JPS607982B2 - ピリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピリジン誘導体に関する。

更に詳しく言えばトロンボキサンＡ２（ｔｈｒｏｍｂｏ
滋ｎｅん、以下ＴＸＡ２と記す。）の生合成を阻害する
ために、ＴＸんに起因する種々の疾患、例えば炎症、脳
卒中、心筋硬塞、急性心臓死、狭心症あるいは血栓等の
治療剤として有用な一般式〔式中、Ａは炭素数１〜５の
直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ２は水素
原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基を表わし、Ｒ３は水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒは炭素数１〜４
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わし、ＲＩは水素
原子、又は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基を表わす。

〕で示される新規なピリジン誘導体、及びその薬学的に
許容される非毒性塩に関する。

前記一般式（１）中のＲ、Ｒ２、Ｒ３が表わす炭素数１
〜４のアルキル基としてはメチル、エチル、．プロピル
、イソフ。

ロピル、ブチル、イソブチル〜ｓｅｃ−ブチル、企てｔ
−ブチルが挙げられる。ＲＩが表わす炭素数１〜１２の
アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル
、ベンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体が
挙げられる。好ましいＲＩは水素原子、又は炭素数１〜
４の直鏡もしくは分枝鎖アルキル基である。Ａが表わす
炭素数１〜５のアルキレン基としてはメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラ〆チレン、ベンタメチレン、
及びそれらの異性体が挙げられる。Ａ基が結合するピリ
ジン環の好ましい位置は３位であり、Ｒ基が結合するピ
リジン環の好ましい位置は４位であり、Ａ基が結合する
ベンゼン環の好ましい位置は４位である。

従来、ＴＸＡ２の生合成を阻害する化合物としては（ｉ
）ナトリウムｐーベンジル−４−〔１ーオキソ−２−（
４−クロロベンジル）一３ーフエニルプロピル〕フエニ
ルホスホナート（Ｎ−０１６４）、（ｉｉ）２−イソプ
ロピル−３−ニコチニルインドール（Ｌ−８０２７）、
（ｉｉｉ）９・１１山エポキシメタノプロスタン酸、Ｇ
のィミダゾール等〔詳しくはアニュアル・レビュー・オ
ブ・ビオケミストリイ（ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｊｓｔｒｙ）、４７巻、１００２〜１０
０４ページ（１９７洋壬）に記載されているので参照さ
れたい。

〕が知られている。しかしながら、その阻害効果が充分
でなく、いまだ実用に供されていない。本発明者らは、
ＴＸＡ２の生合成を阻害するピリジン誘導体について研
究を行なってきた結果、本発明化合物を得、本発明を完
成した。

本発明に従えば、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

〕で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

〕で示される化合物をゥィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応
に付して得られる。

ウィテイヒ反応に用いられるウイテイヒ試薬としては一
般式〔式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基（好
ましくはメチル又はエチル基）を表わし、Ｒ１、Ｒ３は
前記と同じ意味を表わす。

〕で示されるジアルキルホスホナートのナトリウム誘導
体〔一般式（ｍ）のジアルキルホスホナートと水素化ナ
トリウムより製造〕、又は一般式〔式中、Ｒ５は炭素数
１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ
３は前記と同じ意味を表わす。

〕で示されるホスホラン化合物が挙げられる。

上記ウィティヒ反応は、適当な不活性有機溶媒、例えば
ジェチルェーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１・２−ジメトキシエタンの如きエーテル類、ベンゼン
、トルェン、キシレン、へキサンの如き炭化水素類、ジ
メチルスルホキシドの如きジアルキルスルホキシド類、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きジアルキルホルム
アミド類、塩化メチレン、クロロホルムの如きハロゲン
化炭化水素類中０℃から溶媒の還流温度で行なわれる。
得られた生成物は通常の分離精製手段、例えばシリカゲ
ルの薄層、カラム、高速液体クロマトグラフイ等を用い
ることにより所定のシス又はトランスの一般式（１）で
示される化合物が得られる。上記ウィティヒ反応につい
てはＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（米国）発行「功
鱗ｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ」１４巻、第３章（１９６
５王）に詳しく記載されているので参照されたい。

一般式（ｍ）で示されるジアルキルホスホナ−ト、及び
一般式（Ｗ）で示されるホスホラン化合物はそれ自身知
られているかあるいは公知の方法を用いることにより得
られる。

ＲＩが水素原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味を
表わす一般式（１）で示されるカルポン酸、すなわち一
般式〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

〕で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

〕で示される化合物を酸化反応に付すことにより得られ
る。

酸化反応についてはＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（
米国）発行「Ｃｏｍｐｅｎｄｉ瓜ｍ ｏｆＯｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｍｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ」第１巻（１９７１
年）、第２巻（１９７４王）、第３巻（１９７７年）（
以下文献凶とする）のセクション１９に詳しく記載され
ているので参照されたい。

ＲＩが炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす一般式（
１）で示されるェステル、すなわち一般式〔式中、Ｒ６
は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表
わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。

〕で示される化合物は、カルボン酸をェステルに変換す
る公知の方法、例えばジアゾアルカンを用いる方法、あ
るいは前記文献凶のセクション１０７に記載の方法を用
いて一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸をェステル化す
るか、又は一般式（町）で示される化合物を前記文献凶
のセクション１０９に記載の方法を用いて反応させるこ
とにより得られる。

一般式（０）で示される出発物質は、次の図式Ａに示し
た一連の反応工程により得られる。

式中、Ｒ？、Ｒ８、Ｒ９は同じでも異なってもよいが各
々ハロゲン原子を表わし、Ｌはカルボニル基の保護基を
表わし、Ａ′は単結合、又は炭素数１〜３の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基を表わし、他の記号は前記と同じ意
味を表わす。図式Ａ 図式Ａを説明すると式（Ｘ）又は式（Ｘｍ）で示される
化合物は、式（肌）又は式（幻）で示される化合物に式
（Ｋ）又は式（刈）で示されるグリニャール試薬を公知
のグリニャール反応を行なう条件を用いて各々反応させ
ることにより得られる。

式（Ｄ）で示される化合物は、式（Ｘ）で示される化合
物を、保護されたカルボニル基をカルボニル基に変換す
る条件、例えばＬがエチレンジオキシ基、ジメトキシ基
又はジェトキシ基を表わす場合には、酸性条件で反応さ
せることにより得られる。式（０）で示される化合物は
又、塩化チオニルを用いて塩素化と同時に保護されたカ
ルボニル基に変換して式（Ｘ町）で示される化合物を式
（ＸＷ）で示される化合物に変換し、更に亜鉛末と酢酸
を用いて脱塩素化することにより得られる。一般式（の
）で示される出発物質は、式（Ｋ）又は式（地）で示さ
れる化合物のかわりに式〔式中、Ｒ１ｏはハロゲン原子
を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。

〕で示される化合物又は式 〔式中、ＲＩＩはハロゲン原子を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす。

〕で示される化合物を用いて図式Ａに記載した工程によ
り得られる。

式（肌）、（Ｋ）、（紅）、（皿）、（ＸＶ）及び（Ｘ
Ｗ）で示される化合物は、それ自身知られているかある
いは公知の方法を用いることにより得られる。

ＲＩが水素原子を表わす一般式（１）で示される酸は、
ェステルをカルボン酸に変換する公知の方法、例えば理
論量のナトリウム、カリウム、リチウムの如きアルカリ
金属の水酸化物又は炭酸塩の水溶液中、水と混合しうる
溶媒、例えばテトラヒドロフランの如きエーテル類又は
メタノール、エタノールの如き炭素数１〜４のアルカノ
ールの存在下、室温から溶媒の還流温度で行なう方法を
用いて、ＲＩがアルキル基を表わす一般式（１）で示さ
れるェステルをケン化反応に付すことにより得られる。

一般式（１）で示されるピリジン誘導体の酸付加塩は、
一般式（１）で示される化合物を公知の方法、例えば適
当な溶媒中で一般式（１）で示される化合物と適当な酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、ョウ化水素酸、硫酸、リン
酸、硝酸の如き無機酸、又は酢酸、乳酸、酒石酸、安息
香酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、トルェンスルホン酸、ィセチオ
ン酸の如き有機酸を理論量ずつ反応させることにより得
られる。中性塩は、ＲＩが水素原子を表わす一般式（１
）で示される酸を公知の方法、例えば適当な溶媒中で一
般式（１）で示される酸と適当な塩基、例えばアルカリ
金属又はアルリ士類金属の水酸化物あるいは炭酸塩又は
有機アミンを理論量ずつ反応させて得られる。

酸付加塩又は中性塩は、非毒性の塩であることが好まし
い。

ここで非議性の塩とは動物の組織に対して比較的無害で
治療に必要な量を用いたとき一般式（１）で示される化
合物の有効な薬理的性質がそのアニオン又はカチオンに
より生じた副作用によって損なわれないようなアニオン
又はカチオンの塩を意味する。塩は水溶性であることが
好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ョウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸
塩の如き無機酸塩、又は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ヱタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルェンスルホン
酸塩、イセチオン酸塩の如き有機酸塩が挙げられる。適
当な中性塩としては、例えばナトリウム又はカリウムの
如きアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネシウムの
如きアルカリ士類金属の塩、アンモニウム塩及び薬学的
に許容される（非毒性の）アミン塩が含ｇ：れる。カル
ボン酸とそのような塩を形成する適当なアミンはよく知
られており、例えば理論上アンモニアの１個あるいはそ
れ以上の水素原子を他の基に置き換えて得られるァミン
が含まれる。その基は１個以上の水素原子が置換されて
いるときは同じでも異なってもよいが、例えば炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数２又は３のヒドロキシアルキ
ル基から選ばれる。適当な非毒性アミン塩としては、テ
トラメチルアンモニウムの如きテトラアルキルアンモニ
ウムの塩、及びメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シ
クロベンチルァミン塩、ベンジルァミン塩、フェネチル
ァミン塩、ピベリジン塩、モノェタノールアミン塩、ジ
ェタノールァミン塩、リジン塩、アルギニン塩の如き有
機アミン塩が挙げられる。‐−股式（１）で示されるピ
リジン誘導体及びそれらの非毒性の塩は、ＴＸＡ２の生
合成を阻害する活性を有しているので、人間を含めた０
甫乳動物のＴＸＡ２の生合成のコントロールが望まれる
場合には、その制御に有用である。

例えば実験室の実験では、随一３一〔４ーメチルー３−
ピリジル）メチルフェニル〕−２−メチルアクリル酸・
塩酸塩は、ウサギの血小板のトロンボキサンーシンセタ
ーゼ（ｔｈｒｏｍｂｏ網ｎｅ−ｓ肌比ｅｔａｓｅ）を５
×１０‐９モル濃度で５０％阻害した。ＴＸんの生合成
をコントロールすることは、人間を含めた幅乳動物、特
に人間における炎症、脳卒中、心筋硬塞、急性心臓死、
狭心症あるいは血栓等の予防や治療の為に有用であり、
この目的には全身的、好ましくは経口で投与される投与
量は人間の体重ｌｋ９当り０．００１仏夕〜２０の９の
範囲が望ましく、重い症例では、好ましくは毎分人間の
体重ｌｋ９当り０．００１ムタ〜２０仏夕の投与範囲で
、苦痛が軽減されるまで静脈内投与される。

経口投与のためには、本発明化合物を通常の薬学担体、
結合剤と共に錠剤、カプセル又は液体製剤として処方す
る。

静脈内投与は無菌の等張溶液で行うことが好ましい。本
発明に含まれる好ましいピリジン誘導体として例えば３
一〔４一（４ーアルキル−３−ピリジル）メチルフェニ
ル〕アクリル酸、３−〔４−（４−アルキル−３ーピリ
ジル）メチルフェニル〕−２−メチルアクリル酸、３一
〔４−（４ーアルキル−３−ピリジル）メチルフヱニル
〕−２−エチルアクリル酸、３一〔４−（４−アルキル
−３−ピリジル）メチルフヱニル〕−３ーメチルアクリ
ル酸、３−〔４−（４−アルキル−３ーピリジル）メチ
ルフェニル〕−３−エチルアクリル酸、３−〔４−（４
−アルキル”３−ピリジル）メチルフェニル〕一２・３
−ジメチルアクリル酸、及びそれらの（３ーアルキルー
４−ピリジル）体、それらのェステル及び非議性の塩が
挙げられる。

以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

なお参考例及び実施例中の「ＴＬＣ」、「ＩＲ」、「Ｎ
Ｍ旧一及び「ＭＳ」の記号は、各々「薄層クロマトグラ
フィハ「赤外吸収スベクトルハ「核磁気共鳴スペクトル
」及び「重量分析」を表わし、クロマトグラフィによる
分離の箇所に記載されている溶媒の割合は、体積比を示
し、「ＴＬＣ」のカッコ内の溶媒は展開溶媒を示し、「
ＩＲ」は特別の記載が無い場合は液膜法で測定し、「Ｎ
ＭＲ」は特別の記載が無い重クロロホルム（ＣＤＣ１３
）溶液で測定している。参考例 １ ４一〔（４−メチル−３−ピリジル）ヒドロキシメチル
〕ペンズアルデヒドジエチルアセターノレ窒素雰囲気下
、マグネシウム８３の９にテトラヒドロフラン１．８の
‘に溶かした４−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセ
タール９００爪９を５０００〜６０００で滴下し、同温
度で１０分間かきまぜ、テトラヒドロフラン２の上を加
える。

得られた溶液をテトラヒドロフラン７の‘に溶かした４
−メチルピリジン−３‐アルデヒド〔Ｊ．功ｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、２５、５６０（１９６０）に記載〕２８０雌に０
℃で滴下し、同温度で１時間かきまぜる。反応液を飽和
塩化アンモニウム水溶液で処理し、減圧濃縮する。残留
物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
操し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤として酢酸エチル
とシクロヘキサンの混合溶媒（７：３）を用いたシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィで精製すると次の物理的性
質を有する標題化合物４０６柵が得られ。ＴＬＣ（酢酸
エチル）：Ｒｆ＝０．５７。

・Ｒ：レ＝３３００・１６１０・１４５０・１４２０・
１３８０「１３４シー２２以１０６０Ｃの‐１０ＮＭＲ
：６＝８．４８（ＩＨ、ｓ）、８．２０（ＩＨ、ｄ）、
７．５０−７．１０（凪、ｍ）、６．９３（ＩＨ、ｄ）
、５．９０（ＩＨ、ｓ）、５．４０（ＩＨ、ｓ）「 ３
．５４（４日、ｑ）、２．１７（犯、ｓ）、１．２０（
曲、ｔ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１、２５７、２５０ ２２８ １２
０「 ９３、７９。参考例 ２ ４−〔（４−メチル−３−ピリジル）メチル〕ペンズア
ルデヒドヒドロキシメチル体（参考例１で製造）４００
の９、ベンゼン５の‘及び塩化チオニル１９６山その混
合液を４０ｏｏで１時間かきまぜる。

反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物に酢酸５の上及び亜鉛末１７５の‘を加え、室温で１
時間かきまぜ、減圧濃縮する。残留物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する
と次の物理的性質を有する標題化合物１６６ｍｇが得ら
れた。ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．５０。

ＩＲ：リニ１７００・１６１０・１４１５１２２止１１
７０Ｃの一１０ＮＭＲ：６＝９．８５（ＩＨ、ｓ）、８
．４３−８．１７（２日、ｍ）、７．６６（ＩＨ、ｓ）
、７．３３−６．６７（４日、ｍ）、４．０４（犯、ｓ
）、２．２０（班、ｓ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１２、２１１、２１０、１８２、１５
７、１０ふ９１。実施例 １ 脚−３一〔４−（４ーメチル−３−ピリジル）メチルフ
ェニル〕−２−メチルアクリル酸ェチノレエステノレア
ルデヒド体（参考例２で製造）１６０の９、クロロホル
ム４の【及びェトキシカルボニルメチルメチレントリフ
ェニルホスホラン４１２雌の混合液を室温で１時間かき
まぜ、減圧濃縮する。

残留物を溶出剤として酢酸エチルとシクロヘキサンの混
合溶媒（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィで精製すると次の物理的性質を有する標題化合物
１６８ｍｇが得られた。ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル
＝２：１）：Ｒｆ＝０．５２。

ＩＲ：レニ１７１０・１６００・１５１５・１４５０・
１４１５・１３７５１２６５ １２１０・１１２０弧‐
１０ＮＭＲ：６＝８．５０‐８．２０（犯、ｍ）、７．
６５（ＩＨ、ｓ）、７．４５‐６．９０（班、ｍ）、４
．２７（班、ｑ）、４．１０（が「 ｓ）、２，４５（
３日、ｓ）、２．１５（班、ｄ）、１，３５（細、ｔ）
。

ＭＳ：ｍノｅ＝２９６、２９５、２９４、２５０、２２
３、２２２、ｉ０６。

実施例 ２ 脚一３−〔４一４−メチル一３ーピリジル）メチルフェ
ニル〕−２−メチルアクリル酸・塩酸塩エチルェステル
体（実施例１で製造）９５の９、エタノール０．６の‘
及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６４の‘の混合液
を室温で１時間かきまぜ、減圧濃縮する。

残留物をジェチルェーテルで洗い、鮒塩酸で酸性化し、
生成した結晶を炉別する。結晶を水で再結晶化させると
次の物理的性質を有する標題化合物５５の９が得られた
。融点：２１８−２２１００。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
０．３２。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）：レ＝１６７５、１４３８、１３
３０、１３００Ｃ択一１０ＮＭＲ（Ｄ２０溶液）：６＝
８７５（ＩＨ、ｄ）、８．６５（ＩＨ、ｓ）、８．０４
（ＩＨ、ｄ）、７．７０−７．５０（ＩＨ、ｍ）、７．
３９（』日、ｓ）、４．３６（２日、ｓ）、２．６６（
９日、ｓ）、２．０５（９日、ｄ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
   レン基を表わし、Ｒ＾２は水素原子、又は炭素数１〜４
   の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ＾３は水
   素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
   ル基を表わし、Ｒは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
   アルキル基を表わし、Ｒ＾１は水素原子、又は炭素数１
   〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす。 〕で示されるピリジン誘導体、又はその薬学的に許容さ
   れる非毒性塩。 ２ （Ｅ）−３−〔４−（４−メチル−３−ピリジル）
   メチルフエニル〕−２−メチルアクリル酸エチルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ （Ｅ）−３−〔４−（４−メチル−３−ピリジル）
   メチルフエニル〕−２−メチルアクリル酸・塩酸塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。