KR920005382B1 - 벤조산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 0,1 또는 2이며, R1은 임의로 치환된 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 5 내지 30의 하이드로카빌 그룹이고, R2는 임의로 치환된 페닐이거나; 임의로 보호된 하이드록실, 임의로 보호된 카복실, 니트릴, 임의로 보호된 테트라졸릴, -COR6[여기에서, R6는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 임의로 보호된 아미노산 잔기 또는 -NR7 2(여기에서, 각각의 R7은 수소 또는 C1-4알킬이다)이다] 및 -NHR8[여기에서, R8은 수소, 보호 그룹, 임의로 보호된 아미노산 잔기, C1-4알킬 또는 -COR9(여기에서, R9은 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다)이다]으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬이며, R3, R4및 R5는 각각 수소, 카복실, C2-5알콕시카보닐, C1-4알콕시, 하이드록실, 임의로 보호된 테트라졸릴, 할로, 트리플루오로메틸, 니트릴, 니트로 또는 -CONR10 2(여기에서, 각각의 R10은 수소 또는 C1-4알킬이다)이다. 비보호된 형태의 본 발명의 화합물은 로이코트리엔(Leukotriene) 수용체에 대한 길항 효과를 알아보기 위한 시험에서 약리학적 활성을 나타내며, 알레르기성 질환을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
상기 일반식에 있어서, 임의로 치환된 하이드로카빌 그룹은 임의로 치환된 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하며, 이때 이들 그룹상의 치환체는 페닐 및 치환된 페닐이다. 하이드로카빌 그룹은 바람직하게 5 내지 20개의 탄소원자, 예를들면 10 내지 20개의 탄소원자, 특히 10 내지 15개의 탄소 원자를 함유한다. R1이 알킬인 경우 이는 측쇄 또는 비측쇄일 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 15개의 탄소원자를 함유한다. R1이 알케닐인 경우, 바람직하게는 탄소수 10 내지 15, 예를들면, 탄소수 12 내지 15의 측쇄 도는 비측쇄 일 수 있다. 알케닐 그룹은 바람직하게는 1 내지 4의 이중결합을 함유하며, 예를들어, 다음 일반식의 화합물일 수 있다.
R11CH=CHCH=CH-
상기식에서, R11은 C7-11알킬 또는 CH3(CH2)nCH=CH-CH2-CH=CH-(여기에서, n은 0 내지 4이다)이다. 이러한 이중결합은 시스-트랜스 이성체 형태의 이성체를 만들 것으로 사료된다. 알케닐 그룹의 특히 바람직한 2개의 예로는 다음의 화합물이 있다.
Figure kpo00002
R1이 알키닐인 경우, 이는 측쇄 또는 비측쇄일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 4개의 삼중결합을 갖는 탄소수 10 내지 15를 함유한다. 또한, 이러한 알키닐 그룹은 삼중결합 이외에, 하나 이상, 예를들어, 1 내지 3개의 이중결합을 함유할 수 있다.
R1이 치환된 하이드로카빌인 경우, 이는 임의로 치환된 페닐 환, 바람직하게는 페닐 자체 또는 C1-4알킬(특히, 메틸), C1-4알콕시(특히, 메톡시 및 에톡시), 하이드록시, 니트로, 시아노, 할로(특히, 클로로), 트리플루오로메틸, 카복실, 테트라졸릴 및 -CONH2로부터 선택된 치환체 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐 그룹에 의해 치환된다.
R1이 임의로 치환된 페닐 그룹에 의해 치환된 경우, 알케닐 그룹이 바람직하다.
R1은 상기에서 정의한 알케닐 그룹중의 하나가 바람직하다
R1에 관하여, R2는 C1-10알킬 그룹, 바람직하게는 C1-6알킬일 수 있으며, 상기에서 정의한 치환체 하나이상, 바람직하게는 1 내지 3개에 의해 임의로 치환될 수 있다. 치환체는 -COR6또는 -NHR8(여기에서, R6및 R8은 아미노산 잔기이다)일 수 있다. 이러한 아미노산 잔기는 통상적인 보호 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있으며, 통상적으로 생성되는 임의의 아미노산으로부터 유도할 수 있다. R6의 경우에 있어서, 잔기를 -NHCH2COOH를 갖는 글리신으로부터 유도하는 것이 바람직하고, R8의 경우에 있어서는, 잔기를 각각 -COCH2CH(NH2)COOH 및 -COCH2CH2CH(NH2)COOH를 갖는 아스파트산 또는 글루탐산으로부터 유도하는 것이 바람직하다. SR2그룹의 예에는 각각 일반식 -SCH2CH(NH2)COOH, -SCH2CH(NH2)CONHCH2COOH 및 -SCH2CHCONHCH2COOH의 시스테이닐, 시스테이닐글리시닐 및 NHCOCH2CH2CH(NH2)COOH
글루타티오닐이 포함된다.
바람직한 R3는 카복실, 니트릴, 테트라졸릴 및 -COR6(여기에서, R6는 -NH7 2또는 C1-4알콕시이다)으로부터 1 내지 6개의 치환체에 의해 치환된 알킬 그룹이다.
특히 바람직한 R2는 다음 일반식의 화합물이다:
-(CH2)xR12
상기식에서 x는 1 내지 5이며, R12는 카복실, 니트릴, -CONH2또는 테트라졸이다. x가 2이고/이거나 R12가 카복실 또는 테트라졸릴인 그룹이 가장 바람직하다.
상술한 바와 같이, R2는 임의로 치환된 페닐일 수 있으며, R1이 임의로 치환된 페닐 그룹을 나타내는 경우, 상술한 그룹중 어느 하나 일 수 있다. 바람직하게는 페닐 환은 카복실, 테트라졸릴 및 CONH2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체, 특히 1개의 카복실 치환체에 의해 치환된다.
상기에서 정의한 바와 같이, 그룹 R3, R4및 R5은 수소, 카복실, C2-5알콕시카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록실, 임의로 보호된 테트라졸릴, 할로, 트리플루오로메틸, 니트릴, 니트로 및 -CONR10 2(여기에서, 각각의 R10은 수소 또는 C1-4알킬이다)일 수 있다. 테트라졸릴 그룹은 바람직지하게는 1H-테트라졸-5-일이다. 페닐 환상에 단일 치환체가 존재하는 것이 바람직하며, 치환체로는 니트릴, -CONH2, 테트라졸릴 또는 카복실이 바람직하고, 테트라졸릴 및 카복실산과 같은 산 치환체가 가장 바람직하다. 테트라졸릴 또는 카복실 그룹이 오르토 또는 메타 위치에 부착된 화합물이 최대의 생화학 활성을 나타내며, 가장 바람직한 그룹은 다음 일반식의 그룹이다.
Figure kpo00003
상기 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 n이 0인 화합물이다.
상기 일반식에서, C1-4알킬은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급 부틸을 의미하며, 메틸 또는 에틸이 바람직하다. 유사하게, C1-4알콕시 그룹은 적당한 잔기에 산소를 통해 부착된 임의의 이러한 알킬 그룹이며, 알콕시 카보닐은 ROCO-(여기에서, R은 상술한 바와 같은 C1-4알킬 그룹이다)그룹이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 상의 치환체를 제조시 보호할 필요가 있는 경우, 이들 치환체는 통상적인 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 이러한 보호된 카복실, 아미노산 잔기, 아미노, 하이드록시 및 테트라졸릴 그룹의 화합물은 최적의 생화학적 특성을 갖는 바람직한 화합물이 그들로부터 유도된 보호되지 않은 화합물이더라도 본 발명의 범위에 포함된다. 카복시-보호 그룹은 산성의 카복실산 그룹을 일시적으로 보호하는데 사용되는 공지된 에스테르 생성 그룹이다. 통상적인 용도를 갖는 이들 그룹의 예로는 아릴메틸 그룹, 할로알킬 그룹, 트리알킬실릴 그룹, 알킬 그룹 및 알케닐 그룹과 같은 쉽게 가수분해하는 그룹이다. 그밖의 카복시 보호 그룹은 문헌에 기술되어 있다[참조: E. Haslam in Protective Groups in Organic Chemistry, Chapter 5]. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 아미노-보호 그룹도 또한 통상적인 보호 그룹이다. 이러한 그룹의 예로는 트리할로아세틸 그룹, 특히 트리플루오로아세틸이 있다. 이러한 그룹은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를들어, 문헌에 기술되어 있다[참조: Peptide Synthersis by M. Bodansky, Y.S. Klausner and M.A. Ondetti, Second Edition(1976)John Wiley ＆ Sons]. 마찬가지로, 본 발명의 화합물중에 존재하는 유리 하이드록시 그룹도 또한, 필요할 경우, 보호될 수 있다.
예를들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 R2그룹상의 하이드록시 그룹은 디하이드로피란과 함께 생성된 에테르 또는 메틸비닐에테르와 같은 보호 그룹을 생성하는 통상적으로 불안정한 에테르; 또는 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 저급알킬카복실산 또는 할로겐화 산(예: 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 β,β-디클로로프로피온산)을 사용하여 생성시킨 에스테르로 보호할 수 있다. 또한, 통상적으로 제조공정시 임의의 테트라졸릴 그룹을 보호할 필요가 있으며, 이러한 목적에 부합하는 공지된 보호 그룹에는 염기의 존재하에 적당한 할라이드와 반응시켜 수득한 트리틸 및 벤즈하이드릴 그룹, 예를들어, 테트라졸릴 반응물을 트리틸 클로라이드 및 트리에틸 아민과 반응시켜 수득한 트리틸 및 벤즈하이드릴 그룹이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 산성 작용을 가지는 경우, 염기 부가염을 제조할 수 있으며, 이들은 본 발명의 일부로서 간주된다. 이러한 염의 예로는 수산화암모늄과 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염으로부터 유도된 염뿐만 아니라 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민 및 하이드록시 알킬아민으로부터 유도된 염이 있다. 이러한 염의 제조시 특히 유용한 염기에는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 사이클로헥실아민 및 에탄올아민이 포함된다. 그밖의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 형성된 칼륨 및 나트륨염 형태가 특히 바람직하나, 그밖의 비-약제학적 염도 그들이 유리화합물의 동정, 특징화 또는 정제에 유효할 수 있으므로 본 발명에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 염기성 작용을 갖는 경우, 산부가염을 제조할 수 있으며, 이들 염도 또한 본 발명에 포함된다. 이러한 염의 예로는 바람직하게는 비독성의 무기산, 예를들면, 염산, 질산, 인산 및 황산으로 부터 유도된 염뿐만 아니라 바람직하게는 비독성의 유기산, 예를들면, 지방족 모노-및 디-카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시 알카노산, 방향족산, 및 지방족 방향족 설폰산으로부터 유도된 염이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하이드록실 및 SR2그룹을 함유하는 탄소원자에 키랄 중심을 가지며, 따라서 R, R; S,S; R,S ; 및 S, R 형태의 입체 이성체가 존재한다. 여러 입체이성체 형태를 유도할 수 있는, 많은 치환체의 성질에 따라서 그밖의 키랄 중심이 가능하다. 또는 상술한 바와 같이, R1알케닐 치환체를 함유하는 화합물은 시스-트랜스 이성체형으로 존재한다. 이러한 모든 입체이성체 및 이의 라세미체 혼합물들은 본 발명의 범위에 포함된다. 이성체들은 통상적인 방법, 예를들면, 부분입체이성체를 제조하고 이어서 에난티오머를 유리시켜 라세미체 혼합물로부터 분리시킬 수 있거나, 또는 그밖에 순수한 이성체를 생성하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)에 따른 화합물의 특별한 그룹은 다음 일반식의 화합물 및 이의 염이다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1은 탄소수 5 내지 30의 임의로 불포화된 하이드로카빌 그룹이며, R2는 임의로 보호된 하이드록실, 임의로 보호된 카복실, -COR6(여기에서, R6는 C1-4알콕시 또는 임의로 보호된 아미노산 잔기이다) 및 -NHR8[여기에서, R8은 수소, 보호 그룹, 임의로 보호된 아미노산 잔기, C1-4알킬 또는 -COR9(여기에서, R9는 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다)이다]으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬이고, R3, R4및 R5는 각각 수소, 카복실, C2-5알콕시카보닐, C1-4알킬, 하이드록실, 테트라졸릴, 할로 트리플루오로메틸, 니트릴 또는 니트로로부터 선택된다.
상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 특히 바람직한 그룹은 다음 일반식의 화합물 및 이의 염이다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1은 탄소수 10 내지 20의 알케닐 그룹이며, R2는 일반식 -(CH2)xR12(여기에서, x는 1 내지 5이고, R12는 카복실, 니트릴, -CONH2또는 테트라졸릴이다)이고, R3, R4및 R5는 수소, 카복실, 니트릴, -CONH2및 테트라졸릴로부터 선택된다.
이들 화합물중 가장 바람직한 화합물은 R1이 일반식 R11CH=CHCH=CH-이며, R11가 C7-11알킬 또는 CH3(CH2)nCH=CH-CH2CH=CH-이고, n은 0 내지 4이고, R2는 -(CH2)xR12(여기서, x는 1 내지 5이며, R12는 카복실, 니트릴, -CONH2또는 테트라졸릴이다)이며, R3는 니트릴, -CONH2또는 테트라졸릴 또는 카복실이며, 치환체는 바람직하게는 오르토 또는 메타 위치로 존재하고, R4및 R5가 둘다 수소인 화합물 및 이의 염이다.
본 발명은 또한 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식 R2SH의 티올과 반응시키고, 임의로 계속해서 n이 1 또는 2인 화합물을 제조하고자 하는 경우, 산화시키거나; R1이 임의로 치환된 알킬인 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 환원시키거나; 임의의 보호 그룹을 제거하거나; 또는 R2, R3, R4또는 R5그룹을 상호전환시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00006
상기식에서, n은 0, 1 또는 2이며, R1은 임의로 치환된 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된, 탄소수 5 내지 30의 하이드로카빌 그룹이며, 단 일반식(Ⅱ)에서, R1은 임의로 치환된 알케닐 또는 알키닐 그룹이고, R2는 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 임의로 보호된 하이드록실, 임의로 보호된 카복실, 니트릴, 임의로 보호된 테트라졸릴, -COR6[여기에서, R6는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 임의로 보호된 아미노산 잔기 또는 -NR2 7기에서, 각각의 R7은 수소 또는 C1-4알킬기이다)이다] 및 -NHR8[여기에서, R8은 수소, 보호 그룹, 임의로 보호된 아미노산 잔기, C1-4알콕시이다)이다]으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬이며, R3, R4및 R5는 각각 수소, 카복실, C2-5알콕시카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록실, 임의로 보호된 테트라졸릴, 할로, 트리플루오로메틸, 니트릴, 니트로 및 -CONR10 2(여기에서, 각각의 R10은 수소 또는 C1-4알킬이다)로부터 선택된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 티올과의 반응은 알콜과 같은 불활성 유기 용매, 예를들어, 메탄올중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 0℃ 내지 50℃ 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 잠재성 음이온을 함유하는 티올 반응물이 티올 그룹에 입체적으로 특히 밀접하게 존재하는 경우, 이를 반응시키기 전에 보호시키는 것이 바람직하다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 n이 1인 설폭사이드 화합물을 바람직하게 제조할 경우, n이 0인 상응하는 설파이드를 적당한 산화제, 예를들면, 나트륨 퍼요오데이트와 거의 동량으로 수성 메탄올과 같은 수성 매질중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 반응시킨다. 일반식(Ⅰ)에서 n이 2인 설폰화합물은 설파이드를, 예를들면, 칼륨퍼셀페이트와 같은 산화제 과량과 반응시키거나, 또는 적당한 설폭사이드를 과량의 산화제와 반응시키는 공정을 통해 제조할 수 있으며, 이때 상기의 두 반응은 설폭사이드의 제조에서 사용되는 조건과 유사한 조건하에, 바람직하게 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
반응 생성물에 부착된 임의의 보호 그룹을 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 반응은 0℃ 내지 80℃ 온도에서 불활성 유기 용매중의 염기, 예를들면, 테트라하이드로푸란중의 수산화리튬 또는 메탄올중의 탄산칼륨을 사용하여 수행하거나; 테트라졸릴로부터 보호그룹을 제거하기 위해서 염산과 같은 산을 사용하여 수행하거나; 또는 보호된 아미노 그룹의 경우에는 상기에서 기술한 예의 공지된 방법에 의해 환원시켜 수행할 수 있다.
또한, R2그룹 또는 R3, R4및 R5그룹상의 하나 이상의 치환체를 상호전환시킬 수 있다. 그룹의 특성에 따라, 이러한 상호전환 반응을 일반식(Ⅱ)의 화합물과 티올의 반응후에 실시하는 것이 바람직한 경우도 있다.
예를들어, R3, R4또는 R5가 C2-5알콕시카보닐이거나 R2가 이러한 그룹을 함유하는 화합물은 불활성 유기 용매중의 염기, 예를들면, 테트라하이드로푸란중의 수산화리튬을 사용하여 가수분해시켜 상응하는 유리카복실로 전환시킬 수 있다. 이러한 방법은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 역으로, R3, R4또는 R5가 C2-5알콕시카보닐이거나 R2가 이러한 그룹을 갖는 화합물은 유리 카복실 그룹을 적당한 알콜로 에스테르화시키거나 염기의 존재하에 알킬 할라이드로 처리하여 유리 산으로부터 제조할 수 있다. 유리 산의 염은 물론 알킬리와의 반응을 통해 간단히 제조할 수 있다.
R3, R4또는 R5이
Figure kpo00007
이거나 R2가
Figure kpo00008
그룹을 갖는 화합물은 적당한 알콕시카보닐 치환체를 갖는 화합물을 암모니아 또는 일반식
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
의 적당한 아민과 각각 반응시켜 제조할 수 있거나, 또는 일반식
Figure kpo00011
또는
Figure kpo00012
의 아민을 적당한 아실 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있으며, 이때 아실 클로라이드는 티오닐 클로라이드의 반응을 통해 유리 카복실 유도체로부터 유도할 수 있다. 이러한 반응은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
R3, R4또는 R5가 니트릴 그룹이거나, R2가 이러한 그룹을 갖는 화합물은 적당한 아미드(-CONH2)와 탈수반응을 통해 제조할 수 있으며, 통상적인 탈수제로는, 예를들어, 트리페닐 포스핀 및 사염화탄소의 혼합물을 사용한다.
R3, R4또는 R5가 테트라졸릴이거나, R2가 이러한 그룹을 갖는 화합물은 상기와 같이 제조된 시아노 유도체를, 예를들어, 디메틸포름아미드중의 나트륨 아지드 및 염화암모늄과 반응시켜 제조할 수 있다. 염은 표준 공정에 따라 염기를 가하여 테트라졸릴 유도체로부터 제조할 수 있다.
포화된 R1치환체를 제조하기 위한 환원반응, 설폰 및 설폭사이드를 제조하기 위한 산화반응, 보호 그룹의 제거반응 또는 그룹의 상호 교환반응의 단계는 최대 수율을 제공하는 적당히 가장 편리한 순서로 수행할 수 있다.
일반식 R2SH의 반응물은 공지된 화합물이거나, 또는 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이들 화합물이 아미노, 카복실 또는 하이드록실 그룹을 함유하는 경우, 이들 그룹을 먼저 보호하는 것이 반응의 수율 측면에서 유리할 수 있으나, 이와 같은 초기의 보호가 모든 경우에 필요한 것은 아니다.
R1이 임의로 치환된 알케닐 또는 알키닐인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규하며, 본 발명에 포함된다. 이들 화합물은 일반식 R13CH2P+Ph3Br-(R13은 적당히 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이다)의 포스포늄염을 부틸리튬과 같은 염기의 존재하에 다음 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 알데히드와 위티그(witting) 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
반응은 통상적으로, 불활성 유기 용매, 예를들면, 테트라하이드로푸란 중에서, -80℃ 내지 0℃의 온도에서 수행한다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 공지된 중간체로부터, 예를들어, 2가지의 기본 경로를 통해 제조할 수 있다. 먼저, 예를들어, 메탄올성 용액중의 과산화수소 및 탄산수소 나트륨을 사용하여 하기 일반식의 알데히드를 산화시켜 이들 화합물을 라세미체 혼합물로서 제조한 다음, 일반식(Ⅲ)의 알데히드를 포르밀메틸렌 트리페닐포스포란과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 혼합물중의 하나로 전환시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
다르게는, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅴ)의 에폭시 알콜을 산화제, 예를들면, 피리딘중의 삼산화크롬으로 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
상기식에서, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 입체특이적 형태로 제조할 수 있으며, 산화시 입체 배위가 보유되어 일반식(Ⅲ)의 알데히드 및 궁극적으로는, 일반식(Ⅳ)의 알데히드를 제공하므로, 이들 경로를 일반식(Ⅰ)의 입체특이적 화합물을 생성하는데 사용할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅵ)의 알릴알콜로부터 티타늄 이소프로폭사이드-t-부틸 퍼옥사이드와 같은 에폭시화제를 사용하여 L 또는 D 디에틸 타르트레이트의 존재하에, S,S 또는 R,R 에폭사이드를 상기 E 올레핀과 함께 수득하여 제조한다.
Figure kpo00016
상기식에서, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
Z 올레핀을 출발물질로서 사용할 경우, 적당한 S,R 및 R,S 입체이성체가 생성된다. 일반식(Ⅵ)의 화합물은 말론산과 반응시켜 신남산 유도체를 제조하는 반응, 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드를 생성시키는 반응 및 리튬 트리-t-부톡시알루미노하이드라이드와 같은 시약을 사용하여 환원시키는 반응을 포함하는 일련의 반응을 경유하여 적당한 벤즈알데히드로부터 제조할 수 있다.
R1이 알킬, 즉 포화 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 알케닐 또는 알키닐인 적당한 화합물을, 예를들어, 수소 및 중금속 촉매(예: PtO2또는 그밖의 촉매 시스템을 이용하여, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 불활성 유기 용매, 예를들면 에탄올중에서 수소화시켜 바람직하게 제조할 수 있다.
다음의 도식은 본 발명의 바람직한 화합물을 제조하는 방법의 예를 설명한다:
Figure kpo00017
Figure kpo00018
주
(a) 피리딘 및 피레리딘중의 말론산과의 반응
(b) 에테르중의 옥실릴 클로라이드와의 반응
(c) 톨루엔중의 포르밀메틸렌 트리페닐포스포란과의 반응
(d) 테트라하이드로푸란중의 리튬 트리-t-부톡시 알루미노하이드라이드와의 반응
(e) 메탄올성 용액중의 과산화수소 및 탄산수소나트륨과의 반응
(f) 메탄올중의 나트륨 보로하이드라이드와의 반응
(g) 디클로로메탄중의 이산화망간과의 반응
(h) 피리딘중의 산화크롬과의 반응
(i) 디클로로메탄 및 L-디에틸 타르트레이트중의 티타늄 이소프로폭사이드-t-부틸 퍼옥사이드와의 반응
(j) 부틸리튬의 존재하에 및 용매로서 테트라하이드로푸란중의 R13CH2P
Figure kpo00019
Ph3Br
Figure kpo00020
과의 반응
(k) 메탄올중의 R2SH와의 반응.
기니아 피그 회장 절단 부분에서의 실드(Schild)의 방법
[참조: Brit. J. Pharm. 2,197-206(1947)]에 따른 시험관내 시험을 통해 알려진 바와 같이, 본 발명의 화합물은 10mg 내지 50㎍의 농도에서 로이코트리엔 길항물질로서의 약제학적 활성을 갖는다(다음의 실시예에 기술된 일반식(Ⅰ)의 비보호된 화합물은 LTD4에 대해 105몰 미만의 IC50을 나타낸다).
또한, 본 발명의 화합물은 기니아 피그의 폐동맥 기능에 관한 시험관내 시험에서는 0.05㎍ 내지 5.0mg/㎏의 정맥 투여량에서 활성을 나타내고[참조: Austen and Drazen(1974) J. Clin. Invest. 53 1679-1685], 변형된 "헤르스하이머(Herxheimer)"시험에서는 25 내지 200mg/kg의 투여량에서 활성을 나타낸다[참조: Journal of Physiology(London)117 251(1952)]. "헤르스하이머"시험은 인체에 있어서의 천식과 유사한 기니아 피그에 있어서의 LTD4-유도된 기관지 경련에 기초한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 로이코트리엔이 관련된 질병을 치료하는데 치료적 용도를 갖는다. 이들 질병에는 로이코트리엔이 기관지 경련의 발병 매개체로 추정되는 폐동맥 시스템의 알레르기 반응, 예를들면, 외래 천식과 같은 알레그기성 폐질환, 및 파머스 렁(Farmers lung) 및 피전 판시어스 렁(Pigeon Fanciers lung)과 같은 산업 천식; 및 그밖의 면역 질병, 예를들면, 알레르기성 피부 질병, 변위 습진 및 과민성 습진, 건선, 접촉성 과감각 및 혈관 괴사성 부종, 기관지염 및 결정성 섬유증, 및 류마티스성 열과 같은 급성 또는 만성 감염성 질병과 관련된 질병이 포함된다.
따라서, 본 발명은 또한 비보호된 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화합물은 다양한 경로를 통해, 예를들어, 경구 또는 직장을 통해 통상 사용하는 약제학적 조성물의 형태로 국부적으로 또는 비경구적으로, 예를들면, 주사 및 특히, 흡입시켜 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에서 공지된 방법으로 제조하며, 통상적으로 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분을 통상 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하고/하거나, 예를들어, 캡슐, 사케트(sachet), 종이 또는 그밖의 용기 형태의 담체내에 혼입시킬 수 있다. 담체를 희석제로서 사용할 경우, 이는 활성 성분에 대하여 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 함당정제, 사케트, 카케트(cachets), 엘릭서제(elixrs), 현탁제, 에어로졸제(고체로서 또는 액체 매질중에서), 예를들어 활성 화합물의 10중량% 이하를 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 주사용제 및 현탁제, 및 멸균 밀봉 분산제의 형태일 수 있다. 흡인 투여를 위한 특정한 형태에는 에어로졸제, 오토마이서(atomiser) 및 기화제가 포함한다.
적당한 담체의 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 트라카간트, 젤라틴, 시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸-및 프로필-하이드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유가 있다. 당해 기술 분야에서 공지된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 환자에게 투여한 후에 활성 성분의 방출을 신속히 유지하거나 지연시킬 목적으로 제형화할 수 있다.
조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 경우, 각각의 단위 투여 형태는 5mg 내지 500mg, 예를들면, 25mg 내지 200mg을 함유하는 것이 바람직하다. "단위 투여 형태"는 인간 및 동물에 단위 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위로서, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 내는 데 필요한 소정량의 활성 물질을 요구되는 약제학적 담체와 함께 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 투여 범위상에서 효과적이며, 일일당 투여량은 일반적으로 0.5 내지 300mg/kg, 보다 일반적으로 5 내지 100mg/kg이다. 그러나, 투여되는 양은 처리되는 조건, 선정된 투여 화합물 및 투여 경로를 포함하는 적절한 환경을 고려하여 의사가 결정하며, 따라서 상기 투여 범위는 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
본 발명을 다음의 실시예로 설명한다. 제조된 화합물의 구조는 I.R. 및/또는 n.m.r 및/또는 질량 스펙트럼에 의해 결정하며, 생성물의 순도는 대부분의 경우, HPLC로 조사한다. 비휘발성 생성물을 음성 이온양태의 고속 원자 충격(FAB)기술을 사용한 질량 분광기로 측정한다. 중요한 [M-H]-이온 (및 특정한 부분 이온)을 관찰한다.
[실시예 1]
(a) 3-카복시신남알데히드, 메틸 에스테르
3-카복시벤즈알데히드 메틸 에스테르(16.4g)를 톨루엔(125ml)에 용해시키고, 결정성 포르밀메틸렌 트리페닐포스포란(30.4g)을 질소하에 교반하면서 가한다. 혼합물을 100℃로 가온하고 4 내지 5시간 동안 교반시킨다. 짙은 갈색의 용액을 진공에서 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르도 추출한다. 불용성 트리페닐 포스핀 옥사이드를 여과하여 제거하고, 암황색 여액을 진공에서 농축시켜 전개 용매로서 디에틸에테르/n-헥산 50/50 용적/용적을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 원하는 화합물을 융점 86 내지 87℃의 미황색 결정으로서 수득한다.
(b) 3-(2-포르밀-1,2-옥시도-에틸)벤조산, 메틸 에스테르
3-카복시신남알데히드 메틸 에스테르(400mg)을 메탄올(12ml)에 용해시키고 물(24ml)중의 중탄산나트륨(640mg) 및 28% 과산화수소(1.6ml)의 교반 용액에 적가한다. 완전히 적가한 뒤 혼합물을 실온에서 1
Figure kpo00021
시간동안 교반시킨다. 이점에서의 TLC는 출발 알데히드가 존재하지 않음을 나타낸다. 흐린 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 (10ml씩 3회) 진공에서 증발시켜 원하는 알데히드 수화물을 거의 무색 오일(453mg)로서 수득한다. 벤젠으로부터 본 생성물을 공비 증류시켜 냉장고에서 저장시 쉽게 결정화하는 표제 화합물(340mg)을 거의 무색 오일로서 수득한다.
(c) 3-(4-포르밀-1,2-옥시도-부트-3(E)-에닐)벤조산, 메틸 에스테르.
(b)의 생성물을 벤젠(40ml)에 용해시키고 결정성 포르밀메틸렌 트리페닐 포스포란(2g)을 가한 다음, 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 벤젠을 진공에서 증발시키고 잔사를 디에틸에테르도 추출하여 불용성 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거한다. 에테르 추출물을 증발시키고 잔사를 소량의 디에틸에테르/n-헥산, 50/50 용적/용적에 용해시킨 다음, 전개액으로 동일한 용매 화합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 충전하고 증발시켜 화합물을 미황색 오일로서 수득한다.
(d) 3-(1,2-옥시도-펜타데카-3(E), 5(Z)-디에닐)벤조산,메틸 에스테르.
n-데실트리페닐포스포늄 브로마이드(2.45g)를 무수 테트라하이드로푸란(50ml)중에 용해시키고, 질소하에 교반시켜 -78℃로 냉각시킨다. 부틸 리튬(헥산중의 1.55M용액, 3.4m)을 점차로 가하면 즉시 오렌지색이 나타난다. 15분후에 테트라하이드로푸란(5ml)중의 (c)로부터의 생성물 용액을 신속하게 가하고, 용액을 -78℃에서 20분간 방치한 다음, 서서히 실온이 되게한다. 용액을 진공에서 증발시키고 잔사를 디에틸이테르/n-헥산 50/50 용적/용적으로 추출한다. 용매 추출물을 농축시키고 전개액으로서 동일한 용매 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 표제 화합물을 냉장시 결정화하는 무색 오일로서 수득한다.
(e) Rel (1R,2S)-3-(2-S-시스테이닐-1-하이드록시펜타데카- 3(E), 5(Z)-디에닐)벤조산
(d)의 화합물을 질소하에 무수 에탄올(4.5ml)중의 N-트리플루오로아세틸시스테인 메틸 에스테르(0.88g) 및 트리에틸아민(1.1ml)와 실온에서 24시간 동안 반응시킨다. 상기 반응후, TLC로 출발 에폭사이드의 벌크(bulk)가 사라짐을 확인한다.
용액을 진공에서 증발시킨 다음, 소량의 디에틸 에테르/n-핵산 50/50 용적/용적중에 용해시키고, 먼저 동일한 용매 혼합물로 전개시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 미량의 출발 에폭사이드를 제거하고, 다음에, 디에틸에테르로 전개시켜 완전히 보완된 형태의 표제 화합물을 연갈색의 오일로서 수득한다. 생성물을 테트라하이드로푸란(7ml)에 용해시키고, 수산화리튬 용액(1M, 8ml)을 가한 다음, 물을 가하여 혼탁한 용액을 생성시킨다. 3일후, 가수분해 반응이 불완전하면 수산화리튬 용액(4ml)을 더 가한다. 4일 더 후에 pH가 약 11일 투명한 용액을 디에틸에테르로 추출한다. 남은 수성 층을 조심스럽게 pH 3.5 내지 4로 조절(묽은염산)한 다음, 디클로로메탄/메탄올(3/1 용적/용적)로 수회 추출한다. 벌크 상태의 유기층을 진공에서 조심스럽게 증발시켜 초기엔 연갈색의 오일이나 점차로 부서지기 쉬운 고체로 변하는 표제 화합물을 수득한다.
유사하게, 다음 화합물을 연갈색 오일로서 수득한다.
Rel-(1R,2S)-3-(2-S-시스테이닐글리시닐-1-하이드록시펜타데카- 3(E),5(Z)-디에닐)벤조산
[실시예 2]
(a) 3-메톡시카보닐신남산
3-카복시벤즈알데히드 메틸 에스테르(82g)를 무수 피리딘(250ml)에 용해시키고, 교반 용액에 말론산(52g)을 가한다. 이어서, 피페리딘(5ml)을 가하고 용액을 서서히 환류 온도로 가열한다. 상기 반응은 이산화탄소의 방출을 수반하는 약한 발열 반응이다. 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음, 말론산(25.1g)을 추가로 가한다. 용액을 냉각시키기 전에 30분 더 환류시키고 얼음 및 5M 염산(1ℓ)에 가한다. 생성된 백색 고체를 여과하여 물로 세척한 다음, 50℃의 진공에서 2일간 건조시킨다. 조 생성물을 빙초산으로 재결정화하여 융점이 189 내지 190℃이고 E이성체를 포함하지 않는 무색 플레이트를 수득한다.
(b) (E)-3-메톡시카보닐신나밀 클로라이드
옥살릴 클로라이드(13.9g)을 무수 에테르(200ml)중의 3-메톡시카보닐신남산(20.6g)의 교반 현탁액에 가한 다음, DMF 1적을 가하여 반응을 촉진시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 고체를 용해시키고 용액을 증발 건조시켜 융점이 70 내지 71℃인 백색 결정의 산 클로라이드를 수득한다.
(c) (E)-3-메톡시카보닐신나밀 알콜
3-메톡시카보닐신나밀 클로라이드(24g)를 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 다음, 이 용액을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(250ml)중에 용해된 리튬 트리-t-부톡시알루미노하이드라이드(63.5g)에 가한다. 생성된 투명한 용액을 -78℃에서 30분간 교반시킨 다음, 얼음 및 2M 염산(750ml)에 가한다. 두층 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 건조시킨후에 디클로로메탄을 증발시켜 표제 화합물을 미황색오일로서 수득한다.
(d) (E)-3-(3-하이드록시-1,2-옥시도프로필)벤조산 메틸 에스테르
3-메톡시카보닐 신나밀 알콜(1.92g)을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 10ml중의 메타클로로퍼옥시벤조산 (1.72g)을 냉각된 용액에 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 가온시킨다. 2시간 후에 메타-클로로벤조산을 여과하여 제거하고 용액을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 2회 세척한다. 건조시킨 후에 디클로로메탄층을 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
(e) (그밖의 방법)
(1S,2S)3-(3-하이드록시-1,2-옥시도프로필)벤조산, 메틸 에스테르
티타늄 테트라-이소프로폭사이드(1.3ml)를 무수 디클로로메탄(12ml)중에 용해시키고, 교반시킨 용액을 -60℃로 냉각시킨다. 이어서, L-디에틸 타르트레이트(6.0mM)를 가하고, 용액을 -20℃로 가온한 다음, 10분간 더 교반시킨다. 3-메톡시카보닐신나밀 알콜(960mg)을 가한다. 최종적으로, 1,2-디클로로에탄중의 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 3M 용액(6ml)를 가하고 용액을 -18℃에서 16시간 동안 저장한다. 이어서, 반응 혼합물에 에테르(15ml)를 가한 다음, 황산 나트륨의 포화 수용액(2ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과한다. 용액에 톨루엔(100ml)을 가하고, 증발시켜 무색오일을 수득한 다음, 이를 에테르로 용출시키면서 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 먼저, 디에틸 타르트레이트를 용출시키고 용매를 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
(f) 3-(2-포르밀-1,2-옥시도에틸)벤조산 메틸 에스테르
삼산화크롬(2.5g)을 7℃에서 디클로로 메탄(100ml)중의 피라딘(3.9g)용액에 가한다. 교반된 용액의 온도를 14℃로 상승시키고, 3(3-하이드록시-1,2-옥시도프로필)벤조산 메틸 에스테르(1.04g)를 디클로로메탄(2ml)중에 가한다. 용액이 검게 되며, 검은 오일이 생성된다. 22℃에서 30분후에 디클로로메탄층을 살며시 따라내고 플루오로실을 통하여 여과한다. 이 용액을 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
(g) Rel(1R,2S)-3-(2-S-시스테이닐-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z) -디에닐)벤조산
상기 화합물을 실시예 1의 단계(c),(d), 및 (e)에서 기술한 방법으로 상기 단계(f)의 화합물로부터 제조한다.
[실시예 3]
(a) Rel(1R,2S)-3[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데크-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산 디메틸 에스테르
메틸 3-머캅토프로피오네이트(240mg)을 무수 메탄올(3ml)에 용해시킨다. 이어서, 트리에틸아민(250μℓ)을 가하고, 생성된 용액을 가하고, 생성된 용액을 3-(1,2-옥시도펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐)벤조산 메틸 에스테르(712mg)에 가한다. 생성된 투명한 용액을 40℃에서 16시간 동안 저장한 다음, 증발 건조시키고, 에테르로 용출시키면서 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피한다.
표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
(b) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데크 -3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
Rel(1R,2S)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시 펜타데크-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산 디메틸 에스테르(476mg)을 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시키고, 여기에 1M 수산화리튬 용액(3ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨 다음, 묽은 염산을 사용하여 용액의 pH를 4로 조절한다. 최종적으로 이 용액을 디클로로메탄으로 4회 추출한 다음, 건조(MgSO4)증발시켜 융점이 87 내지 90℃인 회색의 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 4]
(a) (1S,2S)-3-(1,2-옥시도펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐)벤조산
상기 화합물을 실시예 2(f),1(c) 및 1(d)에 기술한 방법에 따라 실시예 2(e)의 생성물로부터 제조한다.
MSM+356
(b) (1S,2R)-3([2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산, 디메틸 에스테르
단계 (a)에 기술한 바와같이 제조된 키랄성 에폭사이드를 실시예 3(a)에 기술된 방법에 의해 반응시켜 표제 화합물을 연한색 오일로서 수득한다.
MS(FAB)M+477
(c) (1S,2R)-3[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
디에스테르를 실시예 3(b)에 기술된 방법으로 가수분해하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 약 50℃, [α]D+50.1°(C=2.3, MeOH), MS(FAB)[M-H]
Figure kpo00022
477
[실시예 5]
(1R,2S)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
(1S,2R)-3-(3-하이드록시-1,2-옥시도프로필)벤조산 메틸 에스테르를 L(+) 이성체 대신에 D(-) 디에틸 타르트레이트를 사용하여 실시예 2(e)에 기술된 방법으로 제조한다. 이어서, 이 에폭사이드를 실시예 2(f),1(c),1(d),3(a) 및 3(b)에 기술한 제조방법으로 반응시켜 표제 화합물을 연한색 오일로서 수득한다.
[실시예 6]
(a) (E)-2-메톡시카보닐신나밀 알콜
융점이 176℃인 2-메톡시카보닐신남산을 실시예 2(a)에 기술한 방법으로 제조한 다음, 실시예 2(b)에 기술된 방법에 의해 융점이 75 내지 80℃인 산 클로라이드로 전환시킨다. 에테르(250ml)중의 이 산 클로라이드(15.5g)의 용액을 에테르(360ml)중의 알루미나상의 나트륨 보로하이드라이드의 교반 현탁액(60g-알루미나 10부에 물 2부중의 나트륨 보로하이드라이드 1부의 용액을 냉각시키면서 가하고 이어서, 진공에서 건조시켜 제조한다)에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 여과한다. 여액을 10% 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
(b) (E)-2-(3-하이드록시-1,2-옥시도프로필)벤조산, 메틸 에스테르
(E)-2-메톡시카보닐 신나밀 알코올을 실시예 2(d)에 기술한 바와 같이 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시킨 다음, 조 생성물을 2:1 에테르:헥산으로 용출시키면서 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피시켜 표제 화합물을 연한색의 오일로서 수득한다.
(c) 3-[1-(2-메톡시카보닐에틸티오)-테트라데크-2(E),4(Z)-디에닐]-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-온
융점이 50℃미만인 2-(4-포르밀-1,2-옥시도부트 3(E)-에닐)벤조산 메틸 에스테르를 상기 단계(b)의 화합물로부터 실시예 2(d),2(f) 및 (1c)에 기술된 제조방법에 따라 제조한다. 이 화합물을 실시예 1(d) 및 3(a)에 기술된 방법으로 더 반응시켜 주 생성물로서 락톤 표제 화합물을 수득한다.
(d) Rel(1R,2S)-2-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산, 이나트륨염
테트라하이드로푸란(1ml) 및 0.5M 수산화나트륨 용액(0.96ml)중의 3-[1-(2-메톡시카보닐에틸티오)-테트라데카-2(E),4(Z)-디에닐]-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-1-온(115mg)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 점성질의 고무로서 수득한다.
[실시예 7]
(a) 9-브로모-2-메틸-4-데센
질소하에 -60℃에서 n-부틸 리튬(헥산중의 1.5M 용액, 6.8ml)을 무수 테트라하이드로푸란(50ml)중의 (3-메틸부틸)-트리페닐-포스포늄 브로마이드(4.1g)의 교반 현탁액에 가한다. 검은 혼합물을 -70℃에서 40분 동안 교반시킨 다음, 무수 테트라하이드로푸란(6ml)중의 6-브로모헥사닐(1.8g)의 용액을 가한다. 연한색의 혼합물을 -70℃에서 1시간 더 교반한 다음, 진공에서 증발시킨다. 잔사를 에테르로 추출한 다음, 추출물을 증발시켜 연한색의 오일을 수득하고, 이를 1:1 에테르: 헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
MS M+232/234
(b) (9-메틸-6-데세닐)-트리페닐포스포늄 브로마이드
크실렌(50ml)중의 9-브로모-2-메틸-4-데센(0.9g) 및 트리페닐포스핀(1.5g)의 용액을 환류하에 4일 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 상층액을 살며시 따라낸 다음, 잔사를 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 연한색의 고무로서 수득한다.
(c) (1S,2S)-3-(4-포르밀, 1,2-옥시도부트-3(E)-에닐)벤조산 메틸 에스테르
본 화합물을 실시예 2(f) 및 1(c)에 기술한 제조방법에 따라 실시예 2(e)의 생성물로부터 제조한다.
(d) (1S,2R)-3-[2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-14-메틸펜타데카-3(E),5(Z),11(Z)-트리에닐]벤조산
상기 화합물을 실시예 1(d),3(a) 및 3(b)에 기술된 제조방법에 따라 상기 단계(b) 및 (c)의 화합물로부터 제조한다. MS(FAB)[M-H] 459
[실시예 8]
(a) 1-브로모-9-메틸데칸
에탄올(40ml)중의 9-브로모-2-메틸-4-데칸(1.0g)의 용액을 산화백금(10mg)상에서 60p.s.i에서 20분 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 연한색의 오일로서 수득한다.
(b) (9-메틸데실)-트리페닐포스포늄 브로마이드
크실렌(50ml)중의 1-브로모-9-메틸데칸(1.0g) 및 트리페닐포스핀(1.7g)의 용액을 24시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 상층액을 살며시 따라낸 다음, 잔사를 에테르로 세척하고 벤젠을 가한 후 증발 건조시켜 표제 화합물을 연한색의 고무로서 수득한다.
(c) (1S,2R)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1하이드록시-14-메틸펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
상기 화합물을 실시예 1(d),3(a) 및 3(b)에 기술된 제조방법에 의해 상기 단계(b)의 화합물 및 (1S,2S)-3-(4-포르밀-1,2-옥시도부트-3(E)-에닐)벤조산 메틸 에스테르(실시예 7(c)로부터 제조한다. MS(FAB)[M-H]-461
[실시예 9]
(1S,2R)-3-[2-(2-아미노카보닐에틸티오)-1-하이드록시-펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]벤즈아미드 메탄올성 암모니아 용액(2ml)중의 (1S,2R)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산, 디메틸 에스테르(50mg)의 용액을 밀폐된 병내에서 50℃에서 3주간 저장한다.
갈색 용액을 증발시키고 잔사를 예비 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 융점이 83 내지 84℃인 연한 고체로서 수득한다. MS(FAB)[M-H]-445
[실시예 10]
(a) 3-시아노신남산
3-시아노벤즈알데히드를 실시예 2(a)에 기술된 방법으로 말론산과 반응시켜 융점이 약 240℃인 표제 생성물을 수득한다.
(b) 3-아미노카보닐남산
디메틸 포름아미드(4.25ℓ) 및 수성 암모니아(비중 0.88, 8.5ℓ)중의 3-카복시메틸신남산(427g)(실시예 2(a)의 용액을 실온에서 4일간 저장하고, 약 11ℓ로 농축시킨 다음, 얼음(8kg) 및 진한 염산(1ℓ)으로 처리한다. 침전된 표제 생성물 물로 세척하여 건조시킨다. 융점 : 260℃.
(c) 3-시아노신남산(그밖의 다른방법)
포스포러스 옥시클로라이드(746ml)를 디메틸 포름아미드(7.65ℓ)중의 3-아미노카보닐신남산(765g)의 교반 현탁액에 가한다. 생성된 용액을 70 내지 80℃에서 50분간 가열하고, 50 내지 60℃로 냉각시킨 다음, 얼음(40ℓ)에 부어 표제 화합물을 침전시키고, 이를 물로 세척한 다음 건조시킨다. 융점: 242℃.
(d) 3-시아노신나밀 알콜
상기 단계(a) 및 (c)의 산을 실시예 6(a)에 기술된 제조방법으로 알콜로 전환시켜 표제 화합물을 저융점 백색 고체로서 수득한다.
(e) (1S,2R)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조니트릴, 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 2(e),2(f),1(c),1(d) 및 3(a)에 기술된 방법으로 상기 단계(d)의 화합물로부터 제조한다.
(f) (1S,2R)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-2(E),5(Z)-디에닐]벤조니트릴
메탄올(200ml) 및 0.2M 탄산칼륨 용액(95ml)중의 메틸 에스테르(단계(e))(950mg)의 용액을 실온에서 16시간 교반시키고, 70ml로 농축시킨 다음, 물(50ml)로 희석하고 에테르(50ml)로 세척한다. 수성 층을 pH가 3이 되도록 산성화되고 디클로로메탄으로 추출한다(50ml씩 3회). 추출물을 건조 증발시켜 표제 생성물을 연한색의 고무로서 수득한다. MS(FAB)[M-H] 428
[실시예 11]
(1S,2R)-5-{3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸
디메틸 포름아미드(25ml)중의 (1S,2R)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조니트릴(실시예 10,780mg)의 용액중의 염화암모늄(5g) 및 나트륨 아지드(5g)의 교반 현탁액을 100 내지 105℃에서 12시간 동안 가열한다. 검음 혼합물을 여과하고 여액을 1M 염산(215ml)로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다.(150ml씩 3회). 추출물을 물로 세척하고 건조 증발시켜 30:70 비로 3(E),5(Z) 및 3(E),5(E)이성체를 함유하는 검은 오일을 수득한다. 이성체를 예비 역상 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 바삭한 고체로서 수득한다.
[실시예 12]
(a) (1S,2R)-5-{3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸
상기 화합물을 실시예 11에 기술된 반응으로부터 분리한다. MS(FAB)[M-H]-471
(b) (1S,2R)-5-{3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸, 나트륨염
(a)의 생성물(273mg)의 용액을 0.5M 중탄산나트륨 용액(1.16ml)에 용해시키고, 이 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 연한 고체로서 수득한다.
[실시예 13]
(1S,2R)-3-[2-(2-카복시에틸설피닐)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
0.5M 나트륨 페리오데이트 용액(1.8ml)을 0.5M 중탄산나트륨 용액(3.2ml)중의 (1S,2R)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산(372mg)의 교반 용액에 0 내지 5℃에서 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 0.5M 나트륨 페리오데이트 용액(0.36ml)를 더 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 더 교반시키고, 물로 희석한 다음, pH가 3이 되도록 산성화시키고 3:1의 디클로로메탄: 메탄올로 추출한다. 추출물을 건조 증발시켜 역상 HPLC 및 nmr 연구에 의해 측정한 바, 2:1비의 2개의 부분입체이성체 설폭사이드를 함유하는 표제 화합물을 바삭한 고체로서 수득한다.
MS(FAB)[M-H]-463
[실시예 14]
(1S,2R)-5-{3-[2-(2-카복시에틸설피닐)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸
상기 화합물을 실시예 13에 기술된 제조방법에 의해 (1S,2R)-5-{3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸로부터 제조한다. 2개의 부분입체이성체를 예비 역상 HPLC로 분리한다.
MS(FAB)[M-H]-487
[실시예 15]
(1S,2R)-5-{3-[2-(2-카복시에틸설포닐)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸
물(0.5ml)중의 칼륨 퍼설페이트(150mg)의 용액을 0 내지 5℃에서 0.5M 중탄산나트륨 용액(2ml) 및 메탄올(1ml)중의 (1S,2R)-5-{3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸(50mg)의 교반 용액에 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반시키고 산성화시킨 다음, 3:1 디클로로메탄: 메탄올로 추출한다. 추출물을 건조 증발시켜 표제 화합물을 비삭한 고체로서 수득한다.
MS(FAB)[M-H]-503
[실시예 16 및 17]
(1S,2R)-3-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸티오]-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]}벤조산 및 3(E),5(Z)이성체
실시예 4(a)에서와 같이 제조된 (1S,2R)-3-(1,2-옥시도펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐)벤조산, 메틸 에스테르(1.78g)를 질소하에 메탄올(5ml) 및 트리에틸아민(0.5ml)중의 3-티오프로피오니트릴(0.44g)의 용액에 용해시킨다. 이 투명한 용액을 실온에서 6시간 동안 방치한 다음, 증발 건조시킨다. 생성된 연황색 오일을 에테르/헥산 50/50으로 용출시키면서 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피시킨다. 원하는 생성물, 즉 (1S,2R)-3-{2-[2-시아노에틸티오]-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐}벤조산 메틸 에스테르(1.39g)를 무색 오일로서 수득한다.
이 에스테르(1.25g)를 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액(3ml)를 가한다. 이어서, 이 용액을 실온에서 질소하에 밤새 교반시킨다. 이 기간의 마지막 단계에서 1M 수산화리튬 수용액(2ml)를 더 가하고, 용액을 3시간 동안 30℃로 가온한다. 이어서, 용액을 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고 남은 수용액을 2M 염산을 사용하여 pH가 3이 되도록 조절한다. 이 용액을 에테르로 3회 추출하고 에테르 추출물을 합하여 건조(MgSO4) 증발시켜 0℃에서 서서히 결정화하는 거의 무색의 오일로서 (1S,2R)-3-{2-[2-시아노에틸]-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐}벤조산을 수득한다. 유리 산(500mg)을 디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, 나트륨 아지드(2g) 및 염화암모늄(2g)을 가한 다음, 교반 현탄액을 5.5시간 동안 120℃가지 가열한다. 이 단계의 마지막에 혼합물을 물(30ml)로 희석하고 용액의 pH를 묽은 염산으로 3까지 조절한 다음, 에스테르 5회 추출한다. 에테르 추출물을 건조(MgSO4) 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 오일을 메탄올: 물(85:15) 혼합물에 용해시키고 0.5% 아세트산을 함유하는 메탄올:물(85:15)로 용출시키면서 예비 역상 HPLC 컬럼에 가한다. (1S,2R)-3-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸티오]-1-하이드록시펜타데카-디에닐}벤조산의 3(E),5(Z)이성체가 먼저 용출되고, 이어서 3(E),5(E) 이성체가 용출된다.
[실시예 18 내지 25]
다음 표에 나타낸 화합물을 적당한 티올과 함께 실시예 3에 기술된 제조방법을 사용하여 제조한다.
Figure kpo00023
[실시예 26]
(a) 3-(1,2-옥시도펜타데카-3(Z)-에닐)벤조산, 메틸 에스테르
n-부틸리튬(헥산중의 1.5M 용액, 3.3ml)을 -70℃에서 질소하에 무수 테트라하이드로푸란(50ml)중의 도데실트리페닐포스포늄 브로마이드(2.66g)의 교반 용액에 적가한다. 짙은 오랜지색 용액을 -70℃에서 10분동안 교반시킨 다음, 테트라하이드로푸란(5ml)중의 3-(2-포르밀-1,2-옥시도에틸)벤조산, 메틸 에스테르(실시예 1(b), 1.03g)의 용액을 가한다. 연한 현탁액을 실온으로 가온하고, 증발시킨 다음, 잔사를 1:1에테르:헥산으로 추출한다. 추출물을 증발시키고, 잔사를 1:1 에테르:헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 표제 화합물을 냉각시키면 고체화하는 무색 오일로서 수득한다.
(b) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(Z)에닐]벤조산
상기 화합물을 실시예 3에 기술된 제조방법으로 단계(a)의 생성물로부터 제조한다.
[실시예 27 및 28]
Rel(1R,2S)-3-[2-{2-카복시에틸티오)-1-하이드록시운데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산 및 Rel(1R,2S)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시노나데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
상기 화합물을 실시예 1(d),3(a) 및 3(b)에 기술된 제조방법으로 적당한 포스포늄 브로마이드로부터 제조한다.
[실시예 29]
(a) (8-테트라하이드로피라닐옥시옥틸)트리페닐포스포늄 브로마이드
아세토니트릴(50ml)중의 1-브로모-8-테트라하이드로피나닐옥시옥탄(9.8g) 및 트리페닐 포스핀(8.8g)의 용액을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 흡습성의 백색 고체로서 수득하고, 벤젠을 가하여 건조시킨 다음 재-증발시킨다.
(b) 2-(11-페닐-8-운데세닐옥시)-테트라하이드로피란
n-부틸 리튬(헥산중의 1.6M, 용액 20ml)을 -70℃에서 질소하에 무수 테트라하이드로푸란중의 단계(a)의 생성물(11.0g)의 교반 용액에 가한다. 오랜지색 용액을 -70℃에서 30분간 교반시킨 다음, 테트라하이드로푸란(7ml)중의 3-페닐-프로피온알데히드(2.75g)의 용액을 가한다. 연한 용액을 실온까지 가온한 다음 증발시킨다. 잔사를 에테르로 추출하고, 추출물을 다시 증발시킨 다음 잔사를 1:1 에테르:헥산으로 용출시키면서 실리카-겔상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 연한 오일로서 수득한다.
(c) 11-페닐-8-운데세놀
테트라하이드로푸란(150ml) 및 2M 염산중의 단계(b)의 생성물(8.7g)의 용액을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 증발시킨 다음, 잔사를 1:1 에테르:헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 생성물을 연한 오일로서 수득한다.
(d) 11-페닐-8-운데세놀 토실레이트
4-톨루엔설포닐 클로라이드(1.3g)을 소량씩 0 내지 5℃에서 피리딘중의 단계(c)의 생성물(1.5g)의 교반용액에 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 16시간 교반시킨 다음, 얼음-염산위에 붓고, 에테르도 추출한다. 추출물을 중탄산나트륨 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조 증발시켜 표제 화합물을 연한 오일로서 수득한다.
(e) (1S,2S)-3-(1,2-옥시도-16-페닐핵사데카-3(E),5(Z),13(Z)-트리에닐)벤조산, 메틸 에스테르
아세토니트릴(20ml)중의 단계(d)의 생성물(1.9g) 및 트리페닐 포스핀(1.3g)의 용액을 환류하에서 48시간 동안 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 에테르로 세척한 다음, 벤젠을 가하여 더 건조시킨후 재-증발시켜 조 포스포늄염을 반-고체 덩어리로서 수득한다.
n-부틸 리튬(헥산중의 1.6M 용액, 1.5ml)을 -70℃에서 질소하에 무수 테트라하이드로푸란(50ml)중의 포스포늄염의 교반 용액에 가한다. 진한 황색 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 테트라하이드로푸란중의 (1S,2S)-3-(4-포르밀-1,2-옥시도부트-3(E)-에닐)벤조산, 메틸 에스테르(실시예 7(c))(0.5g)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온까지 가온하고 증발시킨 다음, 잔사를 4:1 에테르:디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 다시 증발시키고 잔사를 1:1 에테르:헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 연한 오일로서 수득한다.
(f) (1S,2R)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-16-페닐헥사데카-3(E),5(Z),13(Z)-트리닐]벤조산
상기 화합물을 실시예 3에 기술한 방법으로 단계(e)의 생성물로부터 제조한다.
[실시예 30]
(a) 11-페닐-운데카놀
에탄올(300ml)중의 11-페닐-8-운데세놀(실시예 29(c), 2.9g)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐(0.6g)상에서 60p.s.i에서 1시간동안 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 무색오일로서 수득한다.
(b) 11-페닐운데카놀 토실레이트
4-톨루엔설포닐 클로라이드(2.6g)를 0 내지 5℃에서 피리딘(10ml)중의 단계(a)의 생성물(2.9g)의 교반 용액에 분획으로 가한다. 용액을 0 내지 5℃에서 16시간 동안 교반시키고, 얼음-염산위에 부은 다음, 에테르로 추출한다. 추출물을 중탄산나트륨 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조 증발시킨다. 잔사를 1:1 디클로로메탄:헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
(c) (1S,2R)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-16-페닐헥사데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
상기 화합물을 실시예 29(e) 및 3에 기술된 방법으로 단계(b)의 생성물로부터 제조한다.
[실시예 31 및 32]
(1S,2R)-3-[(2-S-글루타티오닐)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]벤조산 및 이의 3(E),5(Z) 이성체
글루타티온(300mg)을 무수 메탄올(3ml) 및 트리에틸아민(1ml)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 질소하에서 (1S,2R)-3-(1,2-옥시도펜타데타-3(E),5(Z)-디에닐)-벤조산, 메틸 에스테르(실시예 4(a)에서 제조함)에 가한다. 생성 용액을 실온에서 6시간 동안 방치한 다음 용매를 증발 건조시킨다. 2M 수산화리튬 수용액(3ml)을 가하고, 용액을 질소하에 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 아세트산을 사용하여 용액의 pH를 4로 조절하고, 에테르로 추출하여 비-극성 불순물을 제거한다. 수용액을 클로로포름: 메탄올 1:1로 5회 추출한다. 추출물을 합하고 증발 건조시켜 표제 화합물의 조 혼합물을 수득한 다음, 아세트산 및 0.88 암모니아로 pH를 5.3으로 완충시킨 메탄올:물 70:30으로 용출시키면서 예비 역상 HPLC 컬럼에서 분리한다. 표제 화합물은 연황색 비결정성 고체이다.
[실시예 33]
Rel(1R,2S)-3-(2-S-시스테이닐-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐)벤조산, 메틸 에스테르
무수 메탄올(2.0ml)중의 3-(1,2-옥시도펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐)벤조산, 메틸 에스테르(실시예 1(d), 0.5g), N-트리플루오로아세틸시스테인 메틸 에스테르(0.4g) 및 트리에틸아민(0.5ml)의 용액을 실온에서 3일간 저장한 다음 증발시킨다. 잔사를 먼저 1:1 에테르:헥산으로, 다음에는 에테르로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 완전히 보호된 형태의 표제 화합물을 연한 오일로서 수득한다.
메탄올(7ml) 및 2M 탄산나트륨 용액(4ml)중의 상기 화합물(0.4g)의 용액을 물로 희석하여 약간 흐려지면, 이 용액을 실온에서 30시간 동안 저장한다. 용액을 물(20ml)로 희석하고 pH 4로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출한다(15ml씩 3회). 추출물을 증발시키고 잔사를 1:1 디크로로메탄:메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 연한 오일로서 수득한다.
[실시예 34]
(a) 3-(6-포르밀-1,2-옥시도헥사-3(E),5(E)-디에닐)벤조산, 메틸 에스테르
디클로로메탄(10ml)중의 3-(2-포르밀-1,2-옥시도-에틸)벤조산, 메틸 에스테르(실시예 1(b), 0.7g)의 용액을 디클로로메탄(10ml)중의 트리페닐 포스포라닐리덴-크로톤알데히드(1.5g)의 교반용액에 1시간 걸쳐 가한다. 용액을 1.5시간 더 교반시킨 다음, 증발시키고 잔사를 에테르로 추출한다. 추출물을 증발시키고, 잔사를 에테르로 용출시키면서 실라카겔 상에서 크로마토그라피하며 3(2), 5(E)이성체와 혼합된 표제 혼합물을 함유하는 연한 황색 오일을 수득한다. 디클로로메탄(20ml)중의 상기 혼합물(230mg) 및 요오드(10mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 헥산으로 세척하여 요오드를 제거하면 황색 오일형태의 표제 화합물이 남는다.
(b) 3-(1,2-옥시도헥사데카-3(E),5(E),7(Z),10(Z)-테트라에닐)벤조산, 메틸 에스테르
n-부틸 리튬(헥산중의 1.5M 용액, 0.65ml)을 -70℃에서 무수 테트라하이드로푸란(5ml)중의 3-(Z)-노네닐-트리페닐-포스포늄 토실레이트(0.56g)의 교반 용액에 서서히 가한다. 짙은 갈황색 용액을 -70℃에서 10분동안 교반시킨 다음 테트라하이드로푸란(2ml)중의 단계(a)의 생성물(210mg)의 용액을 가한다. 혼합물을 -70℃에서 15분간 더 교반시키고 실온까지 가온한 다음 증발시킨다. 잔사를 1% 트리에틸아민을 함유하는 1:1 에테르:헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피시키고, HPLC로 더 정제하여 표제 화합물을 연한 오일로서 수득한다.
(c) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-헥사데카-3(E),5(E),7(Z),10(Z)-테트라에닐]벤조산, 디메틸 에스테르
무수 메탄올(100μl)중의 단계(b)의 생성물(3mg), 메틸 3-머캅토프로피오네이트(2.4μl) 및 트리에틸아민(5μl)의 용액을 실온에서 3시간 동안 저장한 다음, HPLC에 의해 표제 화합물을 분리한다. MS M+486
(d) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-헥사데카-3(E),5(E),7(Z),10(Z)-테트라세닐]벤조산
메탄올 및 0.5M 탄산칼륨 용액중의 단계(c)의 생성물(2.2mg) 용액을 실온에서 16시간 동안 저장한 다음, 역상 HPLC로 표제 화합물을 분리한다.
[실시예 35]
(a) 3-머캅토프로피온아미드
메틸 3-머캅토 프로피오네이트(1.2g)를 0.88 암모니아(75ml)에 용해시키고 용액을 질소하에 40℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 이어서, 용액을 증발 건조시킨 다음, 생성되는 백색 고체를 디클로로메탄중에 재용해시키고, 이 용액을 2M 수성 염산(10ml)으로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 상기 용액을 증발시키고 에스테르 세척하여 표제 화합물을 융점이 106℃인 백색 플레이트로서 수득한다.
(b) Rel(1S,2R)-3-[2-(2-카바밀에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산, 메틸 에스테르
3-머캅토프로피온아미드(12mg)를 질소하에 무수 메탄올(200μl)에 용해시키고 트리에틸아민(100μl)을 가한다. 이 용액을 (1S,2S)-3-(1,2-옥시도-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산, 메틸 에스테르에 가하고 생성되는 용액을 40℃에서 3시간 동안 방치한다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피시킨다. 표제 화합물을 융점이 65 내지 67℃인 회색 결정으로서 수득한다.
(c) (1S,2R)-3-[2-(2-카바밀에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
테트라하이드로푸란(2ml) 및 M 수산화리튬 용액(0.2ml) 중의 단계(b)의 생성물(40mg) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. M 수산화리튬 용액(0.2ml)을 더 가하고, 용액을 24시간 더 교반시킨 다음, 물로 희석하고 pH 3으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 거조 증발시킨 다음, 잔사를 예비 역상 HPLC로 더 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
HPLC 분석한 바, 실시예 3(b)의 생성물은 2차 성분의 약 10%를 함유하는 것으로 나타났다. 이 부성분을 아세트산 및 암모니아를 사용하여 pH를 5.3으로 완충시킨 80:20 메탄올:물로 용출시키면서 C18뉴클 레오실(Nucleosil) 컬럼상에서 역상 HPLC시켜 분리하여 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득한다.
[실시예 37]
(a) 3-시아노신남알데히드
디클로로메탄(100ml)중의 3-시아노신나밀 알콜(실시예 10(d), 4.0g)의 용액중의 활성 이산화망간(20g)의 현탁액을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 생성물을 융점이 100℃인 백색 고체로서 수득한다.
(b) 3-(3-시아노페닐)-1,2-옥시도프로판올
메탄올(20ml)중의 3-시아노신남알데히드(2.0g)의 용액을 물(10ml)중의 중탄산나트륨(2.0g) 및 50% 과산화수소(1.0ml)의 교반 용액에 적가한다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 증발시켜 주로 표제 알데히드의 헤미아세탈인 무색 오일을 수득한다.
(c) 5-(3-시아노페닐)-4,5-옥시도-2-펜테닐
벤젠(150ml)중의 (b)의 생성물 및 포르밀메틸렌 트리페닐포스포란(3.0g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 여과한다. 여액을 증발시키고 잔사를 에테르로 추출한다. 추출물을 다시 증발시키고 잔사를 3:1 에테르:헥산으로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 표제 화합물을 연한 오일로서 수득한다.
(d) Rel(1R,2S)-3-(1,2-옥시도-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐)벤조니트릴
상기 화합물을 실시예 1(d)에 기술한 제조 방법으로 단계(c)의 생성물로부터 제조한다.
(e) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조니트릴, 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 3(a)에 기술된 제조방법으로 단계(d)의 생성물로부터 제조한다.
(f) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조니트릴
상기 화합물을 실시예 3(b)에 기술된 제조방법으로 단계(e)의 생성물로부터 제조한다.
(g) Rel(1R,2S)-5-{3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸
디메틸 포름아미드(5ml)중의 단계(f)의 생성물(100mg), 염화암모늄(1.0) 및 나트륨 아지드(1.0g)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 다음 여과한다. 여액을 2N 염산(50ml)으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 증발시켜 표제 화합물 및 이의 3(E),5(E)이성체를 40:60비로 함유하는 검은색 오일을 수득한다. 이성체를 예비역상 HPLC (85:15:0.1 메탄올:물:아세트산으로 용출시키는 LP1-ODS 실리카 컬럼상에서)시켜 표제 화합물을 융점이 153 내지 155℃인 결정 고체로서 수득한다.
MS(FAB)M+473
[실시예 38]
Rel(1R,2S)-5-{3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(E)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸
상기 화합물을 실시예 37(g)에 기술된 반응으로부터 분리한다.
[실시예 39]
(1S,2R)-3-[2-(3-메톡카보닐페닐티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산, 메틸 에스테르
질소하에 메탄올(2ml)중의 메틸-3-머캅토벤조에이트(0.42g)의 용액에 트리에틸아민(0.38ml)을 가한다(밝은 황색이 나타남). 질소하에 혼합물을 (1S,2S)-3-[1,2-옥시도-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산, 메틸 에스테르(0.8g)을 함유하는 다른 플라스크에 옮긴다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨다.
질소 스트림하에서 휘발성 물질을 제거하고 남은 오일을 컬럼 크로마토그라피(실리카:용출액 헥산 50% 디에틸에테르)하여 정제하여 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득한다(프로톤 NMR은 주로 (E),(Z)입체 화학을 지적해준다).
(b) (1S,2R)-3-[2-(3-카복시폐닐티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
테르라하이드로푸란(0.3ml)중의 단계(a)의 메틸에스테르 용액에 2M 수산화리듐 용액(0.15ml)을 가하고 실온에서 24시간동안 교반시킨다.
테트라하이드로푸란(2ml)중의 디에스테르(단계(a)로부터 (0.46g))의 용액에 2M 수산화리튬 용액(2.6ml)을 가한다. 이상(biphasic)시스템을 실온에서 20시간 동안 격렬히 교반한다.
테트라하이드로푸란을 진공에서 제거하고 수성 층을 2M 염산을 사용하여 조심스럽게 pH 4로 산성화시킨다. 클로로포름으로 추출하고 건조(황산 마그네슘)시킨 다음, 증발시켜 융점이 90℃(수지화)인 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득한다.
[실시예 40 내지 42]
실시예 39의 방법에 의해 유사하게 다음의 화합물을 수득한다: (1S,2R)-3-[2-(4-카복시페닐티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산(끈끈한 황색고체). (1S,2R)-3-[2-(2-카복시페닐티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산(끈끈한 고체). (1S,2R)-3-[2-(부틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조산
[실시예 43]
(a) (1S,2R)-3-[1-(3-시아노페닐)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디엔-2-일티오]벤조산, 메틸 에스테르
메탄올(1ml)중의 메틸-3-머캅토벤조에이트(0.29g)의 용액에 질소하에서 트리에틸아민(0.26ml)을 가한다(황색으로 변한다). 이어서, 혼합물을 질소하에서 (1S,2S)-3-(1-옥시도펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]벤조니트릴(0.5g)에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다.
질소 스트림하에 휘발성 물질을 제거하고 남은 오일을 크로마토그라피(실리카: 용출액 헥산/에테르)하여 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득한다.
(b) (1S,2R)-3-[1-(3-시아노페닐)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디엔-2-일티오]벤조산
테트란하이드로푸란을 진공에서 증발시키고, 수성 층을 2M 염산으로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 건조(황산 마그네슘) 및 증발시켜 표제 화합물을 밝은 호박색 오일로서 수득한다(프로톤 NMR 및 역상 HPLC는 (E),(E)이성체의 약 30%가 존재함을 나타낸다).
[실시예 44]
(a) 2,3-옥시도-3-페닐프로피온알데히드
50% 과산화수소용액(16ml)(탄산수소 나트륨 포화용액으로 완충시킴)에 메탄올(100ml)중의 신남알데히드(26.4g)의 용액을 빙-욕으로 냉각시키면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다.
메탄올을 진공에서 제거하고, 수성 상을 톨루엔으로 2회 추출한다. 표제 화합물을 분리시키지 않고, 건조된 추출물을 단계(b)에 직접 사용한다.
(b) 4,5-옥시도-5-페닐-2-펜테날
단계(a)로부터의 무수 톨루엔중의 2,3-옥시도-3-프로피온알데히드의 용액을 포르밀메틸렌 트리페닐포스포란(60.8g)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다.
반응 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시킨 다음, 남은 고체를 초음파욕을 사용하여 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 여과하고 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카:용출액 헥산:에테르 1:1)로 더 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득한다.
(c) 1,2-옥시도-1-페닐펜타데카-3(E),5(Z)-디엔
질소하에서 -70℃까지 냉각(드라이 아이스/아세톤욕)시킨 무수 테트라하이드로푸란(200ml)중의 n-데실-트리페닐포스포늄 브로마이드(20.54g)의 용액에 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액 26.6ml)을 가한다. 즉시, 오랜지색이 나타난다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 4,5-옥시도-5-페닐-2-펜테날의 용액(무수 테트라하이드로푸란(100ml)중의 단계(b)로부터)을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반시킨다.
테트라하이드로푸란을 진공에서 증발시키고 남은 반-고체를 초음파를 사용하여 디에틸 에테르로 4회 추출한 다음, 추출물을 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 이 오일을 크로마토그라피(실리카:용출액 헥산:물 1:1)하여 더 정제하여 -20℃로 냉각시키면 결정화하는 유동성 황색 오일을 생성물로서 수득한다.
(융점＜50℃).
(d) Rel (1R,2S)-2-(2-메톡시카보닐에틸티오)-1-하이드록시-1-페닐펜타데카-3(E),5(Z)-디엔
메탄올(2ml)중의 메틸-3-머캅토프로피오네이트(0.44g)의 용액을 질소하에 트리에틸아민(0.5ml)에 가한다. 혼합물을 질소하에서 단계(c)로부터의 에폭사이드(1.00g)을 함유하는 플라스크에 옮긴다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음. 탄올(0.44g) 및 트리에틸아민(0.5ml)을 가한다.
실온에서 추가의 20시간 후에 휘발성 물질을 질소 스트림하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카; 용출액 헥산: 디에틸 에테르, 3:1)하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
(e) Rel (1R,2S)-2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시-1-페닐펜타데카-3(E),5(R)-디엔
단계(d)의 메틸 에스테르(0.49g), 테트라하이드로푸란(3ml) 및 1M 수산화 리튬 용액(3.5ml)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다.
테트라하이드로푸란을 진공에서 증발시키고, 수성 층을 2M 염산으로 산성화시킨 다음, 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산 마그네슘) 증류시켜 표제 화합물을 호박색의 오일로서 수득한다.
[실시예 45(그밖의 다른 방법)]
(a) 3-[3-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-프로펜올
무수 디클로로메탄(50ml)중의 3-[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-프로펜올(2.02g)의 용액에 트리에틸아민(1.5ml)을 가하고, 이어서 무수 디클로로메탄중의 트리페닐클로로메탄(2.8g)을 가한다. 용액을 실온에서 90분간 교반시키고, 물(50ml)로 세척한 다음, 이어서 중탄산나트륨 용액(5%; 50ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 여과한 다음, 감압하에서 증발시켜 방치하면 크림색 고체로 결정화하는 연한 갈색의 점성질 오일을 수득한다.
(b) (2S,3S)-3-(3-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2,3-옥시도프로판올
무수 디클로로메탄(10ml)중 L-(+)-디메틸타르트레이트(1.85g)를 -20℃내지 -25℃에서 질소하에 무수 디클로로메탄(30ml)중의 티타늄(Ⅳ)이소프로폭사이드(3.1ml)의 교반용액을 적가한다. 용액을 10분간 교반시키고, -20 내지 -25℃에서 무수 디클로로메탄(20ml)중의 3-[3-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-프로펜올(4.5g)의 용액을 가한 다음, 이어서 톨루엔(6.7ml)중의 t-부틸하이드로퍼옥사이드 3.7M 용액을 가한다. 연한 오랜지색 용액을 냉장고에 3시간 동안 방치한다. 교반 용액에 수성 타르타르산(10％; 50ml)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하여 분리한다. 디클로로메탄 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음, 감압하에서 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 오일을 사염화탄소에 용해시킨 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과하고, 감압하에 증발시켜 연황색 오일을 수득한다. 오일을 디에틸 에테르 및 헥산(2:1)을 사용한 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피시키고 원하는 분획을 감압하에서 증발시켜 무색 결정성 고체를 수득한다.
(c) (4S,5S)-5-[3-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-4,5-옥시도-2-펜테날
고체 삼산화크롬(5.0g)을 5℃에서 무수 디클로로메탄(200ml)중의 피리딘(7.9ml)의 교반 용액에 가한다. 혼합물을 45분간 교반시키고, 13℃로 가온한 다음, 모든 삼산화크롬을 용해시키고, 무수 디클로로메탄(50ml)중의 단계(b)의 에폭시알콜(4.61g)의 용액을 재빨리 가한다. 검은 색의 혼합물을 90분 동안 교반시키고, 실온으로 가온한 다음, 플로리실의 패드를 통하여 여과시켜 크롬염을 제거하고, 무색여액을 감암하에 증발시켜 연한 황색 오일을 수득한다.
질소하에 벤젠(75ml)중의 오일(1.8g) 용액에 포르밀메틸렌 트리페닐 포스포란(1.34g)을 한번에 가한다. 현탁액을 질소하에 실온에서 8시간 동안 교반시키고 반응하지 않은 물질을 여과하여 제거한 다음, 여액을 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 갈색 오일을 뜨거운 에테르로 추출하고 냉각시키며 여과한 다음, 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 방치하여 결정화시켜 황색 고체를 수득한다.
(d) (1S,2S)-5-{3-[2-(1,2-옥시도)펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]페닐}-2-트리페닐메틸-2H-테트라졸
헥산중의 n-부틸리튬(8.91ml; 1.5M)을 질소하에 -70℃에서 무수 테트라하이드로푸란(130ml)중의 n-데실트리페닐포스포늄 브로마이드(6.07g)(감압하에 80℃에서 16시간 동안 건조시킴)의 교반 용액에 적가한다. 수득한 투명한 짙은 오랜지색 용액을 -70℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 무수 테트라하이드로푸란(75ml)중의 5-[3-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-4,5-옥시도-2-펜테날(6.4g)용액을 적가한다. 연한 황색 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온으로 가온한 다음, 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 오일을 에테르: 헥산(1:2; 200ml씩 4회)으로 추출하고 연한색의 불투명한 추출물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
(e) (1S,2R)-5-{3-[2-(2-메톡시카보닐에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]페닐}-2-트리페닐메틸-2H-테트라졸
메탄올(15ml)중의 (1S,2S)-5-{3-[2-(1,2-옥시도)펜타데크-3(E),5(Z)-디에닐]페닐}-2-트리페닐메틸-2H-테트라졸(4.5g) 및 트리에틸아민(2.06ml)의 용액을 질소하에 플라스크에 넣는다. 이 용액을 질소하에 메틸 3-티오프로피오네이트(900mg)에 가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 반응이 완결될때까지 교반시킨다. 용액을 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 에테르: 핵산(1:1)을 사용하여 실리카컬럼상에서 크로마토그라피한다. 원하는 분획을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
(f) (1S,2R)-5-{3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜데카-3(E),5(Z)-디에닐]페닐}-1H-테트라졸, 나트륨염
(1S,2R)-5-{3-[2-메톡시카보닐에틸티오)-1-하이드록시-펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]페닐}-2-트리페닐메틸-2H-테트라졸(2.74g)을 에테르(50ml)에 용해시키고 수성 염산(20ml; 5M)을 가한 다음, 혼합물을 t.l.c가 트리페닐메틸 보호의 손실이 끝났음을 나타낼때까지 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 에테르를 감압하에 증발시키고 테트라하이드로푸란(30ml)을 가한 다음, 용액이 알칼리성이 될때까지 수성 수산화리튬을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 수성 염기상을 분리하고 수성 염산(2M)으로 산성화시킨 다음 에테르로 추출하고 (50ml씩 2회), 에테르 추출물을 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 오일을 에테르를 사용하여 실리카 컬럼 상에서 크로마토그라피하고 원하는 분획을 감압하에 증발시켜 연한 황색 오일을 수득한다. 오일을 수성 중탄산나트륨(0.5M:1당량)에 용해시키고 동결건조시켜 나트륨 염을 수득한다.
본 발명의 활성 화합물을 제형화하는 경우, 염의 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 다음 제형을 예로서 제시한다.
[실시예 46]
연질 젤라틴 캡슐제
각각의 연질 젤라틴 캡슐은 다음 성분을 함유한다:
활성 성분 150mg
아라키스 오일 150mg
함께 혼합한 뒤에, 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
[실시예 47]
경질 젤라틴 캡슐제
각각의 캡슐은 다음을 함유한다:
활성 성분 50mg
PEG 4000 250mg
PEG 4000을 용융시키고 활성 성분과 혼합한다. 용융되는 동안 혼합물을 캡슐 셀(Shell)에 충전시킨 다음, 냉각시킨다.
[실시예 48]
에어로졸제
활성 성분 10mg
에탄올 50mg
디클로로디플루오로메탄(추진제 12) 658mg
디클로로테트라플루오로에탄(추진제 114) 282mg
활성 성분을 에탄올에 용해시킨다. 농출물을 흡인 에어로졸제용 알루미늄 캔에 충전시킨다. 추진제 12로 캔을 탈기시키고 적당한 용량 발브로 밀봉한다. 충동작용당 구축되는 생성물의 용량은 활성 성분 0.5 내지 1mg에 상응하는 50 또는 100μl이다.

Claims (11)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식 R2SH의 티올과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, n은 0,1 또는 2이고, R1은 비치환되거나 페닐 그룹에 의해 치환된 C12-C19알케닐 그룹이며, R2는 비치환되거나 카복실, 테트라졸릴, 니트릴 또는 -CONH2에 의해 치환된 C1-C4알킬; 카복시에 의해 치환된 페닐; -CH2CH(NH2)COOH: -CH2CH(NH2)CONHCH2COOH; -CH(CH3)CONHCO2COOH; 또는
    Figure kpo00025
    이고, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 카복실,
    테트라졸릴, -CONH2또는 니트릴이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제조되는 화합물이 하기 일반식의 화합물 및 이의 염인 방법
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1은 비치환되거나 페닐 그룹에 의해 치환된 C12-C19알케닐 그룹이며, R2는 비치환되거나 카복실, 테트라졸릴, 니트릴 또는 -CONH2에 의해 치환된 C1-C4알킬; 카복시에 의해 치환된 페닐; -CH2CH(NH2)COOH: -CH2CH(NH2)CONHCH2COOH; -CH(CH3)CONHCO2COOH; 또는
    Figure kpo00027
    이고, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 카복실, 테트라졸릴, -CONH2또는 니트릴이다.
  4. 제1항에 있어서, 제조되는 화합물이 하기 일반식의 화합물인 방법.
    Figure kpo00028
    상기식에서, R1은 비치환되거나 페닐 그룹에 의해 치환된 C12-C19알케닐 그룹이고, R2는 일반식 -(CH2) xR12(여기에서, x는 1 내지 4이고, R12는 카복실, 니트릴, -CONH2또는 테트라졸릴이다)이고, R3,R4및 R5는 각각 수소, 카복실, 니트롤, -CONH2및 테트라졸릴 중에서 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, R4및 R5가 수소이고, R3이 카복실, 니트릴, -CONH2또는 테트라졸릴인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1이 일반식 R11CH=CHCH=CH-(여기서, R11은 C9-12알킬이다)인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 약제로서 사용하기 위한 비보호된 형태인 방법.
  8. 제1항에 있어서, (1S,2R)-5-{3-[2-(2-카복시에틸티오)-1-하이드록시펜타데카-3(E),5(Z)-디에닐]3-페닐}-1H- 테트라졸 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 후속적으로 산화시키는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 후속적으로 보호 그룹을 제거하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 후속적으로 R2, R3, R4또는 R5그룹의 상호 전환시키는 방법.
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