DK167008B1 - Substituerede benzylalkoholderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt substituerede benzylalkoholderivater paa ubeskyttet form til anvendelse som laegemidler - Google Patents

Substituerede benzylalkoholderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt substituerede benzylalkoholderivater paa ubeskyttet form til anvendelse som laegemidler Download PDF

Info

Publication number
DK167008B1
DK167008B1 DK371384A DK371384A DK167008B1 DK 167008 B1 DK167008 B1 DK 167008B1 DK 371384 A DK371384 A DK 371384A DK 371384 A DK371384 A DK 371384A DK 167008 B1 DK167008 B1 DK 167008B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
solution
substituted
stirred
evaporated
tetrazolyl
Prior art date
Application number
DK371384A
Other languages
English (en)
Other versions
DK371384D0 (da
DK371384A (da
Inventor
Stephen Richard Baker
William Boffey Jamieson
Alec Todd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of DK371384D0 publication Critical patent/DK371384D0/da
Publication of DK371384A publication Critical patent/DK371384A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167008B1 publication Critical patent/DK167008B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/30—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

i DK 167008 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede benzyl al koholderi vater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt substituerede benzyl al kohol deri vater på ubeskyttet form til anvendelse som lægemidler.
5 Substituerede benzyl al kohol derivater ifølge opfindelsen har formlen 0H R3
"XYV
10 (oH,sr2 (I) R5 hvori n er O, 1 eller 2 R1 er en alkenylgruppe indeholdende 1 til 4 dobbeltbindinger og 15 fra 9 til 17 carbonatomer, hvilken evt. er substitueret med en phenylgruppe, R2 er phenyl eller phenyl substitueret med -COOH eller Chalky! evt. substitueret med carboxyl, nitril, tetrazolyl eller -CONHg, og R3, R4-og R5 alle er udvalgt blandt hydrogen, carboxyl, Cg.g-20 alkoxycarbonyl, tetrazolyl, nitril og -CONHg, samt salte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har, på ubeskyttet form, vist sig at være farmakologisk aktive i tests, der viser at de har antagonistvirkning på leukotrienreceptorer og indikerer, at forbindelserne kan 25 anvendes i behandlingen af allergiske sygdomme.
Alkenyl gruppen indeholder 1 til 4 dobbeltbindinger og kan f.eks. have den almene formel R1χ0Η=0Η0Η=0Η- 30 hvori R11 er C7_nalkyl eller CH3(CH2)nCH=CH-CH2-CH=CH-, hvor n er 0 til 4. Det vil kunne forstås, at sådanne dobbeltbindinger tilvejebringer muligheder for cis-trans-isomerformer. To særligt foretrukne eksempler på alkenylgrupper er: 35 Z_ / \e CH3(CH2)7CH2 =\ 2 DK 167008 B1 og Z \^/ 2 5 Det foretrækkes, at R1 er en af de ovenfor definerede alkenyl- grupper.
Med hensyn til R2 kan denne være en Chalky! gruppe, og evt. substitueret med en eller flere, fortrinsvis 1 til 3 substituenter, som ovenfor defineret.
10 R2 er fortrinsvis en alkylgruppe substitueret med 1 til 3 sub stituenter udvalgt blandt carboxyl, nitril, tetrazolyl og -CONH2.
En særlig foretrukken betydning af R2 har den følgende formel: *(CH2)xR12 15 hvori x er 1 til 5, R12 er carboxyl, nitril, -C0NH2 eller tetrazolyl. Mest foretrukne er grupper, hvori x er 2 og/eller R12, er carboxyl eller tetrazolyl.
Som ovennævnt kan R2 evt. være phenyl substitueret med -COOH, og 20 den kan have enhver af de ovenfor definerede værdier, når R1 bærer en phenylgruppe. Fortrinsvis er phenylringen substitueret med carboxyl.
Som ovenfor defineret, kan grupperne R3, R4 og R5 være hydrogen, carboxyl, C^alkoxycarbonyl, tetrazolyl, nitril og -CONH,,. Tetrazolyl gruppen er fortrinsvis lH-tetrazol-5-yl. Der er fortrinsvis en 25 enkelt substituent på phenylringen, og det foretrækkes, at substituenten er nitril, -CONHz, tetrazolyl eller carboxyl, idet sure substituenter, såsom tetrazolyl og carboxyl, er bedst af alle. Maksimal biologisk aktivitet opnås med forbindelser, hvori tetrazolyl- eller carboxylgruppen er bundet i orto- eller metaposition, og de mest foretrukne grupper har 30 formlerne og N-n
Foretrukne forbindelser med formel (I) er sådanne, hvori n er 0.
I den ovennævnte almene formel betyder Cj_5alkyl en forgrenet eller ligekædet alkylgruppe, f.eks. methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl 35 DK 167008 B1 3 og tert. butyl, og er fortrinsvis methyl eller ethyl. Ligeledes er en alkoxycarbonyl en gruppe i form af ROCO-, hvor R er en Cj^alkyl-gruppe, som ovenfor beskrevet.
Når substituenterne på forbindelsen med formel (I) kræver beskyt-5 telse under fremstillingen, kan de beskyttes med konventionelle beskyttende grupper. Carboxy-beskyttende grupper er velkendte esterdannende grupper, som anvendes til midlertidig beskyttelse af sure carboxyl syregrupper. Eksempler på sådanne grupper, som kan anvendes generelt, er let hydrolyserbare grupper, såsom arylmethyl grupper, halogenal kylgrupper, 10 trial kyl silylgrupper, alkylgrupper og alkenylgrupper. Andre carboxy-beskyttende grupper er sådanne beskrevet af E. Haslam i "Protective Groups in Organic Chemistry", kap.5. Amino-beskyttende grupper, som kan anvendes i fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen, er også konventionelle beskyttende grupper. Eksempler på sådanne grupper er tri-15 halogenacetyl-grupper, især tri fluoracetyl. Sådanne grupper er velkendte i teknikken og omtales f.eks. i "Peptide Synthesis" af M. Bodansky, Y.S. Klausner og M.A. Ondetti, anden udgave (1976), John Wiley & Sons. Enhver fri hydroxygruppe, som er til stede i forbindelsen ifølge opfindelsen, kan ligeledes beskyttes om nødvendigt. Desuden er det almindeligvis nød-20 vendigt, at beskytte enhver tetrazolyl-gruppe under fremstillingsprocessen, og egnede og velkendte beskyttelses-grupper til dette formål, omfatter trityl- og benzhydryl-grupperne, som dannes ved omsætning med det passende halogenid i nærværelse af base, f.eks. ved at omsætte tetrazolyl reaktanten med tri tylchlorid og triethylamin.
25 Når en forbindelse med formel (I) bærer en sur funktion, .kan base- additionsalte fremstilles, og disse anses for at være en del af den foreliggende opfindelse. Eksempler på sådanne salte er sådanne afledt af amoniumhydroxid og alkalimetal og jordal kalimetal hydroxider, -carbonater og -bicarbonater, såvel som salte afledt af alifatiske og aromatiske 30 aminer, alifatiske diaminer og hydroxyalkyl aminer. Baser, som er Særligt nyttige til fremstillingen af sådanne salte, omfatter amoniumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat, calciumhydroxid, methylamin, diethyl -amin, ehtylendiamin, cyklohexylamin og ethanolamin. Kalium- og natriumsaltene er sammen med andre farmaceutisk acceptable salte særligt fore-35 trukne, men det må forstås, at andre ikke-farmaceutiske salte er omfattede af opfindelsen, da de kan være nyttige til indentifikation, karakterisering eller rensning af de frie forbindelser.
Når en forbindelse med formel (I) indeholder en basisk funktion, 4 DK 167008 B1 kan syreadditionssaltene fremstilles, og disse omfattes af den foreliggende opfindelse. Eksempler på sådanne salte er sådanne afledt fra fortrinsvis ikke-toksiske uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre, svolvsyre og salpetersyre såvel som salte afledt af 5 fortrinsvis ikke-toksiske, organiske syrer, såsom alifatiske mono- og dicarboxyl syrer, phenyl-substituerede alkansyrer, hydroxyalkansyrer, aromatiske syrer og alifatiske og aromatiske sul fonsyrer.
Det vil kunne forstås at forbindelserne med formel (I) indeholder chiralitetscentre ved carbonatomerne, som bærer hydroxyl- og SRz-grup-10 perne, og i overensstemmelse hermed eksisterer de stereoisomere former R,R, S,S, R,S og S,R. Andre chiralitetscentre er også mulige afhængigt af de forskellige substituenters natur, hvilket kan føre til-- yderligere stereoisomere former. Som ovenfor nævnt kan forbindelserne, som indeholder R^alkenyl-substituenter, desuden udvise cis-trans-isomere former.
15 Alle sådanne stereoisomere og racemiske blandinger deraf falder indenfor opfindelsens rammer. Isomere kan isoleres fra racemiske blandinger på konventionelle måder, såsom ved fremstilling af diastereoisomere med efterfølgende frigørelse af enantiomerene eller, kan alternativt fremstilles ved fremgangsmåder beregnet til at give den rene isomer.
20 En særlig gruppe af forbindelser ifølge formel (I) ovenfor er sådanne med den følgende formel i ?H R3 25 - T T 4tr4 sr2 R5 30 hvori R1 er en alkenylgruppe indeholdende 1 til 4 dobbeltbindinger og fra 9 til 17 carbonatomer, R2 er Cj gal kyl evt. substitueret med carboxyl, R3, R4 og R5 er alle udvalgt blandt hydrogen, carboxyl, ^-S~ 35 alkoxycarbonyl, tetrazolyl og nitril, og salte deraf.
En særligt foretrukken gruppe af forbindelser med formel (I) ovenfor er sådanne med formlen DK 167008 B1 •5 0H R3 R5 hvori R1 er en alkenyl gruppe indeholdende 1 til 4 dobbeltbindinger og fra 9 til 17 carbonatomer, R2 har formlen -(CH2) R12, hvor x er 1 til 5 og R12 er λ 10 carboxyl, nitril, -C0NH2 eller tetrazolyl, og R3, R4 og R5 er udvalgt blandt hydrogen, carboxyl, nitril, -C0NH2 og tetrazolyl, og salte deraf.
Af disse forbindelser er de mest foretrukne sådanne, hvori R1 15 har formlen RnCH=CHCH=CH-, hvor R11 er C^ jjalkyl eller CH3(CH2)nCH=CH-CH2-CH=CH- og n er 0 til 4, R2 er -(CH2) R12, hvor x er 1 til 5, og R12 er carboxyl, nitril, -C0NH2 eller tetrazolyl, R3 er nitril, -C0NH2, tetrazolyl eller carboxyl, og denne sub-20 stituent sidder fortrinsvis i orto- eller metasti11 ingen, og R4 og R5 er begge hydrogen, og salte deraf.
Opfindelsen omfatter også en fremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzyl al kohol derivater med formlen 25 . _ .
• 1 OH r3 J] r4 30 (I) hvori n er 0, 1 eller 2 R1 er en alkenylgruppe indeholdende 1 til 4 dobbeltbindinger og 35 fra 9 til 17 carbonatomer, hvilken evt. er substitueret med en phenyl-gruppe, R2 er phenyl eller phenyl substitueret med -C00H eller Cj^alkyl evt. substitueret med carboxyl, nitril, tetrazolyl, -C0NH2, og DK 167008 Bl 6 R3, R4 og R5 alle er udvalgt blandt hydrogen, carboxyl, C2_jj-alkoxycarbonyl, tetrazolyl, nitril og -C0NH2, samt salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 5 R3 10 (II) ^r5 hvori R1 er en alkenylgruppe indeholdende 1 til 4 dobbeltbindinger og fra 9 til 17 carbonatomer, og R3, R4 og R5 har den ovenfor anførte 15 betydning, med en thiol med formlen R2SH, hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, hvorefter man, om ønsket, oxiderer det dannede produkt til en fremstilling af en forbindelse, hvori n er 1 eller 2, eller, om nødvendigt omdanner en R2, R3, R4 eller R5-gruppe til en anden gruppe inden for definitionerne af disse.
20 Omsætningen af en forbindelse med formel (II) med thiol, udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. methanol, i nærværelse af en base, såsom triethylamin, og ved en temperatur fra 0®C til 50eC. Thiol reaktanter, som indeholder en potentiel anion, beskyttes fortrinsvis før omsætningen, især hvis den sterisk 25 er placeret tæt på thiol-gruppen. · — .
Når man ønsker at fremstille sulfoxidforbindelserne, hvori n er 1 i formel (I) ovenfor, omsættes det tilsvarende sulfid, hvori n er 0 med i det væsentlige ækvivalente mængder af et egnet oxidationsmiddel, som fx natriumperiodat, i et vandigt medium, såsom vandig methanol, ved en tem-; 30 peratur på f.eks. mellem 0°C og 50°C. Sul fonforbindelserne, hvori n er 2 i formel (I), kan fremstilles ved at omsætte sulfidet med et oxidationsmiddel i overskud, som f.eks. kaliumpersulfat, eller ved at omsætte et passende sul foxid med oxidationsmiddel i overskud, idet begge omsætninger udføres under lignende betingelser, som anvendt ved fremstillingen af 35 sulfoxidet, og fortrinsvis ved en temperatur mellem 0eC og 100*C.
Det vil kunne forstås, at man kan ønske at fjerne enhver beskyttende gruppe, som er bundet til reaktionsproduktet. Sådanne reaktioner kan let udføres ved anvendelse af en base i et inert organisk opløsningsmid- DK 167008 B1 7 del, som f.eks. 1ithiumhydroxid i tetrahydrofuran, eller kaliumcarbonat i methanol, ved en temperatur mellem OeC og 80eC, eller ved anvendelse af en syre, såsom saltsyre til fjernelse af beskyttende grupper fra tetrazolyl, eller ved reduktion i tilfælde af beskyttede aniinogrupper, 5 ved velkendte fremgangsmåder, beskrevet f.eks. i de ovenfor refererede skrifter.
Det vil også kunne forstås at en eller flere af substituenterne på R2-gruppen eller R3-, R4- og R5-grupperne kan omdannes til en anden substituent, som falder indenfor definitionerne af disse. Det 10 foretrækkes ofte, afhængig af gruppens art, at en sådan omdannelse udføres efter omsætning af en forbindelse med formel (II) med thiol.
Forbindelser, hvori R3, R4, og R5 er C2_,jalkoxycarbonylf kan f.eks. omdannes til den tilsvarende frie carboxyl forbi ndel se ved hydrolyse v.h.a. base i et inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. 1 i thi -15 umhydroxid i tetrahydrofuran. Sådanne fremgangsmåder er velkendt i teknikken. Forbindelser, hvori R3, R4 eller R5 er C25alkoxycarbonyl, kan omvendt fremstilles fra den frie syre ved esterificering af den frie carbonylgruppe, med en passende alkohol, eller ved behandling med alkyl-halogenid i nærværelse af base. Salte af den frie syre kan selvfølgelig 20 ganske enkelt fremstilles ved omsætning med alkalimetal.
Forbindelser, hvori R3, R4 eller R5 er -C0NH2 eller R2 bærer en -CONJ^-gruppe, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med en passende alkoxycarbonylsubstituent med ammoniak. Sådanne reaktioner er velkendte i teknikken.
25 Forbindelser, hvori R3, R4 eller R5 er en nitrilgruppe .eller R2 indeholder en sådan gruppe, kan fremstilles ved dehydrering af det passende amid (-C0NH2), idet et bekvemt dehydreringsmiddel f.eks. er en blanding af tri phenylphosfin og carbontetrachlorid.
Forbindelser, hvori R3, R4 eller R5 er tetrazolyl eller R2 30 indeholder en sådan gruppe, kan fremstilles ved omsætning af cyanoderi-vatet fremstillet som ovenfor med f.eks. natriumazid og ammoniumchlorid i dimethyl formamid. Salte af tetrazolylderi vater kan fremstilles ved tilsætning af base i overensstemmelse med standardteknikker.
Det vil kunne forstås, at trinnene med oxidation for at tilveje-35 bringe sulfoner og sulfoxider, fjernelse af beskyttende grupper eller omdannelse af grupper til andre, som falder indenfor definitionerne, kan udføres i den rækkefølge, som er mest bekvem og giver størst muligt udbytte.
8 DK 167008 B1
Reaktanterne med formlen R2SH er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er velkendte i teknikken. Når de indeholder amino-, carboxyl- eller hydroxyl-grupper, kan det gavne reaktionens udbytte, hvis disse grupper først beskyttes, men en sådan 5 indledende beskyttelse er på ingen måde nødvendig i alle tilfælde.
Forbindelser med formel (II), hvori R1 er alkenyl, er hidtil ukendte og anvendes ved fremstilling af forbindelser med formel (I) ifølge den foreliggende opfindelse. De kan fremstilles v.h.a. Wittig-reaktionen ud fra et phosphoniumsalt med formlen R13CH2P+Ph3Br’, 10 hvori R13 er en passende evt. substitueret al kyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, i nærværelse af en base såsom butyllithium, med et aldehyd med formlen (III) eller (IV) 15 R3 R3 4>Ό~· an) r5 av) r5 20 R*3CH2P®Ph3Bre R,3CH2P®Ph3BKe η ψ R3 O. r3 R5 r5 30 ’ Omsætningen udføres almindeligvis i et inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur mellem -80eC og 0°C.
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles udfra kendte mellem-35 produkter f.eks. ad to væsentlige veje. De kan for det første fremstilles som racemiske blandinger ved oxidation med f.eks. hydrogenperoxid og natriumhydrogencarbonat i methanolisk opløsning af et aldehyd med formlen DK 167008 B1 9
-^XjL
R5 5 og aldehyd med formel (III) kan dernæst omdannes til et med formel (IV), ved omsætning med formylmethyl entri phenylphosphoran.
Forbindelserne med formel (III) kan alternativt fremstilles ved oxidation af en epoxyalkohol med formlen (V) 15 med et oxidationsmiddel, som f.eks. chromtrioxid i pyridin. Forbindelser med formel (V) kan fremstilles på stereospecifik form og, da den steriske konfiguration bibeholdes ved oxidation, til dannelse af et aldehyd med formel (III) og til sidst med formel (IV), kan denne 20 vej anvendes til at tilvejebringe stereospecifikke forbindelser med formel (I).
Forbindelser med formel (V) fremstilles ud fra allylal kohol en 25 L ~ (VI) *5 under anvendelse, som epoxiderende middel af et reagens, såsom titaniso-propoxid-t-butylperoxid i nærværelse af L- eller D-diethyltartrat, hvil-30 ket giver S,S- eller R,R-epoxidet med den ovennævnte E-olefin. Når Z-olefinen anvendes som udgangsforbindelse, er resultatet de tilsvarende S,R- og R,S-stereoisomere. Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles ud fra et passende benzaldehydderivat via en række reaktioner, som omfatter omsætning med malonsyre for at tilvejebringe kanel syrederivatet, 35 behandling med oxalylchlorid til dannelse af syrechloridet og reduktion med et reagens, såsom lithium-tri-t-butoxyaluminohydrid.
Det følgende skema giver eksempler på veje, hvorved foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles: DK 167008 Bl 10 9°2H coci
Y J J
,Α^Λ -^Λ ' Η J*r Μ" \ Η\^° \(c) J Cd) \ ft* I ---r3 ψ R^R4 it »^ψ<Τί h ^trJ 5Q~r3 - * R Λ5 R4
Vh) / U) /NlXV3
(j) HO g L
H v. R4
VA
Φ R5 R-^>Y^3, r13v^V^V^ (k) SR2 R r5 11 DK 167008 B1
Tegnforklaring: 5 (a) omsætning med malonsyre i pyridin og piperidin, (b) omsætning med oxalylchlorid i ether, (c) omsætning med formylmethylentriphenylphosphoran i toluen, (d) omsætning med 1 ithium-tn-t-butoxyaluminohydrid i 10 tetrahydrofuran, (e) omsætning med hydrogenperoxid og natriumhydrogen-carbonat i methanol i sk opløsning, (f) omsætning med natriumborhydrid i methanol, (g) omsætning med mangandioxid i dichlormethan, 15 (h) omsætning med chromoxid i pyridin, (e) omsætning med titanisopropoxid-t-butylperoxid i dichlormethan og L-diethyltartrat, (j) omsætning med R13CH2P+Ph3Br" i nærværelse af butyllithium i tetrahydrofuran som opløsningsmid- 20 del, og (k) omsætning med R2SH i methanol.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er farmakologisk aktive, idet de er leukotrienantagonister, som vist i in vitro 25 forsøg på marsvineileumsegmenter ved koncentrationer fra 10 ngjtil 50 /ag, i henhold til metoden ifølge Schild, 1947, Brit.J. Pharm, 2, 197-206, ved hvilken marsvineileum injiceres med leukotrien LTD^, og bringes i kontakt med Tyrodes opløsning indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen, hvorefter IC50-værdieri over for LTD4 måles. LTD4 er en 30 mediator i den allergiske reaktion og ICgQ-værdier på mindre end 10"^ molær (10/iM) viser, at forbindelserne er leukotrien-antagonister, hvorfor de kan anvendes ved behandling af allergiske sygdomme. Forsøget er udført på en lang række forbindelser ifølge opfindelsen og resultaterne heraf er vist i efterfølgende tabeller I-IV.
35 12 DK 167008 B1
Tabel I 5
OH
Eksempel R IC5Q (/iM) 16 - CHgCHg tetrazolyl 0,005 10 17 CHgCHg tetrazolyl (trans) 0,017 18 ' CH2C02H 0,08 19 . CH(CH3)C02H 0,43 20 CH(CH3)CH2C02H 0,47 21 CH2CH(CH3)C02H 1,15 15 22 (CH2)3C02H 0,4 23 (CH2)5C02H 2,4 25 CH2CH2CN 0,07 35 CH2CH2C0NH2 0,03 39 3-HOOC.CgHg <0,1 20 42 nBu 1,29
Tabel II
25 p . __ C5Hl\ A A Å
\=/ \=i/VvyV^co2H
30
Eksempel R ICgQ (μΜ) 40 4-HOOC.CgHg 0,32 41 2-HOOC.CgHg 0,064 35 DK 167008 B1 13
Tabel III R
5 (O)nS^ u—x c'Hl\ λΛΛ^
OH
10 15 Eksempel n R X ICgQ (μΜ) 6 O CH2CH2C02H 2-C02H 0,14 9 " O CH2CH2CONH2 3-C0NH2 0,4 10 O CH2CH2C00H 3-CN 0,075 20 11 O CH2CH2C00H 3-tetrazolyl 0,003 12 O CH2CH2C00H 3-tetrazolyl (trans) 0,007 14 1 CH2CH2C02H 3-tetrazolyl 0,07 15 2 CH2CH2C02H 3-tetrazolyl 0,23 33 O CH2CH2CONH2 3-C02Me 3,1 25 37 O CH2CH2COOH 3-tetrazolyl (Rel) 0,003. __ .
38 O CH2CH2C00H 3-tetrazolyl (trans Rel) 0,004 43 O 3-H00C.C6H5 3-CN ' 4,2 44 O CH2CH2C02H H 0,14 30 14 DK 167008 B1
Tabel IV
il
R T
OH
10 Eksempel R IC50 {0) 3 VirWV 0,04 ' 4 C9H19 \_/V (isomer) 0,075 5 c9h19\_/^y (isomer) 0,21 7 CH3CH(CH,)CH2/=T\A/\=A/o,Oi 8 CH,CHCB3) (CH,),\_/V 0,017 13 C9H19 \=/V (S0) °»2
26 C11H23 W °>U
27 CSE11 WV «7° 28 C12H27/\=A/ «,118 29 Ph VWVVWV 0,09 30 Fh(CH2)10 \=/V 0,052 ' 34 C5RllWWW 0,01 36 CgB lg /VV (Hel) 0,073 DK 167008 B1 15
Forbindelserne har derfor indikation til terapeutisk anvendelse ved behandling af sygdomme, hvori leukotriener er involverede. Disse omfatter allergiske reaktioner i pulmonarsystemet, hvor leukotrienerne antages at være kausale mediatorer af bronchospasmer, f.eks. i allergiske 5 1 ungedisfunktioner såsom, af ydre faktorer forårsaget astma og industri elle astmaformer, såsom den såkaldte "tærskerlunge" og "Pigeon Fanciers Lung" og andre inflammatoriske infektionssygdomme såsom allergiske hudsygdomme, ektopiske og atopiske eksemer, psoriasis, kontakthypersensiti-vitet og angioneurotisk ødem, bronkitis, cystisk fibrose samt rheumatisk 10 feber.
Forbindelserne kan administreres ad forskellige veje, f.eks. oralt eller rektalt, topisk eller parenteralt, f.eks. ved injektion og især ved inhalation, og anvendes sædvanligvis i form af farmaceutiske præparater. Sådanne præparater fremstilles på en for den farmaceutiske teknik 15 velkendt måde og omfatter normalt mindst en aktiv forbindelse. Ved fremstilling af præparater ifølge den foreliggende opfindelse blandes den aktive bestanddel sædvanligvis med en bærer eller fortyndes med en bærer og/eller indesluttes i en bærer, som f.eks. kan være i form af en kapsel, en inhalationsbeholder, papir eller andre beholdere. Når bæreren 20 tjener som fortyndingsmiddel kan den være et fast, halvfast eller flydende materiale, der tjener som vehikel, exipient eller medium for den aktive bestanddel. Således kan præparatet være i form af tabletter, sugetabletter, inhalationsbeholdere, oblatkapsler, eliksirer, suspensioner, aerosoler (som et fast stof eller et flydende medium), salver inde-25 holdende op til 10 vægtprocent aktiv forbindelse, hårde og bløde gelatinekapsler, suppositorier, injektionsopløsninger og -suspensioner samt sterilt pakkede pulvere. Til administrering ved inhalation omfatter sædvanlige udformninger aerosoler, forstøvere og fordampere.
Nogle eksempler på egnede bærere er 1 aktose, dextrose, saccharose, 30 sorbitol, mannitol, stivelser, akaciegummi, calciumphosfat, alginater, tragantgummi, gelatine, sirup, methylcellulose, methyl- og propylhydro-xybenzoat, talkum, magnesiumstearat og mineralolie. Præparaterne ifølge opfindelsen kan, som det er velkendt inden for teknikken, formuleres på en sådan måde, at de bevirker hurtig, vedvarende eller forsinket frigø-35 relse af den aktive bestanddel efter administrering til patienten.
Når præparaterne er formuleret på enhedsdosisform foretrækkes det, at hver enhedsdosisform indeholder fra 5 mg til 500 mg, f.eks. fra 25 mg til 200 mg. Udtrykket "enhedsdosisform" henviser til fysisk diskrete DK 167008 B1 is enheder, der er egnede som enhedsdoser til mennesker og dyr, idet hver indeholder en forudbestemt mængde aktivt materiale, der er beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske bærer.
5 De aktive forbindelser er virksomme inden for et bredt dosisområde, og f.eks. vil doseringer pr. dag normalt falde inden for området fra 0,5 til 300 mg/kg, mere sædvanligt i området fra 5 til 100 mg/kg. Det må imidlertid forstås, at mængden af den faktiske administrerede forbindelse vil blive bestemt af lægen i lyset af de relavante omstændigheder, 10 herunder tilstanden, som skal behandles, valg af forbindelsen, som skal administreres, og den valgte administreringsvej, og derfor skal de ovennævnte doseringsområder på ingen måde begrænse opfindelsens omfang.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Strukturen af de fremstillede forbindelser bekræftedes v.h.a. I.R.- og/eller n.m.r.-15 og/eller massespektre, og produkternes renhed kontrolleredes i de fleste tilfælde med HPLC. De ikke-flygtige produkter undersøgtes ved massespektrommetri under anvendelse af hurtigt atombombardement (FAB) teknikken, med negative ioner. Signifikante [M-H]"ioner (og karakteristiske fragmentioner) iagttoges.
20
Eksempel 1 (a) 3-carboxykanelaldehyd, methyl ester 3-carboxybenzaldehyd, methylester (16,4 g) opløstes i toluen (125 ml), og krystallinsk formylmethylentriphenylphosphoran (30,4 g) til sat-25 tes under omrøring under nitrogen. Blandingen varmedes op til 100°C om omrørtes i 4-5 timer. Den mørkt strå-farvede opløsning inddampedes i vakuum, og remanensen ekstraheredes med diethylether. Det uopløselige triphenylphosphinoxid fjernedes ved filtrering, og det mørkegule filtrat koncentreredes i vakuum og kromatograferedes på silicagel under anven-30 del se af di ethylether/n-hexan 50/50 vol/vol som elueringsmiddel. Den ønskede forbindelse opnåedes som et blegt gult krystallinsk fast stof, smeltepunkt 86-87°C.
(b) 3-(2-formyl-1,2-oxi dethyl)benzoesyre, methyl ester 35 3-carboxykanelaldehyd, methylester (400 mg) opløstes i metha nol (12 ml) og sattes dråbevis til en omrørt opløsning af natriumbi-carbonat (640 mg) og 28% hydrogenperoxid (1,6 ml) i vand (24 ml).
Efter at tilsætningen var afsluttet, omrørtes blandingen i 1 1/2 time DK 167008 B1 17 ved stuetemperatur. På dette tidspunkt viste TLC, at udgangsaldehydet var forsvundet. Den uklare opløsning ekstraheredes med di-chlormethan (3 x 10 ml), og der inddampedes i vakuum, hvilket gav en næsten farveløs olie (453 mg), hovedsaglig af det ønskede alde-5 hydhydrat. Azeotropdestillation af dette produkt fra benzen førte til titel forbi ndel sen som en næsten farveløs olie (340 mg), som let krystalliserede ved henstand i fryseren.
(c) 3-(4-formyl-l,2-oxid-but-3(E)-enyl)benzoes.yre, methylester 10 Produktet fra (b) opløstes i benzen (40 ml), og krystallinsk formylmethylentriphenylphosphoran (2 g) tilsattes, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur under nitrogen i 2 timer. Benzenen dampedes af i vakuum, og remansen ekstraheredes med di ethyl ether for at fjerne uopløseligt triphenylphosphinoxid. Etherekstrakten ind-15 dampedes og remansen opløstes i lidt di ethylether/n-hexan 50/50 vol/ vol og kromatograferedes på silicagel under anvendelse af samme opløsningsmiddelblanding som elueringsmiddel. Fraktionerne, som indeholdt titel forbindelsen samledes og inddampedes, hvilket gav forbindelsen som en bleg gul olie.
20 (d) 3-(l,2-oxidpentadeca-3(E),5(Z)-dienyl)benzoesyre, methylester n-decyltriphenylphosphoniumbromid (2,45 g) opløstes i tør te- trahydrofuran (50 ml), der omrørtes under nitrogen og afkøledes til -78eC. Butyl1 i thi um (1,55 M opløsning i hexan, 3,4 ml) tilsattes 25 gradvist under øjeblikkelig dannelse af en orange-gul farve. Efter 15 minutter sattes en opløsning af produktet fra (c) i tetrahydro-furan (5 ml) hurtigt til, og opløsningen holdtes ved -78°C i 20.minutter og fik dernæst lov til langsomt at varme op til stuetemperatur. Opløsningen inddampedes i vakuum, og remanensen ekstraheredes 30 med diethylether/ n-hexan 50/50 vol/vol. Opløsningsmiddel ekstrakten koncentreredes og kromatograferedes på sil icagel under anvendelse af samme opløsningsmiddelblanding til eluering. Titel forbi ndel sen opnåedes som en farveløs olie, der krystall i serede ved nedkøling.
35 (e) Rel-(lR,2S)-3-(2-S-cysteinyl-l-hydroxypentadeca-3(E),5(Z)-_ dienyl)benzoesyre
Forbindelsen fra (d) omsattes under nitrogen med en opløsning af N-trifluoracetylcystein, methylester (0,88 g) og triethylamin (1,1 DK 167008 B1 18 ml) i tør methanol (4,5 ml) ved stuetemperatur i 24 timer. Herefter var størstedelen af udgangsepoxidet forsvundet som vist med TLC.
Opløsningen inddampedes i vakuum, dernæst opløstes i lidt diethylether/n-hexan 50/50 vol/vol og kromatograferedes på si 1 ica-5 gel, som først elueredes med samme opløsningsmiddel bl ånding for at fjerne spormængder af udgangsepoxidet, dernæst med di ethyl ether for at give den fuldstændigt beskyttede titelforbindelse som en meget svagt strå-farvet olie. Produktet opløstes i tetrahydrofuran (7 ml) og lithiumhydroxidopløsning (1 M, 8 ml) tilsattes, fulgt af ekstra 10 vand til dannelse af en uklar opløsning. Efter 3 dage var hydrolysen ikke afsluttet, og yderligere lithiumhydroxidopløsning (4 ml) tilsattes. Efter yderligere 4 dage ekstraheredes den klare opløsning med pH = ca. 11 med diethylether. Den tilbageblevne vandige fase justeredes dernæst forsigtigt til pH 3,5 til 4 (fortyndet saltsyre), 15 ekstraheredes dernæst flere gange med dichlormethan/methanol (3/1 vol/vol) Den samlede organiske fase inddampedes forsigtigt i vakuum, hvilket gav titelforbindelsen først som en svagt strå-farvet olie, der gradvist blev til et sprødt fast stof.
20 Den følgende forbindelse fremstilledes på lignende måde.
Rel-(lR,2S)-3-(2-S-cysteinylqlyciny1-l-hydroxypentadeca-3(E),5(Z)-dien.yl) benzoesyre
Forbindelsen opnåedes som en lys strå-farvet olie.
25 Eksempel 2 (a) 3-methox.ycarbonyl kanel syre 3-carboxybenzaldehyd, methyl ester (82 g) opløstes i tør pyri-din (250 ml), og malonsyre (52 g) sattes til den omrørte opløsning.
Piperiden (5 ml) tilsattes dernæst og opløsningen opvarmedes lang-30 somt til tilbagesvaling. Der skete en svag eksoterm reaktion med carbondioxidudvikling. Efter at have til bagesval et opløsningen i 1 time tilsattes en ekstra portion malonsyre (25,1 g). Opløsningen tilbagesval ede derefter i yderligere 30 minutter før den afkøledes og sattes til is og 5 M saltsyre (1 liter). Det resulterende hvide faste 35 stof filtredes fra og vaskedes med vand før det tørredes i vakuum ved 50°C i 2 dage. Råproduktet omkrystalli seredes dernæst fra iseddike, hvilket gav farveløse plader, smeltepunkt 189-190eC, udelukkende E-isomeren.
DK 167008 Bl 19 (b) (E)-3-methoxycarbonylkanelchlorid
Oxalylchlorid (13,9 g) sattes til en omrørt suspension af 3-methoxycarbonyl kanel syre (20,6 g) i tør ether (200 ml), og dernæst 5 tilsattes 1 dråbe DMF for at katalysere omsætningen. Efter omrøring 1 timer ved stuetemperatur var alt fast stof opløst, og opløsningen inddampedes til tørhed, hvilket gav det hvide krystallinske syre-chlorid 70-7Γ0.
10 (c) (E)-3-methoxycarbonylkanel al kohol 3-methoxycarbonylkanelchlorid (24 g) opløstes i tør tetrahydro-furan, og denne opløsning sattes dernæst til lithium-tri-tert-butoxy-aluminohydrid (63,5 g) opløst i tetrahydrofuran (250 ml) ved -78°C.
Den resulterende klare opløsning omrørtes ved -78°C i 30 minutter, 15 og sattes dernæst til is og 2 M saltsyre (750 ml). To-fase blandingen ekstraheredes 4 gange med dichlormethan. Efter tørring afdampedes dichlormethan, hvilket gav titel forbindel sen som en svag gul olie.
(d) (E)-3- (Hydroxy-1,2-oxidpropy1)benzoesyre, methyl ester 20 3-methoxycarbonylkanelalkohol (1,92 g) opløstes i dichlormethan (50 ml) afkøledes til 0°C, og metachlorperoxybenzoesyre (1,72 g) i 10 ml dichlormethan sattes dråbevis til den afkølede opløsning. Reaktionsblandingens temperatur fik derefter lov til at stige til stuetemperatur. Efter 2 timer filtreredes metachlorbenzoesyre fra, og op-25 løsningen vaskedes 2 gange med mættet natriumbicarbonatopløsning.
Efter tørring gav inddampning af dichlormethanlaget titelforbindelsen som en farveløs olie.
(e) (Alternativ fremgangsmåde) 30 (IS,2$) 3-(3-hydroxy-l,2-oxidprop.yl)benzoes.yre, methylester
Titantetra-isopropoxid (1,3 ml) opløstes i tør dichlormethan (12 ml) og den omrørte opløsning afkøledes til -60°C. L-diethyltartrat (6,0 mM) tilsattes dernæst, opløsningen fik lov til at varme op til -20°C og omrørtes i yderligere 10 minutter. 3-methoxycarbonylkanel-35 alkohol (960 mg) tilsattes dernæst. Til slut sattes en 3 M opløsning af tertbutylhydroperoxid (6 ml) i 1,2-dichlormethan til, og opløsningen henstod ved -18°C i 16 timer. Ether (15 ml) sattes dernæst til reaktionsblandingen fulgt af en mættet vandig natriumsulfatop- DK 167008 B1 20 løsning (2 ml). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og filtreredes gennem cel it. Toluen (100 ml) sattes til opløsningen, og den inddampedes, hvilket gav en farveløs olie, som kromatografere-des på en silicakolonne, som elueredes med ether. Diethyltartratet 5 elueredes først efterfulgt af titel forbindel sen, som opnåedes som en farveløs olie efter afdampning af opløsningsmidlet.
(f) 3-(2-formyl-l,2-oxidethyl)benzoesyre, methylester Chromtrioxid (2,5 g) sattes til en opløsning af pyridin (3,9 g) i 10 dichlormethan (100 ml) ved 7°C. Den omrørte opløsnings temperatur fik lov til at stige til 14°C, og 3-(3-hydroxy-l,2-oxidpropyl)benzoesyre-methylester (1,04 g) i dichlormethan (2 ml) tilsattes. Opløsningen blev mørkere, og en sort olie kom ud af opløsningen. Efter 30 minutter ved 22°C dekanteredes dichlormethanlåget fra og filtreredes gennem "Fluoro-15 sil". Inddampningen af denne opløsning gav titel forbi ndel sen som en farveløs olie.
(g) Rel-(IR,25)-3-(2-S-cysteinyl-l-hydroxypentadeca-3(E),5(Z)-di -enyl)benzoesyre 20 Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra forbindelsen ifølge trin (f) ovenfor ved fremgangsmåderne beskrevet i trinnene (c), (d) og (e) i eksempel 1.
Eksempel 3 25 (a) Re1-(lR,2$)-3-r2-(2-carboxyethy1th i o)-1-hydroxypentadeca-3(E), 5(Z)-dienyl1 benzoesyre, dimethyl ester
Methyl-3-mercaptopropionat (240 mg) opløstes i tør methanol (3 ml). Triethylamin (250 /il) tilsattes dernæst, og den resulterende opløsning sattes til 3-(l,2-oxidpentadeca-3(E),5(Z)-dienyl)benzoe-30 syre, methylester (712 mg). Den resulterende klare opløsning hen-stod dernæst ved 40eC i 16 timer, hvorefter den inddampedes til tørhed og kromatograferedes på en silicakolonne, som elueredes med ether. Ti tel forbi ndel sen opnåedes som en farveløs olie.
35 (b) Re1-(lR,2S)-3-r2-(2-carboxyethy1thio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E), 5(Z)-dienyl1 benzoesyre
Rel-(IR,2S)-3-[2-(2-carboxyethylthi o)-1-hydroxypentadeca-3(E), 5(Z)-dienyl]benzoesyre, dimethylester (476 mg) opløstes i tetrahy- DK 167008 B1 21 drofuran (10 ml), og 1 Μ 1ithiumhydroxidopløsning (3 ml) sattes dertil. Blandingen omrørtes dernæst ved stuetemperatur i 2 dage. Opløsningens pH justeredes til 4 under anvendelse af fortyndet saltsyre. Til slut ekstraheredes denne opløsning 4 gange med dichlor-5 methan, som efter tørring (MgS04) og inddampning gav titelforbindelsen som et offwhite fast stof, smeltepunkt 87-90°C.
Eksempel 4 (a) (lS,2S)-3-(l,2-oxidpentadeca-3(E),5(Z)-dien.yl )benzoes.yre 10 Den ovennævnte forbindelse fremstilledes udfra produktet ifølge eksempel 2(e) ved fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 2(f), 1(c) og 1(d). MS M+356.
(b) (lS,2R)-3-r2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E), 15 5(Z)-dienyllbenzoesyre, dimethylester
Det chirale epoxid, fremstillet som beskrevet i trin (a), omsattes ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3(a), hvilket gav titelforbindelsen som en bleg olie. MS (FAB) : M+477.
20 (c) (lS,2R)-3-r2-(2-carbox.yethylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E), 5(Z)-dienyllbenzoesyre
Di esteren hydrolyseredes ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3(b), hvilket gav titel forbindelsen som et hvidt fast stof, smeltepunkt ca. 50°C, [a]D + 50,1* (c = 2,3, MeOH), Ms (FAB) [M-H]'447.
25
Eksempel 5 (lR,2S)-3-r2-(2-carboxyeth,ylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyllbenzoesyre (IR,2R)-3-(3-hydroxy-l,2-oxidpropylJbenzoesyre, methyl ester 30 fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet eksempel 2(e) under anvendelse af D(-)diethyltartrat i stedet for L(+)isomeren. Dette epoxid omsattes ifølge fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 2(f), 1(c), 1(d), 3(a) og 3(b), hvilket gav titel forbi ndel sen som en bleg olie.
35 Eksempel 6 (a) (E)-2-methoxycabonylkanel al kohol 2-methoxycarbonylkanel syre, smeltepunkt 176°C, fremstilledes ifølge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(a), og omdannedes til DK 167008 B1 22 syrechloridet, smeltepunkt 75-80°C, ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(b). En opløsning af dette syrechlorid (15,5 g) i ether (250 ml) sattes til en omrørt suspension af natriumborhydrid på aluminiumoxid (60 g - fremstillet ved tilsætning af en opløsning af 1 5 del natriumborhydrid i 2 dele vand til 10 dele aluminiumoxid under afkøling, fulgt af tørring i vakuum) i ether (360 ml). Blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur og filtreredes. Filtratet vaskedes med 10% natriumcarbonatopløsning, dernæst med mættet natri-umchloridopløsning, tørredes og inddampedes, hvilket gav titelfor-10 bindeisen som en farveløs olie.
(b) (E)-2-(3-hydroxy-l,2-oxidpropyl)benzoesyre, methylester Oxidation af (E)-2-methoxycarbonylkanel al kohol med meta-chlor- peroxybenzoesyre, som beskrevet i eksempel 2(d), efterfulgt af kro-15 matografi af råprodukter på en silicakolonne, som elueredes med 2:1 ether:hexan, gav titelforbindelsen som en bleg olie.
(c) 3-ri-(2-methox.ycarbony1 ethylthio)-tetradeca-2(E),4(Z)-dienyll- 1,3-dihydro-isobenzofuran-l-on 20 2-(4-formyl-l,2-oxidbut-3(E)-enyl)benzoesyre, methylester, smeltepunkt <50°C, fremstilledes ud fra forbindelsen ifølge trin (b) ovenfor ved fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 2(d), 2(f), og 1(c). Yderligere omsætning af denne forbindelse ifølge fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 1(d) og 3(a) gav som hoved-25 produkt lactontitel forbi ndel sen.
(d) Rel-(IR,2$)-2-[2-(2-carboxyethylthio)-1-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyllbenzoesyre, dinatriumsalt
En opløsning af 3-[l-(2-methoxycarbonylethy1thio)-tetradeca-30 2(E),4(Z)-dienyl]-l,3-dihydro-isobenzofuran-l-on (115 mg) i tetrahydro-furan (1 ml) og 0,5 M natriumhydroxidopløsning (0,96 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningen inddampedes, og remanensen vaskedes med ether, hvilket efterlod titel forbi ndel sen som en viskos gummi.
35 Eksempel 7 (a) 9-brom-2-methyl-4-decen n-butyllithium (1,5 M opløsning i hexan, 6,8 ml) sattes til en omrørt suspension af (3-methylbutyl)-triphenylphosphoniumbromid DK 167008 B1 23 (4,1 g) i tør tetrahydrofuran (50 ml) ved -60eC under nitrogen.
Den mørke blanding omrørtes i 40 minutter ved -70°C, dernæst tilsattes en opløsning af 6-bromhexanal (1,8 g) i tør tetrahydrofuran (6 ml). Den blege blanding omrørtes yderligere 1 time ved -70°C og 5 inddampedes dernæst i vakuum. Remanensen ekstraheredes med ether, og ekstrakten inddampedes til en bleg olie, som kromatograferedes på silicagel, der elueredes med 1:1 ethenhexan, hvilket gav titelforbindelsen som en farveløs olie. MS : M+ 232/234.
10 (b) (9-methyl -6-decen,yl) - tri phenyl phosphon i umbromi d
En opløsning af 9-brom-2-methyl-4-decen (0,9 g) og triphenyl-phosphin (1,5 g) i xylen (50 ml) opvarmedes til tilbagesvaling i 4 dage. Blandingen afkøledes, supernatanten dekanteredes fra, og remanensen vaskedes med ether og tørredes i vakuum, hvilket gav 15 titel forbi ndel sen som en bleg gummi.
(c) (IS,2S)-3-(4-formyl-1,2-oxidbut-3(E)-enyl)benzoesyre, methyl -ester
Denne forbindelse fremstilledes ud fra produktet ifølge eksem-20 pel 2(e) ved fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 2(f) og 1(c).
(d) (lS,2R)-3-r2-(2-carboxyethylthio)-l-h,ydroxy-14-methyl-penta-deca-3(E) ,5(Z) ,ll(Z)-trien,ynbenzoesyre
Den ovennævnte forbindelse fremstilledes udfra forbindelserne 25 ifølge trin (b) og (c) ovenfor ved fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 1(d), 3(a) og 3(b). MS : (FAB) [M-H]" 459
Eksempel 8 (a) l-brom-9-methyldecan 30 En opløsning af 9-brom-2-methyl-4-decan (1,0 g) i ethanol (40 ml) hydrogeneredes i 20 minutter ved 414 kPa (60 psi) over platin-oxid (10 mg). Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet inddampedes, hvilket gav titel forbi ndel sen som en bleg olie.
35 (b) (9-methyldecyl)-triphenylphosphoniumbromid
En opløsning af l-brom-9-methyldecan (1,0 g) og triphenyl-phosphin (1,7 g) i xylen (50 ml) opvarmedes til tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen afkøledes, supernatenten dekanteredes fra, og DK 167008 B1 24 remanensen vaskedes med ether og tørredes yderligere ved tilsætning af benzen og afdampning deraf, hvilken gav titel forbindel sen som en bleg gummi.
5 (c) (lS,2R)-3-[2-(2-carboxyeth,ylthio)-l-hydroxy-14-methylpentadeca- 3(E),5(Z)-dieny11benzoesyre
Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra forbindelsen ifølge trin (b) ovenfor og (lS,2S)-3-(4-formyl-l,2-oxidbut-3(E)-enyl)benzoesyre, methyl ester (eksempel 7(c)) ved fremgangsmåderne 10 beskrevet i eksemplerne 1 (d), 3(a), og 3(b). MS : (FAB) [M-H]’ 461.
Eksempel 9 (lS,2R)-3-r2-(2-aminocarbony1eth.ylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E), 5(E)-dienyllbenzamid 15 En opløsning af (lS,2R)-3-[2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy- pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl]benzoesyre, dimethylester (50 mg) i methanol i sk ammoniakopløsning (2 ml) henstod ved 50°C i en forseglet kolbe i 3 uger. Den brune opløsning inddampedes, og remanensen rensedes ved præparativ reversfase HPLC, hvilket gav titel forbindel sen 20 som et blegt fast stof, smeltepunkt 83-84eC. MS (FAB) [M-H]" 445.
Eksempel 10 (a) 3-c.yanokanel syre 3-cyanobenzaldehyd omsattes med malonsyre ved fremgangsmåden 25 beskrevet i eksempel 2(a), hvilket gav titel produktet, smeltepunkt ca 240eC.
(b) 3-aminocarbonylkanel syre
En opløsning af 3-carboxymethylkanel syre (427 g) (eksempel 2(a)) i 30 dimethyl formamid (4,25 1) og vandig ammoniak (vægtfylde 0,88, 8,5 1) henstod ved stuetemperatur i 4 dage, koncentreredes til ca. 11 1 og behandledes dernæst med is (8 kg) og koncentreret saltsyre (1 1). Det udfældede titelprodukt vaskedes med vand og tørredes, smeltepunkt >260eC.
35 (c) 3-cyanokanels.yre (alternativ fremgangsmåde)
Phosphoroxychlorid (746 ml) sattes til en omrørt opløsning af 3-aminocarbonylkanel syre (765 g) i dimethyl formamid (7,65 1). Den resulterende opløsning opvarmedes til 70-80°C i 50 minutter, afkøle- DK 167008 B1 25 des til 50-60eC og hældtes på is (40 1) for at udfælde titelforbindelsen, som vaskedes med vand og tørredes, smeltepunkt 242°C.
(d) 3-cyanokanelal kohol 5 Syren ifølge trin (a) og (c) omdannedes til alkoholen ved frem gangsmåden beskrevet i eksempel 6(a), hvilket gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof med lavt smeltepunkt.
(e) (IS,2R)-3-[2-(2-carboxyethylthi o)-1-hydroxy-pentadeca-3(E), 10 5(Z)-dienyllbenzonitri1, methyl ester
Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra forbindelsen ifølge trin (d) ovenfor ved fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 2(e), 2(f), 1(c), 1(d) og 3(a).
15 (f) (IS, 2R) -3- Γ2- (2-carboxyethyl thi o) -1 -hydroxy-pentadeca-3 (E), 5(Z)-dienyllbenzonitril
En opløsning af methylesteren (trin (e)) (950 mg) i methanol (200 ml) og 0,2 M kaliumcarbonatopløsning (95 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer, koncentreredes til 70 ml, fortyndedes 20 med vand (50 ml) og vaskedes med ether (50 ml). Den vandige fase blev gjort sur til pH = 3 og ekstraheredes med dichlormethan (3 x 50 ml). Ekstrakten tørredes og inddampedes, hvilket gav titel produktet som en bleg gummi. MS (FAB) : [M-H]" 428.
25 Eksempel 11 (IS,2R)-5-(3-Γ2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyllphenyl)-lH-tetrazol
En omrørt suspension af ammoniumchlorid (5 g) og natriumazid (5 g) i en opløsning af (lS,2R)-3-[2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy-30 pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl]benzonitril (eksempel 10, 780 mg) i dimethyl formamid (25 ml) opvarmedes til 100-105T i 12 timer. Den mørke blanding filtreredes, og filtratet fortyndedes med M saltsyre (250 ml) og ekstraheredes med dichlormethan (3 x 150 ml). Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes og inddampedes, hvilket gav en 35 mørk olie, som indeholdt 3(E),5(Z)- og 3(E),5(E)isomerene i forholdet 30:70. Isomerene adskiltes ved præparativ reversfase HPLC, hvilket gav titel forbi ndel sen som et sprødt fast stof.
26 DK 167008 B1
Eksempel 12 (a) (IS, 2R) -5-(3- Γ2- (2-carboxyethyl thi o)-l-hydroxy-pentadeca-3(E), 5(E)-dienyllphenyl)-lH-tetrazol
Den ovennævnte forbindelse adskiltes fra reaktionen beskrevet 5 i eksempel 11. MS (FAB) : [M-H]" 471.
(b) (IS, 2R)-5-(3-[2-(2-carbox.yethyl thi o) -1-hydroxy-pentadeca-3(E), 5(E)-dienyl]phenyl)-lH-tetrazol, natriumsalt
En opløsning af produktet ifølge (a) (273 mg) opløstes i 0,5 M 10 natriumbicarbonatopløsning (1,16 ml), og opløsningen frysetørredes, hvilket gav titel forbi ndel sen som et blegt fast stof.
Eksempel 13 (IS,2R)-3-Γ2-(2-carbox.yethylsul fi nyl)-1-hydroxy-pentadeca-3 (Eh 15 5(Z)-dienyllbenzoesyre 0,5 M natriumperiodatopløsning (1,8 ml) sattes til en omrørt opløsning af (IS,2R)-3- [2- (2-carboxyethyl thio) -1-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl]benzoesyre (372 mg) i 0,5 M natriumbicarbonatopløsning (3,2 ml) og methanol (3,2 ml) ved 0-5°C. Blandingen omrør-20 tes i 1 1/2 time ved 0-5°C, og dernæst tilsattes yderligere 0,5 M natriumperiodatopløsning (0.36 ml). Blandingen omrørtes yderligere i 3 timer ved 0-5°C, fortyndedes dernæst med vand, gjordes sur til pH = 3 og ekstraheredes med 3:1 dichlormethan:methanol. Ekstrakten tørredes og inddampedes, hvilket gav titel forbindel sen som et sprødt 25 fast stof, vist ved reversfase HPLC og nmr studier at indeholde to diastereoisomere sulfoxider i forholdet 2:1. MS : (FAB) [M-H]" 463.
Eksempel 14 (!S,2R)-5-(3-r2-( 2-carbox.yethyl sul f i nyl) -l-hydroxy-pentadeca-3 (E), 30 5(E)-di enyl lphenylMH-tetrazol
Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra (lS,2R)-5-{3-[2-(2-carboxyethyl thi o) -1 - hydroxy-pentadeca-3 (E), 5 (E) -di enyl ] phenyl} - lH-tetra-zol ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 13. De to diastereoisomere adskiltes v.h.a. præparativ reversfase HPLC. MS (FAB) [M-H]" 487.
Eksempel 15 (IS, 2R) -5- (3- [2- (2-carboxyeth.yl sul f onyl) -1 -hydroxy-pentadeca-3 (E), 5(E)-dienyl]phenyl)-lH-tetrazol 35 DK 167008 B1 27
En opløsning af kaliumpersulfat (150 mg) i vand (0,5 ml) sattes til en omrørt opløsning af (lS,2R)-5-{3-[2-(2-carboxyethylthio) -l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(E)-dienyl]phenyl}-lH-tetrazol (50 mg) i 0,5 M natriumbicarbonatopløsning (2 ml) og methanol (1 ml) ved 5 0-5°C. Blandingen omrørtes i 4 timer ved 0-5°C, fortyndedes med vand, gjordes sur og ekstraheredes med 3:1 dichlormethan:methanol.
Ekstrakten tørredes og inddampedes, hvilket gav titel forbi ndel sen som et sprødt fast stof. MS (FAB) : [M-H]“ 503.
10 Eksempel 16 og 17 (lS,2R)-3-f2-r2-(lH-tetrazol-5-.yl)ethy1thiol-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(E)-dienyl)benzoesyre og 3(E),5(Z)isomer (lS,2S)-3-(l,2-oxidpentadeca-3(E),5(Z)-dienyl)benzoesyre, methyl ester (1,78 g) fremstilledes som i eksempel 4(a) opløstes i en 15 opløsning af 3-thiopropionitril (0,44 g) i methanol (5 ml) og triethyl-amin (0,5 ml) under nitrogen. Denne klare opløsning henstod ved stuetemperatur i 6 timer og inddampedes dernæst til tørhed. Den resulterende svagt gule olie kromatograferedes på en silicakolonne, som elueredes med ether/hexan 50/50. Det ønskede produkt (1S,2R)-20 3-{2-[2-cyanoethylthio]-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl}ben-zoesyre, methylester (1,39 g) opnåedes som en farveløs olie.
Denne ester (1,25 g) opløstes i tetrahydrofuran (10 ml), og 1 M vandig 1ithiumhydroxidopløsning (3 ml) tilsattes. Denne opløsning omrørtes dernæst natten over ved stuetemperatur under nitrogen.
25 Herefter tilsattes yderligere 1 M vandig 1ithiumhydroxidopløsning (2 ml), og opløsningen opvarmedes til 30°C i 3 timer. Opløsningen inddampedes for at fjerne tetrahydrofuranen, og den tilbageblevne vandige opløsning indstilledes til pH = 3 med 2 M saltsyre. Denne opløsning ekstraheredes dernæst 3 gange med ether, og de kombine-30 rede etherekstrakter tørredes (Mg2S04) og inddampedes til en næsten farveløs olie, som langsomt krystalliserede ved 0°C, hvilket gav (lS,2R)-3-{2-[2-cyanoethyl]-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl) benzoesyre. Den frie syre (500 mg) opløstes i dimethyl formamid (10 ml), natriumazid (2 g) og ammoniumchlorid (2 g) tilsattes, og den 35 omrørte suspension opvarmedes til 120°C i 5 1/2 time. Herefter fortyndedes blandingen med vand (30 ml), og opløsningens pH indstilledes til 3 med fortyndet saltsyre før ekstraktion 5 gange med ether. Etherekstrakterne tørredes (Mg2S04) og inddampedes til en brun DK 167008 B1 28 olie. Olien opløstes i en blanding af methanol:vand (85:15) og på-førtes en præparativ reversfase HPLC-kolonne, som elueredes med ethanol:vand (85:15), der indeholdt 0,5% eddikesyre.
3(E),5(Z)isomeren af (lS,2R)-3-{2-[2-lH-tetrazol-5-yl)ethyl-5 thio]-l-hydroxy-pentadeca-dienyl)benzoesyre eluerede først, tæt fulgt af den mere rigelige 3(E),5(E)isomer.
Eksempel 18 - 25
Forbindelserne, som vises nedenfor i tabellen, fremstilledes under 10 anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3 med passende thioler.
SR
15 c9hI9\v
OH
R
20 CH2C02H
CH(CH3)C02H CH(CH3)CH2C02H CH2CH(CH3)C02H (CH2)3C02H 25 (CH2)5C02H
CH(CH3)C0NHCH2C02H
(CH2)2CN
Eksempel 26 30 (a) 3-(1,2-oxidpentadeca-3(Z)-enyl)benzoesyre, methylester n-butyllithium (1,5 M opløsning i hexan, 3,3 ml) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af dodecyltriphenylphosphoniumbromid (2,66 g) i tør tetrahydrofuran (50 ml) ved -70eC under nitrogen. Den dyborange opløsning omrørtes i 10 minutter ved -70eC, dernæst tilsattes en opløsning 35 af 3-(2-formyl-l,2-oxidethyl)benzoesyre, methylester (eksempel 1 (b), 1,03 g) i tetrahydrofuran (5 ml). Den blege suspension fik lov til at varme op til stuetemperatur, inddampedes, og remanensen ekstraheredes med 1:1 ether:hexan. Ekstrakten inddampedes, og remanensen kromatografe- DK 167008 B1 29 redes på silicagel, som elueredes med 1:1 ether:hexan. Titel forbindel sen opnåedes som en farveløs olie, der blev fast ved afkøling.
(b) Rel - (IR, 2S) -3- Γ 2- (2-carboxyeth.yl thi o) -l-hydroxy-pentadeca-3(Z) -5 enyllbenzoesyre
Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra produktet i-følge trin (a) ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 27 og 28 10 Re1-(lR,2S)-3-[2-(2-carboxyethylthio)-l-h.ydroxy-undeca-3(E), 5(Z)-dienyl]benzoesyre og
Rel-(lR,2S)-3-[2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy-nonadeca-3(E), 5(Z)-d i eny11benzoesyre 15 De ovennævnte forbindelser fremstilledes ud fra passende phosphoni- umbromider ved fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 1(d), 3(a) og 3(b).
Eksempel 29 20 (a) (8-tetrahydropyranyloxyoctyl)tri phenylphosphoniumbromid
En opløsning af l-brom-8-tetrahydropyranyloxyoctan (9,8 g) og tri-phenylphosphin (8,8 g) i acetonitril (50 ml) opvarmedes til tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningen inddampedes, og remanensen vaskedes med ether, hvilket gav titel forbinde!sen som et hygroskopisk hvidt fast 25 stof, der tørredes ved tilsætning af benzen og geninddampning.
(b) 2-(11-phenyl-8-undecenyloxy)-tetrahydropyran n-butyllithiym (1,6 M opløsning i hexan, 20 ml) sattes til en omrørt opløsning af produktet ifølge trin (a) (11,0 g) i tør tetrahy-30 drofuran ved -70°C under nitrogen. Den orange opløsning omrørtes i 30 minutter ved -70°C, dernæst tilsattes en opløsning af 3-phe-nyl-propionaldehyd (2,75 g) i tetrahydrofuran (7 ml). Den blege opløsning fik lov til at varme op til stuetemperatur og inddampedes dernæst. Remanensen ekstraheredes med ether, og ekstrakten inddampedes 35 igen, og remanensen kromatograferedes på silicagel, som elueredes med 1:1 ether:hexan, hvilket gav titel forbinde!sen som en bleg olie.
(c) 11-phenyl-8-undecenol DK 167008 B1 30
En opløsning af produktet ifølge trin (b) (8,7 g) i tetrahydro-furan (150 ml) og 2 M saltsyre omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Blandingen neutraliseredes med natriumbicarbonatopløsning og ekstraheredes med dichlormethan. Inddampning af ekstrakten og kro-5 matografi af remanensen på sil i cage!, som elueredes med 1:1 ether: hexan for at fjerne udgangsforbindelse, dernæst med ether, gav titelprodukter som en bleg olie.
(d) 11-phenyl-8-undecenoltosyl at 10 4-toluensulfonylchlorid (1,3 g) sattes i portioner til en omrørt opløsning af produktet ifølge trin (c) (1,5 g) i pyridin ved 0-5eC. Blandingen omrørtes i 16 timer ved 0-5eC, hældtes dernæst på issaltsyre og ekstraheredes med ether. Ekstrakten vaskedes med natri umbicarbonat og natriumchloridopløsninger, tørredes og inddampe-15 des, hvilket gav titel forbi ndel sen som en bleg olie.
(e) (IS,2S)-3-(1,2-oxid-16-phenylhexadeca-3(E),5(Z),13(Z)-trienyl)- benzoesyre, methyl ester
En opløsning af produktet ifølge trin (d) (1,9 g) og triphenyl-20 phosphin (1,3 g) i acetonitril (20 ml) opvarmedes til tilbagesvaling i 48 timer. Opløsningen inddampedes, og remanensen vaskedes med ether og tørredes yderligere ved tilsætning af benzen og geninddampning, hvilket efterlod det rå phosphoniumsalt som en halvfast masse.
n-butyllithium (1,6 M opløsning i hexan, 1,5 ml) sattes til opløs-25 ningen af dette phosphoniumsalt i tør tetrahydrofuran (50 ml) ved -70°C under nitrogen. Den dybgule opløsning omrørtes i 30 minutter ved -70°C, dernæst tilsattes en opløsning af (l$,2S)-3-(4-formyl-l, 2-oxidbut-3(E)-enyl)benzoesyre, methyl ester (eksempel 7(c)) (0,5 g) i tetrahydrofuran. Blandingen fik lov til at varme op til stuetemperatur, inddampedes, og 30 remanensen ekstraheredes med 4:1 ether: dichlormethan. Ekstrakten inddampedes igen, og remanensen kromatograferedes på silicagel, som elueredes med 1:1 ether:hexan, hvilket gav titel forbindelsen som en bleg olie.
35 (f) (15,2R)-3-[2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy-16-phenylhexadeca- 3(E), 5 (Z),13(Z)-tri enyl1 benzoesyre
Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra produktet i-følge trin (e) ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3.
DK 167008 B1 31
Eksempel 30 (a) 11-phenyl-undecanol
En opløsning af 11-phenyl-8-undecenol (eksempel 29 (c), 2,9 g) i ethanol (300 ml) hydrogeneredes ved 414 kPa ( 60 psi) over 10% pal1 adi -5 um-på-trækul (0,6 g) i 1 timer. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en farveløs olie.
(b) 11-phenylundecanoltosyl at 4-toluensulfonylchlorid (2,6 g) sattes i portioner til en omrørt 10 opløsning af produktet ifølge trin (a) i pyridin (10 ml) ved 0-5°C. Opløsningen omrørtes i 16 timer ved 0-5°C, hældtes dernæst på issaltsyre og ekstraheredes med ether. Ekstrakten vaskedes med natriumbi-carbonat- og natriumchloridopløsninger, tørredes og inddampedes. Remanensen kromatograferedes på silicagel, som elueredes med 1:1 dichlor-15 methan:hexan, hvilket gav titelforbindelsen som en farve løs olie.
(c) (lS^Rl-S-^-U-carboxyethylthiol-l-hydroxy-ie-phenylhexadeca-3(E),5(Z)-dienyllbenzoesyre
Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra produktet ifølge 20 trin (b) ved fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 29 (e) og 3.
Eksempel 31 og 32 (l$,2R)“3-r(2-$-glutathionyl)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(E)dieny11-benzoesyre og 3(E),5(Z)isomeren deraf 25 Glutathion (300 mg) opløstes i en blanding af tør methanol (3 ml) og triethylamin (1 ml), og opløsningen sattes til (IS,2S)-3-(l,2-oxidpentadeca-3(E),5(Z)-dienyl)benzoesyre, methylester (fremstillet i eksempel 4(a)) under nitrogen. Den resulterende opløsning henstod ved stuetemperatur i 6 timer, og inddampedes dernæst til tørhed.
30 Vandig 2 Μ 1ithiumhydroxidopløsning (3 ml) tilsattes og opløsningen omrørtes under nitrogen i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningens pH indstilledes dernæst til 4 med eddikesyre og ekstraheredes med ether for at fjerne upolære urenheder. Den vandige opløsning ekstraheredes 5 gange med chloroform:methanol 1:1. De kombinerede ekstrakter inddampedes 35 til tørhed, hvilket gav en råblandning af titel forbindelserne, som adskiltes på en præparativ reversfase HPLC-kolonne, der elueredes med methanol:vand 70:30 buffet med eddikesyre og 0,88 ammoniak til en pH på 5,3. Titel forbindelserne var svagt gule amorfe faste stoffer.
DK 167008 B1 32
Eksempel 33
Rel-(lR,2S)-3-(2-S-cysteinyl-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl)-benzoesyre, methyl ester
En opløsning af 3-(l,2-oxidpentadeca-3(E),5(Z)-dienyl)benzoe-5 syre, methylester (eksempel 1(d), 0,5 g), N-trifluoracetylcystein, methylester (0,4 g) og triethylamin (0,5 ml) i tør methanol (2,0 ml) henstod ved stuetemperatur i 3 dage og inddampedes dernæst. Remanensen kromatograferedes på silicagel, som elueredes først med 1:1 ether:hexan og dernæst med ether, hvilket gav den fuldstæn-10 digt beskyttede titel forbi ndel se som en bleg olie.
En opløsning af denne forbindelsen (0,4 g) i methanol (7 ml) og 2 M natriumbicarbonatopløsning (4 ml) fortyndedes med vand til dannelse af en svag uklarhed, og henstod dernæst ved stuetemperatur i 30 timer. Opløsningen fortyndedes med vand (20 ml), blev 15 gjort sur til pH = 4 og ekstraheredes med dichlormethan (3 x 15 ml). Ekstrakten inddampedes, og remanensen kromatograferedes på silica-gel, som elueredes med 1:1 dichlormethanrmethanol, hvilket gav titelforbindelsen som en bleg olie.
20 Eksempel 34 (a) 3-(6-formyl-l,2-oxidhexa-3(E),5(E)-dien.yl)benzoesyre, methylester En opløsning af 3-(2-formyl-l,2-oxidethyl)benzoesyre, methylester (eksempel 1(b), 0,7 g) i dichlormethan (10 ml) sattes i løbet af en time til en omrørt opløsning af tri phenylphosphoranylidencro-25 tonaldehyd (1,5 g) i dichlormethan (10 ml). Opløsningen omrørtes yderligere 1 1/2 timer og inddampedes dernæst, og remanensen ekstraheredes med ether. Ekstrakten inddampedes, og remanensen kromatograferedes på silicagel, som elueredes med ether, hvilket gav en svagt gul olie, der indeholdt titelforbindelsen blandet med 3(Z), 5(E)isomeren.
30 En opløsning af denne blanding (230 mg) og jod (10 mg) i dichlor- methan (20 ml) omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur og inddampedes dernæst. Remanensen vaskedes med hexan for at fjerne jod, hvilket gav titel forbinde! sen som en gul olie.
35 (b) 3-(l,2-oxidhexadeca-3(E),5(E),7(Z),10(Z)-tetraenyl)benzoesyre, methylester n-butyllithium (1,5 M opløsning i hexan, 0,65 ml) sattes langsomt til en omrørt opløsning af 3-(Z)-nonenyl-triphenylphsophonium- DK 167008 B1 33 tosyl at (0,56 g) i tør tetrahydrofuran (5 ml) ved -70°C. Den mørk orange-brune opløsning omrørtes i 10 minutter ved -70°C, dernæst tilsattes en opløsning af produktet ifølge trin (a) (210 mg) i tetrahydrofuran (2 ml). Blandingen omrørtes yderligere i 15 minutter ved 5 -70°C, fik lov til at varme op til stuetemperatur og inddampedes.
Remanensen kromatograferedes på silicagel, som elueredes med 1:1 etherrhexan, der indeholdt 1% tri ethylamin og rensedes yderligere v.h.a. HPLC, hvilket gav titel forbi ndel sen som en bleg olie.
10 (c) Rel-(lR,2S)-3-f2-(2-carboxyethy1thio)-l-h,ydroxy-hexadeca-3(E),5(E),7(Z),10(Z)-tetraenyl1 benzoesyre, d i methyl ester En opløsning af produktet ifølge trin (b) (3 mg), methyl-3-mer-captopropionat (2,4 /il) og triethylamin (5 μΐ) i tør methanol (100 /il) henstod ved stuetemperatur i 3 timer, dernæst isoleredes titelfor-15 bindeisen v.h.a. HPLC. MS : M+ 486.
(d) Rel-(lR,2S)-3-[2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy-hexadeca-3(E), 5(E),7(Z),10(Z)-tetracenyl1benzoesyre
En opløsning af produktet ifølge trin (c) (2,2 mg) i methanol 20 og 0,5 M kaliumcarbonatopløsning henstod ved stuetemperatur i 16 timer, dernæst isoleredes titel forbindel sen v.h.a. reversfase HPLC.
Eksempel 35 (a) 3-mercaptopropionamid 25 Methyl-3-mercaptopropionat (1,2 g) opløstes i 0,88 ammoniak (75 ml), og opløsningen omrørtes ved 40°C under nitrogen i 6 timer. Opløsningen inddampedes dernæst til tørhed, og det resulterende hvide faste stof genopløstes i dichlormethan, dennne opløsning vaskedes dernæst med 2 M vandig saltsyre (10 ml) og tørredes 30 (Mg2S04). Opløsningen gav ved inddampning titel forbi ndel sen som hvide plader, smeltepunkt 106°C, som vaskedes med ether.
(b) (1S,2R),-3-r2-(2-carbamylethylthio)-l-hydrox,y-pentadeca-3(E), 5(Z)-dienyllbenzoesyre, methyl ester 35 3-mercaptopropi oamid (12 mg) opløstes i tør methanol (200 /il) under nitrogen, og triethylamin (100 μΐ) tilsattes. Denne opløsning sattes dernæst til (lS,2S)-3-(l,2-oxidpentadeca-3(E),5(Z)-dienyl)-benzoesyre, methyl ester, og den resulterende opløsning henstod ved DK 167008 B1 34 40°C i 3 timer. Opløsningen inddampedes dernæst til tørhed, og remanensen kromatograferedes på en silicakolonne, som elueredes med ethylacetat. Titel forbindel sen opnåedes som off-white krystaller, smeltepunkt 65-67eC.
5 (c) (IS,2R)-3-Γ2-(2-carbamylethyl thi o)-1-hydroxy-pentadeca-3(E), 5(Z)-dieny1Ibenzoesyre
En opløsning af produktet ifølge trin (b) (40 mg) i tetrahydro-furan (2 ml) og Μ 1ithiumhydroxidopløsning (0,2 ml) omrørtes i 16 10 timer ved stuetemperatur. Yderligere M lithiumhydroxidopløsning (0,2 ml) tilsattes, og opløsningen omrørtes yderligere 24 timer, fortyndedes dernæst med vand, gjordes sur til pH = 3, og ekstrahe-redes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes og inddampedes, og remanensen rensedes yderligere v.h.a. af præparativ reversfase 15 HPLC, hvilket gav titel forbi ndel sen.
Eksempel 36
Rel-(1R,2S)-3-[2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E), 5(E) -di enyl1 benzoesyre 20 Produktet ifølge eksempel 3(b) vistes v.h.a. HPLC at indeholde ca. 10% af en anden bestanddel. Isolering af dette biprodukt v.h.a. reversfase HPLC på en "C18-Nucleosil"-kolonne, der elueredes med 80:20 methanol:vand buffet til pH = 5,3 med eddikesyre og ammoniak, gav titel forbindelsen som et krystallinsk fast stof.
25
Eksempel. 37 (a) 3-cyanokanelaldehyd
En suspension af aktivt mangandioxid (20 g) i en opløsning af 3-cyanokanelal kohol (eksempel 10(d), 4,0 g) i dichlormethan (100 30 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes, hvilket gav titel forbi ndel sen som et hvidt fast stof, smeltepunkt 100°C.
(b) 3-(3-cyanophen,y1 )-l,2-oxidpropanol 35 En opløsning af 3-cyanokanelaldehyd (2,0 g) i methanol (20 ml) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af natriumbicarbonat (2,0 g) og 50% hydrogenperoxid (1,0 ml) i vand (10 ml). Opløsningen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur og ekstraheredes dernæst med DK 167008 B1 35 dichlormethan. Ekstrakten tørredes og inddampedes, hvilket gav en farveløs olie, der hovedsaglig var hemiacetal et af titel aldehydet.
(c) 5-(3-cyanopheny1)-4,5-oxid-2-pentenal 5 En blanding af produktet ifølge (b) og formylmethylentriphe nyl phosphoran (3,0 g) i benzen (150 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 2 "timer og filtreredes dernæst. Filtratet inddampedes, og remanensen ekstraheredes med ether. Ekstrakten inddampedes igen, og remanensen kromatograferedes på silicagel, som elueredes med 10 3:1 etherrhexan, hvilket gav titel forbindel sen som en bleg olie.
(d) Rel-(lR,2S)-3-(l,2-oxid-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl)benzonitri1 Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra produktet ifølge trin (c) ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1(d).
15 (e) Re1-(lR,2S)-3-r2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyllbenzonitril, methylester
Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra produkter ifølge trin (d) ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3(a).
20 (f) Rel-(lR,2$)-3-[2-(2-carboxyeth,ylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl]benzoni tri 1
Den ovennævnte forbindelse fremstilledes ud fra produktet ifølge trin (e) ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3(b).
25 (g) Rel-(lR,2S)-5-(3-[2-(2-carboxyethylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyllphen.yl)-lH-tetrazol
En blanding af produktet ifølge trin (f) (100 mg), ammonium-chlorid (1,0 g) og natriumazid (1,0 g) i dimethyl formamid (5 ml) 30 opvarmedes til 100°C i 4 timer og filtreredes dernæst. Filtratet fortyndedes med 2 M saltsyre (50 ml) og ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten inddampedes, hvilket gav en mørk olie, som indeholdt titel forbinde!sen og dens 3(E),5(E)isomer i forholdet 40:60.
Isomerne adskiltes v.h.a. præparativ reversfase HPLC (på en 35 "LP1-0DS"-silicakolonne, som elueredes med 85:15:0,1 methanol: vand .'eddikesyre), hvilket gav titel forbi ndel sen som et krystallinsk fast stof, smeltepunkt 153-155°C. MS (FAB) : M+ 473.
36 DK 167008 B1
Eksempel 38
Rel - (IR, 2S) -5-{3- Γ2- (2-carbox.yethyl thio)-l-h.ydrox,y-pentadeca-3(E),5(E)-dienyllphenyl1-lH-tetrazol
Den ovennævnte forbindelse adskiltes fra reaktionen beskrevet 5 i eksempel 37(g).
Eksempel 39 (a) (IS,2R)-3-[2-(3-methoxycarbonylphenylthi o)-1-hydroxypenta-deca3(E),5(Z)-dienyl1-benzoesyre, methyl ester 10 Til en opløsning af methyl-3-mercaptobenzoat (0,42 g) i metha nol (2 ml) under nitrogen tilsattes tri ethylamin (0,38 ml), hvorved der udvikledes en lys gulfarvning. Blandingen overførtes dernæst til en anden kolbe, som indeholdt (lS,2S)-3-[l,2-oxidpentadeca-3(E), 5(Z)-dienyl]benzoesyre, methylester (0,8 g) under nitrogen. Reak-15 tionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur under nitrogen i 2 timer.
De flygtige bestanddele fjernedes under en nitrogenstrøm, og den tilbageblevne olie rensedes v.h.a. søjlekromatografi (silica, eluerings-middel hexan, 50% di ethyl ether), hvilket gav produktet som en lysegul olie. (Proton NMR antyder, at (E),(Z)-stereokemi er fremherskende).
20 (b) (15,2R)-3-r2-(3-carboxyphenylthio)-l-hydrox.y-pentadeca-3(E), 5(Z)-dienyllbenzoesyre
Til en opløsning af diester (fra trin (a)) (0,46 g) i tetrahydro-furan (2 ml) sattes 2 M lithiumhydroxidopløsning (2,6 ml). To-fase-25 systemet omrørtes kraftigt i 20 timer ved stuetemperatur.
Tetrahydrofuranen fjernedes i vakuum, og den vandige fase blev forsigtigt gjort sur til pH = 4 med 2 M saltsyre. Ekstraktion med chloroform fulgt af tørring (magnesiumsulfat) og inddampning gav titel forbinde!sen som et lysegult fast stof, smeltepunkt 90°C 30 (med harpiksdannelse).
Eksempel 40-42 På lignende måde fremstilledes ved fremgangsmåderne ifølge eksempel 39 følgende: (IS,2R)-3-[2-(4-carboxyphenylthi o)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl]benzoesyre (klæbrigt gult fast stof), (IS,2R)-3-[2-(2-carboxyphenylthi o)-1-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)- 35 DK 167008 B1 37 dienyl]benzoesyre (klæbrigt fast stof), og (l$,2R)-3-[2-(butylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl]ben- zoesyre.
5 Eksempel 43 (a) (lS,2R)-3-ri-(3-cyanophenyl)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dien-2-ylthiolbenzoesyre, methyl ester
Til en opløsning af methyl-3-mercaptobenzoat (0,29 g) i methanol (1 ml) under nitrogen sattes triethylamin (0,26 ml) (hvorved der udvikledes 10 en gulfarvning). Blandingen sattes dernæst til (IS, 2S)-3-(l-oxidpenta-deca-3(E),5(Z)-dienyl)benzonitril (0,5 g) under nitrogen, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer.
De flygtige bestanddele fjernedes under en nitrogenstrøm, og den tilbageblevne olie rensedes ved kromatografi (silica, eluerings-15 middel hexan/ether), hvilket gav produktet som en gul olie.
(b) (lS,2R)-3-ri-(3-cyanophenyl)-l-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dien-2-ylthiol benzoesyre
Til en opløsning af methylesteren ifølge trin (a) (50 mg) i te-20 trahydrofuran (0,3 ml) sattes 2 M lithiumhydroxidopløsning (0,15 ml), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer.
Tetrahydrofuranen afdampedes i vakuum, den vandige fase blev gjort sur med 2 M saltsyre og ekstraheredes to gange med dichlormethan. Tørring (magnesiumsulfat) og inddampning af de organiske ekstrakter gav 25 titel forbi ndel sen som en lys rav-farvet olie. (Proton NMR og reversfase HPLC antyder, at ca. 30% af (E),(E) isomeren er tilstede).
Eksempel 44 (a) 2,3-oxid-3-phenylpropionaldehyd 30 Til en 50% hydrogenperoxidopløsning (16 ml) (buffet med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning) sattes dråbevis en opløsning af kanelaldehyd (26,4 g) i methanol (100 ml) under isafkøling.
Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer.
Methanol en fjernedes i vakuum, og den vandige fase ekstrahe-35 redes 2 gange med toluen. De tørrede ekstrakter anvendtes, uden isolering af titelforbindelsen, direkte i trin (b).
(b) 4,5-oxid-5-phenyl-2-pentenal DK 167008 B1 38
Opløsningen af 2,3-oxid-3-phenylpropionaldehyd i tør toluen (300 ml) ifølge trin (a) behandledes med formyl methyl tri phenylphosphoran (60,8 g), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer.
Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes i vakuum, og 5 det tilbageblevne faste stof ekstraheredes 3 gange med ether under anvendelse af et ultralydbad. Etherekstrakterne filtreredes og inddampedes, hvilket gav en olie som yderligere rensedes v.h.a. søjlekromatografi (silica; elueringsmiddel hexan:ether, 1:1), hvilket gav produktet som en gul olie.
10 (c) 1,2-oxid-l-phenylpentadeca-3(E),5(Z)-dien
Til en opløsning af n-decyl-triphenylphosphoniumbromid (20,54 g) i tør tetrahydrofuran (200 ml) afkølet til -70°C (tøris/acetonebad) under nitrogen tilsattes n-butyllithium (26,6 ml 1,6 M hexanopløs- 15 ning). Der skete øjeblikkelig dannelse af orange-farvet ylid. Blandingen omrørtes i 10 minutter, dernæst tilsattes en opløsning af 4,5-oxid-5-phenyl-2-pentenal (fra trin (b)) i tør tetrahydrofuran (100 ml). Reaktionsblandingen fik lov til at varme op til stuetemperatur og omrørtes i 2 timer.
20 Tetrahydrofuranen afdampedes i vakuum, det tilbageblevne halvfaste stof ekstraheredes 4 gange med diethyl ether under anvendelse af ultralydbad, og ekstrakterne filtreredes og inddampedes, hvilket gav en gul olie. Denne olie rensedes yderligere v.h.a. kromatografi (silica; elueringsmiddel hexanrvand, 1:1), hvilket gav 25 produktet som en flygtig gul olie, der krystalliserede ved afkøling til -20eC (smeltepunkt <50°C).
(d) Re1-(1R,25)-2-( 2 -met hox.ycarbon yl et hyl th i o) -1 - hydroxy-1 - phe - n.ylpentadeca-3(E),5(Z)-dien 30 Til en opløsning af methyl-3-mercaptopropionat (0,44 g) i methanol (2 ml) under nitrogen sattes tri ethylamin (0,5 ml). Blandingen overførtes til en kolbe, der indeholdt epoxidet ifølge trin (c) (1,00 g) under nitrogen. Reaktionsblandingen omrørtes i 20 timer, dernæst tilsattes yderligere thiol (0,44 g) og tri ethylamin (0,5 ml).
35 Efter yderligere 20 timer ved stuetemperatur fjernedes de flyg tige bestanddele under en nitrogenstrøm, og remanensen udsattes for søjlekromatografi (silica; elueringsmiddel hexan:diethyl ether, 3:1), hvilket gav titel forbinde!sen som en farveløs olie.
DK 167008 B1 39 (e) Rel -(IR,2S)-2-(2-carboxyethylthi o)-1-hydroxy-1-phenylpenta-deca-3(E),5(Z)-dien
En blanding af methyl esteren ifølge trin (d) (0,49 g), tetrahy-5 drofuran (3 ml) og 1 Μ 1ithiumhydroxidopløsning (3,5 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer.
Tetrahydrofuranen afdampedes i vakuum, den vandige fase blev gjort sur med 2 M saltsyre og ekstraheredes 2 gange med di ethyl ether. De kombinerede organiske ekstrakter tørredes (magnesiumsulfat) og 10 inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en rav-farvet olie.
Eksempel 45 (alternativ fremgangsmåde) (a) 3-[3-(2-tri phenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl1-2-propenol Til en opløsning af 3-[3-(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-2-propenol 15 (2,02 g) i tør dichlormethan (50 ml) sattes triethylamin (1,5 ml) fulgt af tri phenylchlormethan (2,8 g) i tør dichlormethan. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 90 minutter, vaskedes med vand (50 ml) efterfulgt af natriumdicarbonatopløsning (5%; 50 ml), tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes under 20 reduceret tryk, hvilket gav en svagt brun viskos olie, der krystalliserede ved henstand til et creme-farvet stof.
(b) (25,3S)-3-Γ3-(2-tri phenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl 1-2,3-oxidpropanol 25 L-(+)-dimethyltratrat (1,85 g) i tør dichlormethan (10 ml) sat tes dråbevis til en omrørt opløsning af titan-(IV)-isopropoxid (3,1 ml) i tør dichlormethan (30 ml) ved -20 til -25°C under nitrogen.
Opløsningen omrørtes i 10 minutter, og en opløsning af 3-[3-(2-tri-phenylmethyl-2H-tetrazol-5-ylJphenyl]-2-propenol (4,5 g) i tør di-30 chlormethan (20 ml) tilsattes, fulgt af en 3,7 M opløsning af t-bu-tylhydroperoxid i toluen (6,7 mg), begge ved -20 til -25°C. Den svagt orange opløsning henstod i en fryser i 3 timer. Til den omrørte opløsning sattes vandig vinsyre (10%, 50 ml) og blandingen omrørtes i 1 time, filtreredes og adskiltes. Dichlormethanlaget tør-35 redes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk, hvilket gav en gul olie. Olien opløstes i carbontetra-chlorid, vaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk, hvilket gav en svagt DK 167008 B1 40 gul olie. Olien kromatograferedes på en silicagelkolonne under anvendelse af di ethyl ether og hexan (2:1), og de ønskede fraktioner inddampedes under reduceret tryk, hvilket gav et farveløst krystallinsk fast stof.
5 (c) (4S,5$)-5-[3-(2-tripehnylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-4,5-oxid-2-pentenal
Fast chromtrioxid (5,0 g) sattes til en omrørt opløsning af py-ridin (7,9 ml) i tør dichlormethan (200 ml) ved 5eC. Blandingen om-10 rørtes i 45 minutter, varmedes op til 13eC, hvorved alt chromtrioxi-det opløstes, dernæst tilsattes hurtigt en opløning af epoxyalkoholen ifølge trin (b) (4,61 g) i tør dichlormethan (50 ml). Den mørke blanding omrørtes i 90 minutter, idet den varmede op til stuetemperatur, filtreredes dernæst gennem en pude af "Florisil" for at fjerne 15 chromsalte, og det farveløse filtrat inddampedes under reduceret tryk, hvilket gav en svagt gul olie.
Til en opløsning af olien (1,8 g) i benzen (75 ml) under nitrogen sattes formyl methylentriphenylphosphoran (1,34 g) i en portion. Suspensionen omrørtes ved stuetemperatur under nitrogen i 8 timer, 20 uomsat ylid filtreredes fra, og filtratet inddampedes under reduceret tryk til en brun olie. Den brune olie ekstraheredes med varm ether, som afkøledes, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk, hvilket gav en gul olie, som krystalliserede ved henstand til et gult fast stof.
25 (d) (IS,2S)-5-(3-Γ2-(1,2-oxid)pentadeca-3(E),5(Z)-dieny11phen.yl)- 2-triphenyl methyl-2H-tetrazol n-butyllithium (8,91 ml, 1,5 M) i hexan sattes dråbevis til en omrørt opløsning af n-decyltriphenylphosphoniumbromid (6,07 g) 30 (tørret ved 80°C under reduceret tryk i 16 timer) i tør tetrahydro-furan (130 ml) ved -70°C under nitrogen. Den opnåede klare opløsning med en dyborange farve omrørtes i yderligere 10 minutter ved -70eC, dernæst tilsattes dråbevis en opløsning 5-[3-(2-triphenylme-thyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-4,5-oxid-2-pentenal (6,4 g) i tør tetra-35 hydrofuran (75 ml). Den svagt gule opløsning omrørtes ved -70eC i en time, fik lov til at varme op til stuetemperatur og inddampedes under reduceret tryk til en brun olie. Olien ekstraheredes med ether:hexan (1:2, 4 x 200 ml), og den svagt uklare ekstrakt ind- 41 DK 167008 B1 dampedes under reduceret tryk, hvilket gav titelforbindelsen som en gul olie.
(e) (IS,2R)-5-(3-Γ2-(2-methoxycarbonyl ethyl thi o)-1-hydroxy-penta- 5 deca-3(E),5(Z)-dienyllphenyl)-2-triphenylmethyl-2H-tetrazo1
En opløsning af (lS,2S)-5-{3-[3-(l,2-oxid)pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl]phenyl}-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol (4,5 g) og triethylamin (2,06 ml) i methanol (15 ml) fyldtes i en kolbe under nitrogen. Denne opløsning tilsattes dernæst til methyl-3-thiopropionat (900 mg) 10 under nitrogen, og opløsningen omrørtes dernæst i 24 timer ved stuetemperatur indtil omsætningen var fuldstændig. Opløsningen inddampedes under reduceret tryk, hvilket gav en brun olie, som kro-matograferedes på en sil icagelkolonne under anvendelse af ether:hex-an (1:1). De ønskede fraktioner inddampedes under reduceret tryk, 15 hvilket gav titelforbindelsen som en gul olie.
(f) (lS,2R)-5“(3-[2-(2-carbox.yethylthio)-l-hydroxy-pentadeca-3(E), 5(Z)-dienyl]phenyl}-lH-tetrazol, natriumsalt (IS,2R)-5-(3-[2-methoxycarbonylethyl thio)-l-hydroxy-pentade-20 ca-3(E),5(Z)-dienyl]phenyl}-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol (2,74 g) opløstes i ether (50 ml), hvortil der sattes vandig saltsyre (20 ml, 5 M), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer, hvor t.l.c. viste, at fjernelsen af trimethyl phenyl beskytte!sen var fuldstændig. Etheren afdampedes under reduceret tryk, tetrahydrofuran 25 (30 ml) tilsattes, efterfulgt af tilsætning af vandig lithiumhydroxid (2 M) indtil opløsningen var basisk. Blandingen omrørtes dernæst natten over ved stuetemperatur. Den vandige basiske fase skiltes dernæst fra, blev gjort sur med vandig saltsyre (2 M), ekstrahere-des med ether (2 x 50 ml), og etherekstrakten inddampedes under 30 reduceret tryk, hvilket gav en brun olie. Olien kromatograferedes på en si licagelkolonne under anvendelse af ether, og de ønskede fraktioner inddampedes under reduceret tryk, hvilket gav en svagt gul olie. Olien opløstes i vandig natriumbicarbonat (0,5 Μ, 1 æk) og fryse-tørredes, hvilket gav natriumsaltet.
Ved formulering af de aktive forbindelser ifølge opfindelsen, foretrækkes det at anvende sådanne på saltform. De følgende præparater belyser opfindelsen nærmere: 35 42 DK 167008 B1
Eksempel 46
Blød gelatinekapsel
Hver blød gelatinekapsel indeholder: 5 aktiv bestanddel 150 mg arakisolie 150 mg
Efter sammenblanding fyldes blandingen i bløde gelatinekapsler under 10 anvendelse af det dertil egnede udstyr.
Eksempel 47 Hård gelatinekapsel
Hver kapsel indeholder: 15 aktiv bestanddel 50 mg PEG 4000 250 mg PEG 4000 smeltes og blandes med den aktive ingrediens. Mens blandingen 20 stadig er smeltet fyldes den i kapsel skal ler og får lov til at afkøle.
Eksempel 48 Aerosol 25 aktiv bestanddel 10 mg ethanol 50 mg dichlordifluormethan ("Propellant 12") 658 mg dichlortetrafluorethan ("Propellant 114") 282 mg 30 Den aktive bestanddel opløses i ethanol. Koncentratet fyldes i ekstru derede aluminiumsbeholdere til inhalationsaerosoler. Beholderne fyldes med "Propellant 12" og forsegles med en ventil, som giver passende afmålte doseringer. Produktvolurnet, som udstødes per påvirkning, er 50 eller 100 /il, ækvivalent med 0,5-1 mg aktiv bestanddel.
35

Claims (8)

1. Substituerede benzyl al koholderivater med formlen OH r3 Π) R5 10 hvori n er 0, 1 eller 2 R1 er en alkenylgruppe indeholdende 1 til 4 dobbeltbindinger og fra 9 til 17 carbonatomer, hvilken evt. er substitueret med en phenyl-gruppe,
15 R2 er phenyl eller phenyl substitueret med -C00H eller Cj_5alkyl evt. substitueret med carboxyl, nitril, tetrazolyl eller -C0NH2, og R3, R4 og R5 alle er udvalgt blandt hydrogen, carboxyl, C2_g-alkoxycarbonyl, tetrazolyl, nitril og -C0NH2, samt salte deraf.
2. Substituerede benzyl al kohol deri vater ifølge krav 1, kende tegnet ved, at R2 er en Cj^a!kylgruppe substitueret med carboxyl, nitril, tetrazolyl eller -C0NH2, og hver af R3, R4 og R5 er udvalgt blandt hydrogen, nitril, -C0NH2, tetrazolyl eller carboxyl.
3. Substituerede benzyl al koholderivater ifølge ethvert af de 25 foregående krav, kendetegnet ved, at n er 0. — -
4. Substituerede benzyl al koholderivater ifølge krav 1 med formlen , ?H r3 "CO- kendetegnet ved, at R1 er en alkenylgruppe indeholdende 1 til 4 dobbeltbindinger og fra 9 til 17 carbonatomer, R2 er Cj^alkyl 35 evt. substitueret med carboxyl eller -C0NH2, og hver af R3, R4 og R5 er udvalgt blandt hydrogen, carboxyl, C25alkoxycarbonyl, tetrazolyl eller nitril, samt salte deraf.
5. Substituerede benzyl al koholderi vater ifølge krav 1 med formlen 0H R3 DK 167008 B1 5 r5 kendetegnet ved, at R1 er en alkenyl gruppe indeholdende 1 til 4 dobbeltbindinger og fra 9 til 17 carbonatomer, R2 har formlen--(CH2)xR12, hvor x er 1 til 5, og R12 er carboxyl, nitril,
10 -CONH2 eller tetrazolyl, og hver af R3, R4 og R5 er udvalgt blandt hydrogen, carboxyl, nitril, -CONH2 og tetrazolyl.
6. Substituerede benzyl al kohol derivater ifølge krav 5, -k e n d.e-tegnet ved, at R1 har formlen R11CH=CHCH=CH-, hvor R11 er C9.12alkyl, R4 og R5 er hydrogen og R3 er carboxyl, nitril,
15 -CONH2 eller tetrazolyl.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede benzyl al kohol -derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen
20. R3 o5 (II) 25 - - . hvori R1 er en alkenylgruppe indeholdende 1 til 4 dobbeltbindinger og fra 9 til 17 carbonatomer, og R3, R4 og R5 har den i krav 1 anførte betydning, med en thiol med formlen R2SH, hvor R2 har den i krav 1 anførte betydning, hvorefter man, om ønsket, oxiderer det dannede pro- 30 dukt til fremstilling af en forbindelse, hvori n er 1 eller 2, eller,1 om nødvendigt omdanner en R2, R3, R4 eller R5-gruppe til en anden gruppe inden for definitionerne af disse.
8. Substituerede benzyl al koholderivater ifølge krav 1, på ubeskyttet form, til anvendelse som lægemidler. 35
DK371384A 1983-08-03 1984-07-31 Substituerede benzylalkoholderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt substituerede benzylalkoholderivater paa ubeskyttet form til anvendelse som laegemidler DK167008B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8320943 1983-08-03
GB838320943A GB8320943D0 (en) 1983-08-03 1983-08-03 Organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK371384D0 DK371384D0 (da) 1984-07-31
DK371384A DK371384A (da) 1985-02-04
DK167008B1 true DK167008B1 (da) 1993-08-16

Family

ID=10546748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK371384A DK167008B1 (da) 1983-08-03 1984-07-31 Substituerede benzylalkoholderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt substituerede benzylalkoholderivater paa ubeskyttet form til anvendelse som laegemidler

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4665189A (da)
EP (2) EP0134111B1 (da)
JP (1) JPS6064954A (da)
KR (1) KR920005382B1 (da)
AR (1) AR240796A1 (da)
AT (2) ATE58899T1 (da)
AU (1) AU575575B2 (da)
CA (2) CA1297632C (da)
CY (1) CY1539A (da)
DE (2) DE3483722D1 (da)
DK (1) DK167008B1 (da)
EG (1) EG16349A (da)
ES (1) ES534825A0 (da)
FI (1) FI81084C (da)
GB (2) GB8320943D0 (da)
GR (1) GR80015B (da)
HK (1) HK51090A (da)
HU (2) HU196956B (da)
IE (1) IE57691B1 (da)
IL (1) IL72539A (da)
MY (1) MY102762A (da)
NZ (1) NZ209050A (da)
PH (1) PH21029A (da)
PL (1) PL144336B1 (da)
PT (1) PT79002B (da)
SG (1) SG28590G (da)
SU (1) SU1402256A3 (da)
ZA (1) ZA845923B (da)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
AU573774B2 (en) * 1984-02-02 1988-06-23 Vanguard, Inc. Sailboat traveler track
GB8432144D0 (en) * 1984-12-20 1985-01-30 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8502258D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds
ATE90330T1 (de) * 1985-04-19 1993-06-15 Smithkline Beecham Corp Zwischenprodukte fuer die herstellung von leukotrien-antagonisten.
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4874792A (en) * 1985-04-19 1989-10-17 Smithkline Beckman Corporation Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
GB8530222D0 (en) * 1985-12-07 1986-01-15 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US4785004A (en) * 1985-12-23 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Aromatic thioethers
GB8709547D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8709546D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical use of organic compounds
US5314918A (en) * 1987-06-24 1994-05-24 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
GB8725260D0 (en) * 1987-10-28 1987-12-02 Lilly Industries Ltd Organic compounds
AU610528B2 (en) * 1987-10-29 1991-05-23 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
GB8807016D0 (en) * 1988-03-24 1988-04-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds & their pharmaceutical use
US5149717A (en) * 1988-03-29 1992-09-22 Ciba-Geigy Corporation Alkanophenones useful for treating allergies
JPH02134375A (ja) * 1988-09-21 1990-05-23 G D Searle & Co ３―オキシラニル安息香酸およびその誘導体
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4954520A (en) * 1989-01-19 1990-09-04 G. D. Searle & Co. 1,3-dioxolane derivatives useful in the treatment of inflammation
EP0419410A3 (en) * 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
DE69113048T2 (de) * 1990-08-01 1996-02-22 Smithkline Beecham Corp Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenylpropansäuren.
MY118813A (en) 1997-02-12 2005-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
US6369226B1 (en) * 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649679A (en) * 1968-08-15 1972-03-14 Lilly Co Eli Substituted phenylalkanoic acid derivatives ii
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
CA1255329A (en) * 1984-10-19 1989-06-06 Mitsuru Tanemura Benzoic acid derivatives
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase

Also Published As

Publication number Publication date
GR80015B (en) 1984-12-19
SG28590G (en) 1990-07-13
HU199457B (en) 1990-02-28
CA1301181C (en) 1992-05-19
ES8602641A1 (es) 1985-12-01
IE841989L (en) 1985-02-03
PT79002B (en) 1986-10-23
GB8419526D0 (en) 1984-09-05
EP0201823B1 (en) 1990-12-05
EP0134111A1 (en) 1985-03-13
ES534825A0 (es) 1985-12-01
EP0201823A2 (en) 1986-11-20
FI843043A (fi) 1985-02-04
ATE58899T1 (de) 1990-12-15
DK371384D0 (da) 1984-07-31
EG16349A (en) 1987-09-30
NZ209050A (en) 1989-03-29
HUT37395A (en) 1985-12-28
SU1402256A3 (ru) 1988-06-07
IL72539A (en) 1988-12-30
DE3475516D1 (en) 1989-01-12
CY1539A (en) 1990-11-16
FI843043A0 (fi) 1984-08-01
PL144336B1 (en) 1988-05-31
HK51090A (en) 1990-07-08
US4963578A (en) 1990-10-16
US4665189A (en) 1987-05-12
AR240796A2 (es) 1991-02-28
GB8320943D0 (en) 1983-09-07
GB2144422B (en) 1987-12-23
JPS6064954A (ja) 1985-04-13
ZA845923B (en) 1985-04-24
IL72539A0 (en) 1984-11-30
MY102762A (en) 1992-10-31
PL249009A1 (en) 1985-03-26
EP0134111B1 (en) 1988-12-07
EP0201823A3 (en) 1987-09-16
CA1297632C (en) 1992-03-17
DE3483722D1 (de) 1991-01-17
KR920005382B1 (ko) 1992-07-02
PH21029A (en) 1987-06-30
KR850001733A (ko) 1985-04-01
FI81084C (fi) 1990-09-10
JPH058698B2 (da) 1993-02-02
FI81084B (fi) 1990-05-31
DK371384A (da) 1985-02-04
IE57691B1 (en) 1993-03-10
GB2144422A (en) 1985-03-06
PT79002A (en) 1984-08-01
AU3130484A (en) 1985-02-07
USRE33300E (en) 1990-08-14
AR240796A1 (es) 1991-02-28
ATE39110T1 (de) 1988-12-15
AU575575B2 (en) 1988-08-04
HU196956B (en) 1989-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167008B1 (da) Substituerede benzylalkoholderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt substituerede benzylalkoholderivater paa ubeskyttet form til anvendelse som laegemidler
US4752613A (en) Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds
US4299769A (en) ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4675335A (en) Sulfur containing alkenylenyl substituted benzoic acids and phenyl tetrazoles and their use as anti-allergic agents
US3780061A (en) Tricyclic ketonic compounds
US4845110A (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
US4576949A (en) Use of 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and 5,6-dihydropyrindines as leukotriene and lipoxygenase inhibitors and the novel 3-substituted compounds therein
EP0186426B1 (en) Tetrazolyl compounds and their pharmaceutical use
US4886885A (en) Compound containing tetrazolyl groups and their use for treating allergies and cardiovascular disease
US4342689A (en) ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
GB2173796A (en) 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs
US4374249A (en) [4R]-3-(ω-Aroylpropionyl)-4-thiazolidinecarboxylic acids and esters
US4342690A (en) ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342691A (en) ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4266065A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4968711A (en) Tetrazole compounds and use as anti-allergics
GB2209336A (en) Germinally substituted cyclic ether carboxylic acids
FI84263C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-hydroxi-4-alkylidencyklohexanalkansyra -derivat.
GB2177401A (en) Novel organic compounds and their use as intermediates in the production of pharmaceuticals
US5021441A (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
IE880848L (en) Unsaturated oxyranylbenzene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed