FI87068B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aminoalkoholer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aminoalkoholer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87068B FI87068B FI870418A FI870418A FI87068B FI 87068 B FI87068 B FI 87068B FI 870418 A FI870418 A FI 870418A FI 870418 A FI870418 A FI 870418A FI 87068 B FI87068 B FI 87068B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- compounds
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
! 87068
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten aminoalkoholien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, 2-(3,4-5 diklooribentsyyli)-2-aminoetanolista johdettujen aminoalkoholien valmistamiseksi. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää sairauksien hoidossa.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia aminoalko-holeja, joilla on kaava (I) 10
Cl
Cl _/ QJV- CH2- c-ch2oh (I)
'-' N
/\ r2 Rj jossa R! on alempi alkyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli 20 ja R3 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, sekä niiden happoadditiosuoloja.
Alemmat alkyyliradikaalit ovat haarautumattomia tai haarautuneita ja sisältävät 1-5 hiiliatomia, alempi al-kenyyliradikaali sisältää edullisesti 2-5 hiiliatomia, 25 erityisesti 3 hiiliatomia.
Erityisesti terapeuttisesti hyväksyttävistä hapoista, jotka muodostavat additiosuoloja keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kanssa, voidaan esimerkkeinä mainita mineraalihapot ja orgaaniset hapot kuten etikka-30 bentseenisulfoni-, kamfosulfoni-, sitruuna-, etaanisulfo- ni-, fumaari-, bromivety-, kloorivety-, maito-, lameiini-omena- metaanisulfoni-, typpi-, pamoe-, fosfori-, sali-syyli-, steariini-, meripihka-, rikki- ja viinihappo.
Keksintö käsittää kaavan (I) yhdisteiden sekä ra-. 35 seemisten että optisesti aktiivisten muotojen valmistamisen.
2 8 7 O 6 8
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon (CNS) ja niillä on myös aminoalko-holeille odottamattomia kipua lievittäviä ominaisuuksia. Niinpä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi-5 daan käyttää kipulääkkeinä ja lääkeaineina, jotka vaikuttavat keskushermostoon.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä suositeltavia ovat yhdisteet, joissa R3 on metyyli, R2 on vety tai metyyli ja R3 on vety tai metyyli.
10 Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja valmistetaan siten, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vety, pelkistetään happo, jolla on kaava (II) 15 Cl V“\ Ϊ1
Cl_(/ \\—-CH,— C—COOH (II)
/ I
™ '- NH_ 20 2 boori- tai alumiinihydridillä, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety ja R3 on alempi alkyyli tai alempi al- : kenyyli, pelkistetään boori- tai alumiinihydridillä yh- 25 diste, jolla on kaava (IV)
Cl 30 Cl-CHj-C-COOH tIV’
'- NH
:!: I
c°r4 3 87068 tai kaava (IV')
Cl
N/>-\ V
5 Cl_/^Λ\—ch2—c—ch2oh (IV1)
N-' NH
COR4 10 joissa R4 on ryhmän R3 alempi homologi siten, että R3 on sama kuin -CH2R4, ja haluttaessa
i) alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vety, alkylointiaineella R3-X, jossa X
15 on halogeeni, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety ja R3 on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, ii) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vety, reagoimaan kaavan R4CHO mukaisen aldehydin kanssa, jossa R4 on edellä määritelty, muurahais- 20 hapon läsnä ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on alempi alkyyli ja R3 on sama kuin R2, iii) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja R3 on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, reagoimaan kaavan R4CH0 mukaisen aldehydin kanssa, jossa R4 on 25 edellä määritelty, muurahaishapon läsnä ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on alempi alkyyli ja R3 on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli tai sama kuin R2, ja/tai iv) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan 30 hapon kanssa happoadditiosuolan muodostamiseksi.
Kaavojen II ja IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisten menetelmien avulla, mm. FR-patenttijulkaisun 7 702 360 esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla menetelmällä, jossa ensin kondensoidaan 3,4-diklooribentsyylikloridi
35 tai -bromidi isosyanoesterien kanssa, joilla on kaava III
4 87068
COOA
/
CH (HD
5 \
R1 NC
jossa R3 on yllä määritelty alempi alkyyli ja A on alkyyli-radikaali, jonka moolimassa on pieni, jolloin mainitun pa-10 tenttijulkaisun esimerkin 1 mukaan saadaan kaavan II mu kaisia raseemisia aminohappoja.
Näihin yhdisteisiin sovellettuna mainitun patenttijulkaisun esimerkin 2 menetelmä mahdollistaa kaavan IV mukaisten yhdisteiden saamisen raseemisessa tai optisesti 15 aktiivisessa muodossa sekä kaavan II aminohappojen saamisen optisesti aktiivisessa muodossa.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa N-asyloimalla kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 = R3 = H, alkanoyylihalogenideilla, joilla on kaava 20
R4-C0X
____; jossa X on halogeeniatomi, esim. kloori tai bromi, ja R4 on edellä määritelty.
25 Keksinnön mukaisen menetelmän vaiheessa i) käyte tyssä alkylointiaineessa R3-X X on esim. bromi.
Menetelmävaihtoehdossa b) käytettävät pelkistimet ovat samoja kuin menetelmässä a).
Kaavan I mukaisesta aminoalkoholista, jossa R2 = R3 30 = H, saadaan dialkyloimalla pelkistävästi kaavan R4-CH0 mukaisella aldehydillä, jossa R4 on edellä määritelty muurahaishapon läsnä ollessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R3 ovat identtiset alemmat alkyyliradikaalit ja erityisesti metyyliradikaalit. Vastaavasti kaavan I 35 mukaisista yhdisteistä, joissa R2 on vety ja R, on alempi 87068 5 alkyyli tai alempi alkenyyli, saadaan pelkistävällä mono-alkyloinnilla kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on alempi alkyyli, erityisesti metyyli, ja R3 on alempi alkyy-li-tai alkenyyliradikaali.
5 Keksinnön mukaisen menetelmän pelkistysreaktioissa pelkistetään karboksyylifunktioiden karbonyyliryhmät ja/tai amidifunktiot primaarisiksi alkoholi- ja/tai vastaavasti sekundaarisiksi aminofunktioiksi.
Näissä pelkistyksissä käytetään tunnettuja raene-10 telmiä ja reagensseja, jotka on taulukoitu teoksessa "Advanced Organic Chemistry", s. 1118 (J. March, 2. ranskan kielinen painos, 1977, McGraw-Hill). Teoksesta ilmenee, että nämä reaktiot ovat suoritettavissa pelkistimillä kuten boori- ja alumiinihydridijohdannaisilla. Tämä koskee 15 erityisesti litiumalumiinihydridiä ja boraanidimetyylisul- fidi kompleksia (josta seuraavassa käytetään nimeä BMS), joka on suositeltava reagenssi.
Pelkistykset tapahtuvat dissosioitumattomissa, ap-roottisissa liuottimissa, kuten dietyylieetterissä, di-20 isopropyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa tai tetra- hydrofuraanissa (THF), joka on suositeltava liuotin.
·.·. BMS-kompleksia käytetään pelkistettävistä tuotteis ta laskettuun stoikiometriseen määrään nähden ylimäärin reaktion saattamiseksi loppuun. Tämä ylimäärä vaihtelee ·;; 25 käytetyistä rakenteista riippuen ja riippuu toisaalta pel- kistettävien karbonyyliryhmien määrästä ja toisaalta mainittujen rakenteiden sisältämistä muista ryhmistä tai funktioista, jotka reagoivat BMS:n kanssa. Niinpä kussakin tapauksessa voidaan käyttää 2-8 moolia BMS:ää käsitel-30 tävän yhdisteen moolia kohti ja suositeltava määrä on 2,5- 3,5 moolia BMS:ää kaavan IV mukaisen yhdisteen moolia kohti ja 4 - 6 moolia kaavan II tai kaavan IV mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Pelkistettäviä tuotteita, jotka on suojattu kosteu-35 delta ja jotka ovat typpikehässä, lisätään 1-10 paino- 6 87068 osaa, edullisesti 3-7 osaa, 100 tilavuusosaan THF:ää. Lisätään yllä määritelty määrä BMS:ää ja sitten seosta kuumennetaan palautuslämpötilassa reaktion päättymiseen saakka, mikä saattaa kestää 30 minuutista 10 tuntiin.
5 Edullisin aika on kuitenkin 3-5 tuntia. Sitten aminoal-koholi vapautetaan pelkistimen kanssa muodostuvasta kompleksista lisäämällä metanolia ja tämän jälkeen natrium-hydroksidia ja lopuksi aminoalkoholi eristetään esimerkeissä kuvattujen tavanomaisten menettelyjen avulla.
10 Monoalkylointi- ja dialkylointireaktiot suoritetaan joko alkyylihalogenidilla tai aldehydillä ja muurahaishapolla, jota reaktiota kutsutaan pelkistäväksi alkyloinnik-si.
Ensimmäisessä tapauksessa (reaktio i) käytetyt liu-15 ottimet, esim. tolueeni ja asetonitriili, ovat inerttejä alkyylihalogenidien suhteen. Yleensä käytetään 0,5 - 1,5 moolia halogenidia liuotettuna 2-3 litraan valittua liuotinta alkyloitavan yhdisteen moolia kohti. Suositeltava suhde on 0,85 - 1,20 moolia alkyylibromidia tai -jodidia 20 reagoivan yhdisteen moolia kohden. Valinnaisesti voidaan lisätä emästä, joka voi olla epäorgaaninen, esim. vedetön natriumkarbonaatti, tai orgaaninen, esim. trietyyliamiini, ____: reaktion jouduttamiseksi. Reaktiolämpötila ja -aika sovitetaan liuottimen luonteen ja tuotteiden reaktiivisuuden 25 mukaan ja nämä arvot voivat olla välillä 25 - 115 °C ja 1-24 tuntia. Edullisesti lämpötila ja aika ovat asianmukaisesti 40 - 110 °C ja 2 - 5 tuntia. Sitten alkyyli-tuotteet eristetään ja puhdistetaan esimerkeissä kuvattujen tavanomaisten menettelyjen avulla.
30 Toisessa eli pelkistävän alkyloinnin tapauksessa : : (reaktiot ii ja iii) edellä mainittu aldehydi R4-CH0 saa tetaan ensin reagoimaan alkyloitavan yhdisteen kanssa. Sitten eristämättömät välituotteet pelkistetään puhtaalla muurahaishapolla. Reaktion ensimmäinen osa suoritetaan 35 lämpötilassa 20 - 50 °C ja toinen osa lämpötilassa 60 - 87068 7 100 °C 1 - 5 tunnin aikana.
Yleensä edellä kuvatussa monoalkyloinnissa tai di-alkyloinnissa tarvitaan alkyloitavan yhdisteen moolia kohti 1,2 - 3,5 moolia puhdasta aldehydiä tai vastaava määrä 5 formaldehydiä 30 - 40-paino-%:isena vesiliuoksena ja 2 - 5 moolia puhdasta muurahaishappoa. Muurahaishappo vaikuttaa pelkistävästi kuumennettaessa seosta 1-2 tuntia 90 -100 °C:ssa.
Edellä mainittu asylointi kaavan IV’ mukaisen yh-10 disteen valmistamiseksi suoritetaan joko vedettömässä yk-sifaasiväliaineessa, kuten tolueenissa, orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa tai kaksifaasiväli-aineessa, kuten veden ja 1,2-dikloorietaanin seoksessa, natriumhydroksidin läsnä ollessa. Kummassakin tapauksessa 15 happokloridia käytetään stoikiometrisessä suhteessa tai vähemmän kuin aminoalkoholia.
Yleensä moolia kohti aminoalkoholia, joka on 2 - 10 litrassa liuotinta, lisätään jäähdyttäen epäorgaanista tai orgaanista emästä ja sitten 0,5-1 moolia happokloridia. 20 Reaktio suoritetaan sekoittamalla seosta 1-5 tuntia lämpötilassa 0-30 °C, edullisesti 1-2 tuntia lämpötilassa 10-20 °C, minkä jälkeen tuote eristetään.
____: Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ; farmakologisissa tutkimuksissa on ilmennyt, että niillä on 25 mielenkiintoisia ominaisuuksia ja erityisesti vaikutus keskushermostoon ja tähän liittyen kipuja lievittäviä ominaisuuksia. Lisäksi on määritetty näiden yhdisteiden myrkyllisyys. Tämän tutkimuksen yksityiskohdat ilmenevät seu-raavassa ja saadut tulokset osoittavat näiden yhdisteiden ' : 30 terapeuttisen vaikutuksen sekä niiden käyttökelpoisuuden : : lääkeaineina.
Akuutti myrkyllisyys tutkittiin oraalisena antona koirashiirillä. Yhdisteitä annettiin tässä tarkoituksessa vesiliuoksena määränä 2 ml/100 g. Sitten eläimiä tarkkail-. ' 35 tiin kolme tuntia annon jälkeen ja tämän jälkeen päivit- 8 87068 täin 14 päivää, jolloin ne tapettiin ja suoritettiin ruumiinavaus .
LD50-arvot (letaaliannos, jolla 50 % eläimistä kuolee) laskettiin menetelmällä, jonka ovat esittäneet Reed, 5 J.L. ja Muench, H. [Am. J. Hyg. 27 (1939), s.493]. Tämä arvo oli yleensä 750 - 1200 mg/kg ja joskus jälkimmäistä arvoa suurempikin.
Vaikutus keskushermostoon Tätä vaikutusta tutkittiin hännänriiputuskokeella 10 jonka ovat esittäneet Thierry et ai. [Behavioral and Neural Biology 41 (1984), s.180 - 189] ja joka on ehdotettu eläinkoemalliksi etsittäessä keskushermostoon vaikuttavia yhdisteitä.
Kokeissa käytettiin 10 koirashiirtä käsittäviä ryh-15 miä kutakin yhdistettä ja kutakin annostusta kohti ja tutkittavat aineet annettiin suun kautta vesiliuoksena tunti ennen koetta verrokkiryhmän saadessa vain tislattua vettä.
Koetulokset ilmaisevat prosentuaalisen aktiivisuuden verrokeihin verrattua.
20 Kipuja lievittävä vaikutus Tämä vaikutus tutkittiin ja määritettiin hiirillä etikkahappokokeen avulla, joka oli muunnos menetelmästä, ____: jonka on esittänyt Troster, R. [Fed. Proc. 18, (1959) s.412].
25 Eläimille ei annettu ravintoa eikä vettä 20 tuntiin ennen koetta. Tämän jälkeen annettiin tutkittavia yhdisteitä suun kautta vesiliuoksena määränä 2 ml liuosta per ·'·' 100 g kehonpainoa ja tämän jälkeen ruiskutettiin intrape- ritoneaalisti 0,25 ml 0,25-%:ista (paino/tilavuus) etikka-. 30 happoliuosta, joka pidettiin 37 °C:ssa. Kolmekymmentä mi-:* nuuttia tämän ruiskeen jälkeen laskettiin 10 minuutin ai- . kana eläimissä esiintyvien vatsakouristusten lukumäärä.
’1" Eläimiä pidettiin kiputunnottomina, kun kouristus ten lukumäärä oli pienempi kuin puolet verrokeissa esiin- 35 tyvistä kouristuksista.
87068 9
Yhdisteitä annettiin annostuksena 30 mg/kg ja tulokset ilmaisevat kiputunnottomien eläinten prosentuaalisen osuuden. Tiettyjä yhdistetä annettiin useina annoksina ja niiden ED50-arvot (annos, joka aiheutti kiputunnottomuu-5 den 50 %:ssa eläimistä) laskettiin todennäköisyysyksikkö-jen logaritmiarvoina.
Näiden kahden kokeen tuloksista on yhteenvedot seu-raavissa taulukoissa I ja II.
10 Farmakologisten kokeiden tulokset
Taulukko I
Esimerkki Laboratoriokoodi Keskushermosto: riiputesti nro Annos: 32 mg/kg Annos 128 15 mg/kg 1 - A JO 1275 - 78% - 86% 2 JO 1579 - 67% 3 JO 1562 - 73% 20 4 - A JO 1276 - 58% - 83% 5 JO 1563 - 49% - 71% 10 JO 1291 - 58% 11 JO 1581 - 61% -:· 12 - A JO 1017 - 65% - 85% ·;· 25 12 - B JO 1239 - 74% - 64% 12 - C JO 1240 - 77% - 85% 14 JO 1564 - 74%
Clomipramine - 49% - 54% 30 Tulokset osoittavat, että annoksina 32 ja 128 mg/kg keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon paremmin kuin klomipramiini.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kipuja lievittävät ominaisuudet ilmenevät selvästi suun 35 kautta annoksella 30 mg/kg. Lasketut ED50-arvot osoittavat, että yhdisteet tehoavat paremmin kuin tunnettu kipu- 87068 10 lääke noramidopyridiini, jota käytettiin vertailuaineena.
Siten keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on psykotrooppisia ja kipuja lievittäviä ominaisuuksia, jotka ovat hyödynnettävissä lääkkeissä eläin- tai 5 ihmislääkinnässä.
Nämä yhdisteet on mm. erityisesti tarkoitettu psykopatologisten ja neuropatologisten sairauksien sekä eri syistä johtuvien kipuoireyhtymien hoitoon.
Niitä voidaan käyttää psykooseissa ja neurooseissa, 10 joissa oireita ovat esim. mielialan, muistin, psykomotori sen tonuksen ja määrättyjen elintoimintojen muutokset.
Taulukko II
Esimerk- Laboratorio- Kiputunnotto- Etikkahappo- 15 ki nro koodi muus: testi ED50
Annos: 30 mg/kg mg/kg 1 - A JO 1275 - 43% 1 - B JO 1307 - 50% 20 4 - A JO 1276 - 86% 8,5 4 - B JO 1308 - 88% 6 - A JO 1277 - 43% *:··: 3 - C JO 1296 - 38% 25 10 JO 1291 - 38% 12 - A JO 1017 - 86% 14,0 12 - B JO 1239 - 86% 11,0 ; 12 - C JO 1240 - 86% 13,0
Noramidopyridiini 20 - 23 . 30 ; : Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden psykotrooppisten ja kipuja lievittävien ominaisuuksien : ansiosta ne ovat lisäksi käyttökelpoisia unettomuuden, - oäänsäryn, määrättyjen vaeltavien tai angina pectorikseen 35 liittyvien kipujen ja määrättyjen pahoinvointilojen hoidossa.
n 87068
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sellaisinaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloinaan annetaan koostumuksissa hoidettavan tilan luonteen ja vakavuuden edellyttämiä asianmukaisia teitä ja muotoina, jotka ovat ko. an-5 toteiden kannalta sopivia.
Näiden yhdisteiden suhteellisen pieni myrkyllisyys mahdollistaa ihmiselle annettavan vuorokausiannoksen noin 1 gramma yhdistettä. Vuorokausiannos on yleensä 0,010 -0,500 g yhdistettä ja tämä määrä voidaan jakaa useammaksi 10 annosyksiköksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja sisältävät farmaseuttiset koostumukset sisältävät 1-40 paino-% tehoainetta, jona on yksi tai useampi kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, ja 99 - 60 paino-% farma-15 seuttista kantajaa, joka sopii yhteen ko. koostumuksen fysikaalisen muodon kanssa.
Koostumukset valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin siten, että niiden muoto sopii antotiehen. Esimerkkejä ovat tabletit, rakeet, kapselit, jauheet, ruiskutet-20 tavat tai juotavat liuokset, suspensiot, geelit ja perä puikot.
GB-patenttijulkaisun 1 434 826 sivulla 2, riveillä 37 - 42, on alkoholeille hyvin ylimalkainen kaava, joka kattaa kaavan I mukaiset yhdisteet. Julkaisussa ei kuiten-25 kaan ole esitetty yksityiskohtaista valmistusmenetelmää ;· eikä täsmällistä esimerkkiä. Näitä alkoholeja ei mainita : " farmakologisesti aktiivisiksi. Ne ovat itse asiassa uusia yhdisteitä, joita ei ole valmistettu ja julkaisussa esitetty kaava on täysin hypoteettinen.
'30 Yhdisteitä, jotka rakenteeltaan jossakin määrin
: muistuttavat keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I
mukaisia yhdisteitä ja joille on esitetty lääkeainevaiku-tuksia, on aikaisemmin kuvattu FR-hakemusjulkaisussa 2 125 484 ja US-patenttijulkaisuissa 3 132 179, 4 058 642, : 35 3 193 581 ja 4 075 241.
87068 12 FR-hakemusjulkaisusta 2 125 484 tunnetulla yhdisteellä, joka vastaa muuten kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R2 = R3 = H, mutta jossa substituent in R3 tilalla on vety, saatiin edellä kuvatussa riiputuskokeessa annoksella 5 32 mg/kg aktiivisuusarvoksi -22 % ja annoksella 128 mg/kg -57 %. Se oli siis aktiivisuudeltaan merkittävästi heikompi kuin kaavan I mukaiset yhdisteet (vrt. edellä esitetty taulukko I). Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet tätä tunnettua yhdistettä merkittävästi aktiivisem-10 miksi myös affiniteetiltaan serotoniinireseptorikohtiin.
US-patenttijulkaisussa 3 132 179 on kuvattu aminoalkoholi-en esterijohdannaisia, so. yhdisteitä, joissa kaavassa I esiintyvä OH-ryhmä on esteröity. Keksinnön mukaisesti valmistettua, jäljempänä esimerkissä 12 A kuvattua yhdisteen 15 metyyliesterillä saatiin annoksella 30 mg/kg kivuntunnot-tomuusaktiivisuudeksi -6 %, etyyliesterillä -17 % (vrt. taulukossa II esitetyt kaavan I mukaisten yhdisteiden vastaavat arvot); riiputuskokeessa ko. etyyliesterin aktiivisuudeksi saatiin annoksella 32 mg/kg -29 % ja annoksella 20 128 mg/kg -50 %. Näihinkin tunnettuihin yhdisteisiin näh den keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat siten yllättävästi aktiivisempia.
US-patentti julkaisussa 3 193 581 kuvataan kaavan ; Ar-CH2-CH(NH)-CH3 mukaisia amfetamiineja, joissa ei ole al- 'III 25 koholifunktiota eikä kahdella klooriatomilla substituoitua .;* fenyyliryhmää. Näillä yhdisteillä tiedetään olevan vaiku tusta keskushermostoon. Niiden LD50-arvo (annettuina hiirille oraalisesti) on 24,2 mg/kg. Keksinnön mukaisesti valmistettujen aminoalkoholien LD50-arvot ovat välillä j 30 750 - 1200 mg/kg eli niiden toksisuus on pienempi kuin : : kymmenesosa mainittujen tunnettujen amfetamiinien toksi- suudesta. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla aminoalkoho-III leiliä ei myöskään esiinny tottumista, varallista riippu- vuutta ja stereotyyppistä käyttäytymistä, jotka ovat näi-35 den amfetamiinien haittavaikutuksia.
13 87068 US-patenttijulkaisusta 4 075 241 tunnetut yhdisteet (joissa ei ole tertiääristä hiiliatomia) on esitetty sepelvaltimotta laajentavina aineina. Niillä ei ole vaikutusta keskushermostoon.
5 Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joissa käytetyt menetelmät ovat tunnettuja. On kuitenkin tarpeen selventää joitakin kohtia.
Uuttoprosessien aikana orgaanisia faaseja, jotka sisältävät halutut tuotteet, pestään vedellä tai natrium-10 kloridin kyllästetyllä liuoksella, kunnes mainitut pesu-liuokset ovat neutraaleja. Jäännösvesi poistetaan ennen liuottimen haihduttamista pitämällä useita tunteja veden-poistoaineen kuten vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutetaan vakuumissa vesihauteella, jonka läm-15 pötila sovitetaan poistettavan liuottimen kiehumispisteen mukaan. Jos tuote puhdistetaan kiteyttämällä, käytettävät liuottimet ilmenevät tekstistä tai ne on merkitty saadun tuotteen sulamispisteen jälkeen. Liuotinjäännökset poistetaan kiinteinä, kiteisinä tai amorfisina eristetyistä 20 tuotteista kuumentamalla vakuumissa vakiopainoon. Tuotteiden hydrokloridit valmistetaan systemaattisesti esimer-.·. kissä 1 kuvatun menettelyn mukaan.
____; Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden rakenne ja fysiokemialliset tunnusarvot määritettiin alla 25 lyhyesti kuvattujen menetelmien avulla.
Sulamispisteet määritettiin kapillaariputkessa laitteella "Mettler FPi" ja ne ovat korjaamattomia.
Puhtaus tarkistettiin ohutkerroskromatografisesti: kantaja: silikageeli 60 F 254 (valmistaja Merck) ; 30 näytteet: n. 100 pg eluointi: nousu 10 cm:iin seoksissa A: butanoli-etikkahappo-vesi 8:2:2 (tilavuussuhde) B: metyleenikloridi-metanoli 9:1 (tilavuussuhde) C: metyleenikloridi-metanoli 9,5:0,5 (tilavuussuhde) :* 35 D: metyleenikloridi-asetoni 8:2 (tilavuussuhde) i4 87068 kehitys: levyjä tutkittiin ultraviolettivalossa aallonpituudella 254 nm ja tämän jälkeenlevyjä tutkittiin Dragen-dorffin reagenssin sumuttamisen jälkeen.
Esimerkeistä ilmenevät käytetyt ajoliuottimet ja 5 havaitut Rf-arvot. Kiertokyky määritettiin 2 dm pitkässä putkessa.
Saatujen tuotteiden ja oletettujen rakenteiden identtisyys tarkistettiin niistä ajettujen protoniydin-magneettisten resonanssispektrien ^H-NMR) 60 MHzrssä avul-10 la. Tuotteet liuotettiin pelkkään deuterokloroformiin (CDC13) tai sen ja dimetyylisulfoksidin (D-6) seokseen.
Jokaisesta spektristä on ilmoitettu signaalien luonne, niiden kemialliset siirtymät ppmrina verrattuna vertailuaineena käytettyyn tetrametyylisilaaniin sekä nii-15 den sisältämien protonien lukumäärä. On myös ilmoitettu ns. "vaihtuvien" protonien määrä deuteriumoksidilisäyksen jälkeen.
Kautta koko tekstin THF tarkoittaa tetrahydrofu-raania ja BMS boraanidimetyylisulfidia.
20 Esimerkki 1 IA. (±)-2-metyyli-2-amino-3-(3,4-dikloorifenyyli)-propanoli (JO 1275)
Kaava I: Rx = CH3; R2 = R3 = H
Lisättiin 625 ml tetrahydrofuraania (THF) ja sitten 25 24,8 g (0,1 mol) ( ± )-2-(3,4-dikloorifenyyli )alaniinia reaktoriin, joka oli suojattu kosteudelta ja joka pidettiin typpikehässä.
Lisättiin tipoittain 38,0 g (0,5 mol) boraanidime-tyylisulfidikompleksia (BMS) saatuun suspensioon 30 minuu-30 tin aikana lämpötilassa 20 °C. Sekoitusta jatkettiin 15 : ‘ : minuuttia huoneenlämpötilassa. Seosta kuumennettiin sitten palautuslämpötilassa 4,5 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty 5 °C:seen, lisättiin vähitellen 75 ml metanolia ylittämättä lämpötilaa 20 °C ja sitten lisättiin samalla tavalla 75 . 35 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta. Saadun suspension annet- 15 87063 tiin seistä yli yön ja liukenematta jäänyt aine poistettiin suodattamalla ja hylättiin. Suodos haihdutettiin va-kuumissa vesihauteella ja saatiin valkoinen jäännös, joka otettiin 500 ml:aan vettä. Seos tehtiin happamaksi pH-ar-5 voon 1 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa (d = 1,18).
Saatua liuosta uutettiin kahdesti 150 ml:11a eetteriä. Eetterifaasit poistettiin ja hapan faasi tehtiin kylmänä emäksiseksi pH-arvoon 12 lisäämällä väkevää natrium-hydroksidiliuosta (d = 1,38) ja sitten kyllästettiin nat-10 riumkloridilla.
Emäksistä seosta uutettiin kolmasti 200 ml:11a eetteriä ja yhdistetyt eetterifaasit pestiin sitten natrium-kloridin kyllästetyllä liuoksella ja kuivattiin. Eetterin haihduttamisen jälkeen saatiin aminoalkoholi valkoisena, 15 amorfisena kiinteänä jäännöksenä.
Paino: 21,5 g, sp: 96 °C, saanto: 91,8 %, TLC: A; 0,7 1H-NMR (CDClj): 0,95 (s, 3H); 2,25 (s, 3H vaihtuvia); 2,65 (s, 2H); 3,30 (s, 2H); 6,90 - 7,40 (m, 3H).
Hydrokloridi: Liuotettiin 21 g (0,09 mol) amino- 20 alkoholia 220 ml:aan metyleenikloridia. Sekoittaen ja ylittämättä lämpötilaa 10 °C lisättiin 90 ml 3 N vetyklo-ridin eetteriluosta. Liuottimet haihdutettiin 15 minuutin kuluttua ja jäännöstä käsiteltiin uudelleen samalla tavalla 220 ml:11a metyleenikloridia ja 60 ml:11a 3 N vetyklo-25 ridin eetteriluosta. Haihduttamisen jälkeen saatu raaka- tuote puhdistettiin kiteyttämällä seoksesta, jossa oli 150 ml etanolia ja 300 ml eetteriä. Puhdistettu, kiteytetty tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuu-missa 40 °C:ssa.
: 30 Paino: 19,6 g, sp: 171 °C, saanto: 80,5 %.
Analyysi C10H14C13NO
Laskettu % C 44,39 H 5,22 Cl 39,31 N 5,18 O 5,91
Saatu 44,44 5,15 39,20 5,16 6,05.
87068 IB. (+)-2-metyyli-2-amino-(3,4-dikloorifenyyli)- propanoli (JO 1307)
Kaava I: Rt = CH3; R2 = R3 = H
5 Pelkistämällä yllä kuvatulla tavalla 23,0 g (92 mmol) (+)-2-(3,4-diklooribentsyyli)alaniinia saatiin vastaava oikealle kiertävä aminoalkoholi.
Paino: 20,0 g, sp: 86 °C, saanto: 92,8 %, TLC: A; 0,7, [<*]d° = +1,6° (c = 5 %, metanoli), 10 1H-NMR (CDC13): identtinen esimerkin IA tuotteen kanssa.
Hydrokloridi: saanto = 92,2 %, sp. 144 °C (asetoni) Analyysi C10H14C13NO
Laskettu % C 44,39 H 5,22 Cl 39,31 B 5,18 0 5,91 Saatu 44,33 5,24 39,20 5,10 5,75 15 1C. (-)-2-metyyli-2-amino-3-(3,4-dikloorifenyyli)- propanoli
Kaava I: R3 = CH3; R2 = R3 = H
Käyttämällä samaa menettelyä kuin edellisissä esimerkeissä saatiin vasemmalle kiertävä aminoalkoholi pel-20 kistämällä 60,0 g (242 mmol) (-)-2-(3,4-diklooribentsyyli Jalaniinia. Epäpuhdas tuote puhdistettiin kiteyttämällä eetterin ja heksaanin seoksesta.
Paino: 55,6 g, sp. 85 °C, saanot: 98,1 %, TLC: A; 0,7 [α]β° = 1,8° (c = 5 %, metanoli), 25 XH-NMR (CDC13): identtinen esimerkkien IA ja IB kanssa.
.1“ Esimerkki 2 (±)-2-isopropyyli-2-amino-3-(3,4-dikloorifenyyli)-propanoli (JO 1579)
Kaava I: R3 = CH(CH3)2; R2 = R3 = H : 30 Tuote valmistettiin esimerkin IA menettelyn mukaan 67,2 g:sta (0,243 mol) (± )-2-isooropyyli-2-(3,4-diklooribentsyyli )glysiiniä.
Uuttoliuottimen haihduttamisen jälkeen tuote saatiin amorfisena, valkoisena kiintoaineena.
35 Paino: 39,0 g, sp: 85 °C, saanto: 61,2 %, TLC: A; 0,7 17 87068 1H-NMR (CDC13): 0,85 (d, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,35 - 2,00 (m, 4H, 3H vaihtuvia); 2,65 (s, 2H); 6,90 - 7,45 (m, 3H).
Hydrokloridi; Saanto: 83,5 %, sp: 176,5 °C (etyyliasetaatti ) 5 Analyysi C12H12C13N0 · 0, 7 5H20
Laskettu % C 46,17 H 6,25 Cl 34,08 N 4,48 0 8,96 Saatu 46,16 6,15 34,34 4,43 8,84
Esimerkki 3 ±( -)-2-pentyyli-2-amino-3-(3,4-dikloorifenyyli)pro-10 panoli (JO 1562)
Kaava I; R3 = (CH2)4-CH3; R2 = R3 = H
Tuote valmistettiin esimerkin IA menettelyn mukaan 60,0 g:sta (0,197 mol) (±)-2-pentyyli-2-(3,4-diklooribent-syyli)glysiiniä.
15 Paino: 43,0 g, sp. 36 °C (heksaani), saanto: 75,2 %, TLC: A, 0,85; 1H-NMR (CDC13): 0,95 (t, 3H) 1,35 (s, 8H); 2,90 (m, 3H vaihtuvia); 2,75 (s, 2H); 3,35 (s, 2H); 7,00 - 7,50 (m, 3H).
Hydrokloridi: Saanto: 82,1 %, so. 155 °C (asetoni). 20 Analyysi C14H22C13N0
Laskettu % C 51,47 H 6,79 Cl 32,56 N 4,28 0 4,90 Saatu 51,33 6,73 32,42 4,20 4,89 ____: Esimerkki 4 4A. Vaihe 1: (±)-N-formyyli-2-(3,4-diklooribent- -’· 25 syyli )alaniini
Lähtöaine, kaava IV: Rx = CH3; R4 = H
Liuotettiin 49,6 g (0,2 mol) (± )-2-(3,4-dikloori-bentsyyli)alaniinia 80,0 ml:aan puhdasta muurahaishappoa (d = 1,22) kosteudelta suojatussa laitteistossa. Seos kuu-’·; 30 menuettiin sekoittaen 60 °C:seen ja näin saatu liuos pidettiin tässä lämpötilassa 15 minuuttia, jonka jälkeen . .·. lisättiin 63,0 ml puhdasta asetanhydridiä 40 minuutin ai- ·’· kana lämpötilassa 58 - 62 °C.
Viidentoista minuutin kuluttua lisättiin hitaasti 35 13,0 ml vettä ja liuos jäähdytettiin vähitellen. Kiteyty- 18 87068 minen alkoi n. 40 °C:ssa ja saatettiin loppuun sekoittamalla 2 tuntia 5 °C:ssa. Tuote eristettiin suodattamalla, pestiin jäävedellä pesuvesien neutraalisuuteen saakka ja kuivattiin sitten vakuumissa 80 °C:ssa vakiopainoon.
5 Paino: 32,6 g, saanto: 59,0 % 1H-NMR (DMSO-CDCI3): 1,45 (s, 3H); 3,25 (s, 2H); 6,95 - 7,50 (m, 3H); 7,90 (s, 1H vaihtuva); 8,00 (d, 1H); 10,65 (s leveä, 1H vaihtuva).
Vaihe 2: (± )-2-metyyli-2-metyyliamino-3-(3,4-di- 10 kloorifenyyli)propanoli (JO 1276)
Kaava I: R3 = R3 - CH3; R2 = H
21,3 g (77,1 mmol) vaiheessa 1 saatua tuotetta liuotettiin typpisuojassa ja suojattuna kosteudelta 400 ml:aan THF:ää. 29,2 g (385 mmol) BMS-kompleksia lisättiin 15 20 °C:ssa 30 minuutin aikana. Sitten seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten 5 °C:seen.
Lisättiin ylittämättä lämpötilaa 20 °C peräkkäin ja tiputtaen 65,0 ml metanolia ja sitten 65 moolia natrium-20 hydroksidiliuosta. Liukenematta jäänyt aine poistettiin suodattamalla ja hylättiin ja suodoksen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös liuotettiin 350 ml:aan 1 N kloorive-—: tyhappoa.
Liuosta uutettiin kolmasti 125 ml:11a eetteriä ja ... 25 tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 12 natriumkloridilla kylläs tetyllä soodaliuoksella.
Emäksistä seosta uutettiin kolmasti 200 ml:11a me-tyleenikloridia. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja käsiteltiin tavalliseen tapaan ja haihduttamisen jälkeen tuote . : 30 saatiin armofisena, valkoisena kiintoaineena.
: Paino: 13,4 g, sp: 123 °C, saanto: 70,1 %, TLC: A; 0,5
. !·. 1H-NMR (DMSO-CDCI3): 0,95 (s, 3H); 2,35 (s, 4H, joista 1H
·--_ vaihtuva); 2,65 (s, 3H, joista 1H vaihtuva); 3,25 (s, 2H), 6,95 - 7,50 (m, 3H).
19 87068
Hydrokloridi: Saanto: 73,0 %, sp. 226 °C (etanoli) Analyysi CnH16Cl3NO
Laskettu % C 46,42 H 5,67 Cl 37,37 N 4,92 0 5,62 Saatu 46,58 5,67 37,30 4,85 5,79 5 4B. Vaihe 1: (+)-formyyli-2-(3,4-diklooribentsyy- li)alaniini
Lähtöaine, kaava IV: Rr = CH3; R4 = H
Tuote valmistettiin (+)-2-(3,4-diklooribentsyyli)-alaniinista esimerkin 4A vaiheen 1 menettelyn mukaan, 10 saanto 70,6 %.
1H-NMR (DMS0-CDC13): 7,05 - 7,65 (m, 4H, joista 1 vaihtuva); 8,10 (d, 1H); 10,35 (s, leveä, 1H vaihtuva).
Vaihe 2: (+)-2-metyyli-2-metyyliamino-3-(3,4-di- kloorifenyyli)propanoli (JO 1308)
15 Kaava I: Rx = R3 = CH3; R2 = H
19,0 g (69 mmol) edellisessä vaiheessa saatua tuotetta pelkistettiin BMS-kompleksilla esimerkin 4A vaiheen 2 menettelyn mukaan. Raaka tuote puhdistettiin kiteyttämällä metyleenikloridista.
20 Paino: 10,7 g, sp: 113 °C, saanto: 62,5 %, TLC: A, 0,5, [α]β° = +1,8° (c = 5 %, metanoli) 1H-NMR (DMS0-CDC13): sama kuin esimerkin 4A raseemisella tuotteella.
- Esimerkki 5 25 Vaihe 1: (±)-N-formyyli-2-pentyyli-2-(3,4-dikloori- bentsyyli )glysiini
Lähtöaine, kaava IV: R3 = (CH2)4CH3; R4 = H
Tuote valmistettiin esimerkin 4 vaiheen 1 mukaan 50,0 g:sta (0,164 mol) (±)-2-pentyyli-2-(3,4-diklooribent-30 syyli)glysiiniä.
Paino: 47,8 g, TLC: A; 0,4; saanto; 87,7 %
Vaihe 2: (±)-2-pentyyli-2-metyyliamino-3-(3,4-dik-loorifenyyli)propanoli (JO 1563)
Kaava I: R3 = (CH2)4CH3; R2 = H; R3 = CH3 35 Tuote saatiin esimerkin 4 vaiheen 2 mukaan pelkis- 20 87068 tämällä 47,4 g (0,143 mol) edellisessä vaiheessa 1 saatua johdannaista.
Paino: 33,0 g, TLC; A; 0,75, saanto 75,8 % 1H-NMR (CDC13): 0,95 (t, 3H); 1,30 (s, 8H); 1,85 (s, 2H, 5 vaihtuvia); 2,35 (s, 3H), 2,65 (s, 2H); 3,25 (5s, 2H); 6,95 - 7,50 (m, 3H).
Hydrokloridi: Saanto 53,2 %, sp: 151 °C (etyyliasetaatti )
Analyysi C15H24C13N0 10 Laskettu % C 52,87 H 7,10 Cl 31,22 N 4,11 0 4,70 Saatu 52,81 7,14 31,06 4,08 4,61
Esimerkki 6
Pelkistämällä (±)-, (+)- ja (-)-N-asetyyli-2-(3,4-diklooribentsyyli)alaniini BMS-kompleksilla saadaan vas-15 taavat esimerkkien 6A, 6B ja 6C aminoalkoholit käyttämällä esimerkkien 4A ja 4B vaiheessa 2 kuvattua menettelyä.
6A. (±)-2-metyyli-2-etyyliamino-3-(3,4-dikloorife-nyyli)propanoli (JO 1277)
Kaava I: R3 = CH3; R2 = H; R3 = C2H5 20 Saanto: 71,7 %, sp. 110 °C (metyleenikloridi), TLC: A; 0,6 :H-NMR (DMS0-CDC13): 0,85 - 1,20 (m, 6H); 2,40 - 2,85 ·.*. (m, 4H); 2,90 - 3,15 (m, 2H vaihtuvia); 3,25 (s, 2H); 6,90 - 7,40 (m, 3H).
Hydrokloridi: Saanto 74,9 %, sp: 245 °C (etanoli) 25 Analyysi C12H18C13N0
Laskettu % C 48,26 H 6,08 Cl 35,62 N 4,69 0 5,36 Saatu 48,32 6,01 35,63 4,58 5,45 6B. (+)-2-metyyli-2-etyyliamino-3-(3,4-dikloorife-nyyli)propanoli (JO 1295) • ' : 30 Kaava I: R3 = CH3; R2 = H; R3 = C2H5 . : Saanto: 55,6 %, sp: 105 °C (eetteri), TLC: A, 0,6 1H-NMR (DMS0-CDC13): sama kuin esimerkin 6A tuotteella, li'. Hydrokloridi: Saanto: 82,2 %, sp. 268 °C (metanoli, [a] o° = + 4,2° (c = 1 %, vesi) 21 87068
Analyysi C12H1BC13N0
Laskettu % C 48,26 H 6,08 Cl 35,62 N 4,69 O 5,36
Saatu 48,22 6,02 35,58 4,63 5,19 6C. (-)-2-metyyli-2-etyyliamino-3-(3,4-dikloorife-5 nyyli)propanoli (JO 1296)
Kaava I: R3 = CH3; R2 = H; R3 = C2H5
Saanto: 67,9 %, sp. 107 °C (eetteri), TLC: A; 0,6 1H-NMR (DMD0-CDC13): sama kuin esimerkin 6A tuotteella.
Hydrokloridi: Saanto 75,6 %, sp. 269 eC (metanoli- 10 eetteri), [a]*0 = -5° (c = 1 %, vesi)
Analyysi C12H18C13N0
Laskettu % C 48,26 H 6,08 Cl 35,62 N 4,69 O 5,36
Saatu 48,16 6,13 35,75 4,53 5,31
Esimerkki 7 15 (±)-2-metyyli-2-allyyliamino-3-(3,4-dikloorifenyy- li)propanoli (JO 1453)
Kaava I: R3 = CH3; R2 = H, R3 = CH2-CH=CH2
Suspendoitiin 30,0 g (28 mmol) (±)-2-metyyli-2-ami-no-3-(3,4-dikloorifenyyli)propanolia (JO 1275, esimerkistä 20 IA) ja 14,0 g (116 mmol) allyylibromidia 300 ml:aan ase-tonitriiliä reaktorissa, joka oli suojattu kosteudelta ja jota sekoitettiin. Seosta pidettiin tunti huoneenlämpöti-— lassa ja kuumennettiin sitten 2 tuntia 30 - 50 °C:ssa.
Jäähtymisen jälkeen liukenematta jäänyt aine eris-25 tettiin ja suspendoitiin 2 litraan deionisoitua vettä, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja sitten seosta uutettiin viidesti 750 ml:11a eetteriä. Yhdistettyjä eetterifaaseja käsiteltiin tavalliseen tapaan. Eetterin haihduttamisen jälkeen 13,8 g jäännöstä kiteytettiin 1 30 litrasta heksaania. Tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin sitten vakuumissa.
. . . Paino: 11,2 g, sp: 106 °C, saanto; 31,9 %, TLC: B; 0,4 1H-NMR (CDC13): 1,00 (s, 3H); 1,90 (s, leveä, 2H vaihtuvia); 2,65 (s, 2H), 3,10 - 3,35 (m, 4H); 5,15 (t, 2H), .. 35 5,60 - 6,25 (m, 1H); 6,90 - 7,45 (m, 3H).
22 87068
Hydrokloridi: Saanto: 94,7 %, sp. 230 °C (etanoli- eetteri )
Analyysi C13H18C13N0
Laskettu % C 50,26 H, 5,84 Cl 34,24 N 4,51 0 5,15 5 Saatu 50,22 5,75 34,33 4,44 5,00
Esimerkki 8 (ei keksinnön mukainen; menetelmä analoginen keksinnön mukaiselle menetelmälle) 8A. (±)-2-metyyli-2-amino-syklopropyylikarbonyyli- 3-(3,4-dikloorifenyyli)propanoli 10 Kaavan IV mukaisten yhdisteiden substituenttien tilalla seuraavat substituentit: CH2
Rx: CH3; R2: H; R3: CO - CH ^ | ^CH2 15
Liuotettiin 0,57 g (14,2 mmol) natriumhydroksidi-pellettejä 25 ml:aan vettä ja lisättiin liuokseen, jossa oli 5,0 g (21,3 mmol) esimerkin IA mukaista aminoalkoho-lia (JO 1275) 100 ml:ssa 1,2-dikloorietaania.
20 Seosta sekoitettiin voimakkaasti ja jäähdytettiin 5 °C:seen ja sitten lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana 1,48 g (14,2 mmol) syklopropaanikarboksyylihappokloridia ____: lämpötilassa alle 10 °C. Sekoitettiin tunti 5-10 °C:ssa ja sitten orgaaninen faasi eristettiin ja uutettiin 20 V 25 ml:11a 1 N kloorivetyhappoa ja käsiteltiin sitten tavalliseen tapaan.
Liuottimen poistamisen jälkeen tuote saatiin keltaisena, viskoosina öljynä.
Paino: 4,3 g, TLC: B; 0,65 - 0,75, saanto: 66,6 % 30 1H-NMR (CDC13): 0, 55 - 1,65 (m, 7H), 3,05 (q, 2H); 3,55 -3,85 (m, 3H); 5,10 (q, 1H vaihtuva); 5,55 (s, leveä, 14); 6,90 - 7,45 (m, 3H).
8B. (±)-2-metyyli-2-syklopropyylimetyyliamino-3-(3,4-dikloorifenyyli)propanoli (JO 1454) 35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden substituenttien ti- 23 87068 lalla seuraavat substituentit: CH2 R-l: CH3; R2: H; R3: CH2 - CH ^ | 5 CH2
Liuotettiin 4,2 g (13,9 mmol) esimerkin 8A amino-alkoholia 60 ml:aan THF:ää kosteudelta suojatussa reaktorissa. Lisättiin tavalliseen tapaan typpisuojassa 3,16 g 10 (41,7 mmol) BMSrää ja sitten seosta kuumennettiin palau tus jäähdyttäen 4,5 tuntia. Jäähtymisen jälkeen lisättiin peräkkäin 6,0 ml metanolia ja sitten 6,0 ml 1 N natrium-hydroksidiliuosta.
Liukenematta jäänyt aine poistettiin suodattamal-15 la, suodos haihdutettiin ja jäännös otettiin 100 ml:aan 2 N kloorivetyhappoa. Hapanta suspensiota uutettiin kahdesti 50 ml :11a eetteriä, tehtiin sitten emäksiseksi pH-arvoon 12 natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin uudelleen eetterillä. Eetterifaasit yhdistettiin ja käsiteltiin 20 tavalliseen tapaan. Haihduttamisen jälkeen saatiin amino-alkoholi viskoosina öljynä.
Paino: 2,9 g, TLC: B; 0,25 - 0,4, saanto: 72,4 % 1H-NMR (CDC13): 0,05 - 1,25 (m, 7H); 2,05 (s, leveä, 2H vaihtuvia); 2,45 (d, 2H); 2,65 (s, 2H); 3,20 (s, 2H); . 25 6,90 - 7,45 (m, 3H).
Hydrokloridi: Saanto: 86,3 %, sp. 237 °C (etanoli-eetteri)
Analyysi C14H20Cl3NO
Laskettu % C 51,79 H 6,21 Cl 32,76 N 4,31 0 4,94 30 Saatu 51,87 6,10 32,69 4,27 4,83
Esimerkki 9 . .·. 9A. ( ± )2-metyyli-2-pivaloyyliamino-3-(3,4-dikloori- . , fenyyli)propanoli Lähtöaine, kaava IV: R1 = CH3; R2 = H; R3 = -CO-C(CH3)3 35 Lisättiin 3,7 g (36 mmol) trietyyliamiinia suspen- 2« 87068 sioon, jossa oli 5,0 g (21,3 mmol) esimerkin IA aminoalko-holia (JO 1275) 30,0 ml:ssa tolueenia.
Tunnin aikana lisättiin 4 °C:ssa ja sekoittaen liuos, jossa oli 2,53 g (21 mmol) pivaloyylikloridia 30,0 5 mlrssa tolueenia. Sekoitusta jatkettiin tunti lisäyksen jälkeen ja sitten uutettiin kahdesti 25 ml :11a 1 N kloori-vetyhappoa. Tolueenifaasia uutettiin uudelleen kahdesti 25 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja käsiteltiin sitten tavalliseen tapaan. Tolueenin poiston jäl-10 keen saatiin tuote vaaleankeltaisena, viskoosina öljynä. Paino: 6,0 g, TLC; B; 0,6 - 0,7, saanto: 89,7 % XH-NMR (CDC13): 0,90 - 1,25 (m, 12H); 2,95 (q, 2H); 3,60 (d, 2H); 4,90 (t, 1H vaihtuva); 5,40 (s, leveä, 1H); 6,85 - 7,40 (m, 3H).
15 9B. (±)-2-metyyli-2-(2,2-dimetyyli)propyyliamino- 3-(3,4-dikloorifenyyli)propanoli (JO 1455)
Kaava I: R2 = CH3; R2 = H; R3 = -CH2-C(CH3)3
Esimerkissä 8B kuvatun menettelyn mukaisesti pelkistettiin 5,4 g (17 mmol) edellä saatua amidia 2,6 g:11a 20 (34 mmol) BMS-kompleksia.
Paino: 4,5 g, sp. 91 °C, saanto: 87,0 %, TLC: B; 0,45 - 0,55.
XH-NMR (CDC13): 0,95 (s, 12H); 1,30 - 2,05 (m, leveä, 2H vaihtuvia); 2,25 (s, 2H); 2,65 (s, 2H); 3,25 (s, 2H); !-'25 6,90 - 7,45 (m, 3H).
Hydrokloridi: Saanto: 71,5 % sp. 225 °C (metanoli- . eetteri)
Analyysi C15H24C13N0
Laskettu % C 52,87 H 7,10 Cl 31,22 N 4,11 0 4,69 30 Saatu 53,02 6,98 31,15 4,09 4,57
Esimerkki 10 ( + )-2-metyyli-2-( N-metyyli-N-etyyl i.amino-3-( 3,4di-. kloori f enyyl i ) propanol i (JO 1291)
Kaava I: R, = CH(; R2 = CH,; R, = C2HS 35 Vesihauteella lämpötilassa n. 50 °C sekoitettiin 25 87068 perusteellisesti 20,0 g (76,3 mmol) esimerkin 6A aminoal-koholia (JO 1277) ja 17,6 ml 30-%:ista formaldehydiliuosta (paino/tilavuus). Näin saatu tahna jäähdytettiin 15 °C:seen ja lisättiin vähitellen 12,9 ml puhdasta muura-5 haishappoa (d = 1,22), jolloin seoksen viskositeetti pieneni ja saatiin liuos, jota kuumennettiin tunti 30 -100 °C:ssa.
Jäähtymisen jälkeen lisättiin 100 ml jäävettä ja liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä kloorivety-10 hapolla ja uutettiin sitten kolmasti 50 ml:11a eetteriä.
Happofaasi tehtiin emäksiseksi väkevällä natrium-hydroksidiliuoksella ja uutettiin sitten 75 ml:11a eetteriä. Eetterifaaseja käsiteltiin tavalliseen tapaan ja eetterin haihduttamisen jälkeen saatu öljymäinen jäännös ki-15 teytettiin 150 ml:sta heksaania. Valkoinen kiteinen tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin.
Paino: 19,45 g, sp. 55 °C, saanto 92,3 % 'H-NMR (CDC13): 0,95 (s, 3H); 1,10 (t, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,55 (d, 2H); 2,65 (s, 2H); 3,00 (s, leveä, 1H vaihtuva); 20 3,25 (d, 2H); 6,90 - 7,45 (m, 3H).
Hydroklorldi: Saanto: 64,4 %, sp. 192 °C (etanoli) Analyysi C13H20C13NO
Laskettu % C 49,94 H 6,45 Cl 34,02 N 4,48 0 5,12 Saatu 49,83 6,35 33,93 4,38 5,21 25 Esimerkki 11 (± )-2-metyyli-2-(N-metyyli-N-allyyliamino-3-( 3, 4-dikloorifenyyli)propanoli (JO 1581)
Kaava I: R3 = CH3; R2 = CH3; R3 = CH2-CH=CH2
Tuote valmistettiin esimerkin 10 menettelyn mukaan 30 3,8 g:sta (13,8 mmol) esimerkissä 7 saatua aminoalkoholia.
Tuote saatiin vaaleankeltaisena, viskoosina öljynä.
Paino: 3,8 g, TLC: B; 0,60, saanto: 95,5 %.
XH-NMR (CDC13): 0,95 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,70 (s, 2H); 2,90 (s, 1H vaihtuva); 3,15 (d, 2H); 3,25 (d, 2H); 5,25 35 (d, 2H); 5,55 - 5,95 (m, 1H); 6,95 - 7,45 (m, 3H).
26 87068
Hydrokloridi: Saanto: 86,5 %, sp. 190 °C (etyyliasetaatti
Analyysi C14H20Cl3NO
Laskettu % C 51,79 H 6,21 Cl 32,76 N 4,31 O 4,93 5 Saatu 51,73 6,21 32,68 4,26 5,05
Esimerkit 12 - 14
Esimerkkien 12A, 12B ja 12C saatiin esimerkkien IA (JO 1275), IB (JO 1307) ja 1C aminoalkoholeista saattamalla ne reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa. 10 Tämä koskee myös esimerkkien 13 ja 14 tuotteita, jotka valmistettiin esimerkkien 2 ja 3 aminoalkoholeista.
Menettely 0,1 mooliin aminoalkoholia lisättiin 24,6 ml 37-%:ista formaldehydiliuosta (paino/tilavuus) eli 9,0 g (0,3 15 mol). Reagensseja sekoitettiin voimakkaasti samalla tarvittaessa jäähdyttäen, jolloin saatiin homogeeninen, kumi-mainen aine, johon lisättiin vähitellen ja tarvittaessa jäähdyttäen 18,9 ml (0,5 mol) 99 - 100-%:ista muurahaishappoa (d = 1,22). Viskoosia seosta pidettiin 1,5 tuntia 20 kiehuvalla vesihauteella, jäähdytettiin sitten 20 °C:seen ja lisättiin sitten 125 ml vettä.
Liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin kolmasti 50 ml:11a eetteriä. Eetterifaasit poistettiin ja happofaasi tehtiin emäk--25 siseksi pH-arvoon 12 väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin sitten toistamiseen 75 ml:11a eetteriä. Yhdistettyjä eetterifaaseja käsiteltiin tavalliseen tapaan.
Esimerkki 12 14A. (±)-2-metyyli-2-dimetyyliamino-3-(3,4-dikloo-\ 30 rifenyyli)propanoli (JO 1017) : ; : Kaava I: R3 = R2 = R3 = CH3; valkoisia kiteitä
Saanto: 79,2 %, sp. 88 °C, TLC: A; 0,4 - 0,5 'H-NMR (CDC13): 0,90 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,65 (s, 2H); 3,10 (s, leveä, 1H vaihtuva); 3,20 (s, 2H); 6,95 - 7,45 35 (m, 3H).
27 87068
Hydrokloridi: Saanto: 84,0 %, sp. 177 °C (etanoli) Analyysi C12HXgCl3NO
Laskettu % C 48,26 H 6,07 Cl 33,62 N 4,69 0 6,36
Saatu 48,35 6,04 35,47 4,70 5,43 5 14B. (-)-2-metyyli-2-dimetyyliamino-3-(3,4-dikloo- rifenyyli)propanoli (JO 1239)
Kaava I: Rx = R2 = r3 = CH3; öljy
Saanto: 53,1 %, TLC: A; 0,4 - 0,5, [a]2D° = -6,5° (c = 1 %, etanoli) 10 1H-NMR (CDC13): sama kuin esimerkin 14A tuote,
Hydrokloridi: Saanto 79,2 %, sp: 192 °C (etanoli) Analyysi C12H18C13N0
Laskettu % C 48,26 H 6,07 Cl 33,62 N 4,69 0 5,36
Saatu 48,21 6,09 35,55 4,63 5,39 15 14C. (+)-2-metyyli-2-dimetyyliamino-3-(3,4-dikloo- rifenyyli)propanoli (JO 1240)
Kaava I: Rx = R2 = R3 = CH3; öljy
Saanto: 66,5 %, TLC: A; 0,4 - 0,5, [a]^0 = +6,2° (c = 2 % etanoli).
20 1H-NMR (CDC13): samat kuin esimerkkien 14A ja B tuote.
Hydrokloridi : Saanto: 79,7 %, sp. 193 °C (etanoli) Analyysi C12H18C13N0
Laskettu % C 48,26 H 6,07 Cl 35,62 N 4,69 O 5,36
Saatu 48,16 6,12 35,61 4,57 5,45 . . 25 Esimerkki 13 ( + )-2-isopropyyli-2-dimetyyliamino-3- ( 3,4-dikloo-*. . rifenyyli (JO 1580)
Kaava I: Rx = CH(CH3)2: R2 = R3 = CH3; öljy Saanto: 96,6 %, TLC: A; 0,65 : : 30 ^-NMR (CDC13): 0,80 - 1,20 (m, 6H); 1,65 - 2,20 (m, 1H); 2,40 (s, 6H); 2,75 (s, 2H); 3,20 (s, 1H vaihtuva); 3,45 (s, 2H); 7,00 - 7,45 (m, 3H).
Hydrokloridi: Saanto: 92,9 %, sp. 178 °C (asetoni) Analyysi C14H22C13N0 - 35 Laskettu % C 51,47 H 6,79 Cl 32,56 N 4,29 0 4,89
Saatu 51,56 6,59 32,53 4,26 4,98 28 8 7 O 68
Esimerkki 14 (±)-2-pentyyli-2-dimetyyliamino-3-(3,4-dikloorife-nyyli)propanoli (JO 1564)
Kaava I: R3 = (CH2)4CH3; R2 = R3 = CH3; öljy 5 Saanto: 92,5 %, TLC: A; 0,65 1H-NMR (CDC13): 0,80 (t, 3H); 1,30 (s, 8H); 2,35 (s, 6H); 2,65 (s, 2H); 3,25 (s, 3H, joista 1H vaihtuva); 6,85 - 7,35 (m, 3H).
Hydrokloridi: Saanto: 92,7 %, sp. 160 °C (etyyyli-10 asetaatti)
Analyysi C16H26C13N0
Laskettu % C 54,17 H 7,38 Cl 29,98 N 3,95 0 4,51
Saatu 54,15 7,26 29,82 3,88 4,60.
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten aminoalko-holien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 Cl )?S\_ Cl -/ i JV- CH 2— C—CH 2OH (I) 10 /"\ R2 R3 jossa R3 on alempi alkyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli ja R3 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, 15 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vety, pelkistetään happo, jolla on kaava (II) 20 Cl \— Cl _/ V- CH-—C —COOH (II). 25 \_J [ '-' nh2 boori- tai alumiinihydridillä, tai 30 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety ja R3 on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, pelkistetään boori- tai alumiinihydridillä yhdiste, jolla on kaava (IV) 87068 Cl , “-<OWr”· '- NH / cor4 10 tai kaava (IV) Cl Cl _/qV ch2— c— ch2oh (IV l> '-NH COR4 joissa R4 on ryhmän R3 alempi homologi siten, että R3 on 20 sama kuin -CH2R4, ja haluttaessa i) alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vety, alkylointiaineella R3-X, jossa X on halogeeni, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety ja R3 on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, . 25 ii) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vety, reagoimaan kaavan R4CH0 mukaisen . . aldehydin kanssa, jossa R4 on edellä määritelty, muu rahaishapon läsnä ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on alempi alkyyli ja R3 on sama kuin R2, 30 iii) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja R3 on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, reagoimaan kaavan R4CH0 mukaisen aldehydin kanssa, jossa R4 on edellä määritelty, muurahaishapon läsnä ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on alempi alkyyli 35 ja R3 on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli tai sama kuin 87068 R2, ja/tai iv) saatetaan kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan hapon kanssa happoadditiosuolan muodostamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että Rj^ on metyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on vety tai metyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että R3 on vety tai 10 metyyli. 87068
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8601295A FR2593499B1 (fr) | 1986-01-30 | 1986-01-30 | Aminoalcools, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en therapeutique |
| FR8601295 | 1986-01-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870418A0 FI870418A0 (fi) | 1987-01-30 |
| FI870418A FI870418A (fi) | 1987-07-31 |
| FI87068B true FI87068B (fi) | 1992-08-14 |
| FI87068C FI87068C (fi) | 1992-11-25 |
Family
ID=9331637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870418A FI87068C (fi) | 1986-01-30 | 1987-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aminoalkoholer |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4994617A (fi) |
| EP (1) | EP0237366B1 (fi) |
| JP (1) | JPH089580B2 (fi) |
| KR (1) | KR950006891B1 (fi) |
| AT (1) | ATE42540T1 (fi) |
| AU (1) | AU590664B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100977A (fi) |
| CA (1) | CA1294961C (fi) |
| DE (1) | DE3760117D1 (fi) |
| DK (1) | DK169538B1 (fi) |
| ES (1) | ES2008109B3 (fi) |
| FI (1) | FI87068C (fi) |
| FR (1) | FR2593499B1 (fi) |
| GR (1) | GR3000026T3 (fi) |
| IE (1) | IE59448B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ218988A (fi) |
| PT (1) | PT84223B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939133A (en) * | 1985-10-01 | 1990-07-03 | Warner-Lambert Company | N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
| US5482947A (en) * | 1990-11-19 | 1996-01-09 | Talley; John J. | Retroviral protease inhibitors |
| FR2690916B1 (fr) * | 1992-05-05 | 1994-06-17 | Jouveinal Inst Rech | Nouveaux enantiomeres derives du (s)-amino-2-(dichloro-3,4-benzyl)-2-propanol-1. |
| FR2690917B1 (fr) * | 1992-05-05 | 1994-06-17 | Jouveinal Inst Rech | Aminoesters, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| US5472970A (en) * | 1992-05-05 | 1995-12-05 | Institut De Recherche Jouveinal S.A. | Allylaminoesters and their application in therapeutics |
| US5367094A (en) * | 1993-06-04 | 1994-11-22 | Yukong, Ltd. | Convenient process for the preparation of chiral or racemic phenylalaninols and their N-blocked derivatives |
| FR2761686B1 (fr) * | 1997-04-07 | 1999-05-14 | Sipsy Sa | Nouveau procede de preparation du (+/-)3-(3,4- dichlorophenyl)-2-dimethylamino-2-methyl-propan-1-ol ou cericlamine (inn) |
| US7216702B2 (en) * | 2003-02-28 | 2007-05-15 | Yates Petroleum Corporation | Methods of evaluating undersaturated coalbed methane reservoirs |
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| US7467260B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-12-16 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus to purge remote node cache lines to support hot node replace in a computing system |
| CZ2009385A3 (cs) * | 2009-06-16 | 2010-07-28 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby (S)-4-methylamino-3-(3,4-dichlorfenyl)butan-1-olu |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3132179A (en) * | 1959-08-27 | 1964-05-05 | Sterling Drug Inc | Ethers of alpha-hydroxymethyl-beta-monocarbocyclic aryl ethyl amines and their preparation |
| US3193581A (en) * | 1961-03-01 | 1965-07-06 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process of preparing 1-phenyl-2-aminopropane |
| US3573304A (en) * | 1968-12-03 | 1971-03-30 | Delalande Sa | 1-dimethylamino - 3 - methyl-2(pyridyl or pyridazinyl) pentane and the corresponding non-toxic acid addition salts thereof |
| US3706764A (en) * | 1969-04-16 | 1972-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones |
| US3896166A (en) * | 1970-05-06 | 1975-07-22 | Hoffmann La Roche | Formyl-substituted tyrosine |
| NL7112938A (fi) * | 1970-09-30 | 1972-04-05 | ||
| ES399820A1 (es) * | 1971-02-17 | 1975-07-01 | Sandoz Ag | Procedimiento para la obtencion de derivados de amino pro- panol. |
| GB1346401A (en) * | 1971-05-12 | 1974-02-13 | Lepetit Spa | Cardioactive arylaminobutanols |
| US4058642A (en) * | 1973-10-11 | 1977-11-15 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Amino-3-(3'-hydroxy-phenyl)-propanols and salts thereof |
| GB1434826A (en) * | 1973-11-14 | 1976-05-05 | Gallardo Antonio Sa | Esters and carbamates of aminoalkanols |
| US4536601A (en) * | 1982-09-28 | 1985-08-20 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active N-substituted phenylalaninols and use thereof |
-
1986
- 1986-01-30 FR FR8601295A patent/FR2593499B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-09 IE IE6287A patent/IE59448B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 EP EP87400116A patent/EP0237366B1/fr not_active Expired
- 1987-01-19 AT AT87400116T patent/ATE42540T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 ES ES87400116T patent/ES2008109B3/es not_active Expired
- 1987-01-19 DE DE8787400116T patent/DE3760117D1/de not_active Expired
- 1987-01-20 NZ NZ218988A patent/NZ218988A/xx unknown
- 1987-01-23 AU AU67959/87A patent/AU590664B2/en not_active Ceased
- 1987-01-26 DK DK040687A patent/DK169538B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-28 CA CA000528425A patent/CA1294961C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 PT PT84223A patent/PT84223B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 JP JP62018769A patent/JPH089580B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 KR KR1019870000797A patent/KR950006891B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 FI FI870418A patent/FI87068C/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-26 GR GR89400002T patent/GR3000026T3/el unknown
- 1989-12-26 US US07/456,743 patent/US4994617A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100977-2A patent/BR1100977A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT84223B (pt) | 1989-05-31 |
| GR3000026T3 (en) | 1990-01-19 |
| JPS62190150A (ja) | 1987-08-20 |
| KR870007101A (ko) | 1987-08-14 |
| JPH089580B2 (ja) | 1996-01-31 |
| DE3760117D1 (en) | 1989-06-01 |
| IE59448B1 (en) | 1994-02-23 |
| FI87068C (fi) | 1992-11-25 |
| AU6795987A (en) | 1987-08-06 |
| US4994617A (en) | 1991-02-19 |
| AU590664B2 (en) | 1989-11-09 |
| DK40687D0 (da) | 1987-01-26 |
| KR950006891B1 (ko) | 1995-06-26 |
| ATE42540T1 (de) | 1989-05-15 |
| EP0237366B1 (fr) | 1989-04-26 |
| CA1294961C (en) | 1992-01-28 |
| FI870418A (fi) | 1987-07-31 |
| FR2593499A1 (fr) | 1987-07-31 |
| PT84223A (fr) | 1987-02-01 |
| DK169538B1 (da) | 1994-11-28 |
| ES2008109B3 (es) | 1989-07-16 |
| EP0237366A1 (fr) | 1987-09-16 |
| FI870418A0 (fi) | 1987-01-30 |
| FR2593499B1 (fr) | 1988-08-12 |
| NZ218988A (en) | 1990-02-26 |
| DK40687A (da) | 1987-07-31 |
| IE870062L (en) | 1987-07-30 |
| BR1100977A (pt) | 1999-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172103B1 (da) | Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| FI60205C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-(aminoalkyl)-2-arylsyklohexanalkoholer och -estrar | |
| FI87068B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aminoalkoholer. | |
| EP0009800B1 (en) | 4-phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments | |
| CH643809A5 (de) | Aminoalkohol-derivate. | |
| CS219941B2 (en) | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine | |
| NZ246336A (en) | 1-(arylalkylaminoalkyl)imidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| AU592733B2 (en) | Substituted 1h-imidazoles | |
| NL8001981A (nl) | Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| AU615203B2 (en) | Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenylpiperidine derivatives having opiate-antagonistic activity | |
| US3862321A (en) | Acyl xylidide local anaesthetics | |
| EP0467435A2 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| FR2470770A1 (fr) | Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
| US4656167A (en) | Naphthoxazines and their use as psychostimulating and antidepressant agents | |
| WO1995011240A1 (en) | Amine derivatives as calcium channel antagonists | |
| Khan et al. | New 4, 6-diacetyl resorcinol mannich bases: synthesis and biological evaluation | |
| GB2040936A (en) | Phenylthiophenylpiperidines | |
| EP0097628B1 (en) | Piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
| KR950002830B1 (ko) | 아미노알코홀 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
| HU201036B (en) | Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance | |
| US4271161A (en) | Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy | |
| EP0172692B1 (en) | Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JOUVEINAL S.A. |