NO173604B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av bis-dioksopiperazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av bis-dioksopiperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173604B NO173604B NO87874197A NO874197A NO173604B NO 173604 B NO173604 B NO 173604B NO 87874197 A NO87874197 A NO 87874197A NO 874197 A NO874197 A NO 874197A NO 173604 B NO173604 B NO 173604B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dioxopiperazin
- group
- butane
- bis
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 69
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 29
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 27
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 7
- -1 halogen formate Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNLQFZFBCXXCNF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-ethyl-1,3-benzoxazol-3-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+](CC)=C(Cl)OC2=C1 UNLQFZFBCXXCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- MCMPYXQINSYATH-UHFFFAOYSA-N [4-[3-[4-(acetyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan-2-yl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl acetate Chemical compound C1C(=O)N(COC(C)=O)C(=O)CN1C(C)C(C)N1CC(=O)N(COC(C)=O)C(=O)C1 MCMPYXQINSYATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOUGKXQCWIIWFV-UHFFFAOYSA-N [4-[3-[4-(benzoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan-2-yl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl benzoate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)CN1C(C)C(C)N(CC1=O)CC(=O)N1COC(=O)C1=CC=CC=C1 SOUGKXQCWIIWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHUBLCIUOCHCN-UHFFFAOYSA-N [4-[3-[4-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan-2-yl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl (4-nitrophenyl)methyl carbonate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)CN1C(C)C(C)N(CC1=O)CC(=O)N1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PCHUBLCIUOCHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZANDRWQXGVFPK-UHFFFAOYSA-N [4-[3-[4-[3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoyloxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan-2-yl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)C=CC=2C=C(Cl)C=CC=2)C(=O)CN1C(C)C(C)N(CC1=O)CC(=O)N1COC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 RZANDRWQXGVFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWZLTAZXBXPLH-UHFFFAOYSA-N [4-[3-[4-[[2-(2-chlorophenyl)acetyl]oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan-2-yl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)CN1C(C)C(C)N(CC1=O)CC(=O)N1COC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl XWWZLTAZXBXPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
TEKNISK OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av bis-dioksopiperazinderivater som har antitumoraktivitet og farmasøytisk akseptable salter derav.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Flere typer bis-dioksopiperazinderivater er allerede blitt rapportert. Blant dem, særlig kjent som forbindelser som har antitumoraktivitet er 1,2-bis-(4-morfolinmetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan (se Abstract, 8th International Congress of Pharmacology p441, 1981), dl-1,2-bis(4-morfolin-metyl-3 ,5-dioksopiperazin-l-yl)propan (EP publikasjon nr. 125475) og 1,2-bis(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan (se Abstract, 14th International Congress of Chemotherapy p324, 1985, og NO C 170682).
Der har imidlertid vært et behov for et bis-dioksopiperazin-derivat som har bedre antitumoraktivitet enn disse kjente forbindelser.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Under slike omstendigheter har oppfinnerne utført videre undersøkelser på nye bis-dioksopiperazinderivater. Som et resultat er det funnet at de nedenfor nevnte bis-diokso-piperaz inder ivater med formelen (I) oppviser bemerkelsesverdig god antitumoraktivitet.
En forbindelse som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er representert ved formelen (I): hvor R<2> er et hydrogenatom eller en gruppeR<3> er en laverealkyl-gruppe, en fenylgruppe, en fenylgruppe substituert med et alogenatom eller en laverealkyl-gruppe, en furylgruppe, en styrylgruppe, en styrylgruppe substituert med et halogenatom eller en gruppe
hvor R<4> er en karboksylgruppe, en fenylgruppe, en fenylgruppe substituert med et halogenatom, en fenoksygruppe eller en fenoksygruppe mono- eller disubstituert med et alogenatom,
R<5> og R<6> er henholdsvis et hydrogennatom eller en beskyttende gruppe for aminogruppe, valgt fra gruppen bestående av acetyl, tert-butoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl,
R<7> er en laverealkyl-gruppe, en benzylgruppe eller en benzylgruppe substituert på fenylgruppen med et halogenatom eller en nitrogengruppe, og
n er et helt tall og er 1 eller 2,
en substituent for fenylgruppen, furylgruppen og styrylgruppen velges fra gruppen bestående av et halogenatom, en laverealkyl-gruppe, en laverealkoksy-gruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe og en cyanogruppe.
Termer brukt for definisjonen av bokstaver i denne formel er definert og eksemplifisert nedenunder.
Uttrykket "lavere" refererer seg til fra 1 til 6 karbonatomer med mindre noe annet er angitt.
"Laverealkyl-gruppen" kan velges fra gruppen som har en normal eller forgrenet karbonkjede såsom metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl og n-heksyl.
Den "beskyttende gruppe for amino-gruppé" kan være acetyl, tert-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl.
Når benzenringen, såsom fenylgruppen, styrylgruppen, benzyl-gruppen eller fenoksygruppen eller furylgruppen har en substituent, kan en slik substituent være et halogenatom, såsom fluor, klor eller brom, en laverealkyl-gruppe såsom metyl eller etyl, en laverealkoksy-gruppe såsom metoksy eller etoksy, en nitrogruppe, en aminogruppe eller en cyanogruppe. Benzenringen eller furylgruppen kan ha to substituenter.
Forbindelsen som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen er f.eks. som følger:
2,3-bis(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan,
- 2,3-bis(4-6-karboksypropionyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) butan,
2,3-bis(4-(2-klorfenylacetoksymety1)-3,5-dioksopiperazin-l-yl) butan,
- 2,3-bis(4-(2,4-diklorfenoksyacetoksymetyl)-3,5-dioksopiper
azin-l-yl) butan,
2,3-bis(4-(3-klorcinnamoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl) butan,
- 2,3-bis(4-(2-N-tert-butoksykarbonylamino-2-fenylacetoksy-
metyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan,
2,3-bis(4-(2-amino-2-fenylacetoksymety1)-3,5-dioksopiperazin-l-yl) butantrifluoracetat,
2,3-bis(4-benzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan,
- 2,3-bis(4-(3-toluoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-butan,
- 2,3-bis(4-furoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan,
- 2,3-bis(4-metoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan,
- 2,3-bis(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan,
- 2,3-bis(4-benzyloksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan,
2,3-bis(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl)-3,5-diokso
piperazin-l-yl ) butan , - 2-(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan, - 2-(4-^-karboksypropionyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan, - 2-(4-(2-klorfenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan, - 2-(4-(2,4-diklorfenoksyacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) -3- ( 3 , 5-dioksopiperazin-l-yl)butan, - 2-(4-(3-klorcinnamoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan, - 2-(4-(2-N-tert-butoksykarbonylamino-2-fenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan, - 2-(4-benzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan, - 2-(4-(3-toluoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan, - 2-(4-furoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan, - 2-(4-metoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan, - 2-(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan, - 2-(4-benzyloksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan, - 2-(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
Forbindelsen (I) som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen har asymmetriske karbonatomer i sine molekyler. Det skal forsås at isomerer pga. slikt asymmetrisk karbonatom eller kombinasjon av hvilke som helst av isomerene er innbefattet i kategorien for forbindesen (I). Særlig foretrekkes meso- eller erytro-formen.
Forbindelsen (I) som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av et farmasøytisk akseptabelt salt såsom hydroklorid, oksalat, p-toluensulfonat, acetat eller trifluoracetat.
Forbindelsen ( Z) kan ifolge oppfinnelser, fremstilles ved or.se" i.ng av en forbindelse representert ved formelen (II): med formaldehyd og deretter omsetting av den resulterende forbindelse med en forbindelse representert ved formelen (III) eller et reaktivt derivat derav: hvor er som angitt ovenfor.
I omsetningen av forbindelsen med formelen (II) med formaldehyd bor minst to ekvivalente molars mengder av formaidehyd benyttes for hver molar mengde forbindelse med formelen (II), idet reaksjonen utføres i N,N-dimetyiformamid (DMF) ved 100-150°C.
Deretter blir den resulterende forbindelse omsatt, uten isolering, med forbindelsen med formel (III) eller dens reaktive derivat. I dette tilfelle kan den folgende fremgangsmåte (A) eller (3) anvendes: (A) Når forbindelsen med formel (III) benyttes, utfores reaksjonen i nærvær av et kondensasjonsmiddel unntatt i det tilfelle hvor forbindelsen fremstilt ifolge oppfinnelsen er forbindelsen med formelen (I) hvor RJ er en gruppe -OR<7> (hvor Rx er som angitt ovenfor).
Kondensasjonsmiddelet kan være f.eks. l-metyi-2-klcrpyridinium-j odid, 2-klor-3-etyibenzoksazoliu:ivcetraf iuorborat, cicyklohek-sylkarbcdiimid eller N, N'-karbonyIci imidazol. Fortrinnsvis benyttes metyljodid som reaksjonsakselerator i det tilfelle hvor N,N'-karbonyldiimidazoI benyttes sem e- kondensasjons-middel og dimetylaminopyridin i det tilfelle hvor andre kondensasjonsmidler benyttes.
Reaksjonstemperaturen kan ligge i området 0-50°C og reaksjonstiden kan ligge i området 4-24 timer avhengig av reaksjonstemperaturen .
(B) Når et reaktivt derivat av forbindelsen (III) benyttes, er et slikt derivat fortrinnsvis syrehalogenid, syreanhydrid eller halogenformat.
Reaksjonstemperaturen kan ligge i området fra -20°C til værelsetemperatur og reaksjonstiden kan ligge i området fra 1 til 8 timer avhengig av reaksjonstemperaturen.
Ved fremgangsmåten (A) eller (B) blir 0,8-5 molar mengde av forbindelsen med formelen (III) eller reaktivt derivat derav brukt for hver molar mengde forbindelse med formelen (II). Hva angår reaksjonsoppløsningsmiddelet kan et aprotisk polart oppløsningsmiddel såsom DMF, pyridin, diklormetan, kloroform, acetonitril eller deres blanding benyttes.
I den ovenfor angitte fremstillingsprosess blir forbindelser med formelen (I), hvor R 2 er hydrogenatom og gruppen Ct^-O-^-R^, generert samtidig hvilket genereringsforhold av-henger av mengden som benyttes av forbindelsen med formelen (III) eller reaktivt derivat derav i forhold til forbindelsen med formelen (II), og de separeres og renses i henhold til en vanlig fremgangsmåte ved bruk av silikagel-kolonnekromotografi eller lignende.
Ved fremstilling av forbindelsen med formelen (I) i henhold
til oppfinnelsen blir funksjonelle grupper av forbindelsen med formelen (III) beskyttet i henhold til vanlige fremgangsmåter etter behov.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med formelen (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen, f.eks. hydroklorid, oksalat, p-toluensulfonat, acetat dg trifluoracetat derav kan fremstilles i henhold til vanlige fremgangsmåter.
Forbindelsen med formelen (II) som er startmaterialet i den ovenfor angitte fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er en kjent forbindelse og kan fremstilles i henhold til en fremgangsmåte beskrevet i britisk patentskrift nr. 1234935.
Antitumoraktiviteten av forbindelsen med formelen (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved den ovenfor angitte fremgangsmåte ble verifisert ved de nedenfor angitte forsøk. Forsøksprøvene i disse forsøk var som følger:
Prøve 1: meso-2,3-bis(4-acetoksymetyl-3,5-diokso-piperazin-l-
yl)butan,
Prøve 2: meso-2,3-bis(4-(2-klorfenylacetoksymetyl)-3,5-diokso
piperazin-l-yl )butan.
Prøve 3: meso-2,3-bis(4-(2,4-diklorfenoksyacetoksymetyl)-3 , 5-
dioksopiperazin-l-yl)butan.
Prøve 4: meso-2,3-bis(4-(3-klorcinnamoyloksymetyl)-3,5-diokso
piperazin-l-yl )butan.
Prøve 5: meso-2,3-bis(4-((R)-2-N-tert-butoksykarbonyl-amino-2- fenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
Prøve 6: meso-2,3-bis(4-((R)-2-amino-2-fenylacetoksymetyl)-
3,5-dioksopiperazin-l-yl)butantrifluoracetat.
Prøve 7: meso-2,3-bis(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-diokso
piperazin-l-yl )butan.
. Prøve 8: meso-2,3-bis(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
Prøve 9: erytro-2-(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3- (3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
Prøve 10: erytro-2-(4-(2-klorfenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
Prøve 11: erytro-2-(4-(2,4-diklorfenoksyacetoksymetyl)-3 , 5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
Prøve 12: erytro-2-(4-(3-klorcinnamoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
Prøve 13: erytro-2-(4-benzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)-butan.
Prøve 14: erytro-2-(4-(3-toluoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
Prøve 15: erytro-2-(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan.
Prøve 16: meso-2,3-bis(4-benzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan.
Prøve 17: meso-2,3-bis(4-benzyloksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) but an .
Prøve 18: erytro-2-(4-(2-furoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
Prøve 19: erytro-2-(4-benzyloksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
SAMMENLIGNINGSFORBINDELSER
Prøve A: 1,2-bis(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )etan.
Prøve B: meso-2,3-bis(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
(Typisk startmateriale for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen).
I) Vekstinhibisjon av tumorceller av P388 lymfocytisk leukemi in vitro: Tumorceller ble samlet opp aseptisk med kapillarrør fra ascites i CDF^hunnmus transplantert intraperitonealt med 1 x IO<6 >celler av P388 lymfocytisk leukemi fem dager tidligere. Celle-4
suspensj-on ble fremstilt ved 5 x 10 celler/0,5 ml i et RPMI1640-medium supplert med 10% kalvefosterserum, kanamycin (0,1 mg/ml) og 2-hydroksyetyldisulfid (0,01 mM). Hver forsøks-prøve ble oppløst eller suspendert i mediet ved en konsentrasjon på o lx 10 —1 - lx 10 —<5>mM.
Et reagensrør med Molton-propp omfattende tilnærmet 0,5 ml av hver av cellesuspensjonen og prøvesuspensjonen ble holdt i 48 timer på 37°C i en inkubator som ble tilført luft inneholdende 5% karbondioksid. Deretter, etter tilsetning av 4 ml 0,25% trypsinoppløsning, ble røret ristet i 5 minutter ved 3 7°C. Cellene som ble høstet derfra ble tellet ved bruk av et Coulter telleapparat og inhibisjonen av cellevekst ble beregnet ved den følgende formel:
Veks t inn ib i?s jon (%) = (1 - x 100
C
T: Antall celler i kulturen inneholdende forsøksprøven.
C: Antall celler i sammenligningskulturen.
50% inhiberende konsentrasjon for cellevekst (IC^q) ble beregnet på grunnlag av inhibisjonen i forskjellige konsentrasjoner av forsøksforbindelse og er vist i Tabell 1.
Det ble funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviste bemerkelsesverdig sterk vekstinhibisjonsaktivitet overfor P3 88 lymfocytiske leukemi-celler og er virksomme i konsentrasjoner på ca. 1/100 eller mindre i forhold til den strukturelt analoge sammenligningsforbindelse A.
Det faktum at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser spesielt sterkere aktivitet enn sammenligningsforbin-delsen A og er virksom i langt mindre dose enn den sistnevnte, tillater forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen å tilføres lokalt i høyere konsentrasjon til en pasient i form av mikrokapsel, injeksjon eller lignende. Slik lokal tilførsel tjener til å redusere belastningen på pasienten ved tilførsel og bidrar til å hindre systemiske bivirkninger hos pasienten.
II) Inhiberende virkning på kolonidannelse av V79-celler in vitro: V-79-celler utvunnet fra lungefibroplastoma fra kinesisk hamster ble dyrket rutinemessig på plastskåler (diameter 60 mm) i RPMI 1640-medium supplert med 10% kalvefosterserum og kanamycin
(0,1 mg/ml). Hver sammenløpende kultur ble deretter trypsini-sert ved tilsetning av 1 ml trypsin-EDTA-oppløsning (levert av firma GIBCO) i 5 minutter ved 3 7°C i en inkubator tilført fuktig luft inneholdende 5% C02.
Homogen suspensjon av V79-celler således oppnådd ble fortynnet til 100, 200 og 400 levedyktige celler/ml med mediet og 1 ml av hver av dem ble overført til andre plastskåler (diameter 60 mm) inneholdende 1,85 ml av mediet og fortynnet til 100, 200 og 400 levedyktige celler/skål.
Hver forsøksprøve ble oppløst i DMSO ved en konsentrasjon på 20 mM og fortynnet med mediet til den endelige konsentrasjon på 2 x IO<-3> - 2 x IO"<10> mM.
Hver forsøksskål ble holdt i 24 timer ved 37°C i en inkubator tilført fuktig luft inneholdende 5% CC^ og ble ytterligere dyrket i 96 timer etter at 150 ul av prøveoppløsningen var blitt tilsatt.
Cellene ble forsiktig vasket en gang med Mg- og Ca-fri fosfat-bufret saline (PBS(-)) og fiksert med 1 ml 3,5% HCHO-PBS(-)-opp-løsning i to timer, deretter farget med en etanoloppløsning av krystallfiolett.
90% inhiberende konsentrasjon (IC^) ble beregnet ved sammenlig-ning av antallet synlige kolonier på prøveskålen med antallet på sammenligningsskålen.
Resultatene er vist i Tabell 2.
III) Økning i levetid hos P388-lymfocytisk leukemitumor-transplantert mus: Den behandlede gruppe til hvilken forsøksprøven ble gitt besto av 7 mus mens sammenligningsgruppen besto av 10 mus. Ti uker gamle hannmus (CDF^, 25+2 g kroppsvekt) ble brukt som vertsdyr.
Tumorceller (1,0 x IO<6>) av P388 lymfocytisk leukemi ble transplantert intraperitonealt inn i hver mus. Behandlingen ble utført én dag etter transplantasjonen og på den femte dag ved tilførsel av foreskrevet dose av hver forsøksprøve intraperitonealt til musene.
Antitumoraktivitet av forsøksprøven ble bedømt ved graden av økning i levetid (ILS) som ble beregnet fra den følgende formel.
T': Midlere overlevelsestid av behandlet mus.
C': Midlere overlevelsestid av sammenligningsmus.
Resultatene som ble oppnådd ved de ovenfor angitte forsøk er vist i Tabell 3 .
Det faktum at forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser bemerkelsesverdig god ILS på P388 lymfocytisk leukemitumor-transplantert mus viser at forbindelsen har sterk antitumoraktivitet og antyder nytten av forbindelsen som antitumormiddel for dyr og mennesker.
Det ble funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser et videre antitumorspektrum i antitumoraktivitetsfor-sak ved anvendelse av L1210 lymfoid leukemi, B-16 melanom, Lewis lungekarsinom, MM-46 pattedyr karsinom, MH-134 hepatom og Ehrlich karsinom.
Den akutte giftighet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved følgende forsøk.
Forsøksgruppen som forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble gitt til besto av fem mus. Seks uker gamle hannmus, (ddY, 3 0+2 g kroppsvekt) ble brukt som forsøksdyr.
Disse dyr ble intraperitonealt gitt forsøksforbindelsen som var suspendert i saline-oppløsningen inneholdende hydroksypro-pylcellulose (HPC) ved 1% og ble observert i 14 etterfølgende dager, og LD5Q-verdien for akutt giftighet ble bestemt. Som et resultat ble LD5Q for erytro-2-(4-(3-toluoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan funnet å være 6,7 - 10,0 mg/kg.
De følgende beskrivelser er gitt for tilførselsveiene, farmasøytiske former og doser når bis-dioksopiperazinderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen gis til mennesker.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan gis oralt i fom av tabletter, belagte tabletter, pulvere, granuler, kapsler, mikrokapsler, saft osv. De kan også gis parenteralt i form av f.eks. injeksjoner som kan omfatte oppløselige frysetørkede former, stikkpiller og lignende.
Ved fremstilling av disse former kan farmasøytisk akseptable fortynningsbaser, bindemidler, disintegratorer, smøremidler, suspensjoner, emulgatorer, antiseptiske midler, stabilisatorer og dispergeringsmidler, f.eks. laktose, sukrose, stivelse, dekstrin, krystallinsk cellulose, kaolin, kalsiumkarbonat, talkum, magnesiumstearat, destillert vann og fysiologisk saltoppløsning benyttes.
Skjønt den daglige dose av disse forbindelser kan varieres
i henhold til betingelsene, alderen og vekten hos de som skal behandles, faller den daglige dose for voksne mennesker normalt innenfor området 1-600 mg, fortrinnsvis 5-100 mg, og kan deles opp i to eller tre porsjoner.
BESTE FREMGANGSMÅTE TIL UTFØRELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen er belyst ved de følgende eksempler.
Eksempel 1: Meso-2,3-bis(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan og erytro-2-(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
En blanding av meso-2,3-bis(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
(200 mg, 0,7 mmol) og DMF (4 ml) ble varmet opp ved 110°C i 10 minutter. Til blandingen ble der tilsatt 37% vandig formal-dehydoppløsning (0,2 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved 140°C i 1,5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble tilsatt DMF (4 ml) og pyridin (1 ml) og avkjølt til 0°C. Den avkjølte blanding ble tilsatt acetylklorid (0,1 ml, 1,5 mmol) og omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved værelsestemperatur i 2 timer. Deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, vandig oppløsning av mettet natriumbikarbonat og vann, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra kloroformoppløsningen under redusert trykk og det oppnådde residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat-n-heksan (=1:1) som et elueringsmiddel for å gi den nevnte forbindelse.
- Meso-2,3-bis(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan Utbytte: 23 mg, 8%
Smeltepunkt: 222 - 2 2 5°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1700, 1760 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl3) ^ppm:
- Erytro-2-(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Utbytte: 43 mg, 17%
Smeltepunkt: 182 - 186°C
IR-spektrum (KBr) cm <-1>: 1710, 1740 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl-.) ^ppm:
I henhold til fremgangsmåten i Eksempel 1 ble de følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer.
- Meso-2,3-bis(4-benzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-butan
Smeltepunkt: 144 - 148°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1720 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl-) <$ppm:
- Meso-2,3-bis(4-(3-toluoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl) butan
Smeltepunkt: 167 - 172°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1715 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl3)^ppm:
- Meso-2,3-bis(4-(2-furoyloksynretyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Smeltepunkt: 256 - 262°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1695, 1715, 1740 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-d,)^ppm:
- Erytro-2-(4-benzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Smeltepunkt: 182 - 185°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1715 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl3)^ppm:
- Erytro-2-(4-(3-toluoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Smeltepunkt: 188 - 192°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1710 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl-,) £ppm:
- Erytro-2-(4-(2-furoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Smeltepunkt: 214 - 217°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1710, 1730, 1750 (C=0) NMR-spektrum (CDC1 ) ^ppm:
Eksempel 2: Meso-2,3-bis(4-metoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan og erytro-2-(4-metoksykarbo-nyloksymetyl-3 , 5-dioksopiperazin-l-yl) -3-£s, 5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
En blanding av meso-2,3-bis(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan (150 mg, 0,5 mmol) og DMF (4 ml) ble varmet opp ved 110°C i 10 minutter. Til blandingen ble der tilsatt 37% vandig formal-dehydoppløsning (0,2 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved 14Q°C i 1,5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble tilsatt DMF (5 ml) og pyridin (1 ml) og avkjølt til 0°C. Den av-kjølte blanding ble tilsatt metylkloroformat (0,2 ml, 2,6 mmol) og omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved værelsetemperatur i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp på samme måte som i Eksempel 1 for å gi den nevnte forbindelse.
- Meso-2,3-bis(4-metoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Utbytte: 34 mg, 14%
Smeltepunkt: 208 - 210°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1750 (C=0)
NMR-spektrum (DMS0-dc)^ppm:
- Erytro-2-(4-metoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Utbytte: 51 mg, 26%
Smeltepunkt: 213 - 215°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1705, 1755 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-d,)^ppm:
I henhold til fremgangsmåten i Eksempel 2 ble de følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer.
- Meso-2,3-bis(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Smeltepunkt: 13 7 - 141°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1710, 1755 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl3)^ppm:
- Meso-2,3-bis(4-benzyloksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Smeltepunkt: 143 - 145°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1755 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-d,b,) ^ppm:
- Meso-2,3-bis(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) butan
Smeltepunkt: 157 - 162°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1760 (C=0)
NMR-spektrum (CDC1-. )^ppm:
- Erytro-2-(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Smeltepunkt: 185 - 190°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1705, 1740 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl,)^ppm:
- Erytro-2-(4-benzyloksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Smeltepunkt: 164 - 168°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1740 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-dg)^ppm:
- Erytro-2-(4-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan Smeltepunkt: 168 - 172°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1745 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl^)^ppm:
Eksempel 3: Meso-2,3-bis(4-(2-klorfenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan og erytro-2-(4-(2-klor-fenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
En blanding av meso-2,3-bis(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
(150 mg, 0,5 mmol) og DMF (4 ml) ble varmet opp ved 110°C i 10 minutter. Til blandingen ble der tilsatt 37% vandig formal-dehydoppløsning (0,2 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved 140°C i 1,5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble opp-løst i diklormetan (20 ml). En oppløsning av 2-klorfenyleddik-syre (340 mg, 2 mmol), metyljodid (0,5 ml, 8 mmol) og N,N'-karbonyldiimidazol (320 mg, 2 mmol) i diklormetan (20 ml) ble omrørt ved værelsetemperatur i 1,5 timer tilsatt dråpevis til den ovenfor angitte oppløsning av residuet i diklormetan og deretter omrørt ved værelsetemperatur i 16 timer. Deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med kloroform. Kloro-formoppløsningen ble vasket med vandig oppløsning av mettet natriumbikarbonat og vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra kloroformoppløs-ningen under redusert trykk og det oppnådde residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat-
n-heksan (=1:1) som et elueringsmiddel for å gi den nevnte forbindelse.
- Meso-2,3-bis(4-(2-klorfenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Utbytte: 60 mg, 17%
Smeltepunkt: 178 - 182°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1705, 1755 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl^)^ppm:
- Erytro-2-(4-(2-klorfenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Utbytte: 45 mg, 18%
Smeltepunkt: 176 - 179°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1735 (C=0)
NMR-spektrum (CDClJ^ppm:
I henhold til fremgangsmåten i Eksempel 3 ble de følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer.
- Meso-2,3-bis(4-(2,4-diklorfenoksyacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Smeltepunkt: 185 - 188°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1740, 1770 (C=0) NMR-spektrum (CDCl..) ^ppm:
- Meso-2,3-bis(4-(3-klorcinnamoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Smeltepunkt: 168 - 171°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1705, 1740 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-d,)£ppm:
- Meso-2,3-bis(4-((R)-2-N-tert-butoksykarbonylamino-2-fenyl-acetoksymetyl )-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan Smeltepunkt: 97 - 102°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1750 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl3)^ppm:
- Meso-2 , 3-bis ( 4-f3-karboksypropionyloksymetyl-3 , 5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Smeltepunkt: 169 - 173°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1700, 1740 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-d,)^ppm:
- Erytro-2-(4-(2,4-diklorfenoksyacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Smeltepunkt: 181 - 184°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1700, 1735, 1750 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl3)£ppm:
- Erytro-2-(4-(3-klorcinnamoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) -3- ( 3 , 5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Smeltepunkt: 164 - 168°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1700, 1720, 1745 (C=0) NMR-spektrum (DMSO-dg)£ppm:
- Erytro-2-(4-((R)-N-tert-butoksykarbonylamino-2-fenylacetoksy-metyl )-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Smeltepunkt: 109 - 114°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1700, 1750 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl-, )^ppm:
- Erytro-2- ( 4-/3-karboksypropionyloksymetyl-3 , 5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Smeltepunkt: 144 - 147°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1700, 1730 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-dg)^ppm:
Eksempel 4: Meso-2,3-bis(4-((R)-2-amino-2-fenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-butantrifluoracetat.
En oppløsning av meso-2,3-bis(4-((R)-2-N-tert-butoksykarbonyl-amino-2-fenylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan (70 mg, 1 mmol) i trifluoreddiksyre (1 ml, 13 mmol) ble omrørt ved 0°C i 4 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble tilsatt tørr eter. Bunnfellingskrystallene ble filtrert ut og tørket under redusert trykk for å gi den nevnte forbindelse (51 mg, utbytte 71%).
Smeltepunkt: 126 - 131°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1750 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-d,)^ppm:
Eksempel 5: Meso-2,3-bis(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan og erytro-2-(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan.
En blanding av meso-2,3-bis(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan (200 mg, 0,7 mmol) og DMF (4 ml) ble varmet opp ved 110°C i 10 minutter. Til blandingen ble der tilsatt 37% vandig formal-dehydoppløsning (0,2 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved 140°C i 1,5 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble tilsatt DMF (4 ml) og pyridin (1 ml) og avkjølt til -10°C. Den avkjølte blanding ble gradvis tilsatt acetylklorid (0,13 ml, 2,0 mmol) og omrørt ved -10°C i 1 time og deretter ved 0°C i 3 timer. Deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, vandig oppløsning av mettet natriumbikarbonat og vann og tør-ket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra kloroformoppløsningen under redusert trykk og det oppnådde residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat-n-heksan (=1:1) som et elueringsmiddel for å gi den nevnte forbindelse.
- Meso-2,3-bis(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan Utbytte: 92 mg, 32%
Smeltepunkt: 222 - 225°C
- Erytro-2-(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Utbytte: 20 mg, 8%
Smeltepunkt: 182 - 186°C
Eksempel 6: Meso-2,3-bis(4-(3-toluoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan og erytro-2-(4-(3-toluoyloksyme-tyl )-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan.
En blanding av meso-2,3-bis(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
(200 mg, 0,7 mmol) og DMF (4 ml) ble varmet opp ved 110°C i 10 minutter. Til blandingen ble der tilsatt en 37% vandig for-maldehydoppløsning (0,2 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved 140°C i 1,5 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble tilsatt DMF (20 ml) og pyridin (1 ml) og avkjølt til -10°C. Den av-kjølte blanding ble gradvis tilsatt 3-toluoylklorid (150 mg,
1,0 mmol) og omrørt ved -10°C i 5 timer. Deretter ble oppløs-ningsmiddelet fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformopp-løsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, vandig oppløs-ning av mettet natriumbikarbonat og vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra kloroformoppløsningen under redusert trykk og det oppnådde residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat-n-heksan (=1:1) som elueringsmiddel for å gi den nevnte forbindelse.
- Meso-2,3-bis(4-(3-toluoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl )butan
Utbytte: 19 mg, 5%
Smeltepunkt: 167 - 172°C
- Erytro-2-(4-(3-toluoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperaz in-l-yl)-3-(3,5-dioksopiperazin-l-yl)butan
Utbytte: 117 mg, 40%
Smeltepunkt: 188 - 192°C
MULIGHETER FOR INDUSTRIELL UTNYTTELSE
Som det fremgår fra det foregående er forbindelsene (I) , fremstilt ifølge oppfinnelsen nye forbindelser som er forskjellige i struktur fra de kjente bis-dioksopiperazinderivater, har et videre antitumorspektrum og oppviser langt bedre antitumoraktivitet sammenlignet med det kjente bis-dioksopiperazin (Sammenligningsforbindelse A) som har antitumorvirkning. Således har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen videre farmasøytisk anvendelse som antitumormidler.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formelen (I) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav:hvorR<2> er et hydrogenatom eller en gruppe 0 II . -CH2-0-C-RJ; og R<3> er en laverealkyl-gruppe, en fenylgruppe, en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en laverealkyl-gruppe, en furylgruppe, en styrylgruppe, en styrylgruppe substituert med et halogenatom eller en gruppe hvor R<4> er en karboksylgruppe, en fenylgruppe, en fenylgruppe substituert med et halogenatom, en fenoksygruppe eller en fenoksygruppe mono- eller di-substituert med et halogenatom,R<5> og R<6> er henholdsvis et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for aminogruppe valgt fra gruppen bestående av acetyl, tert-butoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl, r<7> er en laverealkyl-gruppe, en benzylgruppe eller en benzylgruppe substituert på fenylkjerne med et halogenatom eller en nitrogruppe, og n er et helt tall og er 1 eller 2,karakterisert ved omsetting av en forbindelse representert ved formelen (II):med formaldehyd og deretter omsetting av den resulterende forbindelse med en forbindelse representert ved formelen (III) eller et reaktivt derivat derav:hvor R<3> er som angitt ovenfor, i nærvær av et kondensasjonsmiddel når forbindelsen med formelen (III) anvendes, og R<3> i formelen (III) er ikke -OR<7> hvor R<7> er som angitt ovenfor når forbindelsen med formelen (III) anvendes, og eventuelt omsetning av den oppnådde forbindelse med formelen (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2519186 | 1986-02-07 | ||
| PCT/JP1987/000074 WO1987004707A1 (en) | 1986-02-07 | 1987-02-05 | Bis-dioxopiperazine derivatives |
| CA000536472A CA1305484C (en) | 1986-02-07 | 1987-05-06 | Bis-dioxopiperazine derivatives and process for preparation thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO874197D0 NO874197D0 (no) | 1987-10-07 |
| NO874197L NO874197L (no) | 1987-12-07 |
| NO173604B true NO173604B (no) | 1993-09-27 |
| NO173604C NO173604C (no) | 1994-01-05 |
Family
ID=25671332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO874197A NO173604C (no) | 1986-02-07 | 1987-10-07 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av bis-dioksopiperazinderivater |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868303A (no) |
| EP (1) | EP0256137B1 (no) |
| JP (1) | JPH0674251B2 (no) |
| CA (1) | CA1305484C (no) |
| DE (1) | DE3783176T2 (no) |
| DK (1) | DK156831C (no) |
| NO (1) | NO173604C (no) |
| WO (1) | WO1987004707A1 (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000971A1 (en) * | 1990-07-04 | 1992-01-23 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Water-soluble bis-dioxopiperazine derivative |
| EP0638123B1 (en) * | 1991-10-23 | 2006-12-27 | Cancer Research Technology Limited | Bacterial nitroreductase for the reduction of cb 1954 and analogues thereof to a cytotoxic form |
| CN105189478B (zh) | 2013-01-07 | 2019-10-22 | 南加州大学 | 脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂 |
| JP6513095B2 (ja) * | 2014-01-03 | 2019-05-15 | ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | ヘテロ原子含有デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤 |
| US10570100B2 (en) | 2015-07-08 | 2020-02-25 | University Of Southern California | Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage |
| WO2017006270A1 (en) | 2015-07-08 | 2017-01-12 | University Of Southern California | Deoxyuridine triphosphatase inhibitors |
| US10544105B2 (en) | 2015-07-08 | 2020-01-28 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage |
| CA2991468C (en) | 2015-07-08 | 2024-05-28 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors |
| US11014924B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-05-25 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors |
| US11168059B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-11-09 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | Amino sulfonyl compounds |
| US10829457B2 (en) | 2016-11-23 | 2020-11-10 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors |
| WO2018098206A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors |
| WO2018098204A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | 6-membered uracil isosteres |
| US11247984B2 (en) | 2017-01-05 | 2022-02-15 | Cv6 Therapeutics (Ni) Limited | Uracil containing compounds |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1240700B (de) * | 1960-10-31 | 1967-05-18 | Eastman Kodak Co | Duesentreibstoffe |
| NL273692A (no) * | 1961-01-19 | 1900-01-01 | ||
| GB1234935A (en) * | 1967-07-03 | 1971-06-09 | Nat Res Dev | Piperazine derivatives |
| NL163957C (nl) * | 1968-07-02 | 1980-11-17 | Nat Res Dev | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel tegen kanker, alsmede werkwijze voor het bereiden van een 1,2-di(3,5-dioxopiperazinoalkaanverbinding. |
| DE2511891A1 (de) * | 1975-03-19 | 1976-10-07 | Gruenenthal Chemie | Neue derivate des 2,6-dioxopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung |
| US4404381A (en) * | 1981-06-19 | 1983-09-13 | The Dow Chemical Company | Novel 3,5-diketo-piperazinyl compounds containing epoxide substituted imides |
| US4737497A (en) * | 1983-04-12 | 1988-04-12 | Zenyaki Kogyo Kabushiki Kaisha | Bis-dioxopiperazine derivatives, antitumor agents comprising them and compositions containing them |
| JPS6097963A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-31 | Zenyaku Kogyo Kk | ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 |
| US4536564A (en) * | 1983-12-09 | 1985-08-20 | The Dow Chemical Company | Polyamide from bis-carboxy containing 3,5,3',5'-tetraoxo-1,2-dipiperazine compound and diamine |
| JPS60152660A (ja) * | 1984-01-23 | 1985-08-10 | Nisshin Steel Co Ltd | 高硬度マルテンサイト系析出硬化型ステンレス鋼材の製造方法 |
| JPS61152660A (ja) * | 1984-12-26 | 1986-07-11 | Zenyaku Kogyo Kk | ビス−ジオキソピペラジン誘導体 |
| JPH0676392B2 (ja) * | 1985-06-26 | 1994-09-28 | 全薬工業株式会社 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤 |
| US4764614A (en) * | 1987-03-23 | 1988-08-16 | Monsanto Company | Process for preparing (S)(+)-4,4'(methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| JPH0697963A (ja) * | 1992-07-02 | 1994-04-08 | Oki Electric Ind Co Ltd | パケット交換システム |
-
1987
- 1987-02-04 JP JP62024348A patent/JPH0674251B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-05 EP EP87901122A patent/EP0256137B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-05 WO PCT/JP1987/000074 patent/WO1987004707A1/ja active IP Right Grant
- 1987-02-05 US US07/124,932 patent/US4868303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-05 DE DE8787901122T patent/DE3783176T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-06 CA CA000536472A patent/CA1305484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-15 DK DK484787A patent/DK156831C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-07 NO NO874197A patent/NO173604C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3783176T2 (de) | 1993-04-22 |
| DE3783176D1 (de) | 1993-02-04 |
| JPH0674251B2 (ja) | 1994-09-21 |
| DK156831C (da) | 1990-03-19 |
| NO874197L (no) | 1987-12-07 |
| DK484787D0 (da) | 1987-09-15 |
| US4868303A (en) | 1989-09-19 |
| JPS62281870A (ja) | 1987-12-07 |
| AU7025587A (en) | 1987-08-25 |
| EP0256137B1 (en) | 1992-12-23 |
| DK156831B (da) | 1989-10-09 |
| NO874197D0 (no) | 1987-10-07 |
| AU602332B2 (en) | 1990-10-11 |
| WO1987004707A1 (en) | 1987-08-13 |
| DK484787A (da) | 1987-09-15 |
| EP0256137A4 (en) | 1989-01-19 |
| EP0256137A1 (en) | 1988-02-24 |
| NO173604C (no) | 1994-01-05 |
| CA1305484C (en) | 1992-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4276376B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| EP1389617B1 (en) | Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active ingredient | |
| US7855199B2 (en) | Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent containing the same as active ingredient | |
| NO173604B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av bis-dioksopiperazinderivater | |
| US7153853B2 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor drugs containing the same as the active ingredient | |
| JP2019505532A (ja) | Ｔｌｒ７アゴニストのマレイン酸塩、その結晶形ｃ、ｄ及びｅ、マレイン酸塩及び結晶形の調製方法及び使用 | |
| KR20110075302A (ko) | 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| CN114805350B (zh) | 一类苯并杂环-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP0125475A1 (en) | Bis-dioxopiperazine derivatives, process for their preparation, antitumor agents comprising them and compositions containing them | |
| US7230105B2 (en) | 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4877803A (en) | Bis-dioxopiperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5393889A (en) | Water soluble bis-dioxopiperazine derivatives | |
| CA1279642C (en) | Bis-dioxopiperazine derivatives and process for preparation thereof | |
| NO169774B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive bis-dioksopiperazin-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN AUGUST 2002 |