Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli pochodnych oksazofosforyny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj, R2 i R3 sa jednakowe albo rózne od siebie i oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, 2-chloroetylowa albo 2-metanosulfonyloksyetylowa i przy tym co najmniej dwa z tych podstawników oznaczaja grupe 2-chloroetylowa albo 2-me- tanosulfonyloksyetylowa, zas A oznacza grupe -S-alk-SO^H albo -N/0H/-C0NH-alk-C02H, przy czym alk oznacza reszte Cg-Cg-alkilenowa zawierajaca ewentualnie grupe merkaptanowa, przy czym alk oznacza takze grupy -CH2-9 o ile do grupy alk jest dolaczona grupa karboksylowa, z homocysteinotiolaktonem albo^C -amino- £ -ksprolaktanem, albo ze zwiazkiem zasadowym o wzorze 2, w którym R, oznacza grupe hydroksylowa, grupe aminowa albo grupe C-.-C^-elko- ksylowa, R^ oznacza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Rg oznacza atom wodoru, grupe indolilo-/3/-metylowa, imidazolilo-/4/-metylowa9 grupe C--C^-alkilowa albo grupe C--C^-alkilowa, która jest podstawiona przez grupe hydroksylowa, grupe C1-C/--alkokflylowa, merkaptanowa, Cj-Cg-alkilomerkaptanowa, fenyIowa, hydrokayfenyIowa, amlno-Cj-Cg-alkoksy- lowa, aminowa, aminokarbonyIowa, grupe ureidowa /HgNCONH-/, guanidynowa albo przez grupe C.-Cg-alkoksykarbonylowa, albo w którym Rg razem z czescia strukturalna ^ CHc/NR^Rg/ tworzy reszte proliny, reszte 4-hydroksyproliny albo 2-okso-3-amlno-3-dlfluorometylópl- perydyne, a podstawniki R, iRQ oznaczaja atomy wodoru albo grupy Cj-Cg-alkilowe.W belgijskim opisie patentowym nr 892 569 opisano kwasy oksazofosforyno-4-tioalkanosul- fonowe oraz pewne ich sole o wzorze ogólnym 4.W powyzszym wzorze R^ Rp 1 R., które moga byc .jednakowe labo rózne od siebie, oznacza¬ ja atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, 2-chloroetylowa albo 2-metanosulfonyloksyetylowa, przy czym co najmniej dwa z tych podstawników oznaczaja grupe 2-chloroetylowa l/albo 2-ne- tanosulfonyloksyetylowa, R. oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, X oznacza liniowy al¬ bo rozgaleziony lancuch C2_g-elkilenowy9 który moze zawierac grupe merkaptanowa przy 199 2«9 3*9 4, albo 5» atomie wegla lancucha alkilenowego, a Xv oznacza kation wodoru, kation 146 1492 146 149 metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, kation guanidynowy, raorfoliniowy albo cykloheksyloamoniowy albo kation, który pochodzi od aminy o wzorze NR5R£R~t w którym pod¬ stawniki Re do R» sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupy C^-Cp-alkilowe albo grupy oksyetylowe, albo K® oznacza kation etylenodiamowe H^l^-CHgCH^^fH- albo kation piperazynoniowy, a z oznacza liczbe 1, gdy Y® jest kationem jedno za sadowym, albo z oznacza liczbe 2, gdy Y© jest kationem dwuzasadowym albo kationem zwiazku z dwoma jedno za sadowymi kationami.Dalej niemiecki opis ogloszeniowy nr 3 133 309 dotyczy pochodnych 4-karbamoiloksy-oksa- zofosforyny o wzorze ogólnym 5, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, R1, R? i R-, które moga byó jednakowe slbo rózne od siebie, oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, ety¬ lowa, 2-chloroetylowa albo 2-metanosulfonyloksyetylowa, podstawniki R-, które moga byc jednakowe albo rózne od siebie, oznaczaja etom wodoru, grupe metylowa albo etylowa, Rs oz¬ nacza atom wodoru, grupe C1 --alkilowa, hydroksy-Cj --alkilowa albo fenylowa, a Z oznacza miedzy innymi takze grupe Cj-C^g-alkiloamlnowa, która moze zawierac rózne podstawniki, mie¬ dzy tym takze grupe karboksylowa, albo ich farmaceutycznie dajacych sie stosowac soli* W tym opisie ogloszeniowym jako przyklad opisano zwiazek, w którym Z oznacza grupe -NH-CHp-COp-H, oraz odpowiednia sól cykloheksyloaminowa.Zwiazki z belgijskiego opisu patentowego nr 692 589 oraz z niemieckiego opisu ogloszenio¬ wego nr 3 133 309 wykazuja dzialanie przeciw gazowe oraz dzialanie hamujace odpornosc.Sposobem wedlug wynalazku nowe sole pochodnych oksazafosforyny o wzorze ogólnym 1 wyt¬ warza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe hydroksy¬ lowa, grupe C^-C.-alkoksylowa, grupe A albo grupe A w postaci soli, w przypadku,gdy X oz¬ nacza grupe hydroksylowa lub grupe C^-C^-alkoksylowa, poddaje sie reakcji z sola zwiazku AH, w którym A ma podane wyzej znaczenie, a zasadowy skladnik soli stanowi homocysteino- tiolakton, oC -amino-<5 -kaprolaktam albo zasadowy zwiazek o wzorze 2 z podanymi znaczenia¬ mi dla podstawników R, do Rq, albo najpler ze zwiazkiem AH, a nastepnie z uprzednio wymie¬ nionymi zwiazkami zasadowymi, a w przypadku gdy X oznacza grupe A albo grupe A w postaci soli, poddaje sie reakcji z nadmiarem zwiazku o wzorze A*H albo soli tego zwiazku A*H z homocysteinotiolaktonem, <£ -amino- & -kaprolaktamem albo zasadowym zwiazkiem o wzorze 2 z podanymi znaczeniami dla podstawników R. do RQ, przy czym A* jest rózne od A 1 ma jedno ze znaczen podanych dla A i ewentualnie w otrzymanych zwiazkach zasadowy skladnik wymie¬ nia sie na inny w ramach podanego na to okreslenia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja silna skutecznosc przeciwguzowa i mozna je stosowac szczególnie do zwalczania raka* W porównaniu do uprzednio znanych zwia¬ zków belgijskiego opisu patentowego nr 892 589 i niemieckiego opisu ogloszeniowego nr 3 133 309 posiadaja one przykladowo mniejsza toksycznosc /na przyklad mniejsza ostra toksy¬ cznosc oraz leukotoksyczne dzialanie/ i dlatego wykazuja polepszony wskaznik terapeutyczny oraz lepsza miejscowa i ukladowa, jak tez i zylna tolerancje* Dalej zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja mniejsze dzialanie hamujace odpornosc, mniejsze miejsco¬ we podraznienie tkanki i czesto mniejsze dzialanie hemolityczne. Poza tym zwiazki te nie posiadaja wzglednie posiadaja tylko nieznaczne dzialania uboczne na krazenie /na przyklad dzialania sympatykomimetyczne/. Równiez wyplywaja one mniej zaklócajaco na cisnienie krwi.Grupa Cp-C/--elkilenowa /alk/ wzoru 1 moze byc liniowa albo rozgaleziona. Przykladami sa tu grupa metylenowa, dimetylenowa, trimetylenowa, tetrametylenowa, pentametylenowa albo heksametylenowa albo takze na przyklad grupy- CH/OUA-Cu^-, -CH-/CH^/-/CH2/2-, -C/CH3/2-CH2- albo -CH2-CH/CH.*/-CH2-; lancuch alk, jezeli jest nierozgaleziony sklada sie szczególnie z 2 albo 3 atomów wegla. Jezeli alk jest rozgaleziony, czesc, która polaczona jest z grupa kwasowa 1 atomem siarki wzglednie azotu, sklada sie szczególnie z 2 albo 3 atomów wegla.Jezeli do grupy alk jest przylaczona grupa karboksylowa, to oznacza ona zwlaszcza grupe -CHp-. Jezeli grupa alk zawiera grupe merkaptanowa /to moze byc szczególnie w przypadku , gdy chodzi o grupe -S-alk-SO^H/, ta grupa merkaptanowa moze znajdowac sie przy 1., 2., 3., 4. albo 5* atomie wegla grupy alk.146 149 3 Obliczanie zaczyna sie atomem wegla, przy którym znajduje ale grupa kwasowa, na przyklad grupa -SCKH. Szczególnie chodzi tu o grupe -CH2-CH/SH/-CH2.Szczególnie interesujace sa takie zwiazki, w których R^ oznacza atom wodoru, R, IR kazdy oznacza grupe 2-chloroetylowa 1 A oznacza grupe -S-GH2-CH2-S0.JJ albo -H/0H/-C0-NH-CH2-C02H.Nastepujace we .wzorze 2 grupy alkilowe, grupy alkoksylowe, grupy alkilomerkaptanowe moga byó proste albo rozgalezione. Grupa CpC^-alkilowa zawiera przewaznie 1-6 atomów wegla* W przypadku grup alkoksylowych 1 grup alkilomerkaptanowych chodzi przewaznie o gru¬ py zawierajace 1-4, szczególnie 1-2 atomów wegla; to samo dotyczy podstawników R- 1 RQf jezeli sa one grupami alkilowymi. Jezeli we wzorze 2 Rg oznacza grupe amlno-C^-Cg-al- kilomerkaptabowa, /Cj-Cg-alkoksylowa/, wówczas chodzi i przewaznie o nastepujace grupy i H2N-CH2-CH2-S-CH2 albo HgH-CHg-CHg-O-CHg-.Szczególnie chodzi o takie zwiazki o wzorze 2, w którym R« oznacza grupe hydroksylowa a podstawniki R,-» Ry i R3 oznaczaja atom wodoru, a Rg moze przyjmowac zwlaszcza znaczenia podane ponizej.Wyrózniajacymi sie zasadowymi zwiazkami o wzorze 2 sa przykladowo takie, w których R* oznacza grupe hydroksylowa, R,- oznacza atom wodoru lub grupe difluorometylowa, Rg oznacza grupe C-j-C^-alkilowa, szczególnie grupe (^-Cg-alkilowa, która /przewaznie w pozycji 2«, 3*t 4*t 5. albo 6.; liczenie rozpoczyna sie stale przy miejscu polaczenia reszty alkilo¬ wej z reszta czasteczki/ zawiera grupe aminowa /szczególnie w pozycji 3. albo 4./, grupe amino-C2-C^-alkilotio, grupe amino-Cp-Ca-alkoksylowa, reszte guanidyny, grupe Imidazolilo- /4/-metylowa albo grupe indolilo-/3/-metyIowa, a L i Rg oznaczaja atomy wodoru albo gru¬ py Cj-C.-alkilowe; albo pochodne aminokwasów o wzorze 2, w którym R* oznacza grupe amino¬ wa albo grupe C^-C^-alkoksylowa, Re oznacza atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru, grupe fenylornetyIowa, grupe 4-hydrokayfenylornetyIowa albo grupe C.-Cg-alkilowa, która /przewaz¬ nie w pozycji 2., 3«f 4*, 5. albo 6./ zawiera grupe hydroksylowa, grupe merkaptanowa, grupe Cj-Cj- alkilomerkaptanowa, grupe aminokarbonyIowa, grupe Cj-C^-elkoksykarbonylowa albo grupe ureidowa, a R» i IL oznaczaja atomy wodoru lub grupy Cj-Cj-elkilowe, W przypadku wymienionych wyzej aminokwasów wzglednie pochodnych aminokwasów sole tworzy sie przykladowo kazdorazowo z jednego mola oksazofosforyny o wzorze 1 i jednego mola zwia¬ zku o wzorze 2.Jako zwiazki zasadowe o wzorze 2 wchodza w rachube poza tym przykladowo takie, w któ¬ rych R. oznacza grupe aminowa albo grupe C^-C^-alkoksylowa, Rg- oznacza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Rg oznacza grupe Cj-C^-alkilowa, szczególnie grupe Cj-Cg-alkilowa, która /przewaznie w pozycji 2., 3«» 4. albo a; / zawiera grupe aminowa, grupe amino-Cg-C,- alkilotio, grupe amino-Cp-C.-alkoksyIowa, grupe guanidynowa, grupe imidazolilo-/4/-mety¬ lowa albo grupe indolilo-/3/-nietylowa, a R, i RQ oznaczaja atomy wodoru albo grupy C^-C.- alkilowe* W przypadku wymienionych aa koncu pochodnych aminokwasów sole tworzy sie przykladowo kazdorazowo z 2 moli oksazafosforyny i 1 mola pochoduej aminokwasu o wzorze 2, Poszczególnymi przykladami zwiazków o wzorze 2 sa: diamid kwasu asparginowego /odmiana DL/, ester dietyIowy kwasu asparginowego /odmiana L/, cytrilinoamid /H2N-C0-»H-/CH2/^-CH/- -CH2/-CONH2, /odmiana L/, ester etylowy ornityny /odmiana L/» arginina, argininoamid /od¬ miana L/, 4-tializyna /HgM-CHg-CHg-S-CHg-GIJ/NH^-COOH/, kwas 2,6-diaminoenantowy / £ -me- tylolizyna/, 4-oksalizyna /H2N-OT2-C^-0-CH2-<^/KH2/-C00H/, glicynoamld, N,N-dimetylogli- cynoamid oraz odpowiedni ester metylowy wzglednie etylowy, prollnoamid, hydroksyprolino- amid, fenyloalaninoamid, ester metylowy wzdlednie etylowy alaniny albo fenyloalaniny, ho- mocysteinotiolakton /odmiana DL/,oC -amino-£ -kaprolaktan /odmiana D/+//, lizyna /szcze¬ gólnie L-lizyna/, difluorometyloornltyna /odmiana DL albo L/, ester metylowy waliny /od¬ miana L/, ester etylowy treoniny, ester metylowy histydyny, histydynoamid, alaninoamid, ornityna.4 146 149 W solach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku dla przypadku, gdy w zwiazku 2 R* ozna¬ cza grupe aminowa lub grupe alkoksylowa9 a poza tym nie wystepuje zadna grupa zasadowa al¬ bo dla przypadku, gdy R- oznacza grupe hydroksylowa i poza tym wystepuje jedna grupa zasa¬ dowa, zwiazek: 1 /komponent kwasowy/ i zwiazek 2 /komponent zasadowy/ wystepuja praktycznie w stosunku 1:1. /To odnosi sie takze, gdy zasadowym skladnikiem jest homocysteinotiolekton albooC -amino-Z -kaprolaktam/. Jezeli z drugiej strony w zasadowym skladniku 2 R, oznacza grupe aminowa albo grupe alkokeyIowa i zawiera on poza stojaca w pozycji eC grupa aminowa jeszcze dalsza zasadowa grupe, wówczas na ogól stosunek zwiazku 1 do zwiazku 2 wynosi 2:1.W przypadku soli wytwarzanych wedlug wynalazku chodzi o sole obojetne. W przypadku soli kwasu sulfonowego wykazuja one przykladowo wartosc pH miedzy 3»5-6. Jezeli chodzi o sole kwasu karboksylowego, wartosci pH leza przykladowo miedzy 6-9, szczególnie 6-8.Proces prowadzi sie w rozpuszczalniku w temperaturach miedzy -60°C i +90°Cf przewaznie -30°C do +60°C, szczególnie -20 do +30°C, to znaczy ewentualnie przy chlodzeniu, w tempe¬ raturze pokojowej albo przy ogrzewaniu. Reakcje mozna prowadzic w obecnosci kwasowego ka¬ talizatora, jak nieorganicznego lub organicznego kwasu, jak na przyklad kwasu trichlorooc- towego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu trifluorometa no sulfonowego albo takze kwasu Lewls*a, jak AlCl^, ZnClp* TiCl,, eteratu trifluorku boru. Dla reakcji przykladowo ustawia sie wartosc pH miedzy 118, przewaznie 2 i 6. To jest wazne szczególnie wówczas, gdy skladnik wyjsciowy stosuje sie w postaci soli, ewentualnie takze, gdy stosuje sie wolne kwasy, zas A zawiera zwlaszcza grupe karboksylowa. Jako rozpuszczalniki wchodza w rachube przykladowo: woda, alkohole, szczególnie alkanole o 1 - 6 atomach wegla, jak metanol, eta¬ nol, propanol albo lzobutanol, ketony alkilowe kazdorazowo o 1 - 4 atomach, wegla, jak szczególnie aceton, keton etylowo-metylowy, rozpuszczalniki aprotyczne, na przyklad dime- tylosulfotlenek, acetonitryl, N-metylopirolidon, dimetyloformamid, heksametylotriaraid kwa¬ su fosforowego, chlorowcowane weglowodory o 1 - 3 atomach wegla, jak chloroform, dichlo- rek etylenu, nasycone cykliczne etery, jak tetrahydrofuran, dioksan, nasycone niskie etery alifatyczne: jak eter dietylowy albo podobne rozpuszczalniki wzglednie mieszaniny kilku takich rozpuszczalników.Jezeli w zwiazku wyjsciowym o wzorze 3 symbol X oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksy- lowa, reakcja moze nastepowac takze w 2 etapach tak, ze na przyklad zwiazek 3 najpierw pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem AH /bez zakwaszania/, a nastepnie do mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie po zatezeniu 1 dodaniu innego wchodzacego w rachube rozpuszczalnika, dodaje sie zasadowy skladnik 2 wzglednie homocysteinotiolakton albo cC -amino-f -kapro laktam w rozpuszczalniku.Stosowanie zwiazku o wzorze 3, w którym X oznacza grupe hydroksylowa albo grupe alko- ksylowa, nadaje sie szczególnie, gdy produkty koncowe wytracaja sie w postaci krystalicz¬ nej.Jezeli X oznacza grupe A, zwlaszcza grupe A w postaci soli, zwiazek A%H w postaci soli stosuje sie w nadmiarze, przykladowo 1,3-10 moll, przewaznie 2-5 moli zwiazku A*H albo jego soli na 1 mol zwiazku 3* Wartosc pH roztworu reakcyjnego ustawia sie przykladowo na 5»5 - 9» przewaznie 6,5 - 8 za pomoca lugu alkalicznego albo aminy, która juz wystepuje w uzytej soli jako zasadowy skladnik, ewentualnie moze byc korzystna wartosc pH do 12.Temperatura reakcji wynosi przykladowo 10 - 90°C, przewaznie 25 - 60°C. Czas reakcji wy¬ nosi przykladowo kilka sekund do wielu godzin. Nastepnie ochladza sie na przyklad roztwór reakcyjny do temperatury ponizej 10°C i doprowadza sie pH kwasem mineralnym /H2S0,, HC1, kwas fosforowy/, kwasem sulfonowym /ns przyklad kwas merkapto-C1-Cg-alkanosulfonowy/albo wymieniaczem jonowym /postac H+/ do wartosci 4, 5f5 albo takze 1.Wyodrebnianie produktu reakcji moze nastepowac przykladowo: przez krystalizacje albo sposobem chromatograficznym, szczególnie przez preparatywna cieczowa chromatografie cis¬ nieniowa, ewentualnie z jeszcze dolaczona reakcja do pozadanej postaci soli na odpowied¬ nio naladowanym wymieniaczu kationowym.146 149 5 Jezeli grupa A wzoru 3 wystepuje w postaci soli, wchodza w rachube przykladowo takie eole, Jakie opisane sa w niemieckim opisie ogloszeniowym nr 3 133 309 albo w belgijskim opisie patentowym nr 892 589. Przykladowo wchodza w rachube sole amoniowe, sole cyklohek- syloamoniowe albo sole guanidyniowe. Oczywiscie mozna stosowac takze Inne zwykle sole, na przyklad uzywanych do rozdzielania racematów zwyklych optycznie czynnych zasad, które moz¬ na wytwarzac analogicznie do opisanych tam metod.Wytwarzanie wyjsciowych soli AH wzglednie wyjsciowych soli A%H moze nastepowac przykla¬ dowo przez reakcje zwiazku AH albo A%H z zasadowym zwiazkiem albo homocysteinotiolaktonem, albocC-Qmino- £ -ka prolaktamem, albo ze zwiazkiem o wzorze 2 albo bez rozpuszczalnika w temperaturze 0 - 40°C. Jako rozpuszczalniki wchodza w rachube przykladowo: woda, C--C^- alkanole jak metanol, etanol, niskie ketony alifatyczne jak aceton, cykliczne etery jak dioksan, chlorowane weglowodory jak chlorek metylenu, dichlorek etylenu, chloroform, te- trachlorek wegla, naaycone niskie etery alifatyczne jak eter dietylowy, rozpuszczalniki aprotyczne jak na przyklad dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, acetonltryl albo miesza¬ niny tych srodków.Wytwarzanie tego rodzaju soli moze nastepowac przykladowo takze w ten sposób, ze sól metalu alkalicznego np. sól sodowa kwasu AH wzglednie A%H rozpuszcza sie w wodzie, na przy¬ klad sporzadzajac 1 do 20% wagowo roztwór, roztwór ten przepuszcza sie przez kolumne z sil¬ nie kwasowym wymieniaczem jonowym /postac H+f 3-krotny nadmiar/ i wolny kwas w eluacie zo¬ bojetnia sie zasadowym skladnikiem, zateza w prózni i ewentualnie pozostalosc przekryata- lizowuje z niskiego alkoholu np* metanol, etanol, niskiego ketonu np* acetonu albo eteru jak eteru dietylowego.Jako pochodne okzazofosforyny wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 rozumie sie wszystkie mozliwe stereoizomery oraz ich mieszaniny. Szczególowo chodzi na przyklad o izomerie cis-trans, to znaczy pozycje cis albo trans grupy A do atomu okso w pozycji 2 /tlen fosforyIowy/ do plaszczyzny pierscienie oksazofosforyny. Chodzi takze przykladowo o izomery cis oraz izomery trans /kazdorazowo racemat i odpowiednie enancjomery/, oddzielo¬ ne izomery cis i oddzielone izomery trans. Diastereoizomeryczne sole /przykladowo, gdy do tworzenia soli stosuje sie chiralna amine/, mozna rozdzielac w znany sposób, przewaznie przez frakcjonowana krystalizacje. Czyste enancjomery mozna otrzymywac zwyklymi metodami rozszczepiania racematu, przykladowo przez frakcjonowana krystalizacje diastereoizomerycz- nych soli racemlcznych kwasów o wzorze 1 i optycznie czynnych zasad albo ewentualnie przez zastosowanie do syntezy optycznie czynnych produktów wyjsciowych o wzorze 3.Na ogól przy syntezie moga powstac mieszaniny cis/trans. Na ogól powstaja mieszaniny, które skladaja sie w przewazajacej ilosci z izomeru cis i do okolo 5 - 10% z izomeru trans* Zwiazki wedlug przykladu I - V skladaja sie przykladowo z izomeru cis z mniejsza niz 5 - 10% zawartoscia odmiany trans. Z takich mieszanin przy dobrze krystalizujacych zwiazkach otrzymuje sie odmiane cis. Jezeli jednak reakcje prowadzi sie w bezwodnych rozpuszczalni¬ kach albo w rozpuszczalnikach z nieznacznym udzialem wody, otrzymuje sie wylacznie albo calkiem przewazajaco jedyna odmiane, szczególnie odmiane cis. Tak czysta odmiane cis w ogóle nie albo ile krystalizujacego zwiazku o wzorze 1 wytwarza sie przykladowo tak, ze acetonowy roztwór zwiazku o wzorze 3 dodaje sie do wodnego roztworu zwiazku o wzorze AH albo jego soli przy temperaturze -30 - +20°C i po zakonczeniu reakcji kilkakrotnie ponow¬ nie wytraca sie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 mozna stosowac jako racemiczne izomery cis 1 trans /wytwa¬ rzanie patrz poprzednia strona/, jako optycznie czynna odmiane cis i trans jako ich mie¬ szaniny /patrz nadto belgijski opis patentowy nr 892 589 oraz niemiecki opis ogloszeniowy nr 3 133 309, strona 12/.W celu rozszczepienia racematu wchodza w rachube przykladowo jako optycznie czynne za¬ sady na przyklad 1-fenylotyloamina, brucyna, chinidyna, strychnina i cynchonina oraz dal-6 146 149 sze zasady 1 metody, które opisane sa it "Optical Resolution Procedures for Chemical Compo- unda", tom 2, Paul Neuman, 1981t wydawnictwo Optical Resolution Information Center in Ni- verdale, USA. Nadto racemiczna sól wytwarzana sposobem wedlug wynalazku przykladowo prze¬ ksztalca ale w Juz podany sposób w sól z jedna z wymienionych wyzej optycznie czynnych za¬ sad, rozdziela enancjomery w znany sposób 1 potem optycznie czynna zasade tak otrzymanych enancjomerów zastepuje sie znowu zasadowym zwiazkiem wytworzonym wedlug wynalazku. Wymie¬ nione wyzej optycznie czynne zasady mozna stosowac takze przy syntezie w reakcji zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze AH albo A*Hf W tym przypadku potem te optycznie czynna zasade w zwykly sposób wymienia sie na zasadowy skladnik soli wytwarzanej wedlug wynalazku odpowiednio do juz podanego okreslenia.Zgodne z wynalazkiem zasadowe skladniki soli homocysteinotiolaktonu, <£ -amino- £ -kapro- laktam oraz zwiazki o wzorze 2 wchodza w rachube jako racematy albo w postaci czystych ena¬ ncjomerów. Na ogól wyrózniaja sie odmiany L.Jako sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku rozumie sie wszystkie odmiany, jakie wy. oikaja z wystepujacych róznych asymetrycznych atomów wegla, a zatem na przyklad racematy, odmiany optycznie czynne, odmiany diasterecizomeryczne.Sole wytwarzane wedlug wynalazku nadaja sie do wytwarzania farmaceutycznych zestawów wzglednie preparatów. Farmaceutyczne zestawy wzglednie srodki lecznicze jako substancje czynna zawieraja jedna albo kilka soli wytwarzanych wedlug wynalazku,ewentualnie w miesza¬ ninie .z innymi farmakologicznie wzglednie farmaceutycznie czynnymi substancjami. Wytwarza¬ nie srodków leczniczych moze nastepowac przy zastosowaniu znanych 1 uzywanych zwykle farma¬ ceutycznych nosników 1 substancji pomocniczych.Srodki lecznicze mozna stosowaó na przyklad jelltowo, pozajelitowo, doustnie, przezjezy¬ kowo albo w postaci spray*ów. Podawac je mozna przykladowo w postaci tabletek, kapsulek, pigulek, drazetek, czopków, plynów albo aerozoli. Jako plyny wchodza w rachube na przyklad: oleiste albo wodne roztwory lub zawiesiny, emulsje, odpowiednio do wstrzykiwania wodne lub oleiste roztwory albo zawiesiny.Badania farmakologiczne nad bialaczka L5222 na szczurach Szczury szczepu BD IZ usypiano przez srodotrzewnowe podanie Pentobarbitalu. Krew tych szczurów zbierano z serca przez naklucie. Liczba leukocytów w takiej krwi waha sie w grani¬ cach 50000 - 150000 komórek na urn. Przez rozcienczenie sterylnym roztworem NaCl doprowadza sie do ilosci 3x10^ komórek /ii. 1 ml /odpowiednik 3x10 komórek/ wszczepiono sródotrzewnowo kazdemu badanemu zwierzeciu tego samego szczepu BD IX. Zakazenie szczurów nowotworem bylo 100$, poniewaz sredni czas przezycia wynosil 8-10 dni. Na kazdy badany pojedynczy zwia¬ zek stosowano 6 zwierzat. Podawanie dozylne badanego zwiazku nastepowalo po 5 dniach po wszczepieniu komórek bialaczki. Aktywnosc lecznicza DC 50 okreslono jako warunki, w których badane zwierzeta testowanej grupy nie wykazywaly nawrotu albo przerzutu w czasie 90 dni po podaniu badanego zwiazku. Po okresleniu procentowego wskaznika wyleczenia, wylicza sie daw¬ ke DC 50 z prostej linii dawka - skutecznosc za pomoca analizy prób wedlug R. Fischer%a , okreslajaca wyniki dawek wyleczenia polowy testowanych zwierzat w odniesieniu do testowa¬ nych zwierzat w odniesieniu do badanej grupy. Dawke te podano w kolumnie tablicy jako DC 50 /iv/ bialaczka L5222 u szczurów.146 149 Te bil c _a Dane farmakologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku Przyklad nr I Bialaczka 15222 u szczurów /dozylnie/ DC 50 mg/kg 2,00 Ponizsze przyklady objasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu do tych przykladów* Przyklad I* Wytwarzanie soli gllcynoamldowej 4-/2-sulfoetylotio/-cyklofosfami- du /cyklofosfamid « 2-/2-bis-/2-chloroetylo/-amino/-2-okso-tetrahydro-2H-1,3,2-oksaforyne/ 4,0 g /18 mmoll/ 4-hydroksycyklofosfamidu w 10 ml destylowanej wody zadaje sie 5 g /18 mmo- 11/ soli gllcynoamldowej kwasu 2-merkaptoetanosulfonowego w 40 ml acetonu* Roztwór reakcyj¬ ny zakwasza sie kwasem trichlorooctowym do wartosci pH 4, przechowuje przez 2 godziny w 5°C 1 przez 20 godzin w -25°C. Wydziela sie krystaliczna sól, która odlacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa, suszy 1 przekrystalizowuje z ukladu woda/aceton. Temperatura topnienia: 90 - 98°C; wydajnosc: 7,2 g /16% teorii/. Sól zawiera okolo 1 równowaznik ace¬ tonu*.Przyklad II. Wytwarzanie soli lizynowej /L-lizyny/ 4-/1-bydroksy-3-karboksyme- tyloureido-/1/-cyklofosfsmidu.7,5 g /24,6 mmoll/ 4-etoksycyklofosfamidu i 3 g /22,4 mmoli/ 1-hydroksy-3-karboksy metylomocznika przechowuje sie w 50 ml suchego alkoholu przez 20 go¬ dzin w temperaturze 0°C. Nastepnie roztwór reakcyjny zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem przy 20°C, pozostalosc przenosi do 200 ml acetonu, zadaje 3,3 g /22,6 mraoli/ L-lizyny w 25 ml metanolu i po krótkim staniu odwirowuje galaretowaty osad. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, saczy, wytraca acetonem, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa ukla¬ dem aceton/eter. Temperatura topnienia: 125 - 128°C; wydajnosc: 6,5 g /54% teorii/.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych soli pochodnych oksazafosforyny o wzorze ogólnym 1, w którym R-, RplR3 sa jednakowe albo rózne od siebie i ozneczaja atom. wodoru, grupe metylowa, ety¬ lowa, 2-chloroetylowa albo 2-metanosulfonyloksyetylowa i przy tym co najmniej dwa z tych podstawników oznaczaja grupe 2-chloroetylowa i/albo 2-metanosulfonyloksyetylowa, zas A oznacza grupe -S-alk-S03H albo -N/0H/-C0NH-alk-C02H, przy czym alk oznacza reszte Cg-Cg- alkilenowa zawierajaca ewentualnie grupe merkaptanowa, przy czym alk oznacza takze grupe -CHp- o ile do grupy alk Jest dolaczona grupa karboksylowe, z homocysteinotiolaktonem albo cC -amino- £ -kaprolaktamem, albo ze zwiazkiem zasadowym o wzorze 2, w którym R^ ozna¬ cza grupe hydroksylowa, grupe aminowa albo grupe C-j-Cg-aikoksylowa, Re oznacza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Rg oznacza atom wodoru, grupe indolilo-/3/-metyIowa, lmidazo- lilo-/4/-metylowa, grupe C^C^-alkilowa albo grupe Cj-C^-alkilowa, która jest podstawio¬ na przez grupe hadroksylowa, grupe Cj-Cg-alkoksylowa, merkaptanowa, C^Cg-alkilomerkapta- nowa, fenylowa, hydroksyfenylowa, amino--Cg-alkilomerkaptanowa, amino-C^Cg-alkoksylowa, aminowa, aminowa, amlnokarbonylowa, grupe ureldowa /HgNCONH"/, guanidynowa albo przez gru¬ pe C-j-Cg-alkokeykarbonylowa, albo w którym Rg razem z czescia strukturalna ^ CRj/NR^Rg/ tworzy reszte proliny, reszte 4-hydroksyproliny albo 2-okso-3-amino-dlfluarometylopipery- dyne, a podstawniki IL IR oznaczaja atomy wodoru albo grupy C-j -Cg,alkilowe, z n a -e 146 149 m 1 e n n y tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, grupe Cj-Cj-elkoksylowa, grupe A slbo grupe A w postaci soli, w przypadku, gdy X oznacza grupe hydroksylowa lub grupe C-a-C^-alkoksylowa, poddaje sie reakcji z sola zwiazku AHV w którym A ma wyzej podane znaczenia, a zasadowy skladnik soli stanowi homocystelnotiolak- ton.cC -amino- £ -kaprolaktara albo zasadowy zwiazek o wzorze 2 z podanymi znaczeniami dla podstawników R* do Rq, albo najpierw ze zwiazkiem AHV a nastepnie z uprzednio wymieniony¬ mi zwiazkami zasadowymi ,a w przypadku, gdy X oznacza grupe A albo grupe A w postaci soli, poddaje sie reakcji z nadmiarem zwiazku o wzorze A*H albo soli tego zwiazku A*H z homocy- steiolaktonem,dG-amino-£ -kaprolektamera albo zasadowym zwiazkiem o wzorze 2 z podanymi znaczeniami dla podstawników R« do Rot przy czym A jest rózne od A 1 ma jedno ze znaczen podanych dla A 1 ewentualnie w otrzymanych zwiazkach zasadowy skladnik wymienia sie ne inny w ramach podanego na to okreslenia. *i \ / -CH ,P"2 CH2 0 ° CH2 WZÓR 1 V R3 S-X -S03 N m L^R4 / X / X /H R2 P X 0 0 f-R* 0nYe _| z R6-CR5—C0R4 NR7R8 WZÓR 2 R, R, X X N CH -0< WZÓR 4 WZÓR 5 WZÓR 3 Pracowna PoSgnfiezna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena220 zl PL PL