CZ45193A3 - Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine - Google Patents
Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine Download PDFInfo
- Publication number
- CZ45193A3 CZ45193A3 CS93451A CS4519391A CZ45193A3 CZ 45193 A3 CZ45193 A3 CZ 45193A3 CS 93451 A CS93451 A CS 93451A CS 4519391 A CS4519391 A CS 4519391A CZ 45193 A3 CZ45193 A3 CZ 45193A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- salt
- alkyl
- alpha
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- BUXYRJPVMAZQSY-UHFFFAOYSA-N benzene;methanamine Chemical compound NC.C1=CC=CC=C1 BUXYRJPVMAZQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- -1 10-undecynyloxy, 11-dodecynyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 9
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- QTZPRMCKSZATQD-DEOSSOPVSA-N (3s)-3-(2-carboxyethylsulfanyl)-3-[2-(8-phenyloctyl)phenyl]propanoic acid Chemical class OC(=O)CCS[C@@H](CC(O)=O)C1=CC=CC=C1CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 QTZPRMCKSZATQD-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 5
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- SQMPIRKQQGDPQX-JOCHJYFZSA-N 3-[(r)-carboxy-(2-dodecylphenyl)methyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1[C@@H](SCCC(O)=O)C(O)=O SQMPIRKQQGDPQX-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APBLOMTYFBATOG-UHFFFAOYSA-N OC(C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 APBLOMTYFBATOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- BYOIQSZYXCRWNY-XMMPIXPASA-N 3-[(r)-carboxy-[2-(8-phenyloctyl)phenyl]methyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 BYOIQSZYXCRWNY-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- VLLVTLIDDQVAMQ-QFIPXVFZSA-N (3s)-3-(2-carboxyethylsulfanyl)-3-(2-dodecylphenyl)propanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1[C@H](CC(O)=O)SCCC(O)=O VLLVTLIDDQVAMQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 3
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RAEVOBPXEHVUFY-ZCFIWIBFSA-N 22038-87-5 Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAEVOBPXEHVUFY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- WNAHEVXTGAEKIY-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-phenylbut-3-en-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C=C)CC1=CC=CC=C1 WNAHEVXTGAEKIY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- HLCLTOJXMUXWQW-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-iodophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(I)C=C1 HLCLTOJXMUXWQW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTZPRMCKSZATQD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethylsulfanyl)-3-[2-(8-phenyloctyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSC(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 QTZPRMCKSZATQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEVOBPXEHVUFY-LURJTMIESA-N 4187-53-5 Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAEVOBPXEHVUFY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000006217 Nerdel homologation reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká skupiny solí (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmathanaminu, které antagonizují účinek leukotrienu, jakož i krystalizace selektivních optických isomerů těchto látek.
Dosavadní stav techniky
SRS-A, látka, která působí pomalu anafylaktickou reakci je vysoce účinnou látkou, způsobující smrštění průduškových svalů a tím i zúžení průdušek. Tato látka se uvolňuje především z tukových buněk a z bazofilních buněk působením antigenu. Jde o látku, která je pravděpodobně primární příčinou lidského asthmatu. Kromě vyjádřeného účinku na plicní tkáň vyvolává tato látka rovněž změny v permeabilitě kůže a pravděpodobně spolupůsobí při akutních kožních alergických reakcích, spojených s otoky. Mimoto bylo prokázáno, že tato látka působí snížení kontrakce srdečních komor a zvýšení účinků histaminu na srdeční a cévní systém.
Látky, antagonizující SRS byly vyvinuty ve snaze dosáhnout úlevy při chorobných stavech, vyvolaných touto látkou. Celá řada vyvinutých sloučenin se běžně připravuje ve formě racemické směsi, přestože účinnost spočívá primárně nebo úplně pouze v jednom z optických isomerů. Oddělení těchto látek ze směsi je užitečným, někdy i nutným stupněm při výrobě farmaceutických prostředků k léčení uvedených onemocnění.
Nyní bylo zjištěno, že v případě některých sloučenin je možno tento postup snadno a levně uskutečnit použitím (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu. Tento amin je velmi vhodný k dělení enanciomerů svrchu uvedených látek, takže je možno získat nejúčinnejší isomer pro použití k léčení svrchu uvedených onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tedy tvoří soli (R)-4-nitro-alfamethylbenzenmethanaminu obecného vzorce I
(A)| (I) (X) kde
A znamená celé číslo 1,
X znamená celé číslo 1 nebo 2,
R-^ znamená alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, 1-alkinyl o 10 až 12 atomech uhlíku, 10-undecýnyloxyskupinu, 11-dodecjnyl, fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkoxyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, fenylthioalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován jedním substituentem ze skupiny atom bromu, chloru, trifluormethyl, alkcxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina nebo trifluormethylthioskupina, dále může jít o furylalkyl s alkylovou částí o 4 až 10 atomech uhlíku, trifluormethylalkyl s alkylovou částí o 7 až 12 atomech uhlíku nebo cyklohexylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, q znamená celé číslo O, 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že q znamená 1 nebo 2, má R^ odlišný význam od alkylthioskupiny nebo fenylthioalkylové skupiny,
Y znamená skupinu COR_, C(R.)H(CH_) COR_ nebo <3 4 Z ΓΠ’ 3 (CH2)0_^-C-tetrazolyl, kde Rg znamená atom kyslíku, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, R4 znamená atom vodíku, methyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru nebo hydroxyskupinu a m znamená O, 1 nebo 2,
R znamená skupinu (CH2)nCORg, kde n znamená celé číslo
O až 6 a Rg znamená atom kyslíku, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Y nebo R musí obsahovat skupinu Rg nebo Rg, v nichž tato skupina znamená atom kyslíku s negativním nábojem.
Vynález se rovněž týká způsobu oddělení jednoho z isomerů ve formě R nebo S z racemické směsi sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde
R, R^, q a Y mají svrchu uvedený význam, za předpokladu, že Rg a Rg znamenají symboly R7- a R, kde Rg- a Rg- znamenají nezávisle na sobě hydroxyskupinu, amino skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, avšak alespoň jeden z těchto symbolů znamená hydroxyskupinu nebo její sůl, postup spočívá v tom, že se na racemickou směs obecného vzorce II působí 0,5 až 2,5 ekvivalentu, vztaženo na počet karboxylových skupin ve vzorci, (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu nebo (S)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu, krystalická sůl se oddělí a převede na kyselinu nebo na farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodné je použití 0,5 až 1,5 ekvivalentu nitrosloučeniny na karboxylovou skupinu ve vzorci II. Tímto způsobem se získá v podstatě čistý jednotlivý enanciomer z původní racemické směsi.
Výhodnou skupinou solí jsou sloučeniny obecného vzorce IA
(IA) kde
A znamená celé číslo 1,
X znamená celé číslo 1 nebo 2 a
R1 a R mají svrchu uvedený význam.
Další výhodnou skupinu těchto solí jsou arylpropionáty obecného vzorce IB (ch2)2c(o)o
(IB) (1 (2) kde
R-j- má svrchu uvedený význam, výhodným významem pro R^ je fenylalkyl.
Nejvýhodnějšími solemi z této skupiny jsou:
- sůl (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(l-dodscyl)benzenpropionové a sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové.
Další výhodnou skupinou uvedených solí jsou arylacatáty obecného vzorce IC
(ΙΟ kde má svrchu uvedený význam, výhodným významem pro je fenylalkyl.
Příkladem sloučenin obecného vzorce IC jsou následující látky:
sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecy1)benzenoctovou, a
- sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenoctovou.
Další výhodnou skupinou svrchu uvedených solí jsou
3-aryl-2-hydroxypropionátu obecného vzorce ID
(2 (ID) kde má svrchu uvedený význam, výhodným významem pro je fenylalkyl.
Sloučeniny obecného vzorce ID jsou například následující látky:
sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou /R-(Rx,Sx)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionovou a sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou /R-(Rx,SX)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/~ -alfa-hydroxy-2-(1-dodecyl)benzenpropionovou.
Při provádění způsobu podle vynálezu k dělení race*= mátů obecného vzorce II je výhodné použití následujících specifických materiálů.
Výhodnými racemáty jsou sloučeniny obecného vzorce
IIB
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, zvláště ty, v nichž znamená fenylalkyl s alkylovou částí o 4 až 10 atomech uhlíku. Na tyto racemáty je možno působit (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem, čímž se po zpracování získají isomery kyseliny (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecyl)benzenpropionové a kyselina (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové.
Další výhodnou skupinou racemátů jsou sloučeniny obecného vzorce IIC <ch2)2cor6'
S
(IIC) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, zvláště ty, v nichž R^ znamená fenylalkyl s alkylovou částí o 4 až 10 atomech uhlíku. Na tyto racemáty je možno působit (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem, čímž se po příslušném zpracování získají isomery kyseliny (R)-alfa-/(29
-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecyl)benzenoctové a (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(fenyloktyl)benzenoctové.
Další výhodnou skupinou racemátů jsou 2SX,3RX-isomery obecného vzorce IID
kde kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, zvláště ty, v nichž znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku.
Na racemát obecného vzorce IID je možno působit (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem, čímž se po příslušném zpracování získá isomerkyseliny /R-(RX,Sx)/-beta/(2-karboxyethyl)thio/alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionovéi
Racemáty podle vynálezu je možno připravit způsobem podle US patentového spisu č. 4 820 719, z 11. dubna 1989.
Amin, (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanamin je možno získat ve formě hydrochloridu z běžných obchodních zdrojů, například od norské firmy Chiron, nebo je možno hydrochlorid vyrobit způsobem podle publikace Baker J. W. a Ingold C. K., J. Chem. Soc., 261 - 264, 1927 a isomery R a
S získat frakční krystalizací podle publikace Nerdel F. a Liebeg H., Ann. 621:42-50, 1959. Novější způsob pro výrobu hydrochloridu tohoto aminu je uveden v publikaci Perry C.W., a další, Synthesis, 492 - 494, 1977. Amin je možno připravit tak, že se na hydrochlorid působí silnou baží a amin se extrahuje organickým rozpouštědlem, například methylenchloridem nebo toluenem. Amin, připravený tímto způsobem je možno před použitím skladovat. Jinak je amin také možno uvolnit in šitu tak, že se na hydrochlorid působí silnou baží ve směsi vody a alkoholu a získaný amin se okamžitě použije.
Uvedený amin je zvláště vhodnou látkou pro oddělení určitého isomeru z racemické směsi sloučenin obecného vzorce II. Dojde ke tvorbě soli mezi aminem a karboxylovou funkcí, tuto sůl je možno podrobit frakční krystalizací, čímž se získá sůl, která obsahuje amin a jeden z isomerů kyseliny. Výhodným rozpouštědlem pro krystalizací je alkohol. Tato metoda je pro požadovaný isomer velmi selektivní.
Uvedené soli je možno převést na odpovídající kyselinu působením zředěné kyseliny nebo je možno je převést na jinou sůl, například sůl s alkalickým kovem tak, že se na roztok izolované soli působí baží. Je například možno převést sůl na volnou kyselinu tak, že se na její roztok působí zředěnou anorganickou kyselinou, například 0,5 M roztokem kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti.
Pak se směs extrahuje organickým rozpouštědlem nebo se podrobí jakémukoliv jinému vhodnému dělení, po odpaření rozpouštědla se získá čistý isomer ve formě volné kyseliny.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava soli kyseliny (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové s (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem 1 : 2
6,05 g, 8,3 mmol racemické kyseliny beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové s čistotou 60,7 % se rozpustí v 80 ml 2-propanolu a přidá se roztok 1,48 g, 8,9 mmol (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu ve 2-propanolu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na O °C. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, po jeho usušení se získá 2,33 g surového produktu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC se prokáže čistota požadovaného S-enanciomeru 97,7 %. Po překrystalování z 2-propanolu je obsah požadovaného enanciomeru S vyšší než 99,5 %. Sůl obsahuje 2 moly aminu na 1 mol dikyseliny a její téplota tání je 239 až 240 °C.
/alfa/25= -8,9° (c - 1,0, methanol), chirální HPLC (Bakerbond Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm, směs isopropanolu, n-hexanu a kyseliny trifluoroctové 3,5 : 9$,5 : : 0,1, průtok 2,0 ml za minutu, teplota místnosti, UV-detekce při 215 mm): doba retence 15,9 minut pro menší vrchol R-enanciomeru, doba retence 19,4 min pro větší vrchol S-enanciomeru
| Analýza pro | C42H54N4 | °8S | ||||
| vypočteno | C 65'/09, | H 7,02, N | 7, | 23, | S 4,14 % | |
| nalezeno | C 65,11, | H 7,00, N | 7, | 39, | S 4,09 %. | |
| 1H-NMR (CDC1 | 3/cd3od, | 270 MHz): | 8, | 21 - | 8,24 (m, | 4H), 7,57 |
| 7,60 (m, 4H) | , Ί,ΙΛ - | 7,39 (m, 9 | H) | , 4, | 47 - 4,53 | (t, 1H), |
| 4,30 - 4,38 | (q, 2H, | J = 6,6 Hz) | / | 2,32 | - 2,91 (m | , 10H), |
| 1,32 - 1,60 | (široký, | 18H) . |
Příklad 2
Příprava soli kyseliny /R-(RX,SX)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(3-fanyloktylJbenzenpropionové s (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem 1 : 2
Roztok 2,32 g, 6,6 mmol racemické kyseliny (Rx,Sx)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktylJbenzenpropionové se připraví zahřátím kyseliny ve 40 ml 2-propanolu. Na výsledný roztok se působí 2,32 g, 13,9 mmol (R)-4-nitro-alfa-methylbenzen-methanaminu v 50 ml absolutního ethanolu. Roztok se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Výsledný pevný podíl se oddělí filtrací, čímž se po usušení získá 1,95 g surového produktu. Chirální HPLC-analýzouvbylo prokázáno 95,2 % požadovaného 2S,3R-enanciomeru. Po překrystalování z absolutního ethanolu se obsah tohoto enanciomeru zvýšil na více než 99,5 %. Sůl obsahovala 2 moly aminu na 1 mol dikyseliny a její teplota tání byla 141,5 až 142,5° /alfa/p5 = -20,0° (c = 1,0 , methanol),
Chirální HPLC (Bakerbond Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm, směs isopropanolu, n-hexanu a kyseliny trifluoroctové 10,0 : 9,0 : 0,1, průtok 2,0 ml za minutu, teplota místnosti, UV-detek ce při 215 nm): doba ratence 5,1 minut pro menší vrchol 2R,3S-enanciomeru a 9,5 minut pro hlavní vrchol 2S,3R-enanciomeru.
| Analýza pro | C42H54N4' | o9s | ||
| vypočteno | C 63,78, | H 6,88, | N 7,08, S | 4,05 % |
| nalezeno | C 63,80, | H 6,93, | N 7,12, S | 3,94 %. |
| 1H-NMR (DMS' | O-dg, 270 | MHz): 8 | ,22 - 8,16 | (m, 4H), 7,70 - 7, |
| (m, 4H), 7, | 28 - 7,01 | (m, 9H) | , 4,53 (d, | 1H, J = 3,4 Hz), |
| 4,33 - 4,26 | (q, 2H, | J = 6,7 | Hz), .4,05 | (d, 1H, J= 3,4 Hz), |
| 2,90 - 2,84 | (m, 1H), | 2,66 - | 2,34 (m, 7. | H), 1,53 (m, 4H), |
| 1,37 (d, 6H | , J = 6,8 | Hz), 1, | 29 (s, 8H) | • |
Příklad 3
Stanovení a potrvzaní absolutní konfigurace
Jak kyselina (S)-bata-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(3-fenyloktyl)benzenpropionová, tak kyselina /R-(RX,SX)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)-benzenpropionová reagují s 2 molárními ekvivalenty (R)-4-jod-alfa-methylbenzenmethanaminu za vzniku vysoce krystalických solí. V každé z těchto solí byla stanovena absolutní konfigurace di-kyseliny analýzou jediného krystalu rentgenovým zářením.
Aby bylo možno vyhodnotit tuto informaci, byly soli z příkladů 1 a 2 zpracovány působením vodného roztoku kyseliny a pak byl roztok extrahován ethylacetátem a extrakty byly analyzovány pomocí HPLC, v němž jako stacionární chirální fáze byl užit tris-3,5-dimethylfenylkarbamát celulosy na silikagelu a byly srovnávány doby retence s autentickými vzorky racemátu. Bylo prokázáno, že v soli z příkladu 1 má di-kyselina konfiguraci S a v soli z příkladu 2 má di-kyselina konfiguraci 2S,3R.
Claims (27)
- kdeA znamená celé číslo 1,X znamená celé číslo 1 nebo 2, znamená alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku, alkoxyl o 7 až 12 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 7 až 12 atomech uhlíku, 1-alkinyl o 10 až 12 atomech uhlíku, 10-undecýnyloxyskupinu, ll-dodecynyl, fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkoxyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, fenylthioalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě ještě substituován jedním substituentem ze skupiny atom bromu, chloru, trifluormethyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina nebo trifluormethylskupina, dále může jít o furylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku v alkylové části nebo cyklohexylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, q znamená calš číslo 0, 1 nebo 2, za předpokladu, že v případě, že znamená 1 nebo 2, má odlišný význam od alkylthioskupiny nebo fenylthioalkylové skupiny,Y znamená CORq, C(R.)H(CH_) COR- nebo (CH.,) ,-C-tetraJ 4 2 m J 2 0-1 zolyl, kde R_ znamená atom kyslíku s negativním nábojem, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až δ atomech uhlíku, R^ je atom vodíku, methyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, atom vodíku, nebo hydroxyl a m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,Rg znamená (CH2)nC0Rg, kde n znamená celé číslo 0 až 6 a Rg znamená atom kyslíku s negativním nábojem, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že aláspoň jeden ze symbolů Y nebo R musí obsahovat skupinu R^ nebo Rg ve významu atomu kyslíku s negativním nábojem.
- 2. Sáli podle nároku 1 obecného vzorce IA (IA) kdeR-]_ znamená fenylalkyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 3. Sůl podle nároku 2, v níž R znamená skupinu ^CH2^1-3COR6 a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 2.
- 4. Sul podle nároku 3, 3-arylpropionát obecného vzorce IB (IB) kde R^ má význam, uvedený v nároku 3.
- 5. Sůl podle nároku 4, v níž R^ znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku.
- 6. Sůl podle nároku 5, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecy1)benzenpropionovou.
- 7. Sůl podle nároku 5, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou(S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionovou.
- 8. Sůl podle nároku 3, obecného vzorce IC (IC) kde R^ má význam , uvedený v nároku 3.
- 9. Sůl podle nároku 8, v níž R^ znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku nebo alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku.
- 10. Sůl podle nároku 9, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecyl)benzenoctovou.
- 11. Sůl podle nároku 3, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmetnanaminu s kyselinou (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenoctová.
- 12. Sůl podle nároku 1, obecného vzorce ID '<CH2)2C(O)O'C(0)0NO.(1) (2) (ID) kde R^ má význam, uvedený v nároku 1.
- 13. Sůl podle nároku 12, v níž R^ znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylová části.
- 14. Sůl podle nároku 13, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou /R-(RX,Sx)/-beta-/(2-karboxyethy1)thio/alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionovou.
- 15. Způsob izolace jednoho z isomerů z racemické směsi sloučeniny obecného vzorce II (II) kde znamená alkyl o 8’ až 13 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, 1-alkinyl o 10 až 12 atomech uhlíku, 10-undecynyloxyskupinu, 11-dodecynyl, fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, fenylalkoxyl o 3 až 9 atomech uhlíku, fenylthioalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl je popřípadě substituován jedním substituentem ze skupiny atom bromu nebo chloru, trifluormethyl, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina nebo trifluormethylthioskupina, dále může jít o furylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, trifluormethylaiky1 o 7 až 12 atomech uhlí ku v alkylové části nebo cyklohexylalkyl o 4 až 10 ato mech uhlíku v alkylové části, q znamená celé číslo O, 1 nebo 2, za předpokladu, že v případě, že znamená 1 nebo 2, má význam, odlišný od alkylthioskupiny nebo fenylthioalkylove skupiny,Y znamená COR 'C(R.)H(CH_) COR ' nebo (CHOK .-C-tetrai 4 Z m 3 2 0-1 zolyl, kde R^' znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, methyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluóru nebo hydroxyskupinu a m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,R znamená (CH_) COR kde n znamená celé číslo 0 až 6,Z Π u a Rg' znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R^' nebo Rg' znamená hydroxyskupinu nebo její sůl, vyznačující se tím, že sei) na racemickou směs obecného vzorce II působí 0,5 až2,5 ekvivalentu (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu, vztaženo na počet karboxylových skupin ve vzorci II, ii) vzniklá krystalická sůl se izoluje a iii) tato sůl se převede na kyselinu nebo na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
- 16. Způsob podle nároku 15, vy značující se tím, že izolovaný isomer je sloučenina obecného vzorce
- 17. Způsob podle nároku 16,vyznačující se t í m , že znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačuj ící se tím, že vede k výrobě isomeru (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(l-dodecyj|benzenpropionové kyseliny nebo k výrobě isomeru kyseliny (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové.
- 19. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že izolovaným isomerem je sloučenina obecného vzorce
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se t i m,-že R^ znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlí ku v alkylové části nebo alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku.
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačuj ící se t i m, že vede k výrobě isomeru kyseliny (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(l-dodecyl)benzenoctové nebo isomeru kyseliny (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)-benzenoctové.
- 22. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že isolovaným isomerem je sloučenina obecného vzorceCORCOR,
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj ící se tím, že R^ znamená fenylalkyl s alkylovou částí o 4 až 10 atomech uhlíku.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že vede k výrobě isomeru /R-(Rx,Sx)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové kyseliny.
- 25. Sloučenina obecného vzorce II, získaná způsobem podle nároku 12.
- 26. Použití sloučeniny obecného vzorce II, získané způsobem podle nároku 12 k výrobě farmaceutických prostředků s účinkem, antagonisujícím účinek leukotrienu.
- 27. Farmaceutický prostředek s účinkem, antagonisujícím účinek leukotrienu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje isomer sloučeniny obecného vzorce II, získaný způsobem podle nároku 12 nebo jeho sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska a farmaceutický nosič.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58612490A | 1990-09-21 | 1990-09-21 | |
| PCT/US1991/006862 WO1992005151A1 (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ45193A3 true CZ45193A3 (en) | 1994-02-16 |
Family
ID=24344408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS93451A CZ45193A3 (en) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5288900A (cs) |
| EP (1) | EP0552254A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06501269A (cs) |
| KR (1) | KR930702284A (cs) |
| CN (1) | CN1060653A (cs) |
| AU (1) | AU662299B2 (cs) |
| CA (1) | CA2091245A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ45193A3 (cs) |
| IE (1) | IE913308A1 (cs) |
| IL (1) | IL99578A0 (cs) |
| MX (1) | MX9101206A (cs) |
| MY (1) | MY131049A (cs) |
| NZ (1) | NZ239875A (cs) |
| PL (1) | PL296247A1 (cs) |
| PT (1) | PT99021A (cs) |
| SK (1) | SK21993A3 (cs) |
| TW (1) | TW221805B (cs) |
| WO (1) | WO1992005151A1 (cs) |
| YU (1) | YU157091A (cs) |
| ZA (1) | ZA917560B (cs) |
| ZW (1) | ZW13191A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10336185A1 (de) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Bayer Chemicals Ag | Enantiomerenangereicherte 1-Phenylethylamine |
| CA2591944A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Cinvention Ag | Metal containing composite materials |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874792A (en) * | 1985-04-19 | 1989-10-17 | Smithkline Beckman Corporation | Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists |
| US4937253A (en) * | 1985-04-19 | 1990-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | Ester prodrugs |
| US4845272A (en) * | 1987-07-10 | 1989-07-04 | Kuraray Co., Ltd. | Process for the optical resolution of (±)-cis or (±)-trans-permethric acid |
| AU610528B2 (en) * | 1987-10-29 | 1991-05-23 | Smithkline Beckman Corporation | Leukotriene antagonists |
| IT1217988B (it) * | 1988-01-28 | 1990-03-30 | Ind Chimica Profarmaco Spa | Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo |
| US4904822A (en) * | 1988-02-19 | 1990-02-27 | Kuraray Co., Ltd. | Process for the optical resolution of (+)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid |
| IT1226300B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
| EP0365189B1 (en) * | 1988-10-21 | 1995-06-14 | Kabushiki Kaisha Kosmek | Quick-acting coupling |
-
1991
- 1991-09-20 IE IE330891A patent/IE913308A1/en unknown
- 1991-09-20 SK SK21993A patent/SK21993A3/sk unknown
- 1991-09-20 CA CA002091245A patent/CA2091245A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-20 US US08/030,076 patent/US5288900A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 CZ CS93451A patent/CZ45193A3/cs unknown
- 1991-09-20 AU AU87675/91A patent/AU662299B2/en not_active Ceased
- 1991-09-20 JP JP3517260A patent/JPH06501269A/ja active Pending
- 1991-09-20 WO PCT/US1991/006862 patent/WO1992005151A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 MX MX9101206A patent/MX9101206A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 PL PL29624791A patent/PL296247A1/xx unknown
- 1991-09-20 NZ NZ239875A patent/NZ239875A/en unknown
- 1991-09-20 EP EP91918951A patent/EP0552254A1/en not_active Withdrawn
- 1991-09-20 ZW ZW131/91A patent/ZW13191A1/xx unknown
- 1991-09-20 PT PT99021A patent/PT99021A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-21 CN CN91108031A patent/CN1060653A/zh active Pending
- 1991-09-21 MY MYPI91001722A patent/MY131049A/en unknown
- 1991-09-23 YU YU157091A patent/YU157091A/sh unknown
- 1991-09-23 ZA ZA917560A patent/ZA917560B/xx unknown
- 1991-09-26 IL IL99578A patent/IL99578A0/xx unknown
- 1991-10-22 TW TW080108332A patent/TW221805B/zh active
-
1993
- 1993-03-17 KR KR1019930700813A patent/KR930702284A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU662299B2 (en) | 1995-08-31 |
| JPH06501269A (ja) | 1994-02-10 |
| EP0552254A1 (en) | 1993-07-28 |
| YU157091A (sh) | 1994-01-20 |
| NZ239875A (en) | 1994-06-27 |
| ZW13191A1 (en) | 1992-02-05 |
| CN1060653A (zh) | 1992-04-29 |
| CA2091245A1 (en) | 1992-03-22 |
| AU8767591A (en) | 1992-04-15 |
| KR930702284A (ko) | 1993-09-08 |
| WO1992005151A1 (en) | 1992-04-02 |
| IL99578A0 (en) | 1992-08-18 |
| MX9101206A (es) | 1992-05-04 |
| PL296247A1 (en) | 1993-09-06 |
| MY131049A (en) | 2007-07-31 |
| SK21993A3 (en) | 1993-10-06 |
| ZA917560B (en) | 1992-09-30 |
| PT99021A (pt) | 1992-12-31 |
| IE913308A1 (en) | 1992-02-25 |
| US5288900A (en) | 1994-02-22 |
| TW221805B (cs) | 1994-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US11905276B2 (en) | Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator | |
| EP0010460A1 (fr) | Nouveaux dérivés de pyrrolidine-2-méthanol, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| EP0461986A1 (fr) | Dérivés d'hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0612716B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur | |
| CZ45193A3 (en) | Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine | |
| EP0824531B1 (fr) | Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan | |
| EP0327455A1 (fr) | Ethers alkyliques ou benzyliques du phénol, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2693722A1 (fr) | Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2655340A1 (fr) | Procede de preparation de produits intermediaires pour la preparation de diltiazem. | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0119107A1 (fr) | Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CZ169399A3 (cs) | Benzensulfonamidové deriváty a medikamenty obsahující tyto deriváty | |
| EP0259228B1 (fr) | Dérivés 5-aminoéthylés de l'oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0065908B1 (fr) | ((Alkyl- et alcényl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments | |
| EP1735297B1 (fr) | Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines | |
| FR2633622A1 (fr) | Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| JP2005132815A (ja) | 光学活性スルホン酸化合物 | |
| FR2741071A1 (fr) | Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5214201A (en) | Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists | |
| EP0323303B1 (fr) | Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| JPH08333327A (ja) | １，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| WO2012104538A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1, 5 - dihydropyrrol - 2 - one utiles pour le traitement paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques | |
| JPH07224033A (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
| WO2005012276A2 (fr) | Intermediaires de synthese d’inhibiteurs fluores de proteases aspartiques |