DE2228448C2 - Hypolipidämisch wirksame Mittel - Google Patents

Hypolipidämisch wirksame Mittel

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DE2228448C2
DE2228448C2 DE2228448A DE2228448A DE2228448C2 DE 2228448 C2 DE2228448 C2 DE 2228448C2 DE 2228448 A DE2228448 A DE 2228448A DE 2228448 A DE2228448 A DE 2228448A DE 2228448 C2 DE2228448 C2 DE 2228448C2
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

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Description

OH
T Ii
R}—C—(CH2),-C —Ο —
R1-
R2
OH
R6
_
worin bedeuten:
(I)
OD
R1 ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatoni oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R-' ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
RJ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit I bis 3 Kohlenstoffatomen,
R4 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomcn,
Cycloalkoxy mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Rb einen Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen,
η 0 oder I
ais Wirkstoff.
■vi
i";
Die Erfindung betrifft hypolipidämisch wirksame Mittel enthaltend ein Derivat der Bis-(4-hydroxy-phenyl)alkansäure der allgemeinen Formel I oder Il
OH
V/
R1—C— (CHj)n-C-R*
OH
OH
—C-O —
OH
R6
_ 2
ίο
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylresi mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R- ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
RJ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
R4 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Alkylkohlcnstoffatomen, Cycloal-
koxy mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen.
R6 einen Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, 2d
π Ooderl.
Eine Anzahl von Bis(4-hydroxy-phcnyl)alkansäurederivaten ist in der Literatur beschrieben (beispielsweise M. H. Hubacher. J. Org. Chem. 24, 1949 (1959). A. J. Yu u. A. R. Day. ]. Org. Chem. 23. 1004 (1958), deutsche Offenlegungsschriften 19 53 332 und 19 53 333. deutsche Auslegeschrift 10 74 593, US-Patent 29 33 520). Die aus der Literatur bekannten Verbindungen werden vorzugsweise als Stabilisatoren für Kunstoffe oder zur Herstellung von Lackharzen verwendet darüber hinaus wird auch eine fungizide oder bakterizide Wirkung beschrieben. So werden in der deutschen Auslegeschrift 10 93 377 alkylsubstituierte^,/-Bis-(oxyphenyl)-butancarbonsäuren beschrieben, die aufgrund ihrer ""ähigkeit, das Wachstum von Schimmelpilzen zu hemmen, zur Imprägnierung von Holz verwendet werden. Aufgrund dieser Anwendungen handelt es sich bei den bekannten Verbindungen hauptsächlich um solche, die aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden können.
In der britischen Patentschrift 9 52 591 wird beschrieben, daß 4,4-Bis(4'-hydroxyphenyl)-pentansäurederivate für therapeutische Zwecke verwendet werden können. Eine Wirkungsrichiung ist nicht angegeben.
Bis(p-hydroxyaryl)aikansäurederivate, welche die Cholesterinbiosynthcse hemmen, werden in der französischen Patentschrift 15 23 857 bzw. US-Patentschrift 35 76 874 beschrieben. Sie können als Arzneimittel zur -in Regulierung des Cholesterinspiegels verwendet werden. Eine Wirkung auf den Serumtriglyceridspiegel wird nicht erwähnt. Entsprechendes gilt auch für die Bis(p-hydroxylaryl)alkansäurederivate gemäß französischer Patentschrift 15 15 618. Schließlich werden in der deutschen Offenlegungsschrift 21 38 577 Präparate mit Wirkungauf den Blutfettspiegel beschrieben, welche Diphenylalkanderivate als Wirkstoffe enthalten.
Wie Untersuchungen mit Verbindungen, welche entsprechend den vorstehend genannten Publikationen den 4~> Cholesterin- bzw. Blutfcttspiegel beeinflussen, zeigten, konnte an Ratten nach oraler Verarbreichung von jeweils 100 mg/kg Versuchstier über einen Zeitraum von 7 bis 8 Tagen nur eine schwache Serumcholesterinwirkung beobachtet werden. Statt einer Senkung des Serumtriglyceridspi'igels wurde eine z.T. beträchtliche Erhöhung festgestellt.
Es wurde nun gefunden, daß die Bis(4-hydroxy-phenyl)-alkansäurcderivate der Formel 1 und Il sowohl den Serumcholesterin- ah auch den Serumtriglyceridspiegel senken und daher als Arzneimittel Verwendung finden können. Dem Stand der Technik war eine solche Wirksamkeit nicht zu entnehmen.
Gegenstand der Erfindung sind daher hypolipidämisch wirksame pharmazeutische Präparate, die Bis(4-hydroxy-phenyl)alkansäurederivateder Formel I oder Il als Wirkstoff enthalten.
In den vorstehenden und nachfolgenden Ausführungen bedeutet die Formulierung »Gehalt an« bzw. »enthalten« oder »enthaltend«, daß die Präparate aus dem Wirkstoff allcine bestehen, oder außer dem Wirkstoff der Formel I oder Il noch weitere Zusatzstoffe enthalten.
Der Substituent R1 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffalom, eine Methyl- oder i-Butylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom. Er kann sich in 0- odci m-Stellting zur Hyclroxygruppe befinden, die o-Stellung ist bevorzugt. bo
Der Substituent R2 befindet sich vorzugsweise in o-Stellung zur Hydroxygruppe. Bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R2 eine Methyl- oder t-Butylgruppe bedeutet.
R' bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoff«torn oder eine Methylgruppe.
Unter den für den Substituenten R4 der Formel I genannten Bedeuiungen kommen insbesondere in Frage die Hydroxygruppe und von den Alkoxygruppen solche mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Von den gleichen Cyeloal- en koxyresten sind solche mit 6 Ring-Kohlenstoffa'omen bevorzugt.
R" stellt einen geraden oder verzweigten Alkylenrest, vorzugsweise eine Ethylen- oder Polymcihylcngruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar.
Die Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, indem man
a) Ester der allgemeinen Formel 111 OH
R3—C— (CHJn-C-OX
(JS)
OH
worin R1. R2, RJ und η die obige Bedeutung haben und X einen beliebigen organischen Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel H-R4. wivin R4 die obige Bedeutung hat, umsetzt b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
R3—C—(CHJn-COOH f
(IV)
f OH
nut entsprechend substituierten Alkoholen umsetzt, c) entsprechend substituierte Phenole mit Aldehydcarbi nsäuren der Formel
HC-(CHJn-COOH
worin η die obige Bedeutung hat. bzw. deren ["stern kondensiert und die Reaktionsprodukte der Formel V OH
H-C-(CHJn-COOH
(V)
bzw. deren Ester gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet, d) entsprechend substituierte Phenole mit -»-Ketocarbonsäuren der Formd
RJ —C-COOH
Il ο
bzw. deren Estern.
worin RJ einen Alkylrest mit 1 bis J Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert und ilic Reaktionsprodukte
der formel Vl
OH
R3—C —COOH
(VI)
R1
R2
10
bzw. deren Ester gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet.
e) entsprechend substituierte Phenole mit Dichlorcssigsäure umsetzt und die Reaktionsprodukte der Formel V. worin η = O ist. gegebenenfalls mit entsprechend substituierten Alkoholen umsetzt,
O entsprechend substituierte Phenole mit Ketomalonsaureestern kondensiert und anschließend mit Alkalihydroxid zu Verbindungen der Formel V. worin π = O ist. decarboxyliert bzw. verseift und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet,
g) entsprechend substituierte Phenole mit Ketocarbonsäuren der Formel R'-CO-Cr^-COOH bzw. deren Ester, worin R] einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, kondensiert und die Reaktionsprodukte der Formel VII
OH
R3 — C —CH2-COOH
OH
bzw. deren Ester.
gegebenenfalls entsprechend a)oder b) weiierverarbeitet.
h) Nitrile der Formel VIII
(VII)
JO
J5
40
45
OH
R1—!- 4-R2
R3—C-(CHj)n-CN
(VIII)
50
60
OH
verseift und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet,
i) entsprechend substituierte Bisphenolcarbonsäure der Formel IV
tvs
OH
R'/
R3—C—(CHJn-COOH (IV)
R1-
OH
bzw. deren Ester mit zweiwertigen Alkoholen Rb(OH)) worin R" die obige Bedeutung hat, umsetzt, k) entsprechend substituierte Phenole mit Bis(ketocarbonsäureestern)dcr Formel
R)-CO-(CH2),,-CO-O-Rn-O-CO-(CH2),,-CO-R'
worin RJ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert,
1) in Verbindungen der Formel I bzw. II, worin R1 und/oder R- Wasserstoff bedeutet, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenamine einführt.
Die Ester bzw. Säuren der Formeln III und IV sind entsprechend Verfahren c). d), e), f). g) und h) erhältlich. Die Umesterung, Veresterung oder Verseifung erfolgt unter den für diese Reaktionen bekannten Bedingungen.
Die Kondensationen werden mit Ausnahme entsprechend Verfahren e) im sauren Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, konz. Schwefelsäure oder sauren Ionenaustauschern durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen gemäß Verfahren c) sind vielfach in der Literatur beschrieben. Nach diesem Verfahren werden vorzugsweise solche Verbindungen der Formel V hergestellt, worin η = 0 ist. Die Kondensation zwischen Glyoxylsäure und Phenol wird bei Temperaturen unter 500C durchgeführt (vgl. N. H. Hubacher, J. Org. Chem. 24, 1949 (1959). Die Kondensation mit anderen Aldehydcarbonsäuren wird ebenfalls bei mäßig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Setzt man substituierte Phenole mit Aldehydcarbonsäuren um. so kann man zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 10 und 120" C arbeiten. Ein Temperaturbereich von 20 bis 65° C ist bevorzugt.
Von den entsprechenden Verfahren d) in Betracht kommmendcn rt-Ketoncarbonsäuren ist die Brenztraubensäure be'.'orztigt. Die Kondensation mit Dichioressigsäure entsprechend Verfahren e) wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 60 und 900C in alkalischem Medium durchgeführt.
Entsprechend Verfahren f) werden vorzugsweise 2,6-Di-alkylphenole in Gegenwart von konz. Schwefelsäure kondensiert, wobei eine Temperatur von 0°C bevorzugt ist (vgl. J. Org. Chem. 27, 3092 (1962)). Die Decarboxylierung wird vorzugsweise mit Kalilauge durchgeführt. Die entsprechend Verfahren g) als Ausgangsverbindung beispielsweise in Frage kommenden Acetessigsäureester werden zweckmäßig durch Anlagerung von entsprechenden einwertigen Alkoholen an Diketen erhalten. Diese werden in einer zweiten Stufe in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit entsprechend substitutierten Phenolen unter 20°C kondensiert (vgl. DE-OS 19 53 332). In manchen Fällen ist die Zugabe einer wasserbindenden Substanz angebracht. Um die Reaktion zu beschleunigen. kann ein Katalysator wie beispielsweise Ethylmercaptan zugesetzt werden.
Die Kondensation mit anderen Ketocarbonsäuren bzw. deren Estern wird zweckmäßig entsprechend den Angaben von A. |. Yu und A. R. Day, J. Org. Chem. 23.1004 (1958) oder der DE-OS 19 53 332 durchgeführt. Die Reaktionsprodukte können anschließend entsprechend Verfahren a) oder b) weiter umgesetzt werden.
Die Nitrile der Formel VIII erhält man beispielsweise durch Kondensation von Keto- bzw. Aldehydnitrilen mit entsprechend substituierten Phenolen. Besonders geeignet sind Brenztraubensäurenitril, Butanon-(2)-nitril-(l) oder Butanon-(3)-nitril-(1). Die Kondensation mit Aldehydnitril bzw. dessen Diacetal wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C im sauren Milieu (Chlorwasserstoff. Schwefelsäure. Zirikchlorid) durchgeführt. Die Verseifung der Nitrile erfolgt unter den für diese Reaktion bekannten Bedingungen.
Die Bis-phenolcarbonsäuren bzw. deren Ester die entsprechend Verfahren a) bis f) und 1) erhalten werden. können mit zweiwertigen Alkoholen zu Verbindungen der Formel Il umgesetzt werden. Die Veresterung wird zweckmäßig in Gegenwart von Chlorwasserstoff durchgeführt und die Umesterung ebenfalls mit HCl oder anderen für die Umesterung bekannten Katalysatoren.
Die entsprechend Verfahren k) als mögliche Ausgangsverbindung in Betracht kommenden Bis(acetessigsäureester) erhält man beispielsweise durch Anlagerung von Diketen an einen entsprechenden zweiwertigen bo Alkohol (vgl. DE-OS 19 53 333). Als Bis(acetessigsäureester) kommen beispielsweise Ethylenglykol-1.2-bis(acetessigsäureester) und Hexandiol-1.6-bis(acetessigsäureester) in Frage. Als Katalysator wird zweckmäßig Ethylmercaptan zugesetzt.
Die Alkylierung entsprechend Verfahren I) wird vorzugsweise mit Alkylhalogeniden durchgeführt. Zur Einführung des tertButylrestes eignet sich Isobutylen in Gegenwart von Schwefelsäure oder anderen Friedelf.5 Crafts-Katalysatoren.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
1. Bis(4-hydroxy-3-methyl-phenyl)ethansäure
2. Bis(4-hydroxy-3,5-dirnethyl-pheny!)ethansäure
3. Bis(4-hydroxy-3-methyl-5-tcrt.butyl-phcnyl)ethansäiire
4. Bis(4-hydroxy-3-methyl-phenyl)ethansäure-ethylestcr
5. Bis(4-hydroxy-3,5-dibrom-phenyl)ethansäure
6. Bis(4-hydroAy-3,5-dibrom-phenyl)ethansäure-n-butylcster
7. Bis(4-hydroxy-3,5-dimethy]-phcriyl)ethansäure-n-butylestcr
8. Bis(4-hydroKy-3,5-di-tert.butyl-phenyl)ethansäure-n-butylestei·
9. Bis(4-hydiOxy-3,5-di-tert.butyl-phenyl)cthansäureisopiOpylcslcr
10. 2,2-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-propansäure in
11. 2,2-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.buiyl-phenyl)-propansäure-n-butylester
12. 3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäure-methylester
13. 3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-6'-methyl-phenyl)-butan-säure-methylester
14. 3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)pentansäure
15. Bis-[2,2-bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)ethansäure]-glykolester
16. Bis[2.2-bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-ethansäiire]-bulandiolc5ier-(l.4)
17. Bis[2,2-bis(4'-hydroxy-3',5'-di-tert.butyl-phenyl)-ethansäurc]-glykolcsier
18. Bis[2,2-bis(4'-hydroxy-3', i'-di-tert.butyl-phenylJ-ethansäurcJ-hexaiKliolester-O.ö) Ί9. Bis-[3,3-bis(4'-hydroxy-jl'-tert.butyi-phenyl)-butansäure] butandiolesler-(l.4)
20. Bis[3.3-bis(4'-hydroxy-3'-lert.butyl-phenyl)-butansäure]-dodecandiole.ster-{1,l2) jo
Die Verbindungen 1 bis 9 werden zweckmäßig nach den Verfahren a). b), c), e), f). h) und I) hergestellt, während für die Herstellung der Verbindungen 10 und 11 neben Verfahren a), b) und 1) Verfahren d) und h) besonders geeignet sind. Entsprechend Verfahren g) oder h) bzw. a) oder b) oder I) erhält man die Bis(4'-hydroxyphenyl)alkansäurederivate 12 bis 14. Die Verbindungen 15 bis 20 werden entweder nach Verfahren i), k) oder 1) hergestellt.
Die Verbindungen der Formeln I und II haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So senken sie Serumlipide und können daher zur Therapie primärer Hyperlipidämien und gewisser sekundärer Hyperlipidäinien. die z. B. beim Diabetes auftreten können, herangezogen werden, wobei sich hier der günstige Effekt auf die diabetische Stoffwechselstörung auch in einer hypoglykanischen Aktivität dieser Verbindungen äußert.
Da für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt der wesentlichste Risikofaktor ist und ganz allgemein erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erscheinungen auch andere Lokalisation, nicht nur im Bereich der Coronargefäße, darstellen, kommt daher der Senkung erhöhter Serumlipide für die Prophylaxe und die Therapie von Atherosklerose, insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, eine außerordentliche Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen Substanzen am Tier normale und erhöhte Serumlipide senken können, sind sie bei der Behandlung und Prophy- ss laxe von menschlichen und tierischen arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße, aber auch anderer Gefäßbezärke, von Nuizen.
Die Verbindungen der Formeln I und II vermögen bei einer vergleichsweise außerordentlich niedrigen Toxizität (siehe LDso-Werte in Tabellen 2) und 3) den Lipidspiegel im Serum beträchtlich zu senken. Die hypolipidämische Aktivität konnte unter anderem an folgenden Tiermodellen gezeigt werden.
1. Männliche Ratte mit normalem Serumlipidgehalt. Die in der Tabelle 1 angegebenen We^te stellen die Veränderungen der Serumkonzentrationen bestimmter Lipidklassen nach einer achttägigen Behandlung in verschiedenen dort angeführten täglichen Dosierungen dar. Die Applikation erfolgte oral mit der Schlundsonde in einer Dosierung von 100,30 bzw. 10 mg/kg/Tag. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterlich, und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. In den angeführten Beispielen der nachstehenden Tabelle 1 sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipidveränderungen folgendermaßen definiert:
a) die prozentualen Veränderungen des Nachwertes der behandelten Gruppe, bezogen auf den Vorwert der behandelten Gruppe, wobei der Vorwert mit 100% angesetzt wurde und
b) die Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Beziehung zum Nachwert einer mitlaufenden unbehandelten Kontrollgruppe, wobei die unbehandelte Kontrollgruppe 100% gesetzt wurde. Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, der Wert nach einem Querstrich die prozentuale Veränderung' der Präparategruppe, bezogen auf eine unbehandelte Kontrollgruppe, dar.
2. Diätetisch-medikamentöse Hypercholesterinämie der männliche Ratte
Alle Tiere werden mit einer durch 2% Cholesterin, 2% Natriumcholat, 03% Methylthioracil. 20% Kokosfett und 44% Rohrzucker angereicherten Diät gefüttert. Die Serumiipidkonzentration der mit den angeführten Verbindungen behandelten Tiere wird verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe unter der gleichen Diät, bei der die Serumcholesterhkonzenfation innerhalb einer Woche auf etwa den zehnfachen, die Serumtriglyceride auf den dreifachen und die Phospholipide im Serum auf den vierfachen Wert ansteigen. Der Lipidphosphor wurde nacf. der Methode von Boehringer Mannheim bestimmt. Mit Beginn des Diätangebotes werden die angeführten Verbindungen einmal täglich 3 Tage lang mit der Schlundsonde einem Rattenkollektiv von je 10 Tieren verabfolgt. Die prozentuale Reduktion der Serumlipidkonzentra-
tion gegenüber der Kontrollgruppc (Diät allein ohne Präparat) ist in der Tabelle 2 angegeben.
3. Liü durch Fruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridämie der männlichen Ratte
wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den angeführten Substanzen gegenüber unbehandelter
Kontrollen stark vermindert (Tab. 3).
Tabelle 1
Serumlipidsenkung an der norinolipämischen Ratte
% Veränderung nach 8 oralen Applikationen an der
Ratte mit mg/kg/Tag
Verbindung aus Beispiel
100
Scruin-
Choleslcrin
Seruiu-Triglyeeridc
30
Serum-
Cholesterin
Seruiii-Triglyceride
IO
Serum-
Cholesterin
Serum-Triglyceride
15 Clofibrat -22/-I5 -48/-37 - 32/ - 22 - 39/ - Seruni- Serutn- 46 -24/-21 /-29
3 -61/-52 -70/-60 — 14/ — 16 /- Choleslcrin Triglvcerkle 22 - 8/-13 /-25
8 -43/-26 -23
7 -29/-26 - 53/ - 23 -I0/-15 1- 0 -27 32
13 -20/-21 -27/-26 -23 -44
20 -36 -39
Tabelle 2 Diätetisch-medikamentöse Hyperlipidämieder (J Ratte -29 -21
Wirkung auf die Dosis -11 -18 Serum- ρ. ο. LD-,0
25 Verbindung mg/kg/Tag -19 -13 l.ipidphosphor Maus (mg/kg)
aus Beispiel p. o. -30 -34
100 -12 2000-25 000
Clofibrat 100 -26 6000-8000
30 3 100 -37 >8000
8 100 -25
4 100 -15
1 100 - 9 2000
2 100 -30 >8000
7
Tabelle 3
Wirkung auf die kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridaemie
Verbindung aus Beispiel % Veränderung der Kl 1-indu/ienen Hypeririglyceridämie JO 10 In mg/kg
der c? Raue mit mg/kg mg/kg l.D-,o
100 Maus
mg/kg -36 p.o.
Clofibrat -15 -63 2000 - 2500
3 -37 6000-8000
2 -19 2000
8 -24 >8000
7 -35 >8000
13 4338
16 4088
14 -10 >8000
Die günstige Wirkung der Verbindungen der Formeln I und Il auf die diabetische Stoffweehselstörung beruht nicht nur auf der Normalisierung des gestörten Fettstoffwechsels, also auf der antihyperlipidämischen Wirkung, sondern auch auf einer Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel.
Aufgrund der günstigen Wirkungen auf den Fettstoff wechsel sind die Verbindungen der Formeln 1 und II besonders als Hypolipidaemica geeignet.
Die Bis(4-hydroxy-phenyl)-alkansäurederivate der Formel I und Il können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darrcichungsformen gebracht, wie Tabletten. Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z. B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht, wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Tagesdosis kommen zweckmäßig etwa 10 bis 200 mg/kg Wirksubstanz in Betracht.
Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor altern:
Antidiabetika. wie z. B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibendamid oder Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpien. a-Methyl-Do:pa oder Clonidine. andere Lipidsenker oder Geriatrika,
Psychopharmaka, wie z. B. Chlordazepoxid. Diazepam oder Mcprobamat sowie Vitamine.
Beispiel 1
33-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäure
Eine Suspension aus 314 g 33-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäuremethylester (Schmp. 162°C) und 80 g Natriumhydroxid in 1 1 Wasser, wird 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 40 bis 500C wird mit Salzsäure angesäuert und die 33-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäure mit Ether extrahiert. Die ätherische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend wird der Ether im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand ist die weiße, kristalline 33Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäure vom Schmp. 130° C
Analyse C13H20O4:
gefunden: C 71.1 H6A Säurezahl 189
berechnet: C 72,0 H 6,7%; Säurezahl 186
Beispiel 2
3.3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure
Man gibt zu einer Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 6(0 ml Ethanol 200 g 33-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyI-phenylj-butansäure-methylester (Schmp. 82°C) und läßt unter Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Salzsäure angesäuert. Man destilliert den Alkohol ab und nimmt den festen Rückstand in heißem Toluol auf. Die heiße Lösung wird filtriert. Beim Abkühlen fällt aus der Toluollösung die 33-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)butansäure aus. Sie hat einen Schmp. von 156°C.
35 Analyse C24H32O4:
gefunden: C 75,5 H 8,7%
berechnet: C 75,0 H 8,3% 1
B e i s ρ i e I 3
Bis(4'-hydroxy-3'.5'-dit-tert.butyl-phenyl)-ethansäure
In eine Aufschlämmung von 103 g 2,6-di-tert.Butylphcnol in 200 g Methanol und 147 g Natriumhydroxid wird bei 85°C innerhalb von 6 Stunden stufenweise 129 g Dichlorcssigsäure, gelöst in 40 g Methanol, getropft. Der Ansatz wird anschließend ca. 20 Stunden bei 8O0C gerührt. Nach Abkühlen auf 20"C wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert (pH = 5 bis C). Dabei fällt die rohe, gelb-orange gefärbte Bis(4'-hydroxy-3',5'-di-tert.butylphenyl)-ethansäure aus. Nach Trocknen und anschließendem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man die reine Säure als weiße, kristalline Verbindung mit dem Schmp. von 211°C.
Analyse CJ0H4 4O4 C 76,9 O 13,5 H 9,3%
gefunden: C 77.0 O 13,7 H 9,4%
berechnet:
B e i s ρ i e I 4
Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-ethansäure
Eine Lösung von 82 g Glyoxylsäure · V2 H2O (I Mol) und 375 g o-tcrtjutylphenol (2,5 Mol) in 300 ml Benzol wird bei 40°C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und bei dieser Temperatur kondensiert. Von Zeit zu Zeit wird mit Chlorwasserstoffgas etwas nachgesättigt. Nach etwa 40 Stunden ist die Kondensation beendet. Der beim Abkühlen ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methylcnchlorid umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 190 g(= 52% bez. auf Glyoxylsäure) Schmp. 173° C.
Analyse C22H28O4: tv,
gefunden: C 74,0 H 7,6%
berechnet: C 74,1 H 7,8%
Beispiel 5
Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-ethansäure-n-butylester
35,6 g Bis(4'-hydroxy-3'-tert-butyl-phenyl)-ethansäure (0,1 Mol) werden in einer Mischung aus 222 g n-Butano! und 240 g Toluol gelöst Als Veresterungskatalysator wird 1 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Es wird so lange azeotrop destilliert, bis sich 1,8 ml Wasser im Abscheider abgetrennt haben. Die Butanol-Toluolphase wird mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittelgemisch wird abdestilliert und der Rückstand aus 300 ml Heptan umgelöst. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 38 g (= 92% d. Th., bezogen auf eingesetzte Säure) Bis(4'-hydroxy-3'-terL butyl-phenyl)ethansäure-n-butylester.Schmp.l24°C
Summenformel CaH^Cu:
gefunden: C 75,3 H 9,0%
berechnet: C 75,6 H 8,8%
Beispiel 6
3.3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-isopropylester
In einem 4-Halskolben, der mit Rührer. Rückflußkühler, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehen ist, werden 300 g o-tert.Butylphenol (2 Mol). 144 g Acetessigsäure-isopropylester (1 Mol) und 0.72 g Elhylmercaptan vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die Kondensation verläuft schwach exotherm. Nach ca. 10 Stunden Kondensationszeit wird 1 1 Toluol zugegeben und das gebildete Kondensationswasser azeotrop abdestilliert. Nach Abkühlen der toiuolischen Lösung fällt das Endprodukt als kristalline, weiße Substanz aus.
Ausbeute: 358 g (= 84% bezogen auf eingesetzten Acetessigester.
Schmp.l76°C.
jo gefunden: C 755 H 83%
berechnet: C 76.0 H %
Analyse C3nHw' C 77,3 H 9,6%
gefunden: C 77,6 H 9,1%
berechnet:
Beispiel 7
33-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-n-butylester
In eine Mischung aus 300 g o-tert.Butylphenoi (2 Mol), 158 g Acetessigsäure-n-butylester und 05 g Ethylmer-
captan wird bei 100C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man kondensiert die Lösung unter Rühren bei 100C ca. %%
48 Stunden. Anschließend wird das Kondensationswasser und das nicht umgesetzte o-tert.Butylphenol unter ρ
Vakuum abdestillicrt. Der harzartige Rückstand wird aus Cyclohexan umgelöst. ii
Ausbeuie:372g(= 84%d.Th). \\
Schmp. 1030C ?i
berechnet: C 77,6 H 9,1%
Beispiel 8
3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-melhyl-phenyl)-butansäure-n-butyl-csier
2160 g o-Kresol (20 Mol). 760 g Acetessigsäure-n-butylester (5 Mol) und 0,76 g Ethylmercaptan werden auf
100C abgekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach ca. 20stündiger Kondensationszeit bei 100C wird mittels der Wasserstrahlpumpe Salzsäure und o-Kresol abdestillicrt. Die Temperatur wird dabei langsam von 20"C auf 1500C gesteigert. Das nach dem Abdestillieren anfallende harzartige Produkt wird in 3 I Xylol unter Zusatz von etwas Kieselgur umkristallisiert.
Ausbeute: 1220 g (= 68% bezogen auf eingesetzten Acetessigsäure-n-butylester).
Schmp. 116° C.
Analyse C2;H:8i C 73,9 H 7.9%
gefunden: C 74.1 H 7.9%
berechnet:
Beispiel 9
3.3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phcnyl)-butansäure-cyclohexylester
Im 4-Halskolbcn werden 300 g o-tert.Butylphenol (2 Mol). 184 g Aectessigsnurecyclohexylester (I Mol) und 0,9 g Ethylmercaptan gemischt und bei IO"C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 24stündiger Kondensa-
tionszeit bei 5 bis 100C wird Toluol zugesetzt und das Kondensationswasser azeotrop abdestilliert. Beim Abkühlen fällt aus dem Toluol de^-Bis^'-hydroxy-S'-tertbutyl-phenyO-butansäure-cyclohexyliiiiter kristallin aus.
Ausbeute: 384 g (= 82% bezogen auf eingestetzten Acetessigester).
Schmp.l68°C.
Analyse C30H42O4:
gefunden C 775 H 9,1%
berechnet: C 773 H 9,0%
Beispiel 10
33-Bis(4'-hydroxy-3'.5'-dimeihyl-phenyl)-butansäure-dodecylester
Im 4-Halskolben werden 122 g 2,6-Dimethylphenol (1 Mol), 135 g Acetessigsüuredodecylester (0,5 Mol) und 0,7 g Ethylmercaptan gemischt und bei 100C 8 Stunden Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 10" C gerührt. Dann wird Toluol zugesetzt und das entstandene Wasser azeotrop herausdestilliert. Nach Abkühlen füllt aus der toluolischen Lösung der 33-Bis(4'-hydroxy-3',5'-dimethyl-phenyl)-butansäuredodecylester kri-tallin aus.
Ausbeute: !Ts g (= 7! % bezogen auf eingesetzten Acetessigester).
Schmp. 121°C.
Analyse CjIH48O4:
gefunden: C 77,4 H 9,8%
berechnet: C 77,4 H 9,6%
Beispiel 11
Bis33-bis(4'-hydroxy-3-iert.butylphenyl)-bulansäure-2.2-dimethyl-propandiolester-(13)
Wie im Beispiel 13 beschrieben, werden 450g o-tert.Bulyl-phenol (= 3 Mol), 136 g 2.2DimethyIpropaniol-13-bis(acetessigsäureester/(= 1A-MoI) und 0,68 g Ethylmercapian vorgelegt, bei 100C mit Chlorwasserstoff gesättigt und 28 Stunden bei !00C kondensiert. Die Aufarbeitung erfolgte gemäß Beispiel 13. Das Rohprodukt wurde aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 302 g (62% bezogen auf Acetessigester).
Schmp. 96° C.
Analyse C
gefunden C 76,2 H 8,6%
berechnet: C 77,0 H 8,9%
Beispiel 12
3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäurebenzylester
Im Reaktionskolben werden 450 g o-iert.Butylphenol (3 Mol), 192 g Acetessigsäurebenzylester (1 Mol) und 0,98 g Ethylmercaptan gemischt und in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff 48 Stunden bei 100C kondensiert. Anschließend wird die Salzsäure bei ca. 15°C mittels der Wasserstrahlpumpe bei Kl Torr abgezogen: dann wird die Badtemperatur langsam auf 1900C ges.eigert und bei 5 Torr der Rest an o-tcrtButylphenol abdestilliert. Als Rückstand verbleibt ein sprödes, braun gefärbtes Harz. Dieses Rohprodukt wird in Toluol gelöst, mit Bleicherde aufgehellt und nach Abfiltrieren der Bleicherde mit Hexan ausgefällt.
Ausbeute: 394 g(= 84% bez. auf eingesetzten Acetessigsäureester).
Schmp. 113° C.
Analyse Cj|HjgO4:
gefunden: C 78,1 H 7,9%
berechnet: C 78,5 H 8,0%
Beispiel 13
Bis[33-bis(4'-hydroxy-3'-terl.biilyl-phcnyl)-biiiansäurc]-glykolestcr
Im Reaktionskolben werden 1200 g o-tert.Bulylphenol (= 8 Mol) und 230 g Kthylenglykol-1,2-bis(acetessigsäureester), π S = 1,435 (= I Mol) vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100C abgekühlt, I,!4 g Ethylmer-
captan zugesetzt und dann trockener Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Durch Kühlung mit Eiswasser wird die Kondensationstemperatur 24 Stunden bei 100C gehalten. Die wäßrige Salzsäure wird mit der Wasserstrahlpumpe bei 15 bis 2O0C abgezogen. Dann steigert man die Temperatur langsam auf 180'C und
destilliert dabei das überschüssige o-tert.Butylphenol ab. Nach Erkalten des harzartigen Rohproduktes wird aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute:595 g(= 75% bezogen auf Acetessigester).
Schmp.170°C.
Analyse CsoHtof C 75,9 H 83%
gefunden C 75,5 H 8,3%
berechnet:
Beispiel 14
Bis33-bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-hexandiolester-(l,6)
Gemäß Beispiel 13 wurde ein Gemisch aus 450 g o-tert. Bulylphenol (= 3 Mol), 143 g Hexandiol-l,6-bis(ace- !essigsäureester) (= 0,5 Mo!) und 0,6 g Ethylmercaptan bei IO°C mit Chlorwasserstoff 18 Stunden kondensiert.
Nafh Abdestillieren des Wassers und des überschüssigen o-tert.Butylphenols wurden 39Ü g eines braunen, spröden Harzes erhalten. Nach Umkristallisation aus Aceton wurden 272 g (64% bezogen auf Acetessigsäure) eines kristallinen Produktes vom Schmp. 104''C erhalten.
Analyse C54H74O8:
gefunden: C 75.2 H 8.1%
berechnet: C 76.0 H 8,7%
Beispiel \r-
Bis(4'-hydroxy-3',5'-di-tert.butyl-phenyl)ethansäure
103 g 2,6-di-tert.Butylphenol (V2 Mol) und 21 g Glyoxylsäure (1Z4 Mol) (CHO · COOH · '/> H2O) werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei 50° C ca. 40 Stunden gerührt. Während der ersten 6 Stunden wird ein schwacher Chlorwasserstoffstrom durch die Lös-jng geleitet; später wird ab und zu mit Chlorwasserstoff nachgesättigt. Nach beendeter Kondensationszeit wird das Lösungsmittel abgezogen. Das schmierig anfallende Produkt wird mehrmals aus Hexan umgelöst. Die kristalline, schwach gelblich gefärbte Verbindung schmilzt bei 2110C.
Analyse C30H44O4:
gefunden C 76,4 H 9,1%
berechnet: C 76.9 H 9.4%
Beispiel 16
Bis[3,3-bis(4r-hydroxv-3'-tert.buty!-5'-brom-phenyl)-butansäure]-glykolester
79.4 g Bis[3,3-bis(4'-hydroxy-3'-tert.buiyl-pheny!)butansäure]-g!ykolester (0,1 Mol) werden in 400 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung werden 32 g Brom in 200 ml Schwefelkohlenstoff bei —5 bis OT langsam zugetropft. Anschließend wird bei 20—25"C ca. 6 Stunden nachgerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein fester, schwach rosa gefärbter Rückstand.
Schmp. 69- 7311C.
Analyse C5oHh: Br4O, 53,1 H 5,2 Br 27,3%
gefunden: C 54.0 H 5.6 Br 28.8%
berechnet: C

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Hypolipidämisch wirksame Mittel, gekennzeichnet durch ihren Gehalt an Bis-(4-hydroxy-phenyl)alkansäuren bzw. deren Estern der allgemeinen Formel I oder Il
    OH
    R3—C-(CH2),,-C — R4
    R1
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