DE3505482A1

DE3505482A1 - Novel salts of oxazaphosphorine derivatives

Info

Publication number: DE3505482A1
Application number: DE19853505482
Authority: DE
Inventors: Jürgen Dr. 8755 Alzenau Engel; Peter Dr. 4800 Bielefeld Hilgard; Axel Dr. 6052 Mühlheim Kleemann; Ulf Dr. Niemeyer; Joerg Dr. 4802 Halle Pohl
Original assignee: ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD; Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1984-03-01
Filing date: 1985-02-16
Publication date: 1985-09-05

Abstract

Novel, antitumour-active salts of oxazaphosphorine derivatives of the general formula <IMAGE> in which R1, R2 and R3, which can be identical to or different from one another, are hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulphonyloxyethyl and at the same time at least two of these radicals are 2-chloroethyl and/or 2-methanesulphonyloxyethyl and A is the group -S-alk-SO3H or -N(OH)-CONH-alk-CO2H and alk is a C2-C6-alkylene radical optionally containing a mercapto group, with homocysteine thiolactone or alpha -amino- epsilon -caprolactam or a basic compound of the formula <IMAGE> in which R4 is a hydroxy group, an amino group or a C1-C6-alkoxy group, R5 is hydrogen or a difluoromethyl group, R6 denotes hydrogen, a 3-indolylmethyl radical, 4-imidazolylmethyl radical or an optionally substituted C1-C10-alkyl group or in which R6, together with the structural moiety > CR5(NR7R8), forms the proline residue, the 4-hydroxyproline residue or 2-oxo-3-amino-3-difluoromethylpiperidine and the radicals R7 and R8 are hydrogen or C1-C6-alkyl radicals.

Description

ASTA-Werke Aktiengesellschaft, Chemische FabrikASTA-Werke Aktiengesellschaft, Chemical Factory

Artur-Ladebeck-Strasse 128-152, 4800 Bielefeld 14 Neue Salze von Oxazaphosphorin-Derivaten In der Belgischen Patentschrift 892 589 werden Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren und bestimmte Salze hiervon der allgemeinen Formel beschrieben. In der vorstehenden Formel bedeuten: R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl, wobei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl sind, R4 Wasserstoff oder Methyl, X ein gerad- oder verzweigtkettiges C2 6-Alkylen, das eine Mercaptogruppe an dem 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-ständigen Kohlenstoffatom der Alkylenkette haben kann, und das Wasserstoffkation, ein Alkali- oder Erdalkalikation, das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, worin die Reste R5 bis R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C2-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder Y ist das Ethylendiammoniumkation H3N+-CH2CH2-N+H3 oder das Piperazinoniumkation und z ist 1, wenn Y+ ein einbasisches Kation ist, oder z ist 2, wenn Y+ ein zweibasisches Kation oder das Kation einer Verbindung mit zwei einbasischen Kationen ist.Artur-Ladebeck-Strasse 128-152, 4800 Bielefeld 14 New salts of oxazaphosphorine derivatives In Belgian patent specification 892 589, oxazaphosphorine-4-thio-alkanesulfonic acids and certain salts thereof have the general formula described. In the above formula: R1, R2 and R3, which can be the same or different from one another, are hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl, at least two of these radicals being 2-chloroethyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl, R4 is hydrogen or methyl, X is a straight or branched chain C2 6-alkylene, which can have a mercapto group on the 1-, 2-, 3-, 4- or 5-position carbon atom of the alkylene chain, and the hydrogen cation, an alkali or Alkaline earth, the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation which is derived from an amine of the formula NR5R6R7, in which the radicals R5 to R7 are identical or different and are hydrogen, C1-C2-alkyl groups or oxyethyl groups, or Y is that Ethylenediammonium cation H3N + -CH2CH2-N + H3 or the piperazinonium cation and z is 1 when Y + is a monobasic cation, or z is 2 when Y + is a dibasic cation or the cation of a compound with two einba sic cations.

Weiterhin betrifft die Deutsche Offenlegungsschrift 31 33 309 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen, die Reste R4, die gleich oder verschieden voneinander sein können; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, R5 Wasser- stoff, C1 4-Alkyl, Hydroxy-c14-alkyl oder Phenyl ist, und Z unter anderem auch eine C1-C18-Alkylaminogruppe ist, die verschiedene Substituenten, darunter auch die Carboxygruppe enthalten kann und deren pharmazeutisch anwendbare Salze. Als Beispiel wird in dieser DE-OS eine Verbindung beschrieben, worin Z die Gruppe -NH-CH2-CO2H ist und das entsprechende Cyclohexylaminsalz.Furthermore, the German Offenlegungsschrift 31 33 309 relates to 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorine derivatives of the general formula wherein X is oxygen or sulfur, R1, R2 and R3, which can be identical or different from one another, represent hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl, the radicals R4, which can be identical or different from one another; Represent hydrogen, methyl or ethyl, R5 is hydrogen, C1 4 -alkyl, hydroxy-C14-alkyl or phenyl, and Z is, inter alia, also a C1-C18-alkylamino group, which can contain various substituents, including the carboxy group and their pharmaceutically acceptable salts. As an example, this DE-OS describes a compound in which Z is the -NH-CH2-CO2H group and the corresponding cyclohexylamine salt.

Die Verbindungen der Belgischen Patentschrift 892 589 und der Deutschen Offenlegungsschrift 31 33 309 besitzen Antitumor-Wirkung sowie eine immunsuppressive Wirkung.The connections of the Belgian patent specification 892 589 and the Germans Offenlegungsschrift 31 33 309 have an anti-tumor effect and an immunosuppressive one Effect.

Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.The invention relates to the subject matter defined by the claims.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine starke Antitumor-Wirksamkeit und können insbesondere zur Bekämpfung von Krebs verwendet werden.The compounds according to the invention have a strong anti-tumor activity and can be used in particular to fight cancer.

Gegenüber den vorbekannten Verbindungen der Belgischen Patentschrift 892 589 und der Deutschen Offenlegungsschrift 31 33 309 besitzen sie beispielsweise eine verminderte Toxizität (zum Beispiel verminderte akute Toxizität und leukotoxische Wirkung) und weisen daher einen verbesserten therapeutischen Index und eine bessere lokale und systemische sowie venöse Verträglichkeit auf.Compared to the previously known compounds of the Belgian patent 892 589 and German Offenlegungsschrift 31 33 309 have them, for example a decreased toxicity (for example decreased acute toxicity and leukotoxic Effect) and therefore have an improved therapeutic index and a better one local and systemic as well as venous tolerance.

Weiterhin besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine verminderte immunsuppressive Wirkung, eine verminderte lokale Gewebereizung und häufig geringere hämolytische Wirkung. Darüberhinaus besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen keine beziehungsweise nur geringe Kreislaufnebenwirkungen (zum Beispiel sympathikomimetische Wirkungen). Auch wird der Blutdruck weniger störend beeinflusst.Furthermore, the compounds according to the invention have a reduced immunosuppressive effect, reduced local tissue irritation and often less hemolytic effect. In addition, the compounds according to the invention have no or only minor circulatory side effects (e.g. sympathomimetic Effects). The blood pressure is also less disruptive.

Die Verbindungen der Formel 1 besitzen die folgende Struktur: worin R1, R2, R3 und A die hierfür angegebenen Bedeutungen haben. Gegenstand des Anspruchs 1 sind die Salze solcher 1 Verbindungen der Formel I mit Homocysteinthiolacton oder ;OC-Amino-E-caprolactam oder einer Verbindung der Formel II.The compounds of formula 1 have the following structure: wherein R1, R2, R3 and A have the meanings given for them. The subject of claim 1 are the salts of such 1 compounds of the formula I with homocysteine thiolactone or; OC-amino-E-caprolactam or a compound of the formula II.

Der Alkylenrest (alk) der Formel I kann gerade oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Methylen, Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest oder auch zum Bei- spiel die Reste -CH-CH2-, -CH-(CH2)2-, CH3 CH cH CH oder -CH2-CH-CH2-; 3 3 CH3 insbesondere besteht die Kette alk aus 2 oder 3 C-Atomen, falls sie unverzweigt ist. Falls alk verzweigt ist, besteht der Teil, welcher an die Säuregruppe und an das Schwefel- beziehungsweise Stickstoffatom gebunden ist, insbesondere aus 2 oder 3 C-Atomen. Falls an der Gruppe alk die Carboxygruppe sitzt, ist alk vorzugsweise -CH2-.The alkylene radical (alk) of the formula I can be straight or branched. Examples of these are methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene radicals or also to the by- play the radicals -CH-CH2-, -CH- (CH2) 2-, CH3 CH CH CH or -CH2-CH-CH2-; 3 3 CH3 in particular, the alk chain consists of 2 or 3 carbon atoms if it is unbranched. If alk is branched, the part which is bonded to the acid group and to the sulfur or nitrogen atom consists in particular of 2 or 3 carbon atoms. If the carboxy group is attached to the alk group, alk is preferably -CH2-.

Falls der Rest alk eine Mercaptogruppe enthält (dies kann insbesondere der Fall sein, falls es sich um die Gruppe -S-alk-SO3H handelt), kann diese Mercaptogruppe an dem 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-ständigen Kohlenstoffatom von alk sitzen. Die Zählung beginnt mit dem C-Atom an dem die saure Gruppe, zum Beispiel die -SO3H-Gruppe sitzt. Insbesondere handelt es sich hierbei um den -CH2-CH(SH)-CH2-Rest.If the radical alk contains a mercapto group (this can in particular be the case if it is the group -S-alk-SO3H), this mercapto group can sit on the 1-, 2-, 3-, 4- or 5-position carbon atom of alk. The count begins with the carbon atom on which the acidic group, for example the -SO3H group, is located. In particular, this is the -CH2-CH (SH) -CH2 radical.

Vorzugsweise kommen solche Verbindungen in Frage, wo R3 Wasserstoff ist, R1 und R2 jeweils 2-Chlor-ethyl sind und A die Gruppe -S-CH2-CR2-SO3H oder -N(OH)-CO-NH.-CH2-CO2H ist.Those compounds are preferably those where R3 is hydrogen is, R1 and R2 are each 2-chloro-ethyl and A is the group -S-CH2-CR2-SO3H or -N (OH) -CO-NH.-CH2-CO2H is.

Die in der Formel II vorkommenden Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen können gerade oder verzweigt sein. Die C1-C10-Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome. Bei den Alkoxygruppen und Alkylthiogruppen handelt es sich vorzugsweise um solche mit 1-4, insbesondere 1-2 C-Atomen; dasselbe gilt hinsichtlich der Reste R7 und R8, falls diese Alkylreste sind. Falls in der Formel II R6 eine Alkylgruppe ist, welche eine Amino-C1-C6-alkylthio-(C1-C6-alkoxy)gruppe enthält, dann handelt es sich vorzugsweise um folgende Gruppen: H2N-CH2-CH2-2 - oder H2N-cH2-cH2-O-cH2-.The alkyl groups, alkoxy groups, alkylthio groups occurring in formula II can be straight or branched. The C1-C10 alkyl group preferably contains 1-6 Carbon atoms. The alkoxy groups and alkylthio groups are preferably to those with 1-4, in particular 1-2, carbon atoms; the same applies to the remnants R7 and R8 if these are alkyl radicals. If in formula II R6 is an alkyl group which contains an amino-C1-C6-alkylthio (C1-C6-alkoxy) group, then acts they are preferably the following groups: H2N-CH2-CH2-2 - or H2N-cH2-cH2-O-cH2-.

Bei den Verbindungen der Formel II handelt es sich vorzugsweise um solche Verbindungen, wo R4 eine Hydroxygruppe ist und die Reste R5, R7 und R8 Wasserstoff sind und R6 insbesondere die Bedeutungen annehmen kann, die hierfür im folgenden angegeben sind.The compounds of the formula II are preferably those compounds where R4 is a hydroxyl group and the radicals R5, R7 and R8 are hydrogen are and R6 can in particular assume the meanings which are given below for this are specified.

Bevorzugte basische Verbindungen der Formel II sind beispielsweise solche, wo R4 eine Hydroxygruppe, R5 Wasserstoff oder Difluormethyl, R6 eine C1-C1o-Alkylgruppe, insbesondere C1-C6-Alkylgruppe, die (vorzugsweise in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung; Zählung beginnt stets an der Verknüpfungsstelle des Alkylrestes mit dem Restmolekül) eine Aminogruppe (insbesondere in 3- oder 4-Stellung), eine Amino-C2-C4-alkylthiogruppe, eine Amino-C2-C4-alkoxygruppe, einen Guanidinorest, einen Imidazolyl- (4) -methylrest oder einen Indolyl- (3) -methylrest enthält und R7 und R8 Wasserstoff oder C1-C4-Alkylreste bedeuten; oder Aminosäure-Derivate der Formel II, wo R4 eine Aminogruppe oder eine C1-C4-Alkoxygruppe, R5 Wasserstoff, R6 Wasserstoff, eine Phenylmethylgruppe, eine 4-Rydroxyphenylmethylgruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe, die (vorzugsweise in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung) eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine C1-C4-Alkylthiogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe oder Ureidogruppe enthält und R7 und R8 Wasserstoff oder C1-C4-Alkylreste bedeuten.Preferred basic compounds of the formula II are, for example those where R4 is a hydroxyl group, R5 is hydrogen or difluoromethyl, R6 is a C1-C1o-alkyl group, in particular C1-C6-alkyl group (preferably in the 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position; Counting always starts at the point of attachment of the alkyl residue to the remainder of the molecule) an amino group (especially in the 3- or 4-position), an amino-C2-C4-alkylthio group, an amino-C2-C4-alkoxy group, a guanidino radical, an imidazolyl- (4) -methyl radical or contains an indolyl- (3) -methyl radical and R7 and R8 are hydrogen or C1-C4-alkyl radicals mean; or amino acid derivatives of the formula II, where R4 is an amino group or a C1-C4 alkoxy group, R5 hydrogen, R6 hydrogen, a phenylmethyl group, a 4-hydroxyphenylmethyl group or a C1-C6-alkyl group, which (preferably in 2-, 3-, 4-, 5- or 6-position) a hydroxyl group, a mercapto group, a C1-C4-alkylthio group, an aminocarbonyl group, a C1-C4 alkoxycarbonyl group or Contains ureido group and R7 and R8 are hydrogen or C1-C4-alkyl radicals.

Bei den vorstehend genannten Aminosäuren beziehungsweise Aminosäurederivaten werden die Salze beispielsweise jeweils aus einem Mol Oxazaphosphorin I und einem Mol der Verbindung II gebildet.In the case of the amino acids or amino acid derivatives mentioned above the salts are, for example, each of one mole of oxazaphosphorine I and one Mol of the compound II formed.

Weiterhin kommen als basische Verbindungen der Formel II beispielsweise solche in Frage, wo R4 eine Aminogruppe oder eine C1-C4-Alkoxygruppe ist, R5 Wasserstoff oder Difluormethyl, R6 eine C1-C10-Alkylgruppe, insbesondere C1-C6-Alkylgruppe, die (vorzugsweise in 2-, 3- 4- oder -Stellung) eine Aminogruppe, eine Amino-C2-C4-alkylthiogruppe, eine Amino-C2-C4-alkoxygruppe, einen Guanidinorest, einen Imidazolyl- (4) -methylrest oder einen Indolyl-(3)-methylrest enthält und R7 und R8 Wasserstoff oder C1-C4-Alkylreste bedeuten.Furthermore, there are, for example, basic compounds of the formula II those in question where R4 is an amino group or a C1-C4-alkoxy group, R5 is hydrogen or difluoromethyl, R6 is a C1-C10-alkyl group, in particular a C1-C6-alkyl group, the (preferably in the 2-, 3-, 4- or position) an amino group, an amino-C2-C4-alkylthio group, an amino-C2-C4-alkoxy group, a guanidino radical, an imidazolyl- (4) -methyl radical or contains an indolyl- (3) -methyl radical and R7 and R8 are hydrogen or C1-C4-alkyl radicals mean.

Bei den zuletzt genannten Aminosäurederivaten werden die Salze beispielsweise jeweils aus 2 Mol Oxazaphosphorin und 1 Mol des Aminosäurederivats der Formel II gebildet.In the case of the last-mentioned amino acid derivatives, the salts are, for example each from 2 moles of oxazaphosphorine and 1 mole of the amino acid derivative of the formula II educated.

Einzelbeispiele für Verbindungen der Formel II sind: Asparaginsäurediamid (DL-Form), Asparaginsäurediethylester (L-Form), Citrullinamid (H2N-CO-NH-(CH2)3-CH(NH2)-CONH2, L-Form), Ornithinethylester (L-Form), Arginin, Argininamid (L-Form), 4-Thialysin (H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH2)-COOH), 2, 6-Diamino-önanthsäure (-Me£hyllysin), 4-Oxalysin (H2N-CH2CH2-O-CH2-CH(NH2)-COOH), Glycinamid, N,N-Dimethylglycinamid sowie der entsprechende Methyl-beziehungsweise Ethylester, Prolinamid, Hydroxyprolinamid, Phenylalaninamid, der Methyl- beziehungsweise Ethylester des Alanins oder des Phenylalanins, Homocysteinthiolacton (pL-Form), d-Amino- £-caprolactam (D(+)-Form)), Lysin (insbesondere Lysin), Difluormethyl-ornithin (DL- oder L-Form), Valinmethylester (L-Form), Threoninethylester, Histidinmethylester, Histidinamid, Alaninamid, Ornithin.Individual examples of compounds of the formula II are: aspartic acid diamide (DL form), diethyl aspartate (L form), citrulline amide (H2N-CO-NH- (CH2) 3-CH (NH2) -CONH2, L-form), ornithine ethyl ester (L-form), arginine, arginine amide (L-form), 4-thialysine (H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH (NH2) -COOH), 2,6-diamino-oenanthic acid (-Meethyllysine), 4-oxalysine (H2N-CH2CH2-O-CH2-CH (NH2) -COOH), Glycinamid, N, N-Dimethylglycinamid as well as the corresponding Methyl or ethyl ester, prolinamide, hydroxyprolinamide, phenylalanine amide, the methyl or ethyl ester of alanine or phenylalanine, homocysteine thiolactone (pL-form), d-amino-ε-caprolactam (D (+) - form)), lysine (especially Lysine), difluoromethyl ornithine (DL or L form), valine methyl ester (L form), threonine ethyl ester, Histidine methyl ester, histidine amide, alanine amide, ornithine.

In den erfindungsgemässen Salzen liegen für den Fall, daß in der Verbindung II R4 eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe ist, und sonst keine basische Gruppe vorhanden ist oder für den Fall, daß R4 die Hydroxygruppe ist und sonst aber eine basische Gruppe vorhanden ist, Verbindung I (Säure-Komponente) und Verbindung II (basische Komponente) praktisch im Verhältnis 1:1 vor. (Dies gilt auch, falls die basische Komponente Homocysteinthiolacton oder d-Amino- £-caprolactam ist.) Ist andererseits in der basischen Komponente II R4 eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe und enthält diese ausser der d-ständigen Aminogruppe noch eine weitere basische Gruppe, dann ist im allgemeinen das Verhältnis von Verbindung I zu Verbindung II 2:1.In the salts according to the invention, in the event that in the compound II R4 is an amino group or an alkoxy group, and no other basic group is present or in the event that R4 is the hydroxyl group and otherwise one basic group is present, compound I (acid component) and compound II (basic component) practically in a ratio of 1: 1. (This also applies if the basic component is homocysteine thiolactone or d-amino-ε-caprolactam.) Is on the other hand, an amino group or an alkoxy group in the basic component II R4 and this contains, in addition to the d-amino group, another basic one Group, then in general the ratio of compound I to compound II 2: 1.

Bei den erfindungsgemässen Salzen handelt es sich um die neutralen Salze. Im Falle der sulfonsauren Salze weisen sie zum Beispiel pH-Werte zwischen 3,5 -6 auf. Falls es sich um die carbonsauren Salze handelt, liegen die pH-Werte zum Beispiel zwischen 6 - 9, insbesondere 6 - 8.The salts according to the invention are the neutral ones Salts. In the case of the sulfonic acid salts, for example, they have pH values between 3.5 -6 on. If it is the carboxylic acid salts, the pH values are for example between 6 - 9, especially 6 - 8.

Zu dem Verfahren a) Das Verfahren wird in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -600 C und +900 C, vorzugsweise -300 C bis +600 C, insbesondere-20 bis +300 C durchgeführt, das heisst gegebenenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie einer anorganischen oder organischen Säure wie zum Beispiel Trichloressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder auch einer Lewissäure wie AlCl3, ZnCl2, TiC14, Bortrifluorid-Etherat durchgeführt werden. Für die Umsetzung wird zum Beispiel auf einen pH zwischen 1 und 8, vorzugsweise 2 und 6 eingestellt. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Ausgangskomponenten als Salze eingesetzt werden, gegebenenfalls auch wenn die freien Säuren eingesetzt werden und A insbesondere die Carboxygruppe enthält.Regarding the process a) The process is carried out in a solvent Temperatures between -600 C and +900 C, preferably -300 C to +600 C, in particular -20 Carried out up to +300 C, that is, if necessary with cooling, at room temperature or under warming. The reaction can be carried out in the presence of an acidic catalyst, such as an inorganic or organic acid such as trichloroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a Lewis acid such as AlCl3, ZnCl2, TiC14, boron trifluoride etherate can be carried out. For the implementation will for example adjusted to a pH between 1 and 8, preferably 2 and 6. this applies in particular if the starting components are used as salts, optionally also when the free acids are used and A in particular contains the carboxy group.

Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: Wasser, Alkohole, insbesondere Alkanole mit 1-6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isobutanol, Alkylketone mit jeweils 1-4 C-Atomen wie insbesondere Aceton, Methylethylketon, aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid1, halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1-3 C-Atomen wie Chloroform, Ethylendichlorid, gesättigte cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, gesättigte niedere aliphatische Ether wie Diethylether oder ähnliche Lösungsmittel beziehungsweise Gemische aus mehreren solcher Lösungsmittel.Possible solvents are, for example: water, alcohols, in particular alkanols with 1-6 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol or isobutanol, Alkyl ketones each with 1-4 carbon atoms such as in particular acetone, methyl ethyl ketone, aprotic solvents (for example dimethyl sulfoxide, acetonitrile, N-methyl-pyrrolidone, Dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid triamide1, halogenated hydrocarbons with 1-3 carbon atoms such as chloroform, ethylene dichloride, saturated cyclic ethers such as Tetrahydrofuran, dioxane, saturated lower aliphatic ethers such as diethyl ether or similar solvents or mixtures of several such solvents.

Falls in der Ausgangsverbindung III das Symbol X die Hydroxy- oder Alkoxygruppe ist, kann die Umsetzung auch in 2 Schritten erfolgen, indem zum Beispiel die Verbindung III zuerst mit der Verbindung AH (ohne Ansäuern) umgesetzt wird und anschliessend zu der Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Einengen und Zusatz eines anderen der in Betracht kommenden Lösungsmittels, die basische Komponente II beziehungsweise Homocysteinthiolacton oder ot-Amino- &-caprolactam in einem Lösungsmittel zugegeben wird.If in the starting compound III the symbol X is the hydroxy or Is alkoxy group, the reaction can also be carried out in 2 steps by, for example the compound III first with the compound AH (without acidification) implemented is and then to the reaction mixture, optionally after concentration and Addition of another of the possible solvents, the basic component II or homocysteine thiolactone or ot-amino & caprolactam in one Solvent is added.

Die Verwendung einer Verbindung III, worin X die Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, eignet sich besonders, falls die Endprodukte kristallin anfallen.The use of a compound III, wherein X is the hydroxy group or is an alkoxy group is particularly suitable if the end products are obtained in crystalline form.

Falls X nicht Hydroxy oder Alkoxy ist, oder falls X in der Salzform vorliegt, wird die Verbindung A'H oder deren Salz im Überschuß eingesetzt, beispielsweise 1,5 - 10 Mol, vorzugsweise 2 - 5 Mol der Verbindung A'H oder deren Salz pro 1 Mol Verbindung III. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird zum Beispiel auf 5,5 - 9, vorzugsweise 6,5 - 8 mittels Alkalilauge oder mit einem Amin (z-weckmäßig dem Amin, welches bereits in dem eingesetzten Salz als basische Komponente vorliegt) eingestellt; unter Umständen kann auch ein pH-Wert bis 12 günstig sein. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Ausgangskomponenten als Salze eingesetzt werden, gegebenenfalls auch wenn die freien Säuren eingesetzt werden und A insbesondere die Carboxygruppe enthält. Die Reaktionstemperatur ist beispielsweise 10 - 900 C, vorzugsweise 25 - 600 C. Die Reaktionszeit beträgt zum Beispiel einige Sekunden bis zu mehreren Stunden. Anschliessend wird zum Beispiel die Reaktionslösung auf unter 100 C abgeschreckt und mit einer Mineralsäure (H2SO4, HCl, Phosphorsäure) einer Sulfonsäure (zum Beispiel Mercapto-C1-C6-alkansulfonsäure) oder einem + Ionenaustauscher (H -Form) auf einen pH zwischen 4 bis 5,5 oder auch 7 gebracht.If X is not hydroxy or alkoxy, or if X is in the salt form is present, the compound A'H or its salt is used in excess, for example 1.5-10 moles, preferably 2-5 moles, of the compound A'H or its salt per 1 mole Compound III. The pH of the reaction solution becomes, for example, 5.5-9, preferably 6.5 - 8 with alkali or with an amine (e.g. the amine, which is already present as a basic component in the salt used); in certain circumstances A pH value of up to 12 can also be favorable. This is especially true if the Starting components are used as salts, optionally also if the free Acids are used and A contains in particular the carboxy group. The reaction temperature is for example 10-900 ° C., preferably 25-600 ° C. The reaction time is for example a few seconds to several hours. Then, for example the reaction solution is quenched to below 100 C and treated with a mineral acid (H2SO4, HCl, phosphoric acid) of a sulfonic acid (for example mercapto-C1-C6-alkanesulfonic acid) or a + ion exchanger (H -form) to a pH between 4 and 5.5 or even 7 brought.

Die Isolierung der Verfahrensprodukte kann beispielsweise erfolgen: durch Kristallisation oder durch ein chromatographisches Verfahren, insbesondere durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie, gegebenenfalls mit nochmals anschliessender Umsetzung in die gewünschte Salzform an einem entsprechend beladenen Kationenaustauscher Falls die Gruppe A der Formel III in der Salzform vorliegt, kommen beispielsweise solche Salze in Frage, die in der Deutschen Offenlegungsschrift 31 33 309 oder der Belgischen Patentschrift 892 589 beschrieben sind. Beispielsweise kommen die Ammoniumsalze, Cyclohexylammoniumsalze oder Guanidiniumsalze in Frage. Selbstverständlich können auch andere übliche Salze, beispielsweise für eine Racematspaltung übliche optisch aktive Basen eingesetzt werden, die analog den dort beschriebenen Methoden herstellbar sind.The process products can be isolated, for example: by crystallization or by a chromatographic method, in particular by preparative high pressure liquid chromatography, optionally with subsequent conversion into the desired salt form on a corresponding loaded cation exchanger If the group A of the formula III is in the salt form is present, such salts come into question, for example, those in the German Offenlegungsschrift 31 33 309 or Belgian patent 892 589. For example the ammonium salts, cyclohexylammonium salts or guanidinium salts come into consideration. Other customary salts, for example for a racemate resolution, can of course also be used Usual optically active bases are used which are analogous to those described there Methods are producible.

Die Ausgangsstoffe der Formel III sind beispielsweise aus folgenden Literaturstellen bekannt beziehungsweise können analog den dort angegebenen Methoden erhalten werden: Belgisches Patent 892 589, Deutsche Offenlegungsschrift 31 33 309, Tetrahedron Letters Nr. 10 (1979), Seiten 883-886, Cancer Treatment Reports, Band 60, Nr. 4 (1976), Seiten 429-435. Falls X eine gegebenenfalls substituierte C1-C10-Alkylthiogruppe ist, kommen insbesondere solche Verbindungen der Formel III in Frage, wo X eine C1-C6-Alkylthiogruppe, die Gruppe -S-(CH2)n-CO2H (n = 1-6, insbesondere 1-3), -S-(CH2)n-OH (n = 2-6, insbesondere 2-4) oder -S-(CH2)n-CO-OC2H5 (n = 1-6, insbesondere 1-3) ist. Falls X eine C1-C6-Alkanoylthiogruppe ist, handelt es sich insbesondere um die Acetylthiogruppe. Falls X die Gruppe -N(OH)-CO-NHR ist und R eine C1-C6-Alkylgruppe ist (gerade oder verzweigt), besteht diese insbesondere aus 1-4, vorzugsweise 1-2 C-Atomen.The starting materials of the formula III are, for example, from the following References are known or can be analogous to the methods given there obtained: Belgian Patent 892 589, German Offenlegungsschrift 31 33 309, Tetrahedron Letters No. 10 (1979), pp. 883-886, Cancer Treatment Reports, Vol 60, No. 4 (1976), pp. 429-435. If X is an optionally substituted C1-C10-alkylthio group is, in particular those compounds of the formula III come into question, where X is a C1-C6-alkylthio group, the group -S- (CH2) n-CO2H (n = 1-6, especially 1-3), -S- (CH2) n-OH (n = 2-6, especially 2-4) or -S- (CH2) n-CO-OC2H5 (n = 1-6, especially 1-3) is. If X is a C1-C6-alkanoylthio group, it is especially the acetylthio group. If X is the group -N (OH) -CO-NHR and R is a C1-C6-alkyl group is (straight or branched), this consists in particular of 1-4, preferably 1-2 Carbon atoms.

Die Herstellung der Ausgangssalze AH der Formel IV beziehungsweise der Ausgangssalze A'H der Formel V kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung AH oder A'H mit einer basischen Verbindung oder Homocysteinthiolacton oder « -Amino- £-caProlactam oder einer Verbindung der Formel II mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 400 C erfolgen.The preparation of the starting salts AH of formula IV respectively the starting salts A'H of the formula V can, for example, by reacting a compound AH or A'H with a basic compound or homocysteine thiolactone or «-amino- £ -caProlactam or a compound of the formula II with or without a solvent Temperatures between 0 and 400 C take place.

Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Frage: Wasser, C1 -C6-Alkanole (Methanol, Ethanol), niedere aliphatische Ketone (Aceton), cyclische Ether (Dioxan), chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid), gesättigte niedere aliphatische Ether (Diethylether), aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril) oder Gemische dieser Mittel.Possible solvents are, for example: water, C1 -C6 alkanols (Methanol, ethanol), lower aliphatic ketones (acetone), cyclic ethers (dioxane), chlorinated hydrocarbons (methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloride), saturated lower aliphatic ethers (diethyl ether), aprotic solvents (for Example dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile) or mixtures of these agents.

Die Herstellung derartiger Salze kann beispielsweise auch in der Weise erfolgen, daß man ein Alkalisalz (Natriumsalz) der Säure AH beziehungsweise A'H in Wasser löst (zum Beispiel 1 bis 20 % Lösung; % = Gewichtsprozente), diese Lösung durch eine Säule mit einem stark sauren Ionenaustauscher (H+-Form, 3facher Uberschuss) laufen lässt und die freie Säure im Eluat mit der basischen Komponente neutralisiert, im Vakuum einengt und gegebenenfalls den Rückstand mit einem niederen Alkohol (Methanol, Ethanol) einem niederen Keton (Aceton) oder einem Ether (Diethylether) umkristallisiert.Such salts can also be produced, for example, in the manner take place that an alkali salt (sodium salt) of the acid AH or A'H Dissolves this solution in water (for example 1 to 20% solution;% = percent by weight) through a column with a strongly acidic ion exchanger (H + form, 3-fold excess) runs and neutralizes the free acid in the eluate with the basic component, concentrated in vacuo and, if necessary, the residue with a lower alcohol (methanol, Ethanol) a lower ketone (acetone) or an ether (diethyl ether) recrystallized.

Zu dem Verfahren b) Dieses Verfahren wird bei Temperaturen zwischen 0 - 250 C, vorzugsweise 0 - 50 C durchgeführt. Als Lösungsmittel für dieses Verfahren kommen zum Beispiel in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone oder Gemische dieser Mittel. Es wird 1 Mol der Komponente I mit 1 Mol der Komponente II umgesetzt. Es ist zweckmässig, in einem pH-Bereich zwischen 3 bis 8 zu arbeiten. Bei Verwendung von Verbindungen I, worin A die S-alk-S03-Gruppe (oder ein Salz hiervon) ist, arbeitet man vorzugsweise bei einem pH zwischen 3 - 6, vorzugsweise 3,8 - 5, insbesondere pH 4; bei Verwendung von Verbindungen I, worin A die -N(OH)-CO-NH-alk-CO2H-Gruppe (oder ein Salz hiervon) ist, arbeitet man vorzugsweise bei pH-Werten zwischen 6 - 8, vorzugsweise pH 7.Regarding process b) This process is carried out at temperatures between 0-250 ° C., preferably 0-50 ° C. As a solvent for this process for example: water, lower aliphatic alcohols, lower ones aliphatic ketones or mixtures of these agents. There is 1 mole of component I. reacted with 1 mole of component II. It is advisable to work in a pH range between 3 to 8 to work. When using compounds I in which A is the S-alk-SO3 group (or a salt thereof), one works preferably at a pH between 3 - 6, preferably 3.8-5, especially pH 4; when using compounds I, wherein A is the -N (OH) -CO-NH-alk-CO2H- group (or a salt thereof), one works preferably at pH values between 6 - 8, preferably pH 7.

Häufig ist der Zusatz eines Puffers günstig. Als Puffersysteme mit einem pH-Bereich zwischen 3,8 bis 5,0 kommen zum Beispiel in Betracht: Citronensäure/Natriumcitrat; Essigsäure/Natriumacetat; Phosphorsäure/Natriumdhydrogenphosphat; Weinsäure/Natriumtartrat; Aminosäure/Natriumformiat; Natriumhydrogenphosphat/Citronensäure; Bernsteinsäure/Bernstein-Natriumsalz; Propionsäure/Natriumpropionat; Aconitsäure/Aconitsäure Natriumsalz; B,ß-Dimethylglutarsäure und uns dessen Natriumsalz; Maleinsäure/Natriummaleat; Verbindung II/Citronensäure.The addition of a buffer is often beneficial. As buffer systems with a pH range between 3.8 to 5.0 come into consideration, for example: citric acid / sodium citrate; Acetic acid / sodium acetate; Phosphoric acid / sodium hydrogen phosphate; Tartaric acid / sodium tartrate; Amino acid / sodium formate; Sodium hydrogen phosphate / citric acid; Succinic acid / succinic sodium salt; Propionic acid / sodium propionate; Aconitic acid / aconitic acid sodium salt; B, ß-dimethylglutaric acid and us its sodium salt; Maleic acid / sodium maleate; Compound II / citric acid.

Als Puffer für einen pH-Bereich 6 bis 8 kommen zum Beispiel in Frage: Na-Citrat/NaOH, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Maleat/NaOH, KH2PO4/NaOH, KH2PO4/Na2HPO4.For example, the following can be used as buffers for a pH range of 6 to 8: Na citrate / NaOH, tris (hydroxymethyl) aminomethane maleate / NaOH, KH2PO4 / NaOH, KH2PO4 / Na2HPO4.

Zur Herstellung der Puffer kann statt der Natronlauge auch Homocysteinthiolacton oder i-Amino- E-caprolactam oder eine basische Verbindung der Formel II verwendet werden, so dass der Puffer bereits die basische Komponente enthält, die auch im Endprodukt der Formel I vorliegt.Homocysteine thiolactone can also be used to produce the buffers instead of sodium hydroxide solution or i-amino-E-caprolactam or a basic compound of the formula II is used so that the buffer already contains the basic component that is also in the End product of formula I is present.

Der Austausch der basischen Komponente eines Salzes der Verbindung I gegen eine erfindungsgemässe basische Komponente kann zum Beispiel an sauren Ionenaustauschern erfolgen, die mit Homocysteinthiolacton, -Amino- -caprolactam oder der basischen Verbindung II beladen sind. In diesem Falle wird die basische Verbindung II (die nun an die sauren Gruppen des Ionenaustauschers gebunden ist), im ttberfluß eingesetzt (zum Beispiel 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 5 Mol der Komponente II auf 1 Mol der Komponente I). Als saure Ionenaustauscher kommen zum Beispiel solche in Frage, deren polymere Matrix Sulfonsäure-Gruppen oder Carbonsäuregruppen tragen.The replacement of the basic component of a salt of the compound I against a basic component according to the invention can, for example, on acidic ion exchangers done with homocysteine thiolactone, -amino- -caprolactam or the basic Compound II are loaded. In this case, the basic compound II (the is now bound to the acidic groups of the ion exchanger), used in abundance (for example 2 to 10 moles, preferably 5 moles of component II per 1 mole of component I). As acidic ion exchangers, for example, those whose polymeric Matrix carry sulfonic acid groups or carboxylic acid groups.

Die Matrix der Ionenaustauscher kann zum Beispiel aus einem Polystyrolharz gegebenenfalls mit einem Gehalt von 2 bis 16, vorzugsweise 4 bis 8 an Divinylbenzol oder auch einem Phenolharz bestehen. Der Polystyrolionenaustauscher ist vorzugsweise gelförmig. Die Beladung des Ionenaustauschers mit der basischen Komponente kann beispielsweise auf folgende Weise erfolgen: 150 ml Ionenaustauscherharz 1,2 mval/ml*) in einer Säule (Durchmesser ca. 4 cm) mit Kühlmantel werden mit Salzsäure regeneriert, mit destilliertem Wasser neutral und chloridionenfrei gewaschen. Anschliessend wird der Austauscher mit einer 10 zeigen wässrigen Lösung der basischen Verbindung (220 mmol) behandelt und mit destilliertem Wasser neutral gewaschen. Zusätzlich kann man Ionenaustauscher mit einem Puffer (Citronensäure/Citrat beziehungsweise Essigsäure/Acetat) von etwa pH 4 behandeln und anschliessend den Puffer wieder herauswaschen. Des weiteren kann der Ionenaustauscher auch * Die Hersteller der Ionenaustauscher geben die Kapazität der Ionenaustauscher (das heisst die Menge der funktionellen Gruppen wie -SO3H, -CO2H) in mval/ml oder mval/g des Ionenaustauscherharzes an.The matrix of the ion exchanger can, for example, consist of a polystyrene resin optionally with a content of 2 to 16, preferably 4 to 8, of divinylbenzene or a phenolic resin. The polystyrene ion exchanger is preferred gel-like. The loading of the ion exchanger with the basic component can for example in the following way: 150 ml ion exchange resin 1.2 meq / ml *) in a column (diameter approx. 4 cm) with a cooling jacket are regenerated with hydrochloric acid, Washed neutral and free of chloride ions with distilled water. Then will the exchanger with a 10 point aqueous solution of the basic compound (220 mmol) and washed neutral with distilled water. Additionally can one ion exchanger with a buffer (citric acid / citrate or acetic acid / acetate) of about pH 4 and then wash out the buffer again. Further the ion exchanger can also * The manufacturers of the ion exchangers indicate the capacity the ion exchanger (i.e. the amount of functional groups such as -SO3H, -CO2H) in meq / ml or meq / g of the ion exchange resin.

unter Verwendung von neutralen Aminosäure-Salzen der Formel II oder neutralen Salzen des Homocysteinthiolactons oder OL-Amino-6-caprolactams (zum Beispiel Hydrochloride oder Hydrobromide) beladen werden.using neutral amino acid salts of the formula II or neutral salts of homocysteine thiolactone or OL-amino-6-caprolactam (for example Hydrochloride or hydrobromide).

Falls Ionenaustauscher verwendet werden, ist es günstig, den Puffer in die Vorlage für das Eluat zu geben. In einigen Fällen ist auch die gemeinsame Elution des Salzes mit dem Puffer und/oder dem Salz einer Mercapto-C2-C6-alkansulfonsäure durch den Ionenaustauscher vorteilhaft. Ebenso ist auch die gemeinsame Elution des Salzes mit nur dem Puffer möglich. Beispielsweise löst man die Ausgangsverbindung, das heisst die Verbindung I (A = -S-alk-S03H) oder ein übliches bekanntes Salz der Verbindung I in einem Puffer bei pH 3,8 bis 5,0, vorzugsweise pH 4,1 und gibt diese Lösung über die Ionenaustauschsäule und fängt auch das Eluat in einer entsprechenden Pufferlösung auf. Das Eluat beziehungsweise das hieraus hergestellte Lyophilisat besteht dann beispielsweise aus dem erfindungsgemässen Salz und dem Puffer und/oder dem Salz der Mercaptoalkansulfonsäure oder aus dem erfindungsgemäßen Salz und nur dem Puffer. Vorzugsweise wird das Eluat, gegebenenfalls nach Verdünnung mit Wasser, jeweils sofort eingefroren beziehungsweise lyophilisiert.If ion exchangers are used, it is beneficial to add the buffer to be added to the template for the eluate. In some cases it is also common Elution of the salt with the buffer and / or the salt of a mercapto-C2-C6-alkanesulfonic acid advantageous due to the ion exchanger. The common elution of the Salt possible with just the buffer. For example, one solves the starting compound, that is to say the compound I (A = -S-alk-S03H) or a customary known salt of Compound I in a buffer at pH 3.8 to 5.0, preferably pH 4.1 and gives this Solution over the ion exchange column and also catches the eluate in a corresponding one Buffer solution. The eluate or the lyophilizate produced from it then consists for example of the salt according to the invention and the buffer and / or the salt of mercaptoalkanesulfonic acid or from the salt according to the invention and only the buffer. Preferably, the eluate, optionally after dilution with water, frozen or lyophilized immediately.

Falls in der Ausgangsverbindung I das Symbol A die Gruppe -N(OH)-CO-NH-alk-CO2H ist, arbeitet man zweckmässig analog, jedoch nun bei pH-Werten zwischen 6 - 8 (zum Beispiel pH 7).If in the starting compound I the symbol A is the group -N (OH) -CO-NH-alk-CO2H it is advisable to work in the same way, but now at pH values between 6 - 8 (for Example pH 7).

Man kann hierbei aber auch so vorgehen, dass man ein übliches Salz der Verbindung I (zum Beispiel Alkalisalz) in wässriger Lösung durch einen wie oben erwähnten sauren Ionenaustauscher in der H + -Form laufen lässt und im Eluat die Verbindung I dann mit der basischen Komponente der Formel II beziehungsweise mit Homocysteinthiolacton oder i-Amino- 6-caprolactam neutralisiert. Diese Verfahrensmöglichkeit eignet sich besonders, wenn die Endprodukte kristallin anfallen.But you can also do this by using a common salt the compound I (for example alkali salt) in aqueous solution by one as above mentioned acidic ion exchanger runs in the H + form and in the eluate the Compound I then with the basic component of the formula II or with Homocysteine thiolactone or i-amino-6-caprolactam neutralized. This procedural option is particularly suitable if the end products are crystalline.

Als Ausgangssalze der Verbindung der Formel I kommen beispielsweise solche in Frage, die in der Deutschen Offenlegungsschrift 31 33 309 oder der Belgischen Patentschrift 892 589 beschrieben sind. Beispielsweise kommen die Ammoniumsalze, Cyclohexylammoniumsalze oder Guanidiniumsalze in Frage. Jedoch können auch andere übliche Salze (beispielsweise Salze mit optisch aktiven Basen, die für die Racematspaltung üblich sind) eingesetzt werden, die analog den dort beschriebenen Methoden herstellbar sind.The starting salts of the compound of the formula I are, for example those in question, which are in the German Offenlegungsschrift 31 33 309 or the Belgian Patent 892,589 are described. For example the ammonium salts, Cyclohexylammonium salts or guanidinium salts in question. However, others can Usual salts (for example salts with optically active bases that are used for the resolution of the racemate are customary) are used, which can be prepared analogously to the methods described there are.

Unter den erfindungsgemässen Oxazaphosphorin-Der ivaten der Formel I werden alle möglichen Stereoisomere und Mischungen davon verstanden. Im einzelnen handelt es sich beispielsweise um cis-trans-Isomere, das heisst cis- oder trans-Stellung der Gruppe A zu dem Oxo-Atom in 2-Stellung (Phosphoryl-Sauerstoff) zur Ebene des Oxazaphosphorinringes. Es handelt sich also beispielsweise um cis-Isomere und die trans-Isomere (jeweils Racemat und die entsprechenden Enantiomeren), die getrennten cis-Isomere und die getrennten trans-Isomere. Diastereomere Salze (beispielsweise wenn ein chirales Amin zur Salzbildung verwendet wird), können in bekannter Weise vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die reinen Enantiomere können nach den üblichen Methoden der Racematspaltung beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der diasteromeren Salze aus racemischen Säuren der Formel I und optisch aktiven Basen oder gegebenenfalls durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsprodukte nach Formel III bei der Synthese erhalten werden.Among the inventive oxazaphosphorine derivatives of the formula I mean all possible stereoisomers and mixtures thereof. In detail they are, for example, cis-trans isomers, that is to say cis or trans position of group A to the oxo atom in position 2 (phosphoryl oxygen) to the plane of the Oxazaphosphorine ring. So it is, for example, cis isomers and the trans isomers (each racemate and the corresponding enantiomers), the separated cis isomers and the separated trans isomers. Diastereomeric salts (for example if a chiral amine is used for salt formation), can in a known manner preferably separated by fractional crystallization. The pure enantiomers can according to the usual methods of resolution, for example by fractionated Crystallization of the diasteromeric salts from racemic acids of the formula I and optically active bases or, if appropriate, by using optically active starting materials according to formula III can be obtained in the synthesis.

Im allgemeinen können bei der Synthese cis/trans-Gemische entstehen. Im allgemeinen entstehen Gemische, die überwiegend aus dem cis-Isomeren und zu etwa 5 - 10 t aus dem trans-Isomeren bestehen. Die Verbindungen gemäss den Beispielen 1 - 5 bestehen beispielsweise aus dem cis-Isomeren mit weniger als 5 - 10 % der trans-Form.In general, the synthesis can produce cis / trans mixtures. In general, mixtures are formed, which predominantly consist of the cis isomers and about 5 - 10 t consist of the trans isomer. The compounds according to Examples 1 - 5 consist, for example, of the cis isomer with less than 5 - 10% of the trans form.

Aus solchen Gemischen erhält man bei gut kristallisierenden Verbindungen die cis- beziehungsweise die trans-Form, insbesondere die cis-Form, kristallisiert.Compounds which crystallize well are obtained from such mixtures the cis or trans form, in particular the cis form, crystallizes.

Führt man jedoch die Umsetzung in wasserfreien Lösungsmitteln oder in Lösungsmitteln mit geringem Wasseranteil durch, erhält man ausschliesslich oder ganz über wiegend eine einzige Form, insbesondere die cis-Form.However, if the reaction is carried out in anhydrous solvents or in solvents with a low water content, one obtains exclusively or predominantly a single form, especially the cis form.

So kann man die reine cis-Form einer nicht oder schlecht kristallisierenden Verbindung nach Formel I beispielsweise herstellen, indem eine acetonische Lösung der Verbindung nach Formel III zu einer wässrigen Lösung der Verbindung nach Formel IVoder deren Salz bei Temperaturen zwischen -30 und +200 C gegeben wird und nach beendeter Umsetzung mehrmals umgefällt wird.So one can use the pure cis form of a non-crystallizing or poorly crystallizing one Compound according to formula I, for example, by adding an acetone solution of the compound of formula III to an aqueous solution of the compound of formula IV or its salt is given at temperatures between -30 and +200 C and after is dropped several times after completion of the implementation.

Die Ausgangsverbindungen nach Formel III können als racemische cis- und trans-Isomere (Darstellung siehe vorhergehende Seite als optisch aktive cis- und trans-Form und als Mischungen davon eingesetzt werden (siehe hierzu Belgische Patentschrift 892 589 und Deutsche Offenlegungsschrift 31 33 309, Seite 12).The starting compounds of formula III can be used as racemic cis- and trans isomers (see previous page for representation as optically active cis- and trans-form and as mixtures thereof can be used (see Belgian Patent 892 589 and German Offenlegungsschrift 31 33 309, page 12).

Zur Racematspaltung kommen beispielsweise als optisch aktive Basen zum Beispiel 1-Phenylethylamin, Brucin, Chinidin, Strychnin und Cinchonin sowie weitere Basen und Methoden in Frage, die in "Optical Resolution Procedures for Chemicals Compounds, Vol. 2, Paul Newman, 1981, Verlag Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA, beschrieben sind. Hierzu wandelt man beispielsweise ein erfindungsgemäss racemisches Salz auf die bereits angegebene Weise in ein Salz mit einer der vorstehend genannten optisch aktiven Basen um, trennt die Enantiomeren in bekannter Weise und ersetzt dann die optisch aktive Base der so erhaltenen Enantiomeren wieder durch eine basische Verbindung gemäss der Erfindung. Die vorstehend genannten optisch aktiven Basen können aber auch bei der Synthese bei dem Verfahren a) bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV oder V oder bei dem Verfahren b) als basische Salzkomponente eingesetzt werden. In diesem Fall ist anschliessend diese optisch aktive Base in üblicher Weise gegen die erfindungsgemässe basische Salzkomponente entsprechend der bereits angegebenen Definition auszutauschen.For example, optically active bases can be used for the resolution of the racemate for example 1-phenylethylamine, brucine, quinidine, strychnine and cinchonine as well other bases and methods in question are discussed in "Optical Resolution Procedures for Chemicals Compounds, Vol. 2, Paul Newman, 1981, Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA. For this purpose, one converts, for example, a according to the invention The racemic salt is converted into a salt with one of the above in the manner already indicated called optically active bases, separates the enantiomers in known manner and then replaces the optically active base of the enantiomers thus obtained again by a basic compound according to the invention. The above However, optically active bases can also be used in the synthesis in process a) the reaction of a compound of the formula III with a compound of the formula IV or V or in process b) can be used as the basic salt component. In this case, this optically active base is then counteracted in the usual way the basic salt component according to the invention corresponding to that already indicated Exchange definition.

Die erfindungsgemässen basischen Salzkomponenten Homocysteinthiolacton, i-Amino- E-caprolactam sowie die Verbindungen der Formel II kommen als Racemate oder in Form der reinen Enantiomere in Betracht.The inventive basic salt components homocysteine thiolactone, i-Amino-E-caprolactam and the compounds of the formula II come as racemates or in the form of the pure enantiomers.

Im allgemeinen werden die L-Formen bevorzugt.In general, the L-shapes are preferred.

Unter den erfindungsgemässen Salzen werden sämtliche Formen verstanden, die sich aus den vorhandenen, verschiedenen asymmetrischen Kohlenstoffatomen ergeben, also zum Beispiel Racemate, optisch aktive Formen, diastereomere Formen.The salts according to the invention are understood to mean all forms resulting from the various asymmetric carbon atoms present, for example racemates, optically active forms, diastereomeric forms.

Bei der Herstellung empfiehlt es sich, die erfindungsgemässen Salze nur so kurz wie m8glich in Lösung zu halten, r um Hydrolyse zu 4-Hydroxyoxazaphosphorinen und/ oder Epimerisierung am C-4-Atom des Oxazaphosphorinringes (Umwandlung der cis-Form in die trans-Form) zu verhindern beziehungsweise möglichst gering zu halten.It is advisable to use the salts according to the invention in the preparation only to be kept in solution for as short a time as possible in order to hydrolyze to 4-hydroxyoxazaphosphorines and / or epimerization at the C-4 atom of the oxazaphosphorine ring (conversion of the cis form into the trans form) or to keep it as low as possible.

Falls die erfindungsgemässen Salze stärker verunreinigt sind (zum Beispiel grössere Mengen an Ausgangsverbindungen enthalten), können sie durch übliche chromatographische Methoden (insbesondere durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie) in reiner Form erhalten werden.If the salts according to the invention are more heavily contaminated (for Example contain larger amounts of starting compounds), they can by customary chromatographic Methods (especially by preparative high pressure liquid chromatography) in pure Shape can be obtained.

Die erfindungsgemässen.Salze sind stabil, besitzen Lagerfähigkeit (insbesondere bei 40 C) und können galenisch gut verarbeitet werden. Für galenische Zubereitungen (zum Beispiel hydrolysestabile Injektionslösungen, Lyophilisate), insbesondere auch im Hinblick auf die Lagerstabilität empfiehlt es sich, bei den Sulfonsäurederivaten mit Hilfe eines üblichen Puffers (beispielsweise Citratpuffer) einen pH-Bereich von ca. 3,5 - 7 einzustellen. Das pH-Optimum ist hierbei pH 4,0 - 4,3. Für den Fall, dass der Rest A sich von der Gruppe -N(OH)-CO-NH-alk-CO2H ableitet, wird zweckmässig ein pH von 6,5 - 7,5 eingestellt.The salts according to the invention are stable and can be stored (especially at 40 C) and can be processed galenically well. For galenic Preparations (e.g. hydrolysis-stable injection solutions, lyophilisates), in particular with a view to storage stability, it is advisable to use the Sulfonic acid derivatives with the help of a common buffer (e.g. citrate buffer) set a pH range of approx. 3.5 - 7. The pH optimum here is pH 4.0 - 4.3. In the event that the remainder A is derived from the group -N (OH) -CO-NH-alk-CO2H, a pH of 6.5-7.5 is expediently set.

Diese pH-Werteinstellungen können sowohl für Lösungen und Suspensionen als auch für feste galenische Zubereitungen vorgenommen werden.These pH settings can be used for both solutions and suspensions as well as for solid pharmaceutical preparations.

Darüberhinaus und unabhängig von dem Zusatz eines Puffers ist auch der Zusatz von 0,5 bis 5 Äquivalenten eines Salzes (zum Beispiel Alkalisalz, insbesondere Natriumsalz) einer Mercapto-C2-C6-alkylsulfonsäure (zum Beispiel eines Salzes der 2-Mercapto-ethansulfonsäure) und ihrer Disulfide und weiterer Thiole (zum Beispiel Cystein) vorteilhaft. Art der Thiole und Disulfide und der Modus ihrer Anwendung werden in der Europäischen Patentanmeldung 83 439 beschrieben. Als derartige Salze kommen zum Beispiel die Alkalisalze (Na, K) oder die Salze mit einer basischen Komponente gemäss der Erfindung (Verbindung der Formel II, Homocysteinthiolacton, Ol-Amino-(-caprolactam) in Frage.In addition and independently of the addition of a buffer is also the addition of 0.5 to 5 equivalents of a salt (for example alkali salt, in particular Sodium salt) of a mercapto-C2-C6-alkylsulfonic acid (for example a salt of 2-mercapto-ethanesulfonic acid) and its disulfides and other thiols (for example Cysteine) beneficial. Nature of the thiols and disulfides and the mode of their application are described in European patent application 83,439. As such salts For example, the alkali salts (Na, K) or the salts with a basic component come according to the invention (compound of formula II, homocysteine thiolactone, ol-amino - (- caprolactam) in question.

Der Zusatz des Salzes einer Mercapto-C 2-C6 -alkansulfonsäure kann beispielsweise durch Zugabe einer wässrigen Lösung des Sulfonsäuresalzes (Alkalisalz, zum Beispiel 20 gewichtsprozentig) zu einer wässrigen Lösung des erfindungsgemässen Salzes (vorzugsweise auf einen pH zwischen 4 und 4,3 gepuffert) erfolgen. Die so erhaltene Mischung wird dann beispielsweise lyophilisiert.The addition of the salt of a mercapto-C 2-C6 alkanesulfonic acid can for example by adding an aqueous solution of the sulfonic acid salt (alkali salt, for example 20 percent by weight) to an aqueous solution of the salt according to the invention (preferably buffered to a pH between 4 and 4.3) take place. The mixture thus obtained is then, for example, lyophilized.

Die Vorteile bei Zusatz eines Mercaptoalkansulfonsäure-Salzes hierdurch bestehen in folgendem: Verbesserung der Lagerstabilität sowie der Stabilität in wässriger Lösung bei den erfindungsgemässen Salzen. (Dies ist beispielsweise von Bedeutung bei der Herstellung der Salze aber auch bei Auflösung von beispielsweise Lyophilisaten vor der Anwendung); Verbesserung bei Chemotherapie von Krebserkrankungen mittels den erfindungsgemässen Salzen, insbesondere hinsichtlich toxischer Nebenwirkungen (vgl. Europäische Patentanmeldung 83 439, Europa-Patent 2495, Deutsches Patent 28 06 866).The advantages of adding a mercaptoalkanesulfonic acid salt as a result consist in the following: Improvement of the storage stability as well as the stability in aqueous solution in the case of the salts according to the invention. (This is for example from Significance in the production of the salts but also in the dissolution of, for example Lyophilisates before use); Improvement in chemotherapy for cancer by means of the salts according to the invention, in particular with regard to toxic side effects (see European patent application 83 439, European patent 2495, German patent 28 06 866).

Die erfindungsgemässen Salze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen beziehungsweise Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemässen Salze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.The salts according to the invention are used in the manufacture of pharmaceuticals Compositions or preparations suitable. The pharmaceutical compositions or medicaments contain one or more of the substances according to the invention as an active ingredient Salts, if appropriate in a mixture with other pharmacological or pharmaceuticals effective substances. The preparation of the drugs can be carried out using the known and customary pharmaceutical carriers and auxiliaries.

Die Arzneimittel können beispielsweise enteral, parenteral, oral, perlingual oder in Form von Sprays angewendet werden. Die Verabreichung kann zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, tiquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.The drugs can be, for example, enteral, parenteral, oral, can be used perlingually or in the form of sprays. Administration can be for Example in the form of tablets, capsules, pills, coated tablets, suppositories, or tiquida Aerosols take place. The following liquids can be used, for example: oily or watery Solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous or oily solutions or suspensions.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei intravenöser, intraperitonealer oder oraler Applikation bei verschiedenen Experimentaltumoren der Ratte und der Maus eine gute zytostatische und kurative Wirksamkeit.The compounds of the invention show in intravenous, intraperitoneal or oral application to various experimental tumors of the rat and the Mouse good cytostatic and curative activity.

Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen an der Ratte 5 Tage nach intraperitonealer Implantation von 105 Zellen der Leukämie L5222 mit verschiedenen Dosen intravenös, intraperitoneal oder oral appliziert und in Abhängigkeit von der Dosis eine kurative Wirkung erzielt. Als Heilung wird das Rezidiv- und Metastasenfreie überlegen der tumortragenden Tiere nach 90 Tagen definiert. Aus der mit den verschiedenen Dosen erhaltenen Häufigkeit von Heilungen wird mittels Probitanalyse nach R. Fisher als mittlere kurative Dosis (DC50) diejenige Dosis berechnet, mit der 50 % der tumortragenden Tiere geheilt werden können.For example, the compounds according to the invention are used in rats 5 days after intraperitoneal implantation of 105 cells of the L5222 leukemia with different doses administered intravenously, intraperitoneally or orally and depending on has a curative effect on the dose. The healing process is relapse-free and metastasis-free defined as superior to tumor-bearing animals after 90 days. From the one with the different Doses obtained frequency of cures is determined by probit analysis according to R. Fisher calculated as the mean curative dose (DC50) that dose with which 50% of the tumor-bearing Animals can be cured.

Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch einen Tag nach intraperitonealer Implantation von 106 Zellen des Yoshida-Ascites-Sarkoms AH13 mit verschiedenen Dosen intravenös, intraperitoneal oder oral verabfolgt und in Abhängigkeit von der Dosis eine kurative Wirkung erzielt.For example, the compounds according to the invention are also a Day after intraperitoneal implantation of 106 cells of Yoshida ascites sarcoma AH13 administered intravenously, intraperitoneally or orally at various doses and Achieves a curative effect depending on the dose.

Auch hier wird die kurative Wirkung als Rezidiv- und Metastasen-freies überlegen der tumortragenden Tiere über 90 Tage definiert.Here, too, the curative effect is free of recurrences and metastases defined as superior to tumor-bearing animals over 90 days.

In entsprechender Weise wird mittels Probitanalyse nach R. Fisher als mittlere kurative Dosis (DC5O) diejenige Dosis berechnet, bei der 50 % der tumortragenden Tiere geheilt werden können.In a corresponding manner, using probit analysis according to R. Fisher calculated as the mean curative dose (DC50) that dose at which 50% of the tumor-bearing Animals can be cured.

Weiterhin werden beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen einmalig oder mehrmalig (4 x) an aufeinanderfolgenden Tagen nach intraperitonealer Implantation von 106 Zellen der Mäuseleukämie L1210 mit verschiedenen Dosen intravenös, intraperitoneal oder oral verabfolgt und eine zytostatische Wirkung erzielt.The compounds according to the invention are also used, for example once or several times (4 x) on consecutive days after intraperitoneal implantation of 106 cells of mouse leukemia L1210 with different Doses administered intravenously, intraperitoneally or orally and have a cytostatic effect achieved.

Die zytostatische Wirksamkeit ist als Verlängerung der medianen Überlebens zeit der Tumortiere zu erfassen und wird als dosisabhängige prozentuale Verlängerung der Überlebens zeit gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe ausgedrückt.The cytostatic effectiveness is expressed as an extension of the median survival time of the tumor animals to be recorded and is expressed as a dose-dependent percentage extension the survival time compared to an untreated control group.

Die mittlere kurative Dosis liegt bei den Rattentumoren unabhängig von der Darreichungsform im Bereich von 0,1 - 10 mg/kg. Mit den gleichen Dosen läßt sich eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 100 % bei der Mäuseleukämie L1210 erzielen.The mean curative dose is independent for the rat tumors of the dosage form in the range of 0.1-10 mg / kg. With the same doses leaves found a 100% increase in median survival in mouse leukemia Achieve L1210.

Darüberhinaus stimulieren die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem bestimmten niederen Dosisbereich die Antikörper-Produktion. Dieser Dosisbereich liegt zum Beispiel für die Verbindung-gemäß Beispiel 5 zwischen 20 - 50 mg/kg Ratte (intravenös, intraperitoneal). Demgegenüber wird in dem gleichen Dosisbereich die Antikörper-Produktion von dem bekannten Antitumormittel Cyclophosphamid bereits unterdrückt.In addition, the compounds according to the invention stimulate in one antibody production in a certain lower dose range. This dose range for the compound according to Example 5, for example, is between 20-50 mg / kg rat (intravenous, intraperitoneal). In contrast, in the same dose range, the Antibody production from the well-known antitumor drug cyclophosphamide is already being produced suppressed.

Literatur: N. Brock: Pharmakologische Grundlagen der Krebs-Cheomotherapie In: A. Georgii (Hrsg), Verhandlungen der Deutschen Krebsgesellschaft Band 1, pp. 15 - 42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1978) Diese curative und zytostatische Wirkung ist mit der Wirkung der bekannten Arzneimittel Cyclophosphamid und Ifosfamid vergleichbar.Literature: N. Brock: Pharmacological basis of cancer Cheomotherapy In: A. Georgii (Ed), Negotiations of the German Cancer Society Volume 1, pp. 15 - 42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1978) This curative and cytostatic effect is linked to the action of the well-known drug cyclophosphamide and ifosfamide comparable.

Die niedrigste, bereits curativ oder zytostatisch wirksame Dosis in den angegebenen Tierversuchen ist beispielsweise 0,01 mg/kg oral 0,01 mg/kg intraperitoneal 0,01 mg/kg intravenös.The lowest effective curative or cytostatic dose in In the animal experiments given, for example, 0.01 mg / kg orally 0.01 mg / kg intraperitoneally 0.01 mg / kg intravenously.

Als allgemeiner Dosisbereich für die curative und zytostatische Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage: 0,01 - 100 mg/kg oral, insbesondere 0,1 - 10,0 mg/kg 0,01 - 100 mg/kg intraperitoneal, insbesondere 0,1 - 10,0 mg/kg 0,01 - 100 mg/kg intravenös, insbesondere 0,1 - 10,0 mg/kg Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Maligne Erkrankungen von Mensch und Tieren.As a general dose range for curative and cytostatic effects (Animal experiment as above), for example: 0.01-100 mg / kg orally, in particular 0.1-10.0 mg / kg 0.01-100 mg / kg intraperitoneally, in particular 0.1-10.0 mg / kg 0.01-100 mg / kg intravenously, especially 0.1-10.0 mg / kg indications for the the compounds according to the invention can be considered: malignant diseases of humans and animals.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 mg bis 1 g, vorzugsweise 100 bis 1000 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).The pharmaceutical preparations generally contain between 1 mg to 1 g, preferably 100 to 1000 mg of the active component (s) according to the invention.

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 10 und 200 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 5 % an aktiver Substanz enthalten.Administration can, for example, in the form of tablets, capsules, Pills, coated tablets, suppositories, ointments, jellies, creams, powders, dusting powders, aerosols or in liquid form. For example, there are liquid forms of application in question: oily or alcoholic or aqueous solutions and suspensions and emulsions. Preferred forms of application are tablets that between 10 and 200 mg or solutions containing between 0.1 to 5% of active substance contain.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 1 - 100 mg/kg, vorzugsweise- 10 - 60 mg/kg, b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 1 - 100 mg/kg, vorzugsweise 10 - 60 mg/kg, c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 1 - 100 mg/kg, vorzugsweise 10 - 60 mg/kg, d) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die flaut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, lotionen, Emulsionen, Salben und so weiter) zwischen 1 - 100 mg/kg, vorzugsweise 10 - 60 mg/kg.The single dose of the active components according to the invention can, for example a) for oral dosage forms between 1 and 100 mg / kg, preferably 10 to 60 mg / kg, b) for parenteral dosage forms (e.g. intravenous, intramuscular) between 1 - 100 mg / kg, preferably 10 - 60 mg / kg, c) for drug forms for rectal use or vaginal application between 1 - 100 mg / kg, preferably 10 - 60 mg / kg, d) In the case of dosage forms for local application to the flaut and mucous membranes (for example in the form of solutions, lotions, emulsions, ointments and so on) between 1 - 100 mg / kg, preferably 10-60 mg / kg.

- Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base -Beispielsweise können 1 - 3 mal täglich 1 bis 10 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 300 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 2 mal täglich eine oder mehrere Ampullen von 1 bis 10 ml Inhalt mit 10 bis 250 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 200 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 5000 mg liegen.- The doses are in each case based on the free base - for example 1 to 10 tablets containing 10 to 300 mg 1 to 3 times a day can be more effective Substance or, for example, with intravenous injection 1 to 2 times a day or Several ampoules of 1 to 10 ml content with 10 to 250 mg of substance are recommended. In the case of oral administration, the minimum daily dose is, for example, 200 mg; the maximum daily dose for oral administration should not exceed 5000 mg.

Auch eine Dauer-Infusion entsprechender Dosen über 12 und mehr Stunden kann in Einzelfällen empfohlen werden.Also a continuous infusion of corresponding doses over 12th and more hours can be recommended in individual cases.

Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 10 und 60 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 10 und 60 mg/kg Körpergewicht.For the treatment of dogs and cats, the single oral dose is recommended generally between about 10 and 60 mg / kg body weight; the parenteral Dose approximately between 10 and 60 mg / kg body weight.

Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 10 und 60 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 10 und 60 mg/kg Körpergewicht.For the treatment of horses and cattle, the single oral dose is recommended generally between about 10 and 60 mg / kg body weight; the parenteral Single dose approximately between 10 and 60 mg / kg body weight.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med.The acute toxicity of the compounds according to the invention in the mouse (expressed by the LD 50 mg / kg; Miller and Tainter method: Proc. Soc. Exper. Biol. A. Med.

57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 100 und 1000 mg/kg (beziehungsweise oberhalb 1000 mg/kg).57 (1944) 261) lies between, for example, in the case of oral administration 100 and 1000 mg / kg (or above 1000 mg / kg).

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.The drugs can be used in human medicine, veterinary medicine as well as in agriculture alone or in admixture with other pharmacologically active substances Substances are used.

Beispiel 1 4-(2-Sulfo-ethylthio)-Cyclophosphamid*-Glycinamidsalz 4,0 g (18 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 10 ml destilliertem Wasser werden mit 5 g (18 mmol) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Glycinamidsalz in 40 ml Aceton versetzt. Die Reaktionslösung wird mit Trichloressigsäure auf einem pH von 4 angesäuert, 2 Stunden bei 50 C und 20 Stunden bei -250 C aufbewahrt. Das Salz scheidet sich kristallin ab und wird abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Wasser/Aceton umkristallisiert.Example 1 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide * glycine amide salt 4.0 g (18 mmol) of 4-hydroxycyclophosphamide in 10 ml of distilled water are mixed with 5 g (18 mmol) of 2-mercaptoethanesulfonic acid glycinamide salt are added in 40 ml of acetone. The reaction solution is acidified to a pH of 4 with trichloroacetic acid, 2 Stored at 50 C for hours and at -250 C for 20 hours. The salt separates in crystalline form and is filtered off with suction, washed, dried and recrystallized from water / acetone.

F. 90-980 C; Ausbeute: 7,2 g (76 % der Theorie).M.p. 90-980 C; Yield: 7.2 g (76% of theory).

Das Salz enthält etwa 1 Äquivalent Aceton.The salt contains about 1 equivalent of acetone.

Beispiel 2 4 -/1-Hydroxy-3-carboxymethyl-ureido- (1 )-cyclophosphamid - Lysinsalz (L-Lysin) 7,5 g (24,6 mmol) 4-Ethoxycyclophosphamid und 3 g (22,4 mmol) 1-Hydroxy-3-carboxymethyl-harnstoff werden in in 50 ml trockenem Alkohol für 20 Stunden bei 0° C aufbewahrt. Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum bei 200 C eingeengt, der Rückstand in 200 ml Aceton aufgenommen, mit 3,3 g (22,6 mmol) L-Lysin in 25 ml Methanol versetzt und der gallertartige Niederschlag nach kurzem Stehen zentrifugiert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, filtriert, mit Aceton gefällt, abgesaugt und mit Aceton/Ether gewaschen.Example 2 4 - / 1-Hydroxy-3-carboxymethyl-ureido- (1) -cyclophosphamide - Lysine salt (L-lysine) 7.5 g (24.6 mmol) 4-ethoxycyclophosphamide and 3 g (22.4 mmol) 1-Hydroxy-3-carboxymethyl urea are in 50 ml of dry alcohol for 20 Stored at 0 ° C for hours. The reaction solution is then in vacuo at Concentrated to 200 ° C., the residue taken up in 200 ml of acetone, with 3.3 g (22.6 mmol) L-lysine in 25 ml of methanol was added and the gelatinous precipitate after a short time Standing centrifuged. The residue is dissolved in water, filtered, with acetone precipitated, filtered off with suction and washed with acetone / ether.

F. 125 - 1280 C; Ausbeute: 6,5 g (54 % der Theorie).M.p. 125-1280 C; Yield: 6.5 g (54% of theory).

* Cyclophosphamid = 2-/2- (Bis- (2-chlor-ethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1, 3, 2-oxazaphosphorin Beispiel 3 4- (2-Sulfo-ethylthio) -Cyclophosphamid-Glycinamidsalz Eine Lösung von 3,1 g (6,5 mmol) 4-(3-Sulfopropylthio)-Cyclophosphamid-Guanidinsalz und 4,2 g (19,6 mmol) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Glycinamidsalz in 15 ml Wasser wird mit Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt und für 5 Minuten auf etwa 400 C erwärmt. Anschliessend wird die Reaktionslösung auf 0° C.abgeschreckt, mit Schwefelsäure auf pH 4,5 eingestellt, mit 70 ml Aceton versetzt und 3 Tage bei 40 C aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Wasser/Aceton umkristallisiert.* Cyclophosphamide = 2- / 2- (bis- (2-chloro-ethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1, 3, 2-oxazaphosphorine Example 3 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide glycinamide salt A solution of 3.1 g (6.5 mmol) 4- (3-sulfopropylthio) cyclophosphamide guanidine salt and 4.2 g (19.6 mmol) of 2-mercaptoethanesulfonic acid glycinamide salt in 15 ml of water is adjusted to pH 7.5 with sodium hydroxide solution and heated to about 400 ° C. for 5 minutes. The reaction solution is then quenched to 0 ° C. with sulfuric acid adjusted to pH 4.5, treated with 70 ml of acetone and stored at 40 ° C. for 3 days. The precipitate is filtered off and recrystallized from water / acetone.

F. ab 85" C (Zersetzung); Ausbeute: 430 mg !14 % der Theorie).F. from 85 "C (decomposition); Yield: 430 mg! 14% of theory).

Beispiel 4 4-(2-Sulfo-ethylthio)-Cyclophosphamid-Argininsalz (L-Arginin) 37,2 g (74,5 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz werden in 320 ml destilliertem Wasser bei 50 C gelöst (pH 4,3) und über eine auf 40 C gekühlte Säule mit 15D ml Kationenaustauscher gegeben. Es handelt sich um ein gelförmiges Polystyrolharz mit einem Gehalt von 8 % Divinylbenzol, welches Sulfonsäuregruppen enthält, die mit Arginin beladen sind.Example 4 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide-arginine salt (L-arginine) 37.2 g (74.5 mmol) of 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide cyclohexylamine salt become dissolved in 320 ml of distilled water at 50 C (pH 4.3) and cooled to 40 C over a Column with 15D ml of cation exchanger added. It is a gel-shaped one Polystyrene resin with a content of 8% divinylbenzene, which contains sulfonic acid groups which are loaded with arginine.

Durchflußgeschwindigkeit: 6 ml/Minute. Mit 250 ml Wasser wird nachgespült. Das auf 40 C gekühlte Eluat wird mit kaltem Wasser auf eine 5 %ige Lösung verdünnt und anschliessend lyophilisiert.Flow rate: 6 ml / minute. Rinse with 250 ml of water. The eluate, cooled to 40 ° C., is diluted to a 5% solution with cold water and then lyophilized.

F. 85-900 C (Zersetzung); Ausbeute: 42,9 g (100 % der Theorie.M.p. 85-900 C (decomposition); Yield: 42.9 g (100% of theory.

Der Zusatz einer Puffersubstanz und/oder einer Mercaptoalkylsulfonsäure kann wie folgt erfolgen: a) Zusatz von Natriumcitratpuffer Man verfährt wie oben angegeben, fängt jedoch das Eluat in Natriumcitratpuffer (pH 4,1) auf und verdünnt zum Beispiel anschliessend auf eine Lösung, die 0,5 molar an Natriumcitrat und 5 %ig an Wirkstoff ist. Abschliessend wird lyophilisiert.The addition of a buffer substance and / or a mercaptoalkylsulfonic acid can be done as follows: a) Addition of sodium citrate buffer Proceed as above indicated, but the eluate is collected in sodium citrate buffer (pH 4.1) and diluted for example then on a solution containing 0.5 molar sodium citrate and 5 % ig active ingredient. Finally, it is lyophilized.

Ausbeute: 42,9 g (100 % der Theorie), Verbindung nach Beispiel 4 mit Natriumcitratpuffer. Yield: 42.9 g (100% of theory), compound according to Example 4 with sodium citrate buffer.

b) Zusatz von Natriumcitratpuffer und Natrium-2-mercapto-ethansulfonat (Mesna) Man verfährt wie bereits angegeben, fängt jedoch das Eluat in einer gekühlten Natriumcitratpuffer-Lösung (pH 4,1), die 8,2 g (50 mmol) Mesna enthält, auf und lyophilisiert anschliessend.b) Addition of sodium citrate buffer and sodium 2-mercapto-ethanesulfonate (Mesna) Proceed as already stated, but catch the eluate in a cooled one Sodium citrate buffer solution (pH 4.1) containing 8.2 g (50 mmol) Mesna on and then lyophilized.

Ausbeute: 42,9 g (100 e der Theorie) Verbindung nach Beispiel 4 mit Mesna und Natriumcitratpuffer. Yield: 42.9 g (100 e of theory) of the compound according to Example 4 with Mesna and sodium citrate buffer.

Beispiel 5 4- (2-Sulfo-ethylthio) -cyclophosphamid-Lysinsalz (L-Lysin) 37,3 g (74,5 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz werden analog Beispiel 4 an einem Ionenaustauscher (protonierte Lysin-Form) eluiert und anschliessend lyophilisiert.Example 5 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide lysine salt (L-lysine) 37.3 g (74.5 mmol) of 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide cyclohexylamine salt become eluted analogously to Example 4 on an ion exchanger (protonated lysine form) and then lyophilized.

F. ab 850 C (Zersetzung); Ausbeute: 40,8 g (100 % der Theorie).F. from 850 C (decomposition); Yield: 40.8 g (100% of theory).

Eine geänderte Arbeitsweise ist zum Beispiel die folgende: 82,4 g (16,5 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz werden in 850 ml destilliertem Wasser bei 50 C gelöst. Die Lösung wird mit einigen Körnern stark saurem Ionenaustauscher (mit Sulfonsäuregruppen) auf pH 4,1 eingestellt und bei einer Tropfgeschwindigkeit von 50 ml/Minute über eine auf 4" C gekühlte Säule mit 800 ml Ionenaustauscher* mit 820 mmol Sulfonsäure-L-Lysin-Gruppen gegeben. Die ersten 180 ml des Eluats werden verworfen und das folgende Eluat unter Rühren und Eiswasserkühlung mit insgesamt ca. 1,5 ml starksaurem lonenaustauscher (mit Sulfonsäuregruppen) kontinuierlich auf pH 4,1 eingestelit. Der Ionenaustauscher wird mit 900 ml destilliertem, auf 0° C gekühltem Wasser nachgespült. Anschliessend wird das Eluat mit kaltem Wasser auf eine 5 %ige Lösung verdünnt und sofort lyophilisiert.For example, a modified working method is as follows: 82.4 g (16.5 mmol) 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide-cyclohexylamine salt are in 850 ml of distilled water dissolved at 50 C. The solution becomes strong with a few grains acidic ion exchanger (with sulfonic acid groups) adjusted to pH 4.1 and at a drop rate of 50 ml / minute through a column cooled to 4 "C with 800 ml ion exchanger * with 820 mmol sulfonic acid-L-lysine groups are given. The first 180 ml of the eluate are discarded and the following eluate is stirred and cooled with ice water with a total of approx. 1.5 ml of strongly acidic ion exchanger (with sulfonic acid groups) continuously adjusted to pH 4.1. The ion exchanger is distilled with 900 ml 0 ° C chilled water. The eluate is then mixed with cold water diluted to a 5% solution and lyophilized immediately.

F. ab 850 C, Ausbeute: 90 g (100 % der Theorie).F. from 850 C, yield: 90 g (100% of theory).

* Es handelt sich um den gleichen Ionenaustauscher wie bei Beispiel 4.* It is the same ion exchanger as in the example 4th

Verbindung nach Beispiel 5 mit Lysin-Citratpuffer (Lysin + Citronensäure) 7,2 g (14,4 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz werden in 80 ml 0,05 m Natriuncitratpuffer (pH 4,1) bei 40 C gelöst und über eine auf 40 C gekühlte Säule mit 40 ml Kationenaustauscherharz (protonierte Lysin-Form) gegeben. Man spült mit 80 ml Pufferlösung nach, füllt das Eluat auf 150 g Lösung auf und lyophilisiert.Compound according to Example 5 with lysine citrate buffer (lysine + citric acid) 7.2 g (14.4 mmol) of 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide cyclohexylamine salt become dissolved in 80 ml of 0.05 M sodium citrate buffer (pH 4.1) at 40 C and adjusted to 40 C-cooled column with 40 ml of cation exchange resin (protonated lysine form) is added. It is rinsed with 80 ml of buffer solution, the eluate is made up to 150 g of solution and lyophilized.

Ausbeute: 7,9 g (100 % der Theorie) Verbindung nach Beispiel 5 mit Lysin-Citratpuffer.Yield: 7.9 g (100% of theory) of the compound according to Example 5 with Lysine Citrate Buffer.

Verbindung nach Beispiel 5 mit 2-Mercaptoethansulfonsäure-Lysinsalz und Lysin-Citratpuffer 7,2 g (14,4 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz und 1,5 g (9,2 mmol) Mesna werden in 80 ml 0,05 m Natriumcitratpuffer pH 4,1 bei 40 C gelöst und über eine auf 40 C gekühlte Säule mit 40 ml Kationenaustauscherharz (protonierte Lysin-Form) gegeben.Compound according to Example 5 with 2-mercaptoethanesulfonic acid lysine salt and Lysine Citrate Buffer 7.2 g (14.4 mmol) 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide cyclohexylamine salt and 1.5 g (9.2 mmol) Mesna are in 80 ml 0.05 M sodium citrate buffer pH 4.1 at 40 ° C. and passed through a column cooled to 40 ° C. with 40 ml of cation exchange resin (protonated lysine form) given.

Man spült mit 50 und 30 ml Pufferlösung, füllt das gekühlte Eluat auf 150 g Lösung auf und lyophilisiert.It is rinsed with 50 and 30 ml of buffer solution and the cooled eluate is filled to 150 g of solution and lyophilized.

Ausbeute: 7,9 g (100 % der Theorie) Verbindung nach Beispiel 5 mit 2,6 g (100 % der Theorie) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Lysinsalz und Lysincitratpuffer (pH 4,1).Yield: 7.9 g (100% of theory) of the compound according to Example 5 with 2.6 g (100% of theory) 2-mercaptoethanesulfonic acid lysine salt and lysine citrate buffer (pH 4.1).

Beispiel 6 4- (2-Sulfoethylthio) -cyclophosphamid-Glycinamidsalz 2,9 g (8,6 mmol) 4-(2-Hydroxy-ethylthio)-cyclophosphamid und 5,6 g (26 mmol) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Glycinamidsalz werden in 35 ml destilliertem Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit Glycinamid auf etwa 8 eingestellt. Die Reaktionslösung wird für ca. 4 Minuten auf etwa 400 C erwärmt, dann auf 0" C abgeschreckt und, nachdem der pH-Wert auf etwa 4,5 mittels 2-Mercapto-ethansulfonsäure gesenkt wurde, mit 500 ml Aceton versetzt. Nach einigen Tagen bei 40 C wird abgesaugt und aus Wasser/Aceton umkristallisiert.Example 6 4- (2-sulfoethylthio) cyclophosphamide glycinamide salt 2.9 g (8.6 mmol) 4- (2-hydroxy-ethylthio) -cyclophosphamide and 5.6 g (26 mmol) 2-mercaptoethanesulfonic acid glycinamide salt are dissolved in 35 ml of distilled water. The pH is increased with glycinamide set about 8. The reaction solution is heated to approx. 400 C for approx. 4 minutes, then quenched to 0 "C and, after the pH value has dropped to about 4.5, using 2-mercapto-ethanesulfonic acid was lowered, mixed with 500 ml of acetone. After a few days at 40 C it is suctioned off and recrystallized from water / acetone.

F. ab 850 C Ausbeute: 410 mg (9 % der Theorie) Das Salz enthält etwa 1 Äquivalent Aceton Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen a) Beispiel für die Herstellung eines Lyophilisats von 4-Sulfo-ethylthio-cyclophosphamid-Lysinsalz 90 g 4-Sulfo-ethylthio-cyclophosphamid-L-Lysinsalz werden in 1500 mi auf 40 C gekühltes Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst. Anschliessend wird mit Wasser von 40 C auf 1800 ml aufgefüllt.F. from 850 C Yield: 410 mg (9% of theory) The salt contains about 1 equivalent of acetone Examples of pharmaceutical preparations a) Example of the production of a lyophilizate of 4-sulfo-ethylthio-cyclophosphamide lysine salt 90 g of 4-sulfo-ethylthio-cyclophosphamide-L-lysine salt are cooled to 40 ° C. in 1500 ml Water for injections dissolved with stirring. Then with water from 40 C made up to 1800 ml.

Mit einigen Körnern regeneriertem Kationenaustauscher (H+-Form) wird der pH auf etwa 4,2 eingestellt. With some grains regenerated cation exchanger (H + form) becomes the pH adjusted to about 4.2.

Zur Herstellung der Lyophilisate wird obige Lösung in bekannter Weise einer Sterilfiltration unterzogen. The above solution is used in a known manner to produce the lyophilizates subjected to sterile filtration.

Das Auffanggefäß wird gekühlt. Alle der Sterilfiltration folgenden Arbeitsgänge werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. The collecting vessel is cooled. All following sterile filtration Operations are carried out under aseptic conditions.

Die sterile Lösung wird zu 2 ml in eine 10 ml Injektionsflasche abgefüllt. Der Wirkstoffgehalt beträgt 100 mg, Die Flaschen werden mit sterilen Gefriertrocknungsstopfen versehen und in einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert. Anschließend wird die Anlage mit sterilem, getrocknetem Stickstoff belüftet und die Ampullenflaschen in der Anlage verschlossen. 2 ml of the sterile solution are filled into a 10 ml injection bottle. The active ingredient content is 100 mg. The bottles are fitted with sterile freeze-drying stoppers provided and lyophilized in a freeze dryer. Then the System ventilated with sterile, dried nitrogen and the ampoule bottles in the system closed.

Zur Herstellung einer applizierbaren Injektionslösung wird der Inhalt der Flaschen in 5 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. For the preparation of an injectable solution, the contents of the bottles dissolved in 5 ml of water for injections.

Das Lyophilisat ist bei 0 - 60 C (Kühlschrank) zu lagern. The lyophilisate must be stored at 0 - 60 C (refrigerator).

b) Beispiel für die Herstellung eines Lyophilisats von 4- (2-Sulfo-ethylthio) -cyclophosphamid-Lysinsalz (Lysin) mit Citronensäure-Lysin-Puffer 1. Eine lonenaustauschersäule mit Kühlmantel wird mit 1300 ml eines sauren Ionenaustauschers beladen, mit 2 Litern 10 %iger Salzsäure regeneriert und mit Wasser für Injektionszwecke neutral und chloridionenfrei gewaschen.b) Example for the preparation of a lyophilisate of 4- (2-sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide lysine salt (lysine) with citric acid-lysine buffer 1. An ion exchange column with a cooling jacket is filled with 1300 ml of an acidic ion exchanger loaded, regenerated with 2 liters of 10% hydrochloric acid and with water for injections Washed neutral and free of chloride ions.

2. Anschliessend wird die Säule mit Hilfe von 3 Litern einer 10 %igen Lysinlösung beladen, durch Waschen mit Wasser für Injektionszwecke von überschüssigem Lysin befreit und neutral gewaschen.2. Then the column is filled with 3 liters of a 10% Load the lysine solution by washing off excess with water for injections Freed lysine and washed neutral.

3. Über die Säule werden 1,4 Liter einer Lösung folgender Zusammensetzung gegeben: 4- (Sulfo-ethylthio) -cyclophosphamid Cyclohexylaminsalz 137,12 g Citronensäure wasserfrei 28,83 g 1 N NaOH 193,20 ml Wasser für Injektionszwecke ad 1,4 Liter Wirk- und Hilfsstoffe werden in Wasser von ca.3. 1.4 liters of a solution of the following composition are poured through the column given: 4- (sulfo-ethylthio) -cyclophosphamide cyclohexylamine salt 137.12 g citric acid anhydrous 28.83 g 1 N NaOH 193.20 ml water for injections ad 1.4 liters of active and auxiliaries are in water of approx.

40 C gelöst. Der pH-Wert der Lösung beträgt 4,1. 40 C solved. The pH of the solution is 4.1.

Auch die Kationenaustauschersäule wird nun auf ca. 40 C gekühlt. Obige Lösung wird über die Säule gegeben. Die Durchflußgeschwindigkeit beträgt 10 ml/Minute. The cation exchange column is now also cooled to approx. 40 ° C. The above solution is passed through the column. The flow rate is 10 ml / minute.

Das Eluat wird in einer gekühlten Vorlage aufgefangen, wobei die ersten 300 ml als Vorlauf verworfen werden. Anschliessend wird mit auf 40 C abgekühltem Wasser für Injektionszwecke die Säule gewaschen und das Gesamtvolumen des Eluats auf 3 Liter aufgefüllt. The eluate is collected in a cooled receiver, whereby the first 300 ml are discarded as a forerun. It is then cooled to 40.degree Water for injection washed the column and the total volume of the eluate topped up to 3 liters.

Das Eluat, das zu Lyophilisaten weiterverarbeitet werden soll, hat folgende Zusammensetzung: 4- (2-Sulfq-ethylthio) -cyclophosphamid-Lysinsalz (L-Lysin) 150,00 g Citronensäure wasserfrei 28,83 g L-Lysin wasserfrei 28,24 g Wasser für Injektionszwecke 2870,93 g 3078,00 g = 3000 ml 4. Zur Herstellung der Lyophilisate wird obige Lösung in bekannter Weise einer Sterilfiltration unterzogen. Das Auffanggefäss wird gekühlt. Alle der Sterilfiltration folgenden Arbeitsgänge werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. The eluate that is to be processed into lyophilisates has the following composition: 4- (2-sulfq-ethylthio) -cyclophosphamide lysine salt (L-lysine) 150.00 g citric acid anhydrous 28.83 g L-lysine anhydrous 28.24 g water for injection purposes 2870.93 g 3078.00 g = 3000 ml 4. For the preparation of the lyophilisates the above solution is subjected to sterile filtration in a known manner. The collecting vessel is cooled. All operations following sterile filtration are aseptic Conditions carried out.

Die sterile Lösung wird wie folgt in Injektionsflaschen abgefüllt: 2 ml Lösung in eine 10 ml Injektionsflasche Der Wirkstoffgehalt beträgt 100 mg 10 ml Lösung in eine 30 ml Injektionsflasche Der Wirkstoffgehalt beträgt 500 mg Die Flaschen werden mit sterilen Gefriertrocknungsstopfen versehen und in einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert. Anschliessend wird die Anlage mit sterilem, getrocknetem Stickstoff belüftet und die Ampullenflaschen in der Anlage verschlossen. The sterile solution is filled into injection bottles as follows: 2 ml solution in a 10 ml injection bottle The active ingredient content is 100 mg 10 ml of solution in a 30 ml injection bottle The active ingredient content is 500 mg Die Bottles are provided with sterile freeze-drying stoppers and placed in a freeze-drying facility lyophilized. The system is then filled with sterile, dried nitrogen ventilated and the ampoule bottles closed in the system.

Zur Herstellung einer applizierbaren Injektionslösung wird der Inhalt der Flaschen mit 100 mg Wirkstoff in 5 ml, mit 500 mg Wirkstoff in 25 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. For the preparation of an injectable solution, the contents the bottles with 100 mg of active substance in 5 ml, with 500 mg of active substance in 25 ml of water dissolved for injections.

c) Beispiel für die Herstellung eines Lyophilisates von 4-Sulfq-ethylthio-cyclophosphamid-Argininsalz 90 .g 4-Sulfo-ethylthio-cyclophosphamid-Argininsalz und 135 g Natrium-2-mercapto-ethansulfonat werden in 1500 ml auf 40 C gekühltem Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst. Nach vollständigem Lösen wird mit Wasser von 40 C auf 1800 ml aufgefüllt.c) Example of the preparation of a lyophilizate of 4-sulfq-ethylthio-cyclophosphamide arginine salt 90 g of 4-sulfo-ethylthio-cyclophosphamide arginine salt and 135 g of sodium 2-mercapto-ethanesulfonate are dissolved in 1500 ml of water cooled to 40 ° C. for injection purposes with stirring. After complete dissolution, the mixture is made up to 1800 ml with water at 40 ° C.

Mit einigen Körnern regeneriertem Kationenaustauscher (H -Form) wird der pH auf etwa 4,2 eingestellt. With some grains regenerated cation exchanger (H form) is the pH adjusted to about 4.2.

Das Auffanggefäß wird gekühlt. Alle der Sterilfiltration folgenden Arbeitsgänge werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. Die sterile Lösung wird zu 2 ml in eine 10 ml Injektionsflasche abgefüllt. Der Wirkstoffgehalt beträgt 100 mg. The collecting vessel is cooled. All following sterile filtration Operations are carried out under aseptic conditions. The sterile solution 2 ml is filled into a 10 ml injection bottle. The active ingredient content is 100 mg.

Die Flaschen werden mit sterilen Gefriertrocknungsstopfen versehen und in einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert. Anschliessend wird die Anlage mit sterilem getrocknetem Stickstoff belüftet und die Ampullenflaschen in der Anlage verschlossen. The bottles are fitted with sterile freeze-drying stoppers and lyophilized in a freeze dryer. Then the system vented with sterile dried nitrogen and the ampoule bottles in the attachment locked.

Claims

New salts of oxazaphosphorine derivatives Patent claims: 9 Salts of oxazaphosphorine derivatives of the general formula where R1, R2 and R3, which can be the same or different from one another, represent hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl and at least two of these radicals are 2-chloroethyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl and A is the group - S-alk-SO3H or -N (OH) -CONH-alk-CO2H and alk represents a C2-C6 alkylene radical, optionally containing a mercapto group, where alk can also be -CH2 - if the group alk is the carboxy group sits, with homocysteine thiolactone or Q? -Amio-E-caprolactam or a basic compound of the formula where R4 is a hydroxyl group, an amino group or a C1-C6-alkoxy group, R5 is hydrogen or a difluoromethyl group, R6 is hydrogen, an indolyl- (3) -methyl radical, imidazolyl- (4) -methyl radical, a C1-C1O-alkyl group or a C1-C10-alkyl group, which is represented by a hydroxy group, a C1-C6 -alkoxy group, a mercapto group, a C1-C6 -alkylthio group, a phenyl group, a hydroxyphenyl group, an amino-C1-C6 -alkylthio group, an amino-C1-C 6-alkyloxy group, an amino group, an aminocarbonyl group, a ureido group (H2NCONH-), a guanidino group or a C1-C6 alkoxycarbonyl group is substituted, or where R6 together with the structural part> CR5 (NR7R8) denotes the proline radical, the 4-hydroxy- Proline radical or the 2-oxo-3-amino-3-difluoromethyl-piperidine and the radicals R7 and R8 represent hydrogen or C1 -C6 -alkyl radicals.

2. Salts according to claim 1, characterized in that the basic Compound is a compound of the formula II in which R4 is hydrogen or the amino group is, the radicals R5, R7 and R8 are hydrogen and R6 is hydrogen or a C1-C4-alkyl group means which is also in the G) position by an amino group or a guanidino group can be substituted.

3. Process for the preparation of salts of oxazaphosphorine derivatives of the general formula where R1, R2 and R3, which can be the same or different from one another, represent hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonoyloxyethyl and at least two of these radicals are 2-chloroethyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl and A is the group - S-alk-SO3H or -N (OH) -CONH-alk-CO2H and alk represents a C2-C6-alkylene radical, optionally containing a mercapto group, where alk can also be -CH2- if the group alk is the carboxy group sits, with homocysteine thiolactone or ol-amino-ε-caprolactam or a basic compound of the formula where R4 is a hydroxyl group, an amino group or a C1-C6-alkoxy group, R5 is hydrogen or a difluoromethyl group, R6 is hydrogen, an indolyl- (3) -methyl radical, imidazolyl- (4) -methyl radical, a C1-C10-alkyl group or a C1-C10-alkyl group, which is replaced by a hydroxy group, a C1-C6 -alkoxy group, a mercapto group, a C1-C6 -alkylthio group, a phenyl group, a hydroxyphenyl group, an amino-C1-C6 -alkylthio group, an amino-C1-C6 -alkyloxy group, an amino group, an aminocarbonyl group, a ureido group (H2NCONH-), a guanidino group or a C1-C6 alkoxycarbonyl group is substituted, or in which R6 together with the structural part, CR5 (NR7R8) denotes the proline residue, the 4-hydroxy-proline residue or 2-oxo-3-amino-3-difluoromethylpiperidine forms and the radicals R7 and R8 represent hydrogen or C1-C6-alkyl radicals, characterized in that a) a compound of the general formula wherein X is a hydroxyl group or a C1-C4-alkoxy group, with the salt of the compound AH IV wherein A has the meanings given and the basic salt component is homocysteine thiolactone, Ot-amino-ε-caprolactam or the basic compound of the formula II with the meanings given for the radicals R4 to R8 or first reacts with the compound AH and then with the aforementioned basic compounds or a compound of the general formula III in which X is a C1-C10 optionally substituted by a carboxy group, a hydroxyl group or C1-C4-carbalkoxy group -Alkylthio group, a benzylthio group or a C1-C6-alkanoylthio group, or in which X is the group -N (OH) -CO-NHR and R is hydrogen, a C1-C6-alkyl group, a benzyl group or an optionally substituted by C1-C4- Denotes alkyl radicals or halogen-substituted phenyl group, or in which X is the group A and the radical X can also be present in the salt form, with the excess of a compound de r formula A'H V or a salt of this compound A'H or with homocysteine thiolactone, i-amino- ε-caprolactam or the basic compound of the formula II with the meanings given for the radicals R4 to R8, where A 'is different from A. and has one of the meanings given for A or b) a compound of the formula I or the salt of a compound of the general formula I with homocysteine thiolactone, i-amino-caprolactam or a basic compound of the formula II with the meanings given for R4 to R8 or with their salts to form the corresponding salt and, if appropriate, in the compounds obtained, the basic component or the acid hydrogen of group A, if this is not present as a salt, is exchanged for another basic compound within the scope of the definition given for this purpose.

4. Medicines containing a salt according to one or more of the preceding claims in addition to the usual carrier and / or dilution or Auxiliary materials.

5. Medicament according to claim 4, characterized in that it is additionally contains a buffer and / or the alkali salt of a mercapto-C2-C6-alkanesulfonic acid.

6. Process for the production of a medicament, characterized in that that a compound according to claim 1 or 2 with conventional pharmaceutical excipients or diluents or other auxiliaries to pharmaceutical Preparations processed or in a therapeutically applicable form is brought.

7. The method according to claim 6, characterized in that buffer and / or the alkali salt of a mercapto-C2-C6-alkanesulfonic acid can also be used.

8. Use of compounds according to claim 1 or 2 for the preparation of medicines.