Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych soli pochodnych oksazarfiosforyny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj, R2 i R3 sa jed¬ nakowe albo rózne od siebie i oznaczaja atom wodoiru, grupe metylowa, etylowa, 2-chloroetylo- wa albo 2-metanosulfonyloksyatylowa i przy tym ¦co najmniej dwa z tych podstawników oznaczaja grupe 2-ichloroetylowa albo 2-meitanoisulfonyloksy- etylowa, zas A oznacza: grupe -S-alk-S03H albo -NyOH/^-CONH-alk-CO^H, przy czym alk oznacza reszte C2-C6-alkilenoiwa zawierajaca ewentualnie grupe merkaptanoiwa, przy czym alk oznacza tak¬ ze grupe -CH2-, o ile do grupy alk jest dolaczo¬ na grupa karboksylowa, z homocysteinotiolaktonem albo a-amimo-f-kapro'laktamem, albo ze zwiazkiem zasadowym o wzorze 2, w którym R4 oznacza gru¬ pe hydroksylowa, grupe aminowa albo grupe Ci-Ce-alkokisylowa, R5 oznacza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Re oznacza atom wodo¬ ru, grupe indolilo-W-metylowa, imidazolilo-/4/-me- tylowa, grupe Ci-Cio-alkilowa albo grupe Cj-Cio- -alkilowa, która jest podstawiona przez grupe hy^ driokisylowa, grupe Ci-Ce-alkoksylowa, merkiapta- nowa, Ci-CeHalkilomerkaptanjowa, fenylowa, hydro- ksyfenylowa, amino-Ci-Cg-adkoksylawa, aminowa, aminokarbonylowa, grupe ureidowa AH2NCONH-/, guanidynoiwa albo przez grupe Ci-Ce-alkoksykar- boinylowa, albo w którym Rg razem z czescia sfcru- kturailna CRs^NRyRs/ tworzy reszte proliny, re¬ szte 4-hydroksyproliny albo 2-okiso^3-amino-3-diflu- 2 orometylopiiperydyne, a podstawniki R7 i Rg ozna¬ czaja atomy wodoru albo grupy Ci-Ce-alkilowe.W belgijskim opisie patentowym nr 892 589 opi- isano kwiaisy ofcsazafosforyno-4-itioalkanosuMonowe 5 oraz pewne ich sole o wzorze ogólnym 3.W powyzszym wzorze Ri, R2 i R3, które moga byc jednakowe albo rózne od siebie, oznaczaja a- tom wodoru, grupe metylowa, etylowa, 2-chloro- etylowa albo 2-metanosulfonyloksyetylowa, przy 10 czym co najmniej dwa z tych podstawników o- znaazaija grupe 2-chloroetylowa i/albo 2-metano- sulfofnyloksyetylowa, R4 oznacza atom wodoru al¬ bo grupe metylowa, X oznacza liniowy albo roz¬ galeziony lancuch C2_6-alkilenowy, który moze za- 15 wierac grupe merkaptanowa przy 1., 2, 3., 4. albo 5 . atomie wegla lancucha alktlenowego, a X© oznacza kation wodoru, kation metalu alkaliczne¬ go albo metalu ziem alkalicznych, kation guanidy- niowy, morfoliniowy albo cyklohekisyloamoniowy 20 albo kation, który pochodzi od aminy o wzorze NR0R6R7, w którym podstawniki R5 .doi R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupy Ci—C2-alkilowe albo grupy oksyetylowe, al¬ bo Y© oznacza kation etylenoidiamoruiowy H3N©- 25 -CH2CH2-©NH3 albo kation piperazynoniowy, a z oznacza liczbe 1, gdy Y© jest kationem jedno- zasadowym, albo z oznacza liczbe 2, gdy Y© jest kationem, dwuzasadowym albo kationem z/wiazku z idiwoma jednozasadoiwyrni kationami. 30 Dalej niemiecki opis ogloszeniowy nr 3133 309 143 712143 712 3 4 dotyczy pochodnych 4Hkarbamoiloksy-oksazafosfo- ryny o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, Ri, R2 i R3, które moga bs& jednakowe_albav rózne od siebie, oznaczaja atbm wodoru, ^ga*uip.ft metylowa,, etyilowa, 2-chloro- etylowa albo 2-metainosiulfonyloksyetylowa, pod¬ stawniki R4, które mbga byc jednakowe albo róz¬ ne ojó!* siebie, oznaczaja aitom wodoru, grupe me- tylewa -albo- etylowa, R5 oznaozai atom wodoru, igrupe Ci_4-aJkilowa, hydroksy-Ci_4-alkilowa albo fenylowa, a Z oznacza miedzy innymi takze gru¬ pe Cx—Gi8-iailkiiloaminowa, która moze zawierac rózne podstawniki, miedzy tym takze grupe kar¬ boksylowa, oraz ich farmaceutycznie dajacych sie .stosowac soli. W tym opisie ogloszeniowym jako przyklad opisano zwiazek, w którym Z oznacza grupe -NH-CH2hC02-H, oraz odpowlieidnia sól cy- kloheksyloaminowa.Zwiazki z belgijskiego opisu patentowego nr 892 589 oraz z niemieckiego opisu ogloszeniowego nr 3 133 309 wykaziuja dzialanie przeciw gazowe oraz dzialanie hamujace odpornosc.Sposobem wedlug wynalazku nowe sole po¬ chodnych oksazafostforyny o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 1 ' albo sól zwiazku o wzorze ogólnym. 1 poddaje sie reakcji z homocysteinotioiaktonem, a-amino^f- -kaprolaktamem albo zwiazkiem zasadowym o wzo¬ rze 2 z podanymi znaczeniami dla R4 do Rs z wy¬ tworzeniem odpowiedniej isoli, i ewentuiainie w otrzymanych zwiazkach zasadowy skladnik wy¬ mienia sie na inny w ramach podanego na to o- kreslemia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja sillna skutecznosc przeciwguzowa i mozna je stosowac szczególnie ido zwalczania ra¬ ka. W porównaniu do uprzednio znanych zwiaz¬ ków belgijskiego opisu patentowego nr 892 589 i niemieckiego opisu ogloszeniowego nr 3133 309 posiadaja one przykladowo mniejsza toksycznosc ,1na przyklad mniejsza ostra toksycznosc oraz leu- kotoksyczne dzialanie/ i dlatego wykazuja polep¬ szony wskaznik terapeutyczny oraz lepsza miej¬ scowa i ukladowa, jak (tez i zylna tolerancje. Da¬ lej zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja mniejisze dzialanie hamujace odpor¬ nosc, mniejisze miejscowe podraznienie tkanki i czesto mniejisze dzialanie hemoliltyczne. Poza tym zwiazki te nie posiadaja wzglednie posiadaja tyl¬ ko tnieznaiczne dzialania uiboozne na krazenie /Ina przyklad dzialania, sympatykomimetyczne/. Równiez wplywaja one mniej zaklócajace nia cisnienie krwi., Grupa C2—Ce-alkilenowai /alk/ wzoru 1 moze byc liniowa albo rozgaleziona. Przykladami sa tu grupa metylenowa, dimetylenowa, trimetylenowa, tetriametylenowa, penitametyleinowa albo iheksame- tylenowa albo takze na przyklad grupy -CH1/CH3/- -CH2-, -CH-/CHy-/CH^2-, -C/CH3/2-CH2- albo -CH2-CH/CH3/-CH2r; lancuch alk, jezeli jest nie- rozgaleziony sklada sie szczególnie z 2 ailbo 3 aito¬ mów wegla. Jezeli aik jest rozgaleziony, czesc, kftóra polaczona jest z grupa kwasowa i atomem siarki wzglednie azotu, sklada sie szczególnie z 2 albo 3 atomów wegla. Jezeli do grupy alk jest przylaczona grupa karboksylowa, to oznacza ona zwlaszcza grupe -CH2-. Jezeli grupa alk zawiera grupe merkaptanowa /to moze byc szczególnie w przypadku, gdy chodzi o grupe -S-alk-S03H/, ta grupa merkaptanowa moze znajdowac sie przy 1., 2., 3., 4. albo 5. atomie wegla grupy alk. Obli¬ czanie zaczyna sie atomiem wegla, przy ^którym znajduje sie grupa kwasowa, na przyklad grupa -SO3H. Szczególnie chodzi tu o gnupe -CH2-CH/ /SH/-CH2. / Szczególnie interesujace sa takie zwiazki, w któ¬ rych R3 Oznacza atom wodoru, Ri i R2 kaizdy o- znacza grupe 2-1chdoroetylowa i A oznacza grupe -S-CH2-CH2-S03H albo -N;10H/-COhNH-CH2-C02H.Wystepujace we wzorze 2 grupy alkilowe, grupy alkoksylowe, grupy alkilomerkaptanowe moga byc proste albo rozgalezione. Grupa Ci—Cio-alkiiowa zawiera przewaznie 1—6 atomów wegla1. W przy¬ padku grup aflkoksylowych i grup ailkilomerkapta- nowych chodzi przewaznie o grupy zawierajace 1—4, - szczególnie 1—2 atomów wegla; to samo do¬ tyczy podstawników R7 i Rs, jezeli sa one gru¬ pami alkilowymi. Jezeli we wzorze 2 R$ oznacza grupe ailkilowa, która zawiera grupe amino-Ci— —Cg-alkiilomerkapitanowa, , /C^Ce-alkokisylowaj/, wówczas chodzi przewaznie o nastepujace grupy: H2N-CH2^CH2-S-CH2 albo H2N-CH2-CH2-O^CH2-.Szczególnie chodzi o takie zwiazki o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa a pod¬ stawniki R5, R7 i R8 oznaczaja ialtom wodoru, a Re moze przyjmowac zwlaszcza znaczenia podane ponizej.Wyrózniajacymi sie zasadowymi zwiazkami o wzorze 2 sa przykladowo takie, w których R4 o- iznacza grupe hydroksylowa, R5 oznacza atom wo¬ doru lub grupe difluoriometylowa, Re oznacza gru- . pe Ci—Cio-alkilowa, szczególnie igrupe Ci—Ce^al- kilowa, która /przewaznie w pozycji 2., 3., 4., 5. albo 6.; liczenie rozpoczyna sie stale przy miej¬ scu polaczenia reszty alkilowej z reszta czasteczki/ zawiera grupe aminowa /(szczególnie w pozycji 3. albo 4.:/!, grupe amino^C2—C4-aikilotio grupe ami¬ no-^—C4-allkoksylowa, reszte guanidyny, grupe imdidaizoliloH^metylowa albo grupe indolilo-/l3/- -metylowa, a R7 i Rg oznaczaja atomy wodoru al¬ bo grupy Ci—C4-alk!ilowe; albo pochodne amiino- kwlasów o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe aminowa adbo grupe Ci—C4-alkoksylowa, R5 o- znacza ialtom wodoru, Re oznacza atom wodoru, grupe fenylometylowa, grupe 4-hydroksydienylome- tylowa albo grupe Ci—Ce-alkilowa, która /prze¬ waznie w pozycji 2., 3., 4., 5. albo 6./ zawiera gru¬ pe hydroksylowa, grupe merkapitanowa, grupe Ci^C4^allkil|omerkapftianowa, grupe aniinokarbony- lowa, grupe Ci—C4-alkoksykarbonylowa albo gru¬ pe ureidowa, a R7 i Rs oznaczaja atomy wodoru luib grupy Cx—C4-alkLlowe.W przypadku wymienionych wyzej aminokwa- sów wzglednie pochodnych amiinokwasów sole two¬ rzy sie przykladowo kazdorazowo z jednego mola oksazafosforyny o wzorze 1 i jednego mola zwiaz¬ ku o wzorze 2.Jako zwiazki zasadowe o wzorze 2 wchodza w rachube poza tym prjzykladowo takie, w których 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60143 712 6 R4 oznacza grupe aminowa albo grupe Ci—C^ial- koksylowa, R5 oznacza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Rg oznacza grupe Cj—Cio-alkb- Iowa, szczególnie grupe Ci—Cg-alkilowa, która /'przewaznie w pozycji 2., 3., 4. albo coj zawiera grupe anilinowa, grupe amino^C2-^C4-alkilotio, gru¬ pe amino-C2—C4-alkoksylowa, grupe guanidyno- wa, gorupe imidazolilo-iW-metyldwa albo grupe iin- dolilo-/3/-metylowa, a R7 i Rg oznaczaja atomy woidoru albo grupy Ci—C4-aikilowe.W przypadku wymienionych na koncu pochod¬ nych aminokwasów sole tworzy sie przykladowo' kazdorazowo z 2 moli oksaizafosforyny i 1 mola pochodnej amiinokwasu O' wzorze 2.Poszczególnymi przykladami zwiazków o. wzo- rze 2 sa: diiamid kwasu asparaginowegoi ybdrnia^- na DL.', ester dietylowy kwasu asparaginowego /odmiana U, tytrilinoamid /H2N-CO-NH-1ICH2/3- -CH/NH2l"-CONH2, ybdmiana U, ester etylowy or- nityny /odmiana L/, arginina, argininoamid /od¬ miana L/, 4-tializyna /H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH/ /NH2/-COOH/, kwas 2,6-daaminoenantowy /f-mety- lolizyna/, 4-ok&ailizyna /I^N-t^-CHa-O-CHa-CH/ /NH2/-COOH/, glicyinoamid, N,N-dimetyloiglLcyno- amid oraz odpowiedni ester metylowy wzglednie etylowy, prolinoamid, nydroksyprolinoamid, feny- loaiantinoamid, ester metylowy wzglednie etylo¬ wy alaniny albo fenyloalaniny, homocysteinotiolak- ton /odmiana DL/, a^amino-e-kapro-laktam /odmia¬ na D/+//, lizyna /szczególnie L-lizyna/, difluaro- inetyloomitynia /odmiana DL alba L/, ester mety¬ lowy waliny /odmiana L/, ester etylowy treoniny, ester metylowy histydyny, histydynoamid, alanino- amid, ormityna.W solach wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku dla przypadku, gdy w zwiazku 2 R4 ozna¬ cza grupe aminowa albo grupe alkoksylowa, a poza tym nie ' wystepuje. zadna grupa zasadowa albo dla przypadku, gdy R4 oznacza grupe hy¬ droksylowa i poza tym wystepuje jedna grupa za¬ sadowa, zwiazek 1 /komponent kwasowy/ i zwia¬ zek 2 /komponent zasadowy/ wystepuja praktycz¬ nie w stosunku 1:1. /To odnosi sie takze, gdy za¬ sadowym skladnikiem jest homocystedinotiolakton albo a-amiino-£-kaprolaktanV. Jezeli1 z drugiej stro¬ ny w zasadowym skladniku 2 R4 ozmacza grupe aminowa albo grupe alkoksylowa i zawiera on po¬ za stojaca w pozycji a grupa aminowa jeszcze dal¬ sza zasadowa grupe, wówczas na ogól stosunek zwiazku 1 do zwiazku 2 wynosi 2:1. W przypadku soli wytwiarzainych wedlug wynalazku chodzi o sole obojetne. W przypadku soli kwasu sulfono¬ wego wykazuja one przykladowo wartosc pH mie¬ dzy 3,5—6. Jezeli chodzi o sole kwasu karboksy- lowego, wartosc ii pH leza przykladowo* miedzy 6— 9, szczególnie 6—8.Proces wedlug' wyraailaizku prowadzi sie w tem¬ peraturach miedzy 0—25^, przewaznie 0—i5°C. Ja¬ ko rozpuszczalndk stosuje sie w tym sposobie wo¬ de, nizsze alifatyczne alkohole, nizsze alifatyczne ketony albo ich mieszaniny. Reakcji poddaje sie 1 mol skladnika i z jednym molem skladnika 2.Celowa jest praca w zakresie pH miedzy 3 do 8.Przy zastosowaniu zwiazków 1, w których A ozna- 10 15 20 cza grupe S-ailk-S03- /albo jej sól/, pracuje sie przewaznie przy wartosci pH miedzy 3—6, szcze¬ gólnie 3,8—5, zwlaszcza pH 4; przy stosowaniu zwiazków 1, w których A oznacza grupe -N/OHJ/1- 5 -CO-NH-alk-COOH /albo jej sól/, pracuje sie prze¬ waznie przy wartosciach pH miedzy 6—8, szcze¬ gólnie pH 7.Czesto korzystne jest dodanie buforu. Jako ukla¬ dy buforowe o zakresie' pH miedzy 3,8 do 5,0 wchodza w rachube przykladowo: kwas cytryno- wyi/icytryniian sodu; kwas ootowy/ootan sodu; kwas fosforowy.lwodorofcisforan sodu; kwas winowy/wi¬ nian sodu; amiinokwas/lmrówczan sodu; wodorofos- foran sodulkwas cytrynowy; kwas bursztynowy/ /bunsztyniian sodu; kwias própianowy.lpropionian so¬ du; kwas akonityinicwy/akonitynian sodu; -kwas ^^^diimetyloiglutarowy i jego sól sodowa; kwas maleinowyi/lmaleinian sodu; zwiazek 2,lkwais cy¬ trynowy. Jako bufory o zakresie wartosci pH 6—8 wchodza w rachube przykladowo; cytrynian .sodu/ /NaOH, maleinian tris-/hydroksymetylo/-aminome- tanuWaOH, KH2PO^/lNaOH, KH2P04/Nai2HP04. < Do wytwarzania buforów zamiast lugu sodowe- go mozna sitosowac takze homocystednotiolakton al¬ bo a-amino-e-kiaprolaktaim, albo zasadowy zwiazek o wzorze 2, tak ze bufor zawiera juz zasadowy skla¬ dnik, który wystepuje takze w produkcie konco^ wym o wzorze 1. 30 Wymiana zasadowego' skladnika soli zwiazku 1 na zasadowy skladnik sposobem wedlug wynalaz¬ ku moze nastepowac przykladowo ria kwasowych wymieniaczach jonowych, które zawieraja homocy- sterinoftiolakiton, a-amino^-ka|rolaktam albo zasa- 85 dowy zwiazek 2. W tym przypadku zwiazek 2, który obecnie jest zwiazany z kwasowymi grupa¬ mi wymieniacza jonowego, stosuje sie w nadmaia- rze np. 2—-10 moli, zwlaszcza 5 moli skladn:ka 2 na 1 mol skladnika 1. Jako kwasowe wymieniacze 40 jonowe wchodza w rachube przykladowo takie, którycn palimeryczne osnowy zawieraja grupy kwa- su sulfonowego albo grupy kwasu karboksylowe- go. Osnowia wymieniaczy jonowych moze na przy¬ klad byc wykonana z zywicy polistyrenowej, e- « wentiuailinie o zawartosci 2 do 16, przewaznóe 4 do 8 diwkiylobenzenu albo takze z zywicy fenolo¬ wej. Polistyrenowy wymieniacz jonowy jest prze¬ waznie w postaci zelu. Naladowanie wymieniacza jonowego zasadowym skladnikiem moze nastejpo- w wac przykladowo w nastepujacy sposób: 150 ml zywicy jonowymiennej 1,2 mvaL1ml ytproducenci wymieniaczy jonowych podaja pojemnosc wymie¬ niaczy jonowych /to znaczy ilosc funkcjonalnych grup, jak-SOsH, -CO^H/ w mval/tail albo mvail/kg 55 zywicy jonowymiennejl/, w kolumnie w srednicy okolo 4 cm z plaszczem chlodzacym regeneruje sie kwasem solnym, przemywa destylowana woda do, zobojetnienia i uwolnienia od jonów chlorkowych.Nastepnie wymieniacz traktuje sie 10*/fr-wyini wod- 00 nym roztworem zasadowego zwiazku /220 mmoW s i przemywa destylowana woda w celu zobojetnie¬ nia. Dodatkowo wymieniacz jonowy mozna po¬ traktowac buforem np. kwas cyitaynowy/cytrynoan wzglednie kwas octowyi/cctan o wartosci pH okolo 05 4 i nastepnie ponownie wymywa sie bufor. Dalej7 143 712 8 wymieniacz jonowy mozna takze naladowac przy zastosowaniu obojetnych soli aminokwasów o wzo¬ rze 2 ailbo obojetnych soli honiocysteinotiolaktonu albo d-aimino-e-kaprolaktaimu, na przyklad chloro¬ wodorków albo bromowodorków.Jezeli stosuje sie wymieniacze jonowe, korzystne jeist dodawanie buforu do eluatu w odbieralniku.W niektórych przypadkach jest takze korzystne wspólne wymywanie soli z buforem i/lub sola kwa¬ su merkapto-C2—Cg^ailkanosulfonowego przez wy¬ mieniacz jonowy. Mozliwe jest równiez wspólne wymywanie soli tylko z buiforem. Przykladowo zwiiazek wyjsciowy, to znaczy zwiazek 1 /A = -S- -alk-SOjIi/ albo zwykla znana sól zwiazku 1 roz¬ puszcza sie w buforze przy wartosci pH 3,8—5,0, przewaznie pH 4,1 d roztwór ten przepuszcza przez kolumne jonowymienna i chwyta takze eluat w odpowiednim roztworze buforowym. Eluat wzgled¬ nie wytworzony z niego liiofilizat sklada sie wów- czais przykladowo z soli otrzymanej wedlug wy¬ nalazku i buforu ii/albo soli kwasu merkaptóaOka- nosulionowego, albo z solf wytworzonej wedlug wynalazku i tylko buforu. Przewaznie elualt, e- wentualnie po rozcienczeniu woda, kazdorazowo natychmiast zamraza sie wzglednie liofilizuje. Je¬ zeli w zwiazku wyjsciowym 1 symbol A oznacza grupe -N^HZ-CO-NH-alk-GC^H, celowo pracuje sie lanalogiiozniie, jednak teraz przy wartosciach pH miedzy 6—8, na przyklad pH 7.Mozna1 przy tym takze postepowac tak, ze zwy¬ kla isól zwiazku 1, na przyklad sól metalu alka¬ licznego, w wodnym roztworze przepuszcza sie przez wymieniony wyzej kwasowy wymieniacz jo¬ nowy w postaci H+ i w eluacie zwiazek 1 potem zobojetnia -sie zasadowym skladnikiem o wzorze 2 wzglednie homocysteinotiolaktoniem albo a-amii- no-e-kaprolaktamem. Taka mozliwosc prowaldzeriia procesu nadaje sie szczególnie, gdy produkty kon¬ cowe otrzymuje sie w postaci krystalicznej.Jako sole wyjsciowe zwiazku o wzorze V wcho¬ dza przykladowo w rachube takie, które opisane sa w niemieckim opisie ogloszeniowym nr 3 133 300 albo belgijskim opisie patentowym nr 892 589. Przy¬ kladowo wchodza w rachube sole amoniowe, sole cykloheksyloamoniowe albo sole guantidyniiowe.Jednak mozna stosowac takze inne zwykle sole, przykladowo sole z optycznie czynnymi zasadami, jakie stosuje sie do rozszczepianiai racematów, któ¬ re moznai wytwarzac analogicznie do opisanych tam metod.Jako pochodne oksazafosforyny wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 rozumie sie wszystkie mozliwe stereodizomery oraz ich mie¬ szaniny. Szczególowo chodzi na przyklad o izo¬ merie cis-trans, to znaczy pozycje cis albo trans grupy A do atomu okso w pozycji 2 /tlen fosfo- rylowyi/ do plaszczyzny pierscienia oksazafosfory- ny. Chodzi takze przykladowo o izomery cis oraz izomery trans ykazdorazowo racemat i odpowied¬ nie enancjomery/, oddzielone izomery cis i od^ dzielone izomery trans. Diastereoizomeryczne sole yjprzykladowo, gdy do tworzenia soli stosuje sie chóralna amine/, mozna, rozdzielac w znany spo¬ sób, przewaznie przez frakcjonowana krystalizacje.Czyste enancjomery mozna otrzymywac zwyklymi metodami rozszczepienia racematu, przykladowo przez frakcjonowana krystalizacje diastereoizome- ryoznych sok raicemicznych kwasów o wzorze 1 i 5 optycznie czynnych zasad.Na ogól przy syntezie moga powstac mieszani¬ ny ciiS;1trams. Na ogól powstaja mieszaniny, które skladaja sie w przewazajacej ilosci z izomeru cis i do okolo 5—ICP/o z izomeru trans. Zwiazki we¬ dlug przykladu I—V skladaja sie przykladowo z izomeru cis z mniejsza niz 5—10% zawartoscia oidmiany trans. Z takich mieszanin przy dobrze krystalizujacych zwiazkach otrzymuje sie odmiane cis wzglednie odmiane trans, szczególnie krystali¬ zuje odmiana cis.W celu rozszczepienia racematu wchodza w rai- chube przykladowo^ jako optycznie czynne zasady na przyklad 1-fenyloetyloamina, brucynai, chinidy¬ na, strychnina i cynchonina oraz dalsze zasady i metody, które opisane sa w „Oipticai Reisolution Proicedures for Chemical Compounds", tom 2, Paul Newman, 1981, wydawnictwo Optical Resolution Information Center in Riiverdaie, USA. Nadto ra- cemiczna sól wytwarzana sposobem wedlug wyna¬ lazku przykladowo przeksztalca sie w juz podany sposób w sól z jedna z wymienionych wyzej op¬ tycznie czynnych zasad, rozdziela enancjomery w znany sposób i potem optycznie czynna zasade tak otrzymanych enancjomerów zastepuje sie znowu zasadowym zwiazkiem wytworzonym wedlug wy¬ nalazku.Wymienione wyzej optycznie czynne zasady mo¬ zna stosowac takze przy syntezie jako zasadowy skladnik soli. W ,tym przypadku potem te op¬ tycznie czynna zasade w zwykly sposób wymie¬ nia sie na zasadowy skladnik soli wytwarzanej wedlug wynalazku odpowiednio do juz podanego okreslenia. zgodne z wynalazkiem zasadowe skladniki soli hom-ocysteinotiolakton, a-iamino-£-kaprolaktam oraz zwiazki o wzorze 2 wchodza w ralchube jako ra- cematy albo w postaci czystych enancjomerów.Na ogól wyrózniaja sie odmiany L.Jako sole wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku rozumie sie wszystkie odmiany, jakie wyni¬ kaja z wystepujacych róznych asymetrycznych a- tomów wegla, a zatem na przyklad racematy, od¬ miany optycznie czynne, odmiany diasitereoizome- ryczne.Przy wytwarzaniu poleca sie trzymanie soli wy¬ twarzanej sposobem wedlug wynalazku w roztwo¬ rze tylko tak krótko jak to jest mozliwe, aby prze¬ szkodzic wzglednie utrzymac mozliwie w jiak naj¬ mniejszym stopniu . hydrolize do 4-hydiroksyoksa- zafosforyn Valbo opimeryzacje przy 4. atomie we¬ gla, pierscienia oksazafosforyny y^przekszitalcenie odmiany cis w odmiane trans/. Jezeli sole wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa silniej za»- nieczyszczone, na przyklad zawieraja wieksze ilo¬ sci zwiazków wyjsciowych, miozma je otrzymac w czystej postaci stosujac zwykle metody chromato^ graficzne zwlaszcza preparatywna cieczowa chro- matograifiic cisnieniowa^ Sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 143 712 10 trwale, posiadaja trwalosc podczas przechowywa¬ nia, szczególnie przy 4°C i mozna je dobrze prze¬ rabiac galencwo. Do preparatów galenowych, na przyklad odpornych na hydrolize roztworów Injek- cyjnych, liofilizaitów, szczególnie takze ze wzgledu na trwalosc podczas przechowywania, poleca sie w przypadku pochodnych kwaisu sulfonowego u- stawaenie zakresu wartosci pH 3,5—7 za pomoca zwyklego buforu, przykladowo buforu cytryniano- wego. Optymalna wartosc pH jest tu 4,0—^4,3. Dla przypaflku, gdy reszta A pochodzi od grupy -N/OH/ /-CO-NH-alk-C02H, celowe jest ustawienie war¬ tosci pH 6,5—7,5. Te ustawienia wartosci pH mozna wykonac zarówno dla roztworów i zawiesin, jak tez dla stalych preparatów galenowych. iPoza tym i niezaleznie -od dodania buforu ko¬ rzystny jest takze dodaitek 0,5 do 5 równowazników soli np. soli metalu alkalicznego, zwlaszcza sold sodowej kwasu merkapto^^^Ce-alkildsulfonowe- go, na przyklad soli kwasu 2-merkaptoetainosulfo- nowego, oralz jego disiarczków i dalszych tioli, przykladowo cysteiny. Rodzaj tioli i diisiiarezków oraz sposób ich stosowania sa opisane w europej¬ skim zgloszeniu patenltowym nr 83 439. Jako tego rodzaju sole wchodza w rachube na przyklad so¬ le metali alkalicznych, takich jak Na, K albo so¬ le z zasadowym skladnikiem wedlug wynalazku /zwiazek o wizorze 2, homocysteiniotiolaktoin,, o-a- mino-g-kaprolaktam/. Dodanie soli kwaisu merkap- to-C2—Ce^ailkamoisulfonowego moze nastapic przy¬ kladowo przez dodanie wddnego roztworu soli kwasu sulfonowego, soli metalu alkalicznego, na przyklad 2O0/o wagowo, do wodnego roztworu sold wytwarzanej wedlug wynalazku 7|przewaznie fou- foromowanegio na wartosc pH miedzy 4 i 4,3/. Tak otrzymana mieszanine potem mozna przykladowo liofilizowac.Korzysci przy dodaniu soli kwasu meirkaptoalka- nosulfonowego sa tu nastepujace: poprawa trwalo^ sci podczas przechowywania oraz trwalosci w wod¬ nym roztworze w przypadku soli wytwarzanych wedlug wynalazku. Ma to przykladowo znaczenie przy wytwarzaniu soli ale takze przy rozpusz¬ czaniu na przyklad liofilizatów przed zastosowa¬ niem, polepszenie w przypadku chemoterapii scho¬ rzen rakowych za pomoca soli wytwarzanych we¬ dlug wynalazku, szczególnie pod wzgledem tok¬ sycznych dziaflan ubocznych /porównaj europejskie zgloszenie patentowe nr 83 439/.Sole wytwarzane wedlug wynalazku nadaja sie do wytwarzania farmaceutycznych zestawów wzgle¬ dnie preparatów. Farmaceutyczne zestawy wzgled¬ nie srodki lecznicze jako substancje czynna zawie¬ raja jedna albo kilka soli wytwarzanych wedlug wynalazku, ewentualnie w mieszaninie z innymi farmakologicznie wzglednie farmaceutycznie czyn¬ nymi substancjami. Wytwarzanie srodków leczni¬ czych moze nastepowac przy zastosowaniu znanych i uzywanych zwykle farmaceutycznych nosników i substancji pomocniczych.Srodki lecznicze mozna stosowac na przyklad je¬ litowe, pozajelitowe, doustnie, przezjezykowo albo w postaci spray'ów. Podawac je mozna przyklado¬ wo w postaci taibletek, kapsulek, pigulek, draze- 10 15 20 25 30 35 40 45 tek, czopków, plynów albo aerozoli. Jako plyny wchodza w rachube na-przyklad: oleiste albo wod¬ ne roztwory lub zawiesiny, emulsje, odpowiednie do wstrzykiwania wodne lub oleiste roztwory al¬ bo zawiesiny.Badania farmakologiczne mald bialaczka ' L 5222 na szczurach Szczury szczepu BD usypiano przez sródoitrzew- nowo podanie Penitobarbitaiu. Krew tych szczurów zbierano z serca przez naklucie. Liczba leukocytów w takiej krwi waha sie w granicach 50000—150000 komórek na /jm. Przez rozcienczenie sterylnym roztworem NaCl doprowadza, sie do ilosci 3 X 108 komórek w /ll. 1 ml odpowiednik 3 X 108 ko¬ mórek/ wszczepiono sródotrzewnowo' kazdemu ba¬ danemu zwierzeciu tego samego szczepu BD IX.Zakazenie szczurów nowotworem bylo 100%, po¬ niewaz sredni czas przezycia, wynosil 8—10 dni.Na kazdy, baldany pojedynczy zwiazek stosowa¬ no 6 zwierzat. Podawanie dozylne badanego zwiaz¬ ku zastepowalo po 5 dniach po wszczepieniu ko^ morek bialaczki.Aktywnosc lecznicza DC 50 okreslono jako wa¬ runki, w których badane zwierzeta testowanej gru¬ py nie wykazywaly nawrotu albo przerzutu w czasie 90 dni po podaniu badanego zwiazku. Po okresleniu procentowego wskaznika wyleczenia, wylicza sie idawke DC 50 z prostej linii dawka — skutecznosc za pomoca analizy prób wedlug R.Fischer^ okreslajaca wyniki dawek wyleczenia po¬ lowy testowanych zwierzat w odniesieniu do ba¬ danej grupy.Dawke ta podano w kolumnie tablicy jako DC 50 /iv/ bialaczka L5222 u szczurów.Tablica Dane farmakologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku Bialaczka L5222 u szczu- Przyklad rów /dozylnie/ DC 50 mgSsg II III 2,33 2,33 Ponizsze przyklady objasniaja blizej wynalazek, 50 nie ograniczajac jego' zakresu do tych przykla*- dów.Przyklald I. Wytwarzanie soli glieynoamido- wej 4-i/2-siulfoetyloitio/-cykiofos[faimidu Roztwór 3,1 g /6,5 mmoii/ soli guamidynowej 4- 55 -/3-sulfopropylotiOy^yklofasfamidu i 4,2 g /19,6 mmoli/ soli glicynoamidowej kwasu 2-tmerkapto- etenosuifonowego w 15 ml wody ustawia sie lu¬ giem sodowym na wiartosc pH 7,5 i po 5 minutach ogrzewa do temperatury okolo 40°C. Nastepnie 60 roztwór reakcyjny ochladza sie do 0°C, ustawia kwasem siarkowym na wartosc pH 4,5, zadaje 70 ml acetonu i przechowuje przez 3 dni w tempera¬ turze 4°C. Osad odsacza sie pod zimniejszonym cis¬ nieniem i przekrystalizowuje z ukladu woda/ace- 65 ton.143 712 li 12 Temperatura topnienia: od 85°C z rozkladem; wy¬ dajnosc: 430 mg yi4«/o teoria/.Przyklad II. Wytwarzanie soli argininowej /L-arginina/ 4-/i2HSulfoeitylotioi'l-icyklofasfaimidu 37.2 g /74,5 mmoli/ soli cykloheksyloaminowej 4- ^nsulfoetylotia^yklofosiajmiidu rozpuszczal sie w 320 ml destylowanej wody w temperaturze, 5°C i wartosci pH 4,3, podaje na ochlodzona do 4°C ko- luimine ze 150 ml wymieniacza kationowego. Cho--" dzi o zywice polistyrenowa w postaoi zelu o za¬ wartosci 8»/o diwinyloibemzena, zawierajaca grupy sulfonowe, które obciazone sa arginina. Predkosc przeplywu 6 rnLTmioute. Poplukuje . sie 250 ml wo¬ dy. Ochlodzony do 4°C eluat rozciencza sie zimna woda do 5tyo-owego -roztworu i nastepnie liofili¬ zuje. Temperatura topnienia: 85—90°C z rozkla^ dem; wydajnosc: 42,9 g /lOO*/* teordii/.Dodawanie substancja buforowej i/albo kwasu merkaptoalkiilojsuilfonowego moze nastepowac jak nizej: a/ dodawanie cytrynianu sodu jako buforu Postepuje sie jak wyzej, jednak eluait pochlania¬ ny jest w cytrynianie sodu jako buforze /pH 4,1/ i rozciencza nastepnie przykladowo do roztworu, który - jesit 0,5 molowy odnosnie cytrynianu sodu d 5*/»Howy odnosnie substancjii czynnej. Potem lio¬ filizujesie. ^ Wydajnosc: 42,9 g ^100°/q teorii/) zwiazku wedlug poizykladu II z cytrynianem sodu jako buforem. b/ Dodawanie cytrynianu sodu jako buforu i 2- Hmerkaptoetaoiosulfionianu sodu /Mesna/ Postepuje sie jak juz podalno, jednak eluat po¬ chlaniany jest w ochlodzonym roztworze cytrynian nu sodu jako buforze /pH 4,1/, który zawiera 8,2 g /50 mmoldi/ Metsna, i nastepnie liofilizuje sie.Wydajnosc: 42,9 g /100»/o teorii/ zwiazku wedlug przykladu II z Mesna i cytrynianu sodu jako bu¬ forem.Przyklaid III. Wytwarzanie soli ldzynowej /L- nlizyna/ 4^HSuIifoetylc4io^yklofoS(faimijdu 37.3 g /74,5 mmoli/ soli cykloheksyloaminowej 4-^Hsulfoetyktdo/Mcyklofosfaniildu eluuje sie ana¬ logicznie do przykladu II na wymieniaczu jono¬ wym /protenowaina odmiana lizyny/ i nastepnie liofilizuje.Temperatura topnienia od 85°C z rozkladem; wy¬ dajnosc: 40,8 g /lOOtyo teoriliiA Zimdeniony sposób postepowania jest przyklado¬ wo nastepujacy: 82.4 g /l 6,5 mmoli/ soli cykloheksyloaminowej 4-v^^ulfoetyloitio/^y!kloifoS'faflniidu rozpuszcza sie w 850 ml destylowanej wody w temperaturze 5°C.Roztwór ustawia sie na wartosc pH = 4,1 ziar¬ nistym silnie kwasowym wymieniaczem jonowym /z girupamiii kwasiu sulfonowego/ i podaje na ochlo- cizona do temperatury 4°C kolumne zawierajaca 800 ml wymieniacza jonowego z 820 mmolami grup kwasu sulionowego obciazonego L-lizyna /takiego samego jajk w przykladzie II/. Pierwsze 180 ml eluaitu odrzuca- sie a nastepny eluat ustawia sie w sposób ciagly przy mieszaniu i chlodzeniu wo¬ da z lodem ogólnie okolo 1,5 ml silnie kwateowym wymieniaczem jonowym /z grupami kwasu sulfo¬ nowego./ na wartosc pH 4,1. Wymieniacz jonowy ID splukuje sie 900 ml destylowanej, ochlodzonej do temperatury 0°C wody. Nastepnie eluat rozcien¬ cza sie zlimna woda do 5*/< roztworu i natychmiast liofilizuje.' Temperatura topnienia: od 85°C; wydajnosc 90 g ¦/100»/t teorii/.Zwiazek wedlug przykladu III z buforem cy¬ trynianem lizyny /lizyna + kwas cytrynowy/ 7,2 g /14,4 mmoli/ soli cykloheksyloiatminowej 4- -2-sulfoetylotio^-cyklcfosfamidu rozpuszcza v sie w temperaturze 4°C w 80 ml 0,05 m cytrynianu so¬ du jako buforu ,lpH 4,1/ i przepuszcza przez ochlo¬ dzona do 4°C kolumne z 40 ml zywicy kationo- wj^nuennej protenowana odmiana! lizyny/. Poplu¬ kuje sie 80 ml roztworu buforowego, eluat uzu¬ pelnia do 150 g roztworu i liofilizuje. Wydajnosc: 7,9 g /lÓOtyo teorii/ zwiazku wedlug przykladu ni z cytrynianem lizyny jako buforem. 20 Zwiazek wedlug przykladu III z 2-merkaptoeta- nosulfonianem .lizyny i cytrynianem lizyny jako buforem * 7,2 g /14,4 mmoli/ soli cykloheksyloaminowej 4n'i2-suMo8itylotia-cyklofcsfaaiiidu i 1,5 g /9,2 mmo^ 25 li/ Mesna rozpuszcza sie w temperaturze 4°C w 80 ml 0,05 m cytrynianu sodu jako buforu /|pH 4,1/ i przepuszcza przez ochlodzona do 4°C kolumne z 40 ml zywicy kationowymLennej /protonowana lOidmiana lizyny/, Poplukuje sie 50 i 30 ml roz- 30 tworu buforowego, ochlodzony eluat uzupelnia do 150 g roztworu i liofilizuje. Wydajnosc: 7,9 g /100°/o teorii/1 zwiazku wedlug przykladu III z 2,6 g /100 teorii,' 2-merkapitoi3taincsulfomianu lizy¬ ny i cytrynianu lizyny jako buforu /pH 4,1/. 35 Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych soli pochodnych oksazafosforyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2 i R3 sa jedinakiowe albo rózne od siebie 1 oznaczaja .atom wodoru, grupe metylowa, ety¬ lowa, 2-chloroetyIowa albo 2-metanosuLConylcksy- 45 etylowa i 'przy tym co najmniej dwa z tych pod¬ stawników oznaczaja grupe 2-ehloroetylowa albo 2Hmetanosulfonyloksyetylowa, zas A oznacza gru¬ pe -S-alk-SO^H albo -NXH/M20NH-alk-C02H, przy czyni alk oznacza reszte C2—Cg-alkilenowa 80 zawierajaca ewentualnie grupe merkaptanowa, przy czym alk oznacza takez grupe -CH2- o ile do gru¬ py alk jest dolaczooai grupa karboksylowa, z ho- mocystemotiolaktoneim albo a-amino-e-kaprolakta¬ mem, albo ze zwiazkiem zasadowym o wzorze 2, 55 w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa, grupe aminowa albo grupe Ci—Ce-alkoksylowa, R5 ozna¬ cza atom wodoru albo grupe difluorometylowa, Re oznacza atom wodoru, grupe indolilo-/3i/-metylowa, imidazolilo-W-metylowa, grupe Ci—Cio-alkilowa eo^ albo grupe Ci—iCio^alkiilowa, która jest podsta¬ wiona przez grupe hydroksylowa, grupe Ci—Cg-al- koksylowa, merkaptanowa, Ci—Ce^lkiloimeirkapta- nowa, fenylowa, hydroksyfenylowa, aanino-Ci—C$- -alkdlomerkaptanowa, aminonCi—Ce-alkoksylowa, w eminowa, aminokarbcnylcwa, grupe ureidowa143 712 13 /H2NCONH-/, guanidynowa albo przez grupe Ci—Ce-alkoksykarbonylowa, albo w którym R6 ra¬ zem z czescia strukturalna CR^NRjRg/ tworzy reszte proliny, reszte 4-hydroksyproMny albo 2- -okso-3-amino-difluorometylcpiperydyne, a pod- staiwniki R7 i Rg oznaczaja atomy wodoru albo 14 grupy Cj—Cg-alkilciw-e, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 albo sol zwiazku o wzorze ogólnym 1 poddaje sde reakcji z hoimocystemoitiolaktonem, a- -amino-£ kaprolaktamem albo zwiazkiem zasado¬ wym o wzorze 2 z podanymi znaczeniami dla R4 do R8.R2' / P2 N- '3 1 '0- A / CH 4 \ ¦CH.CH- WZÓR 1 R6~ CR5~C0R^ NR7R8 WZÓR 2/ 143 712 R WZÓR 3 K R3 \ 1 0 ° Rs X r u O-N-C-Z TR< R^ WZÓR H DN-3, zam. 69/88 Cena 130 zl PL PL The subject of the invention is a process for the preparation of new salts of oxazarphioshorine derivatives of the general formula I, in which R1, R2 and R3 are identical or different from each other and represent a hydrogen atom, a methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyatyl group. and where ¦ at least two of these substituents represent a 2-chloroethyl or 2-methanoisulfonyloxyethyl group, and A represents: the group -S-alk-SO3H or -NyOH / ^ - CONH-alk-CO ^ H, with alk denotes a C2-C6-alkylene residue optionally containing a mercaptanoyl group, where alk is also a -CH2- group, provided that the alk group has a carboxyl group attached, with a homocysteinthiolactone or a -amimo-f-capro'lactam, or with a basic compound of formula II in which R 4 is a hydroxyl group, an amino group or a C 1 -C 6 alkoxy group, R 5 is a hydrogen atom or a difluoromethyl group, Re is a hydrogen atom, an indolyl-N-methyl group, an imidazolyl group, (4) -methyl, C 1 -C 10 -alkyl or C 1 -C 10 -al phenyl, which is substituted by a hydroxy-syl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, mercapto, C 1 -C 6 Halkyl mercaptan, phenyl, hydroxyphenyl, amino-C 1 -C 6 -adkoxy, amino, aminocarbonyl, ureido group AH2NCONH- guanidinoids either through a C1-C6-alkoxycarbolinyl group, or in which Rg together with the fractional part CRs ^ NRyR5 / forms a proline residue, a 4-hydroxyproline residue, or a 2-oxiso-3-amino-3-diflu-2 oromethylpiperidines, and the substituents R7 and Rg are hydrogen atoms or C1-C6-alkyl groups. Belgian Patent No. 892,589 describes offcsazaphosphite-4-thioalkanosilic acid 5 and some of its salts of general formula 3. In the above formula Ri, , R2 and R3, which may be the same or different from each other, represent hydrogen atoms, methyl, ethyl, 2-chloro-ethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl with at least two of these substituents being the 2- chloroethyl and / or 2-methanesulfofnyloxyethyl, R4 is aq Oru or methyl group, X represents a linear or branched C2-6 alkylene chain which may contain a mercaptan group at the 1st, 2nd, 3rd, 4th or 5th. carbon atom of the alkoxy chain and X 6 is a hydrogen cation, an alkali or alkaline earth metal cation, a guanidinium, morpholinium or cyclohekisylammonium cation or a cation derived from an amine of formula NR0R6R7 in which R5. to R7 are identical or different and denote a hydrogen atom, C1-C2-alkyl groups or oxyethyl groups, or Y © is an ethyleneoid amorium cation H3N © - 25 -CH2CH2-© NH3 or a piperazinonium cation, and az is a number 1 when Y © is a single cation basic or z is the number 2 when Y © is a cation, a dibasic or a z / compound cation with two monobasic cations. 30 Further, the German advertisement No. 3133 309 143 712 143 712 3 4 relates to 4H-carbamoyloxy-oxazaphosphorine derivatives of the general formula 4, in which X is an oxygen or sulfur atom, Ri, R2 and R3, which may be different from each other, denote atbm hydrogen, hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloro-ethyl or 2-methainesulfonyloxyethyl, R4 substituents, which may be the same or different. * themselves, denote a hydrogen group, a methyl-or-ethyl group, R5 denotes a hydrogen atom, a C1-4-alkyl group, a hydroxy-C1-4-alkyl or phenyl group, and it may contain various substituents, including a carboxyl group, and their pharmaceutically usable salts. This advertisement describes as an example a compound in which Z is the group -NH-CH2hCO2-H and the corresponding cyclohexylamine salt. The compounds of Belgian Patent Specification No. 892,589 and DE 3,133,309 show anti-gas activity and inhibitory action. In the method according to the invention, the new salts of oxazaphosthorine derivatives of the general formula I are prepared by producing a compound of the formula I 'or a salt of a compound of the general formula. 1 is reacted with homocysteinothioactone, α-amino-f-caprolactam, or a basic compound of formula 2 with the values given for R4 to Rs to form the appropriate salt, and possibly in the resulting compounds, the basic component is replaced with another within the scope of the stated scope. The compounds according to the invention have a strong anti-tumor activity and can be used in particular for the control of cancer. Compared to the previously known compounds of Belgian Patent Specification No. 892,589 and DE-A 3133,309, they have, for example, less toxicity, for example less acute toxicity and leukotoxicity, and therefore have an improved therapeutic index and better positioning. Systemic and systemic as well as (also venous tolerance. Furthermore, the compounds according to the invention have less immune suppressing activity, less local tissue irritation and often less haemolilic effect. Besides, these compounds do not possess only a small amount of anti-inflammatory effects on blood circulation / for example, sympathomimetic effects /. They also have a less disturbing effect on blood pressure., Group C2 — Ce-alkylene / alk / formula 1 can be linear or branched. Examples are methylene, dimethylene, trimethylene groups. tetramethylene, penitamethylene or ihexamethylene or also for example -CH1 / CH3 / - -CH2-, -CH- (CHy- (CH2-), -C / CH3 / 2-CH2- or -CH2-CH / CH3 / -CH2r; The alkali chain, if unbranched, consists in particular of 2 or 3 carbon aids. If aik is branched, the part that is linked to an acid group and a sulfur or nitrogen atom consists in particular of 2 or 3 carbon atoms. When a carboxy group is attached to the alk group, it is especially the group -CH2-. If the alk group contains a mercaptan group (this may be especially the case with an -S-alk-SO 3 H group), this mercaptan group may be on the 1st, 2nd, 3rd, 4th or 5th carbon atom of the group alk. Calculation begins with a carbon atom bearing an acid group, for example a -SO3H group. This is especially the gnupe -CH2-CH / / SH / -CH2. Compounds of particular interest are those in which R3 represents a hydrogen atom, R1 and R2 each represent a 2-1chdoroethyl group and A represents a group -S-CH2-CH2-SO3H or -N; 10H) -COhNH-CH2- CO 2 H. The alkyl groups, alkoxy groups, alkyl mercapto groups present in the formula II may be straight or branched. The Ci-Cioalkyl group usually contains 1 to 6 carbon atoms1. The aflkoxy groups and alkyl mercaptan groups are preferably groups containing 1 to 4, especially 1 to 2, carbon atoms; the same is true for R7 and Rs, insofar as they are alkyl groups. If in formula 2, R $ represents an alkyl group that contains an amino-C 1-C 8 -alkyl mercapitane group, (C 1-6 C6-alkoxy), the following groups are usually: CH2-CH2-O? CH2-. Especially those compounds of formula II are those in which R4 represents a hydroxyl group and the substituents R5, R7 and R8 are hydrogen salts, and Re can in particular take the meanings given below. R4 is a hydroxyl group, R5 is a hydrogen atom or a difluoriomethyl group, and Re is a group. C 1 -C 10 alkyl, especially C 1 -C 6 alkyl, especially in the 2, 3, 4, 5 or 6 position; the counting begins constantly at the point where the alkyl moiety is connected to the rest of the molecule (it contains an amino group) (especially in the 3rd or 4th position: / !, the amino group C2-C4-alkylthio, amino-C1-C4-allkoxy group) , a guanidine residue, an imdidaizolylH4-methyl group or an indolyl (13) -methyl group, and R7 and Rg are hydrogen atoms or C1-4alkyl groups; or derivatives of amino acids of formula II, wherein R4 is an amino group, adb, a C1-C4-alkoxy group, R5 is a hydrogen salt, Re is a hydrogen atom, a phenylmethyl group, a 4-hydroxydienylmethyl group or a C1-C6-alkyl group, which is predominantly in position 2., 3., 4., 5. or 6.) contains a hydroxyl group, a mercapitane group, a C1-4 allkyl group, omercaphthate, an aninocarbonyl group, a C1-4 alkoxycarbonyl group or a ureido group, and R7 and Rs denote hydrogen atoms or Cx-C4-alkL groups. In the case of the above-mentioned amino acids or amino acid derivatives, the salts are, for example, any and one mole of oxazaphosphite of the formula I and one mole of the compound of formula 2. The basic compounds of the formula II are also, for example, those in which R4 is the group amino or C 1 -C 6 alkoxy, R 5 is hydrogen or difluoromethyl, R 8 is C 1 -C 10 -alkbyl, especially C 1 -C 6 -alkyl which is predominantly in the 2nd, 3rd position, 4. or which contains an anilino group, an amino-C2-C4-alkylthio group, an amino-C2-C4-alkoxy group, a guanidino group, gorupe imidazolyl-iW-methyl two or an iin-dolyl (3) - group methyl, and R7 and Rg designate voidor atoms or Ci-C4 alkyl groups. In the case of the amino acid derivatives mentioned at the end, the salts are formed, for example, from each of 2 moles of oxaisaphosphite and 1 mole of the amino acid derivative O 'of the formula 2. Particular examples of compounds with . Formula 2 are: aspartic acid diiamide and ybdrnia ^ - on DL. ', aspartic acid diethyl ester / variant na U, tetrilinamide / H2N-CO-NH-1ICH2 / 3- -CH / NH2l "-CONH2, ybd form U, ornithine ethyl ester (L variant), arginine, argininamide / L variant /, 4-thialysine / H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH / / NH2 / -COOH /, 2,6-daaminoenanthic acid / f-methylolysine /, 4-ok & ailysine / I ^ Nt ^ -CHa-O-CHa-CH / (NH2) -COOH), glycinamide, N, N-dimethylglycinamide, and the corresponding methyl or ethyl ester, prolinamide, nydroxyprolineamide, phenylaanthinamide, methyl or ethyl ester of alanine or phenylalanine, DL homocysteinothiolacetone / (amino-β-caprolactam (variant D) +, lysine (especially L-lysine), difluoro-inethylmithin (variant DL alba L), methyl ester of valine (variant L), ethyl ester of threonine, Histidine Methyl Ester, Histidinamide, Alaninamide, Ormithine. In the salts prepared according to the invention, in the case where in compound 2 R4 is an amino group or an alkoxy group, and otherwise is absent. No basic group or, in the case where R 4 is a hydroxyl group and there is also one basic group present, compound 1 (acid component) and compound 2 (basic component) are practically in a ratio of 1: 1. This also applies when the basic ingredient is homocystedinthiolactone or α-amino-α-caprolactanV. If, on the other hand, in the basic component 2 R4 is an amino group or an alkoxy group, and it contains a still further basic group in the and amino group, the ratio of compound 1 to compound 2 is generally 2: 1. The salts produced according to the invention are neutral salts. In the case of the sulfonic acid salts, they exhibit, for example, a pH value of between 3.5 and 6. As far as the carboxylic acid salts are concerned, the pH value and value lie, for example, between 6 and 9, especially between 6 and 8. The process, as expressed, is carried out at temperatures between 0-25 ° C, preferably 0-5 ° C. The solvents used in this process are water, lower aliphatic alcohols, lower aliphatic ketones or mixtures thereof. The reaction is performed with 1 mole of the component and with one mole of component 2. It is advisable to work in the pH range between 3 to 8. When using compounds 1 in which A stands for the group S-ailk-SO03- / or its salt /, one works mostly at a pH value of between 3 and 6, especially 3.8-5, in particular a pH of 4; when using compounds 1, in which A represents the group -N (OHJ) 1-5 -CO-NH-alk-COOH (or a salt thereof), it is generally operated at pH values between 6-8, especially pH 7 The addition of a buffer is often preferred. Examples of possible buffer systems having a pH range between 3.8 and 5.0 are: citric acid and sodium citrate; ootic acid / sodium ootate; phosphoric acid. sodium dihydrogen phosphate; tartaric acid / sodium tartrate; amino acid / sodium formate; sodium hydrogen phosphate; citric acid; succinic acid / / sodium succinate; Poppyseed flower. Sodium propionate; aconitic acid / sodium aconitate; -dimethyliglutaric acid and its sodium salt; maleic acid and sodium maleate; compound 2, citric acid. Suitable buffers in the pH range 6-8 are, for example; sodium citrate (NaOH, tris- (hydroxymethyl) -aminomethane maleate, NaOH, KH2PO4, 1NaOH, KH2PO4 (Nai2HPO4). <For the production of buffers, instead of sodium hydroxide, it is also possible to screen the homocystednotiolactone or α-amino-β-kiaprolactone or the basic compound of formula II, so that the buffer already contains an alkaline component, which is also present in the final product. The replacement of the basic salt component of compound 1 by the basic component according to the invention can be carried out, for example, by acidic ion exchangers which contain homocystinophthiolakitone, a-amino-k-rolactam or the basic compound 2. In in this case, compound 2, which is currently bound to the acidic groups of the ion exchanger, is used in excess of, for example, 2 to 10 moles, in particular 5 moles of the component: 2 to 1 mole of component 1. The acidic ion exchangers are for example, those in which the palimeric matrixes contain sulfonic acid groups or carboxylic acid groups. The matrix of the ion exchangers can, for example, be made of a polystyrene resin, e-vane with a content of 2 to 16, preferably 4 to 8 of divkiylbenzene or also a phenol resin. The polystyrene ion exchanger is usually in the form of a gel. Charging the ion exchanger with an alkaline component can be as follows, for example: 150 ml of ion-exchange resin 1.2 mvaL 1 ml yt, the producers of ion exchangers indicate the capacity of the ion exchangers / that is, the number of functional groups, such as -SOsH, -CO 2 H / in mval. / tail or mvail / kg 55 ion exchange resin /, in a column with a diameter of about 4 cm with a cooling jacket, it is regenerated with hydrochloric acid, washed with distilled water until neutralization and free from chloride ions. Then the exchanger is treated with 10 * / fr-line water- With a normal solution of the basic compound (220 mmoW), it is washed with distilled water to neutralize it. In addition, the ion exchanger can be treated with a buffer, for example citric acid / citrate or acetic acid / cetane, with a pH value of about 05 4, and then the buffer is washed out again. In addition, the ion exchanger can also be charged by using neutral amino acid salts of the formula 2 or neutral salts of honiocysteinthiolactone or d-aimino-e-caprolactone, for example hydrochlorides or hydrobromides. to the eluate in the receiver. In some cases, it is also advantageous to co-elute the buffer salt and / or the mercapto-C 2 -C 8 alkylane sulfonic acid salt by an ion exchanger. It is also possible to wash salt together with a buffer only. For example, the starting compound, i.e. the compound 1 / A = -S-Alk-SO3i / or the conventional salt of compound 1, is dissolved in the buffer at a pH value of 3.8-5.0, preferably pH 4.1 d, this solution it is passed through an ion exchange column and also captures the eluate in an appropriate buffer solution. The eluate or the lyophilisate prepared therefrom then consists, for example, of a salt obtained according to the invention and a buffer and / or a salt of mercaptosulionic acid, or of a solph prepared according to the invention and only a buffer. Mostly the elualt, or alternatively after dilution with water, immediately freezes or freeze-drying in each case. If the symbol A in the starting compound 1 represents the group -N ^ HZ-CO-NH-alk-GC ^ H, the analogy is purposefully working, but now with pH values between 6-8, for example pH 7. One can also proceed in such a way that a customary compound 1, for example an alkali metal salt, is passed in an aqueous solution through the above-mentioned acidic ion exchanger in the form of H +, and in the elution of compound 1, it is then neutralized with the basic component of formula II or with homocysteinothiolactone or a-amino-e-caprolactam. This possibility of running the process is particularly suitable when the end products are obtained in a crystalline form. As starting salts of the compound of formula V are, for example, those described in DE 3 133 300 or Belgian Patent Specification No. 3,133,300. 892 589. Examples include ammonium salts, cyclohexylammonium salts or guantidinium salts. However, other customary salts can also be used, for example salts with optically active bases as used for the splitting and racemates which can be prepared analogously to the methods described therein. The oxazaphosphite derivatives of the formula I according to the invention are understood to mean all possible stereodisomers and their mixtures. These are, for example, in particular the cis-trans isomers, that is, the cis or trans positions of the A group to the oxo atom in the 2-position (phosphoryl oxygen) and to the plane of the oxazaphosphite ring. They are also, for example, the cis isomers and the trans isomers, respectively, the racemate and the corresponding enantiomers, separated cis isomers and separated trans isomers. Diastereoisomeric salts, for example, when a choral amine is used for salt formation, can be separated in a known manner, mainly by fractionated crystallization. and 5 optically active bases. In general, mixtures of C1S1trams may be formed during the synthesis. In general, mixtures are formed which consist predominantly of the cis isomer and up to about 5-ICP / o of the trans isomer. The compounds of Example I to V consist, for example, of the cis isomer with less than 5-10% of the trans change content. From such mixtures with compounds which crystallize out well, a cis variant or a trans variant is obtained, especially the cis variant crystallizes. and cinchonin and further principles and methods which are described in "Oipticai Reisolution Proicedures for Chemical Compounds", Vol. 2, Paul Newman, 1981, Publishing House Optical Resolution Information Center in Riiverdaie, USA. for example, it is converted into a salt with one of the optically active bases mentioned above, separates the enantiomers in a known manner and then the optically active base of the enantiomers thus obtained is again replaced with a basic compound prepared according to the invention. May also be used in the synthesis as the basic component of the salt, in this case then these The optically active principle is exchanged in the usual way with the basic component of the salt prepared according to the invention in accordance with the definition already given. the basic components of the salt, homocysteinthiolactone, α-amino-β-caprolactam and the compounds of formula II according to the invention are present in ralchube either as formulas or in the form of pure enantiomers. The varieties L are distinguished in general. all the variations resulting from the different asymmetric carbon atoms, such as, for example, racemates, optically active varieties, diasitereoisomeric varieties, are understood. Just as briefly as possible, in order to prevent or keep the damage as low as possible. hydrolyze to 4-hydroxy-oxazaphosphite by Valbo, the 4-carbon derivative of the oxazaphosphite ring is converted from the cis form to the trans form. If the salts produced according to the invention are more highly contaminated, for example they contain larger amounts of the starting compounds, they can be obtained in pure form using the usual chromatographic methods, especially preparative liquid pressure chromatography. They are stable, stable during storage, especially at 4 ° C, and can be processed well with galenics. For galenic preparations, for example hydrolysis-resistant Injection solutions, lyophilisites, especially for reasons of storage stability, it is advisable to adjust the pH range of 3.5-7 with a standard buffer, for example a buffer, in the case of sulfonic acid derivatives. citrate. The optimum pH value here is between 4.0 and 4.3. For the case where the residue A is derived from the group -N / OH / -CO-NH-alk-CO 2 H, it is expedient to set the pH to 6.5-7.5. These pH value adjustments can be made for both solutions and suspensions as well as for solid galenical preparations. Besides, and independently of the addition of the buffer, the addition of 0.5 to 5 salt equivalents, for example an alkali metal salt, in particular sodium salt of mercapto ^^^ Cetalkildsulfonic acid, for example a salt of 2-mercaptoetaine sulfonic acid, is also advantageous. Oral with its disulfides and other thiols, for example cysteines. The type of thiols and diisyls and the way of their use are described in European Patent Application No. 83,439. Such salts are, for example, the salts of alkali metals such as Na, K or the salt with the basic ingredient according to the invention. the compound about visor 2, homocysteiniothiolactoin, oamino-g-caprolactam /. The addition of the mercapto-C2-tetramoisulfonic acid salt may be effected, for example, by adding an aliquot of the sulfonic acid salt, an alkali metal salt, e.g. pH value between 4 and 4.3 /. The mixture thus obtained can then be freeze-dried, for example. The advantages of adding a salt of meirkaptoalkylsulfonic acid are as follows: the improvement of the storage stability and the aqueous solution stability of the salts according to the invention. This is important, for example, in the preparation of salts, but also in the dissolution of, for example, lyophilisates prior to use, an improvement in the chemotherapy of cancerous diseases with the salts prepared according to the invention, especially with regard to toxic side effects (see European application Patent No. 83,439 /. The salts according to the invention are suitable for the preparation of pharmaceutical kits or preparations. Pharmaceutical kits or medicaments contain as active ingredients one or more of the salts according to the invention, possibly in mixtures with other pharmacologically or pharmaceutically active substances. The medicaments can be prepared using known and commonly used pharmaceutical carriers and excipients. The medicaments can be used, for example, intestinal, parenteral, oral, lingual or in the form of sprays. They can be administered, for example, in the form of tablets, capsules, pills, dragees, suppositories, lotions or aerosols. Suitable liquids are, for example: oily or aqueous solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous or oily solutions or suspensions. Pharmacological studies of leukemia malts' L 5222 on rats BD rats were anesthetized by intraperitoneal administration. Penitobarbitaiu. The blood of these rats was collected from the heart by puncture. The number of leukocytes in such blood ranges from 50,000 to 150,000 cells per IU. Make 3 × 10 8 cells w / l by dilution with sterile NaCl solution. 1 ml equivalent of 3 x 108 cells / was implanted intraperitoneally into each test animal of the same strain BD IX. The rat tumor infection was 100%, because the average survival time was 8-10 days. 6 animals were used. The intravenous administration of the test compound was replaced 5 days after the inoculation of leukemia tubercles. The therapeutic activity of DC 50 was defined as the conditions in which the test animals of the test group did not show relapse or metastasis within 90 days after administration of the test compound. After the percent cure rate has been determined, the DC 50 dose is calculated from the dose-efficacy straight line by analyzing the trials according to R. Fisher, determining the cure dose results for half of the test animals in relation to the test group. This dose is given in the column of the table as DC 50 / iv / L5222 leukemia in rats. Table Pharmacological data of the compounds according to the invention. Leukemia L5222 in rats. range to these examples. Example I. Preparation of 4-i (2-sulfoethylthylthio) -cykiophos glycineamide salt [phimide solution 3.1 g (6.5 mmol) of guamidine salt 4- 55 - (3-sulfopropylthio) yclofasfamide and 4.2 g (19.6 mmoles) of 2-t-mercapto-ethenosiphonic acid glycinamide salt in 15 ml of water are adjusted to pH 7.5 with sodium stick and heated to a temperature of about 40 ° C after 5 minutes. The reaction solution is then cooled to 0 ° C., adjusted to pH 4.5 with sulfuric acid, treated with 70 ml of acetone and stored at 4 ° C. for 3 days. The precipitate is filtered off under reduced pressure and recrystallized from a water / acetone system. 143 712 L and 12 Melting point: from 85 ° C with decomposition; capacity: 430 mg yi4 "/ o theory /. Example II. Preparation of the arginine salt / L-arginine / 4-) and 2H sulfoeitythioi'l-icycyclophasfaimide 37.2 g / 74.5 mmol / cyclohexylamine salt of 4-nsulfoethylthia- cyclophosimide is dissolved in 320 ml of distilled water at a temperature of 5 ° C and a pH value of 4. 3, provides a collimine cooled to 4 ° C with 150 ml of cation exchanger. Although it is a polystyrene resin in the form of a gel with a content of 8% divinylibemzen, containing sulfone groups, which are loaded with arginine. diluted with cold water to a 5th solution and then freeze-dried Melting point: 85-90 ° C with decomposition; yield: 42.9 g (100%). Addition of buffer substance and / or acid mercaptoalkyloysilhonic acid can be as follows: a) adding sodium citrate as a buffer The above procedure is followed, however, the eluite is absorbed in sodium citrate as a buffer (pH 4.1) and then diluted, for example, into a solution which is 0.5 molar with respect to Sodium citrate d 5% ("Howe's with respect to the active substance. Then the lyophilization is settled. Yield: 42.9 g. 100 ° (theory)) of the compound according to example II with sodium citrate as buffer. b) Addition of sodium citrate as buffer and 2- Hmerkaptoetaoiosulfionianu sodium / Mesna / Proceed as already However, the eluate is absorbed in a cooled sodium citrate solution as a buffer (pH 4.1), which contains 8.2 g (50 mmoldi (Metsna), and then lyophilized. Yield: 42.9 g / 100. / about the theory / relationship according to example II with Mesna and sodium citrate as a buffer. Example III. Preparation of the lysin salt (L-lysine) (4) HypoethylcylcyclofoS (37.3 g (74.5 mmol) cyclohexylamine salt (4-4 Hsulfoethylamine) (Mcyclophosphaniilde) is eluted analogously to example II on a protease ion exchanger / ion exchange then lyophilized. Melting point from 85 ° C with decomposition; yield: 40.8 g / 100,000 theory. The solution is dissolved in 850 ml of distilled water at 5 ° C. The solution is adjusted to a pH value of 4.1 with a granular, strongly acidic ion exchanger (made of sulfonic acid groups) and administered to a temperature of 4 ° C column containing 800 ml of ion exchanger with 820 mmoles of sulionic acid groups loaded with L-lysine (the same egg in Example II). The first 180 ml of eluaite is discarded and the next eluate is continuously adjusted while stirring and cooling with water. and with ice generally about 1.5 ml of strongly acidic ion exchanger (with sulfonic acid groups) for a pH value of 4.1. The ID ion exchanger is rinsed with 900 ml of distilled, cooled to 0 ° C water. The eluate is then diluted with cold water to a 5% solution and immediately lyophilized. Melting point: from 85 ° C; yield 90 g / 100 »/ t theory /. The compound according to example III with the buffer lysine citrate / lysine + citric acid / 7.2 g (14.4 mmol) of 4- -2-sulfoethylthio-cyclohexylthio-cyclophosphamide cyclohexylate salt is dissolved in 80 ml at 4 ° C. 05 ml of sodium citrate as buffer, 1 pH 4.1) and passed through a column chilled to 4 ° C. of 40 ml of cationic ionic resin protenated modification. lysine /. 80 ml of the buffer solution are rinsed, the eluate is made up to 150 g of the solution and lyophilized. Yield: 7.9 g / 10th of theory / compound by example than with lysine citrate as buffer. 20 Compound according to example III with lysine 2-mercaptoethanesulfonate and lysine citrate as buffer * 7.2 g / 14.4 mmol / cyclohexylamine salt of 4n'i2-suMo8itythia-cyclophosphate and 1.5 g / 9.2 mmo ^ 25 li / Mesna is dissolved at 4 ° C in 80 ml of 0.05 m sodium citrate as a buffer / | pH 4.1 / and passed through a cooled to 4 ° C column with 40 ml cationic Lenna resin / protonated 10 lysine change /, rinsed 50 and 30 ml of buffer solution, the cooled eluate is made up to 150 g of the solution and lyophilized. Yield: 7.9 g (100% of theory) 1 compound according to example 3 of 2.6 g (100% of theory) of lysine 2-mercapita-tsulfomate and lysine citrate as buffer (pH 4.1). 35 Claim 40 A method for the preparation of new salts of oxazaphosphite derivatives of the general formula I, in which R 1, R 2 and R 3 are identical or different from each other and represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a 2-chloroethylene group or a 2-methane group. ethyl and at least two of these substituents are 2-chloroethyl or 2H-methanesulfonyloxyethyl, and A is -S-alk-SO4H or -NXH / M20NH-alk-CO 2H, alk is the remainder C2-C8-alkylene 80 optionally containing a mercapto group, where alk is also a -CH2- group, provided that alk has an additional carboxyl group, with homosystemthiolactoneim or α-amino-β-caprolactone or with a compound basic formula II, in which R4 is hydroxy, amino or C1-C6-alkoxy, R5 is hydrogen or difluoromethyl, Re is hydrogen, indolyl (3-1) -methyl, imidazolyl-W -methyl, a C1-10 alkyl group or a C1-10 group o -alkyl, which is substituted by a hydroxyl group, C1-C8-alkoxy, mercaptan, C1-C6-alkyl mercapto, phenyl, hydroxyphenyl, aanine-C1-C6 -alkydl mercaptan, aminonCi-C6 alkoxy, emine, aminocarbonyl, ureido143 712 13 (H2NCONH-), guanidino, either through the C1-C6-alkoxycarbonyl group, or in which R6 together with the structural part CR ^ NRjRg / forms a residual proline, residual 4-hydroxypromine - -oxo-3-amino-difluoromethylcpiperidine, and R7 and Rg are hydrogen atoms or Cj-C6-alkyl groups, characterized in that the compound of formula 1 or the salt of the compound of general formula 1 is reacted with hoimocystemithiolactone, α-amino-caprolactam or a basic compound of formula II with the values for R4 to R8 given. R2 '/ P2 N-' 3 1 '0- A / CH 4 \ ¦CH.CH- MODEL 1 R6 ~ CR5 ~ C0R ^ NR7R8 MODEL 2/143 712 R MODEL 3 K R3 \ 1 0 ° Rs X ru ONCZ TR <R ^ MODEL H DN-3, order 69/88 Price PLN 130 PL PL