DE2228448A1

DE2228448A1 - Stoffwechselwirksame derivate der bis(4-hydroxy-phenyl)-alkansaeure sowie verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2228448A1
Application number: DE2228448A
Authority: DE
Inventors: Ernold Dr Dr Granzer; Otto Dr Mauz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-06-10
Filing date: 1972-06-10
Publication date: 1973-12-13
Also published as: CA1014857A; YU36004B; ES415780A1; EG11407A; ZA733891B; NL7307805A; US4007282A; GB1440391A; BE800779A; NL167851B; IL42465A0; YU153273A; AU5662673A; PH12217A; DE2228448C2; ES440624A1; FR2187355A1; AU463333B2; CS186710B2; FR2187355B1

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning

.Aktenzeichen:

Datum: 31. Mai 1972 Dr. D/sti

HOE 72/F I7O

Stoffwechselwirksame Derivate der Bis (4-hydroxy-phenyl)alkan· säure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Stoffwechsel-wirksame Derivate der Bis-(J|-hydroxy-phenyl)alkansäuren der allgemeinen Formeln I und II

¹⁰Vn

¹H

^(0IV„·

II

309850/1241

worin bedeuten:

1 ' 2

R und R ein Wasseratoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkyl

1 2 rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei R und R

gleich oder verschieden sein·können,

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

R Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Alky!kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Z '

^XZ'

Gruppe, worin Z und Z¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können, bedeutet oder Z und Z' mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können.

R einen Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen

0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 6

Eine Anzahl von Bis(4-hydroxy-phenyl)alkansäurederivaten, die unter die allgemeinen Formeln I und II fallen, ist in der · Literatur beschrieben (beispielsweise M.H. Hubacher, J. Org. Chem. 24., 1949 (1959), A. J. Yu u. A.R. Day, J. Org. Chem. ' 23, 1004 (1958), Deutsche Offenlegungsschriften 1 953 332 und 1 953 333, Deutsche Auslegeschrift 1 074 593, US-Patent 1 074 593)· Die unter die Formeln I und II fallenden, aus der Literatur bekannten Verbindungen werden vorzugsweise als Stabilisatoren für Kunststoffe oder zur Herstellung von Lackharzen verwendet. Darüber hinaus wird auch eine fungizide oder bakterizide Wirkung beschrieben. Aufgrund dieser -Anwendungen handelt es sich bei den bekannten Verbindungen hauptsächlich um solche, die aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden können.

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Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, Halogen oder

ο
Alkyl mit 1 bis h C-Atomen, R Halogen oder" Alkyl mit 2 bis l\ C-Atomen, R^ Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und η eine ganze Zahl' zwischen 2 und 6 bedeutet und R die obige Bedeutung hat sowie

1
Verbindungen der Formel II, worin R Halogen oder Alkyl mit 1

2
bis h C-Atomen, R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen oder R und R jeweils Wasserstoff bedeutet und R , η und R die obige Bedeutung haben, sind bisher nicht beschrieben worden.

Ferner sind Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, R Halogen oder Alkyl mit 2 bis *» C-Atomen, Yr Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, R Hydroxy, Alkoxy mit 4 C-Atomen oder ,Z

wobei Z und Z' die obige Bedeutung hat und η 0 oder 1 bedeutet

1 2

und Verbindungen der Formel II, worin R Wasserstoff, R Halogen oder Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, η eine; ganze Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet und R und R die obige Bedeutung haben, bisher nicht beschrieben worden.

Es wurde nun gefunden, daß sowohl die bekannten als auch die neuen Bis (4-* hydroxy-phenyl) alkansäurederiyate der Formeln I und II auf den Stoffwechsel wirken und dah.er als Arzneimittel Verwendung finden können. Dem Stand der Technik war jedoch nicht zu entnehmen, daß Bis(4-hydroxy-phenyl)alkansäurederivate auf den. Stoffwechsel wirken und daher als Arzneimittel Verwendung finden können.

Gegenstand der Erfindung sind daher Stoffwechsel-wirksame Bis(ⁱl-hydroxy-phenyl)alkansäurederivate der Formeln I und II, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate, die diese als Wirkstoff enthalten.

Der Substituent R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder t-Butylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom. Er kann sich in o- oder m-Stellung zur Hydroxygruppe befinden, die o-Stellung ist bevorzugt.

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Der Substituent R befindet sich vorzugsweise in o-Stellung zur Hydroxy gruppe-. Bevorzugt sind solche Verbindungen, in

denen R eine Methyl- oder t-Butylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe .

Unter den für den Substituenten R der Formel I genannten Bedeutungen kommen insbesondere in Frage die Hydroxygruppe und von den Alkoxygruppen solche mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Von den Cycloalkoxyresten sind solche mit 6 Ring-kohlenstoffatomen bevorzugt.

R stellt einen geraden oder verzweigten Alkylenrest, vorzugsweise eine Äthylen- oder Polymethylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar und

η bedeutet insbesondere 0, 1 oder 2.

Die Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. '

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I bzw. II ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Ester der allgemeinen Formel III

(CH_r)„-C - OX

C (CH₂ )_n

III

— R

Ji

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12 3
worin R , R , R und η die obige Bedeutung haben und X einen beliebigen organischen Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel H-R , worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

R³— C (CH )■-COOH IV

mit entsprechend substituierten Alkoholen oder Aminen umsetzt.

c) entsprechend substituierte Phenole mit Aldehydcarbonsäuren der Formel

0
HÜ-

- COOH,

worin η die obige Bedeutung hat, bzw* deren Estern oder Amiden kondensiert und die Reaktionsprodukte der Formel V

H C (CH^) - COOH

bzw. deren Ester oder Amide gegebenenfalls nach a) oder b)-weiter verarbeitet

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d) entsprechend substituierte Phenole mit ^--Ketocarbonsäuren

der Formel R^-C- COOH

bzw. deren Estern oder Amiden,

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert und die Reaktionsprodukte der Formel VI

VI

OH

bzw. deren Ester oder Amide gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet

e) entsprechend substituierte Phenole mit Dichloressigsäure umsetzt und die Reaktionsprodukte der Formel V, worin η = 0 ist, gegebenenfalls mit entsprechend substituierten Alkoholen oder Aminen umsetzt

f) entsprechend substituierte Phenole mit Ketomalonsäureestern kondensiert und anschließend mit Alkalihydroxid zu Verbindungen der Formel V, worin η = 0 ist decarboxyliert bzw. verseift und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet.

g) entsprechend substituierte Phenole mit Ketocarbonsäuren der Formel R -CO - (CH₀) ) - COOH bzw. deren Estern oder Amiden, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt, kondensiert und · die Reaktionsprodukte der Formel VII

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VII

bzw. .deren Ester oder Amide

gegebenenfalls entsprechend a) oder b) weiterverarbeitet.

h) Nitrile der Formel VIII

OH

(CH₂.)_n - CN

VIII

OH

verseift und, die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach a) b) weiter verarbeitet.

i) entsprechend substituierte Bisphenolcarbonsäuren der Formel IV

) - COOH

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IV

bzw. deren Ester mit zweiwertigen Alkoholen R (OH) , worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt

k) entsprechend substituierte Phenole mit Bis(ketocarbonsäureestern) der Formel

R³ - CO - (CH₂) - CO - 0 - R⁶ - 0 - CO - (CH₃J_n - CO - R³ worin R³ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert.

1 2

1) in Verbindungen der Formel I bzw. II, worin R und/oder R Wasserstoff bedeutet, Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder Halogenatome einführt.

Die Ester bzw. Säuren der Formeln III und IV sind entsprechend Verfahren c), d), e) f), g) und h) erhältlich. Die Umesterung, Veresterung, Verseifung oder Umsetzung mit Aminen erfolgt unter den für diese Reaktionen bekannten Bedingungen.

Die Kondensationen werden mit Ausnahme entsprechend Verfahren e) im sauren Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, konz. Schwefelsäure oder sauren Ionenaustauschern durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen gemäß Verfahren c) sind vielfach in der Literatur beschrieben. Nach diesem Verfahren werden vorzugsweise solche Verbindungen der Formel V hergestellt, worin η = 0 ist. Die Kondensation zwischen Glyoxylsäure und Phenol wird bei Temperaturen unter 50°C durchgeführt (vgl. N.H. Hubacher, J. Org. Chem. 2_4, 19^9 (1959). Die Kondensation mit anderen Aldehydcarbonsäuren, beispielsweise mit ß-Formy!propionsäure oderY-Ketobuttersäure wird ebenfalls bei mäßig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Setzt man" substituierte Phenole mit Aldehydcarbonsäuren um, so kann man zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 10 und 120°C arbeiten. Ein Temperaturbereich von 20 bis 65 C ist bevorzugt.

Von den entsprechend Verfahren d) in Betracht kommenden ^-Ketocarbonsäuren ist die Brenztraubensäure bevorzugt.

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Die Kondensation mit Dichloressigsäure entsprechend Verfahren e) wird zweckmäßig bei Temperaturen
alkalischem Milieu durchgeführt.

wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 60 und 90 C in

Entsprechend, Verfahren f) werden vorzugsweise 2,6-Dialkylphenole in Gegenwart von konz. Schwefelsäure kondensiert, wobei eine Temperatur von 0⁰C bevorzugt ist (vgl. J. Org. Chem. 27., 3092 (1962)). Die Decarboxylierung wird vorzugsweise mit Kalilauge durchgeführt. Die entsprechend Verfahren g) als Ausgangsverbindung beispielsweise in Frage kommenden Acetessigsäureester bzw. Acetessigsäuremide werden zweckmäßig durch Anlagerung von entsprechenden einwertigen Alkoholen, bzw, primären oder sekundären Aminen an Diketen erhalten. Diese werden in einer zweiten Stufe in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit entsprechend substituierten Phenolen unter 20⁰C kondensiert (vgl. DOS 1 953 332). In machen Fällen ist die Zugabe einer wasserbindenden Substanz angebracht. Um die Reaktion zu beschleunigen, kann ein Katalysator wie beispielsweise Äthylmercaptan zugesetzt werden.

Die Kondensation mit anderen Ketocarbonsäuren bzw. deren Estern oder Amiden wird zweckmäßig entsprechend den Angaben von A.J.Yu und A.R. Day, J. Org. Chem. 23., 1004 (1958) oder der DOS 1 953 332 durchgeführt. Die Reaktionsprodukte können anschließend entsprechend Verfahren a) oder b) weiter umgesetzt werden.

Die Nitrile der Formel VIII erhält man beispielsweise durch _t Kondensation von Keto- bzw. Aldehydnitrilen mit entsprechend

substituierten Phenolen. Besonders geeignet sind Brenztraubensäurenitril, Butanon-(2)-nitril-(l) oder Butanon-(3)-nitril-(l). Die Kondensation mit Aldehydnitril wie beispielsweise /3-Cyanpropionaldehyd bzw. dessen Diacetal oder mitΐΓ-Cyanbutyraldehyd wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100⁰C im sauren Milieu (Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Zinkchlorid) 'durchgeführt. Die Verseifung der Nitrile erfolgt unter den für diese Reaktion bekannten Bedingungen.

Die Bis-phenolcarbonsäuren bzw. deren Ester die entsprechend Verfahren a) bis f) und 1)erhalten werden, können mit zwei-

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wertigen Alkoholen zu Verbindungen der Formel II umgesetzt v/erden. Die Veresterung wird zweckmäßig in Gegenwart von Chlorwasserstoff durchgeführt und die Umesterung ebenfalls mit HCl oder anderen für die Umesterung bekannten Katalysatoren.

Die entsprechend Verfahren k) als mögliche Ausgangsverbindung in Betracht kommenden Bis(acetessigsäureester) erhält man beispielsweise durch Anlagerung von Diketen an einen entsprechenden zweiwertigen Alkohol (vgl. DOS 1 953 333). Neben Bis(acetessigsäureester) wie beispielsweise Äthylenglykol-1,2-bis(acetessigsäureester) urr": Hexandiol-l,6-bis(acetessigsäureester) kommt als Bis(ketocarbonsäureester) auch beispielsweise der Laevulinsäureglykolester in Frage. Die Kondensation wird in Analogie zu den Angaben der DOS 1 953 333 durchgeführt. Als Katalysator wird zweckmäßig Äthy!mercaptan zugesetzt.

Die Alkylierung entsprechend Verfahren 1) wird vorzugsweise mit Alky!halogeniden durchgeführt. Zur Einführung des tert.-Butylrestes eignet sich Isobutylen in Gegenwart von Schwefelsäure oder anderen Friedel-Crafts-Katalysatoren.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:

1. Bis(4-hydroxy-phenyl)äthansäure

2. Bis (4-hydroxy-3-niethyl-phenyl)äthansäure

3. Bis (4-hydroxy-3,5-dime thy 1-pheny l)äthansäure * i|. Bis(¹l-hydroxy-3-methyl-5-tert .butyl-phenyl)äthansäure

5. Bis(4-hydroxy-3-methy1-pheny1)äthansäure-äthylester

6. Bis(^-hydroxy-3>5-dibrom-phenyl)äthansäure

7. Bis(4-hydroxy-3,5-dibrom-phenyl)äthansäure-n-butylester

8. Bis(^-hydroxy-3,5-dimethy1-phenyl)äthansäure-n-butylester

9. Bis (^Jl-hydroxy-3,5-di-tert.buty 1-pheny l)äthansäure-n-butyl-

ester

10. Bis(Jj-hydroxy-3,5-di-tert.buty 1-pheny 1)äthansäure-isopropyl-

ester

11. Bis(ⁱJ-hydroxy-3-tert.butyl-phenyl)äthansäure-n-butylamid.

12. BisCJ-hydroxy-3,5-di-tert.butyl-phenyl)äthansäure-n-octyl-

amid

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13. 43 4-Bis ( 4 · -hydroxy- 3^f -methy 1-phenyl) -but ansäure

14. 2,2-Bis (4' -hydroxy-3' -tert.buty 1-pheny 1) -propansäure

15. 2,2-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.buty1-phenyl)-propansäure~n-

butylester

16. 3_a3-Bis(4'-hydroxy-phenyl)-butansäure

17. 3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-methy1-pheny1)-butansäure-methy1-

ester

18. 3,3-Bis(4'-hydroxy-3-'-tert.buty1-6'-methy1-phenyl)-butan

säur e-me thy lest er

19 · 3>3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert .butyl-phenyD-butansäure-cyclo-

hexylamid

20. 3,3-BiS(M'-hydroxy-3'-tert.buty1-phenyl)-pentansäure

21. 4,¹J-BiS(JJ¹ -hy droxy-phenyl) pent ansäure

22. 4,4-BIs(¹J'-hydroxy-3¹-methy 1-phenyl)-pentansäure

23· 4,4-Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-6'-tert.buty1-phenyl)-pentansäure

24. 4,4-Bis(4'-hydroxy-3'-methy1-pheny1)-pentamiäure-methy1-

escer

25. 4,4-Bis(4'-hydroxy-3'-methy1-phenyl)pentansäure-isopropyl-

ester

26. 4,4-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.buty1-phenyl)pentansäure-methy1-

ester

27. 4,4-Bis(4·-hydroxy-3'-tert.buty1-phenyl)pentansäure-tert.

butylester

28. 4,4-Bis(4'-hydroxy-3^f-tert.buty 1-pheny 1)pentansäure-n,-buty 1-

amid

29. 4,4-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.buty 1-phenyDpentansäure-diäthyl-

amid

30. 4,4-Bis(k '-hydroxy-3'-tert.buty1-phenyl?-pentansäure-amid

31. 4,4-Bis-(4'-hydroxy-3'-tert.butyl)phenyl)-pentansäure-cyclo-

hexylamid

32. Bis^2,2-bis(4'-hydroxy-3'-methy1-phenyl)äthansäurej-glykol-

ester 33· Bis£2,2-bis(4'-hydroxy-3'-tert.buty 1-phenyD-äthansäureJ?-

butandiolester-(1,4)

34. Bis £2,2-bis(4'-hydroxy-3',5'-di-tert.buty1-pheny ^-äthansäurej-

glykolester .

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35. Bis/2,2-bis(lJ '-hydroxy-3 ' ,5 '-di-tert .butyl-phenyl)-äthan-

säure_7-hexandiolester-(1,6)

36. B3s-^3,3-bis(^ '-hydroxy-3'-tert .butyl-p-henyD-butarisäureJ-

butandiolester-i 1,4)

37. Bis/3,3-bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-pheny1)-butansäuret -

dodecandiolester-(1,12)

38. BisA,4-bis(V-hydroxy-3',5'-tert.butyl-pheny1)pentansäure/~

glykolester 39 . BisP\, 4-bis (h · -hydroxy-3' -tert.butyl-phenyl)-pentansäure7-

butandiolester- (1,4)

40. BisΛ, 4-bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-5'-brom-phenyl)-pentansäure? -glykolester

Die Verbindungen 1 bis 13 werden zweckmäßig nach den Verfahren a), b), c), e) f), h) und 1) hergestellt, während für die Herstellung der Verbindungen 14 und 15 nebe Verfahren a), b) und 1) Verfahren d) und h) besonders geeignet sind. Entsprechend Verfahren g) oder h) bzw. a) oder b) oder 1) erhält man die Bis(4'-hydroxy-phenyl)alkansäurederivate 16 bis 31. Die Verbindungen 32 bis ^O werden entweder nach Verfahren i), k) oder 1) hergestellt.

Die Verbindungen der Formeln I und II haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So senken sie Serumlipide und können daher zur Therapie primärer Hyperlipidämien und gewisser sekundärer Hyperlipidämien, die z.B. beim Diabetes auftreten können, herangezogen werden, wobei sich hier der günstige Effekt auf die diabetische Stoffwechselstörung auch in einer hypoglykämischen Aktivität dieser Verbindungen äußert.

Da für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt der wesentlichste Risikofaktor ist und ganz allgemein erhöhte Serurnlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erscheinungen auch andere Lokalisation, nicht nur im Bereich der Coronargefäße, darstellen, kommt daher der Senkung erhöhter Serumlipide für die Prophylaxe und die Therapie von Atherosklerose, insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, eine außerordentliche Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen Sub-

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stanzen am Tier normale und erhöhte Serumlipide senken können, sind sie bei der Behandlung und Prophylaxe von menschlichen und tierischen arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße, aber auch anderer Gefäßbezirke, von Nutzen.

Die Verbindungen der Formeln I und II vermögen bei einer vergleichsweise außerordentlich niedrigen Toxizität (s. LD^q-Werte in Tabellen 2) und 3) den Lipidspiegel im Serum beträchtlich zu senken. Die hypolipidämisehe Aktivität konnte unter anderem an folgenden Tiermodellen gezeigt werden.

*· Männliche Ratte mit normalem Serumlipidgehalt. Die in der Tabelle 1 angegebenen Werte stellen die Veränderungen der Serumkonzentrationen bestimmter Lipidklassen nach einer achttägigen Behandlung in verschiedenen dort angeführten täglichen Dosierungen dar.

Die Applikation erfolgte oral mit der Schlundsonde in einer Dosierung von 100, 30 bzw. 10 mg7kg/Tag. In der Regel, wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode Von Lauber und Richterlich, und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. In den angeführten ,Beispielen der nachstehenden Tabelle 1 sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipid-

veränderungen folgendermaßen definiert:

a) die prozentuale Veränderungen des Nachwertes der behandelten Gruppe, bezogen auf den Vorwert der behandelten Gruppe, wobei der Vorwert mit 100 % angesetzt wurde und

b) die Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Beziehung zum Nachwert einer mitlaufenden unbehandelten Kontrollgruppe, wobei die unbehandelte Kontrollgruppe 100 % gesetzt wurde. Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, der Wert nach einem Querstrich die prozentuale Veränderung der Präparategruppe, bezogen auf eine unbehandelte Kontrollgruppe, dar.

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2. Diätetisch-medikamentöse Hypercholesterinämie der männlichen Ratte

Alle Tiere werden mit einer durch 2% Cholesterin, 2 % Natriumcholat, 0,3 % Metfhy!thiouracile, 20 % Cocosfett und ¹I¹J % Rohrzucker angereicherten Diät gefüttert. Die Serumlipidkonzentration der mit den angeführten Verbindungen behandelten Tiere wird verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe unter der gleichen Diät, bei der die Serumcholesterinkonzentration innerhalb einer Woche auf etwa den zehnfachen, die Serumtriglyceride auf den dreifachen und die Phospholipide im Serum auf den vierfachen Wert ansteigen. Der Lipidphosphor wurde nach der Methode von Boehringer Mannheim bestimmt. Mit Beginn des Diätangebotes werden die angeführten Verbindungen einmal täglich 8 Tage lang mit der Schlundsonde einem Ratfcenkollektiv von je 10 Tieren verabfolgt. Die prozentuale Reduktion der Serumlipidkonzentration gegenüber tier Kontrollgruppe (Diät allein ohne Präparat) ist in der Tabelle 2 angegeben.

3. Die durch Fruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridiämie der männlichen Ratten wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den angeführten Substanzen gegenüber unbehandelten Kontrollen stark vermindert (T ab. 3,).

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Serumlipidsenkung an der normolipämischen Ratte

% Veränderung nach

8 oralen Applikationen an der ο Ratte mit mg/kg/Tag

100 30

Verbindung aus Beispiel

Serum- Serum-CholesteTriglycerin ride Serum- Serum-CholesteTriglycerin ride

Serum- Serum-Choleste- Triglycerin ride

Clofibrat	-22/-15	-48/-37
3	-61/-52	-7O/-6O
8	-1I3/-26	-23
7	' -29/-26	-53/-23
15	-37/-2O	-36/-13
16	-20/-21	-27/-26
18	-48/-33	-51/-17

327-22	-39/-4β
14/-16	/-22
13/-10	-32/-37
10/-15	/-32

■24/-21
• 8/-13

/-29 /-25

- 8/- 3 -2O/-34

Tabelle 1

Wirkung auf die Diätetisch-medikamentöse Hyperlipidämie der c? Ratte

Verbindung
aus Beispiel

Dosis Serummg/kg/Tag Cholesterin
ρ.ο.

Serum-Triglyceride

Serum-Lipidphosphor

p.o. LD₅₀ Maus (mg/kg)

Clofibrat	100	0 '
3	100	-23
8	100	-36
4	100	-29
1	100	-11
2	100	-19
7	100	-30
15	io6>	-57
19	100	-17
14	100	-36
18	100	-36

•13 •34 ■34 •28 ■13 •19

2000-25000 6000-8000 >8000

2000 >8000 >8000

4000

4340

ro ro

NJ OO

Tabelle .2

CO

Wirkung auf die kohlenhydratinduzierte
Hypertriglyceridaemie

Verbindung
aus Beispiel

% Veränderung der KH-induzierten Hypertriglyceridämie der <? Ratte mit 100 '30

mg/kg mg/kg

10
mg/kg

in mg/kg

Maus
ρ.ο.

Clofibrat

3
2
8

13

15

19 "

16

18

21

17

•15 ■37

■35 •28

•27 •46 ■10

-36 -63

-17

-19 - 2500 - 8000

2000 >8000

8000 >8000 ^8000

4000

4338

4340

4088 >8000

Tabelle 3

Die günstige Wirkung_> der Verbindungen der Formeln I und II auf die diabetische Stoffwechselstörung beruht nicht nur auf der Normalisierung des gestörten Fetts.toffwechsel, also auf der antihyperlipidämischen Wirkung, sondern auch auf einer Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel.

Die blutzuckersenkende Wirkung einiger Bis(*{-hydroxy-phenyl)-alkansäurederivate der Formeln I und II konnte dadurch festgestellt Werden, daß man frutosebelasteten Ratten 3 Tage lang 1 mal täglich 100 mg der Verbindung pro kg Versuchstier verabreichte und 2k Stunden nach der letzten Applikation Blut zur Blutzuckerbestimmung entnahm. Die Bestimmung wurde mit dem Autoanalyzer durchgeführt.

Die in der nachstehenden Tabelle *l angegebene Blutzuckersenkung bezieht sich auf eine mit Placebo behandelte Kontrollgruppe.

Verbindung aus Blutzuckersenkung

Beispiel in %

3 - 15

5 - 30

7 - 2k

17 - 18

19 - 20

Tabelle k

Aufgrund der günstigen Wirkungen auf den Fett- und Kohlenhydratstoff wechsel sind die Verbindungen der Formeln I und II besonders als Antidiabetica und Hypolipidaemica geeignet.

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Die Bis(*l-hydroxy-phenyl)-alkansäurederivate der Formeln I und II können entweder allein oder mit pharmakologiseh annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sicn bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht, wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Tagesdosis kommen zweckmäßig etwa 10 bis 200 mg/kg Wirksubstanz in Betracht.

Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen lie^t in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:

Antidiabetika, wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid*, Glibenclamid

Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie .Reserpin,06-Methyl-Dopa oder Clonidine, andere

Lipidsenker oder Geriatrika, Psychopharmaka, wie z.B. Chlordazepoxid, Diazeparn oder Meprobamat sowie

Vitamine.

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Beispiel 1

3, 3-Bis (V -hydroxy-3 ' -methyl-phenyl) -butansäure

Eine Suspension aus 3I^ g 3,3~Bis(4'-hydroxy-3'-methyl-phenyl)-butansäuremethylester (Schmp. l62°C) und 80 g Natriumhydroxid in 1 1 Wasser,, wird 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 'IQ bis 50°C wird mit Salzsäure angesäuert und die 3,3~3is(h'-hydroxy-3'-methylphenyl)-butansäure mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend wird der Äther im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand ist die weiße, kristalline 3,3-Bis (4' ~hydroxy-3 ' -methy 1-pheny I)-butansäure vom Schmp. 130⁰C

Analyse

^C18^H2O°H gefunden:	C	71	1 rf.* • J- /Ο	H	6	,5 $	Säurezahl	189
berechnet:	C	72	f~\ Cf -U /a	H	6	,7 *	Säurezahl	186

Beispiel 2

3,3-Bis(^'-hydroxy-3'-tert.buty1-pheny1)-butansäure

Man gibt zu einer Lösung von ^O g Natriumhydroxid in 600 ml Äthanol 200 g 3,3-Bis(k'-hydroxy-3'-tert.buty1-phenyl)-butansäure-methylester (Schmp. 82°C) und läßt unter Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Salzsäure angesäuert. Man destilliert den Alkohol ab und nimmt den festen Rückstand in heißem Toluol auf. Die heiße Lösung wird filtriert. Beim Abkühlen fällt aus der Toluollösung die 3,3~Bis (¹I '-hydroxy-3 '-tert .butyl-phenyl)butansäure aus. Sie hat einen Schmp. vom 156 C.

Analyse: Ορ^Η-,^Ο^

gefunden C 75,5 % H 8,7 % berechnet C 75,0 % H 8,3 %

309850/1241

- 21 Beispiel 3

Bis(4'-hydroxy-3',5'-di-tert.butyl-phenyl)-äthansäure

In eine Aufschlämmung von 103 g 2,6-di-tert.Butylphenol in 200 g Methanol und 147 g Natriumhydroxid wird bei 85 C innerhalb von 6 Stunden stufenweise 129 g Dichloressigsäure, gelöst in 40 g Methanol, getropft. Der Ansatz wird anschließend ca. 20 Stunden bei Bo⁰C gerührt. Nach Abkühlen auf 20⁰C wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert (pH = 5 bis 6). Dabei fällt die rohe, gelb-orange gefärbte Bis (4 '-hydroxy-3' ,5'-di-tert~.butylphenyl)-äthansäure aus. Nach Trocknen und anschließendem Umkristallisieren aus Cyelohexan erhält man die reine Säure als weiße,kristalline Verbindung mit dem Schmp. von 211 C.

Analyse: C₃₀H₄₄O^

gefunden: C 76,9 % 0 13,5 % H 9,3 % berechnet: C 77,0 % 0 13,7 % H 9,4 %

Beispiel 4

Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-äthansäure

Eine Lösung von 82 g Glyoxylsäure . 1/2 H₃O (1 Mol) und 375 g o-tert.Butylphenol (2,5 Mol) in 300 ml Benzol wird bei 40°C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und bei dieser Temperatur kondensiert. Von Zeit zu Zeit wird mit Chlorwasserstoffgas etwas nachgesättigt. Nach etwa 40 Stunden ist die Kondensation beendet. Der beim Abkühlen ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt I90 g (= 52 % bez. auf Glyoxylsäure) Schmp. 173°C

Analyse ^C22^H28°4

Gefunden: C 74, 0 % H 7,6 % Berechnet: C 74,1 % H 7,8 %

309850/1241

- 22 Beispiel 5

Bis(ty'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-äthansäure-n-butylester

35,6 g Bis (ⁱi-hydroxy-3-tert.butyl-phenyl)-äthansäure (O₃I Mol) werden in einer Mischung aus 222 g n-Butanol und 2^+0 g Toluol gelöst. Als Veresterungskatalysator wird 1 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Es wird so lange azeotrop destilliert, bis sich 1,8 ml Wasser im Abscheider abgetrennt haben. Die Butanol-Toluolphase w.ird mit 10 $iger Natriurnhydrogencarbonat lösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittelgemisch wird abdestilliert und der Rückstand aus 300 ml Heptan umgelöst. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittel erhält man 38 g (= 92 % d.Th., bezogen auf eingesetzte Säure) Bis(4'-hydroxy-3¹-tert.butyl-phenyl)-äthansäure-n-butylester. Schmp. 124°C

Summenformel

gefunden: C 75*3 % H 9,0 % berechnet: C 75,6 % H 8,8 j?

Beispiel 6

3,3-Bis(¹P-hydroxy-3'-tert .butyl-phenyl)-butansäure-isopropylester

~ " '■■"—· 1 ' ' 1 in 111 ι ι 1 _v

In einem 4-Halskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehen ist, werden 300 g o-tert. Butylphenol (2 Mol), I¹I¹I g Acetessigsäureisopropylester (1 Mol) und 0,72 g Ä'thylmercaptan vorgelegt. -Das ReaktionsgemiEch wird auf 10⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die Kondensation verläuft schwach exotherm. Nach ca. 10 Stunden Kondensationszeit wird 1 1 Toluol zugegeben und das gebildete Kondensationswasser azeotrop abdestilliert. Nach Abkühlen der toluolischen Lösung fällt das Endprodukt als kristalline, weiße Substanz aus.

309850/1241

Ausbeute: 358 g (= SH % bezogen auf eingesetzten Acetessigester) Schmp. 176°C

gefunden: C 75,9 % H 8,9 % berechnet: C 7-6,0 % H 8,9 %

Beispiel 7

3,3-Bis(lp-hydroxy-3^l-tert.butyl-phenyl)-butansäure-n-butylester

In eine Mischung aus 300 g o-tert.Butylphenol (2 Mol), 158 g Acetessigsäure-n-butylester und 0,5 g Äthylmercaptan wird bei 10°C Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man kondensiert die Lösung unter Rühren bei 10 C ca. 48 Stunden. Anschließend wird das Kondensationswasser und das nicht umgesetzte o-tert. Butylphenol unter Vakuum abdestilliert. Der harzartige Rückstand wird aus Cyclohexan umgelöst.

Ausbeute: 372 g (= 8*1 % d.Th.)
Schmp. 103°C

Analyse ._ ^c ₂8^Hii0°-4

gefunden: C 77,3 % H 9,6 % berechnet: C 77,6 % H₁ 9,1 %

Beispiel 8
3,3~Bis(ⁱl¹-hydroxy-3'-inethyl-phenyl)-butansäure-n-butylester

216O g o-Kresol (20 Mol), 76O g Acetessigsäure-n-butylester (5 Mol) und 0,76 g Äthylmercaptan werden auf 10°C abgekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach ca. 20-stündiger Kondensationszeit bei 10°C wird mittels der Wasserstrahlpunpe Salzsäure und o-Kresol abdestilliert. Die Temperatur wird dabei langsam von 20⁰C auf 150°C gesteigert. Das nach dem Abdestillieren anfallende harzartige Produkt wird in 3 1 Xylol unter Zusatz von etwas Kieselgur umkristallisiert.

309850/1241

Ausbeute: 1220 g (= 68 % bezogen auf eingesetzten Acetessig-

säure-n-butylester) Schmp. 116°C

Analyse: ^C22^H28°4

gefunden: C 73,9 % * H 7,9 % berechnet: C 7*1,1 % H 7,9 %

Beispiel 9

3,3-Bis (¹I' -hydroxy-3 · -tert.butyl-phenyl)-butansäure-eyelohexylester

Im ^-Maiskolben werden 300 g o-tert.Butylphenol (2 Mol), 184 g Acetessigsaurecyclohexylester (1 Mol) und 0,9 g Äthylmercaptan gemischt und bei 10 C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 24-stündiger Kondensationszeit bei 5 bis 10°C wird Toluol zugesetzt und das Kondensationswasser azeotrop abdestilliert. Beim Abkühlen fällt aus dem Toluol der 3,3-Bis(4'-hydroxy-3¹-tert.butyl-phenyl)-butansäure-cyclohexy!ester kristallin aus

Ausbeute: 3<	ik g (= 82 %	bezogen auf	77,9 %	emgeset	•	H	;z	te
	ester)		ΊΊ,Ί> %		H
Schmp. 168°C
Analyse:
	gefunden:	C	9	,1
	berechnet:	C	9	,0
Beispiel 10

3,3-Bis (¹I'-hydroxy-3' ,5 '-dimethyl-phenyl)-butansäure-dodecyl· ester

Im 4-Halskolben werden 122 g 2,6-Dimethylphenol (1 Mol), 135 g Acetessigsäuredodecylester (0,5 Mol) und 0,7 g Ä'thy!mercaptan gemischt und bei 10°C 8 Stunden Chlorwasserstoffgas durchgelei-

30985Π/ 1 24 1

tet. Das Gemisch wird 2*1 Stunden bei 1O⁰C gerührt. Dann wird Toluol zugesetzt und das entstandene Wasser azeotrop heraus-' destilliert. Nach Abkühlen fällt aus der toluolischen Lösung der 3,3-Bis(ⁱi'-hydroxy-3' ,5 '-dimethyl-phenyD-butansäuredodecylester kristallin aus.
Ausbeute: 176 g (= 71 % bezogen auf eingesetzten Acetessig-

ester) Schmp. 121°C

Analyse: ^c ₃₂ ^Hi]8^OM

gefunden: C 77,^ % H 9,8 ίί berechnet: C 77,¹J % H 9,6 %

Beispiel 11

Bis β, 3-bis (M · -hydroxy-3-tert .buty lpheny l)-butansäureJ"-2,2-dimethy1-propandiolester-(1,3)

Wie im Beispiel 16 beschrieben, werden ^50 g o-tert.Butylphenol (= 3 Mol), I36 g 2,2-Dimethylpropaniol-l,3~bis(acetessigsäureester) (= 1/2 Mol) und 0,68 g Äthylmercaptan vorgelegt, bei 10⁰C mit Chlorwasserstoff gesättigt und 28 Stunden bei 10⁰C kondensiert. Die Aufarbeitung erfolgte gemäß Beispiel l6. Das Rohprodukt wurde aus Toluol umkristallisiert.

Ausbeute: 302 g (62 % bezogen auf Acetessigester) Schmp. 96⁰C Analyse: C₅₅H₇₂Og

berechnet: C 76,2 % H 8,6 % gefunden: C 77,0 % H 8,9 %

Beispiel 12

3,3-Bis(k·-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-benzylester

Im Reaktionskolben werden ^50 g o-tert.Butylphenol (3 Mol),

2228U8

192 g Acetessigsäurebenzy!ester (1 Mol) und 0,98 g Äthylmercaptan gemischt und in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff H8 Stunden bei 10⁰C kondensiert. Anschließend wird die Salzsäure bei ca. 15°C mittels der Wasserstrahlpumpe bei 10 Torr abgezogen; dann wird die Badtemperatur langsam auf 190⁰C
gesteigert und bei 5 Torr der Rest an o-tert.Butylphenol
abdestilliert. Als Rückstand verbleibt ein sprödes, braun
gefärbtes Harz. Dieses Rohprodukt wird in Toluol gelöst, mit Bleicherde aufgehellt und nach Abfiltrieren der Bleicherde
mit Hexan ausgefällt.

Ausbeute: 39¹J g (= 8'J % bez. auf eingesetzten Acetessigsäureester) Schmp. 113°C

Analyse: ^C31^H38°4

gefunden: C 78,1 % H 7,9 % berechnet: C 78,5 % H 8,0 %

Beispiel 13

3,3-Bis(V-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyl)-butansäure-n-butylamid

158 g Acetessigsaurebutylamid (1 Mol), 6OO g o-tert.Butylphenol ( ¹I Mol) und 1 g Äthylmercaptan v/erden gemischt und bei 10 C mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach ca. 40 Stunden Kondensations zeit wird zunächst das gebildete Wasser, dann das überschüssige o-tert.Butylphenol unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Xylol umkristallisiert,

Ausbeute: 263 g (= 60 % bez. auf eingesetztes Acetessigsaurebutylamid)

309850/1241

Schmp. 215°C

Analyse: ^C28^H41^NO3

gefunden: C 76,6 % H 9 ,H

berechnet: C 76,6 % H 9,3

Beispiel I¹J

, i|-Bis (k' -hydroxy-3' -tert ,buty 1-phenyDpentansäure

600 g o-tert.Butylphenol, Lävulinsäure und 0,6 g Äthylmercaptan werden bei 20°C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und ca. ^8 Stunden bei Raumtemperatur kondensiert. Nach beendeter Kondensation v/erden Wasser und überschüssiges o-tert.Butylphenol zunächst mit der Wasserstrahlpumpe (10 Torr) und anschließend mit der ölpumpe (1 Torr) abdestilliert. Die Temperatur des Heizbades wird dabei allmählich auf 150⁰C erhöht. Nach dem Abkühlen des Rückstandes erhält man ein sprödes _s gelb gefärbtes Harz. Nach Umlösen aus 500 ml Toluol werden 300 g ( 80 % d.Th.) einer weißen kristallinen Verbindung mit dem Schmp. von 155 C erhalten.

Analyse: C_?tM-,u0u

gefunden: C 75,3 % H 8,8 % berechnet: C 75,¹I % H 8,5 %

Beispiel 15

M, ¹J-BiS (4' -hydroxy-3' -tert .buty 1-pheny 1) -pent ansäure-n butylester

39,8 g 4,M-BiS(^'-hydroxy-3¹-tert.buty1-pheny1)-pentansäure werden in 222 g n-Butanöl und 228 g Toluol gelöst und mit 1 g p-Toluolsulfonsäure als Veresterungskatalysator versetzt. Es wird so lange azeotrop destilliert, bis kein Wasser mehr

309850/1241

übergeht. Nach Abdestillieren des Toluols und Butanols wird ein harzartiger Rückstand erhalten.

Nach Umkristailisation aus Hexan wird der ^,4-BiS(Jj'-hydroxy 3'-tert.butyl~phenyl)~pentansäure-n-butylester als weißes, kristallines Produkt erhalten.

Ausbeute: 27,9 g (61,5 % d.Th.) Schmp. 123°C

gefunden: G 76,7 % H 9,2 % berechnet: C ?6,6 % H -9,3 %

Beispiel 16

-3 '-tert .butyl-phenyl)-butansäure_7-

glykolester

Im Reaktionskolben werden 1200 g o-tert.Butylphenol (=8 Mol) und 230 g Äthylenglykol-1,2-bis(acetessigsäureester), η = 1,^535 (= 1 Hol) vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10⁰C abgekühlt, 1,1 ^i g Äthy!mercaptan zugesetzt und dann trockener Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Durch Kühlung mit Eiswasser wird die Kondensationstemperatur 2H Stunden bei 10 C gehalten. Die wäßrige Salzsäure wird mit der Wasserstrahlpumpe bei 15 bis 20⁰C abgezogen. Dann steigert man die Tempera-

O ^r

tür langsam auf I80 C und destilliert dabei das überschüssige o-tert.Butylphenol ab. Nach Erkalten des harzartigen Rohproduktes wird aus Toluol umkristallisiert.

Ausbeute: 595 g (= 75 % bezogen auf Acetessigester) Schmp. 170^oC

Analyse: ^C ₅O^H ₆₆°8

gefunden: C 75,9 % H 8,3 % berechnet: C 75,5 % H 8,3 %

309850/1241

Beispiel 17(

Bis Cb,3-b is(4·-hydroxy-3'-tert.b uty1-pheny1)-b utansäurejhexandiolester-(1,6)

Gemäß Beispiel l€ wurde ein Gemisch aus 450 .g o-tert.Butylphenol (= 3 Mol), 143 g Hexandiol-l,6-bis(acetessigsäureester) (= 0,5 Mol) und 0,6 g Äthylmercaptan bei'10°C mit Chlorwasserstoff 18 Stunden kondensiert. Nach Abdestilation des Wassers und des überschüssigen o-tert.Butylphenols wurden 390 g eines braunen, spröden Harzes erhalten. Nach Umkristallisation aus Aceton wurden 272 g ( 64 % bezogen auf Acetessigsäure) eines kristallinen Produktes vom Schmp. 104⁰C erhalten.

Analyse:

gefunden: C 75,2 % H 8,1 % berechnet: C jS_sO % H 8,7 %

Beispiel l8

Bis Ü\, 4-bis (4' -hydroxy-3' -tert .buty 1-pheny 1) -pen t ansäur e_7-glykolester

Eine Mischung aus 64,5 g Lävulinsäureglykolester, 300 g o-tert. Butylphenol und 0,3 g Äthylmercaptan werden 16 Stunden lang bei 10⁰C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dann wird bei 10 C noch etwa 48 Stunden nachkondensiert. Das gebildete Kondensationswasser und das überschüssige o-tert.Butylphenol werden abdestilliert.

Der harzartige Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert. Manerhält den Bis£3,4-bis(4'-hydroxy~3'-tert.buty1-phenyI)-pentansäurej-glykolester vom Schmp. 132°C Die Ausbeute beträgt l40 g.

Analyse:

gefunden: C 76,0 % H 8_S4 %

berechnet: C 75,8 % H 8,5 %

309850/1241

Beispiel 19

4, ¹I-BiS (4' -hydroxy-pheny 1) -pentansäure

376 g Phenol ( 4 Mol), 116 g Lävulinsäure (1 Mol) und 0,4 ml Ä'thy !mercaptan werden vorgelegt und unter Rühren ca. 48 Stunden bei 30 bis 40 C unter gleichzeitigem Einleiten von Chlorwasserstoff kondensierte Die viskose Reaktionslösung, wird in Äther aufgenommen und die ätherische Phase zunächst mit Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Nach Abziehen des Äthers resultiert eine spröde, harzartige Masse mit einem Schmp. von 171 - 173°C.

Analyse: ^C17^Hl8°4

gefunden: C 70,8 % ■ H 6,0 % berechnet: C 71,3 Z H 6,3 #

Beispiel 20

Bis(4^l-hydroxy-3^l ,5^?-di-tert.butyl-phenyl)äthansäure

103 g 2,6-di-tert.Buty!phenol (1/2 Mol) und 21 g Glyoxylsäure (1/4 Mol) (CHO.COOH.1/2 HO) werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei 50°C ca. 40 Stunden gerührt. Während der ersten 6 Stunden wird ein schwacher Chlorwasserstoffstrom durch die Lösung geleitet; später wird ab und zu mit Chlorwasserstoff nachgesättigt. Nach beendeter Kondensationszeit wird das Lösungsmittel abgezogen. Das schmierig anfallende Produkt wird mehrmals aus Hexan umgelöst. Die kristalline, schwach gelblich gefärbte Verbindung schmilzt bei 211 C.

Analyse: C₃₀H₁^O₄

gefunden:	C	76	,4	%	H	9	,1
berechnet:	C	76	,9	%	H	9	,4

309850/1241

Beispiel 21

Bis/3,3-bis (¹J' -hydroxy-3' -tert .butyl-5 '-brom-phenyl)-butansäure.7-glykolester

79j^ g Bis/3,3-bis (¹I'-hydroxy-3'-tert .butyl-phenyl)butansäure7-glykolester (0,1 MoI₁) werden in 400 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung werden 32 g Brom in 200 ml Schwefelkohlenstoff bei -5 bis 0 C langsam zugetropft. Anschließend wird bei 20 - 25°C ca. 6 Stunden nachgerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittel hinterbleibt ein fester, schwach rosa gefärbter Rückstand.
Schmp. 69 - 73°C

Analyse: C₅₀H₆₂Br₁₁Og

gefunden: C 53,1 % H 5,2 % Br 27,3 % berechnet: C 5^,0 % H 5,6 % Br 28,8 Ji

30985Π/12Λ1

Claims

-.32 -

Patentansprüche

1. Stoffwechsel-v/irksame Mittel, gekennzeichnet durch ihren Gehalt an Bis-(^-hydroxy-phenyl)alkansäuren der allgemeinen Formeln I und II

(CH₂)_n- C-R

OH

-C-O-

II

worin bedeuten:

12
R und R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkyl-

1 2 rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei R und R gleich oder verschieden sein können,

ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Alky!kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy 309850/1241

222SU8

mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Z

Gruppe, worin Z und Z¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei Z und Z¹ gleich oder verschieden sein können, bedeutet oder Z und Z¹ mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können.

R einen Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen η - 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 .

als Wirkstoff.

* 2,/Verfahren zur Herstellung von Bis-(^-hydroxy-phenyl)-alkansäuren der im Anspruch 1 angegebenen Formeln, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Ester der allgemeinen Formel III OH

R³ C (CH_n) -C - OX III

c. η

12 3
worin R , R , R und η die obige Bedeutung haben und X einen beliebigen organischen Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel H-R , worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt

309850/12Λ1

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV OH

IV

mit entsprechend substituierten Alkoholen oder Aminen umsetzt.

c) entsprechend substituierte Phenole mit Aldehydcarbonsäuren der Formel

0
HC - (CHp) - COOH,

worin η die obige Bedeutung hat, bzw. deren Estern oder Amiden kondensiert und die Reaktionsprodukte der Formel V

H — C (CH )_n - COOH

OH

bzw. deren Ester oder Amide gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet

d) entsprechend substituierte Phenole mitcL-Ketocarbonsäuren

• COOH

309850/1241

der Formel R³ - C - COOH

bzw. deren Estern oder Amiden,

worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert und die Reaktionsprodukte der Formel VI

COOH VI

bzw. deren Ester oder Amide gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet

e) entsprechend substituierte Phenole mit Dichloressigsäure umsetzt und die Reaktionsprodukte der Formel V, worin η = 0 ist, gegebenenfalls mit entsprechend substituierten Alkoholen oder Aminen umsetzt

f) entsprechend substituierte Phenole mit Ketomalonsäureestern kondensiert und anschließend mit Alkalihydroxid zu Verbindungen der Formel V, worin η = 0 ist decarboxyliert bzw. verseift und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach a) oder b) weiter verarbeitet.

g) entsprechend substituierte Phenole mit Ketocarbonsäuren der Formel R* -CO - (CH₀) ) - COOH bzw. deren Estern oder Amiden, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt, kondensiert und die Reaktionsprodukte der Formel VII

309850/12 41

OH

(CH₂) -COOH

R'

VII

bzw. deren Ester oder Amide

gegebenenfalls entsprechend a) oder b) weiterverarbeitet.

h) Nitrile der Formel VIII

OH

- CN

VIII

verseift und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach a) oder bj weiter verarbeitet.

i) entsprechend substituierte Bisphenolcarbonsäuren der Forme1 IV

OH

^(CVn

- COOH

IV

9850/1241

bzw. deren Ester mit zweiwertigen Alkoholen R (OH)_, '

6 worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt

k) entsprechend substituierte Phenole mit Bis(ketocarbonsäure-

estern) der Formel

R³ - CO - (CH₀) -CO-O-R⁶ - 0 - CO - (CH₀) - CO - R⁵

•y tL TX c Π

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert.

1

1) in Verbindungen der Formel I bzw. II, worin R und/ oder R Wasserstoff bedeutet, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenätome einführt,

3. Verfahren zur Herstellung von Stoffwechsel-wirksamen Präparaten,- dadurch gekennzeichnet, daß man Bis(4-hydroxyphenyl)-alkansäurederivate der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formeln in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt,

4. Verwendung von Bis(4-hydroxy-phenyl)-alkansäurederivaten der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formeln als Lipidsenker und Antidiabetika.

5. Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R² Halogen oder Alkyl mit 2 bis.4 C-Atomen, R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und η eine ganze Zahl

Il r

zwischen 2 .und 6 bedeutet und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

1 2

6. Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff, R Halogen

oder Alkyl mit 2 bis ¹I C-Atomen, ΊΓ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, R Hydroxy, Alkoxy mit 4 C-Atomen oder

ζ«,

wobei Z .und Z' die obige Bedeutung hat, und η 0 oder 1 bedeutet.

309850/1241

- 38 - 2228U8

1 2

7. Verbindungen der Formel II, worin R und R Alkyle mit 1 bis

1 2 Jj C-Atomen oder Halogen, wobei R und R gleich oder verschieden

12 3

sind oder R und R gleichzeitig Wasserstoff bedeutet und R",

6
η und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

1 2

8. Verbindungen der Formel II, worin R Wasserstoff, R Halogen

oder Alkyl mit. 1 bis 4 C-Atomen, η eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet und R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

9. 3,3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.butyl-phenyD-butansäure

10. Bis(4'-hydroxy-3'-tert.buty1-pheny1-äthansäure

11. Bis(¹I^f-hydroxy-3'-tert.buty 1-phenyl)-äthansäure-n-butylesber

12. 3,3-Bis(4·-hydroxy-3'-tert.buty1-pheny1)-butansäure-n-

butylester

13. 4,4-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.buty1-pheny1)-pentansäure

14. *J,4-Bis (4 '-hydroxy-3' -tert .buty 1-pheny 1)-pentansäure-n-

butylester

15. Bis/Λ,4-bis(4'-hydroxy-3'-tert.buty1-pheny1)-pentansäure7

glykolester

16. Bis£3,3-bis(4'-hydroxy-3'-tert.buty1-5'-bromphenyl)-

b ut ansäur eV-glykolest er

17. 3i3-Bis(4'-hydroxy-3'-tert.buty1-pheny1)-butansäure-n-

butylamid

309850/1241