DE2830488A1 - Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

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DE2830488A1 DE19782830488 DE2830488A DE2830488A1 DE 2830488 A1 DE2830488 A1 DE 2830488A1 DE 19782830488 DE19782830488 DE 19782830488 DE 2830488 A DE2830488 A DE 2830488A DE 2830488 A1 DE2830488 A1 DE 2830488A1
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Germany
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daunorubicin
hydrogen atom
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Jean-Bernard Ducep
Daniel Farge
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
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Rhone Poulenc Industries SA
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

RHONE-POULENC INDUSTRIES, PARIS / FRANKREICH
Neue Derivate des Daunorubicins, ihre Herstellung und die sie
enthaltenden Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate des Daunorubicins der allgemeinen Formel I
O OH COCH
CH-O O OH 0-CH-CH2-Ch-CHOH-CH-CH3
ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet das Symbol R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Gemäß der Erfindung können die "Verbindungen der Formel I, worin R wie oben angegeben definiert ist, hergestellt werden durch Umsetzung eines quaternären Ammoniumphosphats der allgemeinen Formel II
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Iv
CH,
O-P
>P
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe bedeutet und R1, R2 und R~, welche identisch oder voneinander verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit 14-Brom-daunorubicin der Formel III
O OH
COCH Br
NH0
(III)
CH3O 0 OH 0-CH-Ch-CH-CHOH-CH-CH3 *
anschließend entfernt man, wenn R« eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe, so daß man ein Produkt der allgemeinen Formel I erhält, worin wenigstens einer der Reste R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Man bewirkt die Reaktion der Terbindung II mit der Verbindung III im allgemeinen in einem organischen lösungsmittel, wie einem Keton (Aceton), einem Mtril (Acetonitril) oder einem Amid (Dimethylformamid), bei einer Temperatur zwischen 20 und 6O0C. Vorzugsweise wird das 14-Brom-daunorubicin als Hydrochlorid mit einem Tetramethylammoniumphosphat umgesetzt.
Als Schutzgruppe R! verwendet man vorzugsweise einen tert.-Butylrest.
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Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung von Salzsäure und man arbeitet in einem chlorierten lösungsmittel (Methylenchlorid) oder in Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 0 und 2O0C. Es ist nicht notwendig, das erhaltene Produkt zu reinigen, bevor die Schutzgruppe entfernt wird.
Die Produkte der allgemeinen Formel II können gemäß der von R. HAZARD u. Mitarbeitern, CR. Acad. Sei. 244, 1556 (1957), von P. CHABRIER u. Mitarbeitern, CR. Acad. Sei. 244,'2730 ' (1957), von J. CHEYMOI u. Mitarbeitern, CR. Acad. Sei. 247, 1014 (1958) oder von A. ZWIERZAK u. Mitarbeitern, Tetrahedron, 27) 3163 (1971) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Produkt der Formel III und seine Herstellung sind in dem französischen Patent 23 31 151 beschrieben.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie Salzbildung, Kristallisation und dann Zersetzung derselben, gereinigt werden. Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Produkte können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden.
Die Salze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten lösungsmitteln erhalten werden: Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte lösungsmittel; das gebildete Salz fällt nach seiner eventuellen Einengung aus seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Derivate des Daunorubicins der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze besitzen interessante antitumorale Eigenschaften, wobei sie gleichzeitig eine geringe Toxizität aufweisen.
Sie haben sich als besonders wirksam erwiesen bei aufpfropfbaren
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Tumoren der Maus in Dosen zwischen 0,25 und 10 mg/kg intraperitoneal ."bei leukämie I 1210, und in Dosen von 4 bis 20 mg/kg intravenös bei lungenkarzinom.
Die maximale tolerierte Dosis wurde an der Maus bestimmt. Sie liegt zwischen 1 und 10 mg/kg i.p.
Zur therapeutischen Verwendung können die neuen erfindungsgemäßen Derivate des Daunorubicins entweder in freiem Zustand oder als pharmazeutisch annehmbare Salze, d. h. Salze, die in den angewendeten Dosen nicht toxisch sind, verwendet werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat) oder organischen Säuren (wie Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Theophyllinat, Salicylat, Phenolphthalinat, Methylen-bis-ß-oxynaphthoat) nennen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken.
Man rührt während 20 Sind, in wasserfreier Atmosphäre ein Gemisch von 5 g H-Brom-daunorubicin-hydroehlorid und 7,8 g Dimethyl-tetramethylammoniumphosphat in 2 000 cm Aceton. Man erhitzt dann die Suspension während 90 Min. zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt und mit 300 cm Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an 150 g Siliciumdioxyd chromatographiert. Man eluiert zuerst mit 500 enr Chloroform, um die wenig polaren Verunreinigungen zu entfernen, dann mit etwa 2 Litern eines Gemisches aus Äthylacetat/Methanol (1-1 in Volumina) . Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel des zweiten Eluats unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur, welche
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-β- 283048B
3O0C nicht überschreitet, isoliert man 6,5 g eines festen Produkts. Man löst dieses Produkt in 400 cm Chloroform und wäscht die so erhaltene organische Phase mit 200 cm einer eisgekühlten, gesättigten Natrium b icarbonatlösung und dann mit 400 cm Wasser. Man trocknet die organische Phase über Ifatriumsulfat. Nach dem Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur unterhalb von 300C zur Trockne löst man den erhaltenen festen Stoff in 175 enr Chloroform und gibt unter Rühren bei etwa O0C 7,8 ciir einer 0,465 N-Lösung von wasserfreier Salzsäure in Dioxan zu. Man vervollständigt die Ausfällung durch Zugabe von 175 cm Äthylacetat.
Nach 30 Min. wird der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 2,43 g 14-Dimethoxyphosphoryloxydaunorubicinhydrochlorid in Form eines roten Pulvers. Rf = 0,38 (Siliciumdioxydgel; Methylenchlorid-Methanol-Ameisensäure-Wasser [88-15-2-1 in Volumina]).
Analyse: 56 Ber.: C 50,63 H 5,13 Cl 5,15 N 2,04 P 4,50 $ Gef.: 51,8 6,1 3,8 1,9 3,7
Beisp_iel_2
Man rührt während 20 Stud, bei 200C in wasserfreier Atmosphäre ein Gemisch von 15,8 g H-Brom-daunorubicin-hydrochlorid und 12,25 g Diäthyltetramethylammoniumphosphat in 1 Liter Dimethylformamid.
Man filtriert einen unlöslichen Stoff ab, wäscht ihn mit dreimal 30 cm Chloroform und engt das Filtrat und die Chloroformphasen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockne ein, ohne 400C zu überschreiten.
Man nimmt den Verdampfungsrückstand in 250 cm Chloroform auf und trennt einen unlöslichen Stoff durch Filtrieren ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 300C zur
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Trockne eingeengt.
Man nimmt den pastösen Rückstand in 700 cm eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat (1-1 in Volumina) auf und extrahiert dann viermal mit 400 cm 0,2 N-Salzsäure.
Die sauren lösungen werden mit viermal 700 cm5 Äthylacetat gewaschen und dann zweimal mit 1500 cm Butanol extrahiert.
Man engt den Butanolextrakt unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockne ein, ohne 400C zu überschreiten.
Der so erhaltene Feststoff wird in 300 cm5 Chloroform gelöst; die Lösung wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm. Hg) bei 400C eingedampft. Man nimmt den Verdampf ungsrückstand in 1 Liter Äthylacetat auf, filtriert und wäscht das Unlösliche mit Äthyläther.
Nach dem Trocknen erhält man 7 g 14-Diäthoxyphosphoryloiydaunorubicin-hydrochlorid mit den folgenden Charakteristika: Rf = 0,30 [Siliciumdioxydgel, Methylenchlorid-Methanol-Ameisensäure-Wasser (88-15-2-1 in Volumina)]
Analyse: # Ber.: C: 52,00 H: 5,49 Cl: 4,95 N: 1,96 P: 4,32 #Gef.: 51,7 5,9 5,3 2,1 4,8
Das Diäthyltetramethylammoniumphosphat kann nach der von P.CHABRIER und Mitarbeitern, CR. Acad. Sei. 244, 2730 (1957) beschriebenen Methode hergestellt werden.
BeisOiel_3
Man rührt während 80 Stud, bei 200C ein Gemisch aus 6,43 g 14-Brom-daunorubicin-hydrochlorid und 10,6 g Äthylmethyltetramethylammoniumphosphat in 200 cm5 Dimethylformamid.
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Man engt unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockne ein, ohne 400C zu überschreiten. Man nimmt den Rückstand in 100 cnr Chloroform auf, filtriert das Unlösliche und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C ein. Der erhaltene feste Stoff wird in 2 liter Methylenchlorid gelöst und über 25Og Siliciumdioxydgel filtriert.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C isoliert man 3,1 g eines amorphen, roten Feststoffes.
Dieser feste Stoff wird in 50 cm Chloroform gelöst; man kühlt die Lösung in einem Eisbad und gibt unter Rühren 4,54 cur einer 0,77 N-Lösung wasserfreier Salzsäure in Dioxan zu. Es bildet sich ein Niederschlag. Man rührt während einer Stunde und 30 Minuten bei 200C und dann gibt man 300 cm Äthylacetat zu.
Man trennt den Niederschlag durch Filtrieren; man wäscht ihn mit dreimal
Äthyläther.
mit dreimal 50 cm Äthylacetat und dann dreimal mit 75 cm
Nach dem Trocknen erhält man 1,9 g 14-Äthoxymethoxyphosphoryloxydaunorubicinhydrochlorid in Form eines roten Pulvers. Rf: 0,35 [Siliciumdioxydgel; Methylenchlorid-Methanol-Ameisensäure-Wasser (88-15-2-1 in Volumina)].
Analyse: jfi Ber.: C: 51,33 H: 5,31 Cl: 5,05 N: 2,00 P: 4,41 $ Gef.: 49,6 5,7 6,2 2,1 3,9
Das Tetramethylammoniumsalz der Äthylmethylphosphorsäure wurde gemäß der von J. CHEYMOL und Mitarb., CR. Acad. Sei. 2V[, 1014 (1958) beschriebenen Methode hergestellt.
Man rührt während 2 Stunden und 30 Min. bei einer Temperatur
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von etwa 20 C in wasserfreier Atmosphäre ein Gemisch aus 6,42 g H-Brom-daunorubicin-hydrochlorid und 5,66 g Di-tert.-butyltetramethylammoniumphosphat in 4-00 cm5 Dimethylformamid.
Man engt unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockne ein, ohne 400C zu überschreiten. Der Rückstand wird in 1200 cnr Äthyläther aufgenommen und das Unlösliche wird filtriert und' unter vermindertem Druck (1 mm Hg) getrocknet.
Man chromatographiert den so erhaltenen Feststoff an 200 g Siliciumdioxydgel, wobei zuerst mit 2 Litern Methylenchlorid und dann mit 1,5 Litern eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol (8-2 in Volumina) eluiert wird. Das zweite Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm. Hg) bei einer Temperatur von etwa 300C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3,9 g eines amorphen Pulvers.
Man löst 3 g dieses Pulvers in 200 cm Methylenchlorid. Man
•7.
kühlt die Lösung in einem Eisbad und gibt langsam 15,6 cm einer 0,77 N-Lösung von wasserfreier Salzsäure in Dioxan zu.
Man läßt unter Rühren bei etwa +50C während 1 Std. und dann während 2 Stdn. bei 200C. Im Verlaufe dieser Zeit bildet sich ein Niederschlag.
•z.
Man gibt 300 cm Methylenchlorid zu der Suspension und filtriert dann den Fiederschlag. Man wäscht den festen Stoff mit viermal 100 cm Methylenchlorid und dann viermal 100 cm Äthyläther.
Nach dem Trocknen erhält man 1,6 g 14-Dihydroxyphosphoryloxydaunorubicinhydrochlorid in Form eines roten Pulvers.
Analyse: $> Ber.: C: 49,14 H: 4,74 N: 2,12 P: 4,69 i> Gef.: 48,8 5,5 2,4 4,2
Das Di-tert.-butyItetramethylammoniumphosphat kann nach der von A. ZWIERZAK und Mitarb., Tetrahedron, _27, 3163 (1971) beschriebenen Methode hergestellt werden.
809884/1012 _ ORIGINAL INSPECTED
Die Erfindung betrifft auch die medizinischen Zusammensetzungen, welche die Produkte der allgemeinen Formel I in freiem Zustand oder in Salzform, zusammen mit Jedem anderen pharmazeutisch verträglichen , entweder inerten oder physiologisch aktiven Produkt, umfassen.
Diese Zusammensetzungen können in jeder für die vorgesehene Verabreichungsart geeigneten Form vorliegen. Die bevorzugte Verabreichungsart ist der parenterale Weg, insbesondere die intravenöse Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und organisch injizierbare Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, oder durch Bestrahlung. Sie können auch in Form fester steriler .Zusammensetzungen hergestellt werden, welche dann im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst oder dispergiert werden können.
Die Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden besonders bei der Behandlung von lymphoblastischen und myeloblastischen akuten Leukämien und von festen Tumoren in Tagesdosen, welche im allgemeinen zwischen 1 und 5 mg je kg intravenös für den Erwachsenen liegen, verwendet werden.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
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- 13 Beisgiel
Man stellt eine Lösung mit 28,27 mg/cm von 14-Dimethoxyphosphoryloxy-daunoruMcin-hydrochlorid her, indem 4»24 g dieses Produkts in einer apyrogenen physiologischen Salzlösung in hinreichender Menge gelöst werden, um 150 cm zu erhalten. Die erhaltene Lösung wird aseptisch in Ampullen in einer Menge von 3 cm je Ampulle aufgeteilt. Die Ampullen werden verschlossen und enthalten jede 80 mg 14-Dimethoxyphosphoryloxy-daunorubicin (Base).
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Claims (4)

  1. PATENTANWÄLTE
    800O München 2 · Bräuhausstraße 4 · Telefon Sarnmel-Nr. 22 53 41 · Telegramme Zumpat · Telex 5 29 979
    SC 4632
    10/Gf
    Patentansprüche
    . yifeues Derivat des Daunorubicins der allgemeinen Formel
    0 OH
    COCH-OP
    NH,
    CH3O
    ■ 0 OH 0-CH-CH2-CH-CHOh-CH-CH3
    worin das Symbol R ein Wassurstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie dessen Additionssalze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein quaternäres Ammoniumphosphat der allgemeinen Formel
    R2
    CH,
    809884/1012 ORIGINAL INSPECTED
    worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe bedeutet und R1, R2 und R^, welche identisch oder voneinander verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeuten, mit dem 14-Brom-daunorubicin der Formel
    COCH Br - OH
    NH2
    OH O - CH - CH. - CH - CHOH - CH - CH
    umsetzt, gegebenenfalls die vorhandene Schutzgruppe entfernt, um ein Produkt zu erhalten, in dessen Formel wenigstens eines der Symbole R ein Wasserstoffatom bedeutet und daß man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein quaternäres Ammoniumphosphat der allgemeinen Formel
    . P^0EI
    CH,
    worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder einen tert.-Butylrest bedeutet und R^ R« und Rv wie in Anspruch 2 definiert sind, mit dem 14-Brom daunorubicin der Formel
    809884/1012
    CH3O
    COCH2Br
    -OH
    NH„
    Il I 1
    O OH 0 - CH - CHn-CH-CHOH-CH-CH,
    I
    umsetzt, gegebenenfalls den tert.-Butylrest entfernt, um ein Produkt zu erhalten, in dessen Formel wenigstens eines der Symbole R ein Wasserstoffatom bedeutet, und daß man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überfuhrt.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Produkt gemäß Anspruch 1 mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdtmnungs- oder Hilfsmitteln.
    809884/1012
DE19782830488 1977-07-11 1978-07-11 Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen Withdrawn DE2830488A1 (de)

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