DE2228448C2 - Hypolipidämisch wirksame Mittel - Google Patents
Hypolipidämisch wirksame MittelInfo
- Publication number
- DE2228448C2 DE2228448C2 DE2228448A DE2228448A DE2228448C2 DE 2228448 C2 DE2228448 C2 DE 2228448C2 DE 2228448 A DE2228448 A DE 2228448A DE 2228448 A DE2228448 A DE 2228448A DE 2228448 C2 DE2228448 C2 DE 2228448C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- bis
- acid
- hydroxy
- tert
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
OH
T Ii
R}—C—(CH2),-C —Ο —
R1-
R2
OH
R6
_
worin bedeuten:
(I)
OD
R1 ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatoni oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R-' ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
RJ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit I bis 3 Kohlenstoffatomen,
R4 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomcn,
Cycloalkoxy mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Rb einen Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen,
η 0 oder I
ais Wirkstoff.
■vi
i";
Die Erfindung betrifft hypolipidämisch wirksame Mittel enthaltend ein Derivat der Bis-(4-hydroxy-phenyl)alkansäure
der allgemeinen Formel I oder Il
OH
V/
R1—C— (CHj)n-C-R*
OH
OH
—C-O —
OH
R6
_ 2
ίο
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylresi mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R- ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
RJ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
R4 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Alkylkohlcnstoffatomen, Cycloal-
koxy mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen.
R6 einen Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, 2d
π Ooderl.
Eine Anzahl von Bis(4-hydroxy-phcnyl)alkansäurederivaten ist in der Literatur beschrieben (beispielsweise
M. H. Hubacher. J. Org. Chem. 24, 1949 (1959). A. J. Yu u. A. R. Day. ]. Org. Chem. 23. 1004 (1958), deutsche
Offenlegungsschriften 19 53 332 und 19 53 333. deutsche Auslegeschrift 10 74 593, US-Patent 29 33 520). Die aus
der Literatur bekannten Verbindungen werden vorzugsweise als Stabilisatoren für Kunstoffe oder zur Herstellung
von Lackharzen verwendet darüber hinaus wird auch eine fungizide oder bakterizide Wirkung beschrieben.
So werden in der deutschen Auslegeschrift 10 93 377 alkylsubstituierte^,/-Bis-(oxyphenyl)-butancarbonsäuren
beschrieben, die aufgrund ihrer ""ähigkeit, das Wachstum von Schimmelpilzen zu hemmen, zur Imprägnierung
von Holz verwendet werden. Aufgrund dieser Anwendungen handelt es sich bei den bekannten Verbindungen
hauptsächlich um solche, die aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden können.
In der britischen Patentschrift 9 52 591 wird beschrieben, daß 4,4-Bis(4'-hydroxyphenyl)-pentansäurederivate
für therapeutische Zwecke verwendet werden können. Eine Wirkungsrichiung ist nicht angegeben.
Bis(p-hydroxyaryl)aikansäurederivate, welche die Cholesterinbiosynthcse hemmen, werden in der französischen
Patentschrift 15 23 857 bzw. US-Patentschrift 35 76 874 beschrieben. Sie können als Arzneimittel zur -in
Regulierung des Cholesterinspiegels verwendet werden. Eine Wirkung auf den Serumtriglyceridspiegel wird
nicht erwähnt. Entsprechendes gilt auch für die Bis(p-hydroxylaryl)alkansäurederivate gemäß französischer
Patentschrift 15 15 618. Schließlich werden in der deutschen Offenlegungsschrift 21 38 577 Präparate mit Wirkungauf
den Blutfettspiegel beschrieben, welche Diphenylalkanderivate als Wirkstoffe enthalten.
Wie Untersuchungen mit Verbindungen, welche entsprechend den vorstehend genannten Publikationen den 4~>
Cholesterin- bzw. Blutfcttspiegel beeinflussen, zeigten, konnte an Ratten nach oraler Verarbreichung von
jeweils 100 mg/kg Versuchstier über einen Zeitraum von 7 bis 8 Tagen nur eine schwache Serumcholesterinwirkung
beobachtet werden. Statt einer Senkung des Serumtriglyceridspi'igels wurde eine z.T. beträchtliche
Erhöhung festgestellt.
Es wurde nun gefunden, daß die Bis(4-hydroxy-phenyl)-alkansäurcderivate der Formel 1 und Il sowohl den
Serumcholesterin- ah auch den Serumtriglyceridspiegel senken und daher als Arzneimittel Verwendung finden
können. Dem Stand der Technik war eine solche Wirksamkeit nicht zu entnehmen.
Gegenstand der Erfindung sind daher hypolipidämisch wirksame pharmazeutische Präparate, die Bis(4-hydroxy-phenyl)alkansäurederivateder
Formel I oder Il als Wirkstoff enthalten.
In den vorstehenden und nachfolgenden Ausführungen bedeutet die Formulierung »Gehalt an« bzw. »enthalten«
oder »enthaltend«, daß die Präparate aus dem Wirkstoff allcine bestehen, oder außer dem Wirkstoff der
Formel I oder Il noch weitere Zusatzstoffe enthalten.
Der Substituent R1 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffalom, eine Methyl- oder i-Butylgruppe oder ein
Chlor- oder Bromatom. Er kann sich in 0- odci m-Stellting zur Hyclroxygruppe befinden, die o-Stellung ist
bevorzugt. bo
Der Substituent R2 befindet sich vorzugsweise in o-Stellung zur Hydroxygruppe. Bevorzugt sind solche
Verbindungen, in denen R2 eine Methyl- oder t-Butylgruppe bedeutet.
R' bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoff«torn oder eine Methylgruppe.
Unter den für den Substituenten R4 der Formel I genannten Bedeuiungen kommen insbesondere in Frage die
Hydroxygruppe und von den Alkoxygruppen solche mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Von den gleichen Cyeloal- en
koxyresten sind solche mit 6 Ring-Kohlenstoffa'omen bevorzugt.
R" stellt einen geraden oder verzweigten Alkylenrest, vorzugsweise eine Ethylen- oder Polymcihylcngruppe
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar.
Die Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, indem man
a) Ester der allgemeinen Formel 111
OH
R3—C— (CHJn-C-OX
(JS)
OH
worin R1. R2, RJ und η die obige Bedeutung haben und X einen beliebigen organischen Rest darstellt, mit
Verbindungen der Formel H-R4. wivin R4 die obige Bedeutung hat, umsetzt
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
R3—C—(CHJn-COOH
f
(IV)
f OH
nut entsprechend substituierten Alkoholen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Phenole mit Aldehydcarbi nsäuren der Formel
HC-(CHJn-COOH
worin η die obige Bedeutung hat. bzw. deren ["stern kondensiert und die Reaktionsprodukte der Formel V
OH
H-C-(CHJn-COOH
(V)
bzw. deren Ester gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet,
d) entsprechend substituierte Phenole mit -»-Ketocarbonsäuren der Formd
RJ —C-COOH
Il ο
bzw. deren Estern.
worin RJ einen Alkylrest mit 1 bis J Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert und ilic Reaktionsprodukte
der formel Vl
OH
R3—C —COOH
(VI)
R1
R2
10
bzw. deren Ester gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet.
e) entsprechend substituierte Phenole mit Dichlorcssigsäure umsetzt und die Reaktionsprodukte der Formel
V. worin η = O ist. gegebenenfalls mit entsprechend substituierten Alkoholen umsetzt,
O entsprechend substituierte Phenole mit Ketomalonsaureestern kondensiert und anschließend mit Alkalihydroxid
zu Verbindungen der Formel V. worin π = O ist. decarboxyliert bzw. verseift und die Reaktionsprodukte
gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet,
g) entsprechend substituierte Phenole mit Ketocarbonsäuren der Formel R'-CO-Cr^-COOH bzw. deren
Ester, worin R] einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, kondensiert und die Reaktionsprodukte der
Formel VII
OH
R3 — C —CH2-COOH
OH
bzw. deren Ester.
gegebenenfalls entsprechend a)oder b) weiierverarbeitet.
h) Nitrile der Formel VIII
h) Nitrile der Formel VIII
(VII)
JO
J5
40
45
OH
R1—!- 4-R2
R3—C-(CHj)n-CN
(VIII)
50
60
OH
verseift und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet,
i) entsprechend substituierte Bisphenolcarbonsäure der Formel IV
i) entsprechend substituierte Bisphenolcarbonsäure der Formel IV
tvs
OH
R'/
R3—C—(CHJn-COOH (IV)
R1-
OH
bzw. deren Ester mit zweiwertigen Alkoholen Rb(OH)) worin R" die obige Bedeutung hat, umsetzt,
k) entsprechend substituierte Phenole mit Bis(ketocarbonsäureestern)dcr Formel
worin RJ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert,
1) in Verbindungen der Formel I bzw. II, worin R1 und/oder R- Wasserstoff bedeutet, Alkylreste mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder Halogenamine einführt.
Die Ester bzw. Säuren der Formeln III und IV sind entsprechend Verfahren c). d), e), f). g) und h) erhältlich. Die
Umesterung, Veresterung oder Verseifung erfolgt unter den für diese Reaktionen bekannten Bedingungen.
Die Kondensationen werden mit Ausnahme entsprechend Verfahren e) im sauren Medium, vorzugsweise in
Gegenwart von Chlorwasserstoff, konz. Schwefelsäure oder sauren Ionenaustauschern durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen gemäß Verfahren c) sind vielfach in der Literatur beschrieben. Nach diesem
Verfahren werden vorzugsweise solche Verbindungen der Formel V hergestellt, worin η = 0 ist. Die Kondensation
zwischen Glyoxylsäure und Phenol wird bei Temperaturen unter 500C durchgeführt (vgl. N. H. Hubacher,
J. Org. Chem. 24, 1949 (1959). Die Kondensation mit anderen Aldehydcarbonsäuren wird ebenfalls bei mäßig
erhöhten Temperaturen durchgeführt. Setzt man substituierte Phenole mit Aldehydcarbonsäuren um. so kann
man zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 10 und 120" C arbeiten. Ein Temperaturbereich von 20 bis 65° C ist
bevorzugt.
Von den entsprechenden Verfahren d) in Betracht kommmendcn rt-Ketoncarbonsäuren ist die Brenztraubensäure
be'.'orztigt. Die Kondensation mit Dichioressigsäure entsprechend Verfahren e) wird zweckmäßig bei
Temperaturen zwischen 60 und 900C in alkalischem Medium durchgeführt.
Entsprechend Verfahren f) werden vorzugsweise 2,6-Di-alkylphenole in Gegenwart von konz. Schwefelsäure
kondensiert, wobei eine Temperatur von 0°C bevorzugt ist (vgl. J. Org. Chem. 27, 3092 (1962)). Die Decarboxylierung
wird vorzugsweise mit Kalilauge durchgeführt. Die entsprechend Verfahren g) als Ausgangsverbindung
beispielsweise in Frage kommenden Acetessigsäureester werden zweckmäßig durch Anlagerung von entsprechenden
einwertigen Alkoholen an Diketen erhalten. Diese werden in einer zweiten Stufe in Gegenwart von
Chlorwasserstoff mit entsprechend substitutierten Phenolen unter 20°C kondensiert (vgl. DE-OS 19 53 332). In
manchen Fällen ist die Zugabe einer wasserbindenden Substanz angebracht. Um die Reaktion zu beschleunigen.
kann ein Katalysator wie beispielsweise Ethylmercaptan zugesetzt werden.
Die Kondensation mit anderen Ketocarbonsäuren bzw. deren Estern wird zweckmäßig entsprechend den
Angaben von A. |. Yu und A. R. Day, J. Org. Chem. 23.1004 (1958) oder der DE-OS 19 53 332 durchgeführt. Die
Reaktionsprodukte können anschließend entsprechend Verfahren a) oder b) weiter umgesetzt werden.
Die Nitrile der Formel VIII erhält man beispielsweise durch Kondensation von Keto- bzw. Aldehydnitrilen mit
entsprechend substituierten Phenolen. Besonders geeignet sind Brenztraubensäurenitril, Butanon-(2)-nitril-(l)
oder Butanon-(3)-nitril-(1). Die Kondensation mit Aldehydnitril bzw. dessen Diacetal wird vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen 20 und 100°C im sauren Milieu (Chlorwasserstoff. Schwefelsäure. Zirikchlorid) durchgeführt.
Die Verseifung der Nitrile erfolgt unter den für diese Reaktion bekannten Bedingungen.
Die Bis-phenolcarbonsäuren bzw. deren Ester die entsprechend Verfahren a) bis f) und 1) erhalten werden.
können mit zweiwertigen Alkoholen zu Verbindungen der Formel Il umgesetzt werden. Die Veresterung wird
zweckmäßig in Gegenwart von Chlorwasserstoff durchgeführt und die Umesterung ebenfalls mit HCl oder
anderen für die Umesterung bekannten Katalysatoren.
Die entsprechend Verfahren k) als mögliche Ausgangsverbindung in Betracht kommenden Bis(acetessigsäureester)
erhält man beispielsweise durch Anlagerung von Diketen an einen entsprechenden zweiwertigen
bo Alkohol (vgl. DE-OS 19 53 333). Als Bis(acetessigsäureester) kommen beispielsweise Ethylenglykol-1.2-bis(acetessigsäureester)
und Hexandiol-1.6-bis(acetessigsäureester) in Frage. Als Katalysator wird zweckmäßig Ethylmercaptan
zugesetzt.
Die Alkylierung entsprechend Verfahren I) wird vorzugsweise mit Alkylhalogeniden durchgeführt. Zur Einführung
des tertButylrestes eignet sich Isobutylen in Gegenwart von Schwefelsäure oder anderen Friedelf.5
Crafts-Katalysatoren.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die
folgenden:
1. Bis(4-hydroxy-3-methyl-phenyl)ethansäure
2. Bis(4-hydroxy-3,5-dirnethyl-pheny!)ethansäure
3. Bis(4-hydroxy-3-methyl-5-tcrt.butyl-phcnyl)ethansäiire
4. Bis(4-hydroxy-3-methyl-phenyl)ethansäure-ethylestcr
5. Bis(4-hydroxy-3,5-dibrom-phenyl)ethansäure
6. Bis(4-hydroAy-3,5-dibrom-phenyl)ethansäure-n-butylcster
7. Bis(4-hydroxy-3,5-dimethy]-phcriyl)ethansäure-n-butylestcr
8. Bis(4-hydroKy-3,5-di-tert.butyl-phenyl)ethansäure-n-butylestei·
9. Bis(4-hydiOxy-3,5-di-tert.butyl-phenyl)cthansäureisopiOpylcslcr
10. 2,2-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-propansäure in
11. 2,2-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.buiyl-phenyl)-propansäure-n-butylester
12. 3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäure-methylester
13. 3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-6'-methyl-phenyl)-butan-säure-methylester
14. 3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)pentansäure
15. Bis-[2,2-bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)ethansäure]-glykolester
16. Bis[2.2-bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-ethansäiire]-bulandiolc5ier-(l.4)
17. Bis[2,2-bis(4'-hydroxy-3',5'-di-tert.butyl-phenyl)-ethansäurc]-glykolcsier
18. Bis[2,2-bis(4'-hydroxy-3', i'-di-tert.butyl-phenylJ-ethansäurcJ-hexaiKliolester-O.ö)
Ί9. Bis-[3,3-bis(4'-hydroxy-jl'-tert.butyi-phenyl)-butansäure] butandiolesler-(l.4)
20. Bis[3.3-bis(4'-hydroxy-3'-lert.butyl-phenyl)-butansäure]-dodecandiole.ster-{1,l2) jo
Die Verbindungen 1 bis 9 werden zweckmäßig nach den Verfahren a). b), c), e), f). h) und I) hergestellt, während
für die Herstellung der Verbindungen 10 und 11 neben Verfahren a), b) und 1) Verfahren d) und h) besonders
geeignet sind. Entsprechend Verfahren g) oder h) bzw. a) oder b) oder I) erhält man die Bis(4'-hydroxyphenyl)alkansäurederivate
12 bis 14. Die Verbindungen 15 bis 20 werden entweder nach Verfahren i), k) oder 1) hergestellt.
Die Verbindungen der Formeln I und II haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So senken sie Serumlipide
und können daher zur Therapie primärer Hyperlipidämien und gewisser sekundärer Hyperlipidäinien. die
z. B. beim Diabetes auftreten können, herangezogen werden, wobei sich hier der günstige Effekt auf die
diabetische Stoffwechselstörung auch in einer hypoglykanischen Aktivität dieser Verbindungen äußert.
Da für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt der wesentlichste Risikofaktor
ist und ganz allgemein erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer
Erscheinungen auch andere Lokalisation, nicht nur im Bereich der Coronargefäße, darstellen, kommt
daher der Senkung erhöhter Serumlipide für die Prophylaxe und die Therapie von Atherosklerose, insbesondere
im Bereich der Herzkranzgefäße, eine außerordentliche Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen
Substanzen am Tier normale und erhöhte Serumlipide senken können, sind sie bei der Behandlung und Prophy- ss
laxe von menschlichen und tierischen arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße,
aber auch anderer Gefäßbezärke, von Nuizen.
Die Verbindungen der Formeln I und II vermögen bei einer vergleichsweise außerordentlich niedrigen
Toxizität (siehe LDso-Werte in Tabellen 2) und 3) den Lipidspiegel im Serum beträchtlich zu senken. Die
hypolipidämische Aktivität konnte unter anderem an folgenden Tiermodellen gezeigt werden.
1. Männliche Ratte mit normalem Serumlipidgehalt. Die in der Tabelle 1 angegebenen We^te stellen die
Veränderungen der Serumkonzentrationen bestimmter Lipidklassen nach einer achttägigen Behandlung in
verschiedenen dort angeführten täglichen Dosierungen dar. Die Applikation erfolgte oral mit der Schlundsonde
in einer Dosierung von 100,30 bzw. 10 mg/kg/Tag. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung
Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und
Richterlich, und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. In den
angeführten Beispielen der nachstehenden Tabelle 1 sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen
aufgetretenen Serumlipidveränderungen folgendermaßen definiert:
a) die prozentualen Veränderungen des Nachwertes der behandelten Gruppe, bezogen auf den Vorwert
der behandelten Gruppe, wobei der Vorwert mit 100% angesetzt wurde und
b) die Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Beziehung zum Nachwert einer mitlaufenden
unbehandelten Kontrollgruppe, wobei die unbehandelte Kontrollgruppe 100% gesetzt wurde.
Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert,
der Wert nach einem Querstrich die prozentuale Veränderung' der Präparategruppe, bezogen auf eine
unbehandelte Kontrollgruppe, dar.
2. Diätetisch-medikamentöse Hypercholesterinämie der männliche Ratte
Alle Tiere werden mit einer durch 2% Cholesterin, 2% Natriumcholat, 03% Methylthioracil. 20% Kokosfett
und 44% Rohrzucker angereicherten Diät gefüttert. Die Serumiipidkonzentration der mit den angeführten
Verbindungen behandelten Tiere wird verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe unter
der gleichen Diät, bei der die Serumcholesterhkonzenfation innerhalb einer Woche auf etwa den zehnfachen,
die Serumtriglyceride auf den dreifachen und die Phospholipide im Serum auf den vierfachen Wert
ansteigen. Der Lipidphosphor wurde nacf. der Methode von Boehringer Mannheim bestimmt. Mit Beginn
des Diätangebotes werden die angeführten Verbindungen einmal täglich 3 Tage lang mit der Schlundsonde
einem Rattenkollektiv von je 10 Tieren verabfolgt. Die prozentuale Reduktion der Serumlipidkonzentra-
tion gegenüber der Kontrollgruppc (Diät allein ohne Präparat) ist in der Tabelle 2 angegeben.
3. Liü durch Fruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridämie der männlichen Ratte
wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den angeführten Substanzen gegenüber unbehandelter
Kontrollen stark vermindert (Tab. 3).
3. Liü durch Fruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridämie der männlichen Ratte
wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den angeführten Substanzen gegenüber unbehandelter
Kontrollen stark vermindert (Tab. 3).
Serumlipidsenkung an der norinolipämischen Ratte
% Veränderung nach 8 oralen Applikationen an der
Ratte mit mg/kg/Tag
Verbindung aus Beispiel
100
Scruin-
Choleslcrin
Seruiu-Triglyeeridc
30
Serum-
Cholesterin
Seruiii-Triglyceride
IO
Serum-
Cholesterin
Serum-Triglyceride
15 | Clofibrat | -22/-I5 | -48/-37 | - 32/ - 22 - 39/ - | Seruni- | Serutn- | 46 -24/-21 | /-29 |
3 | -61/-52 | -70/-60 | — 14/ — 16 /- | Choleslcrin | Triglvcerkle | 22 - 8/-13 | /-25 | |
8 | -43/-26 | -23 | ||||||
7 | -29/-26 | - 53/ - 23 | -I0/-15 1- | 0 | -27 | 32 | ||
13 | -20/-21 | -27/-26 | -23 | -44 | ||||
20 | -36 | -39 | ||||||
Tabelle 2 | Diätetisch-medikamentöse Hyperlipidämieder (J Ratte | -29 | -21 | |||||
Wirkung auf die | Dosis | -11 | -18 | Serum- | ρ. ο. LD-,0 | |||
25 | Verbindung | mg/kg/Tag | -19 | -13 | l.ipidphosphor | Maus (mg/kg) | ||
aus Beispiel | p. o. | -30 | -34 | |||||
100 | -12 | 2000-25 000 | ||||||
Clofibrat | 100 | -26 | 6000-8000 | |||||
30 | 3 | 100 | -37 | >8000 | ||||
8 | 100 | -25 | ||||||
4 | 100 | -15 | ||||||
1 | 100 | - 9 | 2000 | |||||
2 | 100 | -30 | >8000 | |||||
7 |
Wirkung auf die kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridaemie
Verbindung aus Beispiel | % Veränderung der Kl 1-indu/ienen Hypeririglyceridämie | JO | 10 | In mg/kg |
der c? Raue mit | mg/kg | mg/kg | l.D-,o | |
100 | Maus | |||
mg/kg | -36 | p.o. | ||
Clofibrat | -15 | -63 | 2000 - 2500 | |
3 | -37 | 6000-8000 | ||
2 | -19 | 2000 | ||
8 | -24 | >8000 | ||
7 | -35 | >8000 | ||
13 | 4338 | |||
16 | 4088 | |||
14 | -10 | >8000 | ||
Die günstige Wirkung der Verbindungen der Formeln I und Il auf die diabetische Stoffweehselstörung beruht
nicht nur auf der Normalisierung des gestörten Fettstoffwechsels, also auf der antihyperlipidämischen Wirkung,
sondern auch auf einer Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel.
Aufgrund der günstigen Wirkungen auf den Fettstoff wechsel sind die Verbindungen der Formeln 1 und II
besonders als Hypolipidaemica geeignet.
Die Bis(4-hydroxy-phenyl)-alkansäurederivate der Formel I und Il können entweder allein oder mit pharmakologisch
annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt.
Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und
durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darrcichungsformen gebracht, wie Tabletten. Steckkapseln,
wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Magnesiumcarbonat,
Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z. B. Magnesiumstearat verwendet
werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe
oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht, wie z. B. Sonnenblumenöl oder
Lebertran. Als Tagesdosis kommen zweckmäßig etwa 10 bis 200 mg/kg Wirksubstanz in Betracht.
Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen.
Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor altern:
Antidiabetika. wie z. B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibendamid oder
Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und
blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpien. a-Methyl-Do:pa oder Clonidine. andere Lipidsenker oder Geriatrika,
Psychopharmaka, wie z. B. Chlordazepoxid. Diazepam oder Mcprobamat sowie
Vitamine.
Beispiel 1
33-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäure
33-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäure
Eine Suspension aus 314 g 33-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäuremethylester (Schmp. 162°C) und
80 g Natriumhydroxid in 1 1 Wasser, wird 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 40 bis
500C wird mit Salzsäure angesäuert und die 33-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäure mit Ether extrahiert.
Die ätherische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend wird der Ether im Vakuum
entfernt. Der verbleibende Rückstand ist die weiße, kristalline 33Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäure
vom Schmp. 130° C
Analyse C13H20O4:
gefunden: C 71.1 H6A Säurezahl 189
berechnet: C 72,0 H 6,7%; Säurezahl 186
Beispiel 2
3.3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure
3.3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure
Man gibt zu einer Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 6(0 ml Ethanol 200 g 33-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyI-phenylj-butansäure-methylester
(Schmp. 82°C) und läßt unter Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wird mit Salzsäure angesäuert. Man destilliert den Alkohol ab und nimmt den festen Rückstand in
heißem Toluol auf. Die heiße Lösung wird filtriert. Beim Abkühlen fällt aus der Toluollösung die 33-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)butansäure
aus. Sie hat einen Schmp. von 156°C.
35 Analyse C24H32O4:
gefunden: C 75,5 H 8,7%
berechnet: C 75,0 H 8,3% 1
B e i s ρ i e I 3
Bis(4'-hydroxy-3'.5'-dit-tert.butyl-phenyl)-ethansäure
In eine Aufschlämmung von 103 g 2,6-di-tert.Butylphcnol in 200 g Methanol und 147 g Natriumhydroxid wird
bei 85°C innerhalb von 6 Stunden stufenweise 129 g Dichlorcssigsäure, gelöst in 40 g Methanol, getropft. Der
Ansatz wird anschließend ca. 20 Stunden bei 8O0C gerührt. Nach Abkühlen auf 20"C wird mit verdünnter
Salzsäure angesäuert (pH = 5 bis C). Dabei fällt die rohe, gelb-orange gefärbte Bis(4'-hydroxy-3',5'-di-tert.butylphenyl)-ethansäure
aus. Nach Trocknen und anschließendem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man die
reine Säure als weiße, kristalline Verbindung mit dem Schmp. von 211°C.
Analyse CJ0H4 | 4O4 | C | 76,9 | O | 13,5 | H | 9,3% |
gefunden: | C | 77.0 | O | 13,7 | H | 9,4% | |
berechnet: | |||||||
B e i s ρ i e I 4
Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-ethansäure
Eine Lösung von 82 g Glyoxylsäure · V2 H2O (I Mol) und 375 g o-tcrtjutylphenol (2,5 Mol) in 300 ml Benzol
wird bei 40°C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und bei dieser Temperatur kondensiert. Von Zeit zu Zeit wird
mit Chlorwasserstoffgas etwas nachgesättigt. Nach etwa 40 Stunden ist die Kondensation beendet. Der beim
Abkühlen ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methylcnchlorid umkristallisiert. Die Ausbeute
beträgt 190 g(= 52% bez. auf Glyoxylsäure) Schmp. 173° C.
Analyse C22H28O4: tv,
gefunden: C 74,0 H 7,6%
berechnet: C 74,1 H 7,8%
Beispiel 5
Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-ethansäure-n-butylester
Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-ethansäure-n-butylester
35,6 g Bis(4'-hydroxy-3'-tert-butyl-phenyl)-ethansäure (0,1 Mol) werden in einer Mischung aus 222 g n-Butano!
und 240 g Toluol gelöst Als Veresterungskatalysator wird 1 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Es wird so lange
azeotrop destilliert, bis sich 1,8 ml Wasser im Abscheider abgetrennt haben. Die Butanol-Toluolphase wird mit
10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittelgemisch wird
abdestilliert und der Rückstand aus 300 ml Heptan umgelöst. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält
man 38 g (= 92% d. Th., bezogen auf eingesetzte Säure) Bis(4'-hydroxy-3'-terL butyl-phenyl)ethansäure-n-butylester.Schmp.l24°C
Summenformel CaH^Cu:
gefunden: C 75,3 H 9,0%
berechnet: C 75,6 H 8,8%
berechnet: C 75,6 H 8,8%
Beispiel 6
3.3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-isopropylester
3.3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-isopropylester
In einem 4-Halskolben, der mit Rührer. Rückflußkühler, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehen ist,
werden 300 g o-tert.Butylphenol (2 Mol). 144 g Acetessigsäure-isopropylester (1 Mol) und 0.72 g Elhylmercaptan
vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren mit
Chlorwasserstoff gesättigt. Die Kondensation verläuft schwach exotherm. Nach ca. 10 Stunden Kondensationszeit
wird 1 1 Toluol zugegeben und das gebildete Kondensationswasser azeotrop abdestilliert. Nach Abkühlen
der toiuolischen Lösung fällt das Endprodukt als kristalline, weiße Substanz aus.
Ausbeute: 358 g (= 84% bezogen auf eingesetzten Acetessigester.
Schmp.l76°C.
jo gefunden: C 755 H 83%
berechnet: C 76.0 H %
berechnet: C 76.0 H %
Analyse C3nHw' | C | 77,3 | H | 9,6% |
gefunden: | C | 77,6 | H | 9,1% |
berechnet: | ||||
Beispiel 7
33-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-n-butylester
33-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-n-butylester
In eine Mischung aus 300 g o-tert.Butylphenoi (2 Mol), 158 g Acetessigsäure-n-butylester und 05 g Ethylmer-
captan wird bei 100C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man kondensiert die Lösung unter Rühren bei 100C ca. %%
48 Stunden. Anschließend wird das Kondensationswasser und das nicht umgesetzte o-tert.Butylphenol unter ρ
Vakuum abdestillicrt. Der harzartige Rückstand wird aus Cyclohexan umgelöst. ii
Ausbeuie:372g(= 84%d.Th). \\
Schmp. 1030C ?i
berechnet: C 77,6 H 9,1%
Beispiel 8
3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-melhyl-phenyl)-butansäure-n-butyl-csier
3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-melhyl-phenyl)-butansäure-n-butyl-csier
2160 g o-Kresol (20 Mol). 760 g Acetessigsäure-n-butylester (5 Mol) und 0,76 g Ethylmercaptan werden auf
100C abgekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach ca. 20stündiger Kondensationszeit bei 100C wird
mittels der Wasserstrahlpumpe Salzsäure und o-Kresol abdestillicrt. Die Temperatur wird dabei langsam von
20"C auf 1500C gesteigert. Das nach dem Abdestillieren anfallende harzartige Produkt wird in 3 I Xylol unter
Zusatz von etwas Kieselgur umkristallisiert.
Ausbeute: 1220 g (= 68% bezogen auf eingesetzten Acetessigsäure-n-butylester).
Schmp. 116° C.
Analyse C2;H:8i | C | 73,9 | H | 7.9% |
gefunden: | C | 74.1 | H | 7.9% |
berechnet: | ||||
3.3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phcnyl)-butansäure-cyclohexylester
Im 4-Halskolbcn werden 300 g o-tert.Butylphenol (2 Mol). 184 g Aectessigsnurecyclohexylester (I Mol) und
0,9 g Ethylmercaptan gemischt und bei IO"C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 24stündiger Kondensa-
tionszeit bei 5 bis 100C wird Toluol zugesetzt und das Kondensationswasser azeotrop abdestilliert. Beim
Abkühlen fällt aus dem Toluol de^-Bis^'-hydroxy-S'-tertbutyl-phenyO-butansäure-cyclohexyliiiiter kristallin
aus.
Ausbeute: 384 g (= 82% bezogen auf eingestetzten Acetessigester).
Schmp.l68°C.
Analyse C30H42O4:
gefunden C 775 H 9,1%
gefunden C 775 H 9,1%
berechnet: C 773 H 9,0%
Beispiel 10
33-Bis(4'-hydroxy-3'.5'-dimeihyl-phenyl)-butansäure-dodecylester
33-Bis(4'-hydroxy-3'.5'-dimeihyl-phenyl)-butansäure-dodecylester
Im 4-Halskolben werden 122 g 2,6-Dimethylphenol (1 Mol), 135 g Acetessigsüuredodecylester (0,5 Mol) und
0,7 g Ethylmercaptan gemischt und bei 100C 8 Stunden Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Das Gemisch wird
24 Stunden bei 10" C gerührt. Dann wird Toluol zugesetzt und das entstandene Wasser azeotrop herausdestilliert.
Nach Abkühlen füllt aus der toluolischen Lösung der 33-Bis(4'-hydroxy-3',5'-dimethyl-phenyl)-butansäuredodecylester
kri-tallin aus.
Ausbeute: !Ts g (= 7! % bezogen auf eingesetzten Acetessigester).
Schmp. 121°C.
Analyse CjIH48O4:
gefunden: C 77,4 H 9,8%
gefunden: C 77,4 H 9,8%
berechnet: C 77,4 H 9,6%
Beispiel 11
Bis33-bis(4'-hydroxy-3-iert.butylphenyl)-bulansäure-2.2-dimethyl-propandiolester-(13)
Wie im Beispiel 13 beschrieben, werden 450g o-tert.Bulyl-phenol (= 3 Mol), 136 g 2.2DimethyIpropaniol-13-bis(acetessigsäureester/(=
1A-MoI) und 0,68 g Ethylmercapian vorgelegt, bei 100C mit Chlorwasserstoff
gesättigt und 28 Stunden bei !00C kondensiert. Die Aufarbeitung erfolgte gemäß Beispiel 13. Das Rohprodukt
wurde aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 302 g (62% bezogen auf Acetessigester).
Schmp. 96° C.
Analyse C
gefunden C 76,2 H 8,6%
gefunden C 76,2 H 8,6%
berechnet: C 77,0 H 8,9%
Beispiel 12
3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäurebenzylester
Im Reaktionskolben werden 450 g o-iert.Butylphenol (3 Mol), 192 g Acetessigsäurebenzylester (1 Mol) und
0,98 g Ethylmercaptan gemischt und in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff 48 Stunden bei 100C
kondensiert. Anschließend wird die Salzsäure bei ca. 15°C mittels der Wasserstrahlpumpe bei Kl Torr abgezogen:
dann wird die Badtemperatur langsam auf 1900C ges.eigert und bei 5 Torr der Rest an o-tcrtButylphenol
abdestilliert. Als Rückstand verbleibt ein sprödes, braun gefärbtes Harz. Dieses Rohprodukt wird in Toluol
gelöst, mit Bleicherde aufgehellt und nach Abfiltrieren der Bleicherde mit Hexan ausgefällt.
Ausbeute: 394 g(= 84% bez. auf eingesetzten Acetessigsäureester).
Schmp. 113° C.
Analyse Cj|HjgO4:
gefunden: C 78,1 H 7,9%
berechnet: C 78,5 H 8,0%
Beispiel 13
Bis[33-bis(4'-hydroxy-3'-terl.biilyl-phcnyl)-biiiansäurc]-glykolestcr
Bis[33-bis(4'-hydroxy-3'-terl.biilyl-phcnyl)-biiiansäurc]-glykolestcr
Im Reaktionskolben werden 1200 g o-tert.Bulylphenol (= 8 Mol) und 230 g Kthylenglykol-1,2-bis(acetessigsäureester),
π S = 1,435 (= I Mol) vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100C abgekühlt, I,!4 g Ethylmer-
captan zugesetzt und dann trockener Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Durch Kühlung mit Eiswasser
wird die Kondensationstemperatur 24 Stunden bei 100C gehalten. Die wäßrige Salzsäure wird mit der
Wasserstrahlpumpe bei 15 bis 2O0C abgezogen. Dann steigert man die Temperatur langsam auf 180'C und
destilliert dabei das überschüssige o-tert.Butylphenol ab. Nach Erkalten des harzartigen Rohproduktes wird aus
Toluol umkristallisiert.
Ausbeute:595 g(= 75% bezogen auf Acetessigester).
Schmp.170°C.
Analyse CsoHtof | C 75,9 | H | 83% |
gefunden | C 75,5 | H | 8,3% |
berechnet: | |||
Beispiel 14
Bis33-bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-hexandiolester-(l,6)
Gemäß Beispiel 13 wurde ein Gemisch aus 450 g o-tert. Bulylphenol (= 3 Mol), 143 g Hexandiol-l,6-bis(ace-
!essigsäureester) (= 0,5 Mo!) und 0,6 g Ethylmercaptan bei IO°C mit Chlorwasserstoff 18 Stunden kondensiert.
Nafh Abdestillieren des Wassers und des überschüssigen o-tert.Butylphenols wurden 39Ü g eines braunen,
spröden Harzes erhalten. Nach Umkristallisation aus Aceton wurden 272 g (64% bezogen auf Acetessigsäure)
eines kristallinen Produktes vom Schmp. 104''C erhalten.
Analyse C54H74O8:
gefunden: C 75.2 H 8.1%
berechnet: C 76.0 H 8,7%
Beispiel \r-
Bis(4'-hydroxy-3',5'-di-tert.butyl-phenyl)ethansäure
103 g 2,6-di-tert.Butylphenol (V2 Mol) und 21 g Glyoxylsäure (1Z4 Mol) (CHO · COOH · '/>
H2O) werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei 50° C ca. 40 Stunden gerührt. Während der ersten 6 Stunden wird ein
schwacher Chlorwasserstoffstrom durch die Lös-jng geleitet; später wird ab und zu mit Chlorwasserstoff
nachgesättigt. Nach beendeter Kondensationszeit wird das Lösungsmittel abgezogen. Das schmierig anfallende
Produkt wird mehrmals aus Hexan umgelöst. Die kristalline, schwach gelblich gefärbte Verbindung schmilzt bei
2110C.
Analyse C30H44O4:
gefunden C 76,4 H 9,1%
berechnet: C 76.9 H 9.4%
Beispiel 16
Bis[3,3-bis(4r-hydroxv-3'-tert.buty!-5'-brom-phenyl)-butansäure]-glykolester
79.4 g Bis[3,3-bis(4'-hydroxy-3'-tert.buiyl-pheny!)butansäure]-g!ykolester (0,1 Mol) werden in 400 ml Schwefelkohlenstoff
gelöst. Zu dieser Lösung werden 32 g Brom in 200 ml Schwefelkohlenstoff bei —5 bis OT langsam
zugetropft. Anschließend wird bei 20—25"C ca. 6 Stunden nachgerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
hinterbleibt ein fester, schwach rosa gefärbter Rückstand.
Schmp. 69- 7311C.
Schmp. 69- 7311C.
Analyse C5oHh: | Br4O, | 53,1 | H | 5,2 | Br 27,3% |
gefunden: | C | 54.0 | H | 5.6 | Br 28.8% |
berechnet: | C | ||||
Claims (1)
- Patentanspruch:Hypolipidämisch wirksame Mittel, gekennzeichnet durch ihren Gehalt an Bis-(4-hydroxy-phenyl)alkansäuren bzw. deren Estern der allgemeinen Formel I oder IlOHR3—C-(CH2),,-C — R4R1
Priority Applications (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2228448A DE2228448C2 (de) | 1972-06-10 | 1972-06-10 | Hypolipidämisch wirksame Mittel |
EG207/73A EG11407A (en) | 1972-06-10 | 1973-05-31 | Process for preparing of metabolically active derivatives of bis(4-hydroxy-phenyl)alkanoic |
NL7307805.A NL167851B (nl) | 1972-06-10 | 1973-06-05 | Werkwijze voor het bereiden van farmaceutische prepara- ten op basis van bis-(4-hydroxyfenyl)-alkaancarbonzuur- derivaten. |
CA173,467A CA1014857A (en) | 1972-06-10 | 1973-06-07 | Metabolically active derivatives of bis (4-hydroxy-phenyl) alkanoic acid and process for their manufacture |
AU56626/73A AU463333B2 (en) | 1972-06-10 | 1973-06-07 | Metabolically active derivatives of bis(4-hydroxy-phenyl) alkanoic acid and procdess for their manufacture |
US05/367,887 US4007282A (en) | 1972-06-10 | 1973-06-07 | Lowering lipid and sugar levels in the blood with a bis(4-hydroxyphenyl)alkanoic acid or ester thereof |
YU1532/73A YU36004B (en) | 1972-06-10 | 1973-06-07 | Process for preparing bis(4-hydroxy-3,5-di-tert.butylphenyl)-ethanoic acid |
DD179574*A DD112122A5 (de) | 1972-06-10 | 1973-06-08 | |
GB2740373A GB1440391A (en) | 1972-06-10 | 1973-06-08 | Pharmaceutical preparations containing derivatives of bis- 4-hydroxy-phenyl-alkanoic acids |
ZA733891A ZA733891B (en) | 1972-06-10 | 1973-06-08 | Metabolically active derivatives of bis-(4-hydroxy-phenyl)alkanoic acid and process for their manufacture |
IL42465A IL42465A (en) | 1972-06-10 | 1973-06-08 | Hypolipidemic and hypoglycemic compositions containing derivatives of bis(4-hydroxyphenyl) alkanoic acid, a process for their manufacture and some new such derivatives |
CS7300004165A CS186710B2 (en) | 1972-06-10 | 1973-06-08 | Method of producing bis-/4-hydroxyphenyl/alkanacids |
CS7600002839A CS186737B2 (en) | 1972-06-10 | 1973-06-08 | Method of producing bis-/4-hydroxyphenyl/-alkanacids |
PH14710A PH12217A (en) | 1972-06-10 | 1973-06-08 | Pharmaceutical compositions containing derivatives of bis-(4-hydroxy-phenyl)-alkanoic acid and method of use thereof |
DD171442A DD108070A5 (de) | 1972-06-10 | 1973-06-08 | |
ES415780A ES415780A1 (es) | 1972-06-10 | 1973-06-09 | Procedimiento para la obtencion de preparados farmaceuticosde accion metabolica a base de acido bis-(4-hidroxi-fenil) alcanoico. |
BE132151A BE800779A (fr) | 1972-06-10 | 1973-06-12 | Derives d'acide bis(4-hydroxyphenyl)alcanoiques et medicaments qui en contiennent |
FR7321307A FR2187355B1 (de) | 1972-06-10 | 1973-06-12 | |
ES440624A ES440624A1 (es) | 1972-06-10 | 1975-09-01 | Procedimiento para la obtencion de preparados farmaceuticos de accion metabolica a base de acido bis-(4-hidroxifenil) alcanoico. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2228448A DE2228448C2 (de) | 1972-06-10 | 1972-06-10 | Hypolipidämisch wirksame Mittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2228448A1 DE2228448A1 (de) | 1973-12-13 |
DE2228448C2 true DE2228448C2 (de) | 1984-05-24 |
Family
ID=5847461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2228448A Expired DE2228448C2 (de) | 1972-06-10 | 1972-06-10 | Hypolipidämisch wirksame Mittel |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4007282A (de) |
AU (1) | AU463333B2 (de) |
BE (1) | BE800779A (de) |
CA (1) | CA1014857A (de) |
CS (2) | CS186710B2 (de) |
DD (2) | DD112122A5 (de) |
DE (1) | DE2228448C2 (de) |
EG (1) | EG11407A (de) |
ES (2) | ES415780A1 (de) |
FR (1) | FR2187355B1 (de) |
GB (1) | GB1440391A (de) |
IL (1) | IL42465A (de) |
NL (1) | NL167851B (de) |
PH (1) | PH12217A (de) |
YU (1) | YU36004B (de) |
ZA (1) | ZA733891B (de) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4176196A (en) * | 1977-11-04 | 1979-11-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic arylcyclohexane acetic acids |
US4212886A (en) * | 1978-11-01 | 1980-07-15 | Survival Technology, Inc. | Stabilized benactyzine hydrochloride |
US4397855A (en) * | 1981-06-26 | 1983-08-09 | Warner-Lambert Company | 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method |
US4579900A (en) * | 1984-08-31 | 1986-04-01 | Shell Oil Company | Polymeric composition useful for hot water pipe service |
JPS61155358A (ja) * | 1984-12-21 | 1986-07-15 | Suntory Ltd | ジアリール酪酸誘導体 |
US4746692A (en) * | 1986-05-05 | 1988-05-24 | Shell Oil Company | Polyolefin compositions for use with water systems |
US5356546A (en) * | 1992-04-16 | 1994-10-18 | The Lubrizol Corporation | Metal salts useful as additives for fuels and lubricants |
US5441653A (en) * | 1994-08-09 | 1995-08-15 | The Lubrizol Corporation | Two-stroke cycle engine lubricant and method of using same |
US5969180A (en) * | 1998-01-30 | 1999-10-19 | General Electric Company | Method for making bis-xylenols containing acid moieties |
EP1817354A1 (de) * | 2004-12-02 | 2007-08-15 | DSMIP Assets B.V. | Hydroxyaromatische verbindung, deren herstellung und verwendung |
EP1864963A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-12 | DSMIP Assets B.V. | Hydroxy-aromatischer Verbindungen, ein Verfahren zur deren Herstellung und ihre Verwendung als Antioxidantien |
US8507718B2 (en) * | 2010-11-11 | 2013-08-13 | Segetis, Inc. | Ketocarboxylic acids, methods of manufacture and uses thereof |
US20220259410A1 (en) | 2019-07-10 | 2022-08-18 | Clariant International Ltd | Stabilizer composition for silyl-modified polymer sealants |
TW202237726A (zh) | 2021-01-12 | 2022-10-01 | 瑞士商克萊瑞特國際股份有限公司 | 用於矽基改質聚合物密封劑之穩定劑組成物 |
TW202328049A (zh) * | 2021-10-29 | 2023-07-16 | 日商出光興產股份有限公司 | 芳香族聚碳酸酯系樹脂、聚碳酸酯系樹脂組合物及成形品 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2933520A (en) * | 1953-08-27 | 1960-04-19 | Johnson & Son Inc S C | Addition products of phenols and keto acids and derivatives of the same |
NL92668C (de) * | 1955-02-18 | |||
US3471554A (en) * | 1955-04-20 | 1969-10-07 | Minnesota Mining & Mfg | Derivatives of bisphenolic substituted carboxylic acids |
US3038935A (en) * | 1958-07-08 | 1962-06-12 | Bayer Ag | Process for the production of 3, 5, 3', 5'-tetra-substituted 4, 4'-dihydroxy-diphenylmethyl carboxylic acids |
GB952591A (en) * | 1959-05-22 | 1964-03-18 | Aspro Nicholas Ltd | Derivatives of 4:4-bis(4-hydroxyphenyl)-pentanoic acid and methods of preparing the same |
US3043746A (en) * | 1959-11-02 | 1962-07-10 | Vismara Francesco Spa | 2-(4-biphenylyl)-delta-hexenoic acid and derivatives as anticholesterinemic agents |
FR1408738A (fr) * | 1964-04-29 | 1965-08-20 | Nobel Bozel | Nouveaux dérivés de l'acide bis(hydroxy-4-phényl)-acétique |
GB1047039A (en) | 1964-07-06 | 1966-11-02 | Monsanto Chemicals | Synthetic rubber compositions |
FR1471572A (fr) * | 1965-03-16 | 1967-03-03 | Hoechst Ag | Procédé de stabilisation de bains renfermant des produits d'oxalkylation |
DE1289037B (de) | 1965-03-16 | 1969-02-13 | Hoechst Ag | Verfahren zum Stabilisieren wasserhaltiger Loesungen oder Dispersionen von Oxalkylen- oder Polyoxyalkylgruppen enthaltenden Verbindungen |
US3514472A (en) * | 1965-10-20 | 1970-05-26 | Philip A Berke | Certain bis-(polychloro-2-hydroxyphenyl)acetic acid lactones |
US3471537A (en) * | 1965-10-20 | 1969-10-07 | Philip A Berke | Diphenolic acetic acid compounds and their production |
FR1523857A (fr) * | 1966-07-19 | 1968-05-03 | Squibb & Sons Inc | Procédé de préparation de dérivés d'acides bis (p-hydroxyaryl) alcanoïques |
NL6704151A (de) * | 1966-07-19 | 1968-01-22 | ||
US3576874A (en) * | 1967-09-27 | 1971-04-27 | Squibb & Sons Inc | 2,2'''-((4,4 - diphenyl-3-buten- and - butylidene) bis (rho-phenyleneoxy))bis triethylamines |
BE757795A (fr) * | 1969-10-23 | 1971-04-21 | Hoechst Ag | Procede de preparation de produits de condensation de phenols et de polyesters de l'acide acetylacetique |
BE757796A (fr) * | 1969-10-23 | 1971-04-21 | Hoechst Ag | Procede de preparation de produits de condensation de phenols et d'esters aceto-acetiques |
NL7110262A (de) * | 1970-08-03 | 1972-02-07 |
-
1972
- 1972-06-10 DE DE2228448A patent/DE2228448C2/de not_active Expired
-
1973
- 1973-05-31 EG EG207/73A patent/EG11407A/xx active
- 1973-06-05 NL NL7307805.A patent/NL167851B/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-07 AU AU56626/73A patent/AU463333B2/en not_active Expired
- 1973-06-07 CA CA173,467A patent/CA1014857A/en not_active Expired
- 1973-06-07 US US05/367,887 patent/US4007282A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-06-07 YU YU1532/73A patent/YU36004B/xx unknown
- 1973-06-08 GB GB2740373A patent/GB1440391A/en not_active Expired
- 1973-06-08 CS CS7300004165A patent/CS186710B2/cs unknown
- 1973-06-08 DD DD179574*A patent/DD112122A5/xx unknown
- 1973-06-08 DD DD171442A patent/DD108070A5/xx unknown
- 1973-06-08 ZA ZA733891A patent/ZA733891B/xx unknown
- 1973-06-08 PH PH14710A patent/PH12217A/en unknown
- 1973-06-08 IL IL42465A patent/IL42465A/xx unknown
- 1973-06-08 CS CS7600002839A patent/CS186737B2/cs unknown
- 1973-06-09 ES ES415780A patent/ES415780A1/es not_active Expired
- 1973-06-12 BE BE132151A patent/BE800779A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-12 FR FR7321307A patent/FR2187355B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-09-01 ES ES440624A patent/ES440624A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2187355B1 (de) | 1977-09-09 |
DD112122A5 (de) | 1975-03-20 |
DE2228448A1 (de) | 1973-12-13 |
PH12217A (en) | 1978-11-29 |
IL42465A (en) | 1978-07-31 |
US4007282A (en) | 1977-02-08 |
YU153273A (en) | 1981-02-28 |
YU36004B (en) | 1981-11-13 |
AU5662673A (en) | 1974-12-12 |
NL167851B (nl) | 1981-09-16 |
CS186710B2 (en) | 1978-12-29 |
ZA733891B (en) | 1974-05-29 |
CA1014857A (en) | 1977-08-02 |
CS186737B2 (en) | 1978-12-29 |
NL7307805A (de) | 1973-12-12 |
FR2187355A1 (de) | 1974-01-18 |
ES415780A1 (es) | 1976-06-01 |
BE800779A (fr) | 1973-12-12 |
EG11407A (en) | 1978-06-30 |
IL42465A0 (en) | 1973-08-29 |
ES440624A1 (es) | 1977-03-01 |
DD108070A5 (de) | 1974-09-05 |
GB1440391A (en) | 1976-06-23 |
AU463333B2 (en) | 1975-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2228448C2 (de) | Hypolipidämisch wirksame Mittel | |
DE2106209B2 (de) | p-substituierte Phenoxypropanolamine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis | |
DE2332601A1 (de) | Verfahren zur herstellung aliphatischer 2,4-diensaeuren, -ester und -thiolester | |
CH656800A5 (de) | Immunomodulierendes mittel. | |
DE2556474C2 (de) | Substituierte p-Benzyloxyphenylessigsäuren, ihre Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
CH390277A (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 4-Oxy-benzoesäurealkylestern | |
DE2240609A1 (de) | Stoffwechselwirksame derivate der 4-hydroxy-3,5-di-alkylphenyl-propionsaeure | |
DE2755759A1 (de) | 4-(4-acyl-3-hydroxy-8-methyltridecyl)- benzoesaeuren | |
DE2157272C3 (de) | Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff | |
CH517688A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy-essigsäurederivaten | |
DE1668990A1 (de) | Halogensubstituierte p-(p-Alkoxyphenoxy)-phenoxyalkancarbonsaeuren und die entsprechenden Alkylester und Alkancarbonsaeureamide | |
DE2440381A1 (de) | Substituierte phenoxyalkancarbonsaeuren, salze hiervon sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1292141B (de) | Trisubstituierte Acrylsaeuren, deren Alkalisalze und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
CH647750A5 (de) | Zweiringige aromatische insektizide. | |
DE2327659C2 (de) | Phenoxycarbonsäurederivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE1118219B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylaethern von o-Kresotinsaeureestern und deren Salzen | |
DE2417671A1 (de) | Derivate von bis(4-hydroxy-3,5-dialkylphenyl-thio)alkan-mono- und dicarbonsaeuren | |
DE965637C (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Nortestosteron-17-acylaten und bzw. oder deren 3-Enolacylaten | |
DE2243305C3 (de) | Neue Derivate von Phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die die Derivate als Wirkstoff enthalten | |
AT251565B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren | |
DE1493933C (de) | 2 Furfuryl 3 (naphthyl 1) propionsäure und deren Natriumsalz sowie Verfahren zu deren Herstellung Ausscheidung aus 1493912 | |
DE2153348A1 (de) | Reiner p Jod Phenoxy Isobutter saure Athylester und Verfahren zu sei ner Herstellung | |
AT284094B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aryl-substituierten, teilweise gesaettigten bicycloaryloxyalkancarbonsaeuren und derivaten davon | |
DE2753768A1 (de) | Antiphologistisch wirkende arzneimittel | |
DE2701231A1 (de) | Phenoxyessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |