TW203060B - - Google Patents

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A6 _ B6 五、發明説明（3) 〔技術範圍〕 (請先聞讀背面之注意事項再填商本页) 本發明係有關新颖且有用之S -低級脂肪酸麩嫌甘执衍 生物及其製造法者。 〔背景技術〕 已有許多的S -低級脂肪酸麩胱甘呔衍生物生物係已 知者。其中之一的S _( 2 -羧丙基）麩胱甘呔係丨II洋葱及 蒜頭中分離而得（Uirtanen and Matikkala 9 1 960 ; Suzuki et al, 1961 )，然而，到目前爲止.，有關其藥 理作用方面則幾乎尙無所知。 本發明人等以前曾發現麩胱甘呔衍生物之一種的S -琥珀酸麩胱甘呔衍生物具有血小板凝集抑制作用，抗炎症 作用，抗過敏作用，抗腫瘍作用及肝障害抑制作用等功能 (特開昭63-8 337、特願平1-79956、特願平1-183484、 特願平1 -25 1534、特願平1·256370、特願平2 -36745 )。 本發明人等爲了進一步尋求具有優越藥效之化合物， 合成了許多新穎的麩胱甘呔衍生物，並銳意探討這些化合物 及上述S-( 2-羧內基）麩胱甘呔所具之藥效。結果發現 S_( 2 -羧丙基）麩胱甘呔、以及更進一步將麩胱甘呔與 丙烯酸，甲基丙烯酸，丁烯酸，苯基丙烯酸等之α、卢不 飽和脂肪酸或單氯醋酸等之《(或I8 )鹵化有機單羧酸或 其磓或醯胺反應而得之化合物或其鹽類等，具有優越的肝障 害抑制效果。本發明是根據此知識而終至完成的。 〔發明之槪要〕 亦卽，本發明爲* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）3 A6 B6 經濟部中央梂準局35工消费合作杜印製 五、發明説明Μ ) ⑴下式所示之化合物或其鹽類， HOOC-CH-CII^CIUCO-NU-CH-CO-NHCH^^COOR-.I I NH^ cir-S-(CH) -CIl-COR. 〔 I〕 2 2 I n I 4 R2 R3 〔式中，爲氫，R3爲氫或可被取代之低級烷基，r4 爲可被取代之低級烷氧基或可被取代之胺基。η表示ο或 1 ，η = ι時，R2表示氫、可被取代之低級烷基或可被 取代之苯基〕，以及 ⑵此類化合物之製造法。 式〔I〕中之R3爲低級烷基時，其碳數較好爲1至10 ;爲烷基時，可爲直鏈狀，側鏈狀、環狀或是含有環狀部 分者，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，環丙基，正丁 基，第三丁基，第二丁基，正戊基、1-乙基丙基，異戊 基或苯甲基等。 於式〔I〕中，η = 1時，R2表示氫、低級烷基或是 苯基。低級烷基與前述同義、苯基可含烷基取代基。 式中R4表示低級烷氧基或胺基。作爲低級烷氧基的 例示者有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基， 異戊氧基，第三戊氧基，新戊氧蕋、2·甲基丁氧基、1,2 •二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。低級烷氧基亦可爲 含有氫氧基或苯基等的環狀部分者。 本化合物可爲游離酸形式或是藥理學上無毒之鹽類， 例如鈉鹽、鉀鹽等之鹸金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等之鹼土金屬 {請先KI讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •打…人 .綠. 本紙張尺度適丨《中國國家標準（CNS)f4規格（210x297公货）4 A6 B6

k,03〇G 五、發明説明（5 ) 殘。本化合物中之羧基可全部形成鹽，或是其中一部分 形成鹽，可適當地調整以配合調製本製劑之用。 於式CI〕中，η = 1 ，I、R2爲氫，r3爲甲基且 R 4爲氫氧基之化合物係如前所述之公知化合物，可自洋 葱或蒜頭中分離，或依照例如Journal of Agricultural and Food Chemistry y，6ii (1989)所記載之方法適當 的合成。 本發明之化合物可依下述化學方法予以合成。亦卽， 使麩胱甘呔與下列一般式（I)所示之有機單羧酸或其酯類 或醯胺相反應， R 2 -A-COOH (I) 〔表示氫，可含有不與SH基反應之低級烷基取代基或 不與SH基反應之苯基取代基；A爲式-CH=C-(式中，R3

I R3 表示氫或可含有不與SH基反應之低級烷基取代基）或式 -(CH) „ -CH-(式中、η表示0或1、n=〇時，X表

I I

X X 示鹵素原子；11= 1時、兩個X中之一個表示鹵素原子， 另外一個X則表示與R3相同之基）之二價的基。〕 若有必要，亦可將所得之反應生成物予以酯化或醯胺 化而製得所欲之本發明化合物。式〔I〕之具體化合物的例 子爲丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸、苯基丙烯酸等之《、 卢不飽和脂肪酸，或單氯醋酸等之《(或)鹵化有機單羧 酸等。更具體而言，是使麩胱甘呔，於水溶液或水性溶液 本紙張尺度適用屮國國家標準（CNS)肀4規格（210x297公發）5 -................................·(>..................¾...............................#Γ…：f.....................線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 修- fiiti Λ 6 Β 6 附 件 二 — 五 、發明説明 ) 裡 f 依 困 的 化 合 物 之 不 同 而 與 丙 烯 酸 甲 基 丙 烯 酸 » 丁 烯 酸 9 苯 基 丙 烯 酸 等 之 α » β 不 飽 和 脂 肋 酸 或 DB 早 氣 醋 酸 等 之 α (或是/5 ) 化 有 機 DO 単 羧 酸 或 其 m 或 m 胺 較 好 於 Pll大 約 4〜8左 右 在 室 溫 或 加 溫 下 m 拌 使 之 反 應 0 此 反 應 容 易 7ϋ 成 0 可 利 用 管 柱 層 析 或 適 當 的 溶 媒 行 再 結 晶 而 白 此 反 應 液 裡 分 離 純 化 | 巨 的 化 合 物 〇 本 化 合 物 幾 乎 均 可 經 由 銅 鹽 而 予 以 精 製 〇 如 此 所 得 之 m 些 化 合 物 中 幾 乎 均 含 有 不 對 稱 磺 原 子 9 因 此 均 有 光 學 異 構 物 存 在 〇 但 是 任 何 光 學 異 構 物 » 或 這 iit 異 構 物 的 E 合 物 均 可 以 適 當 的 使 用 於 本 發 明 之 百 的 〇 含 有 本 發 明 化 合 物 的 製 劑 能 有 效 地 抑 制 急 性 肝 障 害 的 發 生 9 因 而 抑 制 GOT、 G P T值 的 上 昇 9 可 用 於 急 性 肝 炎 的 預 防 及 治 療 tt 可 有 效 地 使 用 於 肝 硬 變 之 預 防 及 治 療 〇 例 如 9 可 以 有 效 地 使 用 在 由 對 位 乙 醯 胺 基 酚 (a c e t a mi η 〇 P h e η ) 之 類 的 藥 物 引 起 之 肝 障 害 〇 含 有 本 發 明 化 合 物 的 製 劑 可 採 用 m »k_L P 或 非 經 口 方 式 而 作 為 肝 障 害 抑 制 劑 0 可 以 用 公 知 的 方 法 並 依 疾 病 的 種 類 而 將 之 適 當 的 調 製 成 各 種 形 態 的 製 劑 > 例 如 錠 劑 ， 顆 粒 劑 * 散 劑 或 膠 囊 劑 之 類 的 固 形 製 劑 » 或 注 射 劑 等 之 類 的 液 劑 等 之 任 何 形 態 〇 一 般 使 用 之 結 合 劑 f UJ 朋 m 劑 $ 增 粘 劑 y 分 散 劑 i 再 吸 收 促 進 劑 費 矯 味 劑 y 缓 衝 劑 » 界 面 活 性 劑 t 溶 解 補 助 劑 ， 保 存 劑 > 乳 化 劑 » 等 張 化 劑 % 安 定 化 劑 或 p 11調 整 劑 等 之 類 的 賦 形 劑 亦 可 適 當 地 使 用 於 m Jib 製 劑 裡 0 本 發 明 活 性 成 分 的 使 用 量 依 所 使 用 化 合 物 之 種 類 疾 本紙張尺度逍用中困國家標iMCNS)T4規格（210X297公龙） (‘)（修正頁 ih 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 孙 % 木 部 中 央 標 準 局 员 工 消 t 合 作 社 印 製 A6 B6 k,030G0 五、發明説明（7) 病的種類，患者的年齢，體重，所使用之劑型或適應症狀 等而有差異。例如注射劑時’成人1天1次1〜50 0mg左 右，內服劑時，成人1天數次，1次用量大約10〜2000 rag左右卽可。 於含有本發明化合物的藥劑裡，也可以依目的及需要 的不同而使之含有1種或2種以上之本發明活性成分適當 組合而成。 又，只要是不違反本發明之目的，本發明製劑亦可適 當地含有其它具有相同或相異藥效之成分。 〔實施發明之最佳形態〕 以下，擧出實施例，實驗例及製劑實施例來將本發明 做更進一步的詳細說明。 〔實施例1〕 S-〔2-(乙氧羰基）丙基〕麩胱甘呔（3-〔2-(6七11-oxycarbonyl)propyl〕glutathion)〔 RfRfH，R3=CH3 ， R4=0C2 Hb , n=l〕 將6.2g麩胱甘呔溶於1 〇〇ml水中，以2N·氫氧化鈉 調pH至7，加入4ml甲基丙烯酸乙酯，於室溫下攪桦48 小時。之後，再加入4 . 4g醋酸銅，並使之溶解，濾取析 出之銅塩並予水洗。將此銅鹽懸濁於1 50ml水中，於攪桦 下通入硫化氫而使析出硫化銅，過濾收集濾液，濃縮後再 過濾收集析出之白色結晶。於水中行再結晶而得4 . 5g小 針狀結晶。融點193 °〜1 94 °C (分解）。TLC矽膠Rf = 0.28 (正丁醇：醋酸：水= 4:1:1 ) 本紙張尺度適用中國國家標iMCNS)甲<1規格（210X297公货）7 (請先間讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. •線. A6 B6 1,03000 五、發明説明（8 ) 元素分析：Cm,H27〇s N；I s 理論値（％ ) C，45. GO, II, C. 4G, N, 9 97 實讎（％) CU, H, G.G5, N, 9·97 〔實施例2〕 S-〔 2-( 2 -羥乙氧羰基）丙基〕麩胱甘呔（3-〔2· (2 -hydroxyethoxycarbonyl)propylDgluta thione)〔 Rj =R2=H » R3=CH3 ， R4=OC2H4OH ， n = 1 〕 使用6。2g麩胱甘呔及3. 3g甲基丙烯酸2-羥基乙酯 依實施例1相同方法實施。將所得結晶於水-乙醇中行再 結晶而得4。5名白色粉末結晶。融點173 °〜175 °C (分解 )° TLC矽膠Rf = 0.19 (正丁德：醋酸：水= 4:1:1 )

兀素分析 ：C | η I '丨2 7 0 » N :i S 理論値（％) C, 43.93， Η, 6.22, Ν, 9.60 實測値（％ ) C, 43. (Μ, Η, 6.09, Ν, 9.72 〔實施例3〕 S-( 2 -胺基甲醯基丙基）麩胱甘呔（S-( 2-carbarn· oylpropyl)glutathi〇ne) ζ R x =R 2 =H » R a = 011 3 » R 4 =NH 2 » n=l 〕 使用6。2g麩胱甘呔及4 . Og甲基丙烯醯胺依實施例1 相同方法實施。將所得結晶於水-乙醇中行再結晶而得 5 . 6g白色結晶。融點165 °〜167 °C (分解）。 TLC矽膠Rf=0.14 (正丁醇：醋酸：水=4:1:1 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· 經濟部屮央標工消cn合作ft印製 •線· Α6 ___ Β6 五、發明説明（9 ) 兀素分析：C | .| Η ；； | 0 7 N .1 S 1 / 2 1..[；；〇 理論値（％ ) C，41.8ϋ， H，G.28, N, 13.9G 實測値（％ ) C，41. G5, Η, G· 11，Ν, 13.84 〔實施例4〕 S-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕麩胱甘呔（S-〔 2-( etho-xycarb〇nyl)ethyl〕glutathi〇ne) 〔Ri=R2=R3 =H，R4=OC2H 5，n=i〕 使用6。2g麩胱甘呔及5ml丙烯酸乙酯，依實施例i 相同方法實施。將所得結晶於水中行再結晶而得6。〇g白 色結晶。融點1 94 °〜1 95 °C (分解）。 TLC矽膠社=()。24 (正丁醇：靡酸：水=4:1:1 ) 〔α〕^0 -22。8。（ C=1、Ή 2 〇)

元素分析 :C , Γ, II2 ：-, 0 Η Ν ：, S 理論値（％) C, II, (]. JH, Ν) 1(λ：π 黄測値（％) C,枝 08，Η, (λ :!(;、N, 〔實施例5〕 S-〔 2-(苯甲氧羰基）丙基〕麩胱甘呔（S-〔 2-( benzyloxycarbonyl)propvlDglutathione) R1=R2=H>R3=CH3 »R4—〇CH2C6Hs *n = l 〕 使用6。2g麩胱甘呔及3。8g甲基丙烯酸苯甲酯，溶媒 爲水性溶液（水8 〇ml，乙醇8〇ml )進行反應。於室溫下 攪桦48小時，將其濃縮至大約4〇ml，以醋酸調成酸性而 析出白色結晶，過濾收集結晶。其次，爲了行再結晶而將 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公垃）9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· • :: .線· 經濟郎屮央梂-11-局Μ工消t合作社印製 A6 B6 五、發明說明（10) 其溶於2%碳酸氫鈉溶液中，然後以醋酸使成酸性而析出 白色粉末結晶。過濾收集結晶，以水及乙醇洗後使之乾燥 。收量爲4.5g。融點191〜192。(：（分解）。 T士C矽膠社=0.34 (正丁醇：醋酸：水=4:1:1 ) 兀素分析 ：（：2|丨.丨„〇8 Nl s c, 52. ίβ, H, G>〇4, Ν, 8. G!J 實麵（％) C，51.U8, Η, Ν, 8. 72 〔實施例6〕 S-〔 2-(異丁氧羰基）丙基〕麩胱甘呔（S-〔 2-( isobutoxycarbonyl)propy 12)glutathione ) 〔R1，R3=CH3，E4=0C4Ηβ，n=l〕 使用6. 2g麩胱甘呔及3。Og甲基丙烯酸異丁酯，以 lOOtnl水及50ml乙醇之混合液作爲溶媒，依實施例1之 相同方法實施。將所得結晶於水中行苒結晶而得4-〇g白 色結晶。融點195〜196 t (分解）。 JLC矽膠 Rf=0 .34(正丁醇：醋酸：水=4:1:1 ) 兀素分析 C ID Η :ι | 〇 8 N ；) S 理論値（％) C,復 1〇， II, 6. ί)5, Ν, 9.35 實測値（％) C, 47. 9r), H, G. Ν, 9.37 〔實施例7〕 S-〔 1-甲基-2-(異丙氧羰基）乙基〕麩胱甘呔 (S-〔 1-methyl -2-isopropoxycarbonyl )ethyl〕glutath- ione ) (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装· .打. .線· 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）10 經浒郎屮失標I1-局工消赀合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（il) 〔R 1 =R 3 =：H ,R2=CH3，R4=0C3H7，n=l〕 使用6.2g麩胱甘呔及3.7g 丁烯酸異丙酯，依實施例 6之相同方法實施。將所得之結晶於水中行再結晶，而得 3.2g之融點爲189〜190 °C (分解）的白色結晶。 TLC矽膠 Rf = 0.27(正丁醇：醋酸：水=4:1:1) 元素分析 ： C _ 7 I I 2 !) 0 Η Ν, S 理論値（％) C, 4G. 89, II, G. 71, N, 9. G5 實測値（％) C, 4G.G6, Η, 6. 53, N, (J. G8 〔實施例8〕 S-〔 1-苯基-2-(乙氧羰基）乙基〕麩胱甘呔 (S-〔 1-phenyl-2 -(ethoxycarbonyl)ethylsglutathione) C R ! =R 3=H»R2：=CeH5 >R4=OC2H5 * n= l 使用6. 2g麩胱甘呔及4.Og苯基丙烯酸乙酯，依實施 例6之相同方法實施（於室溫下攪桦約7天），將所得之 結晶自水中行再結晶而得白色針狀結晶2.7公克，融點 185° 〜186°C (分解）。 TLC矽膠 Rf = 0.29 (正丁醇：醋酸：水=4:1 :1 ) 元素分析 C 2, Η 28 N :l S · 1 / 2 Η 2 0 理論値（％) C, 51.21, Η, G. Id, N, 8.53 實測値（％ ) C, 51.14, I I, 5.8!：), N, 8./12 〔實施例9〕 S-(異丙氧羰基甲基）麩胱甘呔（8-(18〇131：〇卩〇乂7〇31：- bonylmethyl)glutath.ione ) 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS)lp4規格（210父297公垃）11 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· •訂· .線. A6 B6 五、發明説明（12 ) C R 1 =R a =H » R 4 = 〇C a Η 7 > n = 〇 將6 · 2g麩胱甘呔溶於8〇ml之水中，以2N氫氧化鈉 將pH調成6。5。於此溶液中加入5g單氯醋酸異丙酯，於 室溫下攪拌，隨著反應之進行pH降低。再以2N氫氧化鈉 將pH調成6。5。重複此操作直到pH幾乎不再降低爲止， 此時將2ml醋酸及水加入此溶液中，使全量成爲20 〇ml， 然後再加入4.4g醋酸銅並使之溶解。過濾收集析出之銅 鹽，以水及甲醇洗滌，再將其懸濁於200ml水中，於攪枠 下通入硫化氫，過濾去除疏化銅，濃縮濾液並濾取所析 出之白色結晶。自水中行再結晶而得融點194〜195 °C (分解）之白色結晶5。2呂。 TLC矽膠 Kf=〇.21 (正丁醇：醋酸：水= 4:1:1 ) (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) •裝·

20 D 2 9. 0 (C 二 I. 0、I [ , 〇) 元素分析 ：C N:l S 理論値（％) c,心1.22， II, G. 18, N, 10.31 實測値（％) C, 11.10， H，（3. 2七 N，U). 2(i •訂· 經濟部中央標肀局Μ工消f合作it印製 〔實驗例1〕 對於對位乙醯胺基酚（acetaminophen )肝障害之效 果 . 方法：使用之動物係購自靜岡實驗動物農業協同組合 之SD系雄性鼠（體重約18 0g )。試驗物質係經口投與（ 〇. 5mmole/kg )。1小時後，將30Omg/kg的對位乙醯胺 基酚由腹腔內投與。24小時後，從鼠之腹部大動脈採血而 .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）12 A6 B6 五、發明説明（13 ) 得血淸。然後，分析s -GOT、GPT。 結果：將6種麩胱甘呔衍生物對於對位乙醯胺基酚肝 障害的效果進行試驗，結果如表1所示。表中結果顧示No. 1 , 2 , 3及6化合物（以化合物No.表示之化合物分別是 與表中所記載之化合物相對應）對肝障害均有顯著的抑制 作用。 1 〔製劑實施例〕注射劑 S-(l -甲基-2-異丁氧羰乙酯）麩胱甘呔 l.〇g 氯化鈉 〇。6芭 注射用蒸餾水 100 ml 將以上混合，以2N氫氧化鈉將pH値調至爲6。5，然 後進行無菌過濾。將濾液於無菌下裝塡於玻璃安瓶內，每 瓶2ml，經熔融封口後作爲注射劑。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. .訂. •線. 經W郎屮央找半^πτ-,ίίί#合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) 規格（210x297公釐）13 五、發明説明（μ) Α6 Β6 經濟部中央標準局Μ工消t合作杜印製 姻 5!u/，鑒Mi±s.fi.豪ΜΤΞ, ( )3挪Μ1Ϊ。 雄球许瞄游N>#»ft关 i ; p < ϋ· Q 5,关 2 ; p < ϋ. Q I,关 3 ; p < 0. 0 0 i.

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210父297公垃）W ^ 驟 # »

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Claims (1)

1. 〇 i.夕 it- 厂， H3 附件 - 第80103419號專利申請案 申請專利範圍修正本 (81年12月29日） 1. 下式所示化合物或其鹽類·· HOOC-CH-CH2CH2CO-NH-CH-CO-NHCH2COOH I I Ν Η 2 CH2-S-(CH)n-CH-C0R4 [I] I I R 2 R 3 [式中，R3表示氫或Cl〜C6烷基，R4表示可被羥基或苯 基取代之Ci〜Ce院氧基；η表示0或1, n = l時，R2表氫， (^〜（：6烷基或苯基]。 2. 依申請專利範圍第1項所記載的化合物，其為S-[2-(乙 氧羰基）丙基]麩胱甘肽者。 3. 依申請專利範圍第1項所記載的化合物，其為S-[(2-(2-羥乙氧羰基）丙基]麩胱甘肽者。 4. 依申請專利範圍第1項所記載的化合物，其為S-[2-(乙 氧羰基）乙基]麩胱甘肽者。 5. 依申請專利範圍第1項所記載的化物，其為S-[2-(苯甲 氧羰基）丙基]麩胱甘肽者。 6. 依申請專利範圍第1項所記載的化合物，其為S-[2-(異 丁氧羰基）丙基]麩胱甘肽者。 7. 依申請專利範圍第1項所記載的化合物，其為S-[l -甲基 -2-(異丙氧羰基）乙基]麩胱甘肽者。 8. 依申請專利範圍第1項所記載的化合物，其為S-[l -苯基 -2-(乙氧羰基）乙基）]麩胱甘肽者。 9. 依申請專利範圍第1項所記載的化合物，其為S-(異丙氧 1 甲4(210X297公爱）80. 5 5,000張(H) H3 羰基甲基）麩胱甘肽者。 10. —眉如申請專利範画第1項之化合物之製造沒 為使麩胱甘肽與下列一般式所示有機單羧酸 相反應， R2-A-C00H [R2表示氫，Ci〜Ce烷基，或苯基；A表示式 (式中，R 3表示氫或C 1〜C 6烷基）或式-(C H ) η I X ,η表示0或1, n = 0時，X表示鹵素原子；n = l X中之一個表示鹵素原子，另一個X則表示與 基）所示之二價基]必要時可將所得之反應生 酯化。 甲4(210X297公來）80. a 5,000張(H) ;,其特激 或其賄類 -CH = C - I R3 -CH-(式中 I X 時，兩個 R3同樣的 成物進行