DE2943438A1 - Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungenInfo
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Description
SC 4656
—5—
RHOl)E-POULEIIC INDUSTRIES, Paris / Prankreich
Neue Derivate des DaunoruMcins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen
Zusammensetzungen
Die Erfindung "betrifft neue Derivate des Daunorubicins der allgemeinen
Formel (I)
CH3O 0 OH
COCH-OP
2 Ü —OH O
NHCO - CH - NH-
I 2
-CH- CH0 - CH - CHOH - CH - CH,
i 2 ι J
im Zustand der freien Base oder der Additionssalze mit Säuren. ihre Herstellung und die sie enthaltenden Medikamente.
In der allgemeinen Formel (I) "bedeuten die Symbole R1, welche
identisch oder voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlen stoff atome:: und
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das Symbol Rp bedeutet ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest.
Es versteht sich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) von den D-,L- und D,L-Formen der Aminosäure der allgemeinen
Formel (II)
R2-CH- COOH NH0
II
wie oben definiert ist, stammen.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Derivats einer Aminosäure
der allgemeinen Formel (II), deren Aminfunktion vorher
geschützt wurde, auf ein Derivat des Daunorubicins der allgemeinen
Formel (III)
(III)
, - CH - CHOH - CH - CH-
worin die Symbole R1^1 welche identisch oder verschieden sind,
wie für H1 definiert sind oder ein Schutzgruppe für die Säurefuiiktio2J
darstellen» oder auf eines seiner Salze und aascbliesseiide
Entfernung der Schutzgruppe der Aminfunktion und gegebenenfalls
Entfernung der Schutzgruppe R1.. hergestellt werden*
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Die Arainfunktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (II) kann
durch jede Methode, die zur Blockierung des Aminorestes einer Aminosäure bekannt ist und deren Blockierungs-und Entblockierungsbedingungen
mit der Stabilität des Moleküls vereinbar sind, geschützt werden.
Als Schutzrest R1.. verwendet man vorzugsweise einen tert.-Butylrest.
Die Säurefunktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (II) kann entweder in Form des gemischten Anhydrids oder in Form
eines reaktionsfähigen Esters aktiviert werden.
1) Die Säurefunktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (II) kann durch Bildung eines gemischten Anhydrids durch Reaktion
der Aminosäure mit beispielsweise einem Chlorameisensäureätbyl-^
-isobutyl- oder-see. butylester aktiviert werden.
Wenn man die Aminosäure der allgemeinen Formel (II) in Form eines derartigen gemischten Anhydrids (das in situ hergestellt
werden kann) verwendet, bo schützt man die Aminfunktion vorher
durch einen [2-(Biphenyl-4 )-2-propyl]-oxycarbonylrest, der nach der von P. Sieber und E. Iselin, HeIv. Chim.Acta 51, 622 (19S8)
beschriebenen iJethode eingeführt werden kann und der in verdünntem
sauren llilieu insbesondere in Gegenwart von Salzsäure leicht entfernt wird.
Die Kondensation des gemischten Anhydrids der Verbindung der
allgemeinen Formel (II) mit dem Derivat des Daunorubicins der allgemeinen Formel (III) wird dann in wasserfreiem Llilieu in
einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Sticlcstoffbase wie Triethylamin
oder N-IIethylmorpholin bei einer Temperatur zwischen -200G und
O0C bewirkt. Vorzugsweise arbeitet man unter einem inerten Gas
(beispielsweise Stickstoff oder Argon).
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Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminfunktion v/ird in Gegenwart
von Salzsäure in einen organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid
bei einer Temperatur zwischen 4 und 250C bewirkt. Gegebenenfalls erfolgt die Entfernung der Schutzgruppe R'..
gleichzeitig.
2) Die Säurefunktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (II) kann auch durch Veresterung roic Hydroxyverbindungen wie
N-Hydroxysuccinimid aktiviert v/erden. Dieser aktivierte Ester
kann in situ hergestellt v/erden.
Wenn man nach dieser Variante arbeitet, so kann man die Aninfunktion
der Aminosäure der allgemeinen Formel (II) mit einer Gruppe wie dem Tritylrest schützen, der in verdünntem sauren
Milieu entfernt werden kann.
Unter diesen Bedingungen wird die Kondensationsreaktion des aktivierten
Esters mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Dimethylformamid
in Gegenwart eines Carbodiimide wie Dicycloiiexylc-arbodiiiuid
bei einer Temperatur zwischen -150G und +250G, gegebenenfalls
in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin bewirkt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin R1^ wie
oben definiert ist, können durch Einwirkung eines quaternärsn Ammoniumphosphats der allgemeinen Formel
Q - Έ
<ϊ¥)
worin die Symbole R*.. wie oben definiert sind xmd R^5, R. und
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welche identisch oder voneinander verschieden sind, Alkylreste
mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, auf das 14-Bron-Do.unoruMcin
der Formel (V )
-CH- CH*
hergestellt v/erden; dann entfernt man gegebenenfalls, wenn R1..
eine Schutzgruppe bedeutet, diese Schutzgruppe, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu erhalten, worin wenigstens
einer der Reste R1 ein Wasserstoffatom ist.
Im allgemeinen bewirkt man die Reaktion der Verbindung (IV) nut
der Verbindung (V) in einem organischen Lösungsmittel wie einen Keton (Aceton), einem Nitril (Acetonitril) oder einem Arcid
(Dimethylformamid) bei einer Temperatur zwischen 20 und 60 C. Vorzugsweise setzt man das 14-Brora-Daunorubicin als Hydrochlorid
mit dem Tetramethylamraoniumphosphat um.
Die Entfernung der Schutzgruppe R^ wird gegebenenfalls durch
Einwirkung von Salzsäure bewirkt und man arbeitet in einem chlorierten Lösungsmittel (Methylenchlorid) oder in Acetonitril
bei einer Temperatur zwischen 0 und 2O0C. Es ist nicht notwendig,
das erhaltene Produkt zu reinigen, bevor man die Schutzgruppe entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können nach der
von R. Hazard und Hitarb., C.R. Acad. Sei. 244, 1556 (1957), von
P. Chabrier und Hitarb., CR. Acad. Sei.244, 2730 (1957), von
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J. Cheymol und ilitarb., C.R. Acad. Scio 247, 1OH (1958) oder
von A. Zwierzak und Hi tar "b., Tetrahedron 27, 3163 (1971) beschriebenen
Methode hergestellt werden.
Das Produkt der Formel (V) und seine Herstellung sind in der DE-OS 26 51 773 beschrieben.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls
nach physikalischen Methoden (wie Kristallisation oder Chromatographie) oder chemischen Methoden (wie Salzbildung*
Kristallisation und dann Zersetzung derselben) gereinigt werden.
Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Produkte können gegebenenfalls
in Additionssalze mit Säuren überfahrt werden.
Die Salze können durch Einwirkung der neiaen Verbindungen auf
Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden; als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole. Äther,
Ketone oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt
saeh eventueller Einengung aus seiner Lösung aus und wird durch
Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Derivate des Daunorubicins der allgemeinen Jorrael (I)
sowie ihre Salze besitzen interessante anti tuts orale Eigenschaften
und zugleich niedrige Toxizität.
Sie haben sich als besonders wirksam bei propfbaren lunoren der
Maas insbesondere in Dosen zwischen 0,4 und 15 tag/kg i.p. bei der
Leukäai'3 L 1210 erwiesen«
Ihre Toxizität, ausgedrückt als DL450 bei der Maus liegt zwischen
10 waä 30 ag/kg i.p,
Zar therapeutischen Verwendung können die neuen erfindungsgeaäs-·
sen Derivate des Daunorubicins entweder als freie Base oder
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als pharmazeutisch annehmbare d.h. in den verwendeten Dosen
nicht toxische Salze angewandt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze können die
Salze von Mineralsäuren (wie Hydrochloride, Sulfats, ITiträte,
Phosphate) oder von organischen Säuren (wie die Acetate, ProOionate,
Succinate, Benzoate, Fumarate, Naleate, Tartrate, Theophyllinacetate,
Salicylate, Phenolphalinate, Methylen-Ms-ßoxynaphthoate)
genannt werden.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.
In einem trockenen Dreihalskolben löst man unter Argonatnosphäre 1,33 g Ir- N-[2-(Biphenylyl-4)-2-propyl]-oxycarbonylleucin in
30 ecm Tetrahydrofuran auf, dann gibt man 0,5 ecm Triäthylamin
zu, das über Kaliumhydroxidpastillen aufbewahrt war. uan kühlt
auf -200C ab und gibt rasch 0,43 ecm Chlorameisensäureisobutylester
zu. Man rührt während 30 Minuten bei -200C. Man gibt dann
innerhalb von 5 Minuten und unter Aufrechterhaltung der Temperatur
des Reaktionsgemisches bei -200C eine Lösung von 2,2g
lA-Diäthoxyphosphoryloxy-daunorubicin-hydrochlorid in 50 ccd
wasserfreiem Methylenchlorid enthaltend 0,42 ecm Triethylamin,
das über Kaliumhydroxidpastillen aufbewahrt war, zu. Man rührt während 1 Stunde bei -200C.
Man gießt das Reaktionsgemisch in ein gerührtes Gemisch von 300 ecm Eiswasser und 300 ecm Methylenchlorid; man dekantiert
und wäscht dann die organische Phase mit 2 χ 250 ecm Wasser,
mit 2 χ 250 ecm 0,05 IT-Salzsäure und schließlich mit 2 χ 250 com
Wasser.
Man trocknet die organische Phase über natriumsulfat. Man filtriert
und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 IcPa)
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zur Trockne ein, ohne eine Tempo^ptür von 30 0 zu überschre.' 12:11
Der KUckstand wird in einer minimalen ilenge iMethylenchloriä gelöst
und diese lösung wird in eine iJäule gegossen, die 50 g Siliciumdio::idgcl in i-iethylenchlorid enthält, nan eluiert nit
25OO ecm i-ietliylenohloricl, um die weniger polaren Verunreinigungen
EU entfernen, dann mt 4 000 ecm i-iethylenchlorid, das 1 ;'·
Methanol (in Vol.) enthalt. Das zweite Lluat wird unter verminderten
Drtick \20 Wi Hg; 2,7 IcPa) bei einer Temperatur von etwa
30 C zur Trockne eingeengt. "lach den Trocknen bei 20 C unter vermindertem
Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) erhält man 1 ,30 g ii-[IT-Γ~2-
(Biphcnylyl-^Λ )-2-propyl -oxy carbonyl!-Jj-Ic ucyl -1 4-diätho:-ryphosphorylozy-daunorubicin
in Form eines roten Pulvers.
flan löst 1,30 g H-["i- ] [ 2-(Bip]]cnylyl-A)-2-propyl]-orycarbo:r/Ij
Ir-leucyl |-14-diätho:c^Tphosphorylo:r,T-daunorubicin in 20 ecm Λ-mnserfreiem
!-ieti^ylenclilorid. l-icin kühlt die lösung in einem Eiswasserbad,
dann gibt man rasch 2,CS ecm einer 0,77 U lösung von trok-Tcenen
Chloruacserstrff in Dioxan zu. Mac'n 30 iiinuten gibt man
200 ecm Äthylacetat und 300 ecm Äthyläther zu. Der so erhaltene
rote Niederschlag \iivü filtriert, mit Äthyl!:'ther gsvjacchen und
bei 4O0C unter verminderten Druck (i na Hg; 0,133 kPa) getrocl:-
Tiet. Lan erhält so 0,620 g ",T-(L-leucyl )-14-<3i:Jtho"r^'p:ioi:phory3 c:rj*-
äaii7iOT1Jbiein in Form des Hydrochloric!",
Hf: 0,41 iSiliciumdioxidgel, i-iethylenchlorid-üethanol—Aaeisensäure-V.asser
(δΡ/Ί5/2/1 in Volumina) _
Analyse:
Berechno-t: C 53,59 H ^,00 Cl 4,27 Ii 3,39 P 3,7^
Gefunden ϊ C 52,8 H 5,9 Ol 4,5 iJ 3,4 P 3,^
Dar, Ij- Ii —[2~('ύίp;ienylyl-4 )-2-propyl ;-o:cycn.rboi];·] laucin kann
nach der von P» liiober und ];, Iselin, HoIv. ühjr „ Acta 5J\_. 622
(i960) beschriebenen i-iethode erlialten v;^vlen.
(j 3ij :i 1 4 / an7 2
Das ^-Diäthoxyphosphoryloxy-daunorubicin-hydrochlorid kann aui"
folgende Weise hergestellt werden:
Man rührt während 20 Stunden "bei 20 C und in wasserfreier Atmosphäre
ein Gemisch von 15,8 g ^-Brom-daunorubicin-hydrochlorid
und 12,25 g Diäthyl-tetramethylammoniumphoaphat in 1 1 Dimethylformamid.
Man filtriert ein Unlösliches ab, wäscht es mit 3 x 30 ccn Chloroform,
engt dann das Filtrat und die Chloroforophasen unter'vermindertem
Druck (1 mm Hg) zur Trockne ein, ohne eine Temperatur von 400C zu übersteigen.
Man nimmt den Verdampfungsrückstand in 250 con Chloroform auf und
trennt ein Unlösliches durch Filtrieren ab.
Das Filtrat wird unter vermindertem !Druck (20 mm Hg) bei 300C
zur Trockne eingeengt«
Man nimmt den pastösen Rückstand in 700 ecm eines Gemisches aus
Chloroform und Äthylacetat (1/1 in Volumina) auf und extrahiert dann mit 4 x 400 ecm 0,2 IT-Salzsäure.
Die sauren Lösungen werden mit 4 x 700 ecm Äthylacetat gewaschen
und dann mit 2 χ 1500 ecm Butanol extrahiert.
Man engt den Butanolextrakt unter vermindertem Druck ( 1 mm Hg) zur Trockne ein, ohne 4O0C zu überschreiten.
Der so erhaltene feste Stoff wird in 300 ecm Chloroform gelöst;
die Lösung wird getrocknet und filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 1O0C eingedampft.
Man nimmt den Verdampfungsrückstand in 1 1 Äthylacetat auf, filtriert
und wäscht das Unlösliche mit Äthyläther.
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liach dem Trocknen erhält man 7 g 14-Diäthoxyphosphoryloxy-daunorubicin-hydrochlorid
rait folgenden Charakteiintika:
Rf: 0,30 [Siliciumdioxidgel, liethylenchlorid-Nethanol-Araeisensäure-Y/asser
(88/15/2/1 in Voluraina)].
| Analyse: | 52 | ,00 | H | 5 | ,49 | Cl | 4 | ,95 | W 1 | ,96 | P | 4 | ,32 |
| Ber.: C | 51 | ,7 | 5 | ,9 | 5 | ,3 | ,1 | 4 | ,8 | ||||
| Gef.: | |||||||||||||
Die Erfindung umfaßt auch die Arzneimittel, welche aus einer Verbindung
der allgemeinen Formel (I) in freiem Zustand oder air» Salz
bestehen, entweder rein oder in Form einer medizinischen Zusammensetzung, welche diese zusammen mit einem odtr mehreren verträglichen
und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnengs- oder Hilfsmitteln,
die inert oder physiologisch aktiv sein können, enthält.
Diese Zusammensetzungen können in jeder für die vorgesehene Verabreichungsart
geeigneten Form vorliegen. Die parenterale Verabreichung ist die bevorzugte Verabreichungsform, insbesondere die intravenöse
Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Eusai^aensetsungen -sur parenteralen Verabreichung
können wäßriga oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen sein.
Als lämngßwüisl öäer Ifcäger kann ssei Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche Öle insbesondere Olivenöl und injizierljare organische
Ester beispielsweise Athyloleat verwenden,
Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere
Heizmittel, Enulgiercittel und Dispergiermittel enthalten. Dia
Sterilisation kann auf -/erscMedene Weise erfolgen,bei3pielsv:eise
fflittels eines bakteriologischen Filters, indem der Susaptnensctz«ng
sterilisierende Mittel einverleibt werden oder durch Be-
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Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzung::"!
hcrgcsten It worden, die im Augenblick der Verwendung in storileni
l.'assor oder ,ledern anderen in Ji zierbar en sterilen Wilieu r·:
lönt oder dispergiert werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salce we
den insbesonaero verwendet bei der behandlung von lynnhoblrr.ti
sclien nnd myeloblastisehen olruten Leul:".rnien, Lyrcphor.n.vkonen,
Hod^kin' üclic-r Kranklieit und festen i'unoi'en (Luncen]:ar:;inoin,
Brust]:ari'inom, Karzinom des Verdauungntraktes und 'uetactascnj
in Tape ;ί do π en, welehe für den ]'j3'waehncnen im allgemeinen ^wicel
5 und 12 iiifi/if bei intravenöser Verabreichung liefen.
Das io]r;e]]de jjeici)icl erläutert eine erfindungsgenäße
setzunc.
Be
?
ji
Han stellt eine Lösung her, welche 27,8 mg/ccn N-(L-leucyl)-1·'-diäthoxyphosphoryloxy-daunorubicin-hydrochlorid
enthielt, indem 4,170 g diener Verbindung in apyrogener physiologischer CaIclösung
in so hinreichender lienge gelöst werden, daß 150 ecm
erhalten werden. Die erhaltene Lösung wird aseptisch in Ampulle:::
in einer iienfe von ;" ocn/Ampulle verteilt; die Ampullen \-:3vdc^.
verschlossen und enthalten jede CO mg lJ-(L-leucylJ-1'!-diütho:rvphospliory]
o:c\--daui:orubi ein (Base).
Π 3 0 U 1 9 / 0 B 7 2 ORIGINAL INSPECTED
Claims (2)
1. Neues Derivat des Daunorubicins der allgemeinen Formel
Ο OH
OR
COCH0OP
NH - COCH - NH2
OH 0 - CH - Cd., - CH - CHOH - CH - CH,
worin die Symhole R1, die identisch oder voneinander verschieden
sind, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und das Symbol R2 ein Wasserstoffatom,
einen gcradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder einen Benzylrest bedeuten, seine uiastereoisomeren Formen und deren Gemische im Zustand
der freien Base oder der Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat
einer Aminosäure der allgemeinen Formel
R2 -
CH - COOH
NH0
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worin R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, und dessen Aminfunktion
vorher geschützt wurde, mit einem Phosphorester des Daunorubicins
der allgemeinen Formel
GR*
-CH- CHOH - CH - CH
worin die Symbole R1.. ,die identisch oder voneinander verschieden
sind, ein Wasserstoff atom , einen Alley lrest mit 1 oder 2 Koh
lenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Säurefunktion bedeuten, zur Reaktion bringt, daß man die Schutzgruppen dann
entfernt und die erhaltene Verbindung gegebenenfali.3 in ein Additionssalz mit einer Säure überführt*
3· Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
als reaktionsfähiges Derivat der Aminosäure der allgemeinen Formel
R2-CH- COOH
worin R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, ein gemischtes Anhydrid
oäer einen reakt ionsfäliigen Ester» dessen Aoinf unkt ion geschützt
wurde, mit einem Phosphorester des Batraomabicrns der allgemeinen
Formel
030019/0872
COCH-OP
2 Il
OH 0
.OR».
OR1.
NH-I 2
CH2-CH- CHOH - CH - CH.
worin R^ wie in Anspruch 2 definiert ist, zur Reaktion bringt,
daß man die Schutzgruppen dann entfernt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2t dadurch gekennzeichnet, daß man
ein reaktionsfähiges Derivat einer Aminosäure der allgemeinen For Iu 31
CH - COOH
worin Rp wie in Anspruch 1 definiert ist, und dessen Arainfunktion
vorher durch einen [2-(Biphenylyl-4)-2-propyl]-oxycarbonyl- oder
Tritylrest geschützt wurde, mit einem Phosphorester des Daunorubicins
der allgemeinen Formel
COCH-OP,:
2 «N0R·
OH
0 - CH-- CH, -CH- CHOH - CH - CH,
I i-o 1 3
030019/0872
2943*38
worin R^ wie in Anspruch 2 definiert ist, zur Reaktion "bringt,
daß man die Schutzgruppen dann entfernt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
5· Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in reinem Zustand oder zusammen mit einem oder
mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Vsrdünnungs-
oder Hilfsmitteln.
030i)19/0872
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7830627A FR2439788A1 (fr) | 1978-10-27 | 1978-10-27 | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2943438A1 true DE2943438A1 (de) | 1980-05-08 |
Family
ID=9214248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19792943438 Withdrawn DE2943438A1 (de) | 1978-10-27 | 1979-10-26 | Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2943438A1 (de) |
| FR (1) | FR2439788A1 (de) |
| GB (1) | GB2033393A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5877158A (en) * | 1993-09-22 | 1999-03-02 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Pro-prodrugs, their production and use |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| GB8708927D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Chiral synthesis of anthracyclines |
-
1978
- 1978-10-27 FR FR7830627A patent/FR2439788A1/fr active Pending
-
1979
- 1979-10-26 GB GB7937184A patent/GB2033393A/en active Pending
- 1979-10-26 DE DE19792943438 patent/DE2943438A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5877158A (en) * | 1993-09-22 | 1999-03-02 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Pro-prodrugs, their production and use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2439788A1 (fr) | 1980-05-23 |
| GB2033393A (en) | 1980-05-21 |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |