WO1991016338A1

WO1991016338A1 - S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative

Info

Publication number: WO1991016338A1
Application number: PCT/JP1991/000581
Authority: WO
Inventors: Shinji Ohmori; Kazumi Ogata; Takahiro Sakaue
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1990-04-26
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1991-10-31
Also published as: CA2060209A1; DE69122466D1; EP0480060A4; ES2092565T3; DE69123428D1; KR970002904B1; US5274177A; KR920701143A; KR970002905B1; EP0480061A4; EP0480071B1; US5232913A; ATE145919T1; WO1991016065A1; DE69122466T2; CA2060210A1; EP0480061A1; DE69122831D1; KR920701142A; TW203060B

Description

明細書

【発明の名称】

S一低級脂肪酸グルタチォン誘導体

【技術分野】

本発明は、新規かつ有用な S—低級脂肪酸グルタチオン誘導体およびそれらの製造法に関する。

【背景技術】

従来種々の S—低級脂肪酸グルタチォン誘導体が知られている c その 1つである S— （ 2—カルボキンプロピル）グルタチオンはタマネギとニンニクから単離されているが（Virtanen and atikkala, 1960; Suzuki et al， 1961)、その薬理作用については殆ど知られていないのが現状である。

本発明者らはさきにグルタチオン誘導体である S—コハク酸グルタチオン誘導体が血小板凝集抑制作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用、抗腫瘍作用並びに肝障害抑制作用があることを見出している（特開昭 6 3 — 8 3 3 7、特願平 1 — 7 9 9 5 6、特願平 1 — 1 8 3 4 8 4、特願平 1 — 2 5 1 5 3 4、特願平 1 一 2 5 6 3 7 0、特願平 2— 3 6 7 4 5 ) 。

本発明者らは、さらに優れた薬効を有する化合物を求めて、種々の新規グルタチオン誘導体を合成し、上記の S— ( 2 —カルボキシプロピル）グルタチオンとともにそれらの薬効を鋭意検索した。その結果、 S— ( 2—カルボキシプロピル）グルタチオン、さらにはグルタチオンまたはそのエステルに、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、ゲイ皮酸などの、 3不飽和脂肪酸もしくはモノクロル酢酸などの α (あるいは) 5) ハロゲン化有機モノカルボン酸またはそれらのエステルもしくはアミドを反応させて得られる化合物またはその塩力優れた肝障害抑制効架を有することを見出し、この新知見に基づいて本発明を完成するに至った。

【発明の開示】

すなわち、本発明は、

1 ) 次の式

HOOC - CH一 CHつ CH₂CO - NH - CH - CO- NHCf^COOF^

NH CH₂-S-(CH)_n-CH-COR₄ 〔

^R2 ^R3

〔式中、 R, は置換されていてもよい低級アルキル基、 1 は水素を表す。 R.., は水素または置換されていてもよい低級アルキル基、は水酸基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を示す。但し、 nは 1を示す。〕で示される化合物またはその塩および

2) それらの製造法に関する。

式〔I〕中のの低級アルキル基としては、また、 R_:1 は低級アルキル基の場合はその炭素数は 1ないし 1 0のものが好ましい。アルキル基としては直鎖状でも分岐鎖状でも環状でもまた環状部分を含むものであってもよく、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピノレ基、シクロプロピル基、 n - ブチル基、 t e r t—ブチル基、 s e c—ブチル基、 n—ペンチル基、 1 —ェチルプロピル基、 i s 0 _ペンチル基ゃベンジル基などが挙げられる。

式〔I〕中において、 nは 1であって、は水素を示す。式中の R ., は低級アルコキシ基を示す場台としては、メトキシ基、エトキン基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、ィソブ卜キシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r tーブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、 t e r t 一ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 1 一ェチルプロポキシ基などが例示される。低級アルコキシ基は水酸基やフユニル基などの環状部分を含んでいてもよい。

本化合物は遊離酸として、あるいは薬理学的に無毒の塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシゥム塩、マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩として用いることができる。これらの塩は、本化合物中に存在するカルボキシ基のうち全部が塩を形成したものであってもよく、またその一部が塩型となっているものであってもよい。それらはいずれも本製剤調製のため適宜に使用することができる。

本発明の化合物は次のようにして化学的に合成することができる。グルタチオンまたはそのエステルと、一般式

R ₂ - A - C O O H 〔Π〕

〔R ₂ は水素を、 A は式- CH=C- (式中、 R ₃ は水素または SH基と

R

反応しない置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）または式 - CH— CH- (式中、 Xはハロゲン原子を、 R ₃ は前記と

X R ₃

同義である。）で表される二価の基を示す。〕で示される有機モノカルボン酸またはそのエステルとを反応させ、必要により得られる反応生成物をエステル化して本化合物を得ることができる。式〔Π〕で示される具体的化合物としては、アクリル酸、メタクリル酸などのひ、；5不飽和脂肪酸や Sクロルプロピオン酸などの ;9ハロゲン化有機モノカルボン酸などが例示される。さらに具体的にはグルタチオン、またはグルタチオンに硫酸などの酸の存在下で目的のエステル誘導体に対応するアルコールを反応させて得られるグノレタチオンモノエステル（ 7—グルタミルシスティニルグリシンエステル）を、水溶液または水性溶液中で目的化合物に応じてアクリル酸、メタクリル酸などの α、 ^不飽和脂肪酸もしくは βクロルプロピオン酸などの /3ハロゲン化有機モノカルボン酸またはそれらのエステルもしくはアミドと、好ましくは ρ Η約 4〜 8程度で室温または加温下で、攪拌して反応させる。この反応は容易に終結する。この反応液をカラムクロマトに付し、または適宜の溶媒による再結晶により単離精製して目的化合物を得ることができる。

このようにして得られるこれら化合物のほとんどは分子中に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在するが、いずれの光学活性を有するものも、またそれらの混合物であっても、本発明の目的に適宜使用することができる。

本発明の化合物を含有する製剤は急性および慢性の肝障害の発生を効果的に抑制し G O T、 G P T値の上昇を抑え、急性あるいは慢性肝炎の予防 ·治療に有用であり、また肝硬変の予防 ·治療にも有効に使用することが可能である。たとえばァセトアミノフェンのような薬物による肝障害にも有利に使用することができる。本発明の化合物を含有する製剤は肝障害抑制剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としてはたとえば錠剤、顆粒剤、散剤やカプセル剤の固形製剤または注射剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により疾患の種類に応じて適宜調製することができる。これらの製剤には通常用いられる結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤や P H調整剤等の赋形剤を適宜使用してもよい。

本活性成分の用量はその化合物の種類、疾患の種類、患者の年令、体重、その剤型や適応症状等によって異なるが、たとえば注射剤の場合、成人 1 日 1回 1〜 5 0 0 mg程度、内服剤の場合は、成人 1 日数回、 1回量約 1 0〜2 0 0 Omg程度投与するのがよい。本発明の化合物を含有する薬剤には、目的と必要に応じて、本活性成分のうち 1種または 2種以上を適宜組み合わせて含有させることもできる。

また、本発明の目的に反しないかぎり、その他の同種または別種の薬効を奏する成分を適宜含有させてもよい。

【発明を実施するための最良の形態】以下、実施例、実験例および製剤実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。

〔実施例 1〕

S - ( 2—メチルー 2—カルボエトキンェチル）グルタチオンイソプロピルエステル

CR , = C a H₇ ， R₂ =H， R:i =C H₃ , R, =0 C₂ H₅ ， n = 1〕

グルタチオンイソプロピルエステル硫酸塩 4. 0 gを水 5 Οτ^に懸濁して置き、これに、 2 N—水酸化ナトリウムを加えて p H6. 5とし、これにメタクリル酸ェチル 2 ^を加えて室温で 3時間攪拌した後濃縮し、エタノールを加えて析出する無機塩を瀘別、瀘液にアセトンを加えて析出するコロイド状結晶を濾取、これに精製のためセフアデックス G_ 1 0のカラム（溶離液は水：エタノ —ル = 1 : 1 ) で精製、ェタノ—ル—ァセ卜ンから再結晶させて無定形結晶 2. 4 gを得る。

T L Cシリカゲル R f = 0.4 8 (n—ブタノ一ル：酢酸：水二 4 : 1 : 1 )

元素分析値， C ₁₃H ₃₃0₈ N_;i Sとして

理論値（％) C, 49.23， H, 7.18， N, 9.06

実測値（％) C, 49.09, H, 7.10, N， 9.16

〔実施例 2〕

S - (2—メチルー 2—カルボイソブトキシェチル）グルタチオンイソプロピルェステル

CR, = C₃ H₇ ， R₂ =H, R₃ =CH₃ ， R₄ = 0 C , H₉ ， n = 1〕

グルタチオン一ィソプロピルエステル硫酸塩 4.0 gおよびメ夕クリル酸イソブチル 1.6 gを用いて、実施例 1 と同様に行い（攪拌は 4 8時間行った。）、エタノール—酢酸ェチルー石油べンジンから再結晶、無色無定形結晶 2.0 gを得る。

T L Cシリカゲル R ί = 0.5 4 ( η—ブタノ一ル：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )

元素分析値， C_2lH ₃₇0₈ N_a Sとして

理論値（％) C, 51.31, H, 7.59, N, 8.55

実測値（％) C, 51.13， H, 7.48, N, 8.57

〔実験例 1〕

ァセトァミノフニン肝障害に対する効果

方法：動物は静岡実験動物農業協同組合より購入した S D系雄性ラット（体重約 180g) を使用した。試験物質を経口投与し（0.5 讓 ole/kg)l時間後にァセトァミノフユン 300mg/kgを腹腔内投与した。 24時間後にラット腹部大動脈より採血し、血清を得た。そして、 s—GOT、 G P Tを測定した。

結果：グルタチオン誘導体 2種についてァセトァミノフェン肝障害に対する効果を試した。その結果、第 1表に示すとおり化合物 N o. 1および 2の化合物いずれにも（化合物 N o. であらわされた化合物は表中に記載の化合物にそれぞれ対応する）有意な肝障害抑制作用が認められた。

〔以下余白〕

第 1表

ァセトァミノフエン邗 βに文 t る

単位は IU/ 11、膨 iMean土 S.E. 例数は 7〜1 0，（）内は抑库を示す。

zj^t 塩夜にする有意差：氺 1 ； Dく 0.05，氺 2 ; p<0.01，氺 3 ; p<0.00 し

〔製剤実施例〕内服錠

S — （ 2 —メチル一 2 _カルボイソブトキシェチル）グル夕チオンイソプロピルエステル 100 mg

乳糖 80 mg

デンプン 1 7 mg

ステアリン酸マグネシウム 3 mg

以上を 1錠分として常法により製造する。必要に応じて糖衣を付してもよい。 '

Claims

請求の範囲

1 次の式

HOOC-CH-CH₂CH₂CO-NH-CH-CO-NHCH₂COOR₁ 冊つ Cf -S-(CH) -CH-COR^

j I

^R2 ^R3

〔式中、 R, は置換されていてもよい低級アルキル基、 R₂ は水素を表す。 R₃ は水素または置換されていてもよい低級アルキル基、 R₄ は水酸基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を示す。但し、 nは 1を示す。〕で示される化合物またはその塩。

2 化合物が S— (2—メチル一 2—カルボエトキンェチル）グルタチオンィソプロピルエステルである請求の範囲第 1項記載の化合物。

3 化合物が S— （2—メチル一 2—カルボイソブトキシェチル）グルタチオンイソプロピルエステルである請求の範囲第 1項記載の化合物。

4 グルタチオンまたはそのエステルと、一般式

R₂ -A-C OOH 〔Π〕

〔R₂ は水素を、 A は式- CH=C- (式中、 R₃ は水素または SH基と

R 3

反応しない置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。）または式 - CH—CH- (式中、 Xはハロゲン原子を、 R₃ は前記と

X R 3

同義である。）で表される二価の基を示す。〕で示される有機モノカルボン酸またはそのエステルとを反応させ、必要により得られる反応生成物をエステル化することを特徴とする請求の範囲第項記載の化合物の製造法。