DE2701231A1 - Phenoxyessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Phenoxyessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE Dl. INO. E. HOFFMANN . DIPt.-ΙΝβ. W. EITLE ■ OR. tEI. N AT. K.HOFFMAN N . DIPL.-ING. W. LEH N
0-UO(MONCHENtI ■ AHAtEUASTHASSE 4 (STEINHAUS) · TELEFON (OtV) 9110*7 ■ TELEX 05-2M1? (PATHE)
28 795
ALBERT ROLLAND S.A., Paria/Frankreich
PhenoxyessigsMurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft 4-Ketophenoxyessigsäureverbindungen,
deren reduzierte Derivate und Oxime, Alkalisalze und Additionssalze mit physiologisch verträglichen Aminen, ein
Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als nichtdiuretische Uricosurica.
(D
809816/0522
in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, einer der Reste Z1 oder Zp ein Wasserstoffatom und der andere eine
Hydroxylgruppe, oder beide zusammen ein Sauerstoffatom oder die Gruppe: -NOH darstellen und X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Halogenatome
bedeuten, mit der Maßgabe, daß der Benzolring nicht durch zwei Halogenatome substituiert ist, die zueinander in Orthostellung stehen.
Bestimmte dihalogenierte Verbindungen dieses Typs sind in der DT-PS 2 048 372 beschrieben. Diese Verbindungen sind Uricosurica, jedoch insbesondere starke Diuretika. Bei der Behandlung verschiedener Krankheiten, vor allem der Gicht, ist es
jedoch erforderlich, Medikamente mit ausschließlich uricosurischer Wirkung zu verabreichen; eine gleichzeitig diuretische
Wirkung wäre sogar störend. Andererseits besitzen zahlreiche bekannte Diuretika eine hyperuricämische Wirkung, so daß bei
der Behandlung bestimmter cardiovaskulärer Krankheiten Uricosurita verabreicht werden müssen. Die Verbindungen der
Formel (I) sind auf diesem therapeutischen Gebiet von gewissem Interesse.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich dadurch herstellen, daß man ein Phenol der Formel (II)
in der A, X1 und X2 die vorstehende Bedeutung haben, in eine«
alkalischen Milieu mit einer Verbindung der Formel (III)
809816/0522
In der X ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom oder ein
Alkylrest 1st, kondensiert.
Falls die erhaltene Verbindung ein Ester (R = Alkyl) ist,
wird dieser verseift. Gegebenenfalls reduziert man das Keton zu dem entsprechenden Alkohol oder setzt mit Hydroxylamin
zu dem entsprechendem Oxim um.
Die Ketone der Formel (I) (Z1Zg =0) können auch durch
Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem heterocyclischen Säurechlorid der Formel (IV)
(IV) COCl
und einem Phenoläther der Formel (V)
(V)
xi
V ^\_ OCH2R
in denen X1, X2 und A die vorstehende Bedeutung haben und R'
ein Wasserstoffatom oder den Rest: -COOH oder -COOR" darstellt
(wobei R" ein Alkylrest ist), hergestellt werden. Falls die Reaktion mit Methyläther (V; R-H) durchgeführt wird, erhält
man die Verbindung der Formel (I) auf an sich bekannte
Weise, nämlich durch Demethylierung mit Aluminiuachlorid oder Pyridiniumhydrochlorid, anschließende Umsetzung der Chloroder (Brom-Essigsäure oder deren Ester In einem teeischen
Milieu mit dem Phenol und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
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Falls die Verbindungen der Formel (I) am Benzolring in ο-Stellung zur Ätherfunktion mindestens einen Halogensubstituenten
aufweisen, führt man die Friedel-Craft-Reaktion vorzugsweise mit Anisol durch, demethyliert dann den erhaltenen
Äther und halogeniert schließlich den Benzolring des 4-Ketophenols
durch Umsetzen mit Cl2, Br2 oder J2, bevor der Phenoxyessigsäureäther
hergestellt wird.
Die Alkohole der Formel (I) (Z1 = H; Z2 = OH) werden erfindungsgemäß
dadurch hergestellt, daß man die Ketone der Formel (I) chemisch reduziert, ζ B. in Form ihrer Alkalisalze
in einer Alkohollösung mit Natriumborhydrid, oder in Form ihrer Ester als Lösung in Isopropanol mit Aluminiumisopropylat.
Die Reduktion ergibt die beiden optischen Isomeren in gleichen Mengenanteilen.
Die Oxime der Formel (I) (Z1Zp = NOH) werden erfindungsgemäß
durch Umsetzen der Ketone in Pyridin als Lösungsmittel mit Hydroxylamin-hydrochlorid hergestellt. Sie fallen dabei im
allgemeinen in Form eines Gemischs der beiden Stereoisomeren an. Das Mengenverhältnis der beiden Carbimino-Isomeren läßt
sich z.B. durch Kernresonanzspektroskopie ermitteln.
Die Salze der Säuren der Formel (I) lassen sich z.B. durch Umsetzen
der Säure mit einem alkalischen Hydroxid oder einen pharmazeutisch verträglichen Amin in Lösung, z.B. einem Alkohol
oder einem Keton, herstellen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die genannten Verbindungen wurden in analytischen Verfahren untersucht (Elementaranalyse,
potentiographlsche Messungen, IR- und Raman -Spektren)
und durch ihre Schmelzpunkte charakterisiert (nach Kofier)
809816/0:22
2.e-Dlmethyl-4-(2-thenovl)-phenoxyessigsäure
A) (2-Thienvl)-(3,5-dimethyl-4-meth&xvphenyl)-keton
Eine Lösung von 60 g 2,6-Dimethylanisol und 62,7 g 2-Thiophencarbonsäurechlorid
in 250 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird innerhalb 30 Minuten mit 58,5 g Aluminiumchlorid versetzt,
wobei die Temperatur bei 100C gehalten wird. Anschließend
kocht man das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden unter Rückfluß und gießt es dann in ein Gemisch aus 1 kg Eis und
150 ml konzentrierter Salzsäure. Man dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid
und wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natronlauge und anschließend mit Wasser. Nach dem Entwässern und
Abdampfen des Lösungsmittels werden 110 g eines UIs isoliert,
das bei der Destillation unter vermindertem Druck 89 g des Ketons, Kp.-,^ jm = 225°C, ergibt.
B) (.2-Thienvl)- (3 .5-dimethvl-4-hvdroxvphenvl)-keton
Ein Gemisch aus 20 g des in (A) erhaltenen Ketons und 46 g
Pyridiniumhydrochlorid wird 6 Stunden bei 1800C gehalten und
dann in Eiswasser gegossen. Hierauf extrahiert man das Gemisch mit Äthyläther und dann mit einer wäßrigen Natronlauge. Nach
dem Ansäuern der Lösung wird das Phenol mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das erhaltene
öl destilliert, wobei 17 g des reinen Phenols, Kp.0 ^= mm «
185°C; F. = 500C, anfallen.
C) 2.6-Dimethvl-4- (2- thenoyl)-phenoxvesslgsäureäthvlester
Eine Lösung von 10 g des in (B) erhaltenen Phenols, 3 g Kaliumhydroxid
und 9 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 6O0C gehalten. Hierauf filtriert
man, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand z.B. in Äthyläther auf und extrahiert die Verunreinigungen in
eine wäßrige basische Lösung. Durch Konzentrieren des Lösungsmittels werden 11,2 g des Esters, F. 890C, erhalten.
809816/0 52 2
D) 2,e-Dimethyl-4-(2-thenovl^phenoxyessigsäure
11 g des in (C) erhaltenen Esters werden in 150 ml wäßrigem Äthanol (50/50), das 2,7 g Natriumhydroxid enthält, gelöst.
Die Lösung wird 3 Stunden bei 95°C gehalten, worauf man das Äthanol unter vermindertem Druck abdampft und die wäßrige
Phase ansäuert. Es scheiden sich 9,4 g der Säure, F. 115°C, ab.
2,3-Dlmethvl-4-(2-thenoyl^phenoxyessigsäure
A) (2-Thienyl)-(2 3 -dimethvl-4-methoxyphenvl)-keton
2-Thiophencarbonsäurechlorid und 2,3-Dimethylanisol werden gemäß
Beispiel 1 (A) umgesetzt, wobei die gewünschte Verbindung in 86prozentiger Ausbeute anfällt.
B) (2-Thienvl)-2.3-dlmethvl-4-hvdroxvphenvl)-keton
123 g des erhaltenen Äthers werden in 1300 ml gelöst und innerhalb
1 1/2 Stunden mit 133 g Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann in
Eis/Salzsäure gegossen. Man extrahiert das Phenol in Äther und reinigt durch Auflösen in einer wäßrigen Natronlauge. Durch
Ansäuern werden 67 g der gewünschten Verbindung, F. 1440C, erhalten.
C) 2.3-Dimethvl-4-(2-thenovl)-phenoxYesslgsäureäthvlester
Eine Natriumäthylatlösung, die durch Umsetzen von 2,3 g
Natrium mit 200 ml Äthanol erhalten worden ist, wird mit 2312 g des Phenols, 14,9 g Natriumjodid und 13,5 g Chloressigsäurelthylester
versetzt. Man kocht 8 Stunden unter Rückfluß, filtriert die heiße Lösung, dampft das Lösungsmittel ab und
trennt das nicht umgesetzte Phenol aus dem Rückstand durch Extraktion mit einer wäßrigen Natronlauge ab. Durch Trocknen
werden 22,15 g des reinen Esters in Form eines UIs erhalten.
- 7 -809816/0522
D) 2.3-Dimethvl-4-(thenovl)-phenoxyessigsäure
Der erhaltene Äthylester wird in wäßrigem Äthanol in Gegenwart von Kaliumhydroxid hydrolysiert. Durch Umkristallisation
aus Benzol oder 1,2-Dichloräthan wird die reine Säure,
F. 1340C, erhalten.
F. 1340C, erhalten.
2.3-Dimethvl-4-hvdroxymethyl-(2-thlenvl)-phenoxyessigsäure
5 ml einer 0,2 η Natriumhydroxidlösung, die 0,8 g Natriumborhydrid
enthält, wird mit einer Lösung von 8,15 g 2,3-Diraethyl-4-(2-thenoyl^phenoxyessigsäure
und 2,1 g Natriumhydroxid in 75 ml Wasser versetzt. Nach 12-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wird die Lösung mit Essigsäure und dann mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird isoliert und aus
Aceton/Wasser (50/50) umkristallisiert, wobei 7 g der Säure, F. 154°C, erhalten werden.
2.6-Dlbrom-4-(2-furovl^phenoxyessigsäure
A) (2-Furvl)-(3.5-dibrom-4-hydroxyphenyl)-keton
Eine Lösung von 28 g Natriumacetat und 60 ml Methanol wird mit 19 g (2-Furyl)-(4-hydroxyphenyl)-keton (F. 164°C) versetzt,
das gemäß Beispiel 1 (A) und (B) hergestellt worden ist, worauf man eine Lösung von 11 ml Brom in 14 ml Essigsäure
zutropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch in das dreifache Volumen Wasser gegossen
und der Niederschlag isoliert. Durch Umkristallisieren aus Dichloräthan werden 22 g des dibromierten Phenols, F. 164°C, erhalten.
und der Niederschlag isoliert. Durch Umkristallisieren aus Dichloräthan werden 22 g des dibromierten Phenols, F. 164°C, erhalten.
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B) 2,6-Dibrom-4-(2-furovl)-phenoxyessigsäureäthylester
300 ml Methylethylketon, das 21 g des erhaltenen Phenols enthält,
15 g Kaliumcarbonat und 18 g Bromessigsäureäthylester werden 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der Filtration
in heißem Zustand dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Feststoff aus Äthanol um, wobei 21 g des Esters,
F. 114°C, erhalten werden.
C) 2.6-D1brom-4-(2-furoyl)-phenoxyessigsäure
Durch Hydrolyse des Esters in wäßrigem Äthanol (50/50) in Gegenwart
von Kaliumcarbonat wird die gewünschte Verbindung in 90prozentiger Ausbeute, F. 167°C, erhalten.
2.e-Dlbrom-A-hydroxymethyl-(2-furvl)-phenoxyessigsäure
A) 2.6-Dibrom-4-hydroxvmethyl-(2-furyl)-phenoxvessigsäurelsopropvlester
10 g 2,6-Dibrom-4-(2-furoyl)-phenoxyessigsäureäthylester und
9,8 g Aluminiumisopropylat werden in 300 ml Isopropanol gelöst und 20 Stunden bei 820C gehalten, wobei das Aceton entsprechend
seiner Bildung abdestilliert. Hierauf dampft man das Lösungsmittel ab und gießt das Gemisch in Eiswasser. Der
entstandene Niederschlag wird abgetrennt und das Endprodukt mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Entwässern dampft man das
Lösungsmittel ab und kristallisiert den Niederschlag aus Isopropyläther
um, wobei 5,5 g des Esters, F. 1190C, erhalten werden.
B) 2. e-Dibrom-^-hydroxvinethvl- (2-furvl)-phenoxyessigsäure
Der Isopropylester wird mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Äthanol
hydrolysiert, wobei die Säure, F. 1360C, erhalten wird.
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2.e-Dlmethvl-fr-hydroxviminomethyl-(2-thlenvl)-phenoxyessigsäure
4 g 2,6-Dimethyl-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure und 4 g
Hydroxylamin -hydrochlorid werden in 30 ml Pyridin gelöst und 3 Stunden unter RUckfluß gekocht. Hierauf gießt man das
Gemisch in eine wäßrige 1 η Salzsäure und extrahiert das Oxim mit Äthyläther. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels
erhaltene Rückstand ist ein Gemisch der beiden Oximisomeren, F. 152°C.
2.6-Dl.1od-4- (2-thenovl)-phenoxyessigsäure
A) (3 .5-Di.1od-4-hvdroxvphenvl)- (2-thienvl)-keton und
(3-Jod-4-hvdroxvphenvl)-(2-thlenvl)-keton
Eine Lösung von 50 g (4-Hydroxyphenyl)-(2-thienyl)-keton in
400 ml einer 3prozentigen wäßrigen Natronlauge wird langsam mit 76,2 g Jod und 104 g einer Lösung von Kaliumiodid in
400 ml Wasser versetzt. Nach 12-stUndigem Rühren trennt man den Niederschlag ab und versetzt mit einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbisulfitlösung, bis ein saurer pH erreicht ist.
Der abgetrennte Niederschlag enthält die Mono- und DiJodphenole, die auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in
Chloroform getrennt werden. Durch Umkristallisieren aus Äthanol werden 14 g (3,5-Dijod-4-hydroxyphenyl)-(2-thienyl)-keton, F. 158°C,und 40,2 g (3-Jod-4-hydroxyphenyl)-(2-thienyl)-keton, F. 1900C (Umkristallisation aus wäßrigem Dioxan
(50/5O)) erhalten.
Man stellt das Natriumsalz von 13,65 g des Phenols durch !Ansetzen mit 2 g Natriummethylat in Methanol her. Die Lösung
wird in 100 ml Dimethylformamid gegosaen, worauf man das Me-
- 10 -809816/0522
thanol abtrennt und 6,2 g Bromesslgsäureäthylester zugibt.
Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur versetzt man mit dem dreifachen
Volumen Wasser und extrahiert mit Äthyläther. Die Ätherphase wird mit einer wäßrigen Natronlauge und dann mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren des Esters in 95prozentigem wäßrigem Äthanol werden
9 g, F. 93°C, erhalten.
C) 2, 6-Di.iod-A-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure
Durch Hydrolyse des Esters in wäßrigem Äthanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat wird die Säure in 90prozentiger Ausbeute
erhalten, F. 16O°C.
Beispiel β
2-Jod-4-(2-thenoyl^phenoxyessigsäure
A) 2-Jod-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäureäthylester
Die Verbindung wird gemäß Beispiel 7 (B) hergestellt. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 123°C.
B) 2-Jod-U- (2-thenoyl^phenoxyessigsäure
Die Verbindung wird durch Hydrolyse des Äthylesters in 97prozentiger
Ausbeute erhalten, F. 164°C.
2-Brom-4-(2-thenoyl^phenoxyessigsäure
A) 2-Brom-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäureäthylester
Der Ester wird durch Umsetzen von z.B. Bromessigsäureäthylester und (3-Brom-A-hydroxyphenyl)-(2-thienyl)-keton in
95prozentiger Ausbeute als öl erhalten.
B) 2-Brom-4-(2-thenoyl^phenoxyessigsäure
Die Verbindung wird durch Hydrolyse des Äthylesters in alkalischem
Milieu erhalten, F. 1800C.
- 10c.-8098 16/0522
Die Verbindungen in Tabelle I wurden nach den in den vorhergehenden
Beispielen angegebenen Verfahren hergestellt.
80981b/Π Κ 22
-JW-
« ^ZV-Tabelle I
Formel
F(0C)
H.
-CH2-COOIl
CH3
H,
V-O-CH
-CH -COOH
CH1 CH.
0-CH2-COOH
-CH2-COOH
-c
0-CH0-COOH
H.
Il
NOH O-CII -COOH
CH-
115
134
154
167
1 J 6
15 2
9 8 1 6 / ü b 2 2
Tabelle I - Fortsetzung
Formel F(#C)
0-CH2-COOH
160
-CH2-COOH
164
Br
-CH2-COOH
180
10
0-CH2-COOH
120
O-,
-CH^-COOH
140
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Tabelle I - Fortsetzung
Formel
FCC)
12
NOH
144
13
-CH2 -COOH
180
14
C —
-CH2-COOH
190
0-CH2-COOH
195
MOH
0-CH2-COOH
164
- 14 -
809816/0522
- -Kr-Tabelle I - Fortsetzung 2701231
Formel
FCC)
17
18
19
20
21
22
0-CH2-COOH
NOH
-CH2-COOH
NOH
0-CH -COOH
2
-CH2-COOH
Br
Ah
-CH2-COOH
Br
CH2-COOH
193
202
Na-salz 192 (1/2 C2H5OH)
100
166
207
- 15 -
809816/0522
Tabelle I - Fortsetzung
| Beispiel | Formel | FCC) |
| 23 |
*Lsß ά—^ ^- Q-CH2-COOH
OH |
HO |
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen wurden in verschiedenen
pharmakologischen Versuchen eingesetzt, wobei sie sich insbesondere als wertvolle Uricosurica erwiesen.
Die uricosurische Aktivität wird an Gruppen von 5 Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 280 g untersucht. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen werden den Tieren auf oralem Wege in Dosen von 5 bis 200 mg/kg verabreicht. 1 Stunde nach der
Verabreichung wird den vorher mit Äther betäubten Tieren durch intravenöse Injektion 1 cm einer Iprozentigen wäßrigen
Phenolrotlösung verabfolgt. 15, 30, 45 und 60 Minuten nach
der Injektion wird Blut entnommen und die Phenolrotmenge im Blut bestimmt. Diese Methode ist bei H.C. Scarborough und
G.R. Mc. Kinney, J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, S. 175 (1962)
und E. Kreppel, Med. Exptl., Bd. 1, S. 285 (1959), beschrieben.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen verlangsamen bei der genannten
Dosierung die Ausscheidungsgeschwindigkeit von Phenolrot bei der Ratte und können daher als spezifische Uricosurica
gelten. In Tabelle II sind die mit einigen erfindungsgemäßen
Verbindungen erzielten Ergebnisse sowie die Ergebnisse mit Benziodaron wiedergegeben, das ein in der Humanmedizin übliches
Uricosuricum darstellt.
- 16 -
809816/0522
Da die LD50 aller erfindungsgemäßen Verbindungen bei der oralen Verabreichung oberhalb 1000 mg/kg liegt (ermittelt nach
der Methode von C.I. Bliss, Quart. J. Pharm. Pharmacol., Bd. 2 S. 192 - 216 (1938), ist der therapeutische Index der
Verbindungen der Formel I und ihrer Salze ausreichend hoch, um sie in der Humanmedizin in Tagesdosen von 10 mg bis 1 g
anzuwenden. Die Verbindungen können hierbei sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden. Gegebenenfalls werden sie
zusammen mit bekannten Excipienten zu Gelatinekapseln, Tabletten oder Lösungen konfektioniert.
| Beispiel | Dosis | urlcosurische Aktivität (mg/kg) Retention von Phenolrot Vergleichstieren) |
nach 30 mn |
nach 45 mn |
.(prozentual!
4gegenüber |
nach ■;,·
60 mn |
| + 88 | + 86 | + 160 | ||||
| 2 | 50 | + 84 | + 66* | + 21* | ||
| 3 | 1OO | + 41 | + 19* | + 21* | ||
| 5 | 100 | +100 | + 93 | + 7« | ||
| 7 | 50 | + 66 | + 50 | + 71 | ||
| 25 | + 88 | + 84 | + 35 | |||
| 8 | 50 | +111 | + 92 | + 52 | ||
| 25 | + 75 | +100 | + 75 | |||
| 11 | 100 | + 59 | + 80 | + 65 | ||
| • | 50 | + 43 | + 65 | + 40 | ||
| 13 | 50 | +123 + 23* |
+105 + 36* |
+ 58
+ 38* |
||
| 21 |
100
50 |
+ 50 licht sig |
+ 53 Lfikante |
+ 18
"gebnisee |
||
| Benzio- daron |
100 | Ei | ||||
| nach 15 mn |
||||||
| + 61 | ||||||
| + 83 | ||||||
| + 37 | ||||||
| +113 | ||||||
| + 78 | ||||||
| + 59 | ||||||
| + 88 | ||||||
| + 69 | ||||||
| + 52 | ||||||
| + 55 | ||||||
|
+ 68
+ 48 |
n. | |||||
| + 37 |
809816/0522
Claims (9)
- Patentansprüche 1.j Phenoxyessigsäurederivate der allgemeinen Formel I-CH2-COOHJl"2in der A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, einer der Reste Z1 oder Z2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxylgruppe darstellt oder beide zusammen ein Sauerstoffatom oder die Gruppe: -NOH bedeuten und X-j und Xp gleich oder verschieden sind und Wasserstoffe tome, Methylgruppen oder Halogenatome bedeuten, mit der Maßgabe, daß der Benzolring nicht durch zwei Halogenatome substituiert ist, die zueinander in Orthoste llung stehen,sowie deren Alkalisalze und Salze mit physiologisch verträglichen Aminen.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z1 ein Wasserstoffatorn und Z2 eine Hydroxylgruppe ist.
- · Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z1 und Z2 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z1 und Z2 zusammen die Gruppet -NOH darstellen.
- 5. 2,6-Dibrom-4-(2-thenoyl)-phenoxyeseigeäure, deren OxIb und der entsprechende Alkohol sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze.- 18 -809816/0522ORIGINAL INSPECTEDJf
- 6. 2-Jod-4-(2-thenoyl^phenoxyessigsäure, deren Oxim und der entsprechende Alkohol.
- 7. 2,6-Dijod-4-(2-thenoyl^phenoxyessigsäure, deren Oxim und der entsprechende Alkohol.
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der Formel IIin der A, X^ und Xo die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III)XCH2COOR (III)in der X ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatorn oder ein Alkylrest ist, in einem alkalischen Milieu umsetzt, die erhaltene Verbindung (falls sie ein Ester ist) verseift und gegebenenfalls die Ketogruppe chemisch reduziert oder gegebenenfalls eine Umsetzung mit Hydroxylamin durchführt.
- 9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7 neben üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln.809816/0522
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