl)-cyclohexanol
>100
>30
+
l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-
2-(p-hydroxyphenyl)-cyclohexylacetat-
hydrochlorid
>100
>100
+
Kontrollversuch
Morphin 18
1,8
2,6
0,5
_
Kontrollversuch
Meperidin 81
5,8
18
1,7
+
1 ED50 mittlere wirksame Dosis mg/kg
2 P.O. - orale Verabreichung
I.P. - intraperitoneale Verabreichung S.C. - subcutane Verabreichung
3 PBQ - Phenylbenzochinon-Schmerzstreckungsmethode
Die antiarrhythmische Aktivität wurde bestimmt durch Verbindung verabreicht. Wenn die Arrhythmie nicht nach
Messung der Wirksamkeit der untersuchten Verbindung in be- 3 Minuten aufgehört hatte, wurde 1 mg/kg Xylocain (i. v.)
zug auf die Verhinderung oder Umkehrung der bei Hunden 60 verabreicht, um die Arrhythmie zu beenden. Wenn die oder Katzen durch Ouabain erzeugten Arrhythmie. Bei die- Arrhythmie innerhalb von 3 Minuten durch die Testverbin-ser Methode wurde das Tier mit 10 ml/kg (i. v.) der unter- dung aufhörte, wurde der Zeitraum, während dessen die Testsuchten Verbindung vorbehandelt. Dem Tier wurden dann Verbindung die Beendigung der Arrhythmie bewirkte, be-15 «g/kg Ouabain (i. v.) verabreicht, danach folgten Dosen stimmt (Arrhythmieumkehrzeit). Die Ergebnisse dieser Tests von 10,/(g/kg Ouabain in 15 Minuten-Abständen (die letzte 65 sind in der folgenden Tabelle II angegeben. Bei der aktivsten Ouabain-Dosis konnte weniger als 10/<g/kg betragen), bis Verbindung verhinderte die Vorbehandlung des Tieres das eine Arrhythmie hervorgerufen wurde, die 10 Minuten lang Auftreten der Arrhythmie, wenn ihm Ouabain verabreicht andauerte. Dem Tier wurden dann 5 mg/kg (i. v.) der Test- wurde.
9
Tabelle II
615 413
chemischer Name
Quabain-menge
C"g/kg)
Menge der
Testverbindung
(mg/kg)
Arrhythmieumkehrzeit (Min.)
l-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-phenyIcycIohexyl-
acetat-hydrochlorid (Hauptisomeres) 85 4 30
1 -(2-Dimethylamino- l-methyläthyl)-2-phenylcyclo-
hexanol-p-toluolsulfonat 88 4 5
l-(l-Methyl-2-pyrrolidinoäthyl)-2-phenylcyclohexanol 100 5 5
1-(2-Dimethylamino-l-methyläthyl)-2-(p-methoxy-
phenyl)-cyclohexanol-hydrochlorid 80 5 30
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-(2-dimethylamino-1 -methyläthyl)-cyclohexyl-acetat-hydrochlorid 70 l-(l-Methylaminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid 140
l-(l-Aminoäthyl)-2-phenylcyclohexanol-hydrochlorid 95
Kontrollversuch
Lidocain 60-130 1-2
5 30
eine Vorbereitung mit 10 mg/kg verhinderte die Arryhthmie 5 5
1-3
s
Claims (3)
- 615 4132PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Amino-alkyl-2-aryl-cyclohexanol-Verbindungen der allgemeinen FormelRR10(II)-CH-CH2-N/ \R2 (IV)15diese Verbindung zu einer Verbindung der FormelR~worin bedeuten:R1 Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,R2 und R3 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperazino- oder Phe-nylpiperazino-Rest oder eine 3 bis 6 Methylengruppen enthaltende Ringstruktur,R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen undR5 und R6 einzeln jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und die Stereoisomeren und optischen Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aryl-cyclohexanon der Formel(III)CHCH2N,VRSreduziert und das Reaktionsprodukt mit einem entsprechenden Alkanoylhalogenid der Formel R1X oder einem Alka-noylanhydrid der Formel (R'jzO umsetzt und gegebenenfalls 35 erhaltene Verbindungen in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino- oder Pyrrolidino-Rest40 bedeuten.
- 3. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindung zur Herstellung von quater-nären Salzen.(I)45
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