SU1402256A3 - Способ получени серусодержащих органических соединений или их солей - Google Patents

Способ получени серусодержащих органических соединений или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1402256A3
SU1402256A3 SU843777634A SU3777634A SU1402256A3 SU 1402256 A3 SU1402256 A3 SU 1402256A3 SU 843777634 A SU843777634 A SU 843777634A SU 3777634 A SU3777634 A SU 3777634A SU 1402256 A3 SU1402256 A3 SU 1402256A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
tetrazolyl
mixture
stirred
added
Prior art date
Application number
SU843777634A
Other languages
English (en)
Inventor
Ричард Бейкер Стефен
Боффи Джэмисон Уильям
Тодд Алек
Original Assignee
Лилли Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лилли Индастриз Лимитед (Фирма) filed Critical Лилли Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1402256A3 publication Critical patent/SU1402256A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/30—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к способу получени  серососодержащих органических соединений формулы (I) где R, - незамещенный или замещенный фенилом С„-С,,-алкилен, содержащий 2-4 двойные св зи; R. - фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбокси- или цианогруппой, или С,-С,д-алкил, который может быть замещен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбо- алкил-, циано-, амидо-, низшей алкил- амидо-, тетразолил-, цистеинил-, цис- теинилглицинил- или глутанилгруппой; RJ - карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил; п 0,1 или 2, которые обладают антагонистическим действием. Получение целевых соединений ведут из соответствующего оксида и тиола формулы RjCH, где R указано выше, в метаноле в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с последующим в случае необходимости окислением полученного соединени  формулы (I), где , до соединени  формулы (I), где или 2,. и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 4 табл. § О) с ю СП 05

Description

СМ
Изобретение относитс  к способу получени  серосодержащих органических соединений формулы
(I)
где R, - незамещенный или замешенный
фенилом С,(-С,)-алкилен, содержащий 2-4 двойные св зи; R - фенил, замещенный карбоксинизшей алкилкарбокси- или цианогруппой, или С,-С,д-ал- кил, который может быть замещен карбокси-, низшей алкилкарбокси- , низшей карбо- алкил-, циано-, амидо-, низшей алкиламидо-, тетразо- ЛИЛ-, цистеинил-, цистеинил глицинил- или глутанилгруп- пой;
R - карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенный .трифенилме- тилгруппой тетразолил; п О, или 2,
которые обладают антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена и могут быть использованы при лечении аллергических заболеваний.
Цель изобретени  - разработка способа получени  новых соединений формулы (I), которые обладают антагонистическим действием на рецепторы микотриена.
Пример 1.. А. Альдегид 3-кар боксикоричной кислоты, сложный метиловый эфир.
Сложный метиловый эфир 3-карбокси бензальдегида (16,4 г) раствор ют в толуоле (125 мл) и добавл ют кристаллический формилметилентрифенил- фосфоран (30,4 г) с перемешиванием в среде азота. Смесь довод т до и перемещивают в течение 4 - 5 ч. РаЬтвор темно-соломенного цвета выпаривают в вакууме и остаток подвергают экстракции с помощью простого диэтилового эфира. Нерастворимую окись трифенилфосфина удал ют путем фильтрации, а фильтрат темно-желтого цвета подвергают концентрированию в вакууме и хроматографированию в колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве про вл ющего агента диэтилового эфира /н0
5
гексана в объемном соотношении 50/50, .Целевое соединение получено в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, т, пл, 86 - 87°С.
B.3-(2- ормил-1,2-оксидоэтил) бензойна  кислота, метиловый эфир.
Сложный метиловый эфир альдегида 3-карбоксикоричной кислоты (400 мг)
Q раствор ют в метаноле (2 мл) и по капл м добавл ют к перемеша.нному раствору бикарбоната натри  (640 мг) и 28%-ной перекиси водорода (1 ,6мл) в воде (24 мл). После заверщени 
добавлени  смесь подвергают переме- щиванию в течение 1,5 ч при комнатной температуре. В этой фазе жидкостна  хроматографи  показывает отсутствие исходного альдегида. Мутный раствор подвергают экстракции дихлор- метаном (3x10 мл) и выпаривают в вакууме с получением почти бесцветного масла (453 мг) в основном в виде целевого альдегидгидрата. Азео- тропна  перегонка этого продукта от бензола приводит к получению целевого соединени  в виде почти бесцветного масла (340 мг), которое легко кристаллизируетс  при хранении в холодильнике .
C.3-(4-Формил-1,2-оксидобут-3(Е)-. енил)бензойна  кислота, сложный метиловый эфир.
Продукт стадии В раствор ют в бензоле (40 мл) и добавл ют кристалли5 ческий формилметилентрифенилфосфоран (2 г), смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Бензол выпаривают в вакууме , а остаток экстрагируют с по0 мощью диэтилового эфира с целью удалени  нерастворимой окиси трифенилфосфина . Экстракт простого эфира выпаривают и остаток раствор ют в небольшом количестве диэтилового эфи5 ра/н-гексана в объемном соотношении 50/50, подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием одной и той же смеси растворител  дл  про влени . Фракции,
0 содержащие целевое соединение, соб- раны и выпарены с целью получени  соединени  в виде бледно-желтого масла- .
D.3-(1,2-Оксидопентадека-З(Е), 5 5(Z)-диeнил)бензойна  кислота, сложный метиловый эфир.
Бромид н-децилтрифенилфосфони  (2,45 г) раствор ют в сухом тетра0
гидрофуране (50 мл), перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до-78°С, Бутиловый литий (1,55 М раствор в гексане, 3,4 мл) постепенно добавл ют с немедленным по влением оранжево-желтой окраски. Через 15 мин к содержимому быстро добавл ют раствор продукта стадии С в тетрагидрофура- не (5 мл), раствор выдерживают при -78 С в течение 20 мин, затем полу- 4виной смеси дают возможность медленно прин ть комнатную температуру. Раствор выпаривают под вакуумом и остаток экстрагируют с помощью диэ- тилового эфира /н-гексана в объемном соотношении 50/50. Экстракт растворител  подвергают концентрированию и хроматографии на колонке с силика- гелем, использу  дл  про влени  одну и ту же смесь растворител . Целевое соединение получено в виде бесцветного масла, кристаллизующегос  при замораживании.
Е. ReI-(lR, 25)-3-(2-8-цистеинил- -1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диeнил) бензойна  кислота.
Соединение стадии D приведено во взаимодействие в азотной среде с раствором сложного метилового эфира N-трифторацетилцистеина (0,88 г) и триэтиламина (1,1 мл) в сухом метаноле (4,5 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого ремени вс  масса исходного эпоксида исчезает, что подтверждена с помощью жидкостной хроматографии.
Раствор выпаривают под вакуумом, затем раствор ют в небольшом количестве простого диэтилового эфира /н-гексана в объемном соотношении 50/50 и.подвергают хроматографии в колонке, заполненной силикагелем, про вл  сь сначала с помощью той же самой смеси растворител , с целью удалени  мельчайших количеств исходного эпоксида, затем с помощью простого диэтилового эфира с получением полностью защищенного варианта целевого соединени  в виде окращенного масла слабосоломенного цвета.
Продукт раствор ют в тетрагидро- фуране (7 мл) и добавл ют раствор гидрата окиси лити  (Ш, 8 мл) с последующим добавлением воды дл  получени  мутного раствора. Через 3 дн  гидролиз еще неполон, дополнительно добавл ют раствор гидрата окиси лити  (4 мл). После еще 4 дней светлый
раствор при рН приблизительно равном 11 подвергают экстракции с помощью простого диэтилового эфира. Остаточную водную фазу затем тщательно отрегулируют до рН 3,5 - 4 (слабой сол ной кислотой), после чего несколько раз подвергают экстракции с помощью дихлорметана /метанола в объемном
0 соотношении 3/t. Всю органическую фазу тщательно вьтаривают под вакуумом с целью получени  целевого соединени , первоначально в виде масла бледно-соломенного цвета, которое
5 постепенно превращаетс  в хрупкое твердое вещество.
Соединение ReI-(lR, 2S)-3-(2-S- цистеинилглиницил-1-оксипентадека- 3(Е)-5(г)-диенил)бензойна  кислота
Q в виде масла светло-соломенного цвета получено аналогично.
Пример 2.А. 3-Метоксикар- бонилкорична  кислота.
Сложный метиловый эфир 3-карбокси5 бензальдегида (82 г) раствор ют в сухом пиридине (250 мл) и к перемешанному раствору добавл ют малоновую кислоту (52 г). Затем добавл ют пипе ридин (5 мл) и раствор медленно нагревают до дефлегмации. При этом имеет место несколько экзотермическа  реакци , сопровождаема  выделением углекислого га5а. После дефлег- .
мации раствора в течение 1 ч добавл ют дополнительное количество малоновой кислоты (25,1 г). Затем раствор подвергают дефлегмации в течение 30 мин перед охлаждением и добавл ют лед и 5М сол ную кислоту (I л). Полученное твердое вещество отфильтровывают и промьтают водой до сушки в вакууме при 50 с в течение 2 дней. Сырой продукт затем подвергают перекристаллизации от лед ной уксусной кислоты с целью получени  бесцветных пластин, т. пл. 189 - 190 С, исключительно Е-изомер.
В. Хлористый (Е)-З-метоксикарбо- нилциннамил.
Хлористый оксалил (13,9 г) до бавл ют к перемешанной суспензии 3-метоксикарбонилкоричной кислоты (20,6 г) в сухом простом эфире (200 мл) и затем дл  ускорени  реакции добавл ют 1 каплю ДМФ. После пе5 ремешивани  в течение 1 ч при комнатной температуре все твердое вещество раствор ют и раствор выпаривают до сухости с получением белого кристал0
5
0
5
лического кислотного хлорида, т.пл, 70 - .
C,(Е)-3 Метоксикарбонилциннами- ловый спирт.
Хлорид 3-меток сикарбонилциннамила (24 г) раствор ют в сухом тетрагидро- фуране и затем этот раствор добавл ют к три-трет-бутоксиалюмогидриду лити  63,5 г , растворенному в тетра- гидрофуране (250 мл) при -78 С. Полученный светлый раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем его добавл ют ко льду и 2М сол ной кислоте (750 мл). Двухфазную смесь 4 ра- за подвергают экстракции с помощью дихлорметана. После сушки дихлорме- тан вьшаривают с получением целевого соединени  в виде бледно-желтого масла .
D.Сложный метиловый эфир (Е)-3- (З-окси-1,2-оксидопропил)бензойной кислоты.
3-Метоксикарбонилциннамиловый
10
15 20
022566
отфильтровывают через цеолит. К раствору добавл ют тoJ7yoл (1.00 мл) и выпаривают его до получени  бесцветного масла, которое подвегают хроматографии в силикагелевой колонке, элюиру- емой простым эфиром. Диэтил тартрат, элюированный первым, предшествует целевому соединению, которое получено после выпаривани  растворител  в виде бесцветного масла.
F. 3-(2-Формил-1,2-оксидоэтил)бен- зойна  кислота, сложный метиловый эфир.
Трехоксиь хрома (2,5 г) добавл ют к раствору пиридина (3,9 г) в ди- хлорметане (100 мл) при 7°С, Температуре перемешанного раствора дают возможность подн тьс  до 14°С и ввод т сложньй метиловый эфир 3(3-окси- 1,2-оксидопропил бензойной кислоты (1,04 г) в дихлорметане (2 мл). Раствор темнеет и темное масло выдел етс  из раствора. Через 30 мин при 22 С
спирт (1,92 г) раствор ют в дихлорме- 25 слой дихлорметана декантируют и протане (50 мл), охлаждают до и ме- тахлорпероксибензойную кислоту (1,72 г) в 10 мл дихлорметане по капл м добавили к охлажденному раствору . Затем дают возможность температуре реакционной смеси подн тьс  до комнатной температуры. Через 2 ч м-хлорбензойную кислоту отфильтро- вьтают и раствор промывают дважды насьш1енным раствором бикарбоната натри . После сушки и выпаривани  сло  дихлорметана получено целевое соединение в виде бесцветного масла.
R. (IS, 2S) 3-(3-Окси-1,2-оксидопропил ) бензойна  кислота, сложный метиловый эфир (альтернативный метод).
ТеТраизопропоксид титана (1,3 мл) раствор ют в сухом дихлорметане (12 мл) и перемешанный раствор охлаждают до -60°С. Добавл ют 1-диэти- ло вый тартрат (6,0 мМ), раствору дают возможность нагретьс  до -20°С и перемешивают еще в течение 10 мин. Затем добавл ют 3-метоксикарбонил- циннамиловый спирт (960 мг). В конце добавл ют 3 М раствор гидроперекиси трет-бутила (6 мл) d 1,2-дихлорэтане и раствор выдерживают при -18°С в течение 16ч, К реакционной смеси затем добавл ют простой эфир (15 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора водного сульфата натри  (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и
30
35
40
фильтровьюают через фторозил. После выпаривани  этого раствора получено целевое соединение в виде бесцветного масла,
G. ReI-(lR, 25)-3- 2-8-цистеинил- 1-оксипентадека-З(Е), 5(г)-диенил бензойна  кислота.
Указанное соединение из соединени  стадии F с помощью способов , описанных в примере 1 (стадии С, D и Е).
Пример 3. А. Сложный диме- тиловый эфир ReI-(lR, 2S)(2- карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека- 3-(Е), 5(г)-диенил бензойной кислоты .
Метиловый 3-меркаптопропионат (240 мг) раствор ют.в сухом метаноле 3 мл), Затем добавл ют триэтиламин (250 л) и полученный раствор добавл ют к сложному метиловому эфиру 3- (i,2-оксидопентадека-З(Е), 5г-диенил) бензойной кислоты (712 мг). Полученный светлый раствор выдерживают при 40°С в течение 16 ч, после чего вы- . паривают до сухости и подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремни  и элюированной эфиром. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла,
Б, ReI-(lR, 23)(2-карбокси- этилтио)-1-оксипентадек 3 (Е), 5(Z)- диенил бензойна  кислота.
45
50
0
5
0
фильтровьюают через фторозил. После выпаривани  этого раствора получено целевое соединение в виде бесцветного масла,
G. ReI-(lR, 25)-3- 2-8-цистеинил- 1-оксипентадека-З(Е), 5(г)-диенил бензойна  кислота.
Указанное соединение из соединени  стадии F с помощью способов , описанных в примере 1 (стадии С, D и Е).
Пример 3. А. Сложный диме- тиловый эфир ReI-(lR, 2S)(2- карбоксиэтилтио)-1-оксипентадека- 3-(Е), 5(г)-диенил бензойной кислоты .
Метиловый 3-меркаптопропионат (240 мг) раствор ют.в сухом метаноле 3 мл), Затем добавл ют триэтиламин (250 л) и полученный раствор добавл ют к сложному метиловому эфиру 3- (i,2-оксидопентадека-З(Е), 5г-диенил) бензойной кислоты (712 мг). Полученный светлый раствор выдерживают при 40°С в течение 16 ч, после чего вы- . паривают до сухости и подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремни  и элюированной эфиром. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла,
Б, ReI-(lR, 23)(2-карбокси- этилтио)-1-оксипентадек 3 (Е), 5(Z)- диенил бензойна  кислота.
5
0
7
Сложньй диметиловый эфир ReI-(lR 2S)(2-карбоксиэтилтио)-1-окси пентадека-3(Е), 5(Е)-дирнил1бензойной кислоты (476 мг) раствор ют в тетрагидрофуране (10 мл) и 1М раств гидрата окиси лити  (3 мл) добавл ют к нему. Смесь перемеошвают при комнатной температуре в течение 2
дней, с помощью слабой сол ной кис- лоты рН раствора затем до вод т до 4 В конце этот раствор четыре раза экстрагируют с помощью дихлорметана, который после сушки (MgSO) и выпаривани  приводит к получению целевого соединени  в виде твердого небелого вещества, т. пл. 87 - 90 С.
Пример 4. А. (IS, 2S)-3- (1,2-Оксипентадека-З(Е), 5(г)-диенил бензойна  кислота.
Указанное соединение получено из продукта примера 2 (стади  Е).при пмощи способов, описанных в примерах (стади  F), 1 (стадии С и D). MSM 356.
B.(IS, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(г)-дие- нил бензойна  кислота, сложный диметиловый эфир.
Хиральный эпоксид, полученньш на стадии А, подвергнут взаимодействию по способу, описанному в примере 3 (стади  А) с целью получени  целевог соединени  в виде бледного масла. MS (ББА) М 477.
C.(IS, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)- диенил бензойна  кислота.
Эфир двухосновной кислоты подвергают гидролизу (пример 3, стади  В) с целью получени  соединени  в виде белого твердого вещества, т. пл. приблизительно 50°C,ei.jj +50,1 (с 2,3, МеОН), MS (ББА) | 1-нТ477.
Пример 5. (1R, 2S) (2-Карбоксиэтилтио)-1-6ксипентадека- 3(Е), 5(г)-диенил бензойна  кислота.
(1R, 2R)-3-(3-Oкcи-l,2-оксидопро- пил)бензойную кислоту, сложный метиловый эфир, получают по примеру 2 (стади  Е) с помощью Д(-)-диэтилово- го тартрата вместо I (+) изомера. Этот эпоксид затем ввод т в реакцию по примерам 2 (стади  F), 1 (стади  С и D) , 3 ( стадии А и В) с цель получени  целевого соединени  в виде бледного масла.
Пример 6. А. (Е)-2-Метокси- карбонилциннамиловый спирт.
8
15
30
ю
2-Метоксикарбонилциннамиловый спирт,.т. пл. 176 С, получен по примеру 2 (стади  А) и превращен в хлорид кислоты, т. пл. 75 - 80 С с помощью метода, описанного в примере 2 (стади  В). Раствор этого хлорида (15,5 г) в простом эфире (250 мл) добавл ют к перемешанной суспензии боргидрида натри  на двуокиси кремни  (60 г), полученной путем добавлени  раствора из 1 ч. боргидрида натри  в 2 ч. воды к 10ч. двуокиси кремни , с охлаждением и последующей сушкой под вакуумом, в простом эфире (360 мл). Смесь перемещивают в течение 2 ч при комнатной температуре и отфильтровьшают. Фильтрат промывают 10%-ным водным раствором карбоната 20 натри , затем насыщенным раствором хлористого натри , высушивают и выпаривают с получением целевого сое- . динени  в виде бесцветного масла.
B.(Е)-2-(З-Пкси-1,2-оксидопро- 25 пил)бензойна  кислота, сложный метиловый эфир. .
Окисление (Е)-2-метоксикарбонил- циннамилового спирта хлорперокси- бензойной кислотой (пример 2, стади  D) с последующей хроматографией сырого продукта в колонке, заполненной двуокисью кремни , элюиро- ванной смесью простого эфира и гек- сана в соотнощении 2:1, приводит к получению целевого соединени  в виде бледного масла.
C.3- l-2-Метоксикарбонилэтил- тио)-тетрадек-2(Е), 4(Z)-диенил - 1,3-дигидроизобензофуран-1-он.
Сложный метиловый эфир 2-(4-фор- . мил-1,2-оксидобут-3(Е)-енш1)бензойной кислоты, т. пл. , получен из соединени  стадии В с помощью процессов , описанных в примерах 2 (стадии D и F) и 1 (стади  С). Последующа  реакци  этого соединени  способами , описанными.в примерах 1 (стади  D) и 3 (стади  А), приводит к получению основного продукта - целевого соединени  лактона.
D.ReI-(lR, 2S)(2-карбоксиэтилтио )-1-оксипентадека-З (Е), 5(Z)- диенил бензойна  кислота, двунатри- ева  соль.
Раствор (2-метоксикарбонил- этилтио)-тетрадека-2(Е), 4(Z)-дие- HKsi -1,3-дигидроизобензофуран-1 -он (115 мг) в тетрагидрофуране (0,96мл) перемешивают при комнатной темпера35
40
45
0
5
туре в течение 16 ч. Раствор выпаривают и остаток промьгоают эфиром с целью выделени  целевого соединени  в виде в зкой смолы.
Пример 7.А. 9-Бромо-2-ме- тил-А-децен,
н-Бутиловый литий (1,5 М раствор в гексане, 6,8 мл) добавл ют к перемешанной суспензии бромистого 3-ме- тилбутил-трифенилфосфони  (4,1 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при -60°С в атмосфере азота. Темную смес перемешивают в течение 40 мин при -70 С, после чего добавл ют раствор 6-бромгексанала (1,8 г) в сухом тетрагидрофуране (6 мл). Бледную смесь перемешивают в течение 1 ч при-70 С, после чего выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют с помощью простого эфира, а экстракт выпаривают до получени  бледного масла, которое подвергают хроматографированию на силикагелевой колонке, элюиру  смесью простого эфира и гексана в соотношении 1:1, с получением целевого соединени  в виде бесцветного масла, MSM 232/234.
B.Бромистый (9-метил-6-деценил) трифенилфосфоний,
Раствор 9-бромо-2-метил-4-децена (0,9 г) и трифенилфосфина (1,5 г) в ксилоле (50 мл) нагревают с целью дефлегмации в течение 4 дней. Смесь охлаждают, верхний слой декантируют, а остаток промьюают эфиром и высушивают под вакуумом с получением целевого соединени  в виде бледной смолы
C,Сложный метиловый эфир (IS, 28)-3-(4-формил-1,2-оксидобут-З (Е)- енил)бензойной кислоты.
Это соединение получено из продукта примера 2 (стади  Е) с помощью способов, описанных в примерах 2 (стади  F) и 1 (стади  С).
D. (IS, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио) -1 -окси-1 4-метилпентадека-З (Е), 5(Z), 1 (г) -триенил бензойна  кислота .
Указанное соединение получено из соединений стадий В и С с помощью способов, описанных в примерах 1 (стади  D), 3 (стадии А, В). М8(ББА) М-Н 459.
Пример 8, А, 1-Бромо-9-ме- тилдекан.
Раствор 9-бромо-2-метил-4-декака (1,0 г) в этаноле (40 мл) подвергают гидрированию в течение 20 мин при
5
0
5
0
5
0
5
0
5
давлении /(,22 кгс/см над окисью платины (1 О мг).
Катализатор отфильтровьшают и фильтрат выпаривают с целью получени  целевого соединени  в виде бледного масла,
B,Бромистый 9-метилдецилтрифенил- фосфони .
Раствор 1-бромо-9-метилдекана (1,0 г) и трифенилфосфина (1,7 г) в ксилоле (50 мл) нагревают с дефлегмацией в течение 24-ч. Смесь охлаждают , верхний слой декантируют и остаток промывают эфиром, затем высушивают путем добавлени  бензола и вьта- ривани  с целью получени  целевого соединени  в виде бледной смолы,
C.(is; 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-окси-14-метклпентадека-З(Е), 5(Z)-диeнил бензойна  кислота.
Соединение получено из соединени  полученного на стадии В и сложного метилового эфира (IS, 2S)-3-(4-фop- мил-1 , 2-оксидобут-З (Е)--енил бензойной кислоты (стади  С) при помощи способов, описанных в примерах 1 (стади  D), 3 (стадии А, В), МЯ ( ББА) М-Н 461 .
Пример 9, (18, 2R)(2- Аминокарбонилэтилтио)-1-оксипентаде- ка-З(Е), 5(Е)-диенил бензамид.
Раствор (IS, 2К)(2-карбокси- этилтио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Е)- диенил бензойной кислоты, сложного диметилового эфира (50 мг), в мета- нольном растворе аммиака (2 мл) выдерживают при 50 С в герметичной бутыли в течение 3 недель. Коричневый раствор выпаривают, а остаток очищают с помощью противофазной высококачественной жидкостной хроматографии с целью получени  целевого соединени  в виде бледного твердого вещества , т. пл, 83 - 84°С, MS (ББА) М-Н 445,
А, 3-Цианокорична  кислота,
3-Цианобензальдегид приведен во взаимодействие с малоновой кислотой с помощью способа, описанного в примере 2 (стади  А), с целью получе- . ни  целевого продукта, т, пл, около 240°С,
,В, 3-Аминокарбонилкорична  кислота .
Раствор 3-карбоксиметилкоричной кислоты (427 г) в диметилформамиде (4,25л) и водном аммиаке (удельный вес 0,88; 8,5 л) выдерживают при комнатной температуре в течение 4 дней подвергают концентрированию приблизительно до 11 л и затем обрабатывают с помощью льда (8 кг) и концентрированной сол ной кислоты (1 л). Выпавший в осадок целевой продукт промьшают водой и высушивают, т, пл 260°С.
C.3-Цианокорична  кислота (альтернативный метод).
Оксихлорид фосфора (746 мл) добавл ют к перемешанной суспензии 3-ами- нокарбонилкоричной кислоты (765 г) в диметилформамиде (7,65 л). Полученный раствор нагревают при 70 - 80 С в течение 50 мин, охлаждают до 50 - 60 С, выливают на лед (40 л) с целью выпадени  в осадок целевого соединени , которое промьшают водой и высушивают, т. пл. 242 С,
D.3- Цианокоричный спирт.
Кислоту со стадий А и С превращают в спирт с помощью процессов, описанных в примере 6 (стади  А), получив целевое соединение в виде низко- плавкого твердого вещества белого цвета.
E.(S, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-дие- нил бензонитрил, сложный метиловый эфир.
Указанное соединение готов т из соединени  стадии D с помощью процессов , описанных в примерах 2 (ста- дии Е и F), 1 (стадии С и D) и 3 (стади  А).
F.(IS, 2К)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-дие- нил бензонитрил.
Раствор сложного метилового эфира (стади  Е) (950 мг) в метаноле (200 мл) и 0,2 М раствор карбоната кали  (95 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируют до 70 мл, разбавл ют водой (50 мл)и промьшают эфиром (50 мл), Водную фазу подкисл ют до рН 3 и экстрагируют с помощью дихлор метана (350 мл). Экстракт высушиваю и выпаривают с целью получени  целевого продукта в виде бледной смолы MS (ББА) М-Н 428.
Пример. (8, 2К) (2-Карбоксиэтилтио)- -оксипентадека- 3(Е), 5(Е)-диенил фенил - Н-тетра- зол.
Перемешанна  суспензи  хлористого аммони  (5 г) и азида натри  (5 г) в
растворе (S, 2R)(2-карбокси- этилтио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)- диенил бензонитрила (780 мг) в диметилформамиде (25 мл) нагревают при 100 - в течение 12ч. Темную смесь отфильтровьшают и фильтрат разбавл ют М сол ной кислотой (250 мл) и экстрагируют с помощью дихлорметана (3 Ч50 мл). Экстракт промывают водой , высушивают и выпаривают с получением темного масла, содержащего 3(Е)-, 5(Z)- и 3(Е)-, 5(Е)-изомеры в соотношении 30:70. Изомеры разде5 лены с помощью препаративной противо- точной высококачественной жидкостной хроматографии с получением целевого соединени  в виде рассыпчатого твердого вещества.
0 Пример 12. А. (IS, 2R)-5- (2-Карбоксиэтилтио)- -оксипентадека-3 (Е) , 5 (Е)-диенил фенил| - Н- тетразол...
Указанное соединение выделено из
5 реакции, описанной в примере I, MS (ББА) .
В. (IS, 2К)(2-Карбокси- этилтио)- -оксипентадека-3(Е), 5(Е)- диенил фенил -1 Н-тетразол, натриева 
0 соль.
Раствор продукта стадии А (273мг) раствор ют в 0,5 М растворе бикарбоната натри  (,16 мл) и раствор подвергают сушке при отрицательной температуре с целью получени  целевого
Ь
соединени  в виде твердого вещества
бледного цвета.
Пример 3. (IS, 2R) (2-Карбоксиэтилсульфинил)-1-оксиQ пентадека-3(Е), 5(Z)-диeнил бензойна  кислота.
.0,5 М раствора периодата натри  (,8 мл) добавл ют к перемешанному раствору (S, 2R)(2-карбокси этилтио)- -оксипентадека-3(Е), 5(Z)- диенил бензойной кислоты (372 г) в 0,5 М растворе бикарбоната натри  (3,2 мл) и метанола (3,2 мл) при 0-5 С. Смесь перемешивают в течение , 1,5 ч при 0-5 С, затем разбавл ют водой, подкисл ют до рН 3 и экстрагируют с помощью смеси дихлорметана и метанола в соотношении 3:. Экстракт высушивают и выпаривают с получением целевого соединени  в виде рассыпчатого твердого вещества, которое с помощью противоточной высококачественной жидкостной хроматографии содержит две диастереизомерных
0
5
сульфоокиси в соотношении 2:1, MS (НБА) М-РО 63.
Пример 14. (IS, 2К) 2-(2 Карбоксиэтилсульфонил)-1-окси- пентадека-3(Е), 5(Е)-диенилфенил - 1Н-тетразол.
Указанное соединение получено из (1 S, 2К)(2-карбоксиэтилтио) -1-оксипентадека-З(Е), 5(Е)-диенил- фенил -1Н-тетразола по примеру 13, Два диастереоизомера отведены с помощью препаративной противоточной высококачественной жидкостной хроматографии . MS (ББА)- М-Н 487.
Пример 15. (IS, 2R) Г2-(2-Карбоксиэтилсульфонил)-1-окси- пентадека-3(Е), 5(Е)-диенилЗфенил - 1Н-тетразол.
Раствор персульфата кали  (150 мг в воде (0,5 мл) добавл ют к перемешанному раствору (-IS, 2R) (2-карбоксиэтилтио)-1-оксипентаде- ка-3(Е), 5(Е)-диенил фенил|-1Н-тет- разола (50 мг) в 0,5 М растворе бикарбоната натри  (2 мл) и метаноле (1 мл) при 0-5°С. Смесь перемеривают в течение 4 ч при 0,5 С, разбавл ют водой, подкисл ют и экстрагируют с помощью смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 3:1. Экстракт высушивают и выпаривают с получением целевого соединени  в виде рассыпчатого твердого вещества. MS (ББА) м-н 503.
Примеры 16 и 17. (IS, 2R)- 2-(1Н-Тетразол-5-ил)этилтир1- 1 -оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил бензойна  кислота и 3 (Е), 5(Е)-изо мер.
(IS, 2S)-3-(1,2-oкcипeнтaдeкa- 3 (Е) , 5(Z)-диeнил)бензойна  кислота, сложный метиловый эфир (1,78 г), полученные аналогично примеру 4 (ста- ди   А), раствор ют в растворе 3-тио- пропионитрила (0,44 г) в метаноле (5 мл) и триэтиламине (0,5 мл) в азотной атмосфере. Этому светлому раствору дают возможность отсто тьс  при комнатной температуре в течение 6 ч и затем выпаривают до сухости. Полученное масло бледно-желтого цвет подвергают хроматографии на силикатной колонке, элюированной с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 50:50. Необходимый продукт (S , 2К)-3- 2- 2-цианоэтилтио -1-ак- сипентадека-3(Е), 5(Z)-диeнил бён
5
0
зойной кислоты (1,39 г) получают в виде бесцветного масла..
Этот сложный эфир .(1,25 г) раствор ют в тетрагидрофуране (10 мл) и. добавл ют 1М водный раствор гидрата окиси лити  (3 мл). Этот раствор перемешивают в течение всей ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. По окончании этого периода к содержимому добавл ют 1М водный раствор гидрата окиси лити  (2 мл), раствор подогревают до 30 С в течение 3 ч. После этого раствор выпаривают с целью удалени  тетрагидро- фурана, а оставшийс  водный раствор довод т до рН 3 с помощью 2М сол ной кислоты. Этот раствор трижды экстрагируют с помощью простого эфира и собранные эфирные экстракты высушивают (MgSO) и выпаривают до почти бесцветного масла, которое медленно кристаллизуетс  при с получением (IS, 2К)-3-| 2- 2-цианотил}5 1-оксипентадека-3 (Е), 5 (г)-диенил 1 бензойной кислоты. Эту свободную кислоту (500 мг), раствор ют в диме- тилформамиде (10 мл), добавл ют азид натри  (2 г) и хлорид аммони  (2 г),
0 перемешанный раствор нагревают до 120°С в течение 5,5 ч. В конце этого периода смесь разбавл ют водой (30 мл) и рН раствора регулируют до 3 с помощью разбавленной сол ной кислоты перед экстракцией, 5 раз с помощью простого эфира. Эфирные экстракты высушивают (MgS04) и вьтаривают до получени  коричневого масла. Масло раствор ют в смеси метанола с водой (в соотношении 85:15) и подвергают препаративной противоточной высококачественной хроматографии на колонке с элюированием метаноловодной смеси в соотношении 85:15, содержащей 0,5% уксусной кислоты. 3(Е), 5(Е)-изомер (IS, 2R) (2-1 Н- тетразол-5-ил)этилтиоЗ-1-оксипентадека-3 (Е), 5 (Е)-диенил1бензойной кислоты после первоначального элюи- ровани  подвергнут обработке более
5
0
5
0
богатым изомером 3(Е), 5(Е).
Приме нй  формулы
р ы 18 - 25. СоединеСоН
соон
он
15
где R - CHj COjH;
СН(СНрСО Н; CH(CH,)CH COjH; (СНз)С02Н; (CHOjCO.H; (CHjyCO H; CH CH,CONHCH CO H; (CH-i)jCN,
получены согласно примера 3 с использованием соответствующих тиолов,
Пример 26. А. 3-0 ,2-Окси- пентадека-3(Е)-енил)бензойна  кислота j сложный метиловый эфир.
н-Бутиловый литий (1,5 М раствор в гексане, 3,3 мл) по капл м добав- о ют к. перемешанному раствору бромистого додецилтрифенилфосфони  (2,66 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при -70°С в азотной атмосфере . Раствор глубоко оранжевого цвета перемешивают в течение 10 мин при -70°С, затем добавл ют раствор 3-(2-формил-1,2-оксидоэтил)бензойной кислоты,-СЛОЖНОГО метилового зфира (1,03 г), в тетрагидрофуране (5 мл). Бледной суспензии дают возможность нагретьс  до комнатной температуры, вьшаривают, а остаток подвергают экстракции с помощью смеси простого эфира и. гексана в соотношении 1:1. Экстракт выпаривают, а остаток подвергают хроматографии.на силикаге- левой колонке, элюиру  его с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1. Целевое соединение получено в виде бесцветного масла отверждаемого при охлаждении.
В. ReI-(lR, 25)(2-Карбокси- этилтио)-1-оксипентадека-3(г)-енил бензойна  кислота.
Указанное соединение получают из продукта стадии А примера. 3.
П р и м е р ы 27 и 28. ReI-(lR, 2S) -3- 2- (2-Карбоксиэтилтио)-1-окси- ундека-3 (Е) , 5 (Z) -диенш: бензойна  кислота иReI-(lR, 25)-3- 2-карбокси- этилтио-1-оксйнонадека-3(Е), 5(Z)- дненил бензойна  кислота.
Указанные соединени  получены из соответствующих бромидов фосфони  по примерам 1 (стади  D), 3 (стадии А и В).
Пример 29. А. Бромистый (8-тетрагидрапиранилоксиоктил)три- фенилфосфоний.
Раствор 1-бромо-8-тетрагидропи- ранилоксиоктана (9,8 г) и трифенил- фосфина (8,8 г) в ацетонитриле
14
1402256
16
5
(50 мл) нагревают с целью дефлегмации в течение 8 ч. Раствор выпаривают и остаток промьшают простым эфиром с получением целевого соединени  в виде гигроскопического белого кристаллического твердого вещества, которое высушивают путем добавлени  бензола и повторного выпаривани .
В. 2-(П-Фенил-8-ундеценилокси)- тетрагидропиран.
н-Бутиловый литий (l,6 М раствор в гексане, 20 мл) добавл ют к перемешанному раствору продукта (11,0 г) стадии А в сухом тетрагидрофуране при -70 С в азотной среде. Оранжевый раствор перемешивают в течение
0
0
5
0
5
0
5
перемешивают
30 мин при -70 С, после чего добавл ют к содержимому раствор 3-фенил- пропиональдегида (2,75 г) в тетрагидрофуране (7 .мл). Бледному раствору дают возможность нагретьс  до комнатной температуры и затем выпаривают . Остаток экстрагируют с помо- 5 щью простого эфира и экстракт вновь выпаривают, а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюиру  ее с помошью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1 с целью получени  целевого соединени  в виде бледного масла.
C.11-Фёнил-8-ундеценол. Раствор продукта из стадии В
(8,7 г) в тетрагидрофуране (150 мл) и 2 М сол ной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь нейтрализуют раствором бикарбоната натри  и экстрагируют; с помощью дихлорметана. Вьшаривание экстракта и хроматографи  остатка на силикагелевой колонке, элюиру  с по- . мощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1 с целью удалени  исходного материала, а затем с помощью простого эфира, дают целевой продукт в виде бледного масла.
D,11-Фенил-8-ундеценолтозилат. 4-Толуолсульфонилхлорид (1,3 г)
добавл ют по част м к перемешанному раствору продукта стадии С (1,5 г) в пиридине при 0-5 С. Смесь перемешивают в течение 16 ч при 0-5 С, после чего сливают в лед ную сол ную кислоту и экстрагируют простым эфиром . Экстракт промьшают растворами бикарбоната натри  и хлористого натри , высушивают и выпаривают с целью получени  целевого соединени  в виде бледного масла.
E. (IS, 2S)-3-(l,2-Oкcидo-i6-фe- ннлгeкcaдeкa-3(E), 5(Z), 13(Z)-Tpn- енил)бензойна  кислота, сложный метиловый эфир.
Раствор продукта стадии D (1,9 г) и трифенилфосфин (1,3 г) в ацетонит- риле (20 мл) нагревают с дефлегмацией в течение 48 ч. Раствор выпаривают , а остаток промьшают простым эфиром, затем высушивают путем добавлени  бензола и повторного выпаривани  с целью получени  в осадке неочищенной соли фосфони  в виде полутвердой массы.
н-Бутиловый литий (1,5М раствор в гексане, 1,5 мл) добавл ют к перемешанному раствору этой соли фосфони  в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при 70°С в азотной атмосфере. Раствор  рко-желтого цвета перемешивают в те че-ние 30 мин при -70 С, после чего добавл ют, к нему раствор (IS, 2S)-3- (4-формил-1,2-оксидрбут-З(Е)-енил) бензойной кислоты, сложный метиловый эфир, в тетрагидрофуране. Смеси дают возможность нагретьс  до комнатной температуры, выпаривают, а остаток экстрагируют с помощью смеси простого эфира и дихлорметана в соотношении 4:1, Экстракт снова выпаривают , а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элю иру  его с помощью смеси простого эфира и гексана в соотношении 1:1, с целью получени  соединени  в виде бледного масла,.
F, (IS, 2Е)(2-Каобоксиэтил- тио)-1-окси-16-фенилгексадека-З(Е), 5(Z), 13(Z)-тpиeнил бензойна  кислота .
Указанное соединение получают из продукта стадии Е примера 3,
Пример 30, А, 11-фенилундеканол .
Раствор 11-фенил 8 ундеценола (2,9 г) в этаноле (300 мл) подвергают гидрированию при 4,22 кгс/см над 10%-ным палладием на древесном угле (0,6 г) в течение 1 ч, Катализатор профильтровьшают и фильтрат выпаривают с целью получени  целевого соединени  в виде бесцветного масла. В, 1 1 - Фенилундеканолтозилат, 4-Толуолсульфонилхлорид (2,6 г) добавл ют по част м к перемешанному раствору продукта стадии А (2,9 г) в пиридине (10 мл) при 0-5 С, Раствор перемешивают в течение 16 ч при
0
5
0
5
0
35
40
45
50
55
0-5°С, затем сливают в лед ную сол ную кислоту и экстрап-1руют с помощью простого эфира. Экстракт промывают растворами бикарбоната натри  и хлористого натри , высушивают и выпаривают . Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элю- иру  смесью дихлорметана и гексана в соотношении 1:1, с целью получени  целевого соединени  в виде бесцветного масла,
С. (IS, 2R)(2-Карбоксиэтил- тио)-1-окси-16-фенилгексадека-З(Е), 5(Z)-диенил бензойна  кислота.
Указанное соединение получают из продукта стадии В с помощью процессов j описанных в примерах 29 (стади  Е) и 3,
Примеры 31 и 3 2, (1S, 2R)- 3- 2-8-Глутатионил- -оксипентаде- ка-3(Е), 5(Е)-диенил1бензойна  кислота и ее 3(Е), 5(Z)-изомер,
Глутатион (300 мл) раствор ют в смеси сухого метанола (3 мл) и три- этиламина (1 мл) и добавл ют раствор (1S, 2S-3-(I,2-оксидопентадека-3(Е), 5(Z)-диeнил)бензойной кислоты, сложный метиловый эфир, в азотной атмосфере . Полученному раствору дали возможность отсто тьс  при комнатной температуре в течение 6 ч и раствор выпаривают до сухости, К остатку добавл ют 2 М раствор гидрата окиси лити  (3 мл) и раствор перемешивают в азотной атмосфере в течение 3 ч при комнатной температуре, рН раствора затем довод т до 4 с помощью уксусной кислоты, экстрагируют простым эфиром с целью удалени  не пол рных примесей. Воднью раствор подвергают 5 раз экстракции с помощью смеси хлороформа и метанола в соотношении 1:1. Собранные экстракты выпаривают до сухости с целью получени  сырой смеси целевых соединений, которые разделены на препаративной противо- точной колонке дл  высококачественной жидкостной хроматографии, элю- ируемой с помощью смеси метанола и воды в соотношении 70:30, содержа-- щей в качестве буфера уксусную кислоту и 0,88 аммиака, с целью доведени  раствора до рН 5,3. Целевые соединени  представл ют собой аморфные твердые вещества бледно-желтого цвета.
Пример 33. ReI-/IR, 2S/-3- 2-5-цистеинил-1-оксипентадека-3(Е),
5 (Z)-flHeH iJij бензойна  кислота, слож- HtiiH метиловый эфир.
Раствор 3-(1,2-оксидопентадека- 3(Е), 5(Z)-диенил)бензойной кислоты, сложнь Й метиловый эфир -(0,5 г), сложный N-трифторацетилцистеинметиловый эфир (О,А г) и триэтиламин (0,5 мл) в сухом метаноле (2,0 мл) подвергают выдержке при комнатной температуре в течение 3 дней и затем выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюиру  его сначала смесью простого эфира и гек- сана в соотношении 1:1 и затем простым эфиром, с целью получени  совершенно .защищенного варианта целевого соединени  в виде, бледного масла.
Раствор этого соединени  0,4 г в метаноле (7 мл) и 2М раствор бикарбоната натри  (4 мл) разбавл ют водой с целью получени  незначительной мутности, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 30 ч. Раствор разбавл ют водой (20 мл), подкисл ют до рН 4 и экстрагируют дихлорметаном (3x15 мл). Эк- стракт выпаривают, остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюиру  его смесью дихлор- метана и метанола в соотношении 1:1, с целью получени  целевого соединени  в виде бледного масла.
Пример 34, А. 3-(6-Формил- 1,2-оксидогекса-З(Е), 5(Е)-диенил) бензойна  кислота, сложный метиловьй эфир.
Раствор 3-(2-формш1-1,2-оксидо- этил бензойной кислоты, сложного метилового эфира (0,7 г), в дихлорме- тане (10 мл) добавл ют свьше 1 ч к перемешанному раствору трифенилфос- форанилиденкротонового альдегида (1,5 г) в дихлорметане (10 мл). Раствор перемешивают в течение 1,5 ч и затем выпаривают, а остаток экстра- гируют простым эфиром. Экстракт выпаривают , а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке , элюиру  его простым эфиром, с целью получени  масла бледно-желтого цвета, содержащего целевое соединение в смеси с 3(Z), 5(г)изомером,
Раствор этой смеси (230 мг) и иода (10 мг) в дихлорметане (20 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выпаривают . Остаток промьшают гексаном с це0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
лью удалени  иода, получив целевое соединение в виде желтого масла,
B.3-(1,2-Оксидогексадека-З(Е),
5(Е), 10(Z)-тeтpaeнил)бензойна  кислота , сложный метиловый ;.1фир,
н-Бутиловый литий (1,5 М раствор в гексане, 0,5 мл) медленно добавл ют к перемешанному раствору 3-S- ноненилтрифенилфосфонийтозилата (0,56 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при -70 С. Темно-оранжевый коричневый раствор перемешивают в течение 10 мин при -70 С, после чего добавл ют раствор продукта стадии А (210 мг) в тетрагидрофуране (2 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин при -70 С, позвол ют нагретьс  до комнатной температуры и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюиру  его смесью простого эфира и гексана в соотношении 1:1, содержащей 1%-ный триэтиламин, дополнительно подвергают очистке с помощью высококачественной жидкостной хроматографии с получением целевого соединени  в виде бледного масла.
C.ReI-(lR,2S)-3-f2-(2-Kap6oKCH- этилтио)-1-оксигексадека-3(Е) , 5(Е) , 7 (Z) , 10 (Е)-тетраенил бензойна  кислота , сложный диметйловый эфир.
Раствор продукта стадии В (3 мг), метил-3-меркаптопропионат (2,4 мкл) и триэтиламин (5 мкл) в сухом метаноле (100 мкл) выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего целевое соединение зьще- л ют с применением высококачественной жидкостной хроматографии, MSM 486.
D.ReI-(lR, 25)(2-Карбокси- этилтио)- -оксигексадека-3(Е), 5(Е), 7(Z), 10(Z)-тeтpaцeнил бензойна  кислота .
Раствор продукта стадии С (2,2 мг) в метаноле и 0,5М раствор карбоната кали  вьщерживают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего целевое соединение выдел ют с помощью противоточной высококачественной жидкостной хроматографии.
Пример 35. А, 3-Меркапто- пропионамид.
Метил 3-меркаптопропионат (1,2 г) раствор ют в 0,88 аммиака (75 мл) и раствор перемеш1шают при 40 С в азотной среде в течение 6 ч. Раствор выпаривают до сухости и полученное твердое вещество белого цвета повторно раствор ют в дихлорметане, при этом этот раствор промыт 2 М водной сол ной кислотой (10 мл) и высушен (MgS04). Этот раствор после выпаривани  приводит к получению целевого соединени  в виде белых пластин, т. пл. 105°С, которые промыты простым эфиром.
В. (IS, 2К)(2-Карбаметил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(г)-дие- нил бензойна  кислота, сложный метиловый эфир.
3-Меркаптопропиоамид (12 мг) раствор ют в сухом метаноле (200 мкл) в азотной атмосфере и добавл ют к раствору триэтиламин (100 мкл). Этот раствор добавл ют к (IS, 2S)-3-(l,2- оксидопентадека-З(Е), 5(г)-диенйл) бензойной кислоте, сложному метиловому эфиру, и полученной смеси предоставл ют возможность отсто тьс  при в течение 3 ч. Раствор вьшари- вают до сухости и остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке , элюируемой этилацетатом. Целевое |соединение получено в виде кристалло белого цвета, т, пл. 65 - 67 С. С. (IS, 2Ю-3- 2-(2-карбаметил- 1тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(г)-дие- нилдбензойна  кислота.
Раствор продукта из стадии В (40 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и 1 М растворе гидрата окиси лити  (0,2 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее к содержимому добавл ют М раствор гидрата окиси лити  0,2 мл и раствор дополнительно перемешивают в те- |чение 24 ч, после чего разбавл ют во дой, подкисл ют до рН 3 и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают и вьшаривают, а остаток дополнительно подвергают очитке путем препаративной противофазной высококачественной жидкостной хроматографии с целью получени  целевого соединени .
Прим ер 36. ReI-(IR, 2S)-3- 2-(2-карбоксиэтилтио)- -оксипента- дека-З(Е), 5(Е)-диенил1бензойна  кислота.
Продукт примера 3 (стади  В) при высококачественной жидкостной хроматографии показывает содержание приблизительно 10% второго компонента. Выделение этого небольшого по содержанию компонента путем обратно-фазной высококачественной жидкостной
хроматографии на колонке, заполненной нуклеозилом Cig, элюиРУемой смесью метанола и воды в соотношении 80:20, доведенной до рН 5,3 с помо- щью уксусной кислоты и аммиака, приводит к получению целевого соединени  в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 37. А. З-Цианокоричньй альдегид.
Суспензию из активной .двуокиси марганца 20 г в растворе 3-циано- циннамилового спирта (4,0 г) в ди5 хлорметане (100 мп перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь профильтровывают и фильтрат выпаривают с получением целевого соединени  в виде твердого вещества беQ
Q ЛОГО цвета, т. пл. 100 С.
B.3(3-Цианофенил)-1,2-оксидопро- панол,
Раствор 3-цианокоричного альдегида 5 (2,0 г) в метаноле (20 мл) по капл м добавл ют к перемешанному раствору бикарбоната натри  (2,0 г) и 50%-ной перекиси водорода (1,0 мл) в воде (10 мл). Раствор перемешивают в 0 течение 3 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют дихлорметаном . Экстракт высушивают и вьтарива- ют с получением бесцветного масла, которое в основном представл ет полу- ацеталь целевого альдегида.
C.5-(3-Цианофенил)-4,5-окс Идо- 2-пентенал.
Смесь продукта стадии В и формил- метилентрифенилфосфорана (3,0 rj в бензоле (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего отфильтровывают. Фильтрат вьтариваюг, а остаток экстрагируют простым эфиром. Экстракт вновь выпаривают , а остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке, элюиру  смесью простого эфира и гек- сана в соотношении 3:1 , с целью получени  целевого соединени  в виде бледного масла.
D.ReI-(lR, 2S)-3-(l,2-оксидопен-. тадека 3(Е), 5(Z)-диенил)бензонитрил.
Указанное соединение получено из продукта стадии С с помощью способа , описанного в примере 1 (стади  D) . Е. ReI-(lR, 2S)(2-Kap6oKCH- этилтио)- -оксипентадек -3(Е), 5(Z)- диенил бензонитрил, сложный метиловый эфир.
5
0
23
Указанное соединение получено из продукта стадии D с помощью способа, описанного в примере 3 (стади  А).
F.ReI-(lR, 28)(2-Карбокси- этилтио) -1 -оксипентадек  -З (Е), 5 (Z) - диенил бензонитрил,.
Указанное соединение получено из продукта стадии Е с помощью способа, описанного в примере 3 (стади  В).
G.ReI-(lR, 28)(2-карбок сиэтилтио)-1-оксипентадека-3(Е),
5 (Z) -диенил фенил -1 Н-тетразол,
Смесь продукта операции F (100 цт хлористого аммони  (1,0 г) и азида натри  (1,0 г) в диметилформамиде (5 мл) нагрета при 100 С в течение 4 ч и затем отфильтрована. Фильтрат разбавл ют 2 М сол ной кислотой
(50 мл) и экстрагируют дихлорметаном
Экстракт выпаривают с получением масла темного цвета, содержащего целево соединение и его 3 (Е), 5(Е)-изомер в соотнощении 40:60, Изомеры разделены путем препаративной противофазной высококачественной жидкостной хроматографии (на силикагелевой колонке I Р|-ОД5, элюируемой смесью метанола воды и уксусной кислоты в соотношении 85:15:0,1) с целью получени  целевого соединени  в виде кристаллического твердого вещества, т. пл. 153 - 155°С. MS (ББА)М 473.
Пример 38. ReI-(lR, 2S)- (-2-карбоксиэтилтио)-1-окси- пентадека-3(Е), 5(Е)-диенил фенил - 1Н-тетразол.
Указанное соединение отдел ют от продукта реакции, описанного в примере 37 (стади  D).
П р им е р 39. 4. (IS, 2R)- (3-Метоксикарбонилфениптио)-1 - оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил бензойна  кислота, сложный метиловый эфир.
К раствору метил-3-меркаптобензо- ата (0,42 г) в метаноле (2 мл) в азотной атмосфере добавл ют триэтил- амин (0,38 мл) с про влением слабожелтой окраски. Смесь затем переливают в другую колбу, содержащую (18 28) ,2-оксидопентадека-З (Е), (5Z диенил бензойную кислоту, сложный метиловый эфир (0,8 г), в азотной атмосфере . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в азотной атмосфере в течение 2 ч.
Летучие удалены с помощью азотного потока, а остаток очищают с по
0225624
мощью колоночной хроматографии (двуокись кремни ; растворитель дл  элю- ировани  - 50%-на  смесь гексана и простого диэтилового эфира) с целью получени  продукта в виде светло- желтого масла. Протонный ЯМР указывает на преимущественную (Е), (Z)- стереохимию (пространственное строение ) .
В. (IS, 2Я)(3-Карбоксифенил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диe- нилТ бензойна  кислота.
К раствору эфира двухосновной кислоты стадии А (0,46 г) в тетра- гидрофуране (2 мл) добавл ют 2 М раствор гидрата окиси лити  (2,6 мл). Двухфазную систему энергично перемешивают в течение 20 ч при комнатной
10
15
jn температуре.
Тетрагидрофуран удал ют под вакуумом , а водную фазу осторожно подкисл ют до рН 4 с помощью 2 М сол ной кислоты. Экстракци  с помощью 25 хлороформа с последующей сушкой
(сульфат магни ) и выпаривание привод т к получению соединени  в виде твердого вещества светло-желтого цвета, т. пл. 90 С (с смолообразова30
П р и М. е р ы 40-42. Аналогично примеру 39 получены следующие соединени 
(IS, 2К)(4-карбоксифенил- 5 тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диe- нил бензойна  кислота (клейкое твердое ,вещество желтого цвета);
(1S, 2R)3- 2-(2-карбоксифенил- тио)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диe- нил бензойна  кислота клейкое твердое вещество);
(18, 2R)3- 2-бутилтио-1-оксипентадека-3 (Е), 5(Z)-диeнилlбeнзoйнa  кислота.
0
45
50
55
Пример 43. А. (IS, 2R)-3- l-(3-Цианофенил)-1-оксипентадека- 3(Е), 5(Z)-диeн-2-илтиo бензойна  кислота, сложный метиловый эфир.
К раствору метил-3-меркаптобензо- ата (0,29 г) в метаноле (1 мл) в азотной атмосфере добавл ют триэтил- амин (0,26 мл) с про влением желтой окраски. Смесь добавл ют к (IS, 2S)- 3-(1-оксидопентадека-З(Е), 5(Z)-диe- нил)бензонитрилу (0,5 г) в азотной среде, реакционную смесь перемещива25
ют при комнатной температуре в течение 4 ч.
I Летучие удалены с помощью потока 13ота, а остаточное масло очищают с помощью хроматографии (двуокись крем- €и ); растворитель дл  элюировани  ;месь гексана и простого эфира) с делью получени  продукта в виде желтого масла.
В. (IS, 2К)(3-Цианофенил)- 1-оксипентадека-З(Е), 5(г)-диен-2- лтио бензойна  кислота.
К раствору сложного метилового эфира из стадии А (50 мг) в тетрагид- эофуране (0,3 мл) добавл ют 2 М раст- зор гидрата окиси лити  (0,15 мл), :месь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч,
Тетрагидрофуран выпаривают под закуумом, водную фазу подкисл ют 2 М :ол ной кислотой, дважды экстрагируют ; помощью дихлорметана. Сушка (с по- сульфата магни ) и выпаривание органических экстрактов привод т к юлучению целевого.соединени  в виде :ветло- нтарного масла ( протонный IMP и противофазна  высококачественна  жидкостна  хроматографи  пока- зьшают на наличие приблизительно 30% (Е), (Е)-изомера).
Пример 44.А. 2,8-Оксидо- }-феннлпропиональдегид.
К 50%-ному раствору перекиси водорода (16 мл), к которому в качестве буферного раствора добавлен насыщенный раствор бикарбоната натри , по капл м добавл ют с охлаждением в лед ной ванне раствор коричного альдегида (26,4 г) в метаноле (100мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.
Метанол удал ют под вакуумом, а водную фазу дважды экстрагируют с пбмощью толуола. Высущенные экстракты использованы без выделени  целевого соединени .
В. 4,5-Оксидо-5-фенил-2-пентанал.
Раствор 2,3-оксидо-З-фенилпропион- альдегида в сухом толуоле (300 мл) обрабатьшают формилметилентрифенил фосфораном (60,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч.
Реакционную смесь отфильтровывают и выпаривают под вакуумом, а остаточное твердое вещество трижды экстрагируют простым эфиром с примене10
1402256 26
кием ультразвуковой ванны. Экстракты простого эфира профильтровьгоают и выпаривают с получением масла, которое далее очищают с помощью колоночной хроматографии (двуокись кремни : разбавитель дл  элюировани  - смесь гексана и простого эфира в соотношении 1:1) с целью получени  продукта в виде желтого масла.
С. 1,2-Оксидофенилпентадека-З(Е), 5(г)-диен.
К раствору бромистого н-децилтри- фенилфосфони  (20,54 г) в сухом тет- 15 рагидрофуране (200 мл), охлажденного до -70 С (ванна из сухого льда и ацетона,), в азотной атмосфере добавл ют н-бутиловый литий (26,6 мл 1,5 М раствора гексана). При этом сразу по вл етс  оранжева  окраска. Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего к ней добавл ют раствор 4,5- оксидо-5-фенил-2-пентанала в сухом тетрагидрофуране. Реакционной смеси 25 дают возможность нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч.
Тетрагидрофуран выпаривают под вакуумом, остаточное полутвердое ве- 3Q щество экстрагируют 4 раза прость м диэтиловым эфиром с использованием
20
35
40
45
50
55
ультразвука, а экстракты профильтровывают и выпаривают с получением желтого масла. .Это масло затем очищают с применением хроматографии (двуокись кремни ; растворитель дл  элюировани  - смесь гексана и воды в соотношении 1:1) с целью получени  продукта в виде подвижного желтого масла, которое кристаллизуетс  при охлаждении до -20°С, т. пл. 50°С.
D. ReI-(lR, 23)-2-(2-метоксикар- бонилэтилтио)-Г-окси-1-фенилпента- дека-3(Е), 5(г)-диен.
I К раствору метил-3-маркаптопропио- ната (0,44 г) в метаноле 2 мл в азотной атмосфере добавл ют триэтил- амин (0,5 мл). Смесь переливают в колбу, содержащую эпоксид стадии С (1,00 г) в азотной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч, затем дополнительно добавл ют тиол (0,44 г) и триэтиламин (0,5 мл). .При выдержке в услови х комнатной температуры 20 ч удал ют в потоке азота, а остаток подвергают колоночной хроматографии (двуокись кремни ; растворитель дл  элюирова- . ни  - смесь гексана и простого ди5
0
5
0
5
ультразвука, а экстракты профильтровывают и выпаривают с получением желтого масла. .Это масло затем очищают с применением хроматографии (двуокись кремни ; растворитель дл  элюировани  - смесь гексана и воды в соотношении 1:1) с целью получени  продукта в виде подвижного желтого масла, которое кристаллизуетс  при охлаждении до -20°С, т. пл. 50°С.
D. ReI-(lR, 23)-2-(2-метоксикар- бонилэтилтио)-Г-окси-1-фенилпента- дека-3(Е), 5(г)-диен.
I К раствору метил-3-маркаптопропио- ната (0,44 г) в метаноле 2 мл в азотной атмосфере добавл ют триэтил- амин (0,5 мл). Смесь переливают в колбу, содержащую эпоксид стадии С (1,00 г) в азотной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч, затем дополнительно добавл ют тиол (0,44 г) и триэтиламин (0,5 мл). .При выдержке в услови х комнатной температуры 20 ч удал ют в потоке азота, а остаток подвергают колоночной хроматографии (двуокись кремни ; растворитель дл  элюирова- . ни  - смесь гексана и простого ди27 4
этилового эфира в соотношении 3:1) с получением целевого соединени  в виде бесцветного масла.
Е. ReI-(lR, 28)-2-(2-карбоксиэтил тил)-1-окси-фенилпентадвка-3(Е), 5(Z)-диeн.
Смесь сложного метилового эфира операции Д (0,49 г) в тетрагидрофура не (3 мл) и 1 М раствор гидрата оки- си лити  (3,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч.
Тетрагидрофуран выпаривают под вакуумом, водную фазу подкисл ют 2М сол ной кислотой, дважды экстрагируют простым ди этиловым эфиром. Собранные органические экстракты высушивают (с помощью сульфата магни ) и выпаривают с получением целевого соединени  в виде  нтарного масла.
П р HN е р 45 (альтернативный метод). А. 3-3-(2-Трифенилметил-2Н- тетразол-5-ил)фенил-2-пропенол.
К раствору (1Н-тетразол-5-ил фенил -2-пропенола (2,02 г) в сухом дихлорметане (50 мл) добавл ют три- этиламин (1,5 мл), а затем трифенил- хлорметан (2,8 г) в сухом дихлорметане . Раствор перемешивают при комнат- ной температуре в течение 90 мин, промывают водой (50 мл), затем раствором бикарбоната натри  (5%-ный, 50 мл), высушивают над сульфатом магни , отфильтровьюают и выпаривают по пониженным давлением с целью получени  бледно-коричневого в зкого масла которое подвергаетс  кристаллизации при отстое до латексного состо ни .
В. (2S, 35)(2-Трифенилме- тил-2Н-тетразол-5-ил)фенил 1 -2,3-ок- сидопропанол.
2-(+)-Диметиловый тартрат (1,85 г по капле добавл ют в сухой дихлорме- тан (10 мл) к перемешанному раствору изопропокси титана (IV) (3,1мл ) в сухом дихлорметане (30 мл) при -20.. -25 С в атмосфере азота. Раствор перемешивают в течение 10 мин и добавл ют к содержимому раствор 3- 3-(2-три- фенилметил-2Н-тетразол-5-ил)фенил - 2-пропенола (4,5 г) в сухом дихлорметане (20 мл), а затем 3,7 М раствор т-бутилгидроперекиси в толуоле (6,7 мл), оба при температуре -20... -25 С. Раствор бледно-оранжевого цвета оставл ют в холодильнике на 3 ч. К перемешанному раствору добавл ют водный раствор винной кислоты
5 0
5 о
5
0
5
0
28
(10%-ный, 50 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч, отфильтровьшают и раздел ют . Дихлорметановый слой высушен над сульфатом магни , отфильтрован и выпарен под пониженным давлением с получением желтого масла. Масло раствор ют в четыреххлористом углероде, промьгоают водой, высушивают над сульфатом магни , отфильтровьшают и выпаривают под вакуумом с целью получени  бледно-желтого масла. Масло подвергают хроматографии на силикаге- левой колонке с использованием смеси простого диэтилового эфира и гексана в соотношении 2:1, необходимые фракции выпаривают при пониженном давлении с целью получени  бесцветного кристаллического твердого вешества.
С. (4S, 55)(2-Трифенилметил- 2Н-тетразол-5-ил) фенил -4,5-оксидо- 2-пентенал.
Твердую трехокись хрома (5,0 г) добавл ют к перемешанному раствору пиридина (7,9 мл) в сухом дихлорметане (200 мл) при 5 С. Смесь
перемешивают
в.течение 45 мин, подогрев до 13 С, и, позволив всей трехокиси хрома растворитьс , быстро ввод т раствор эпоксиспирта стадии В (4,61 г) в сухом дихлорметане (50 мл). Темную смесь перемешивают в течение 90 мин,, нагрева  до комнатной температуры-, после чего профильтровывают через флоризиловую прокладку с целью удалени  солей хрома, бесцветный фильтрат вьтаривают под давлением с получением бледно-желтого масла.
К раствору масла (1,8 г в бензоле (75 мл в азотной атмосфере добавл ют в виде одной порции формилмети- лентрифенилфосфоран (1 ,34 г.Суспензию перемешивают при комнатной температуре в азотной атмосфере в течение 8 ч, непрореагировавший продукт отфильтрован, а фильтрат вьшаривают под пониженным давлением до коричне вого масла. Последнее экстрагируют гор чим простым эфиром, охлаждают, отфильтровьтают и выпаривают под пониженным давлением с получением желтого масла, которое подвергаетс  при отстаивании кристаллизации с образованием твердого вещества желтого цвета .
D.- (IS, 2-S)(l ,2-Оксидо) пентадека-3 (Е), 5 (Z)-диeнил фeнил.- 2-тpифeнилмeтил-2H-тeтpaзoл.
29 1402256 н-Бутиловый литий (8,91 мл, I,5 М) гексане по капле добавл ют к перешанному раствору бромистого н-де- лтрифенилфосфони  (6,07 г), высунного при 80°С под пониженным давнием в течение 16 ч, в-сухом тет- гидрофуране 130 мл при -70 С, в
ют ко по по ти эф ни ра во те ны ни ре по ва лу ве за мо фр да же во те на
азотной атмосфере. Прозрачный  рко- оранжевый полученный раствор перемешивают в течение 10 мин при -70 С, после чего к нему по капле добавл ют раствор (2-тpифeнилмeтил-2H- тeтpaзoл-5-ил)фeнилJ -А,5-Ьксидо-2- пентенала (6,4 г) в сухом тетрагидро фуране (75 мл). Бледно-желтый раство перемешивают при -70 С в течение 1.ч дают возможность нагретьс  до комнатной температуры и выпаривают под пониженным давлением до коричневого масла. Масло экстрагируют смесью простого эфира и гексана (в соотношении 1:2, 4v200 мл) и бледный мутный экстракт выпаривают под пониженным давлением с по: учением целевого соединени  в виде желтого масла,
Е, (18,-2Ю-5- 3- 2-(2-метоксикар- бонилэтилтйо)-1-оксипентадека-3(Е), 5(Z)-диенил фенил -2-трифенилметил- 2Н-тетразол.
Раствор (IS, 2S)(l,2- oкcидo)пeнтaдeкa-3 (Е), 5 (г)-диенил1 фенил -2-трифенш1метил-2Н-тетразола (4,5 г) и тризтиламина (2,06 мл) в метаноле (15 мл) помещают в колбу, в атмосфере азота. Этот раствор добавл ют к метил-3-тиопропионату (900 мг в атмосфере азота и раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре до полного завершени  реакции . Раствор выпаривают под пониженным давлением с получением в остатке коричневого масла, которое подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремни , с использованием смеси простого э.фира и гексана в соотношении 1:1. Требуемые фракции выпарены под пониженным давлением с получением целевого соединени  в виде желтого масла.
F. (IS, 2К)(2-Карбокси- этилтио)-1-рксипентадека-3(Ё), 5(Z)- диенил фенил| -1Н-тетразол9 натриева  соль.
(IS, 2К)-5- 3- 2-Метоксикарбонил- этилтио)- -оксипентадека-3(Е), 5(Z) диенил фенил| -2-трифенилметил-2Н-тет разол (2,74 г) раствор ют в простом эфире (50 мл), к которому добавл 
0
5
0
g
5
0
5
0
30
ют водный раствор сол ной кислоты (20 мл; 5М) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, пока тонкослойна  хроматографи  не показывает, что потер  трифенилме- тильной зашиты завершена. Простой эфир вьтаривают под пониженным давлением , затем добавл ют тетрагидрофу- ран (30 мл) с последующим введением водного гидрата окиси лити  (2М) до тех пор, пока раствор не стал ш,елоч- ным. Смесь оставл ют под перемешиванием на ночь при комнатной температуре . Водную основную фазу отдел ют, подкисл ют водной сол ной кислотой (2М), экстрагируют простым эфиром (2к50 мл) и эфирный экстракт выпаривают под пониженным давлением с получением коричневого масла. Масло подвергают хроматографии на колонке, заполненной двуокисью кремни , с по- мошью простого эфира, необходимую фракцию выпаривают под пониженньм . давлением с целью получени  бледно- желтого масла. Масло раствор ют в водном бикарбонате .натри  (0,5М; 1 экв.) и высушивают при отрицательной температуре с получением натриевой соли.
Соединени  изобретени   вл ютс  фармакологически активными, будучи антагонистами лейкотриена, как видно при испытани х in vitro на сегмен- тах кишечника морских свинок при концентраци х от 10 нг до 50 мкг, Согласно способу Шилда незащищенные соединени  формулы (I), описанные в табл, 1 - 4, демонстрируют ICj против LTD., менее чем . Соединени 
изобретени  также активны при функциональных легочных опытах над морскими свинками in-vivo Остена и Дрей- зена при уровн х .внутривенной дозировки от 0,05 мкг до 6,0 мг/кг и в видоизмененном опыте Герксхеймера при дозировках от 25 до 200 мкг/кг. Опыт Герксхеймера основан на бронхоспаз- ме у морских свинок, вызванном ЬТД , которьй напоминает астматическое воздействие на человека.
При приготовлении композиций, предусмотренных изобретением, активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавл ют носителем, 5 и/или помещают в носитель.
Соединени  формулы (I)  вл ютс  низкотоксичньми и обладают свойства-, ми лейкотриеновых антагонистов.
(О)п
(I)
пособ получени  серосодержащих нических соединений общей форQTT
R, - незамещенный или замещенный фенилом ,-алкилен, содержащий 2-4 двойные св зи; RJ - фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбокси- или цианогруппой, или C,-C,(j- алкил, который может быть замещен карбокси-, низщей алкилкарбокси-, низшей кар- боалкил-, циано-, амидо-, алкиламидо-, тетра- ЗОЛИЛ-, цистеинил-, цисте- инилглицинил- или глутанил- группой;
R - карбокси-, циано-, амидогруппа или незамещенный, или замещенньм трифенилме- тилгруппой тетразолил; п О, 1 или 2,
их солей, отличающийс   что соединение общей формулы
о.
где R, и RJ имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с тиолом
формулы
RO/SH,
где R, имеет указанные значени , в метаноле в присутствии тризтилами- на при комнатной температуре с последующим в случае необходимости окислением полученного соединенени  формулы (I), где , до соединени  общей формулы (I), где или 2, и выделением целевого продукта в свободном виде или виде соли.
Д
R
J
ОН
S-RZ.
C5Hll,...JOX
Пример
31 Глутатионил
404-НООС : Ну
412-HOOQCgHy
38 СН5,СНгСООН
43 3-HOOC-CgH5 З -CN
Таблица 2
S-RZ.
JOX
JOX
ОН
СОгН
ICjo. М
0,08 0,32 0,064
Таблица 3
(Rel)
3-Тетразолил (транс, Rel)
З -CN
35
R, in
3 9-И 19
49 19 Ne-aA.x (изомер)
5CgHjg y., (изомер)
7СНзСН(СНз)СН2
СНзСНСНз(СН2),
13CgHigy /cs: (so)
26СцН23 /
27С 5% /i5
.../;j,x
29
30 SHii
34
36 (Rel)
140225636
Таблица 4
СОгН
s0 ,04
0,075
0,21
0,04
0,017
0,2 0, 11 4,0 0, 118 0,09 0,01 0,01 0,073

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Таблица 1
    Способ получения серосодержащих органических соединений общей фар^мулы
    ОН где R( - незамещенный или замещенный фенилом Сн-С„-алкилен, содержащий 2-4 двойные связи;
    R2 - фенил, замещенный карбокси-, низшей алкилкарбокси- или 15 цианогруппой, или C(-Ct0алкил, который может быть замещен карбокси-, низшей алкилкарбокси-, низшей карбоалкил-, циано-, амидо-, 20 низшей алкиламидо-, тетразолил-, цистеинил-, цистеинилглицинил- или глутанилгруппой;
    R^ - карбокси-, циано-, амидо- 25 группа или незамещенный, или замещенный трифенилметилгруппой тетразолил;
    η = 0, 1 или 2, или их солей, отличающийс я 30 тем, что соединение общей формулы
    -*з Че 35 где R | и R ? имеют указанные значения,
    подвергают взаимодействию с тиолом формулы
    R2/SH, где R^ имеет указанные значения, 40 в метаноле в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с последующим в случае необходимости < окислением полученного соединенения формулы (I), где п=0, до соединения 45 общей формулы (I), где п=1 или 2, и выделением целевого продукта в свободном виде или виде соли.
    Пример R, 1С50, мМ 1 Цистеинил (Rel) 0,53 1 Цистеинилглицинил 1.3 2 Цистеинил 0,29 16 СН2-СНг-тетразолил 0,005 17 СН2-СН2-тетразо- лил (транс) 0,017 18 СН2С02Н 0,08 19 сн(сн3)со4н 0,43 20 СН(СН3)СН4С0гН 0,47 21 CH2CH(CH3)C0iH 1,15 22 (сн2)э со2н 0,4 23 (СНг)5-С0гН 2,4 24 СН(СНэ)СОЦНСНгСОгН 0,7 25 снгснгсы 0,07 35 CHjCH^CONH^ 0,03 39 3-HOOC-C6Hs < o.i 42 η-бутил 1,29
    1402256'
    Таблица 2
    Пример R1 1С50, мМ 31 Глутатионил 0,08 40 4-Н00СС6Н? 0,32 41 2-HOOQ£6Hff 0,064
    Таблица 3
    ОН
    Пример R< R, 1С5а, мМ 6 СН2СН2СО2Н 2-СО2Н 0,14 9 CH2CH2CONH2 2-C0NH2 0,4 10 СН2СН2С00Н 3-CN 0,075 11 сн2сн2соон З-Тетразолил 0,003 12 сн2сн2соон З-Тетразолил (транс) 0,007 14 осн2сн2со2н З-Тетразолил 0,07 15 о2сн2сн2согн З-Тетразолил 0,23 33 ch.,,ch2conh С-СОгМе 3,1 37 сн^сн^соон З-Тетразолил (Rel) 0,003 38 снгснгсоон З-Тетразолил (транс, Rel) 0,004 43 з-ноос-с6н5 ' 3-CN 4,2
    Таблица 4
    Пример
    1СГО, мМ (изомер) С9ни\=Л_, (изомер)
    СН3СН(СН3)СН2
    0,04
    0,07 5
    0,21
    0,04 8 СН3СНСНз(СНг)7 \=/^
    13 (SO)
    26 СцН23 \_/
    27 С5НИ
    28 Ci2H27
    30 С5Н11 \_
    34 С5Нич=л=/^^
    0,017
    0.2
    0, 11
    4,0
    0,118
    0,09
    0,01
    0,01
    0,073
SU843777634A 1983-08-03 1984-08-01 Способ получени серусодержащих органических соединений или их солей SU1402256A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838320943A GB8320943D0 (en) 1983-08-03 1983-08-03 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1402256A3 true SU1402256A3 (ru) 1988-06-07

Family

ID=10546748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843777634A SU1402256A3 (ru) 1983-08-03 1984-08-01 Способ получени серусодержащих органических соединений или их солей

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4665189A (ru)
EP (2) EP0201823B1 (ru)
JP (1) JPS6064954A (ru)
KR (1) KR920005382B1 (ru)
AR (1) AR240796A1 (ru)
AT (2) ATE39110T1 (ru)
AU (1) AU575575B2 (ru)
CA (2) CA1297632C (ru)
CY (1) CY1539A (ru)
DE (2) DE3475516D1 (ru)
DK (1) DK167008B1 (ru)
EG (1) EG16349A (ru)
ES (1) ES534825A0 (ru)
FI (1) FI81084C (ru)
GB (2) GB8320943D0 (ru)
GR (1) GR80015B (ru)
HK (1) HK51090A (ru)
HU (2) HU196956B (ru)
IE (1) IE57691B1 (ru)
IL (1) IL72539A (ru)
MY (1) MY102762A (ru)
NZ (1) NZ209050A (ru)
PH (1) PH21029A (ru)
PL (1) PL144336B1 (ru)
PT (1) PT79002B (ru)
SG (1) SG28590G (ru)
SU (1) SU1402256A3 (ru)
ZA (1) ZA845923B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
AU573774B2 (en) * 1984-02-02 1988-06-23 Vanguard, Inc. Sailboat traveler track
GB8432144D0 (en) * 1984-12-20 1985-01-30 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8502258D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
DE3688561T2 (de) * 1985-04-19 1993-09-23 Smithkline Beckman Corp Zwischenprodukte fuer die herstellung von leukotrien-antagonisten.
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
US4874792A (en) * 1985-04-19 1989-10-17 Smithkline Beckman Corporation Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
GB8530222D0 (en) * 1985-12-07 1986-01-15 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US4785004A (en) * 1985-12-23 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Aromatic thioethers
GB8709547D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8709546D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical use of organic compounds
US5314918A (en) * 1987-06-24 1994-05-24 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
GB8725260D0 (en) * 1987-10-28 1987-12-02 Lilly Industries Ltd Organic compounds
AU610528B2 (en) * 1987-10-29 1991-05-23 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
GB8807016D0 (en) * 1988-03-24 1988-04-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds & their pharmaceutical use
US5149717A (en) * 1988-03-29 1992-09-22 Ciba-Geigy Corporation Alkanophenones useful for treating allergies
EP0360246B1 (en) * 1988-09-21 1994-03-30 G.D. Searle & Co. 3-Oxiranyl benzoic acids and derivatives thereof
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4954520A (en) * 1989-01-19 1990-09-04 G. D. Searle & Co. 1,3-dioxolane derivatives useful in the treatment of inflammation
EP0419410A3 (en) * 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
ZA916013B (en) * 1990-08-01 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids
UY24882A1 (es) * 1997-02-12 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Ácidos 4-fenil-4-ciano-ciclohexanoicos sustituidos
US6369226B1 (en) * 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649679A (en) * 1968-08-15 1972-03-14 Lilly Co Eli Substituted phenylalkanoic acid derivatives ii
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
CA1255329A (en) * 1984-10-19 1989-06-06 Mitsuru Tanemura Benzoic acid derivatives
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Хими , 1968, с. 593. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL72539A (en) 1988-12-30
DE3475516D1 (en) 1989-01-12
KR850001733A (ko) 1985-04-01
EP0201823B1 (en) 1990-12-05
PL144336B1 (en) 1988-05-31
AR240796A2 (es) 1991-02-28
PH21029A (en) 1987-06-30
HU196956B (en) 1989-02-28
KR920005382B1 (ko) 1992-07-02
DK371384D0 (da) 1984-07-31
SG28590G (en) 1990-07-13
CA1297632C (en) 1992-03-17
AR240796A1 (es) 1991-02-28
GB8320943D0 (en) 1983-09-07
NZ209050A (en) 1989-03-29
FI81084B (fi) 1990-05-31
EP0134111B1 (en) 1988-12-07
JPS6064954A (ja) 1985-04-13
EP0134111A1 (en) 1985-03-13
DK167008B1 (da) 1993-08-16
ES8602641A1 (es) 1985-12-01
IE841989L (en) 1985-02-03
GB8419526D0 (en) 1984-09-05
IL72539A0 (en) 1984-11-30
DK371384A (da) 1985-02-04
HUT37395A (en) 1985-12-28
US4665189A (en) 1987-05-12
ATE58899T1 (de) 1990-12-15
AU3130484A (en) 1985-02-07
GB2144422B (en) 1987-12-23
FI81084C (fi) 1990-09-10
CY1539A (en) 1990-11-16
FI843043A0 (fi) 1984-08-01
ES534825A0 (es) 1985-12-01
HK51090A (en) 1990-07-08
EG16349A (en) 1987-09-30
AU575575B2 (en) 1988-08-04
ZA845923B (en) 1985-04-24
GR80015B (en) 1984-12-19
CA1301181C (en) 1992-05-19
ATE39110T1 (de) 1988-12-15
DE3483722D1 (de) 1991-01-17
PT79002B (en) 1986-10-23
EP0201823A2 (en) 1986-11-20
FI843043A (fi) 1985-02-04
MY102762A (en) 1992-10-31
PL249009A1 (en) 1985-03-26
USRE33300E (en) 1990-08-14
GB2144422A (en) 1985-03-06
PT79002A (en) 1984-08-01
EP0201823A3 (en) 1987-09-16
HU199457B (en) 1990-02-28
IE57691B1 (en) 1993-03-10
JPH058698B2 (ru) 1993-02-02
US4963578A (en) 1990-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1402256A3 (ru) Способ получени серусодержащих органических соединений или их солей
DE2923815C2 (ru)
JP2655692B2 (ja) スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物
DD202697A5 (de) Verfahren zur herstellung von alkansaeuren und deren derivate
US8389748B2 (en) Method for preparing prostaglandin derivative
AU595193B2 (en) Thio substituted acidic derivatives
EP0773932A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine
EP0453159A1 (en) Synthesis of (S)-3-(thien-2-ylthio)butyric acid analogs
US4845110A (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
JP2003506324A (ja) 共役脂肪酸化合物を用いるシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療
DE2819898A1 (de) Neue substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4886885A (en) Compound containing tetrazolyl groups and their use for treating allergies and cardiovascular disease
EP0045842B1 (de) Heterocyclische Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser heterocyclischen Verbindungen und Arzneimittel
US4990650A (en) Aromatic derivative and preparation method thereof
CA1056376A (en) PGF .beta.-PROSTAGLANDINS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
AT392071B (de) Neue prostacycline
US5021441A (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
HU180103B (en) Process for producing analogues of 9,11,15-trideoxy-prostaglandine-f
JPS625904B2 (ru)
EP0063858A1 (en) Leukotriene analogues, their preparation and use in pharmaceutical compositions
GB2177401A (en) Novel organic compounds and their use as intermediates in the production of pharmaceuticals
JPH0952890A (ja) インターフェニレン型ジフルオロプロスタサイクリン類
JPH05507716A (ja) ロイコトリエン・アンタゴニスト
JPH0231071B2 (ru)
CZ396991A3 (cs) Deriváty alifatických kyselin a farmaceutické prostředky s jejich obsahem