CH618696A5

CH618696A5 - Process for the preparation of phenoxyacetic acid derivatives

Info

Publication number: CH618696A5
Application number: CH43477A
Authority: CH
Inventors: Germaine Thuillier-Nachmias; Jean Eugene Dr Thuillier; Jacqueline Laforest-Boutilier; Bernard Jean Marie Cariou; Pierre Alfred Rene Bessin; Jacqueline Suzanne Bonnet-Roux
Original assignee: Rolland Sa A
Priority date: 1976-10-12
Filing date: 1977-01-13
Publication date: 1980-08-15
Also published as: IE44414B1; NZ183095A; LU76563A1; NL7700388A; ZA77237B; JPS5346958A; AU2147077A; BE850305A; IE44414L; PT66091A; ES466458A1; FR2367490A1; FR2367490B1; AU503556B2; PT66091B; GB1544771A; DE2701231A1; CA1095526A

Description

La présente invention concerne des procédés de préparation d'acides céto-4 phénoxyacétiques, de leurs dérivés réduits et de leurs oximes.

Ces composés répondent à la formule générale suivante:

och2-cooh

(I)

3

618 696

dans laquelle A représente O ou S,

Zi et Z2 représentent soit l'un H et l'autre OH, soit considérés ensemble l'atome d'oxygène ou le groupement NOH, et Xi et X2 identiques ou différents représentent chacun H, un groupement méthyle ou un atome d'halogène à condition que le noyau benzénique ne soit jamais substitué par 2 halogènes en ortho, l'un par rapport à l'autre.

Certains composés dihalogénés de ce type ont été décrits dans le brevet suisse No 530 976; ce sont des agents uricosuri-ques, mais surtout de puissants agents diurétiques. Or, dans le traitement de certaines maladies, dont la goutte, il est nécessaire d'administrer des médicaments exclusivement uricosuri-ques, un effet diurétique associé étant au contraire gênant. En outre, il est connu que de nombreux diurétiques couramment utilisés ont un effet hyperuricémiant, ce qui impose l'administration simultanée d'uricosuriques dans le traitement de certaines maladies cardiovasculaires et les composés de formule I présentent un intérêt certain dans ce domaine thérapeutique.

Les acides cétoniques de fomrule I sont préparés par condensation en milieu alcalin d'un phénol de formule:

x2

dans laquelle A, Xi et X2 ont les mêmes significations que ci-dessus,

avec un composé de formule XCH2COOR (III), dans laquelle X représente un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. On saponifie le composé ainsi obtenu lorsqu'il s'agit d'un ester (R = alkyle) et, le cas échéant, on effectue une réduction chimique de la fonction cétone afin d'obtenir l'alcool correspondant, ou on fait réagir de l'hydroxylamine pour obtenir l'oxime.

Les alcools de formule I (Zi = H et Z2 = OH) sont préparés, selon l'invention, par réduction chimique des cétones de formule I sous forme de leurs sels alcalins par exemple en solution alcoolique par action du borohydrure de sodium, ou encore sous forme de leurs esters en solution dans l'isopro-panol par l'isopropylate d'aluminium. La réduction fournit les deux isomères optiques en quantités égales.

Les oximes de formule I (ZjZ2 = NOH) sont préparées de façon avantageuse par action du chlorhydrate d'hydroxylamine sur les cétones en solution dans la pyridine. Elles sont obtenues en général sous forme d'un mélange de leurs deux stéréo-isomères. Les proportions relatives de ces deux isomères du groupement carbimino peuvent être déterminées, par exemple, sur les spectres de résonnance magnétique nucléaire.

Les sels des acides de formule I sont préparés par action sur l'acide en solution, par exemple dans un alcool, ou une cétone, d'un hydroxyle alcalin ou d'une amine pharmaceutiquement acceptable.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Les composés mentionnés ont fait l'objet d'une étude analytique (analyse élémentaire, dosages potentiographiques, spectres I.R. et R.M.N.) et ils sont caractérisés par leurs points de fusion, déterminés sur banc Köfler.

Exemple 1

Acide diméthyl-2,6(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique A) (Thiényl-2) (diméthyl-3,5 méthoxy-4 phényl)cétone

Dans une solution de 60 g de diméthyl-2,6 anisole et 62,7 g de chlorure de l'acide thiophène-2 carboxylique dans 250 ml de chlorure de méthylène anhydre, on introduit, en 30 minutes, 58,5 g de chlorure d'aluminium en maintenant la température vers 10°C. Le milieu réactionnel est porté ensuite 2 h 30 à la température de reflux du solvant, puis versé sur 1 kg de glace pilée et 150 ml d'acide chlorhydrique concentré. On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène et lave les phases organiques avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau. Après dessiccation et évaporation du solvant, on isole 110 g d'huile qui est distillée sous pression réduite pour donner 89 g de cétone E14 mm = 225°C.

B) (Thiényl-2) (diméthyl-3,5 hydroxy-4 phényl) cétone On porte 6 heures à 180°C un mélange de 20 g de la cétone obtenue selon (A) et 46 g de chlorhydrate de pyridine, puis verse sur eau glacée. On extrait alors le mélange dans l'éther éthylique, puis dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Après acidification de cette solution, le phénol est extrait dans l'éther éthylique, le solvant évaporé et l'huile résiduelle distillée pour donner 17 g de phénol pur. Eo.is mm = 185°C - F = 50°C.

C) Diméthyl-2,6(thiényl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle On maintient 3 heures à 60°C une solution, dans 150 ml de diméthylformamide de 10 g du phénol obtenu suivant (B), 3 g d'hydroxyde de potassium et 9 g de bromoacétate d'éthyle. On filtre, évapore le solvant, dissout le résidu par exemple dans l'éther éthylique, dont on extrait les impuretés dans une solution aqueuse basique. Après concentration du solvant, on obtient 11,2 g d'ester qui fond à 89°C.

D) Acide diméthyl-2,6(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique 11 g de l'ester obtenu suivant (C) sont dissous dans 150 ml d'éthanol aqueux (50/50) contenant 2,7 g d'hydroxyde de sodium; la solution est maintenue 3 heures à 95°C, l'éthanol évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse acidifiée; 9,4 g d'acide précipitent - F = 115°C.

Exemple 2

Acide diméthyl-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique

A) (Thiényl-2) (diméthyl-2,3 méthoxy-4 phényl)cétone Ce composé est préparé avec 86% de rendement en appliquant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (A) au chlorure d'acide thiophène-2 carboxylique et au diméthyl-2,3 anisole.

B) (Thiényl-2) (diméthyl-2,3 hydroxy-4 phényl)cétone On dissout 123 g de l'éther précédent dans 1300 ml de benzène et introduit, dans le milieu en 1 h 30,133 g de chlorure d'aluminium; le mélange est alors maintenu 5 heures à sa température de reflux puis versé sur glace/acide chlorhydrique. Le phénol est extrait dans l'éther et purifié par dissolution dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium d'où il précipite par acidification. On obtient alors 67 g du produit fondant à 144°C.

C) Diméthyl-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle Dans une solution d'éthylate de sodium, préparée par action de 2,3 g de sodium sur 200 ml d'éthanol, on introduit 23,2 g de phénol, 14,9 g d'iodure de sodium et 13,5 g de chloracétate d'éthyle. On porte à la température de reflux 8 heures, filtre la solution chaude et évapore le solvant, le phénol n'ayant par réagi est éliminé du résidu par extraction dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium; on isole ainsi, après séchage, 22,15 g d'ester pur, sous forme d'huile.

D) Acide diméthyl-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique Ce composé est obtenu par hydrolyse de son ester éthylique s

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4

dans l'éthanol aqueux, en présence d'hydroxyde de potassium.-Après recristallisation dans le benzène ou le dichloroéthane-1,2, l'acide pur fond à 134°C.

Exemple 3 Acide diméthyl-2,3 (thiényl-2)-hydroxy-méthyl-4 phénoxyacétique On verse, dans 5 ml d'une solution 0,2N d'hydroxyde de sodium contenant 0,8 g de borohydrure de sodium, une solution de 8,15 g d'acide diméthyl-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique et 2,1 g d'hydroxyde de sodium dans 75 ml d'eau. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, la solution est acidifiée par addition d'acide acétique, puis d'acide chlorhydrique. Le précipité est isolé, puis recristallisé dans un mélange acétone/eau (50/50). On obtient ainsi 7 g d'acide qui fond à 154°C.

Exemple 4

Acide dibromo-2,6(furoyl-2)-4 phénoxyacétique A) (Furyl-2) (dibromo-3,5 hydroxy-4 phényl)cétone On introduit, dans une solution de 28 g d'acétate de sodium et 60 ml de méthanol, 19 g de (furyl-2) (hydroxy-4 phenyl)cé-tone (F = 164°C) préparée suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (A) et (B), puis goutte à goutte, 11 ml de brome dissous dans 14 ml d'acide acétique; après 2 heures d'agitation à température ambiante, on verse le mélange dans 3 volumes d'eau et isole le précipité apparu. Après recristallisation dans le dichloroéthane, on obtient 22 g de phénol dibromé fondant à 164°C.

B) Dibromo-2,6(furoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle On maintient au reflux 6 heures, 300 ml de méthyl-éthyl-

cétone contenant 21 g du phénol précédemment obtenu, 15 g de carbonate de potassium et 18 g de bromoacétate d'éthyle. Après filtration chaude, on évapore le solvant et recristallise le solide dans l'éthanol. On obtient ainsi 21 g d'ester qui fond à 114°C.

C) Acide dibromo-2,6(furoyl-2)-4 phénoxyacétique Ce composé est obtenu par hydrolyse de son ester dans l'éthanol aqueux (50/50) en présence de carbonate de potassium avec 90% de rendement. Il fond à 167°C.

Exemple 5 Acide dibromo-2,6 (furyl-2)-hydroxy-méthyl-4 phénoxy-acétique

A) Dibromo-2,6 (furyl-2-hydroxyméthyl-

4 phénoxyacétate d'isopropyle On dissout 10 g de dibromo-2,6 (furoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle et 9,8 g d'isopropylate d'aluminium dans 300 ml d'isopropanol et porte le mélange 20 heures à 82°C en distillant l'acétone au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant et verse dans l'eau glacée. Le précipité formé est éliminé, et on extrait dans l'éther éthylique le produit final. Après dessiccation, le solvant est éliminé et le précipité apparu recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,5 g d'ester qui fond à 119°C.

B) Acide dibromo-2,6 (furyl-2)-hydroxy-

méthyl-4 phénoxyacétique Cet acide est obtenu par hydrolyse de l'ester isopropylique, par le carbonate de potassium dans l'éthanol aqueux. H fond à 136°C.

Exemple 6 Acide diméthyl-2,6 (thiényl-2)-hydroxy-iminométhyl-4 phénoxyacétique On dissout 4 g d'acide diméthyl-2,6 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique et 4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 30 ml de pyridine et porte 3 heures au reflux. On verse alors le mélange dans une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique et extrait l'oxime dans l'éther éthylique. Le solide restant, après évaporation du solvant, est un mélange des 2 isomères de l'oxime qui fond à 152°C.

Exemple 7

Acide diiodo-2,6 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique

A) (Diiodo-3,5 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2)cétone et (iodo-3 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2)cétone. Dans une solution de 50 g d'(hydroxy-4 phényl) (thiényl-2) cétone, dans 400 ml de solution aqueuse à 3 % d'hydroxyde de sodium, on introduit lentement 76,2 g d'iode et 104 g d'iodure de potassium en solution dans 400 ml d'eau. Après 12 heures d'agitation, on élimine le précipité, puis on introduit une solution aqueuse à 5% de bisulfite de sodium jusqu'à pH acide. Le précipité apparu est isolé. Il contient les phénols mono et diiodés qui sont séparés grâce à leurs différences de solubilité dans le chloroforme. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 14 g de (diiodo-3,5 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2)cétone qui fond à 158°C et 40,2 g de (iodo-3 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2)cétone: F == 190 °C [recristallisation dans dioxane aqueux (50/50)].

B) Diiodo-2,6 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle On prépare le sel de sodium de 13,65 g de phénol par action de 2 g de méthylate de sodium dans le méthanol; la solution ,est versée dans 100 ml de diméthylformamide, le méthanol éliminé et 6,2 g de bromoacétate d'éthyle sont introduits. Après 12 heures à température ambiante, on introduit, dans le milieu, 3 volumes d'eau et extrait dans l'éther éthylique. La phase éthérée lavée par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis à l'eau, est ensuite séchée et le solvant éliminé. L'ester est recristallisé dans l'éthanol aqueux à 95%.

On en obtient 9 g qui fondent à 93 ° C.

C) Acide diiodo-2,6 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique Préparé à partir de son ester avec 90% de rendement par hydrolyse dans l'éthanol aqueux, en présence de K2CO3, Il fond à 160°C.

Exemple 8

Acide iodo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique

A) Iodo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle

Ce composé est préparé en appliquant le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 (B). Il fond à 123°C après recristallisation dans l'éthanol.

B) Acide iodo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique Préparé par hydrolyse se son ester éthylique avec 97 % de rendement, il fond à 164°C.

Exemple 9

Acide bromo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique

A) Bromo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle Cet ester est préparé avec 95 % de rendement par action,

par exemple, du bromoacétate d'éthyle sur la (bromo-3 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2) cétone. C'est une huile.

B) Acide bromo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique

Cet acide est obtenu par hydrolyse en milieu basique de son ester éthylique. Il fond à 180°C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tableau I

Exemple Formule développée

F (°C)

OU

s H

o

-ch2-cooh

115

ch-

-ch -cooh 2

134

ch3 ch3

lMl_è_>C_0-CH2-COOH

oh

154

U>-

«

-ch2-cooh 167

P-

Ì

!

oh o-ch2-cooh

136

0-ch2-c00h 152

0-ch2-c00h 160

6

Tableau I (suite)

Exemple Formule développée

F(°C)

-CH2-COOH 164

i I

Br

V \ o-ch2-cooh

180

10

CI

120

11

12

"S" I

noh

-ch2-cooh 144

13

Br

0-ch2-c00h 180

14

Br noh

Br

-ch2-cooh 190

15

il I

C

NOH

0-ch2-c00h

16

/ — 0-CH2-C00H 164

NOH

7

Tableau I (suite)

618 696

Exemple Formule développée

F (°C)

17

o-ch2-cooh 193

18

NOH

19

H

& O-CH -COOH Sei de Na 192

2 (1/2 C2H5OH)

20

-CH2-COOH 100

21

-CH2-COOH

166

22

207

23

0-CH2-C00H

110

Les composés préparés selon l'invention ont été soumis à différents essais pharmacologiques qui ont révélé, en particulier, leur intérêt dans le domaine des agents uricosuriques; les résultats suivants illustrent cette propriété.

L'activité uricosurique a été etudiée sur des lots de 5 rats, pesant 250 à 280 g; les produits de formule I ont été administrés, aux animaux, par voie orale, les doses allant de 5 à 200 mg/kg. Une heure après cette administration, après anes-

thésie à l'éther, les animaux reçoivent une injection intraveineuse de 1 cm3 de solution aqueuse à 1 % de rouge phénol. Les prélèvements du sang sont effectués 15,30,45 et 60 minutes après cette injection, et la quantité de rouge phénol sanguin est 6s mesurée. Cette méthode est décrite par H.C. Scarborough et G.R. Me Kinney dans (J. Med. Pharm. Chem. 5 175 [1962]) et E. Kreppel dans (Med. Exptl. 1 285 [1959].)

Tous les composés de formule i diminuent la vitesse d'élimi

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8

nation du rouge phénol chez le rat, aux doses citées, et peuvent donc être considérés comme des agents spécifiquement urico-suriques. Dans le tableau II suivant sont reportés les résultats obtenus lors de l'administration d'un certain nombre d'entre eux, ainsi que de la benziodarone, uricosurique couramment utilisé en thérapeutique humaine.

Comme, en outre, la dose léthale 50 de tous les composés de formule I, déterminée par la méthode de C.I. Bliss (Quart.

J. Pharm. Pharmacol. 2 192-216 [1938]) est, par voie orale, supérieure à 1000 mg/kg; on constate que l'indice thérapeutique des composés de formule I et de leurs sels permet d'envisager leur utilisation en thérapeutique humaine, à des doses s journalières allant de 10 mg à 1 g; les composés pourront être administrés par voie orale ou parentérale, en association ou non avec des excipients connus, sous forme de gélules, comprimés ou solutions.

Tableau II

Exemple N° Dose mg/kg Activité uricosurique (% de rétention du rouge phénol par rapport aux animaux témoins)

après après après après

15 mn

30 mn

45 mn

60 mn

2

50

+

61 -

+ 88

+ 86

+ 160

3

100

+

83

+ 84

+ 66*

+ 21*

5

100

+

37

+ 41

+ 19*

+ 21*

7

50

+

113

+ 100

+ 93

+ 79

25

+

78

+ 66

+ 50

+ 71

8

50

+

59

+ 88

+ 84

+ 35

25

+

88

+ 111

+ 92

+ 52

11

100

+

69

+ 75

+ 100

+ 75

50

+

52

+ 59

+ 80

+ 65

13

50

+

55

+ 43

+ 65

+ 40

21

100

+

68

+ 123

+ 105

+ 58

50

+

48

+ 23*

+ 36*

+ 38*

benzio

darone

100

+

37

+ 50

+ 53

+ 18

* résultats non significatifs

B

Claims

618 696

2

REVENDICATION

1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale:

x,

0-ch2-c00h (i)

x,

dans laquelle A représente O ou S, et

Xi et X2, identiques ou différents, représentent chacun H, le groupe méthyle ou un atome d'halogène, à condition que le noyau benzénique ne soit jamais substitué par 2 halogènes en position ortho l'un par rapport à l'autre,

ainsi que les sels alcalins ou les sels d'addition de ces acides avec des aminés physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir en milieu alcalin, un phénol de formule:

avec un composé de formule XCH2COOR, dans laquelle X îs représente un atome d'halogène et R représente un groupe alkyle, on réduit la fonction cétone de l'ester ainsi formé, de formule:

20

25

0-ch2-c00r

à l'aide d'isopropylate d'aluminium en solution dans l'isopro-30 panol et on saponifie l'ester ainsi obtenu. (ii) 5. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale:

dans laquelle A, Xi et X2 ont les mêmes significations que ci-dessus,

avec un composé de formule XCH2COOR(HI) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R représente H ou un groupe alkyle, et on saponifie le composé ainsi obtenu dans le cas où il s'agit d'un ester.
2. Procédé de préparation des composés répondant à la formule générale:

o-ch2-cooh

40

x„

choh o-ch2-cooh dans laquelle A, Xi et Xi ont les significations indiquées à la revendication 1, ainsi que des sels alcalins ou des sels d'addition de ces acides avec des aminés physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des composés de formule I ci-dessus et qu'on effectue sur lesdits composés une réduction chimique de la fonction cétone.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction est effectuée siïrles sels alcalins des composés de formule I, par action du borohydrure de sodium en solution alcoolique.
4. Procédé de préparation de composes répondant à la formule générale donnée à la revendication 2, ainsi que des sels alcalins ou des sels d'addition de ces acides avec des aminés physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir en milieu alcalin un phénol de formule II ci-dessus dans laquelle A, Xi et X2 ont les significations indiquées à la revendication 1, ainsi que des sels alcalins ou des sels d'addi-45 tion de ces acides avec des aminés physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des composés de formule I ci-dessus et on fait réagir de l'hydroxylamine avec la fonction cétone desdits composés.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on met en jeu l'hydroxylamine sous forme de son chlorhydrate et qu'on effectue la réaction dans la Pyridine.

50