JPS61249997A - グルタチオンアルキルエステルおよびその用途 - Google Patents
グルタチオンアルキルエステルおよびその用途Info
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- JPS61249997A JPS61249997A JP60086975A JP8697585A JPS61249997A JP S61249997 A JPS61249997 A JP S61249997A JP 60086975 A JP60086975 A JP 60086975A JP 8697585 A JP8697585 A JP 8697585A JP S61249997 A JPS61249997 A JP S61249997A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はグルタチオンアルキルエステル（医薬的に許容
され得る塩を含む。）およびその用途、特に新規なグル
タチオンモノアルキルエステルおよびその細胞内グルタ
チオン濃度上昇剤あるいは血中グルタミン−ピルビン酸
トランスアミナーゼ活性降下剤としての用途に関するも
のである。
され得る塩を含む。）およびその用途、特に新規なグル
タチオンモノアルキルエステルおよびその細胞内グルタ
チオン濃度上昇剤あるいは血中グルタミン−ピルビン酸
トランスアミナーゼ活性降下剤としての用途に関するも
のである。
（従来の技術）
グルタチオン（以下、ｒＧ Ｓ ＨＪという。）は、グ
ルタミン酸、システィンおよびグリシンの３個のアミノ
酸からなり、次式で示されるトリペプチド（γ−Ｌ−グ
ルタミル−し一システイニルグリシン）である： ＧＳＨは、従来から新陳代謝、代謝産物の運搬、細胞の
保護等に関与していることが知られており、肝臓の解毒
剤、放射線から細胞を保護する保護剤、除草剤の毒性か
ら植物を保護する農業用安全剤などとして用いられてい
る。ＧＳＨは生体中ではグリシン、システィンおよびグ
ルタミン酸から合成されるが、生体中で高活性を得るべ
く生体細胞内でその濃度を高めるためにこれ等のアミノ
酸を多量に投与してもその生成量は一定の限界を越えな
かった。また、ＧＳＨ自体を投与しても、これがまず細
胞外でアミノ酸またはジペプチドに分解され、次いでこ
れらが細胞内に吸収され、細胞内でＧＳＨに生合成され
るが、この過程で投与量に対する生合成の効率がわるく
、細胞内でＧＳＨ濃度を一定量以上に高めることは困難
であった。
ルタミン酸、システィンおよびグリシンの３個のアミノ
酸からなり、次式で示されるトリペプチド（γ−Ｌ−グ
ルタミル−し一システイニルグリシン）である： ＧＳＨは、従来から新陳代謝、代謝産物の運搬、細胞の
保護等に関与していることが知られており、肝臓の解毒
剤、放射線から細胞を保護する保護剤、除草剤の毒性か
ら植物を保護する農業用安全剤などとして用いられてい
る。ＧＳＨは生体中ではグリシン、システィンおよびグ
ルタミン酸から合成されるが、生体中で高活性を得るべ
く生体細胞内でその濃度を高めるためにこれ等のアミノ
酸を多量に投与してもその生成量は一定の限界を越えな
かった。また、ＧＳＨ自体を投与しても、これがまず細
胞外でアミノ酸またはジペプチドに分解され、次いでこ
れらが細胞内に吸収され、細胞内でＧＳＨに生合成され
るが、この過程で投与量に対する生合成の効率がわるく
、細胞内でＧＳＨ濃度を一定量以上に高めることは困難
であった。
（発明を解決しようとする問題点）
本発明者は、前記したようなＧＳＨの生理活性に興味を
持ち、種々研究を重ねた結果、ＧＳＨのグリシン部分に
おけるカルボキシル基のメチルエステル誘導体やエチル
エステル誘導体が生体の諸器官における細胞内に吸収さ
れ易く、かつ細胞内で容易に脱エステル化されるので、
細胞内のＧＳＨｉａ１度を高濃度に維持することが出来
る事実を見出だした（プロシーディンゲス・オブ・ザ・
ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ、ニー
・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ
、 ＵＳＡ）第８０巻５２５８〜５２６０頁（１９８３
年）参照）。
持ち、種々研究を重ねた結果、ＧＳＨのグリシン部分に
おけるカルボキシル基のメチルエステル誘導体やエチル
エステル誘導体が生体の諸器官における細胞内に吸収さ
れ易く、かつ細胞内で容易に脱エステル化されるので、
細胞内のＧＳＨｉａ１度を高濃度に維持することが出来
る事実を見出だした（プロシーディンゲス・オブ・ザ・
ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシーズ、ニー
・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ
、 ＵＳＡ）第８０巻５２５８〜５２６０頁（１９８３
年）参照）。
上記の知見に基づき、ＧＳ’ＨモノメチルエステルやＧ
ＳＨモノエチルエステルを使用すれば高い細胞内Ｇ Ｓ
Ｈ濃度を実現出来ることが明らかになったのであるが
、その他のＧＳＨ誘導体についてはそれらがＧＳＨモノ
メチルエステルやＧＳＨモノエチルエステルと同様の効
果を奏するものであ・るか否か不明であった。そこで本
発明者は上記した研究をさらに展開し、ＧＳＨモノメチ
ルエステルやＧＳＨモノエチルエステル以外の各種ＧＳ
）１誘導体についても検討を進めた結果、一般にＧＳＨ
モノアルキルエステルについては良好な細胞内ＧＳＨ濃
度上昇効果が認められるが、ＧＳＨジアルキルエステル
、Ｇ Ｓ Ｈモノアミド、ＧＳＨジアミド、Ｎ−アセチ
ルＧＳＨＳＧＳＨモノアルキルエステルジスルフィドな
どについてはそのような作用が認められないか、または
認められても極めて微弱である事実が明らかとなった。
ＳＨモノエチルエステルを使用すれば高い細胞内Ｇ Ｓ
Ｈ濃度を実現出来ることが明らかになったのであるが
、その他のＧＳＨ誘導体についてはそれらがＧＳＨモノ
メチルエステルやＧＳＨモノエチルエステルと同様の効
果を奏するものであ・るか否か不明であった。そこで本
発明者は上記した研究をさらに展開し、ＧＳＨモノメチ
ルエステルやＧＳＨモノエチルエステル以外の各種ＧＳ
）１誘導体についても検討を進めた結果、一般にＧＳＨ
モノアルキルエステルについては良好な細胞内ＧＳＨ濃
度上昇効果が認められるが、ＧＳＨジアルキルエステル
、Ｇ Ｓ Ｈモノアミド、ＧＳＨジアミド、Ｎ−アセチ
ルＧＳＨＳＧＳＨモノアルキルエステルジスルフィドな
どについてはそのような作用が認められないか、または
認められても極めて微弱である事実が明らかとなった。
また、ＧＳＨモノアルキルエステルについて、顕著な血
清中のＧＰＴ（グルタミン酸−ビルピン酸トランスアミ
ナーゼ）活性低下作用のあることが見出だされた。この
血清中のＧＰＴ活性低下作用は、上記細胞内ＧＳＨ濃度
上昇効果と密接に関連している可能性も考えられるが、
現段階では両者の関係は必ずしも定かではない。いずれ
にせよ、肝障害時には肝臓のＧＰＴは減少するが、血中
のＧＰＴ活性は上昇することが知られているから、ＧＳ
Ｈモノアルキルエステルは肝障害の予防・治療薬として
使用することが出来る。
清中のＧＰＴ（グルタミン酸−ビルピン酸トランスアミ
ナーゼ）活性低下作用のあることが見出だされた。この
血清中のＧＰＴ活性低下作用は、上記細胞内ＧＳＨ濃度
上昇効果と密接に関連している可能性も考えられるが、
現段階では両者の関係は必ずしも定かではない。いずれ
にせよ、肝障害時には肝臓のＧＰＴは減少するが、血中
のＧＰＴ活性は上昇することが知られているから、ＧＳ
Ｈモノアルキルエステルは肝障害の予防・治療薬として
使用することが出来る。
（問題点を解決する手段）
本発明は上記の新しい知見に基づいて完成されたもので
あって、一般式： ％式％（２ （式中、Ｒは炭素数３〜１０のアルキル基である。） で示されるＧＳＨアルキルエステルならびに該ＧＳＨア
ルキルエステルを有効成分とする細胞内ＧＳＨ濃度上昇
剤ならびに血中ＧＰＴ活性低下剤を提、供するものであ
る。
あって、一般式： ％式％（２ （式中、Ｒは炭素数３〜１０のアルキル基である。） で示されるＧＳＨアルキルエステルならびに該ＧＳＨア
ルキルエステルを有効成分とする細胞内ＧＳＨ濃度上昇
剤ならびに血中ＧＰＴ活性低下剤を提、供するものであ
る。
（作用）
本発明で使用するＧＳＨモノアルキルエステルのアルキ
ル基は炭素数３〜ＩＯの直鎖または分枝を有する飽和ま
たは不飽和アルキル基であり、好ましくはプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル等の飽和直鎖アルキル基、イソプロピル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペ
ンチル等の飽和分枝アルキル基である。これらの中で特
に好ましいものはイソプロピル、イソブチル、ｎ−ヘキ
シル等である。イソプロピルの場合は細胞内ＧＳＨ濃度
上昇活性が良好であることに加え、顕著な血中ＧＰＴ活
性低下作用を示し、さらに結晶状で得られ易い特徴を有
しており、医薬としての用途に適していると言うことが
出来る。
ル基は炭素数３〜ＩＯの直鎖または分枝を有する飽和ま
たは不飽和アルキル基であり、好ましくはプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル等の飽和直鎖アルキル基、イソプロピル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペ
ンチル等の飽和分枝アルキル基である。これらの中で特
に好ましいものはイソプロピル、イソブチル、ｎ−ヘキ
シル等である。イソプロピルの場合は細胞内ＧＳＨ濃度
上昇活性が良好であることに加え、顕著な血中ＧＰＴ活
性低下作用を示し、さらに結晶状で得られ易い特徴を有
しており、医薬としての用途に適していると言うことが
出来る。
ＧＳＨモノアルキルエステルを化学的に製造する際の出
発物質であるＧＳＨは、どのよ°うな方法で製造された
ものであってもよい。すなわち、天然物から抽出単離さ
れたものでも、化学的に合成されたものであっても、あ
るいは遺伝子工学的手法によって得られたものであって
もよい。
発物質であるＧＳＨは、どのよ°うな方法で製造された
ものであってもよい。すなわち、天然物から抽出単離さ
れたものでも、化学的に合成されたものであっても、あ
るいは遺伝子工学的手法によって得られたものであって
もよい。
ＧＳＨモノアルキルエステルを化学的に製造するには、
ＧＳ）（を塩化水素含有アルコール（Ｒ−ＯＨ，ただし
Ｒは炭素数３〜１０のアルキル基を示す。）と室温乃至
冷却下（たとえば０〜２５℃）で数時間乃至数日間反応
させてＧＳＨモノアルキルエステル塩酸塩を得る。
ＧＳ）（を塩化水素含有アルコール（Ｒ−ＯＨ，ただし
Ｒは炭素数３〜１０のアルキル基を示す。）と室温乃至
冷却下（たとえば０〜２５℃）で数時間乃至数日間反応
させてＧＳＨモノアルキルエステル塩酸塩を得る。
この場合エステル化はグリシン部分のカルボキシル基に
ついて優先的に進行し、グルタミン酸部分のカルボキシ
ル基については殆ど進行することがない。仮に多少とも
進行することがあっても、一般に塩基性ｐＨにおいてモ
ノエステルは水に易溶性であり、ジエステルは有機溶媒
に易溶性であるから、このような差を利用して容易にモ
ノエステルからジエステルを分離することが出来る。
ついて優先的に進行し、グルタミン酸部分のカルボキシ
ル基については殆ど進行することがない。仮に多少とも
進行することがあっても、一般に塩基性ｐＨにおいてモ
ノエステルは水に易溶性であり、ジエステルは有機溶媒
に易溶性であるから、このような差を利用して容易にモ
ノエステルからジエステルを分離することが出来る。
なお、ＧＳＨモノアルキルエステル塩酸塩を遊離のＧＳ
Ｈモノアルキルエステルに変換するにはＨＰ−２０カラ
ム等のイオン交換樹脂で処理するのが有利である。また
、ＧＳＨモノアルキルエステル塩酸塩を酸化第一銅で処
理してＧＳＨモノアルキルエステル銅塩とし、これを水
に懸濁させ、硫化水素ガスで処理することによりＧＳＨ
モノアルキルエステルとしてもよい。さらに必要がある
ときはこれを活性炭等で精製する。
Ｈモノアルキルエステルに変換するにはＨＰ−２０カラ
ム等のイオン交換樹脂で処理するのが有利である。また
、ＧＳＨモノアルキルエステル塩酸塩を酸化第一銅で処
理してＧＳＨモノアルキルエステル銅塩とし、これを水
に懸濁させ、硫化水素ガスで処理することによりＧＳＨ
モノアルキルエステルとしてもよい。さらに必要がある
ときはこれを活性炭等で精製する。
前記アルコールには、製造するエステルに対応させたア
ルコールが用いられるが、好ましくはプロピルアルコー
ル、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシル
アルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール
、ノニルアルコール、デシルアルコール等の直鎖飽和ア
ルコールやイソプロピルアルコール、イソブチルアルコ
ール、５ｅＣ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアル
コール等の分枝飽和アルコールが用いられる。
ルコールが用いられるが、好ましくはプロピルアルコー
ル、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシル
アルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール
、ノニルアルコール、デシルアルコール等の直鎖飽和ア
ルコールやイソプロピルアルコール、イソブチルアルコ
ール、５ｅＣ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアル
コール等の分枝飽和アルコールが用いられる。
上記の如＜ＧＳＨとアルコールとの反応を塩酸の存在下
に行うと、生成したエステル塩酸塩の単離が容易であり
、かつ簡単な操作で脱塩させて遊離のエステルとするこ
とができる利点がある。
に行うと、生成したエステル塩酸塩の単離が容易であり
、かつ簡単な操作で脱塩させて遊離のエステルとするこ
とができる利点がある。
このようにして得られたＧＳＨモノアルキルエステルは
水または生理食塩水に溶解させて注射剤として用いても
よいし、単独であるいは医薬的に許容され得る担体と共
に経口剤として用いてもよい。医薬的に許容され得る担
体の代表例としては水、ラクトース、蔗糖、澱粉、タル
ク等が挙げられる。
水または生理食塩水に溶解させて注射剤として用いても
よいし、単独であるいは医薬的に許容され得る担体と共
に経口剤として用いてもよい。医薬的に許容され得る担
体の代表例としては水、ラクトース、蔗糖、澱粉、タル
ク等が挙げられる。
ＧＳＨモノアルキルエステルの投与量は体重にｇ当り１
マイクロモル〜１ミリモル、好ましくはｌＯ〜１００マ
イクロモル程度であって、これを１日Ｉ〜６回に分けて
投与するとよい。
マイクロモル〜１ミリモル、好ましくはｌＯ〜１００マ
イクロモル程度であって、これを１日Ｉ〜６回に分けて
投与するとよい。
この化合物の毒性は非常に低く、たとえばマウスの腹腔
内注射でＧＳＨモノイソプロピルエステルのＬ Ｄ ｓ
。は１３ミリモル／ｋｇ程度である。他のＧＳＨモノア
ルキルエステルもアルキル基の種類によって多少の差は
あるが、一般にほぼ同様の水準にあるもの、すなわち１
０ミリモル／ｋｑ以上と理解されてよい。
内注射でＧＳＨモノイソプロピルエステルのＬ Ｄ ｓ
。は１３ミリモル／ｋｇ程度である。他のＧＳＨモノア
ルキルエステルもアルキル基の種類によって多少の差は
あるが、一般にほぼ同様の水準にあるもの、すなわち１
０ミリモル／ｋｑ以上と理解されてよい。
（実施例）
以上、本発明を一般的に説明したが、以下試験例および
合成例により本発明を更に具体的に説明する。
合成例により本発明を更に具体的に説明する。
試験例１
体重１８〜２２９のマウス（１群３〜４匹）を１２時間
絶食させた後、３５Ｓ標識付き試験化合物（合成に際し
出発物質として３５Ｓ標識付きＧＳＨを使用。）を７．
５ミリモル／ｋｙの割合で腹腔内投与する。投与から２
時間後にマウスを解剖し、肝臓と腎臓を取り出す。これ
を直ちに５％スルホサリチル酸５倍容中でホモゲナイズ
し、５分間遠心分離して上澄液（０，０５１１２）を得
る。これに水０．９５１とモノフルオル・シンチレーシ
ョン液４雇を加え、ＬＫＢシンチレーション・カウンタ
ーで３１ｉＳ量を測定する。別に上記上澄液をモノブロ
モバイ？ ン（ｍｏｎｏｂｒｏｍｏｂ ｉｍａｎｅ）で
処理し、ＨＰＬＣによって試験化合物の定量を行う。な
お、解剖前１４時間および４時間にプチオニンスルホキ
シミン（２ミリモル／に９）を腹腔内注射し、細胞内に
おけるＧＳＨ合成を阻止する。
絶食させた後、３５Ｓ標識付き試験化合物（合成に際し
出発物質として３５Ｓ標識付きＧＳＨを使用。）を７．
５ミリモル／ｋｙの割合で腹腔内投与する。投与から２
時間後にマウスを解剖し、肝臓と腎臓を取り出す。これ
を直ちに５％スルホサリチル酸５倍容中でホモゲナイズ
し、５分間遠心分離して上澄液（０，０５１１２）を得
る。これに水０．９５１とモノフルオル・シンチレーシ
ョン液４雇を加え、ＬＫＢシンチレーション・カウンタ
ーで３１ｉＳ量を測定する。別に上記上澄液をモノブロ
モバイ？ ン（ｍｏｎｏｂｒｏｍｏｂ ｉｍａｎｅ）で
処理し、ＨＰＬＣによって試験化合物の定量を行う。な
お、解剖前１４時間および４時間にプチオニンスルホキ
シミン（２ミリモル／に９）を腹腔内注射し、細胞内に
おけるＧＳＨ合成を阻止する。
０．１５Ｍ塩化ナトリウム溶液の等容量（０，８６酎）
の投与群（対照群）における肝臓および腎臓のＧＳＨ濃
度がそれぞれ０．４５６マイクロモル／ｇおよび０．２
００マイクロモル／ｇ、ＧＳＨ投与群（比較群）におけ
る肝臓および腎臓のＧＳＨ濃度がそれぞれ０．５８２マ
イクロモル／９および０゜５６０マイクロモル／９であ
るとき、ＧＳＨモノアルキルエステル（ＧＳＨモノイソ
プロピルエステル、ＧＳＨモノイソブチルエステルまた
はＧＳＨモノｎ−ヘキシルエステル）投与群（投薬群）
の肝臓および腎臓におけるＧＳＨ濃度はそれぞれｌ。
の投与群（対照群）における肝臓および腎臓のＧＳＨ濃
度がそれぞれ０．４５６マイクロモル／ｇおよび０．２
００マイクロモル／ｇ、ＧＳＨ投与群（比較群）におけ
る肝臓および腎臓のＧＳＨ濃度がそれぞれ０．５８２マ
イクロモル／９および０゜５６０マイクロモル／９であ
るとき、ＧＳＨモノアルキルエステル（ＧＳＨモノイソ
プロピルエステル、ＧＳＨモノイソブチルエステルまた
はＧＳＨモノｎ−ヘキシルエステル）投与群（投薬群）
の肝臓および腎臓におけるＧＳＨ濃度はそれぞれｌ。
０マイクロモル／９以上および２．０マイクロモル／ｇ
以上の値を示す。
以上の値を示す。
試験例２
試験化合物の溶液は無菌水を使用して調製する。
体重２０〜２５ｇのマウス（１群３匹）を２４時間絶食
させた後、試験化合物を１０ミリモル／に９の割合で腹
腔的投与する。２時間おきにマウスを解剖し、肝臓と腎
臓を取り出して、ＧＳＨの分析を行う。
させた後、試験化合物を１０ミリモル／に９の割合で腹
腔的投与する。２時間おきにマウスを解剖し、肝臓と腎
臓を取り出して、ＧＳＨの分析を行う。
ＧＳＨモノアルキルエステル（モノイソプロピルエステ
ル、モノイソブチルエステルまたはモノｎ−ヘキシルエ
ステル）を投与したマウス（投薬群）の肝臓では投与後
２〜３時間で実質的にＧＳＨ濃度の上昇が認められ、濃
度はその後徐々に減少する。また、腎臓中のＧＳＨ濃度
も投与後同様の時間内に実質的な上昇を示し、その後減
少する。
ル、モノイソブチルエステルまたはモノｎ−ヘキシルエ
ステル）を投与したマウス（投薬群）の肝臓では投与後
２〜３時間で実質的にＧＳＨ濃度の上昇が認められ、濃
度はその後徐々に減少する。また、腎臓中のＧＳＨ濃度
も投与後同様の時間内に実質的な上昇を示し、その後減
少する。
対照群には０．１５Ｍ塩化ナトリウム溶液の等容量を投
与する。肝臓および腎臓のいずれにおいてもＧＳＨ濃度
の上昇は認められない。また、比較群には同量のＧＳＨ
を投与する。肝臓におけるＧＳＨ濃度の上昇については
いかなる効果も認められないが、腎−については実質的
に何等の変化もなかった対照群に比し、僅かな効果か認
められる。
与する。肝臓および腎臓のいずれにおいてもＧＳＨ濃度
の上昇は認められない。また、比較群には同量のＧＳＨ
を投与する。肝臓におけるＧＳＨ濃度の上昇については
いかなる効果も認められないが、腎−については実質的
に何等の変化もなかった対照群に比し、僅かな効果か認
められる。
結局、本発明のＧＳＨモノアルキルエステルは、ＧＳＨ
モノメチルエステルやＧＳＨモノエチルエステルと同様
、対照群を基準とした場合、比較群（ＧＳＨ投与）に比
して蟲かに顕著な肝臓および腎臓におけるＧＳＨ濃度の
上昇をもたらすものと言うことが出来る。
モノメチルエステルやＧＳＨモノエチルエステルと同様
、対照群を基準とした場合、比較群（ＧＳＨ投与）に比
して蟲かに顕著な肝臓および腎臓におけるＧＳＨ濃度の
上昇をもたらすものと言うことが出来る。
試験例３
絶食マウス（１群３匹）に致死量以下（２，５ミリモル
／に９）のアセトアミノフェンを腹腔内注射し、３０分
後浴験化合物をｌＯミリモル／に９の割合で腹腔的投与
する。等容量の０．１５Ｍ食塩水で処理したマウスにお
いては肝臓ＧＳＨ濃度に著しい低下が認められる（対照
群）。これに対しアセトアミノフェン処理に続いてＧＳ
Ｈモノアルキルエステル（モノイソブチルエステル、モ
ノイソブチルエステルまたはモノｎ−ヘキシルエステル
）を注射した場合（投薬群）には、そのようなＧＳＨ濃
度の低下は認められず、むしろ対照的に肝臓のＧＳＨ濃
度の著しい上昇が認められる。同じ条件下において、他
のチオール類すなわちＬ−システィン゛やＬ−システィ
ンメチルエステルを投与してもＧＳＨの肝臓濃度は著し
く低い。
／に９）のアセトアミノフェンを腹腔内注射し、３０分
後浴験化合物をｌＯミリモル／に９の割合で腹腔的投与
する。等容量の０．１５Ｍ食塩水で処理したマウスにお
いては肝臓ＧＳＨ濃度に著しい低下が認められる（対照
群）。これに対しアセトアミノフェン処理に続いてＧＳ
Ｈモノアルキルエステル（モノイソブチルエステル、モ
ノイソブチルエステルまたはモノｎ−ヘキシルエステル
）を注射した場合（投薬群）には、そのようなＧＳＨ濃
度の低下は認められず、むしろ対照的に肝臓のＧＳＨ濃
度の著しい上昇が認められる。同じ条件下において、他
のチオール類すなわちＬ−システィン゛やＬ−システィ
ンメチルエステルを投与してもＧＳＨの肝臓濃度は著し
く低い。
試験例４
絶食マウスに致死量（５ミリモル／に９）のアセトアミ
ノフェンを腹腔内注射し、１時間後試験化合物をｌＯミ
リモル／に９の割合で腹腔的投与する。
ノフェンを腹腔内注射し、１時間後試験化合物をｌＯミ
リモル／に９の割合で腹腔的投与する。
試験化合物としてＧＳＨモノアルキルエステル（モノイ
ソプロピルエステル、モノイソブチルエステルまたはモ
ノｎ−ヘキシルエステル）を投与した１５匹のマ°ウス
（投薬群）はいずれも生存し、７日後には明らかな回復
が認められる。ＧＳＨモノアルキルエステルを投与しな
い４０匹のマウス（対照群）は７日以内に総て死亡する
。
ソプロピルエステル、モノイソブチルエステルまたはモ
ノｎ−ヘキシルエステル）を投与した１５匹のマ°ウス
（投薬群）はいずれも生存し、７日後には明らかな回復
が認められる。ＧＳＨモノアルキルエステルを投与しな
い４０匹のマウス（対照群）は７日以内に総て死亡する
。
試験例５
体重３０〜４０ｇの雄性ＩＣＲマウスを１５時間絶食さ
せた後、アセトアミノフェン２，５ミリモル／ｋｖを腹
腔内に投与した。このアセトアミノフェンはクレモホア
リくツファー（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ｂｕｆｆｅｒ；
クレモホアｌＯ％及びエタノール１．５％を含有する
生理食塩水）に溶解して使用した。３０分後に試験化合
物を腹腔内に所定量投与した。
せた後、アセトアミノフェン２，５ミリモル／ｋｖを腹
腔内に投与した。このアセトアミノフェンはクレモホア
リくツファー（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ｂｕｆｆｅｒ；
クレモホアｌＯ％及びエタノール１．５％を含有する
生理食塩水）に溶解して使用した。３０分後に試験化合
物を腹腔内に所定量投与した。
試験化合物は生理食塩水に溶解し、ｐＨ６、５に調整し
て使用した。アセトアミノフェン投与後８時間してマウ
スをエーテル麻酔し、工大静脈より採血し、血清中のＧ
ＰＴ活性を測定した。その結果をアセトアミノフェンの
みを投与した対照群に対する百分率として第１表に示す
。
て使用した。アセトアミノフェン投与後８時間してマウ
スをエーテル麻酔し、工大静脈より採血し、血清中のＧ
ＰＴ活性を測定した。その結果をアセトアミノフェンの
みを投与した対照群に対する百分率として第１表に示す
。
合成例！
イソプロピル γ−Ｌ−グルタミル−し一システイニル
グリシネート（ＧＳＨモノイソプロピルエステル）ニー （ｉ）ＧＳＨ５０，０９をイソプロピルアルコール２０
０１１２に分散し、水冷攪拌下に塩化水素１２゜０２を
含有するイソプロピルアルコール溶液５０ｘｇを加える
。水冷下に攪拌を約２時間続け、さらに室温に２日間放
置してエステル化反応を行う。
グリシネート（ＧＳＨモノイソプロピルエステル）ニー （ｉ）ＧＳＨ５０，０９をイソプロピルアルコール２０
０１１２に分散し、水冷攪拌下に塩化水素１２゜０２を
含有するイソプロピルアルコール溶液５０ｘｇを加える
。水冷下に攪拌を約２時間続け、さらに室温に２日間放
置してエステル化反応を行う。
反応液からイソプロピルアルコールを減圧下に留去し、
エーテル４００ｚ（ｌを加えて粉末化し、ろ過した後、
エーテルで洗浄してＧＳＨモノイソプロピルエステル塩
酸塩５４．５９を得る。
エーテル４００ｚ（ｌを加えて粉末化し、ろ過した後、
エーテルで洗浄してＧＳＨモノイソプロピルエステル塩
酸塩５４．５９を得る。
（ｉｉ）上記ＧＳＨモノイソプロピルエステル塩酸塩５
０．０９を水７０ｘ（ｌに溶解し、ＨＰ−２０（イオン
交換樹脂）１．５１２にチャージする。メタノール／水
＝２０／８０〜４０／６０のフラクションを集め、これ
を合せて濃縮し、ＧＳＨモノイソプロピルエステルの結
晶１５．０９を得る。ろ液と洗液を合せ、凍結乾燥して
ＧＳＨモノイソプロピルエステル１０．５９を得る。得
られたＧＳＨモノイソプロピルエステルの合計量は２５
．５９であった。
０．０９を水７０ｘ（ｌに溶解し、ＨＰ−２０（イオン
交換樹脂）１．５１２にチャージする。メタノール／水
＝２０／８０〜４０／６０のフラクションを集め、これ
を合せて濃縮し、ＧＳＨモノイソプロピルエステルの結
晶１５．０９を得る。ろ液と洗液を合せ、凍結乾燥して
ＧＳＨモノイソプロピルエステル１０．５９を得る。得
られたＧＳＨモノイソプロピルエステルの合計量は２５
．５９であった。
性快修
Ｍ、Ｐ、１８４〜１８６℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）： １７３０．１６３５．
１５２５．１４００，１３７０，１２０５．１１０［α
］ ”ｏ ’ ３１−０（Ｃ＝１−０ 、Ｈｔ ｏ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、 δ）： １．２０（６Ｈ
，ｄ。
１５２５．１４００，１３７０，１２０５．１１０［α
］ ”ｏ ’ ３１−０（Ｃ＝１−０ 、Ｈｔ ｏ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、 δ）： １．２０（６Ｈ
，ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ）； １．７２〜２．１６（２Ｈ，ｍ）；
２．２０〜２．４０（２Ｈ，ｍ）； ２．６４〜２．
８６Ｃ２Ｈ。
２．２０〜２．４０（２Ｈ，ｍ）； ２．６４〜２．
８６Ｃ２Ｈ。
ｍ）； ３，２０〜３．５６（ＩＨ，ｍ）； ３．８０
（２Ｈ。
（２Ｈ。
ｓ）； ４．２ （１−４，６０（ＩＨ，ｍ）； ４．
６８〜５゜０８（ＩＨ，ｍ）。
６８〜５゜０８（ＩＨ，ｍ）。
合成例２
イソブチル γ−Ｌ−グルタミル−し一システイニルグ
リシネート（Ｇ Ｓ Ｈモノイソブチルエステル）ニー （ｉ）ＧＳＨ２０，Ｏｇをイソブチルアルコールｔ００
ｘ１２に分散し、室温で攪拌下に塩化水素４゜８ｇを含
有するイソブチルアルコール溶液１６ｍ１２を加える。
リシネート（Ｇ Ｓ Ｈモノイソブチルエステル）ニー （ｉ）ＧＳＨ２０，Ｏｇをイソブチルアルコールｔ００
ｘ１２に分散し、室温で攪拌下に塩化水素４゜８ｇを含
有するイソブチルアルコール溶液１６ｍ１２を加える。
室温で２４時間攪拌を続けてエステル化反応を行い、そ
の後反応液からイソブチルアルコールを減圧留去する。
の後反応液からイソブチルアルコールを減圧留去する。
エーテル２００ｘ（７を加えて粉末化し、ろ過した後、
残渣をエーテルで洗浄してＧＳＨモノイソブチルエステ
ル塩酸塩２７゜０９を得る。
残渣をエーテルで洗浄してＧＳＨモノイソブチルエステ
ル塩酸塩２７゜０９を得る。
（ｉｉ）上記ＧＳＨモノイソブチルエステル塩酸塩１２
．０９を水２０ｍ＋２に溶解し、ＨＰ−２０（イオン交
換樹脂）０．５ｆ２にチャージする。メタノール／水＝
２０／８０〜６０／４０のフラクションを集め、これを
合せて濃縮し、ＧＳＨモノイソブチルエステルの結晶１
．９９を得る。ろ液と洗液を合せ、凍結乾燥してＧＳＨ
モノイソブチルエステル５．２９を得る。得られたＧＳ
Ｈモノイソブチルエステルの合計量は７．１９であった
。
．０９を水２０ｍ＋２に溶解し、ＨＰ−２０（イオン交
換樹脂）０．５ｆ２にチャージする。メタノール／水＝
２０／８０〜６０／４０のフラクションを集め、これを
合せて濃縮し、ＧＳＨモノイソブチルエステルの結晶１
．９９を得る。ろ液と洗液を合せ、凍結乾燥してＧＳＨ
モノイソブチルエステル５．２９を得る。得られたＧＳ
Ｈモノイソブチルエステルの合計量は７．１９であった
。
豊凱菫
Ｍ、Ｐ、１８８〜１９０℃
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃｍ一つ： １７４０，１６３５
，１５３０．１４００，１２００．１０９５［α］”ニ
ー２４．５（Ｃ＝１．Ｏ，Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ（ｂＭＳＯ−
ｄ、、δ）： ０．８８（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）；
１．６０−２．１２（３Ｈ，ｍ）； ２．１２〜
２．４４（２Ｈ，ｍ）； ２．６０〜３．００（２Ｈ
，ｍ）； ３．１６〜３．４４（ＩＨ，ｍ）： ３
．６０〜４．０４（３Ｈ，ｍ）： ４．２０〜４．６
０（Ｉ Ｈ，ｍ）；合成例３ ｎ−へキシル γ−Ｌ−グルタミル−し一システイニル
グリシネート（Ｇ Ｓ Ｈモノｎ−ヘキシルエステル）
ニー （ｉ）ＧＳＨＩ Ｏ，０９をｎ−ヘキシルアルコールＩ
ＱＯｍ（２に分散し、室温で攪拌下に塩化水素２゜４９
を含有するｎ−ヘキシルアルコール溶液１０酎を加える
。室温で２４時間攪拌を続けてエステル化反応を行う。
，１５３０．１４００，１２００．１０９５［α］”ニ
ー２４．５（Ｃ＝１．Ｏ，Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ（ｂＭＳＯ−
ｄ、、δ）： ０．８８（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）；
１．６０−２．１２（３Ｈ，ｍ）； ２．１２〜
２．４４（２Ｈ，ｍ）； ２．６０〜３．００（２Ｈ
，ｍ）； ３．１６〜３．４４（ＩＨ，ｍ）： ３
．６０〜４．０４（３Ｈ，ｍ）： ４．２０〜４．６
０（Ｉ Ｈ，ｍ）；合成例３ ｎ−へキシル γ−Ｌ−グルタミル−し一システイニル
グリシネート（Ｇ Ｓ Ｈモノｎ−ヘキシルエステル）
ニー （ｉ）ＧＳＨＩ Ｏ，０９をｎ−ヘキシルアルコールＩ
ＱＯｍ（２に分散し、室温で攪拌下に塩化水素２゜４９
を含有するｎ−ヘキシルアルコール溶液１０酎を加える
。室温で２４時間攪拌を続けてエステル化反応を行う。
反応液からｎ−ヘキシルアルコールを減圧下に留去し、
ＧＳＨモノｎ−ヘキシルエステル塩酸塩ｔｓ、ｏ９を得
る。
ＧＳＨモノｎ−ヘキシルエステル塩酸塩ｔｓ、ｏ９を得
る。
（ｉｉ）上記ＧＳＨモノｎ−ヘキシル塩酸塩９．０９を
水１００１１２に溶解し、ＨＰ−２０（イオン交換樹脂
）０．５Ｑにチャージする。メタノール／水＝６０／４
０〜８０／２０のフラクションを集め、これを合せて蒸
発乾固し、ＧＳＨモノｎ−ヘキシルエステル２．６９を
ワックス状で得る。
水１００１１２に溶解し、ＨＰ−２０（イオン交換樹脂
）０．５Ｑにチャージする。メタノール／水＝６０／４
０〜８０／２０のフラクションを集め、これを合せて蒸
発乾固し、ＧＳＨモノｎ−ヘキシルエステル２．６９を
ワックス状で得る。
性蜆直
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）： ｌ ７４０，１６３５
．１５２０．１４００，１３４０，１３００．１２００
．１０９０ ［α］”： −２５，２（Ｃ＝１．０．ＣＨ，ＯＨ）Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ、 δ）：０．６０〜１．０４（３
Ｈ，ｍ）； １．０４〜１．７６（８Ｈ，ｍ）；
１．７６〜２．１６（２Ｈ，ｍ）； ２．１６−２．
４８（２Ｈ。
．１５２０．１４００，１３４０，１３００．１２００
．１０９０ ［α］”： −２５，２（Ｃ＝１．０．ＣＨ，ＯＨ）Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ、 δ）：０．６０〜１．０４（３
Ｈ，ｍ）； １．０４〜１．７６（８Ｈ，ｍ）；
１．７６〜２．１６（２Ｈ，ｍ）； ２．１６−２．
４８（２Ｈ。
ｍ）； ２．６０〜３．０４（２Ｈ，ｍ）； ３．２０
〜３゜５６（ＩＨ，ｍ）： ３．８２（２Ｈ，ｓ）；
３．９２〜４゜２０（２Ｈ，ｍ）； ４．２０〜４．６
０（Ｉ Ｈ，ｍ）合成例４ イソプロピルγ−Ｌ−グルタミル−し一システイニルグ
リシネー）（ＧＳＨモノイソプロピルエステル）ニー 合成例１（ｉ）で得たＧＳＨモノイソプロピルエステル
塩酸塩３．８５ｇを水１０ｗ（７に溶解し、９゜５％硫
酸水溶液１０ｉＣ及び塩化第１銅（ＣｕｔＯ）０゜７２
９を順次加え、これを５０℃の水浴上で５分間加温する
。さらに室温で２時間攪拌し、氷室中に一夜放置する。
〜３゜５６（ＩＨ，ｍ）： ３．８２（２Ｈ，ｓ）；
３．９２〜４゜２０（２Ｈ，ｍ）； ４．２０〜４．６
０（Ｉ Ｈ，ｍ）合成例４ イソプロピルγ−Ｌ−グルタミル−し一システイニルグ
リシネー）（ＧＳＨモノイソプロピルエステル）ニー 合成例１（ｉ）で得たＧＳＨモノイソプロピルエステル
塩酸塩３．８５ｇを水１０ｗ（７に溶解し、９゜５％硫
酸水溶液１０ｉＣ及び塩化第１銅（ＣｕｔＯ）０゜７２
９を順次加え、これを５０℃の水浴上で５分間加温する
。さらに室温で２時間攪拌し、氷室中に一夜放置する。
ラジオライト上に析出したＧＳＨモノイソプロピルエス
テル銅塩の沈澱をあけ、吸引ろ過し、残渣を中性になる
まで洗浄する。
テル銅塩の沈澱をあけ、吸引ろ過し、残渣を中性になる
まで洗浄する。
上記沈澱を、しめったままラジオライト込みで取り出し
、水５０１１Ｑに分散し、硫化水素ガスを１時間導通す
る。これをろ過し、ろ液を窒素ガスを導通して硫化水素
を追い出した後、凍結乾燥してＧＳＨモノイソプロピル
エステル１．２６９を得る。
、水５０１１Ｑに分散し、硫化水素ガスを１時間導通す
る。これをろ過し、ろ液を窒素ガスを導通して硫化水素
を追い出した後、凍結乾燥してＧＳＨモノイソプロピル
エステル１．２６９を得る。
ここに得られたＧＳＨモノイソプロピルエステルの物性
値は、合成例！で得られたものの物性値と同じであった
。
値は、合成例！で得られたものの物性値と同じであった
。
合成例５
ｎ−プロピルγ−Ｌ−グルタミル−し一システイニルグ
リシネート（］ＳＩ（モノｎ−プロピルエステル）ニー イソプロピルアルコールに代えｎ−プロピルアルコール
を使用する以外は合成例１（ｉ）と同様に操作してＧＳ
Ｈモノｎ−プロピルエステル塩酸塩を得る。
リシネート（］ＳＩ（モノｎ−プロピルエステル）ニー イソプロピルアルコールに代えｎ−プロピルアルコール
を使用する以外は合成例１（ｉ）と同様に操作してＧＳ
Ｈモノｎ−プロピルエステル塩酸塩を得る。
氷晶はシリカゲル（ＭＫ６Ｆ；アナルテク（Ａｎａｌｔ
ｅｃｈ）； ｌ Ｘ ３インチ、２００ミクロン厚）を
使用し、ｎ−プロピロアルコール／酢酸／水＝１０：１
：５（容量）を展開溶媒とする薄層クロマトグラフィに
付したとき（２５℃、１０〜２０分）、Ｒｒｍｏ。
ｅｃｈ）； ｌ Ｘ ３インチ、２００ミクロン厚）を
使用し、ｎ−プロピロアルコール／酢酸／水＝１０：１
：５（容量）を展開溶媒とする薄層クロマトグラフィに
付したとき（２５℃、１０〜２０分）、Ｒｒｍｏ。
６８を示した（０．５％ニンヒドリン−アセトン溶液噴
霧によりピンクに発色）。リチウムバッファーを使用す
るアミノ酸アナライザー（シュラム（Ｄ ｕｒｒｕｍ）
モデル５００）による溶出時間は５８゜５分である。
霧によりピンクに発色）。リチウムバッファーを使用す
るアミノ酸アナライザー（シュラム（Ｄ ｕｒｒｕｍ）
モデル５００）による溶出時間は５８゜５分である。
特許出願人 コーネル・リサーチ・ファウンデーション
、インコーホレイテッド
、インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素数３〜１０のアルキル基である。） で示されるグルタチオンアルキルエステル。 ２、Ｒがイソプロピル基である特許請求の範囲第１項記
載のグルタチオンアルキルエステル。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素数３〜１０のアルキル基である。） で示されるグルタチオンアルキルエステルを有効成分と
する細胞内グルタチオン濃度上昇剤。 ４、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素数３〜１０のアルキル基である。） で示されるグルタチオンアルキルエステルを有効成分と
する血中グルタミン−ピルビン酸トランスアミナーゼ活
性降下剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60086975A JPS61249997A (ja) | 1985-04-22 | 1985-04-22 | グルタチオンアルキルエステルおよびその用途 |
| US06/817,696 US4710489A (en) | 1985-04-22 | 1986-01-10 | Glutathione delivery system |
| US07/068,306 US4784685A (en) | 1985-04-22 | 1987-07-01 | Glutathione delivery system |
| US07/225,672 US4879370A (en) | 1983-12-02 | 1988-07-27 | Glutathione delivery system |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60086975A JPS61249997A (ja) | 1985-04-22 | 1985-04-22 | グルタチオンアルキルエステルおよびその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61249997A true JPS61249997A (ja) | 1986-11-07 |
Family
ID=13901870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60086975A Pending JPS61249997A (ja) | 1983-12-02 | 1985-04-22 | グルタチオンアルキルエステルおよびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249997A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968671A (en) * | 1987-11-26 | 1990-11-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agents for ischemic heart diseases |
| WO1991016065A1 (en) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Hepatic disorder inhibitor |
| JPH0748241A (ja) * | 1993-05-07 | 1995-02-21 | L'oreal Sa | 皮膚の老化の局所的処理を目的とする化粧品組成物もしくは皮膚用組成物に、グルタチオンアルキルエステルを使用する方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6433116A (en) * | 1987-06-24 | 1989-02-03 | Basf Ag | Epoxy resin and vinyl ester resin therefrom |
-
1985
- 1985-04-22 JP JP60086975A patent/JPS61249997A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6433116A (en) * | 1987-06-24 | 1989-02-03 | Basf Ag | Epoxy resin and vinyl ester resin therefrom |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968671A (en) * | 1987-11-26 | 1990-11-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agents for ischemic heart diseases |
| WO1991016065A1 (en) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Hepatic disorder inhibitor |
| JPH0748241A (ja) * | 1993-05-07 | 1995-02-21 | L'oreal Sa | 皮膚の老化の局所的処理を目的とする化粧品組成物もしくは皮膚用組成物に、グルタチオンアルキルエステルを使用する方法 |
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