PL144336B1 - Method of obtaining new benzene derivatives - Google Patents

Method of obtaining new benzene derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL144336B1
PL144336B1 PL1984249009A PL24900984A PL144336B1 PL 144336 B1 PL144336 B1 PL 144336B1 PL 1984249009 A PL1984249009 A PL 1984249009A PL 24900984 A PL24900984 A PL 24900984A PL 144336 B1 PL144336 B1 PL 144336B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
compound
solution
radical
Prior art date
Application number
PL1984249009A
Other languages
English (en)
Other versions
PL249009A1 (en
Inventor
Stephan R Baker
William B Jamieson
Alec Todd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of PL249009A1 publication Critical patent/PL249009A1/xx
Publication of PL144336B1 publication Critical patent/PL144336B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/30—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero, 1 lub 2, R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym i zawierajacy 5-20 atomów wegla, R oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, grupa tetrazolilowa lub grupa-C0NH2 lub rodnik C-j-C^-alkilowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, gru¬ pa nitrylowa, grupa tetrazolilowa, grupa o wzorze -COR , w którym R oznacza grupe C.-C,- -alkoksylowa lub grupe NH2, lub grupa o wzorze -NHR8, w którym R8 oznacza ugrupowanie gli¬ cyny, wzglednie -SR oznacza grupe cysteinylowa, cysteinyloglicynylowa lub glutationylowa, a R , R i R niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe nitrylowa, grupe karboksylowa, grupe C2-C5-alkoksykarbonylowa, grupe tetrazolilowa lub grupe -C0NH2, a takze soli tych zwiazków.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa farmakologicznie aktywne i badania wykazaly, ze oddzialywuja one antagonistycznie na receptory leukotrienów, co wskazuje na ich przydatnosc w leczeniu schorzen alergicznych.Podstawnik R zawiera korzystnie 10-20, a zwlaszcza 10-15 atomów wegla. Gdy R1 stanowi rodnik alkilowy, to moze to byc rodnik rozgaleziony lub nierozgaleziony i korzystnie ma 10-15 atomów wegla, Gdy R oznacza rodnik alkenylowy, to moze to byc rozgaleziony albo nierozgaleziony, korzystnie o 10-15 atomach wegla, np. o 12-15 atomach wegla. Rodnik alke¬ nylowy korzystnie zawiera 1-4 podwójnych wiazan i moze miec np. ogólny wzór R11CH«CHCH«CH-, w którym R oznacza rodnik C?-C11-alkilowy, albo rodnik o wzorze CHyCH2/nCH«CH-CH2-CH«CH-, w którym n oznacza liczbe od zera do 4. Takie podwójne wiazania stwarzaja oczywiscie mozli¬ wosc wystepowania postaci izomerycznych cis - trans. Dwa szczególnie korzystne przyklady takich grup alkenylowych przedstawiaja wzory 2 i 3.2 144 336 Gdy R1 stanowi rodnik alkinylowy, to moze to byc rodnik rozgaleziony lub nieroz- galeziony, korzystnie o 10-15 atomach wegla i majacy 1-4 wiazan potrójnych. Nalezy rozumiec, ze takie rodniki akinylowe moga miec oprócz wiazania potrójnego lub wiazan potrójnych równiez 1 lub wieksza liczbe, np. 1-3, wiazan podwójnych.Korzystnie Jest, gdy R1 oznacza Jedna z wyzej opisanych grup alkenylowych. Podstaw¬ nik R2 moze oznaczac rodnik (^-(^-alkilowy i ewentualnie ma 1 lub wieksza liczbe, zwlaszcza 1-3, wyzej opisanych podstawników. Podstawnikami tymi moga byc grupy o wzorach -COR lub -NHR8, w których R i R oznaczaja reszty aminokwasów. R oznacza ugrupowanie glicyny o wzorze -NHCHpCOOH. Grupami - SR2 we wzorze 1 sa grupy takie Jak grupa cysteinylowa o wzorze -SCH2CH/NH2/C00H, grupa cysteinyloglicynylowa o wzorze -SCH2CH/NH2/CONHCH2COOH i grupa glutationylowa o wzorze 4.Korzystnie R2 oznacza rodnik alkilowy majacy 1-3 podstawników, takich Jak grupy karboksylowe, nitrylowe, tetrazolilowe i grupy o wzorze -COR , w którym R oznacza grupe r-C^-alkoksylowa, Szczególnie korzystnie R2 oznacza grupe o wzorze -/CH2/XR , w którym x oznacza liczbe calkowita 1-5, a R oznacza grupe karboksylowa, grupe nitrylowa, grupe --C0NHo lub grupe tetrazolilowa, zas najkorzystniejsze sa te grupy, w których x oznacza 2 19 i/lub Rlc- oznacza grupe karboksylowa lub tetrazolilowa.Jak podano wyzej, R , R i r" moga oznaczac atom wodoru, grupe karboksylowa, C2-C^- alkoksykarbonylowa, tetrazolilowa, nitrylowa, lub grupe -C0NH2. Grupa tetrazolilowa Jest korzystnie grupa 1H-tetrazolil-5-owa. Korzystnie Jest, gdy pierscien fenylowy ma tylko 1 podstawnik, a zwlaszcza bedacy grupa nitrylowa, grupa -C0NH2, grupa tetrazolilowa lub kar¬ boksylowa. Najkorzystniejszymi podstawnikami kwasowymi sa takie Jak: grupa tetrazolilowa i grupa karboksylowa. Najbardziej aktywne biologicznie sa zwiazki o wzorze 1, w którym grupa tetrazolilowa lub karboksylowa jest przylaczona w pozycji orto albo meta, a najko¬ rzystniej jest, gdy sa to grupy o wzorach 5 albo 6.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe zero.W omawianych wyzej wzorach rodnik C^-C^-alkilowy oznacza rodniki alkilowe o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy i IH-rzcjd.butylowy, a korzystnie rodnik metylowy lub etylowy. Po¬ dobnie tez*, grupa C^-C^-alkoksylowa oznacza grupe, w której dowolny z takich rodników alkilowych jest zwiazany z wlasciwym ugrupowaniem poprzez atom tlenu. Grupa alkoksykarbo- nylowa stanowi grupe o wzorze R0C0-, w której R oznacza wyzej opisany rodnik C^-C^-alkilowy.W przypadkach, gdy podstawniki w zwiazkach o wzorze 1 wymagaja zabezpieczenia podczas wytwarzania tych zwiazków, mozna do tego celu stosowac znane grupy zabezpieczajace.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 z takimi zabezpieczonymi grupami karboksylowymi, resztami aminokwasów, grupami aminowymi i tetrazolilowymi wchodzi w zakres wynalazku, chociaz korzystnymi zwiazkami, majacymi optymalne wlasciwosci biologiczne, sa zwiazki niezabezpie¬ czone, pochodzace od tych zabezpieczonych. Grupami zabezpieczajacymi grupy karboksylowe sa znane grupy tworzace estry, stosowane do czasowego zabezpieczania kwasowych grup kwasów karboksylowych. Przykladami takich grup sa ogólnie stosowane grupy dajace sie latwo hy- drolizowac, takie jak grupy arylornetylowe, chlorowcoalkilowe, trójalkilosililowe, alkilowe i alkenylowe. Inne grupy stosowane do zabezpieczania grup karboksylowych sa opisane w publikacji E. Haslam, Protective Groups in Organie Chemistry, rozdzial 5.Do zabezpieczania grup aminowych przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 zgodnie z wynalazkiem mozna równiez stosowac znane grupy zabezpieczajace grupy aminowe. Przyklada¬ mi takich grup sa grupy trójchlorowcoacetylowe, zwlaszcza grupa trójfiuoroacetylowa.Grupy takie sa znane z licznych publikacji, np. z publikacji M.Bodansky, Y.S.Klausner i M.A. Ondetti, Peptide Synthesis, II wydanie /1976/ John Wiley and Sons. Zwykle podczas procesu wedlug wynalazku trzeba zabezpieczac kazda grupe tetrazolilowa i odpowiednimi do tego oelu grupami sa znane grupy zabezpieczajace, takie jak grupa trójfenylometyIowa144 336 3 i benzhydrylowa, które to grupy wytwarza sie na drodze reakcji z odpowiednim halogenkiem w obecnosci zasady, np. na drodze reakcji zwiazku zawierajacego grupe tetrazolilowa z chlor¬ kiem trójfenylometylu i trójetyloamina.Gdy zwiazek o wzorze 1 ma funkcyjna grupe kwasowa, to mozna wytwarzac z zasadami sole addycyjne i wytwarzanie takich soli wchodzi w zakres wynalazku. Przykladami takich soli sa sole pochodzace od wodorotlenku amonowego, wodorotlenków, weglanów i wodoroweglanów metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, jak równiez sole z aminami alifatycznymi lub aromatycznymi, z dwuaminami alifatycznymi i z hydroksyalkiloaminami. Zasadami szcze¬ gólnie przydatnymi do wytwarzania takich soli sa wodorotlenek amonowy, weglan potasowy, wodoroweglan sodowy, wodorotlenek wapniowy, metyloamina, dwuetyloamina, etylenodwuamina, cykloheksyloamina i etanoloamina. Szczególnie przydatne "sa sole potasowe i sole sodowe oraz inne sole dopuszczalne farmakologicznie, ale zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie takze sole farmakologicznie nieprzydatne, gdyz moga one byc wykorzystywane do identyfikacji, ustalania charakterystyki lub do oczyszczania wolnych zwiazków o wzorze 1.Gdy zwiazek o wzorze 1 ma funkcyjna grupe zasadowa, to mozna wytwarzac jego sole "addycyjne z kwasami i procesy takie wchodza równiez w zakres wynalazku. Przykladami takich soli sa sole wytworzone z korzystnie nietoksycznymi kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem solnym, azotowym, fosforowym i siarkowym, a takze sole z korzystnie nietoksycznymi kwasami organicznymi, takimi jak alifatyczne kwasy jedno- i dwukarboksylowe, podstawione kwasy fe- nyloalkanokarboksylowe, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne lub aromatyczne kwasy sulfonowe.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki o wzorze 1 maja centra chiralnosci przy atomach wegla z przylaczona grupa hydroksylowa i grupe SR , totez wystepuja w postaciach stereoizomerów R, R; S, S; R, S i S, R. Inne centra chiralnosci sa takze mozliwe, zaleznie od rodzaju róz¬ nych podstawników, co moze powodowac wystepowanie dalszych postaci steroizomerycznych. •i Poza tyra, jak wspomniano wyzej, zwiazki zawierajace alkenylowe podstawniki R wystepuja tez w postaci izomerów cis-trans. Wytwarzanie wszystkich tych izomerów przestrzennych i ich racemicznych mieszanin wchodzi w zakres wynalazku. Izomery mozna wyodrebniac z mieszanin racemicznych znanymi metodami, takimi jak wytwarzanie diastereoizomerów i nastepnie uwal¬ nianie enancjomerów, lub tez mozna prowadzic procesy tak, aby otrzymac czysty izomer.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w których n oznacza zero, R oznacza ewentualnie nienasycona grupe weglowodo- 2 rowa o 5-20 atomach wegla, R oznacza rodnik C^-Cc-alkilowy, ewentualnie majacy 1 lub wieksza liczbe podstawników, takich jak grupa karboksylowa, grupa o wzorze -COR , w którym 6 8 8 R oznacza grupe C^-C^-alkoksylowa i grupa o wzorze -NHR , w którym R oznacza ugrupowanie glicyny, jak równiez sole takich zwiazków.Szczególnie korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sta- nowia zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe zero, R oznacza grupe alkenylowa o 10-20 atomach wegla, R oznacza grupe o wzorze -/CH2/XR , w którym x oznacza liczbe calko¬ wita 1-5, a R12 oznacza grupe karboksylowa, nitrylowa, -C0NH2 lub tetrazolilowa, a R5f R^ i R5 oznaczaja atomy wodoru, grupy karboksylowe, nitrylowe, -C0NH2 i tetrazolilowe, jak równiez sole takich zwiazków.Z tych zwiazków najkorzystniejsze wlasciwosci maja te, w których R oznacza grupe o wzorze R 1CH=CHCH=CH-, w którym R oznacza rodnik Cy-C-j-j-alkilowy, albo grupe o wzorze CH,/CH2/nCH=CH-CH2-CHaCH-, w którym n oznacza liczbe od zera do 4, R oznacza grupe o wzorze -/CH2/XR12 , w którym x oznacza liczbe 1-5, a R 2 oznacza grupe karboksylowa, nitrylowa -C0NH2 lub tetrazolilowa, R5 oznacza grupe nitrylowa, -C0NH2, tetrazolilowa lub karboksylowa, przy czym podstawnik ten jest korzystnie w pozycji ortho albo meta, zas R i R5 oznaczaja atomy wodoru. Bardzo korzystne wlasciwosci maja tez sole takich zwiazków.4 144 336 Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenu o ogólnym wzo¬ rze 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7. w którym R oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik alkenylowy lub alkinylowy, a R5, R i R5 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z tiolem o ogólnym wzorze R SH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie utlenia sie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2, i/lub powstaly zwiazek redukuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, i/lub powstaly zwiazek przeprowadza sie w sól.Reakcje zwiazku o wzorze 7 z tiolem o wzorze R2SH prowadzi sie korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, takim Jak alkohol, np. metanol, w obecnosci zasady, takiej Jak trójetyloamina, w temperaturze 0-50°C. Tiole stosowane w tej reakcji, zwlaszcza Jesli ich potencjalny anion Jest przestrzennie zblizony do grupy tiolowej, wskazane Jest zabezpie¬ czac przed reakcja.W celu wytworzenia sulfotlenku o wzorze 1, to Jest gdy n we wzorze 1 oznacza 1, odpowiadajacy mu siarczek, to Jest zwiazek o wzorze 1, w którym x oznacza zero, poddaje sie reakcji w zasadniczo równowaznym stosunku z odpowiednim srodkiem utleniajacym, np. z nad- jodanem sodowym, w srodowisku wodnym, takim Jak uwodniony metanol, w temperaturze np. 0-50°C.Zwiazki sulfonowe, to Jest zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza 2, wytwarza sie na drodze reakcji siarczków o wzorze 1, w którym n oznacza zero, z nadmiarem srodka utleniajacego, np. takiego jak nadsiarczan potasowy, albo dzialajac na sulfotlenek o wzorze 1 nadmiarem srodka utleniajacego. Obie te reakcje prowadzi sie w warunkach podobnych do tych, które stosuje sie przy wytwarzaniu sulfotlenków, a korzystnie w temperaturze 0-100°C.Moze byc oczywiscie pozadane usuwanie grup zabezpieczajacych, które ewentualnie wy¬ stepuja w produktach reakcji. Grupy takie mozna latwo usuwac stosujac zasade w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym np. wodorotlenek litowy w tetrahydrofuranie lub weglan potasowy w metanolu, w temperaturze 0-80°C. Do usuwania grup zabezpieczajacych grupy tetrazolilowe mozna stosowac kwasy, np. kwas solny, a grupy zabezpieczajace grupy aminowe mozna usuwac na drodze redukcji, stosujac znane metody, podane np. w powolanych wyzej publikacjach.Moze tez byc pozadana wymiana podstawnika lub podstawników w grupie R albo grup R , R iR5, Zaleznie od rodzaju danej grupy wymiane taka korzystnie jest czesto prowadzic po zakonczeniu reakcji zwiazku o wzorze 7 z tiolem. Na przyklad, gdy grupy R , R* i Br sa grupami Cp-Cc-alkoksykarbonylowymi lub gdy grupa R2 ma taki podstawnik, wówczas te grupy alkoksykarbonylowe mozna przeprowadzic w odpowiadajace im wolne grupy karboksylowe na drodze hydrolizy za pomoca zasady w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. dzialajac wodoro¬ tlenkiem litowym w tetrahydrofuranie. Sposoby takie sa znane. Odwrotnie zwiazki o wzorze 1, w którym R , R i R5 oznaczaja grupy C2-Cc-alkoksykarbonylowe lub R ma taka grupe jako podstawnik, mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 1 w postaci wolnych" kwasów, estryfikujac wolna grupe karboksylowa odpowiednim alkoholem, albo dzialajac halogenkiem alkilowym w obec¬ nosci zasady. Sole wolnych kwasów o wzorze 1 mozna oczywiscie wytwarzac wprost na drodze reakcji z alkaliami.Zwiazki o wzorze 1, w którym R*, R^ lub R5 oznaczaja grupy nitrylowe, lub w którym R2 ma Jako podstawnik grupe nitrylowa, mozna wytwarzac przez odwadnianie odpowiedniego amidu /-C0NH2/ za pomoca odpowiedniego srodka odwadniajacego, np. mieszaniny trójfenylofos- finy z czterochlorkiem wegla.Zwiazki o wzorze 1, w którym R*, R lub R^ oznaczaja grupy tetrazolilowe, albo w któ- rym R ma Jako podstawnik grupe tetrazolilowa, mozna wytwarzac przez reakcje pochodnej cyjanowej, wytworzonej w sposób wyzej podany, np. z azydkiem sodowym i chlorkiem amonowym w dwumetyloformamidzie. Sole zwiazków o wzorze 1 mozna wytwarzac z pochodnych tetrazolilowych przez traktowanie zasada, zgodnie ze znanymi metodami.Nalezy podkreslic, ze etap redukcji w celu wytworzenia zwiazków o wzorze 1, w których podstawniki R maja charakter nasycony, Jak równiez etapy utleniania, w celu wytworzenia sulfonów lub sulfotlenków o wzorze 1, a takze usuwanie grup zabezpieczajacych i wymiana pod-144 336 5 stawników, moga byc prowadzone w dowolnej kolejnosci tak, aby przebiegaly najkorzystniej i z mozliwie najwieksza wydajnoscia.Zwiazki o wzorze R SH sa zwiazkami znanymi lub moga byc wytwarzane znanymi sposobami.Gdy zwiazki te zawieraja grupy aminowe, karboksylowe lub hydroksylowe, to w celu uzyskania dobrej wydajnosci procesu wedlug wynalazku korzystnie jest zabezpieczac te grupy przed reakcja, ale nie jest to wcale konieczne we wszystkich przypadkach.Zwiazki o wzorze 7, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkenyIowy lub alkinylowy, sa zwiazkami nowymi. Mozna je wytwarzac stosujac reakcje Wittiga, a mianowi¬ cie poddajac sól fosfoniowa o wzorze R ^CE^* Ph, Br", w którym R 5 oznacza odpowiedni, ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, a Ph oznacza rodnik fe- nylowy, reakcji z aldehydem o wzorze 8 lub o wzorze 9, w których to wzorach R-5, R i R* maja wyzej podane znaczenie. Przebieg tych reakcji przedstawiaja schematy 1a oraz 1b. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak butylolit, przewaznie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, np. w tetrahydrofuranie, w temperaturze od -80° do 0°C.Zwiazki o wzorze 8 mozna wytwarzac ze znanych produktów wyjsciowych np. dwiema glów¬ nymi drogami. Wedlug pierwszej z tych dróg, zwiazki o wzorze 8 w postaci racemicznych mie¬ szanin mozna wytwarzac przez utlenianie, np. za pomoca nadtlenku wodoru i wodoroweglanu so- , -z u 5 dowego w metanolowym roztworze, aldehydów o wzorze 10, w którym Ryf R i r maja wyzej podane znaczenie. Aldehydy o wzorze 8 mozna przeprowadzac w aldehydy o wzorze 9 na drodze reakcji z formylometylenotrójfenylofosforanem. Wedlug drugiej metody zwiazki o wzorze 8 mozna wytwa¬ rzac przez utlenianie epoksyalkoholi o wzorze 11, w którym R*, R i R* maja wyzej podane znaczenie. Jako srodek utleniajacy stosuje sie np. trójtlenek chromu w pirydynie. Zwiazki o wzorze 11 mozna wytwarzac w okreslonych ukladach przestrzennych, a poniewaz ten uklad przestrzenny nie ulega zmianie podczas reakcji utleniania, to mozna z nich otrzymywac aldehy¬ dy o wzorze 8 i aldehydy o wzorze 9, a ostatecznie i zwiazki o wzorze 1 o okreslonej budo¬ wie przestrzennej.Zwiazki o wzorze 11 wytwarza sie z alkoholi allilowych o wzorze 12, w którym R , R i R5 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje te prowadzi sie stosujac jako srodek epoksydujacy np. nadtlenek izopropa- nolanu tytano-III-rzed. butylowego w obecnosci L lub D winianu dwuetylowego i w wyniku tej reakcji otrzymuje sie.S,S lub R,R tlenek podanego wyzej zwiazku E olefinowego. Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki Z olefinowe, to otrzymuje sie odpowiednie stereoizome- ry S,R i R,S. Zwiazki o wzorze 12 mozna wytwarzac z odpowiednich pochodnych aldehydu ben¬ zoesowego, na drodze wieloetapowego procesu, obejmujacego reakcje z kwasem malonowym, w celu wytworzenia pochodnej kwasu cynamonowego, traktowanie chlorkiem oksalilu i redukcje wytworzonego chlorku kwasowego za pomoca takiego srodka jak troj-III-rzed.butoksyglino- wodorek litu.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, to jest grupe nasycona, mozna wytwarzac korzystnie przez uwodornianie odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkenylowy lub alkinylowy. Do uwodorniania stosuje sie np. wodór w obecnosci katalizatora z ciezkim metalem, takiego jak PtOp albo Pd na weglu, albo przy uzyciu innego ukladu katalitycznego, korzystnie w temperaturze 0-100°C, w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika, takiego jak np. etanol.Schemat 2 przedstawia przyklad wytwarzania korzystnych zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku, lacznie z etapami procesu wytwarzania zwiazków o wzorze 7. We wzorach wystepujacych w tym schemacie R , R5, R , R5 i R15 maja wyzej podane znaczenie, a poszcze¬ gólne etapy, oznaczone literami od /a/ do /n/ stanowia nastepujace reakcje: /a/ reakcja z kwasem malonowym w pirydynie i piperydynie, /b/ reakcja z chlorkiem oksalilu w eterze, /c/ reakcja z formylometylenotrójfenylofosforanem w toluenie,6 144 336 /d/ reakcja z trój-III-rzed.butoksyglinowodorkiem litu w tetrahydrofuranie, /e/ reakcja z nadtlenkiem wodoru i wodoroweglanem sodowym w roztworze metanolowym, /f/ reakcja z wodorkiem borosodowym w metanolu, /g/ reakcja z dwutlenkiem manganu w dwuchlorometanie, /h/ reakcja z tlenkiem chromu w pirydynie /i/ reakcja z nadtlenkiem izopropanolu tytano-III-rzed. butylowego w dwuchlorometanie, w obecnosci L - winianu dwuetylowego /j/ reakcja z R1^CHp P* Ph, Br" w obecnosci butylolitu i w srodowisku tetrahydrofuranu, /k/ reakcja z tiolem R^H w metanolu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa farmakologicznie czynne, bedac anta¬ gonistami leukotrienów. Dzialanie takie wykazal test, przeprowadzony in vitro z segmentami jelita kretego swinki morskiej, przy stezeniach od 10/tg do 50 ;ug. Próby te prowadzono me¬ toda Schild*a, Brit. J. Pharnw 2, 197-206 /1947/ i stwierdzono, ze dla nie zabezpieczonych zwiazków o wzorze 1, opisanych nizej w przykladach, wartosci IC^q wobec LTD^ wynosily mniej niz 10"* mola. Próby prowadzone metoda Austena i Drazena, J. Chin. Inrest. 53, 1679-1685 "/1974/ na plucach swinki morskiej wykazaly, ze zwiazki te dzialaja równiez in vivo przy dozylnych dawkach od 0,05 Alg do 5,0 mg na 1 kg, a przy dawkach 25-200 mg/kg w zmodyfikowanym tescie "Hencheimer", Journal of Physiology, Londyn ,117, 251 /1952/. Podstawa testu "Heraheimer" jest wywolany przez LTD^ skurcz oskrzeli u swinki morskiej, bardzo przypominajacy atak astmy u czlowieka.Wyniki tych badan wykazuja , ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w lecznictwie do zwalczania schorzen zwiazanych z leukotrienami. Naleza do nich reakcje uczuleniowe ukladu oddechowego, w przypadku których leukotrienysa uwazane za mediatory powodujace skurcz oskrzeli, np. uczuleniowe reakcje pluc, takie jak astma wywolana przez czynniki zewnetrzne i astma powodowana przez wdychanie pylów, np. do pluc rolników i hodowców golebi, a takze i inne schorzenia zapaleniowe, np, zwiazane z ostrymi lub prze¬ wleklymi chorobami, takimi jak uczuleniowe choroby skóry, wyprysk atopowy i ektopowy, lusz¬ czyca, nadwrazliwosc kontaktowa i obrzek Ouinckego, zapalenie oskrzeli, zwlóknienie torbie¬ lowe i goraczka reumatyczna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w postaci srodków, któ¬ re oprócz zwiazku o wzorze 1 zawieraja farmakologicznie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik, przy czym w srodkach tych zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaci niezabezpieczonej lub w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli. Srodki te mozna podawac róznymi dro¬ gami, np. doustnie, doodbytniczo, miejscowo lub pozajelitowo, np. przez wstrzykiwanie, a zwlaszcza droga inhalacji. Srodki te wytwarza sie znanymi metodami i zwykle zawieraja one co najmniej jedna czynna substancje. Zazwyczaj, substancje czynna miesza sie z nosni¬ kiem lub rozciencza nimi i/albo umieszcza w nosniku, który moze miec postac np. kapsulki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nosnik sluzy jako rozcienczalnik, -to moze byc on staly, pólstaly lub ciekly i dzialac jako podloze, rozcienczalnik lub srodowisko dla czynnej substancji. Tak wiec srodki te moga miec postac tabletek, tabletek podjezykowych, saszetek, oplatków, eliksirów, zawiesin, aerozoli /jako substancji stalych lub w plynnym osrodku/, masci zawierajacych np. do 10?6 wagowych czynnej substancji, miekkich lub twardych kapsulek zelatynowych, czopków, roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania albe jalowo pako¬ wanych proszków. Do podawania przez inhalacje sluza aerozole, rozpylacze i odparowywacze.Przykladami odpowiednich nosników sa laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, zywica tragakantowa, zelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylowy albo propylowy, talk, stearynian magnezowy i olej mineralny, srodkom tym mozna znanymi sposobami nadawac taka postac, aby po podaniu ich pacjentowi czynna substancja byla uwalniana szybko lub z opóznieniem albo stopniowo.144 336 7 Jesli srodki te przygotowuje sie w postaci dawek jednostkowych, to korzystnie jest, aby pojedyncza dawka zawierala 5-500 mg, np. 25-200 mg czynnej substancji. Okreslenie "dawka jednostkowa" oznacza fizycznie oddzielone dawki odpowiednie dla ludzi i zwierzat, przy czym kazda taka dawka zawiera oprócz nosnika taka ilosc substancji czynnej, jaka J«*t przewidzia¬ na w celu wywolania zadanego skutku leczniczego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja skutecznie w szerokim zakresie dawek, przy czym dawka dzienna wynosi zwykle np. 0,5-300 mg/kg, a przewaznie 5-100 mg/kg.Oczywiscie, podawana ilosc jest okreslana przez lekarza, w zaleznosci od takich czynników jak stan pacjenta, rodzaj podawanego zwiazku oraz sposób podawania, totez wymienione wyzej dawki nie stanowia zadnego ograniczenia.Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach. Budowe zwiazków wytworzonych potwier¬ dzono badajac widma w podczerwieni i/albo widma magnetycznego rezonansu jadrowego /NMR/ i/albo widma masowe, zas czystosc produktów sprawdzano przewaznie metoda wysokosprawnej chro¬ matografii cieczowej /HPLC/. Produkty nielotne badano metoda widma masowego, stosujac metode szybkiego bombardowania atomowego /FAB/ w jonie ujemnym. Zaobserwowano wyraznie jony /M-H/~ J. charakterystyczne fragmenty jonów.Przyklad I. /a/ Ester metylowy aldehydu 3-karboksycynamonowego. 16,4 g estru metylowego aldehydu 3-karboksybenzoesowego rozpuszcza sie w 125 ml toluenu i w trakcie mie¬ szania w atmosferze azotu dodaje sie 30,4 g krystalicznego formylometylenotrójfenylofosforanu.Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 100°C i miesza w ciagu 4-5 godzin. Otrzymany roztwór o barwie ciemnej slomy odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Nierozpuszczalny tlenek trójfenylofosfiny odsacza sie i przesacz o bar¬ wie ciemnozóltej zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina eteru dwuetylowego z n-heksanem w stosunku objetosciowym 50:50. Ester podany w tytule otrzymuje sie w postaci krystalicznego produktu o barwie bla- dozóltej i temperaturze topnienia 86-87°C. /b/. Ester metylowy kwasu 3-/2-formylo-1,2-oksydoetylo/-benzoesowego. 400 mg estru metylowego aldehydu 3-karboksycynamonowego rozpuszcza sie w 12 ml metanolu i w trakcie mie¬ szania wkrapla do roztworu 640 mg wodoroweglanu sodowego i 1,6 ml 286 nadtlenku wodoru w 24 ml wody. Po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny i w tym czasie stwierdza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej /TLC/, ze mieszanina nie zawiera juz wyjsciowego aldehydu. Metny roztwór ekstrahuje sie 3 porcjami po 10 ml dwuchlorometanu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 453 mg prawie bezbarwnego produktu oleistego, bedacego glównie zadanym wodzianem aldehydu. Produkt ten poddaje sie azeotropowej destylacji z benzenem, otrzymujac 340 mg zwiazku podanego w tytule.Produkt ma konsystencje prawie bezbarwnego oleju, który latwo krystalizuje po umieszczeniu go w zamrazalniku. /c/. Ester metylowy kwasu 3-/4-formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylq/benzoesowego. Pro¬ dukt otrzymany sposobem podanym w ustepie /b/ rozpuszcza sie w 40 ml benzenu, dodaje sie 2 g formylometylenotrójfenylofosforanu i calosc miesza w temperaturze pokojowej i w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje sie benzen pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc ekstrahuje eterem dwuetylowym, w celu oddzielenia nierozpuszczalnego tlenku trój- fenylofosfiny. Ekstrakt eterowy odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci eteru dwuetylowego z heksanem w stosunku objetosciowym 50:50 i chromatografuje na zelu krzemionko¬ wym, eluujac taka sama mieszanina rozpuszczalników. Polaczone frakcje zawierajace produkt odparowuje sie, otrzymujac podany w tytule ester w postaci oleju o barwie bladczóltej. /d/. Ester metylowy kwasu 3-/1,2-okaydopentadekadion-3/E/-5/Z/-ylq/b€OZoesowego. 2,45 g bromku n-decylotrójfenylofosfoniowego rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego tetrahydro- furanu, miesza w atmosferze azotu, chlodzi do temperatury -78°C i stopniowo dodaje 3,4 ml 1,55 m roztworu butylolitu w heksanie, przy czym natychmiast pojawia sie zabarwienie poma- ranczowozólte. Po uplywie 15 minut do roztworu dodaje sie szybko roztwór produktu otrzyma-8 144 336 nego wedlug ustepu /c/ w 5 ml tetrahydrofuranu i roztwór utrzymuje sie w temperaturze -78 C w ciagu 20 minut, po czym pozostawia sie go do powolnego ogrzania sie do temperatury poko¬ jowej. Nastepnie roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje mieszanina równych objetosci eteru dwuetylowego i n-heksanu. Ekstrakt odparowuje sie i po¬ zostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, rozwijajac podana wyzej mieszanina• Otrzy¬ muje sie podany w tytule ester w postaci bezbarwnego oleju, krystalizujacego po ochlodzeniu. /e/. Kwas rei /1R, 2S/-3-/2-S-cysteinylo-1-hydroksypentadeka/3E/,5/Z/-dienylo/ben¬ zoesowy. Zwiazek otrzymany sposobem podanym w ustepie /d/ poddaje sie w atmosferze azotu reakcji z roztworem 0,88 g estru metylowego N-trójfluoroacetylocysteiny i 1,1 ml trójetylo- aminy w 4,5 ml bezwodnego metanolu. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 24 godzin, po czym badanie metoda TLC wykazuje, ze po uplywie tego czasu glówna masa wyj¬ sciowego zwiazku epoksydowego zanika. Nastepnie roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozpuszcza w malej ilosci równoobjetosciowej mieszaniny eteru dwuety¬ lowego i n-heksanu i chromatografuje na zelu krzemionkowym, rozwijajac chromatogram najpierw wspomniana wyzej mieszanina, w celu usuniecia sladowych ilosci wyjsciowego zwiazku, a na¬ stepnie eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie calkowicie zabezpieczony kwas podany w tytule, majacy konsystencje oleista i barwe bardzo jasnej slomy. Produkt ten rozpuszcza sie w 7 ml tetrahydrofuranu, dodaje 8 ml 1m roztworu wodorotlenku litowego, a nastepnie wode, otrzymu¬ jac metny roztwór. Po uplywie 3 dni hydroliza nie dobiega konca, totez dodaje sie jeszcze 4 ml roztworu wodorotlenku litowego i po uplywie dalszych 4 dni klarowny roztwór o wartosci pH okolo 11 ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wartosc pH fazy wolnej doprowadza sie nastepnie rozcienczonym kwasem solnym do 3*5-4 i ekstrahuje roztwór kilkakrotnie mieszanina dwuchlo- rometanu z metanolem w stosunku objetosciowym 3:1. Polaczone ekstrakty organiczne odparowuje sie ostroznie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt podany w tytule. Poczatkowo stanowi on olej o barwie bladej slomy, a nastepnie stopniowo staje sie kruchym produktem stalym.Widmo NMR /CDCl^/CD^D/: 3,5 /lH,q/., 3,8 /1H,m/, 4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7-2,8,0 /4H,m/ ppm.W analogiczny sposób wytwarza sie kwas rei /1R, 2S/-3-/2-S-cysteinyloglicynylo-1-hy- droksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowy, majacy konsystencje oleista i barwe blado- slomkowa.Widmo NMR /CDCiyCD^OD/: & 0,88 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,0/2H,q/, 2,5-3,0 /2H,m/, 3,5 /2H,s/, 3,8 /lH,q/, 4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/.Przyklad II. /a/ Kwas 3-metoksykarbonylocynamonowy. Do roztworu 82 g estru ¦etylowego aldehydu 3-karboksybenzoesowego w 250 ml pirydyny dodaje sie w trakcie miesza¬ nia 52 g kwasu malonowego, a nastepnie 5 ml piperydyny i roztwór ogrzewa sie powoli do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Zachodzi slabo egzotermiczna reakcja, której towarzyszy wydziela¬ nie sie dwutlenku wegla. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie jeszcze 25,1 g kwasu malonowego i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu dalszych 30 minut. Nastepnie roztwór chlodzi sie, wlewa do 1 litra 5m kwasu solnego z lodem, odsacza staly produkt, przemywa go woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 50°C w ciagu 2 dni. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z lodowatego kwasu octowego, otrzymujac bezbarwne plytki o temperaturze topnienia 189-190°C. Jest to wylacznie izomer E. /b/. Chlorek /E/-3-metoksykarbonylocynamylu. Do zawiesiny 20,6 g kwasu 3-metoksy- karbonylocynamonowego w 200 ml bezwodnego eteru dodaje sie w trakcie mieszania 13,9 g chlor¬ ku oksalilu, a nastepnie 1 krople dwumetyloformamidu, aby katalizowac reakcje. Calosc miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, powodujac calkowite rozpuszczenie sie osadu, po czym roztwór odparowuje sie do sucha, otrzymujac podany w tytule chlorek kwasu w postaci krystalicznego produktu o barwie bialej i temperaturze topnienia 70-710C.144 336 9 /c/ Alkohol /E/-3-metoksykarbonylocynamylowy. 24 g chlorku 3-metoksykarbonylocyna- mylowego rozpuszcza sie w bezwodnym tetrahydro furanie i dodaje do roztworu 63,5 g glino- wodorku trój-III-rzed.butoksylitowego w 250 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C i otrzy¬ many klarowny roztwór miesza w temperaturze -78°C w ciagu 30 minut, po czym wlewa do miesza¬ niny 750 ml 2n kwasu solnego z lodem. Dwufazowa mieszanine ekstrahuje sie czterokrotnie dwu- chlorometanem, a ekstrakty suszy sie i odparowuje, otrzymujac podany w tytule alkohol w po¬ staci oleju o barwie bladozóltej. /d/ Ester metylowy kwasu /E/-3-/3-hydroksy-1f2-oksydopropylo/-benzoesowego# 1f92 g alkoholu 3-metoksykarbonylocynamylowego rozpuszcza sie w 50 ml dwuchlorometanu, chlodzi do temperatury 0°C i do ochlodzonego roztworu wkrapla 1,72 g kwasu metachloronadbenzoesowego w 10 ml dwuchlorometanu. Nastepnie pozwala sie na ogrzanie sie mieszaniny do temperatury poko¬ jowej i po uplywie 2 godzin odsacza sie kwas m-chlorobenzoesowy, a roztwór przemywa dwukrot¬ nie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego* Po wysuszeniu i odparowaniu dwuchlorometanu otrzymuje sie podany w tytule ester o konsystencji bezbarwnego oleju, /e/ Odmienna metoda. Ester metylowy kwasu /1R,2S/-3-/3-hydroksy-2,1-oksydopropylo/- benzoesowego. 1,3 ml czteroi zopropanolanu tytanowego rozpuszcza sie w 12 ml bezwodnego dwuchlorometanu i mieszajac chlodzi sie roztwór do temperatury -60°C, po czym dodaje sie 6,0 milimoli L-winianu dwuetylowego, pozwala na ogrzanie sie roztworu do temperatury -20°C i miesza dalej w ciagu 10 minut. Nastepnie dodaje sie 960 mg alkoholu 3-metoksykarbonylocy¬ namylowego, a na koniec 6 ml 3m roztworu wodorotlenkuIII-rzed-butylu w 1,2-dwuchloroetanie i roztwór utrzymuje sie w temperaturze -18°C w ciagu 16 godzin. Nastepnie do mieszaniny do¬ daje sie 15 ml eteru i 2 ml nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodowego, calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny i przesacza przez celit. Do przesaczu dodaje sie 100 ml toluenu i odparowuje, otrzymujac bezbarwna, oleista pozostalosc, która chromato¬ grafuje sie w kolumnie z krzemionka, eluujac eterem. Najpierw tluuje sie winian dwuetylowy, a nastepnie produkt podany w tytule. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie produkt w postaci bezbarwnego oleju. /f/ Ester metylowy kwasu 3-/2-formylo-1f2-oksydoetylo/-benzoesowego. Do roztworu 3,9 g pirydyny w 100 ml dwuchlorometanu o temperaturze 7°C dodaje sie 2,5 g trójtlenku chromo¬ wego i miesza, pozwalajac na ogrzanie sie mieszaniny do temperatury 14°C. Nastepnie dodaje sie 1,04 g estru metylowego kwasu 3-/3-hydroksy-1,2-oksydopropylo/-benzoesowego w 2 ml dwu¬ chlorometanu, przy czym roztwór ciemnieje i pojawia sie w nim olej o barwie czarnej. Po uplywie 30 minut w temperaturze 22°C dekantuje sie warstwe dwuchlorometanowa, przesacza przez Fluorosil i odparowuje, otrzymujac podany w tytule ester jako bezbarwny olej. /g/ Kwas rei /lR,2S/-3-/£-S-cysteinylo-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoeso- wy. Zwiazek ten wytwarza sie ze zwiazku wytworzonego sposobem podanym w ustepie /f/, sto¬ sujac reakcje opisane w ustepach /c/, /d/ i /e/ przykladu I.Widmo NMR /CD^GD/i S 0,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,0 /2H,m/, 3,5 /1H,q/, 3,8 /1H,m/, 4,8 /lH,d/, 5,3-6,5 /4H,m/f 7,2-8,0 /*H,m/ ppm.Przyklad III. /a/ Ester dwumetylowy "kwasu rei /lR,2S/-3-/2-/2-karboksyetylo- Uo/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq7benzoesowego. Do roztworu 240 mg 2-merkaptopropio- nianu metylowego w 3 ml bezwodnego metanolu dodaje sie 250 ul trójetyloaminy i otrzymany roztwór wlewa do 712 mg estru metylowego kwasu 3-/"1,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/ben- zoesowego, Otrzymany klarowny roztwór przechowuje sie w temperaturze 40°C w ciagu 16 godzin, po czym odparowuje sie go do sucha i pozostalosc chromatografuj e w kolumnie z krzemionka, eluuujac eterem. Otrzymuje sie eter podany w tytule, majacy postac bezbarwnego oleju. /b/ Kwas rei /1R,2S/-3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7- benzoesowy. Do roztworu 476 mg estru dwumetylowego kwasu rei /1R,2S/-3-/'2-/2-karboksyetylotio/- 1-hydroksypentadeka-3/E/, 5/Z/-dienylq/benzoesowego w 10 ml tetrahydrofuranu dodaje sie 3 ml 1m roztworu wodorotlenku litowego i calosc niesza w pokojowej temperaturze w ciagu 2 dni,10 144 336 po czym za pomoca rozcienczonego kwasu solnego doprowadza sie wartosc pH roztworu do 4 i ekstrahuje roztwór czterokrotnie dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie nad MgSO^ i od¬ parowuje, otrzymujac podany w tytule kwas w postaci stalego produktu o barwie bialawej i temperaturze topnienia 87-90°C.Widmo NMR /CDC13/: cT 0,88 /3H,t/, 1,23 /l6H,m/, 2,8 /2H,q/, 2,63 /^H,m/, 3,55 /1H,q/, 4,83 /lH,d/, 5,2-6,3 /^H,m/, 7,46 /2H,m/, 8,01 /2H,m/.Przyklad IV. /a/ Kwas /1S,2S/-3-/l,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/- benzoesowy. Kwas ten wytwarza sie z produktu wytworzonego sposobem podanym w przykladzie II /e/f stosujac procesy opisane w przykladach II /f/, I /e/ i I /d/. Widmo masowe /MS/: M+ 356. /b/ Ester dwumetylowy kwasu /lS,2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka- -3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowego. Chiralny zwiazek epoksydowy wytworzony sposobem podanym w ustepie /a/ poddaje sie reakcji opisanej w przykladzie III /a/ i otrzymuje sie ester podany w tytule w postaci oleju o bladym zabarwieniu. MS /FAB/ M+ 477. /c/ Kwas /1S, 2R/-3-/'2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/, 5/Z/-dienylo/- •benzoesowy. Dwuester podany wyzej w ustepie /b/ poddaje sie hydrolizie metoda opisana w przykladzie III /b/, otrzymujac kwas podany w tytule, w postaci produktu stalego o barwie bialej i temperaturze topnienia okolo 50°C. faCJ^ = +50,1° /c«2,3, metanol/, MS /FAB/: /M-H/~ = 447.Widmo NMR /CDC13/: 6 0,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,6 /4H,m/, 3,5 /1H, q/, 4,8 /1H,d/, 5-2-6,3 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,ro/.Przyklad V. Kwas /1R,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/, 5/Z/-dienylo7benzoesowy. Ester metylowy kwasu /1R,2R/-3-/3-bydroksy-1,2-oksydopropylo/- benzoesowego wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie II /e/, stosujac D/-/-winian dwu- etylowy zamiast izomeru L/+/. Otrzymany produkt nastepnie poddaje sie procesom opisanym w przykladach II /f/, I /c/, I /d/, III /a/ i III /b/, otrzymujac kwas podany w tytule, majacy konsystencje oleista i barwe blada.Widmo NMR /CDC13/: 4,8 /1H,d/, 5,2-6,3 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/ ppm.Przyklad VI. /a/ Alkohol /E/-2-metoksykarbonylocynamylowy. Kwas 2-metoksy- karbonylocynamonowy a temperaturze topnienia 176°C wytwarza sie sposobem podanym w przykla¬ dzie II /a/, po czym sposobem opisanym w przykladzie II /b/ przeprowadza sie go w chlorek kwasowy o temperaturze topnienia 75-80°C. Roztwór 15,5 g tego chlorku kwasowego w 250 ml eteru dodaje sie w trakcie mieszania do zawiesiny 60 g zawiesiny borowodorku sodowego na tlenku glinowym w 360 ml eteru. Borowodorek ten przygotowuje sie dodajac roztwór 1 czesci borowodorku sodowego w 2 czesciach wody do 10 czesci tlenku glinowego, przy czym mieszanine chlodzi sie, a nastepnie wytworzony produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wytwo¬ rzona mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i przesacza, po czym przemywa sie przesacz 1096 roztworem weglanu sodowego, a nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje eter, otrzymujac alkohol podany w tytule przykladu, majacypostac* bezbarwnego oleju. /b/ Ester metylowy kwasu /E/-2-/3-hydroksy-1,2-oksydopropylo/benzoesowego. Alkohol /E/-2-metoksykarbonylocynamylowy utlenia sie za pomoca kwasu m-chloronadbenzoesowego spo¬ sobem podanym w przykladzie II /d/, po czym chromatografuje sie surowy produkt w kolumnie z krzemionka, eluujac mieszanina 2:1 eteru z heksanem. Otrzymuje sie ester podany w tytule w postaci oleju o bladym zabarwieniu. /c/ 3-/"1 -/2-metoksykarbonyloetylotio/-tetradeka-2/E/, 4/Z/-dienylo7-1,3-dihydroizo- benzofuranon-1. Ester metylowy kwasu 2-/4-formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylq7benzoesowego o temperaturze topnienia ponizej 50°C wytwarza sie z estru otrzymanego sposobem podanym w ustepie /b/, stosujac procesy opisane w przykladach II /d/, II /f/ i I /c/. Otrzymany produkt poddaje sie reakcjom opisanym w przykladach I /d/ i III /a/, otrzymujac jako glówny produkt lakton podany w tytule.144 336 11 /d/ Sól sodowa kwasu rei /1R, 2S/-2-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka- 3/E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego. Roztwór 115 mg 3-/l-/2-metoksykarbonyloetylotio/-tetradeka- -2/E/,4/Z/-dienylq7-1f3-dihydroizobenzofuranonu-1 w 1 ml tetrahydrofuranu i 0,96 ml 0,5m roztworu wodorotlenku sodowego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 16 godzin, po czym odparowuje sie i pozostalosc przemywa eterem, otrzymujac produkt podany w tytule, o konsystencji lepkiej zywicy.Widmo NMR /CD30D/: 5 0,89 /3H,t/, 1,27 /14H,m/, 2,1 /2H,q/, 2,25-2,75 /4H,m/, 3,65 /lH,ra/, 4,8 /1H,d/, 5-1-6,5 /4H,m/, 7,2-7,75 /4H,m/ ppm.Przyklad VII. /a/ 9-bromo-2-metylodecen-4. 6,8 ml 1,5m roztworu n-buty- lolitu w heksanie dodaje sie w trakcie mieszania do zawiesiny 4,1 g bromku /3-metylobuty- lo/-trójfenylofosfoniowego w 50 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -60°C i w atmosferze azotu i mieszanine o ciemnym zabarwieniu miesza sie w temperaturze -70°C w ciagu 40 minut, po czym dodaje sie 1,8 g aldehydu 6-bromokapronowego w 6 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.Mieszanine o bladej barwie miesza iie dalej w temperaturze -70°C w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje sie Ja pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje eterem. Ekstrakt -odparowuje sie i oleista pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym eluujac eterem z heksanem /1:1/. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, w postaci bezbarwnego oleju.MS : M+ 232/334. /b/ Bromek /9-metylodecen-6-ylo/trójfenylofosfoniowy. Roztwór 0,9 g 9-bromo-2-me- tylodecenu-4 i 1,5 g trojfenylofosfiny w 50 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 dni, po czym chlodzi sie go, dekantuje ciecz znad osadu i pozostalosc przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt poda¬ ny w tytule w postaci zywicy o bladym zabarwieniu. /c/ Ester metylowy kwasu /1S,2S/-3-/2*—formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylq7benzoesowego.Zwiazek ten wytwarza sie z produktu otrzymanego sposobem podanym w przykladzie II /e/, stosujac reakcje podane w przykladach II /f/ i I /c/. /d/ Kwas /1S, 2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksy-14-metylopentadeka-3/E/,5/Z/, 11/Z/-dienylo7benzoesowy. Zwiazek ten wytwarza sie ze zwiazków opisanych w podanych wyzej ustepach /b/ i /c/, stosujac reakcje podane w przykladach I /d/, III /a/ i III /b/. MS /FAB/: /M-H7~459. Widmo NMR /CDClj/tf 0,87 /6H, d/, 1,1-2,3 /HH,m/, 2,65 /4H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,85 /lH,d/, 5,2-6,65 /6H,m/, 7,3-8,15 /4H,m/.Przyklad VIII. /a/ 1-3romo-9-metylodekan. Roztwór 1,0 g 9-bromo-2-metylo- decenu-4 w 40 ml metanolu uwodornia sie w obecnosci 10 mg tlenku platyny w ciagu 20 minut pod cisnieniem,4137 hPa, po czym odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz. Otrzymuje sie produkt podany w tytule, w postaci oleju o bladym zabarwieniu. /b/ Bromek /9-metylodecylo/-trójfenylofosfoniowy. Roztwór 1,0 g 1-bromo-9-metylode- kanu i 1,7 g trojfenylofosfiny w 50 ml ksylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym chlodzi sie mieszanine, oddziela ciecz znad osadu i po¬ zostalosc przemywa eterem i suszy przez dodanie benzenu i odparowanie. Otrzymuje sie pro¬ dukt podany w tytule, w postaci zywicy o bladym zabarwieniu. /c/ Kwas /1S, 2R/-3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksy-14-metylopentadeka-3/E/, 5/Z/- dienylo/benzoesowy. Zwiazek ten wytwarza sie z produktu opisanego w poprzednim ustepie i z estru metylowego kwasu /1S,2S/-3-/4-formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylo7benzoesowego /patrz przyklad VII c/, stosujac reakcje podane w przykladach I /d/, III /a/ i III /b/.MS /FAB/: /M-H/~ 461. Widmo NMR /CDC13/CD30D/: 5 0,85 /6H,d/, 1,5 /1H,m/, 1,25 /12H,m/t 2,2 /2H,q/, 2,6 /4K,m/, 3,6 /lH,q/, 4,8 /lH,d/, 5,25-6,3 /4H,m/, 7,8-8,1 /4H,m/ ppm.Przyklad IX. Amid kwasu /1S,2R/"-3-/2-/2-aminokarbonyloetylotio/-1-hydroksy- pentadeka-3/E/,5/E/-dienylo/benzoesowego. Roztwór 50 mg estru dwumetylowego kwasu /1S,2R/- -3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowego w 2 ml roz¬ tworu amoniaku w metanolu przechowuje sie w zamknietym naczyniu w temperaturze 50°C w ciagu 3 tygodni, po czym roztwór o brazowej barwie odparowuje sie i pozostalosc oczyszcza na12 144 336 drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, bedacy stalym produktem o bladej barwie i temperaturze topnienia 83-84 C.MS /FAB/: /m-h7" 445. Widmo NMR /CD3OD/: & 0,89 /3H,t/, 1,26 /l4H,m/f 2,05 /2H,q/, 2,3-2,7 /4H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,7 /lH,d/, 5,3-6,2 /4H,m/, 7,3-8,0 /4H,m/ ppm.Przyklad X. /a/ Kwas 3-cyjanocynamonowy. Aldehyd 3-cyjanobenzoesowy poddaje sie reakcji z kwasem malonowym w sposób opisany w przykladzie II /a/ i otrzymuje sie podany w tytule kwas o temperaturze topnienia okolo 240°C. /b/ Kwas 3-aminokarbonylocynamonowy. Roztwór 427 g kwasu 3- karboksymetylocynamonowego /przyklad II a/ w 4,25 litra dwumetyloformamidu i 8,5 litra wodnego roztworu amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,88 utrzymuje sie w pokojowej temperaturze w ciagu 4 dni, po czym zateza do objetosci okolo 11 litrów i dodaje 8 kg lodu i 1 litr stezonego kwasu solnego.Wytracony osad kwasu podanego w tytule przemywa sie woda i suszy, otrzymujac produkt o tem¬ peraturze topnienia ponad 260°C. /c/ Kwas 3-cyjanocynamonowy /odmienna metoda/. Do zawiesiny 765 g kwasu 3-amino- karbonylocynamonowego w 7,65 litra dwumetyloformamidu dodaje sie w trakcie mieszania 746 g tlenochlorku fosforu i otrzymany roztwór utrzymuje w temperaturze 70-80°C w ciagu 50 minut, po czym chlodzi do temperatury 50-60°C i wylewa na 40 litrów lodu. Wytracony tytulowy kwas przemywa sie woda i suszy. Produkt topnieje w temperaturze 242 C. /d/ Alkohol 3-cyjanocynamylowy. Kwas wytworzony sposobami podanymi w ustepach /a/ i /c/ przeprowadza sie w alkohol sposobem podanym w przykladzie VI /a/ otrzymujac zwiazek podany w tytule, w postaci stalego produktu o barwie bialej i niskiej temperaturze topnie¬ nia. /e/ Ester metylowy /1S,2R/-3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/- dienylo_7-benzonitrylu. Zwiazek ten wytwarza sie ze zwiazku opisanego w ustepie /d/ na dro¬ dze reakcji opisanych w przykladach II /e/, II /f/, I /c/, I /d/ i III /a/. /f/ Nitryl kwasu /1S,2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/- dienylo/benzoesowego. Roztwór 950 mg estru podanego w ustepie /e/ w 200 ml metanolu i 95 ml 0,2m roztworu weglanu potasowego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym odparowuje sie go do objetosci 70 ml, rozciencza 50 ml wody i przemywa 50 ml eteru.Wodna faze zakwasza sie do wartosci pH 3 i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml dwuchlorometanu.Ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzymujac produkt podany w tytule, o konsystencji zywicy blado zabarwionej. MS /FAB/: /M-H/~ 428. Widmo NMR /CDC1,/: ó 0,88 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,05 /2H,q/, 2,5-2,8 /4H,m/, 5,3-6,5 /4H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,81 /1H,d/, 7,4-7,7 /4H,m/ ppm.Przyklad XI. /1S,2R/-5- [ 3-/*2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,- 5/Z/-dienylq/-fenyloJ -iH-tetrazol. Zawiesine 5 g chlorku amonowego i 5 g azydku sodowego w roztworze 780 mg nitrylu kwasu /1S,2R/-3-/*2-/-2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka- 3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowego /przyklad X/ w 25 ml dwumetyloformamidu utrzymuje sie w tem¬ peraturze 100-105°C w ciagu 12 godzin, po czym ciemno zabarwiona mieszanine przesacza sie, rozciencza przesacz 250 ml 1m kwasu solnego i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml dwuchlorome¬ tanu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac olej o ciemnym zabarwie¬ niu, zawierajacy izomery 3/E/,5/Z/ i 3/E/,5/E/ w stosunku 30:70. Izomery te rozdziela sie metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, otrzymujac zwiazek podany w tytule, w postaci stalego, kruchego produktu.Widmo NMR /CDC13/CD30D/: 6 0,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,1 /2H,q/, 2,5-2,8 /4H,m/, 3,65 /1H,q/, 4,75 /lH,d/, 5,55 /lH,m/, 5,40 /1H,m/, 5,90 /lH,m/, 6,30 /lH,m/, 7,4 /2H,m/, 7,8-8,0 /2H,m/ ppm.Przyklad XII. Kwas /lS,2R/-3-/2-/2-karboksyetylosulfinylo/-1-hydroksypen- tadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowy. Do roztworu 372 mg kwasu /1S,2R/-3-/2-/2-karboksyety- lotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowego w 3,2 ml 0,5m roztworu wodo¬ roweglanu sodowego i 3,2 ml metanolu o temperaturze 0-5°C dodaje sie 1,8 ml 0,5m roztworu nadjodanu sodowego i calosc miesza w tej samej temperaturze w ciagu 1,5 godziny, po czym144 336 13 dodaje sie jeszcze 0,36 ml 0,5m roztworu nadjodanu sodowego i dalej prowadzi sie mieszanie w temperaturze 0-5°C w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda, zakwasza do wartosci pH 3 i ekstrahuje mieszanina 3:1 dwuchlorometanu z metanolem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzymujac zwiazek podany w tytule, w postaci kruchego produktu stalego. Badanie metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami oraz widmo NMR wykazuja, ze produkt zawiera 2 diastereoizomeryczne sulfotlenki w stosunku 2:1.MS /FAB/: /fo-H7~ 463.Widmo NMR /CDClj/: cTo,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,5 /4H,m/, 3,5 /1H,q/, 5,45 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/.Przyklad XIII. /lS,2R/-5- { 3-/2-/2-karboksyetylosulfinylo/-1-hydroksypen- tadeka-3/E/,5/E/-dienylq/-fenylo] -iH-tetrazol. Zwiazekten wytwarza sie z /lS,2R/-5-{ 3-/" 2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/E/-dienylo7-fenyloj -iH-tetrazolu metoda opisana w przykladzie XII. Dwa stereoizomery rozdziela sie metoda wysokosprawnej cieczowej chromatografii z odwróconymi fazami. MS /FAB/: /M-H7" 487.Widmo NMR dla jednego stereoizomeru /CD^OD/:S0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,00 /2H,q/f -2,84 /2H,m/, 2,90-3,21 /2H,m/, 5,54 /1H,m/, 5,61 /1H,m/# 5,92 /1H,m/, 5,99 /lH,m/, 7,4-7,81 /2H,V, 7,82-8,01 /2H,m/ ppm.Widmo NMR dla drugiego stereoizomeru /CD,0D/: £ 0,87 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/f 2,07 /2H,q/, 2,73 /2H,m/, 2,94-3,16 /2H,m/, 3,46 /lH,q/f 5,32 /lH,d/, 5,74 /2Hfm/, 6,11 /lH,m/f 6,22 /lH,m/, 7,55-7,59 /2H,m/, 7,89-8,02 /2H,m/ ppm.Przyklad XIV. /1S,2R/-5- { 3-/2-karboksyetylosulfonylo/-1-hydroksypentade- ka-3/E/,5/E/-dienylo7-fenyloJ -iH-tetrazol. Roztwór 150 mg nadsiarczanu potasowego w 0,5 ml wody dodaje sie w trakcie mieszania do roztworu 50 mg /1S,2R/-5- {3-/2-/2-karboksyetylotio/- -1-hydroksypentadeka-3/E/,5/E/-dienylq/-fenylo] -iH-tetrazolu w 2 ml 0,5m roztworu wodoro¬ weglanu sodowego i 1 ml metanolu w temperaturze 0-5°C i miesza w tej temperaturze w ciagu 4 godzin, po czym mieszanine rozciencza sie woda, zakwasza i ekstrahuje mieszanina 3:1 dwu¬ chlorometanu z metanolem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzymujac podany w tytule zwiazek w postaci kruchego produktu stalego. MS /FAB/: /fo-H/~ 503.Widmo NMR /CDC13/CD30D/:f0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,02 /2H,q/, 2,87 /2H,t/, 3,43-3,54*/2H,m/, 3,75 /1H,q/, 5,72 /lH,d/, 5,67 /lH,m/, 5,72 /lH,m/, 6,02 /lH,m/, 6,12 /lH,m/, 7,54 /2H,m/, 7,97 /2H,m/ ppm.Przyklad XV. Kwas /1S,2R/-3-{ 2-/2-/1H-tetrazolilo-5/-etylotio/-1-hydroksy- pentadeka-3/E/,5/E/-dienyloJ benzoesowy i jego izomer 3/E/,5/Z/. 1,78 g estru metylowego kwasu /1S,2S/-3-/1,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowego, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie IV /a/, rozpuszcza sie w atmosferze azotu w roztworze 0,44 g nitrylu kwasu 3-tiopropionowego w 5 ml metanolu i 0,5 ml trójetyloaminy i klarowny roztwór pozosta¬ wia sie w temperaturze pokojowej na okres 6 godzin, po czym odparowuje sie go. Oleista pozostalosc o barwie bladozóltej chromatografuje sie w kolumnie z krzemionka, eluujac eterem z heksanem 50:50. Otrzymuje sie 1,39 g estru metylowego kwasu /1S,2R/-3- { 2-/2-cyjanoetylo- tio7-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienyloJ benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju. 1,25 g tego estru rozpuszcza sie w 10 ml tetrahydrofuranu, dodaje 3 ml 1m wodnego roztworu wodorotlenku litowego i miesza w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej, w ciagu nocy. Nastepnie dodaje sie jeszcze 2 ml 1m roztworu wodnego wodorotlenku litowego i utrzymuje roztwór w temperaturze 30°C w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje sie go w celu usuniecia tetrahydrofuranu i pozostaly roztwór wodny zakwasza sie 2m kwasem solnym do war¬ tosci pH 3. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie trzykrotnie eterem, a polaczone ekstrakty suszy sie /MgSO^/ i odparowuje, otrzymujac prawie bezbarwna oleista pozostalosc, która w tem¬ peraturze 0 C powoli krystalizuje, dajac kwas /1S,2R/-3-{ 2-/2-cyjanoetylq/-1-hydroksypenta- deka-3/S/,5/Z/-dienyloj benzoesowy. 500 mg tego wolnego kwasu rozpuszcza sie w 10 ml dwu- metyloformamidu, do roztworu dodaje sie 2 g azydku sodowego i 2 g chlorku amonowego i mieszajac utrzymuje sie zawiesine w temperaturze 120°C w ciagu 5,5 godziny. Nastepnie mie¬ szanine rozciencza sie 30 ml wody, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH 314 144 336 XVII, XVIII, i pieciokrotnie ekstrahuje eterem. Ekstrakty suszy sie /MgSO^/ i odparowuje. Oleista po¬ zostalosc o barwie brazowej rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu z woda /85:15/ i poddaje wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, eluujac kolumne mieszanina metanolu z woda /85:15/, zawierajaca 09% kwasu octowego. Pierwszy eluuje sie izomer 3/E/,5/Z/ kwasu /1Sf2R/-3- [ .2-/"2-/lH-tetrazolilo-5-ylo/-etylotiq7-1-hydroksypentadekadienyloJ benzoeso¬ wego, a bezposrednio po nim, w wiekszych ilosciach, izomer 3/E/,5/E/.Widmo" NMR /CDC13/CD0D/: 8 0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,10 /2H,q/, 2,84 /2H,t/, 3,15 /2H,t/, 3,60 /1H,q/, 4,84 /1H,d/, 5,52 /lH,m/, 5,40 /lH,m/, 5,93 /1H,m/, 6,25 /lH,m/, 7,40- 8,00 /4H,m/ ppm.Przyklady XVI-XXIII. Stosujac reakcje opisane w przykladzie III oraz odpowiednie tiole wytwarza sie zwiazki o wzorze 13, a mianowicie: XVI. Zwiazek o wzorze 13, w którym R oznacza grupe CH^O^. Widmo NMR /CDCl^/: S 0,86 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,0 /2H,q/, 3,23 /2H,s/, 4,0 /lH,m/, 4,9 /1K,d/, 5,25-6,5 /4H,m/, 7,3-8,0 /4H,m/ ppm.Zwiazek o wzorze 13, w którym R oznacza grupe CH/CH3/C02H.Widmo NMR /CDCl^/: S0,88 /3H,t/, 0,9 /3H,d/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 3,35 /1H,q/, 3,8 /lH,q/, 4,8 /lH,d/, 5,2-6,5 /4H,m/, 7,48 /2H,m/, 8,0 /2H,m/ ppm.Zwiazek o wzorze 13, w którym R oznacza grupe CH/CH3/CH2C02H. Widmo NMR /CDCiy: 6*0,88 /3H,t/, 1,35 /3H,d/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,0 /3H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,8 /1H,d/, 5,2-6,5 /4H,m/, 7,2-8,2 /4H,m/ ppm.Zwiazek o wzorze 13, w którym R oznacza grupe CH2CH/CH,/C02H. Widmo NMR /CDCI^/: (f0,87 /3H,t/, 1,2 /3H,d/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,0 /3H,m/, 3,8 /1H,q/, 4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/ ppm.Zwiazek o wzorze 13, w którym R oznacza grupe /CH^^CO^. Widmo NMR /CDC1,/: (TO,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 1,75 /2H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,75 /2H,t/, 3,5 /1H,q/, 4.7 /lH,d/, 5,2-6,5 /4H,m/, 7,5 /2H,m/, 8,0 /2H,m/ ppm.Zwiazek o wzorze 13, w którym R oznacza grupe /CH2/cC02H. Widmo NMR /CDC1,/CD,0D: (JO,88 /3H,t/, 1,25 /20H,m/, 2,00 /2H,q/, 2,3 /2H,t/, 2,65 /2H,t/, 3,5 /UW, 4.8 /lH,d/, 5,4-6,6 /4H,m/, 7,5 /2H,m/, 8,0 /2H,m/ ppm.Zwiazek o wzorze 13, w którym R oznacza grupe CK/CH3/CONHCH2C02H. Widmo NMR /CDC13/: J0,87 /3H,t/, 0,9 /3H,d/, 1,25 /14H, m/, 2,0 /2H,q/, 3,5 /2H,s/, 3,8 /2H,m/, 4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,2 /4H,m/, ppm.Zwiazek o wzorze 13, w którym R oznacza grupe /CH2/2CN. Widmo NMR /CDC1,/: cf 0,87 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5 /4H,ra/, 3,8 /lH,q/, 4,8 /lH,d/, 5,3-6,5 /4Hfm/, 7,2-8,0 /4H,m/ ppm.Przyklad XXIV. /a/ Ester metylowy kwasu 3-/1,2-oksydopentadeka-3/Z/-enylq/- benzoesowego. 3,3 ml 1,5m roztworu n-butylolitu w heksanie wkrapla sie w trakcie mieszania do roztworu 2,66 g bromku dodecylotrójfenylofosfoniowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w temperaturze -70 C i w atmosferze azotu, po czym roztwór o silnym zabarwieniu pomaranczo¬ wym miesza sie jeszcze w ciagu 10 minut w temperaturze -70°C, a nastepnie dodaje sie roztwór 1,03 g estru metylowego kwasu 3-/2-formylo-1,2-oksydoetylo/benzoesowego /przyklad I b/ w 5 ml tetrahydrofuranu. Otrzymana zawiesine o bladej barwie pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym odparowuje sie ja i pozostalosc ekstrahuje eterem z heksanem /1:1/. Ekstrakt odparowuje sie i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina eteru z heksanem /1:1/. Zwiazek podany w tytule otrzymuje sie w postaci bezbarwne¬ go oleju, który zestala sie po ochlodzeniu. /b/ Kwas rei /1R,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadekaen-3/Z/-ylq/ben- zoesowy. Zwiazek ten wytwarza sie poddajac ester otrzymany sposobem podanym w poprzednim ustepie reakcjom opisanym w przykladzie III.Widmo NMR /CDC13/: O 0,87 /3H,t/, 1,23 /18H,m/f 2,0 /2H,q/, 2,70 /4H,m/, 3,48 /lHfm/, 4,8 /lH,d/f 5,2-5,6 /2H,m/, 7,2-6,2 /4H,m/ ppm..XIX.XX.XXI, XXII, XXIII.144 336 15 Przyklady XXV i XXVI. Metodami opisanymi w przykladach I /d/f III /a/ i III /b/ wytwarza sie z odpowiednich bromków fosfoniowych nastepujace zwiazki: XXV. Kwas rei /1Rt2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksyundeka-3/E/f5/Z/-dienylo7- benzoesowy. Widmo NMR /CDC13/: 60,87 /3H,t/, 1,25 /6H,m/f 2,15 /2H,q/, 2,68 /4H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,8 /lH,d/, 5,2-6,6 /4H,m/, 7,3-7,75 /2H,m/, 8,05 /2H,m/ ppm.XXVI. Kwas rei /1R,2S/-3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksynonadeka-3/E/,5/Z/-dienylq7- benzoesowy. Widmo NMR /CDC13/: Jo,87 /3H,t/, 1,24 /22Hfm/, 2,0 /2H,q/, 2,6 /4H,m/, 3,6 /1H,o7, 4,8 /1H,d/, 5,2-6,5 /4H,ra/, 7,5 /2H,m/, 8,0 /2H,m/ ppm.Przyklad XXVII, /a/ Bromek /8-tetrahydropiranyloksyoktylo/trójfenylofos- foniowy. Roztwór 9,8 g 1-bromo-8-tetrahydropiranyloksyoktanu i 8,8 g trójfenylofosfiny w 50 ml acetonitrylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym odparowuje sie go i pozostalosc przemywa eterem. Otrzymuje sie zwiazek podany w ty¬ tule, w postaci higroskopijnego produktu stalego o barwie bialej. Produkt ten suszy sie przez dodanie benzenu i ponowne odparowanie. /b/ 2-/11-fenyloundecen-8-yloksy/tetrahydropiran. Do roztworu 11,0 g bromku, wytwo¬ rzonego sposobem podanym w poprzednim ustepie, w bezwodnym tetrahydrofuranie, ochlodzonego do temperatury -70°C, dodaje sie w trakcie mieszania w atmosferze azotu 20 ml 1,6m roztworu n-butylolitu w heksanie i otrzymany roztwór o barwie pomaranczowej miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze -70°C, po czym dodaje sie roztwór 2,75 g aldehydu 3-fenylopropiono- wego w 7 ml tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym odparowuje sie go i pozostalosc ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy odparowuje sie i pozostalosc chromatografuJe na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina ete¬ ru z heksanem /1:1/. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, majacy konsystencje oleju o bladym zabarwieniu. /c/ 11-fenyloundecen-8-ol. 8,7 g produktu otrzymanego sposobem podanym w poprzed¬ nim ustepie rozpuszcza sie w 150 ml tetrahydrofuranu, dodaje sie 2m kwas solny i calosc miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin, po czym zobojetnia sie mieszanine roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt odparowuje sie i pozosta¬ losc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina eteru z heksanem /1:1/« Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule w postaci Jasnego oleju. /d/ Tosylan 11-fenyloundecen-8-olu-8. 1,5 g produktu otrzymanego sposobem podanym w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w pirydynie i do otrzymanego roztworu dodaje w tempe¬ raturze 0-5°C 1,3 g chlorku 4-toluenosulfonylu, po czym w tej temperaturze calosc miesza sie w ciagu 16 godzin, a nastepnie wlewa do kwasu solnego z lodem i ekstrahuje eterem.Ekstrakt przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, a potem suszy i odparowuje, otrzymujac podany w tytule zwiazek w postaci oleju o Jasnej barwie. /e/ Ester metylowy kwasu /1Sf2S/-3-/"1,2-oksydo-16-fenyloheksadeka-3/E/,5/Z/,l3/Z/- trienylo/benzoesowego. 1,9 g produktu wytworzonego sposobem podanym w poprzednim ustepie /d/ i 1,3 g trój fenylofosfiny rozpuszcza sie w 20 ml acetonitrylu i roztwór ten utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin, po czym odparowuje sie go i pozostalosc przemywa eterem, a nastepnie suszy przed dodanie benzenu i ponowne odparowa¬ nie, otrzymujac surowa sól fosfoniowa w postaci stalej masy. Sól te rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i w temperaturze -70°C, w trakcie mieszania, dodaje 1,5 ml 1,6m roztworu n-butylolitu w heksanie. Otrzymany roztwór o cieninozóltyra zabarwieniu miesza sie w temperaturze -70°C w ciagu 30 minut, po czym dodaje sie roztwór 0,5 g estru metylo¬ wego kwasu /1S,2S/-3-/4-formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylo7benzoesowego /przyklad VII c/ w tetrahydrofuranie i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Na¬ stepnie mieszanine te odparowuje sie, pozostalosc ekstrahuje mieszanina /4:1/ eteru z dwu- chlorometanem, ekstrakt odparowuje sie i pozostalosc chromatografuJe na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina /1:1/ eteru z heksanem. Otrzymuje sie podany w tytule ester w postaci oleju o Jasnym zabarwieniu.16 144 336 /f/ Kwas /1S, 2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksy-16-fenyloheksadeka-3/E/, 5/Z/- 13/Z/-trienylo7henzoesowy. Zwiazek ten wytwarza sie z estru wytworzonego w sposób podany w ustepie /e/, stosujac procesy opisane w przykladzie III. Widmo NMR /CDCl^/: & 1,25 /8H,m/, 2,0-3,0 /12H,m/, 3,6 /lH,q/, 4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,3-8,0 /9H,m/ ppm.Przyklad XXVIII, /a/ 11-fenyloundekanol. Roztwór 2,9 g 11-fenyloundecen-8- olu /przyklad XXVII c/ w 300 ml etanolu uwodornia sie pod cisnieniem 4137 hPa nad 0,6 g 1096 palladu na weglu w ciagu 1 godziny, po czym odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz.Otrzymuje sie produkt podany w tytule w postaci bezbarwnego oleju. /b/ Tosylan 11-fenyloundekanolu. 2,6 g chlorku 4-toluenosulfonylu dodaje sie porcja¬ mi, mieszajac, do 2,9 g 11-fenyloundekanolu w 10 ml pirydyny w temperaturze 0-5°C, po czym calosc miesza sie w temperaturze 0-5°C w ciagu 16 godzin i nastepnie wlewa do kwasu solnego z lodem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie roztworami wodoroweglanu sodowego i chlor¬ ku sodowego, suszy i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina /1:1/ dwuchlorometanu z heksanem. Otrzymuje sie podany w tytule produkt w postaci bezbarwnego oleju. /c/ Kwas /1S, 2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksy-16-fenyloheksadeka-3/E/,5/Z/- dienylo/benzoesowy. Zwiazek ten wytwarza sie z produktu opisanego w ustepie /d/, poddajac go procesom opisanym w przykladach XXVII /c/ i III. Widmo NMR /CDC1,/: 6 1,26 /l6H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,0 /6H,m/, 3,7 /1H,q/, 4,8 /lH,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,0-8,1 /9H,m/ ppm.Przyklad XXIX. Kwas /1S,2R/-3-//2-S-glutationylo/-1-hydroksypentadeka-3/E/, 5/E/-dienylq/benzoesowy i Jego izomer 3/E/,5/Z/. 300 mg glutationu rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 3 ml bezwodnego metanolu i 1 ml trójetyloaminy i w atmosferze azotu dodaje do estru metylowego kwasu /ASt2R/~3^f^ ,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie IV /a/. Otrzymany roztwór pozostawia sie w temperaturze poko¬ jowej na okres 6 godzin, po czym odparowuje sie go do sucha, do pozostalosci dodaje 3 ml 2m wodnego roztworu wodorotlenku litowego i calosc miesza w atmosferze azotu i w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 3 godzin, a nastepnie zakwasza sie roztwór kwasem octowym do war¬ tosci pH 4 i ekstrahuje eterem, w celu usuniecia niepolarnych zanieczyszczen. Pozostaly wodny roztwór ekstrahuje sie pieciokrotnie mieszanina /1:1/ chloroformu z metanolem. Polaczo¬ ne ekstrakty odparowuje sie do sucha i surowa mieszanine obu zwiazków podanych w tytule rozdziela metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, eluujac mie¬ szanina metanolu z woda /70:30/ buforowana kwasem octowym i wodorotlenkiem amonowym o ge¬ stosci 0,88 do wartosci pH 5,3. Podane w tytule zwiazki otrzymuje sie jako bezpostaciowe produkty stale o barwie jasnozóltej. Widmo masowe /matryca z gliceryny, w atmosferze ksenonu/ M/2: /fo-H7~ 648.Przyklad XXX. /a/ Amid kwasu 3-merkaptopropionowego. 1,2 g 3-merkaptopro- pionianu metylowego rozpuszcza sie w 75 ml wodorotlenku amonowego o gestosci 0,88 i roztwór miesza sie w atmosferze azotu i w temperaturze 40°C w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje sie go do sucha i stala pozostalosc o barwie bialej ponownie rozpuszcza w dwuchiorometanie, a ten roztwór przemywa 10 ml 2n kwasu solnego i suszy nad MgSO^, a nastepnie odparowuje.Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek w postaci platków o barwie bialej, które po przemyciu eterem topnieja w temperaturze 106°C. /b/ Ester metylowy kwasu /1S,2R/-3-/2-/2-karbamyloetylotio/-1-hydroksypentadeka-3- /E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego. 12 mg amidu kwasu 3-merkaptopropionowego rozpuszcza sie w 200 ul bezwodnego metanolu w atmosferze azotu i dodaje 100/aL trójetyloaminy, po czym otrzy¬ many roztwór dodaje sie do estru metylowego kwasu /lS,2R/-3-/1,2-oksydopentadeka-3/E/,-5/Z/- dienylo/benzoesowego i pozostawia w temperaturze 40°C na okres 3 godzin. Nastepnie odparo¬ wuje sie roztwór do sucha i pozostalosc chromatografuje w kolumnie z krzemionka, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie ester podany w tytule w postaci krysztalów o barwie bialawej i temperaturze topnienia 65-67°C.144 336 17 /c/ Kwas /1S,2R/-3-/2-/2-karbamyloetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/- benzoesowy. Roztwór 40 mg estru podanego w ustepie /b/ w 2 ml tetrahydrofuranu i 0,2 ml 1m roztworu wodorotlenku litowego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 16 godzin, po czym dodaje Jeszcze 0,2 ml 1m roztworu wodorotlenku litowego, calosc miesza w ciagu 24 go¬ dzin, rozciencza woda, zakwasza do wartosci pH 3 i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, a pozostalosc oczyszcza metoda wysokosprawnej chromatografii cieczo¬ wej z odwróconymi fazami, otrzymujac zwiazek podany w tytule. Widmo NMR/CD,0D/: J 0,88 /3H,t/, 1,26 /14H,m/, 2,05 /2H,q/, 2,2-2,7 /4H,m/, 3,7 /1H,q/, 4,7 /lH,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,4-8,0 /4H,m/ ppm.Przyklad XXXI. Kwas rei /1R,2S/-3-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka- 3/E/,5/E/-dienylq/benzoesowy. Próba metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazala, ze produkt otrzymany sposobem opisanym w przykladzie III /b/ zawiera okolo 1096 drugiego skladnika. Skladnik ten wyodrebniono na drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, na kolumnie C1Q Nucleosil, przy eluowaniu mieszanina /80:20/ metanolu z woda, buforowana do wartosci pH 5,3 kwasem octowym i amoniakiem. Otrzymano podany w ty¬ tule zwiazek w postaci produktu krystalicznego. Widmo NMR /CDCl^/: 5 0,87 /3H,t/, 1,25 /14tf,m/, 2,0 /2H,q/, 2,6-2,8 /4H,m/, 3,7 /1H,m/, 4,8 /lH,d/, 5,4-5,6 /2H,m/, 5,9-6,1 /2H,m/, 7,4-7,6 /2H,m/, 8,0-8,1 /2H,m/, ppm.Przyklad XXXII, /a/ Aldehyd 3-cyJanocynamonowy. Zawiesine 20 g aktywnego dwutlenku manganu w roztworze 4,0 g alkoholu 3-cyJanocynamylowego /przyklad X d/ w 100 ml dwuchlorometanu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym mieszanine przesacza sie i przesacz odparowuje. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, w postaci stale¬ go produktu o barwie bialej i temperaturze topnienia 100°C. /b/ 3-/3-cyJanofenylo/-1,2-oksydopropanol. Roztwór 2,0 g aldehydu 3-cyjanocynamono¬ wego w 20 ml metanolu wkrapla sie w trakcie mieszania do roztworu 2,0 g wodoroweglanu sodo¬ wego i 1,0 ml 5096 nadtlenku wodoru w 10 ml wody, po czym miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 3 godzin i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzymujac bezbarwny olej, bedacy glównie hemiacetalem aldehydu podanego w tytule przykladu. /c/ 5-/3-cyJanofenylo/-4,5-oksydopentenal-2. Mieszanine produktu otrzymanego spo¬ sobem podanym w ustepie /b/ i 3,0 g formylometylenotrójfenylofosforanu w 150 ml benzenu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a potem przesacza i przesacz odparo¬ wuje sie, a pozostalosc ekstrahuje eterem. Ekstrakt odparowuje sie i pozostalosc chromato- grafuje na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina /3:V eteru z heksanem. Otrzymuje sie po¬ dany w tytule zwiazek w postaci oleju o Jasnej barwie. /d/ Nitryl kwasu rei /IR^S/^-/5! ,2-oksydopentadeka-3/E/,-5/Z/-dienylo7benzoeso- wego. Zwiazek ten wytwarza sie z produktu otrzymanego sposobem podanym w ustepie /c/, sto¬ sujac proces opisany w przykladzie I /d/. /e/ Ester metylowy nitrylu kwasu rei /lR,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksy- pentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego. Zwiazek ten wytwarza sie z produktu otrzymanego sposobem podanym w ustepie /d/, stosujac proces opisany w przykladzie III /a/. /f/ Nitryl kwasu rei /lR,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/- dienylo^benzoesowego. Zwiazek ten wytwarza sie z produktu otrzymanego sposobem podanym w ustepie /e/, stosujac proces opisany w przykladzie III /b/. /g/ Rei /1R,2S/-5-{ 3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7- fenyloj -iH-tetrazol. Mieszanine 100 mg zwiazku wytworzonego sposobem podanym w ustepie /f/, 1,0 g chlorku amonowego i 1,0 g azydku sodowego w 5 ml dwumetyloformamidu utrzymuje sie w temperaturze 100 C w ciagu 4 godzin, po czym calosc przesacza sie i' przesacz rozciencza 50 ml 2m kwasu solnego i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt odparowuje sie, otrzymujac ciemno zabarwiony produkt oleisty, zawierajacy zwiazek podany w tytule oraz Jego izomer 3/E/,5/E/ w stosunku 40:60. Izomery te rozdziela sie na drodze wysokosprawnej chromato¬ grafii cieczowej z odwróconymi fazami na kolumnie z krzemionka LP1-0DS, eluujac mieszanina18 144 336 metanolu z woda i kwasem octowym 85:15:0,1. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, w posta¬ ci krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 153-155°C MS /FAB/: M+ 473. Widmo NMR /CDC13/CD30D: 6 0,87 /3H,t/, 1,2 /14H,m/, 2,03 /2H,q/, 2,6 /4Hfm/, 3,8 /1H,q/, 4,8 /lH,d/, 5,0-6,5 /4H,m/, 7,5-7,95 /4H,m/ ppm.Przyklad XXXIII. Rei /lR,2S/-5-{ 3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypenta- deka-3/E/,5/E/-dienylo/-fenyloJ -1H-tetrazol. Zwiazek ten oddziela sie z produktu reakcji opisanej w przykladzie XXXII /g/. Widmo NMR /CDCl^/CD^OB/: (f0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,03 /2Hfq/, 2,54 /4H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,83 /1H,d/, 5,3-5,8 /4H,m/, 7,35-7,96 /4H,m/ ppm.Przyklad XXXIV, /a/ Ester metylowy kwasu /1S,2R/-3-/2-/3-metoksykarbonylo- fenylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego. Do roztworu 0,42 g 3-merkapto- benzoesanu metylowego w 2 ml metanolu dodaje sie w atmosferze azotu 0,38 ml trójetyloaminy, w wyniku czego wystepuje Jasnozólte zabarwienie. Mieszanine te przelewa sie do innej kolby, zawierajacej w atmosferze azotu 0,8 g estru metylowego kwasu /1S,2S/-3-/"1, 2-oksydopentade- ka-3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowego i miesza w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, w ciagu 2 godzin. Nastepnie, nadal w atmosferze azotu, usuwa sie skladniki lotne i oleista .pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie w kolumnie z krzemionka, eluujac mieszanina heksanu z eterem etylowym /1:1/. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek w postaci oleju o jasnozóltej barwie. Widmo NMR wykazuje glównie stereochemie /E/,/Z/. /b/ Kwas /1S,2R/-3-/2-/3-karboksyfenylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/- benzoesowy. Roztwór 0,46 g dwuestru z etapu /a/ w 2 ml tetrahydrofuranu traktuje sie 2,6 ml 2m roztworu wodorotlenku litowego i otrzymany uklad dwufazowy miesza sie energicznie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 20 godzin. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem tetrahydrofuran i faze wodna zakwasza ostroznie 2m kwasem solnym do wartosci pH 4, po czym ekstrahuje sie ja chloroformem, suszy ekstrakt nad MgSO^ i odparowuje. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, majacy postac produktu stalego o barwie jasnozóltej, topniejacego w tempe¬ raturze 90°C /objawy zywiczenia/. Widmo NMR /CDC13/: ^0,87 /3H,t/, 1,26 /14H,m/, 2,15 /2H,q/, M5 /1H,q/, 4,88 /1H,d/, 5,6-6,8 /4H,m/, 7-2-8,1 /8H,m/ ppnu Przyklady XXXV-XXXVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXIV wytwarza sie nastepujace zwiazki: XXXV. Kwas /1S, 2R/-3-/2-/^-karboksyfenylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/, 5/Z/-dienylq7-ben¬ zoesowy w postaci stalego, lepkiego produktu o barwie zóltej. Widmo NMR /CDCWCD^OD/: S 0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 1,97 /2H,q/, 4,11 /lH,q/, 4,98 /lH,d/, 5,35 /1H,m/, 5,67 /1H,m/, 5,88 /lH,ra/, 6,17 /1H,m/, 7,35-8,03 /8H,m/ ppm.XXXVI. Kwas /1S, 2R/-3-/2-/2-karboksyfenylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/- benzoesowy w postaci lepkiego produktu stalego. Widmo NMR /CDCl,/: § 0,87 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,03 /2H,q/, 4,1 /lH,q/, 4,96 /lH,d/, 5,41 /1H,m/, 5,67 /lH,m/, 5,91 /1H,m/, 6,32 /lH,m/, 7,45-8,18 /8H,m/ ppm.XXXVII. Kwas /1S,2R/-3-/"2-/butylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowy.Widmo NMR /izomer cis, CDC13/: (T 0,88 /6H,t/, 1,25 /14H,m/, 1,3-1,5 /4H,m/, 2,10 /2H,q/, 2,44 /2H,t/, 3,60 /lH,q/, 4,85 /lH,d/, 5,43 /1H,m/, 5,54 /1H,m/, 5,97 /lH,m/, 6,31 /lH,m/, 7,45-8,09 /4H,m/ ppm. Widmo NMR /izomer trans, CDClj/: 5 0,88 /6H,t/, 1,25 /14H,m/, 1,3-1,5 /4H,m/, 2,05 /2H,q/, 2,44 /2H,t/, 3,55 /lH,q/, 4,83 /lH,d/, 5,5 /lH,m/, 5,65 /lH,m/, 6,0-6,1 /2H,m/, 7,45-8,07 /4H,m/ ppm.Przyklad XXXVIII, /a/ Ester metylowy kwasu /lS,£R/-3-/l-/3-cyjanofenylo/-1- hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dien-2-ylotiq7benzoesowego. Do roztworu 0,29 g 3-merkaptobenzo- esanu metylowego w 1 ml metanolu dodaje sie w atmosferze azotu 0,26 ml trójetyloaminy, czemu towarzyszy wystapienie zóltego zabarwienia. Otrzymana mieszanine dodaje sie w atmosferze azotu do 0,5 g nitrylu kwasu /1S,2S/-3-/"l,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq7-benzoesowego i calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie usuwa sie w stru¬ mieniu azotu skladniki lotne mieszaniny i pozostalosc o konsystencji oleistej oczyszcza chro-144 336 19 matograficznie na krzemionce, eluujac heksanem z eterem. Otrzymuje sie zwiazek podany w ty¬ tule w postaci oleju o barwie zóltej. /b/ Kwas /1S, 2R/-3-/1 -/3-cyjanofenylo/-1 -hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dien-2-ylotio7- benzoesowy. Do roztworu 50 mg estru z etapu /a/ w 0,3 ml tetrahydrofuranu dodaje sie 0,15 ml 2m roztworu wodorotlenku litowego i calosc miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 24 godzin, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie tetrahydrofuran, a pozostala faze wodna zakwasza 2 m kwasem solnym i ekstrahuje, dwukrotnie dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac podany w tytule zwiazek w postaci oleju o barwie JasnobursztynoweJ. Widmo NMR oraz HPLC z odwróconymi fazami wykazuja, ze produkt zawiera okolo 30# izomeru /E/,/E/. Widmo NMR /CDClj/CDOD/: cfo,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 3,7 /1H,q/, 4,8 /lH,d/, 5,2-6,3 /4H,m/, 7,2-8,1/8H,m/ ppm.Przyklad XXXIX, /a/ Aldehyd 2,3-oksydo-3-fenylopropionowy. Do 16 ml 50^ roz¬ tworu nadtlenku wodoru, buforowanego nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, wkrapla sie w trakcie chlodzenia na lazni lodowej roztwór 26,4 g aldehydu cynamonowego w 100 ml me¬ tanolu, po czym calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem metanol i pozostala faze wodna ekstrahuje dwukrotnie toluenem, a ekstrakty suszy sie i bez wyodrebniania aldehydu podanego w tytule stosuje sie produkt w nastepnym etapie. /b/ Aldehyd 4,5-oksydo-5-fenylopenten-2-owy. Do roztworu aldehydu z etapu /a/ w 300 ml toluenu oddaje sie 60,8 g formylometylenotrójfenylofosforanu i calosc miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 20 godzin, po czym mieszanine przesacza sie, odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem i stala pozostalosc ekstrahuje trzykrotnie eterem, stosujac laznie ultra¬ dzwiekowa. Ekstrakty przesacza sie i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc, która oczysz¬ cza sie metoda chromatograficzna w kolumnie z krzemionka, eluujac mieszanina /1:1/ heksanu z eterem. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, majacy konsystencje oleista i barwe zólta. /c/ 1,2-oksydo-1-fenylopentadeka-3/E/,5/Z/-dien. Do roztworu 20,54 g bromku n-decy- lotrójfenylofosfoniowego w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, ochlodzonego do temperatury -70°C /laznia ze stalego C02 z acetonem/ dodaje sie w atmosferze azotu 26,6 ml 1,6m roztworu n-butylolitu w heksanie, w wyniku czego natychmiast wystepuje pomaranczowe zabarwienie.Calosc miesza sie w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie roztwór aldehydu 4,5-oksydo-5-feny- lopenten-2-owego /z etapu b/ w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, pozostawia sie mieszanine do ogrzania sie do temperatury pokojowej i miesza Ja w ciagu 2 godzin. Nastepnie odparowuje sie tetrahydrofuran pod zmniejszonym cisnieniem, pólstala pozostalosc ekstrahuje czterokrot¬ nie eterem dwuetylowym przy uzyciu ultradzwieków i ekstrakty odparowuje sie. Otrzymana oleista pozostalosc o barwie zóltej oczyszcza sie chromatograficznie na krzemionce, eluujac heksanem z woda /1:1/ i otrzymuje sie podany w tytule zwiazek o konsystencji ruchliwego oleju, który krystalizuje po ochlodzeniu do temperatury -20°C /temperatura topnienia < 50°C/. /d/ Rei /lR,2S/-2-/2-metoksykarbonyloetylotio/-1-hydroksy-1 -fenylopentadeka-3/E/, 5/Z/-dien. Do roztworu 0,44 g 3-merkaptopropionianu metylowego w 2 ml metanolu dodaje sie w atmosferze azotu 0,5 ml trójetyloaminy, po czym mieszanine przelewa sie do naczynia za¬ wierajacego w atmosferze azotu 1,00 g zwiazku epoksydowego wytworzonego w etapie /c/. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 20 godzin, po czym dodaje sie druga porcje 0,44 g tiolu i 0,5 ml trójetyloaminy i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 20 godzin. Nastepnie usuwa sie w strumie¬ niu azotu lotne skladniki i pozostalosc chromatografuje na krzemionce, eluujac mieszanina /3:1/ heksanu z eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek w postaci bezbar¬ wnego oleju. /e/ Rei /1R, 2S/-2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksy-1-fenylopentadeka-3/E/, 5/Z/-dien.Mieszanine 0,49 g produktu z etapu /d/ w 3 ml tetrahydrofuranu z 3,5 ml 1m roztworu wodo¬ rotlenku litowego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin, po czym tetrahydro¬ furan odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i faze wodna zakwasza 2m kwasem solnym20 144 336 i dwukrotnie ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakty suszy sie nad MgSO^ i odparowuje otrzymujac podany w tytule zwiazek w postaci oleju o barwie bursztynowej. Widmo NMR /CDC13/: cTo,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,10 /2H,q/, 2,57 /2H,t/, 2,68 /2H,t/f 3,63 /lH,q/, 4,77 /1H,d/, 5,44 /1H,m/, 5,57 /lH,m/, 5f97 /1TH,m/, 6,35 /1H,m/, 7,32 /5H,m/ ppm.Przyklad XL, /odmiana sposobu/, /a/ 3-/5-/2-trójfenyloraetylo-2H-tetrazol- -5-ilo/fenylo7-propen-2-ol. Do roztworu 2,02 g 3-/*3-/lH-tetrazol-5-ilo/fenylo7-prGpen-2-olu w 50 ml bezwodnego dwuchlorometanu dodaje sie 1,5 ml trójetyloamlny, a nastepnie 2f8 g trójfenylochlorometanu w dwuchlorometanie. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 90 minut, przemywa go 50 ml wody, a nastepnie 50 ml % roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego, suszy nad MgSO^, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac lepki olej o barwie bladobrazowej, krystalizujacy przy staniu z wytworzeniem stalego produktu o barwie smietankowej, /b/ /2S,3S/-3-/2-/2-trójfenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo/-fenylq/-2,3-oksydopropanol, 1,85 g L-/+/ winianu dwumetylowego w 10 ml bezwodnego dwuchlorometanu wkrapla sie miesza¬ jac do roztworu 3,1 ml izopropanolanu tytanowego w atmosferze azotu i w temperaturze od "-20 do -25°C Roztwór miesza sie w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie roztwór 4,5 g 3-/3-/2- tróJfenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo/-fenylo/propen-2-olu w 20 ml bezwodnego dwuchlorometanu, a nastepnie 6,7 ml 3,7m roztworu wodorotlenku Ill-rzed.butylu w toluenie, przy czym podczas dodawania utrzymuje sie temperature od -20 do -25°C. Roztwór o barwie bladopomaranczowej pozostawia sie w zamrazalniku na okres 3 godzin, po czym w trakcie mieszania dodaje sie 50 ml 1Ctó roztworu wodnego kwasu winowego i calosc miesza w ciagu 1 godziny, a nastepnie prze¬ sacza i rozdziela sie warstwy. Warstwe dwuchlorometanowa suszy sie nad MgSO^, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc o barwie zóltej.Produkt ten rozpuszcza sie w czterochlorku wegla, przemywa woda, suszy nad MgSO^, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc barwy jasnozóltej.Olej ten chromatografuJe sie w kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina eteru etylowego z heksanem /2:1/. Odpowiednie frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac Jako krystaliczny, bezbarwny produkt zwiazek podany w tytule. /c/ /4S,5S/-5-/3-/2-trójfenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo/-fenylo/-4,5-oksydopenten- 2-al. 5,0 g stalego trójtlenku chromu dodaje sie w trakcie mieszania do roztworu 7,9 ml pirydyny w 200 ml dwuchlorometanu w temperaturze 5°C i calosc miesza sie w ciagu 45 minut, zezwalajac na ogrzanie sie mieszaniny do temperatury 13°C, przy czym caly trójtlenek chromu rozpuszcza sie. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie szybko roztwór 4,61 g epoksyalkoholu z etapu /b/ w 50 ml bezwodnego dwuchlorometanu i mieszanine o ciemnym zabarwieniu miesza sie w ciagu 90 minut, pozwalajac na ogrzanie sie Jej do temperatury pokojowej. Nastepnie mieszanine przesacza sie przez Florisil w celu usuniecia soli chromu i bezbarwny przesacz ddparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc olej o barwie bladozólteJ.Do roztworu 1,8 g tego produktu w 75 ml benzenu dodaje sie w jednej porcji, w atmos¬ ferze azotu, 1,34 g formylometylenotrójfenylofosforanu i miesza sie zawiesine w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, w ciagu 8 godzin. Odsacza sie nieprzereagowany zwiazek yli- dowy i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej o barwie brazowej.Produkt ten ekstrahuje sie goracym eterem, a ekstrakt chlodzi sie, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc o barwie zóltej, krystalizujaca przy przechowywaniu. Otrzymany zwiazek podany w tytule ma barwe zólta. /d/ /1S,2S/-5- [-3-/2-/1,2-oksydo/-pentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/-fenyloJ -2-trójfe- nylometylo-2K-tetrazol. 8,91 ml 1,5m roztworu n-butylolitu w heksanie wkrapla sie mieszajac do roztworu 6,07 g bromku n-decylotrójfenylofosfoniowego /suszonego w temperaturze 80°C pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 16 godzin/ w 130 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w tempe¬ raturze -70 C i w atmosferze azotu. Otrzymany klarowny roztwór o barwie ciemnopomaranczowej miesza sie dalej w temperaturze -70°C w ciagu 10 minut, po czym do roztworu tego wkrapla144 336 21 sie roztwór 6,4 g 5-/3-/2-trójfenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo/fenylc7-4,5-oksydopenten-2-alu w 75 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór o barwie bladozóltej miesza sie w temperaturze -70°C w ciagu 1 godziny, pozostawia do ogrzania sie do temperatury pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc o barwie brazowej.Produkt ten ekstrahuje sie 4 porcjami po 200 ml mieszaniny eteru z heksanem /1:2/ i metny ekstrakt odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek podany w tytule, w postaci oleju o barwie zóltej. /e/ /1S,2R/-5- { 3-/2-metoksykarbonyloetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-die- nylo/fenyloj -2-trójfenylometylo-2H-tetrazol. Roztwór 4,5 g /1S,2S/-5-{ 3-/2-/1,2-oksydo/- pentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7fenyloj -2-trójfenylometylo-2H-tetrazolu i 2,06 ml trójetylo- aminy w 15 ml umieszcza sie w kolbie w atmosferze azotu-i roztwór ten dodaje do 900 mg 3-tiopropionianu metylowego i miesza w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin, az do zakonczenia reakcji. Nastepnie roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i oleista pozostalosc o barwie brazowej chromatografuje sie w kolumnie z krzemionka, eluujac eterem z heksanem /1:1/. Wlasciwe frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek podany w tytule, majacy postac oleju o barwie zóltej. Widmo NMR /CDC1,/: S 0,88 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,09 /2H,q/, 2,5-3,0 /4H,m/, 3,62 /3H,s/, 3,66 /1H,m/, 4,82 /lH,d/, 5,40 /lH,m/, 5,58 /lH,m/, 5,94 /lH,m/, 6,35 /lH,m/, 7,0-7,5 /17H,m/, 8,04-8,11 /lH,m/ ppm. /f/ Sól sodowa /lS,2R/-5-{3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/- dienylo7-fenyloj -iH-tetrazolu. Do roztworu 2,74 g /1S,2R/-5- { 3-/2-/metoksykarbonyloety- lotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/fenylo J -2-trójfenylometylo-2H-tetrazolu w 50 ml eteru dodaje sie 20 ml 5m roztworu wodnego kwasu solnego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin, to jest do chwili, gdy próba metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej wykaze zanik trójfenylometylowej grupy zabezpieczajacej. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem eter, dodaje sie 30 ml tetrahydrofuranu, a nastepnie alkalizuje sie roztwór przez dodanie 2m wodnego roztworu wodorotlenku litowego, po czym calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, oddziela sie zasadowa warstwe wodna, zakwasza ja 2m roztworem wodnym kwasu solnego i ekstrahuje 2 porcjami po 50 ml eteru. Ekstrakt odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc w postaci oleju o barwie brazowej chroma¬ tografuje na zelu krzemionkowym, eluujac eterem. Odpowiednie frakcje odparowuje sie pod zmniejszoymn cisnieniem i oleista pozostalosc o barwie bladozóltej rozpuszcza w 0,5m roztwo¬ rze wodnym wodoroweglanu sodowego /1 równowaznik/, a nastepnie liofilizuje. Otrzymuje sie sól podana w tytule. Widmo NMR /CDCl^/CD^D/: 5 0,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,1 /2H,q/, 2,5- 2,8 /4H,m/, 3,65 /1H,q/, 4,75 /1H,d/, 5,55 /1H,m/, 5,40 /1H,m/, 5,90 /lH,m/, 6,30 /lH,m/, 7,4 /2H,m/, 7,8-8,0 /2H,m/ ppm.Przyklad XLI. /a/ /1S,2R/-5-{ 3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentade- ka-3/E/,5/E/-dienylo7-fenylo} -iH-tetrazol. Zwiazek ten oddziela sie z produktu reakcji otrzy¬ manego sposobem podanym w przykladzie XI. MS /FAB/: /fa-H7" 471. /b/ Sól sodowa /1S,2R/-5- [ 3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/E/- dienylq/-fenylo} -iH-tetrazolu. 273 mg produktu wytworzonego sposobem podanym w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 1,16 ml 0,5m roztworu wodoroweglanu sodowego i roztwór poddaje sie liofilizacji, otrzymujac sól podana w tytule, w postaci stalego produktu o bladej barwie.Widmo NMR /CDC13/: /lH,d/, 5,55 /lH,m/, 5,40 /lH,m/, 6,30 /lH,m/, 7,4 /2H,m/f 7,8-8,0 /2H,m/ ppm.Przyklad XLII. Ester metylowy kwasu rei /lR,2S/-3-/2-S-cysteinylo-1-hydroksy- pentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo./benzoesowego. Roztwór 0,5 g estru metylowego kwasu 3-/l,2-oksy- dopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowego /przyklad I d/, 0,4 g estru metylowego N-trój- fluoroacetylocysteiny i 0,5 ml trójetyloaminy w 2,0 ml bezwodnego metanolu przechowuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni, po czym calosc odparowuje sie i pozostalosc chroma- tografuje na zelu krzemionkowym, eluujac najpierw mieszanina /1:1/ eteru z heksanem, a na¬ stepnie eterem. Otrzymuje sie calkowicie zabezpieczony zwiazek podany w tytule, w postaci oleju o jasnej barwie.22 144 336 Roztwór 0,4 g tego zwiazku w 7 ml metanolu i 4 ml 2m roztworu weglanu sodowego rozciencza sie woda i nieco zmetnialy roztwór przechowuje w temperaturze pokojowej w ciagu 30 godzin, po czym rozciencza sie go 20 ml wody, zakwasza do wartosci pH 4 i ekstrahuje 3 porcjami po 15 ml dwuchlorometanu. Ekstrakt odparowuje sie i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina /1:1/ dwuchlorometanu z metanolem* Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule w postaci oleju o bladym zabarwieniu. Widmo NMR /CDCl^/CDOD/: 5 0,88 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,5 /2H,m/t 3,5 /lH,q/, 3,8 /lH,m/, 4,8 /lH,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/ ppm.Przyklad XLIII, /a/ Ester metylowy kwasu 3-/6-formylo-1,2-oksydoheksan-3 /E/,5/E/-dienylo7benzoesowego. Roztwór 0,7 g estru metylowego kwasu 3-/2-forraylo-2,1-oksy- doetylo/benzoesowego /przyklad I b/ w 10 ml dwuchlorometanu dodaje sie w trakcie mieszania w ciagu 1 godziny do roztworu 1,5 g aldehydu trójfenylofosforanylidenokrotonowego w 10 ml dwuchlorometanu, po czym mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem, ekstrakt odparowuje sie i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac eterem. Otrzymuje sie olej o barwie blado- zóltej, zawierajacy zwiazek podany w tytule, zmieszany z izomerem e/Z/,5/E/. Roztwór 230 mg tej mieszaniny i 10 mg jodu w 20 ml dwuchlorometanu miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej, po czym odparowuje sie go i pozostalosc przemywa heksanem dla usuniecia jodu. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek w postaci oleju o barwie zóltej. /b/ Ester metylowy kwasu 3-/"1,2-oksydoheksadeka-3/E/,5/E/,7/Z/,10/Z/-tetraenylq7- benzoesowego. 0,65 ml 1,5m roztworu n-butylolitu w heksanie dodaje sie powoli, do poddawane¬ go mieszaniu roztworu 0,56 g tosylanu 3-/Z/-nonenylotrójfenylofosfoniowego w 5 ml bezwod¬ nego tetrahydrofuranu o temperaturze -70°C i otrzymany roztwór o ciemnym zabarwieniu poma- ranczowo-brazowym miesza sie w temperaturze -70°C w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie roztwór 210 mg estru opisanego w ustepie /a/ w 2 ml tetrahydrofuranu. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze -70°C, a nastepnie pozostawia do ogrzania sie do temperatury pokojowej i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina /1:1/ eteru z heksanem, zawierajaca 196 trójetyloaminy, a nastepnie oczyszcza sie ja dalej metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej i otrzymuje sie zwiazek podany w ty¬ tule, majacy konsystencje oleista. /c/ Ester dwumetylowy kwasu rei /1R,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksyheksa- deka-3/E/,5/E/, 7/Z/,1 O/Z/-tetraenylo/benzoesowego. Roztwór 3 mg produktu wytworzonego sposobem podanym w ustepie /b/, 2,4yul 3-merkaptopropionianu metylowego i 5 /ii trójetyloaminy w 100yul bezwodnego metanolu przechowuje sie w pokojowej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym na drodze cieczowej chromatografii cisnieniowej wyosobnia sie ester podany w tytule. MS: M+ 486. /d/ Kwas rei /lR,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksyheksadeka-3/E/,5/Z/,7/Z/, 10/Z/-tetraenylo/benzoesowy. Metanolowy roztwór 2,2 mg produktu otrzymanego sposobem podanym w ustepie /c/ wraz z 0,5m roztworem weglanu potasowego przechowuje sie w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 16 godzin, po czym ha drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróco¬ nymi fazami wyodrebnia sie zwiazek podany w tytule. Widmo NMR /CDC1,/CD0D/: cf 0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 3,65 /1H,q/, 5,91 /lH,m/ ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero, R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy zawierajacy 5-20 atomów wegla, 2 R oznacza rodnik C-| -Cc-alkiiowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, grupa o wzorze -COR , w którym R oznacza grupe C1 -C, -alkoksylowa, lub grupa o wzorze -NHR , w którym R8 oznacza ugrupowanie glicyny, wzglednie -SR"1 oznacza grupe cysteinylowa, cysteinyloglicynylowa144 336 23 lub glutationylowa, a R^, R i R niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe nitrylowa, grupe karboksylowa, grupe C2-Ce-alkoksykarbonylowa, grupe tetrazolinowa lub grupe -C0NH2, a takze soli tych zwiazkówj znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkenylowy lub alkinylowy, a R , R i R5 maja wyzej 2 ' # 2 podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tiolem o ogólnym wzorze R SH, w którym R ma wyzej podane znaczenie,,po czym powstaly zwiazek ewentualnie poddaje sie redukcji, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, i/lub powstaly zwiazek przeprowa¬ dza sie w sól. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza ze- A ro, 1 lub 2, R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym i zawierajacy 5-20 atomów wegla, R * oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, grupa tetrazolilowa lub grupa -C0NH2 lub rodnik Cj-Cc-alki- lowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, grupa nitrylowa , grupa tetrazolilowa, grupa o wzorze -COR , w którym R oznacza grupe C*-C/.-alkoksylowa lub grupe NH~, lub grupa 8 8 2 o wzorze ^JHR , w którym R oznacza ugrupowanie glicyny, wzglednie -SR oznacza grupe cy- .steinylowa, cysteinyloglicynylowa lub glutationylowa, a R , R i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe nitrylowa, grupe karboksylowa, grupe C2-Cc-alkoksykarbonylowa, grupe tetrazolilowa lub grupe -CONHp, z wyjatkiem przypadkufgdy n oznacza zero, R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy zawierajacy 5-20 atomów wegla, R oznacza rodnik C-j-Ct- alkilowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, grupa o wzorze -COR , w którym R oznacza grupe C^-C^-alkoksylowa, lub grupa o wzorze -NHR , w którym R oznacza ugrupowanie glicyny, wzglednie -SR oznacza grupe cysteinylowa, cysteinyloglicynylowa lub glutationy¬ lowa, a takze soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkenylowy lub alkinylowy, a R^, R 5 2 i R^ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tiolem o ogólnym wzorze R SH, w któ- 2 rym R ma wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie utlenia sie, wytwa¬ rzajac zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2, i/lub powstaly zwiazek redukuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, i/lub powstaly zwiazek przeprowadza sie w sól. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze .7, w którym R oznacza rodnik alkenylowy o 10-20 atomach wegla, a R , R i R5 oznaczaja atom wodoru, grupe karboksylowa, grupe -CONH- lub grupe tetrazolilowa, 2*2 12 i zwiazek o wzorze R SH, w którym R* oznacza grupe o wzorze -/CH2/XR » w którym x oznacza 1-5, a R oznacza grupe karboksylowa, nitrylowa, -C0NH2 lub tetrazolilowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 7, w którym R oznacza grupe o wzorze R -CH~CHCH«CH-, w którym R 1 oznacza rodnik C9"ci2-alkilowy•144 336 ,R3 (O^SR2 WzóM CH3(CH2)7CH2 Wzór2 Wzór 3 ¦SCH2CHCONHCH2COOH I NHCOCH2CH2CH(NH2) COOH Wzóri* U Wzór 5 Wzór7 R Wzór 6 Wzór 8 S^T R CH2P®Ph3Bre Schemat 1b144 336 OHC Wzóno Wzór 11 H0-^^Y°i- Wzór 12 R4 OH C02H Wiór 13 Schemat 2 PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero, R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy zawierajacy 5-20 atomów wegla, 2 R oznacza rodnik C-| -Cc-alkiiowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, grupa o wzorze -COR , w którym R oznacza grupe C1 -C, -alkoksylowa, lub grupa o wzorze -NHR , w którym R8 oznacza ugrupowanie glicyny, wzglednie -SR"1 oznacza grupe cysteinylowa, cysteinyloglicynylowa144 336 23 lub glutationylowa, a R^, R i R niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe nitrylowa, grupe karboksylowa, grupe C2-Ce-alkoksykarbonylowa, grupe tetrazolinowa lub grupe -C0NH2, a takze soli tych zwiazkówj znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkenylowy lub alkinylowy, a R , R i R5 maja wyzej 2 ' # 2 podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tiolem o ogólnym wzorze R SH, w którym R ma wyzej podane znaczenie,,po czym powstaly zwiazek ewentualnie poddaje sie redukcji, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, i/lub powstaly zwiazek przeprowa¬ dza sie w sól.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza ze- A ro, 1 lub 2, R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym i zawierajacy 5-20 atomów wegla, R * oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, grupa tetrazolilowa lub grupa -C0NH2 lub rodnik Cj-Cc-alki- lowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, grupa nitrylowa , grupa tetrazolilowa, grupa o wzorze -COR , w którym R oznacza grupe C*-C/.-alkoksylowa lub grupe NH~, lub grupa 8 8 2 o wzorze ^JHR , w którym R oznacza ugrupowanie glicyny, wzglednie -SR oznacza grupe cy- .steinylowa, cysteinyloglicynylowa lub glutationylowa, a R , R i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe nitrylowa, grupe karboksylowa, grupe C2-Cc-alkoksykarbonylowa, grupe tetrazolilowa lub grupe -CONHp, z wyjatkiem przypadkufgdy n oznacza zero, R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy zawierajacy 5-20 atomów wegla, R oznacza rodnik C-j-Ct- alkilowy ewentualnie podstawiony grupa karboksylowa, grupa o wzorze -COR , w którym R oznacza grupe C^-C^-alkoksylowa, lub grupa o wzorze -NHR , w którym R oznacza ugrupowanie glicyny, wzglednie -SR oznacza grupe cysteinylowa, cysteinyloglicynylowa lub glutationy¬ lowa, a takze soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkenylowy lub alkinylowy, a R^, R 5 2 i R^ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tiolem o ogólnym wzorze R SH, w któ- 2 rym R ma wyzej podane znaczenie, po czym powstaly zwiazek ewentualnie utlenia sie, wytwa¬ rzajac zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2, i/lub powstaly zwiazek redukuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, i/lub powstaly zwiazek przeprowadza sie w sól.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze .7, w którym R oznacza rodnik alkenylowy o 10-20 atomach wegla, a R , R i R5 oznaczaja atom wodoru, grupe karboksylowa, grupe -CONH- lub grupe tetrazolilowa, 2*2 12 i zwiazek o wzorze R SH, w którym R* oznacza grupe o wzorze -/CH2/XR » w którym x oznacza 1-5, a R oznacza grupe karboksylowa, nitrylowa, -C0NH2 lub tetrazolilowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 7, w którym R oznacza grupe o wzorze R -CH~CHCH«CH-, w którym R 1 oznacza rodnik C9"ci2-alkilowy•144 336 ,R3 (O^SR2 WzóM CH3(CH2)7CH2 Wzór2 Wzór 3 ¦SCH2CHCONHCH2COOH I NHCOCH2CH2CH(NH2) COOH Wzóri* U Wzór 5 Wzór7 R Wzór 6 Wzór 8 S^T R CH2P®Ph3Bre Schemat 1b144 336 OHC Wzóno Wzór 11 H0-^^Y°i- Wzór 12 R4 OH C02H Wiór 13 Schemat 2 PL PL PL
PL1984249009A 1983-08-03 1984-07-31 Method of obtaining new benzene derivatives PL144336B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838320943A GB8320943D0 (en) 1983-08-03 1983-08-03 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL249009A1 PL249009A1 (en) 1985-03-26
PL144336B1 true PL144336B1 (en) 1988-05-31

Family

ID=10546748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984249009A PL144336B1 (en) 1983-08-03 1984-07-31 Method of obtaining new benzene derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4665189A (pl)
EP (2) EP0134111B1 (pl)
JP (1) JPS6064954A (pl)
KR (1) KR920005382B1 (pl)
AR (1) AR240796A1 (pl)
AT (2) ATE58899T1 (pl)
AU (1) AU575575B2 (pl)
CA (2) CA1297632C (pl)
CY (1) CY1539A (pl)
DE (2) DE3483722D1 (pl)
DK (1) DK167008B1 (pl)
EG (1) EG16349A (pl)
ES (1) ES534825A0 (pl)
FI (1) FI81084C (pl)
GB (2) GB8320943D0 (pl)
GR (1) GR80015B (pl)
HK (1) HK51090A (pl)
HU (2) HU196956B (pl)
IE (1) IE57691B1 (pl)
IL (1) IL72539A (pl)
MY (1) MY102762A (pl)
NZ (1) NZ209050A (pl)
PH (1) PH21029A (pl)
PL (1) PL144336B1 (pl)
PT (1) PT79002B (pl)
SG (1) SG28590G (pl)
SU (1) SU1402256A3 (pl)
ZA (1) ZA845923B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
AU573774B2 (en) * 1984-02-02 1988-06-23 Vanguard, Inc. Sailboat traveler track
GB8432144D0 (en) * 1984-12-20 1985-01-30 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8502258D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds
ATE90330T1 (de) * 1985-04-19 1993-06-15 Smithkline Beecham Corp Zwischenprodukte fuer die herstellung von leukotrien-antagonisten.
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4874792A (en) * 1985-04-19 1989-10-17 Smithkline Beckman Corporation Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
GB8530222D0 (en) * 1985-12-07 1986-01-15 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US4785004A (en) * 1985-12-23 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Aromatic thioethers
GB8709547D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8709546D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical use of organic compounds
US5314918A (en) * 1987-06-24 1994-05-24 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
GB8725260D0 (en) * 1987-10-28 1987-12-02 Lilly Industries Ltd Organic compounds
AU610528B2 (en) * 1987-10-29 1991-05-23 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
GB8807016D0 (en) * 1988-03-24 1988-04-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds & their pharmaceutical use
US5149717A (en) * 1988-03-29 1992-09-22 Ciba-Geigy Corporation Alkanophenones useful for treating allergies
JPH02134375A (ja) * 1988-09-21 1990-05-23 G D Searle & Co ３―オキシラニル安息香酸およびその誘導体
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4954520A (en) * 1989-01-19 1990-09-04 G. D. Searle & Co. 1,3-dioxolane derivatives useful in the treatment of inflammation
EP0419410A3 (en) * 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
DE69113048T2 (de) * 1990-08-01 1996-02-22 Smithkline Beecham Corp Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenylpropansäuren.
MY118813A (en) 1997-02-12 2005-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
US6369226B1 (en) * 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649679A (en) * 1968-08-15 1972-03-14 Lilly Co Eli Substituted phenylalkanoic acid derivatives ii
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
CA1255329A (en) * 1984-10-19 1989-06-06 Mitsuru Tanemura Benzoic acid derivatives
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase

Also Published As

Publication number Publication date
GR80015B (en) 1984-12-19
SG28590G (en) 1990-07-13
HU199457B (en) 1990-02-28
CA1301181C (en) 1992-05-19
ES8602641A1 (es) 1985-12-01
IE841989L (en) 1985-02-03
PT79002B (en) 1986-10-23
GB8419526D0 (en) 1984-09-05
EP0201823B1 (en) 1990-12-05
EP0134111A1 (en) 1985-03-13
ES534825A0 (es) 1985-12-01
EP0201823A2 (en) 1986-11-20
FI843043A (fi) 1985-02-04
ATE58899T1 (de) 1990-12-15
DK371384D0 (da) 1984-07-31
EG16349A (en) 1987-09-30
NZ209050A (en) 1989-03-29
HUT37395A (en) 1985-12-28
SU1402256A3 (ru) 1988-06-07
IL72539A (en) 1988-12-30
DE3475516D1 (en) 1989-01-12
CY1539A (en) 1990-11-16
FI843043A0 (fi) 1984-08-01
HK51090A (en) 1990-07-08
US4963578A (en) 1990-10-16
US4665189A (en) 1987-05-12
DK167008B1 (da) 1993-08-16
AR240796A2 (es) 1991-02-28
GB8320943D0 (en) 1983-09-07
GB2144422B (en) 1987-12-23
JPS6064954A (ja) 1985-04-13
ZA845923B (en) 1985-04-24
IL72539A0 (en) 1984-11-30
MY102762A (en) 1992-10-31
PL249009A1 (en) 1985-03-26
EP0134111B1 (en) 1988-12-07
EP0201823A3 (en) 1987-09-16
CA1297632C (en) 1992-03-17
DE3483722D1 (de) 1991-01-17
KR920005382B1 (ko) 1992-07-02
PH21029A (en) 1987-06-30
KR850001733A (ko) 1985-04-01
FI81084C (fi) 1990-09-10
JPH058698B2 (pl) 1993-02-02
FI81084B (fi) 1990-05-31
DK371384A (da) 1985-02-04
IE57691B1 (en) 1993-03-10
GB2144422A (en) 1985-03-06
PT79002A (en) 1984-08-01
AU3130484A (en) 1985-02-07
USRE33300E (en) 1990-08-14
AR240796A1 (es) 1991-02-28
ATE39110T1 (de) 1988-12-15
AU575575B2 (en) 1988-08-04
HU196956B (en) 1989-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL144336B1 (en) Method of obtaining new benzene derivatives
ES2549863T3 (es) Derivados de ciclopentano como agentes antiglaucoma
CS241109B2 (en) Method of 5-hydroxy-6-substituted thio-6-substituted hexane acids production
HU205925B (en) Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components
CA1262138A (en) Tetrahydrothienyl substituted prostaglandin analogs
PT86820B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos derivados do tetrazol com actividade antihipercolesterolemica
GB2049682A (en) Prostacyclin analogues and their use in inhibition of arachidonic acid-induced platelet aggregation and bronchoconstriction
CA2021926A1 (en) Heterocyclic compounds
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
US4845110A (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
EP0186426B1 (en) Tetrazolyl compounds and their pharmaceutical use
GB2196338A (en) 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4886885A (en) Compound containing tetrazolyl groups and their use for treating allergies and cardiovascular disease
JP2009227621A (ja) メチル化カテキンの効率的製造方法
US4968711A (en) Tetrazole compounds and use as anti-allergics
GB2177401A (en) Novel organic compounds and their use as intermediates in the production of pharmaceuticals
HUT52047A (en) Process for producing disubstituted pyrrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0715974A2 (pt) Tiazolidinonas, oxazolidinonas substituídas terapêuticas, e compostos relacionados.
US5143931A (en) Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US5021441A (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
SE445553B (sv) /4h/-1,3-bensodioxan-2-karboxylsyraderivat
IE880848L (en) Unsaturated oxyranylbenzene derivatives
PL148275B1 (en) Method of obtaining n-carbobezoxy-alpha-aminophosphonic monoesters
AU2011235832A1 (en) Neuraminidase inhibitors